MXPA04005423A - Formulaciones farmaceuticas con derivado de platino. - Google Patents
Formulaciones farmaceuticas con derivado de platino.Info
- Publication number
- MXPA04005423A MXPA04005423A MXPA04005423A MXPA04005423A MXPA04005423A MX PA04005423 A MXPA04005423 A MX PA04005423A MX PA04005423 A MXPA04005423 A MX PA04005423A MX PA04005423 A MXPA04005423 A MX PA04005423A MX PA04005423 A MXPA04005423 A MX PA04005423A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- oxaliplatin
- formulation according
- further characterized
- lactic acid
- formulation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
La presente invencion se refiere a formulaciones en solucion estables novedosas que comprenden oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de acido lactico y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehiculo farmaceuticamente aceptable; un metodo para fabricar dichas formulaciones listas para administrarse y su uso en la terapia antitumoral tambien estan dentro del alcance de la invencion.
Description
FORMULACIONES FARMACEUTICAS CON DERIVADO DE PLATINO
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere al campo de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y particularmente se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un derivado de platino.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención está dirigida a formulaciones estables novedosas de oxaliplatino, en donde el ácido láctico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sirve como un medio novedoso para preparar una unidad de dosis con una estabilidad mejorada. Un método para la fabricación de dichas formulaciones listas para administrarse y su uso en terapia antitumoral también están dentro del alcance de la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Oxaliplatino, también conocido como L-OHP es un complejo de platino de tercera generación. El término "oxaliplatino" como se usa aquí, incluye cis-oxalato (trans-1-1 ,2-d¡am¡noc¡clohexano) platino (II), su enatiómero óptico cis-oxalato (trans-d-1 ,2-diaminociclohexano) platino (II) y cualquier mezcla racémica de los mismos. El término "oxaliplatino" también incluye cis-oxalato (trans-1-1 ,2-diaminociclohexano) platino (II) que tiene pureza óptica alta, a saber una pureza óptica igual a o mayor que 99.5%, por ejemplo un cis-oxalato (trans-1 -1 ,2-diaminociclohexano) platino (II), en donde el punto de fusión es entre 98°C y 292°C, obtenido siguiendo el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. de Tanaka No. 5,338,874 y especialmente un cis-oxalato (trans- -1 ,2-ciclohexanodiamino) platino (II), que posee una pureza óptica de 99.94% o más y un punto de fusión entre 198.3°C y 199.7°C, obtenidos siguiendo el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. de Tanaka 5,420,319. El oxaliplatino ha entrado en el desarrollo clínico y ha conseguido la aprobación para el mercado. Durante su desarrollo, el oxaliplatino ha despertado gran interés debido en primer lugar a su actividad antitumoral ¡n vitro e in vivo, especialmente en modelos resistentes a cisplatino y líneas celulares que expresan genes de resistencia y, en segundo lugar, a su buena tolerancia clínica, la ausencia de toxicidad renal o auditiva siendo combinada con baja hematotoxicidad. Combinado con otros agentes citotóxicos de agente antitumoral (5-FU, raltitrexed, irinotecan o cisplatino), el oxaliplatino produce un aditivo y a menudo un efecto citotóxico sinergístico. La combinación de oxaliplatino-5FU + FA ahora se ha establecido bien en el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico. Con respecto a sus características citotóxicas particulares y su actividad en células deficientes en reparación de desacoplamiento (que son resistentes a cisplatino y carboplatino), el oxaliplatino ha mostrado un potencial en una gran variedad de tipos de tumores sólidos, notablemente en asociación con otros agentes citotóxicos, abriendo así la trayectoria hacia una amplia gama de indicaciones. Kidani et al., patente de E.U.A. No. 4,169,846, describe complejos de cis-platinp (II) de 1 ,2-diaminociclohexano activos como compuestos antitumorales. El cis-oxalato (trans-1 -1 ,2-diaminociclohexano) platino (II) se describe específicamente en el ejemplo 4 (i). SmithKIine Beecham, patente de E.U.A. No. 5,633, 016, describe un método para inhibir el crecimiento de células tumorales usando una combinación sinergística de un análogo de camptotecina y un compuesto de coordinación de platino, v.gr., cisplatino y oxaliplatino. Tanaka, patente de E.U.A. No. 5,290,961 , describe un procedimiento para preparar varios compuestos de platino incluyendo oxaliplatino, que comprende añadir una solución de iones de plata a un compuesto de dihalógeno de cis-platino (II), filtrar el halogenuro de plata, añadiendo un compuesto de yoduro y carbón activado añadiendo después ácido dibásico orgánico. Tanaka, patentes de E.U.A. No. 5,338,874, 5,298,642 y 5,420,3 9, describe oxaliplatino ópticamente puro y métodos para preparar el mismo. Debiopharm, solicitud de patente internacional WO 94/12193, describe una composición secada por congelamiento para administrar en forma conjunta cisplatino y oxaliplatino. Tanaka, patente de E.U.A. 5,420,319, describe oxaliplatino que tiene una pureza óptica y un procedimiento para obtenerlo. Debiopharm, patente de E.U.A. No. 5,716,988, describe una preparación de oxaliplatino estable para administración parenteral que comprende una solución acuosa de oxaliplatino, en una concentración de 1 a 5 mg/ml, y con un pH en el intervalo de 4.5 a 6. Tanaka, solicitud de patente europea No. 715,854, describe una combinación de: (a) por io menos uno de cisplatino, carboplatino, 5-fluorouracilo (5-FU), tegaful, carmoful, doxifluridina, uracilo, irinotecan, adriamicina, etopósido, mitomicina, mitoxantrona y bleomicina; y (b) oxaliplatino, que produce un efecto aditivo o sinergístico en la muerte de células durante la terapia de cáncer. Tanaka, patente de E.U.A. No. 5,959,133, describe un procedimiento de alto rendimiento para obtener complejos de platino quelatadores incluyendo oxaliplatino, que no contienen impureza de complejo de dihidroxoplatino. Pharmacia & Upjohn Co., patente de E.U.A. No. 6,287,593, describe un complejo de fosfolípido de un dicarboxilato de platino que incluye oxaliplatino, que puede ser reconstituido en un vehículo farmacéuticamente aceptable con o sin liofilización y administrarse a un paciente en el tratamiento de cáncer y otras enfermedades. Debiopharm, solicitud de patente europea No. 1 121 1 17 describe una preparación farmacéutica líquida de oxaliplatino empacada en un contenedor, prefenblemente en una bolsa suave sellada para uso médico. La preparación líquida de oxaliplatino se puede presentar ventajosamente en forma de una bolsa con varios compartimientos que contienen dosis de una solución lista para usarse. Sanofi-Synthelabo, patente de E.U.A. No. 6,063,780, describe un tratamiento de tumores sólidos de mamífero con la co-administración de 1 ,4-dióxido de 3-amino-1 ,2,4-benzotriazino (tirapazamin), paclitaxel y oxaliplatino. Debiopharm, solicitud de patente internacional No. WO 01/15691 , describe soluciones estables de oxaliplatino, listas para administración parenteral, que contienen 1 ,2-propanodiol, glicerol, maltitol, sacarosa y/o inositol. BioNumerik, patente de E.U.A. 6,066,666, describe formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto análogo de platino, v.gr., oxaliplatino y un agente protector que tiene ya sea una porción sulfhidrilo o que es disulfuro reducible. Bristol-Myers Squibb, solicitud de patente internacional WO 01/66102 describe formas de dosis orales para administración de la combinación de tegafur + uracilo (UFT), ácido folínico, y oxaliplatino y métodos para usar los mismos. Sanofi-Synthelabo, patente de E.U.A. No. 6,306,902, describe una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de un agente regulador de pH y un vehículo farmacéuticamente aceptable en donde el agente regulador de pH es ácido oxálico o una sal de metal alcalino del mismo. Bissery M C, solicitud de patente de E.U.A. No. 2001/004 712, describe composiciones y métodos para el tratamiento de tumores que comprende administrar CPT-11 con oxaliplatino. En la actualidad, el oxaliplatino únicamente se comercializa en forma de preparaciones liofilizadas, que necesitan ser reconstituidas antes de administrarse. La formulación actualmente comercializada es un polvo liofilizado (50, 100 mg) para ser reconstituido inmediatamente antes de la administración a un paciente con agua o una inyección de una solución de glucosa al 5% y finalmente diluida con una solución de glucosa al 5% (concentración final de 0.2 mg/ml). El oxaliplatino liofilizado puede presentar ciertos inconvenientes, que no hacen particularmente atractivo el uso de este producto en esa forma farmacéutica. Tanto la fabricación como la reconstitución de dichas preparaciones exponen al personal involucrado (trabajadores, farmacéuticos, personal médico, enfermeras) a riesgos de contaminación, que son particularmente severos debido a la toxicidad de las sustancias antitumorales. Para administrar una preparación liofilizada, se requiere una manipulación doble del fármaco, la torta liofilizada primero tiene que ser reconstituida y después administrarse y, además, en algunos casos, la disolución completa del polvo puede requerir agitación. Los riesgos conectados con la elaboración y reconstitución de una preparación liofilizada se reduciría en gran medida si una solución de oxaliplatino lista para usarse (RTU, por sus siglas en inglés), cuya preparación y administración no requiere liofilización o reconstitución, estuvieran disponibles. A fin de satisfacer la necesidad de formulaciones en solución de oxaliplatino en forma RTU, capaz de superar ios inconvenientes anteriormente descritos, ya se han propuesto algunas formulaciones, v.gr., las formulaciones RTU de Debiopharm y Sanofi-Synthelabo descritas en las patentes de E.U.A. No. 5,716,988 y 6,306,902, respectivamente. Se reporta que estas dos formulaciones son formulaciones RTU estables que contienen oxaliplatino. Un objetivo deseable es por lo tanto que la estabilidad sea incrementada adicionalmente, y también que las formas de dosis puedan ser mantenidas adecuadamente durante un periodo prolongado. La presente invención cumple estos objetivos al proveer formulaciones de oxaliplatino en una forma de RTU, con propiedades de estabilidad superiores versus las preparaciones RTU conocidas anteriormente identificadas. Ahora se ha encontrado sorprendentemente que la introducción de ácido láctico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un agente estabilizador en una solución acuosa de oxaliplatino, sirve como un método novedoso para hacer una formulación con estabilidad mejorada en comparación con la formulación acuosa RTU descrita en las patentes de E.U.A. de Debiopharm No. 5,716,988 y la solución acuosa estabilizada con ácido oxálico o una sal de metal alcalino del mismo, descrito en la patente de E.U.A. de Sanofi-Synthelabo No. 6,306,902.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Un objeto de la presente invención es proveer una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende una formulación seleccionada de un grupo que consiste de (a) oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b) oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; y (c) oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones de oxaliplatino novedosas de conformidad con la invención tienen estabilidad al almacenamiento sustancialmente mejorada cuando se comparan con las formulaciones conocidas más cercanas. Ninguna técnica anterior de la cual tengan conocimiento los solicitantes describe formulaciones de oxaliplatino como se proveen aquí ahora. Al mejor del conocimiento de los solicitantes, las formulaciones farmacéuticas de oxaliplatino de la invención son previamente conocidas y no son sugeridas por la técnica. La sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico es, por ejemplo, una sal de metal alcalino del mismo tal como v.gr., sodio o potasio, especialmente lactato de sodio. En una modalidad preferida, la presente invención provee una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad más preferida, la invención provee una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y agua como vehículo. En otro aspecto, la invención se refiere a una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto preferido, la invención se refiere a una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de una sal de metal alcalino de ácido láctico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto más preferido, la invención se refiere a una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de lactato de sodio y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Muy particularmente, la invención se refiere a una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de lactato de sodio y agua como un vehículo. Un aspecto adicional de la invención se refiere a una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también abarca una formulación en solución de oxaliplatino estable como se definió anteriormente en donde el oxaliplatino es particularmente cis-oxalato (trans-1-1 ,2-diaminociclohexano) platino (II), muy particularmente cis-oxalato (trans-1-1 ,2-diaminociclohexano) platino (II) que tiene una pureza óptica alta, muy particularmente aún cis-oxalato (trans-1-1 ,2-diaminociclohexano) platino (II), que tiene un punto de fusión entre 198°C y 292°C, y cis-oxalato (trans-1-1 ,2-diaminociclohexano) platino (II), que posee una pureza óptica igual a o mayor que 99.94% tal como, por ejemplo, cis-oxalato (trans-1-1 ,2-diaminociclohexano) platino(ll) que tiene un punto de fusión entre 198.3°C y 199.7°C, Un método para estabilizar una formulación de oxaliplatino, que comprende añadir una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un vehículo acuoso y después disolver oxaliplatino en dicho vehículo, también está dentro del alcance de la presente invención. Un vehículo farmacéuticamente aceptable de conformidad con la invención puede ser agua o cualquier solución que contenga agua y solventes adicionales que sean solubles/miscibles en agua, tales como, por ejemplo, etanol, glicerina, propilenglicol y polioxietiienglicoles, y excipiente adicionales que provean isotonicidad a la formulación, tales como, por ejemplo, dextrosa o solución salina. Preferiblemente, el vehículo es agua. La cantidad de oxaliplatino presente en una formulación de conformidad con la invención puede variar de 0.1 mg/ml a 10 mg/ml, preferiblemente de 2 mg/ml a 5 mg/ml. La cantidad estabilizadora de ácido láctico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar una concentración molar de 5.10"7 M a 1 M, preferiblemente puede variar de 5.10"5 M a 5.10"3 M. El pH de las formulaciones en solución de oxaliplatino puede variar de alrededor de 3 a aproximadamente 9, preferiblemente de 3 a 7. Una formulación de conformidad con la invención se puede preparar mediante un procedimiento que comprende los pasos de preparar un vehículo acuoso con la cantidad apropiada del ácido láctico y/o sal farmacéuticamente aceptable, y después disolver oxaliplatino en dicho vehículo. Preferiblemente, la solución de la invención se provee en un contenedor sellado. Un objeto adicional de esta invención comprende el uso de una formulación de conformidad con la invención para el tratamiento de cáncer. Un método para tratar un cáncer que comprende administrar una formulación de conformidad con la invención a un paciente que necesita el mismo también está dentro del alcance de la presente invención. El término "tratar" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir el trastorno o condición a la cual se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición. El término "tratamiento", como se usa aquí, se refiere al acto de tratar, como el término "tratar" que se definió inmediatamente antes. En los métodos anteriores, la dosis efectiva de oxaliplatino se puede administrar a un paciente que varía de alrededor de 10 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2, muy preferiblemente de alrededor de 30 mg/m2 a aproximadamente 180 mg/m2 y muy preferiblemente de alrededor de 85 mg/m2 Sin embargo, se entenderá que la dosis terapéutica administrada será determinada por el médico a la luz de las circunstancias pertinentes incluyendo la severidad de la condición que ha de ser tratada y la vía de administración escogida. Por lo tanto, no se pretende que los intervalos de dosis anteriores limiten de ninguna manera el alcance de la invención. También, un aspecto de esta invención es que una formulación que aquí se describe, se puede combinar con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de las enfermedades y trastornos anteriormente descritos. Por ejemplo, una formulación de conformidad con la invención se puede combinar con agentes alquilantes tales como fluoroaciio (5-FU) solo o en combinación adicional con leukovorin; u otros agentes alquilantes tales como, sin limitación, otros análogos de pirimidina tales como UFT, capecitabina, gemcitabina y citarabina; los alquilsulfonatos, v.gr., busulfan (usado en el tratamiento de leucemia granulocítica crónica), improsulfan y piposulfan; aziridinas, v.gr., benzodepa, carboquone, meturedepa y uredepa; etileneiminas y metilmelaminas, v.gr., altretamina, trietilenemelamina, trietilenefosforamida, trietilenetiofosforamida y trimetilolmelamina; y las mostazas nitrogenadas, v.gr., clorambucil (usado en el tratamiento de leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia primaria y linforma no-Hodgkin), ciclofosfamida (usada en el tratamiento de enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, tumor de Wilm y rabdomiosarcoma), estramustina, ifosfamida, novembricina, prednimustina y mostaza de uracilo (usada en el tratamiento de trombocitosis primaria, linfoma no-Hodgkin, enfermedad de Hodgkin y cáncer de ovario); y triazinas, v.gr., dacarbazina (usada en el tratamiento de sarcoma de tejido blando). Asimismo, se puede esperar que la formulación de la invención tenga efectos benéficos en combinación con otros agentes quimioterapéuticos de antimetabolitos tales como, sin limitación, análogos de ácido fólico, v.gr., metotrexato (usado en el tratamiento de leucemia linfocítica aguda, coriocarcinoma, cáncer de mama por micosis fungoides, cáncer de cabeza y cuello y sarcoma osteogénico) y pteropterina; y los análogos de purina tales como mercaptopurina y tioguanina que encuentran uso en el tratamiento de leucemias granulocítica aguda, linfocítica aguda y granulocítica crónica. La formulación de conformidad con la presente invención también se puede esperar que provea eficacia en ia combinación con agentes quimioterapéuticos basados en productos naturales tales como, sin limitación, los alcanoides de vinca, v.gr., vinblastina (usada en el tratamiento de cáncer de mama y de testículo), vincristina y vindesina; las epipodofilotoxinas, v.gr., etopósido y tenipósido, ambos de los cuales son útiles en el tratamiento de cáncer de testículo y sarcoma de Kaposi; los agentes quimioterapéuticos de antibióticos, v.gr., daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina y mitomicina (usados para tratar cáncer de estómago, cuello uterino, colon, mama, vejiga y páncreas), dactinomicina, temozolomida, plicamicina, bleomicina (usadas en el tratamiento de cáncer de piel, esófago y tracto genitourinario); nemorubicina y los agentes quimioterapéuticos enzimátícos tales como L-asparaginasa. Además de los anteriores, la formulación de la presente invención se puede esperar que tenga un efecto benéfico usado en combinación con otros complejos de coordinación de platino, v.gr., cisplatino y carboplatino; ureas sustituidas tales como hidroxiurea; derivados de metilhidrazina, v.gr., procarbazina; supresores adrenocorticales, v.gr., mitotano, aminoglutetimida; y hormona y antagonistas de hormona tales como los adrenocorticosteroides (v.gr., prednisona), progestinas (v.gr., caproato de hidroxiprogesterona); estrógenos (v.gr., dietilestilbesterol); antiestrógenos tales como tamoxifen; andrógenos, v.gr., propionato de testosterona; e inhibidores de aromatasa (tales como v.gr., formestano, fadrozol, letrozol, anastrozol y exemestano). Una formulación de conformidad con la invención también puede ser activa en combinación con un inhibidor de topoisomerasa I tal como, v.gr., irinotecan (CPT-1 1 ), topotecan, rubitecan y lurtotecan. Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan de ninguna manera la invención. Todas las referencias aquí citadas se incorporan en su totalidad.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Preparación de soluciones de oxaliplatino
Se han preparado soluciones mediante el siguiente procedimiento: se prepara el vehículo acuoso pesando una cantidad apropiada de ácido orgánico o una de sus sales relacionadas a fin de alcanzar la moiaridad establecida; se añade agua para inyección para hacer el volumen final. Se pesa oxaliplatino en un contenedor adecuado y se añade el volumen apropiado de un vehículo acuoso para alcanzar, como en el ejemplo, 2 mg/ml como concentración final. La disolución del compuesto activo en el vehículo acuoso ocurre fácilmente mediante agitación magnética simple o sonicación. Se prepararon las siguientes formulaciones, como en el cuadro
1.
CUADRO 1
La formulación 1 es un ejemplo representativo de las formulaciones descritas en la patente de E.U.A. de Debiopharm No. 5,716,988. La formulación 2 es un ejemplo representativo de las formulaciones descritas en la patente de E.U.A. de Sanofi-Synthelabo No. 6,306,902. La formulación 3 es un ejemplo representativo de una formulación de conformidad con la invención. La formulación 4 y la formulación 5 son formulaciones de referencia descritas en la patente de E.U.A. de Sanofi-Synthelabo No. 6,306,902.
EJEMPLO 2 Estudio de estabilidad
Las formulaciones antes mencionadas en el ejemplo 1 han sido investigadas por un estudio de estabilidad acelerada y la prueba química del compuesto activo ha sido probado por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (CLAR) después de 1 y 3 meses de almacenamiento a 40°C y humedad relativa de 75%. Los resultados, expresados como por ciento de la cantidad pesada del compuesto activo se resume en el cuadro 2.
CUADRO 2
Los datos anteriormente tabulados demuestran claramente que: - una solución en agua de oxaliplatino simple no es estable después de 3 meses de almacenamiento en las condiciones probadas. - la formulación de ácido láctico ha mostrado una capacidad estabilizadora sobre el compuesto activo que es más efectiva que todos los demás ácidos mono-orgánicos o bio-orgánicos probados.
EJEMPLO 3 Estudio de estabilidad
Se ha realizado un segundo estudio de estabilidad química en las siguientes formulaciones que aquí se mencionan en el cuadro 3 y que se prepararon mediante el procedimiento ilustrado en el ejemplo 1. La finalidad de este segundo estudio es evaluar el efecto estabilizador de diferentes concentraciones de ácido láctico y lactato de sodio
y diferente pH sobre el compuesto activo.
CUADRO 3
Los resultados obtenidos se resumen en el siguiente cuadro 4 y muestran cómo cantidades incluso muy bajas de ácido láctico y lactato de sodio tienen una capacidad de estabilización sobre una solución en agua de oxaliplatino.
CUADRO 4 1 mes 3 meses Formulación 6 99.5 99.0 Formulación 7 101.4 99.5 Formulación 8 99.5 99.5 Formulación 9 103.0 106.0 Formulación 10 98.0 100.5
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende una formulación seleccionada del grupo que consiste de: (a) oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b) oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (c) oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico, y una sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 2. - Una formulación en solución de oxaliplatino estable que comprende oxaliplatino, una cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 3. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sal farmacéuticamente aceptable de ácido láctico es una sal de metal alcalino. 4. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la sal de metal alcalino de ácido láctico es lactato de sodio. 5. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el vehículo es agua. 6. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el vehículo es agua. 7. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el vehículo es agua. 8.- La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el vehículo es agua. 9. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía de una concentración molar de 5.10"7 M a 1 M. 10. - La formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía de una concentración molar de 5.10"5 M a 5.10"3 M. 1 1.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico varía de una concentración molar de 5.10"7 M a 1 . 12. - La formulación de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque la cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico varía de una concentración molar de 5.10"5 M a 5.10"3 M. 13. - La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la cantidad estabilizadora efectiva de ácido láctico es de 4.10'4 M. 14. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el pH de la solución varía de 3 a 9. 15. - La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el pH de la solución varía de 3 a 7. 16.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el pH de la solución varía de 3 a 9. 17. - La formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el pH de la solución varía de 3 a 7. 18. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad de oxalipiatino varía de 0.1 mg/ml a 10 mg/ml. 19. - La formulación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la cantidad de oxalipiatino varía de 2 mg/ml a 5 mg/ml. 20.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la cantidad de oxalipiatino varía de 0.1 mg/ml a 10 mg/ml. 21.- La formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la cantidad de oxalipiatino varía de 2 mg/ml a 5 mg/ml. 22 - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , para usarse en el tratamiento de cáncer. 23.- El uso de una formulación como la reclamada en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento de un cáncer. 24. - Un método para la estabilización de una formulación de oxaliplatino, que comprende añadir una cantidad estabiiizadora efectiva de ácido láctico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o ambos a un vehículo acuoso y después disolver oxaliplatino en dicho vehículo. 25. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el oxaliplatino es cis-oxalato(trans-1 ,1 ,2-diaminociclohexano) platino(l I ). 26.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el oxaliplatino es cis-oxalato(trans-1 ,1 ,2-diaminociclohexano) platino(ll) que tiene pureza óptica alta. 27. - La formulación de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el punto de fusión del cis-oxalato(trans-1 ,1 ,2-diaminociclohexano) platino(ll) es entre 198°C y 292°C. 28. - La formulación de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el cis-oxalato(trans-1 ,1 ,2-diaminociclohexano) platino(ll) posee pureza óptica igual a o mayor que 99.94%. 29. - La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el punto de fusión del cis-oxalato(trans-1 ,1 ,2-diaminociclohexano) platino(ll) es entre 198.3°C y 199.7°C.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/010,122 US6476068B1 (en) | 2001-12-06 | 2001-12-06 | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
PCT/EP2002/013146 WO2003047587A1 (en) | 2001-12-06 | 2002-11-22 | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA04005423A true MXPA04005423A (es) | 2004-10-11 |
Family
ID=21744006
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MXPA04005423A MXPA04005423A (es) | 2001-12-06 | 2002-11-22 | Formulaciones farmaceuticas con derivado de platino. |
Country Status (42)
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040186172A1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-09-23 | Houssam Ibrahim | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
CA2388352A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-11-30 | Voiceage Corporation | A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed |
US20040022842A1 (en) * | 2002-06-03 | 2004-02-05 | Mebiopharm Co., Ltd. | Liposome preparations containing oxaliplatin |
DE10314377A1 (de) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Stada Arzneimittel Ag | Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen |
GB2441445B (en) * | 2003-08-28 | 2008-04-23 | Mayne Pharma Ltd | Acid containing oxaliplatin formulation |
US20050090544A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-04-28 | Whittaker Darryl V. | Oxaliplatin formulations |
EP1692085A4 (en) * | 2003-11-07 | 2010-10-13 | Novartis Vaccines & Diagnostic | INHIBITION OF FGFR3 AND TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
US7795205B2 (en) * | 2004-04-12 | 2010-09-14 | Canyon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor |
PT1757283E (pt) * | 2004-06-09 | 2012-12-07 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Potenciador do efeito antitumoral, agente antitumoral e método para a terapia do cancro |
KR20070048706A (ko) * | 2004-07-12 | 2007-05-09 | 시코르, 인크. | cis-디요오도-(trans-L-1,2-시클로헥산디아민)백금(Ⅱ) 착물 및 고순도 옥살리플라틴의 제조 방법 |
US20060063833A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Ready-to-use oxaliplatin solutions |
US20060063720A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Oxaliplatin solution concentrate |
DE102004052877B4 (de) * | 2004-11-02 | 2008-06-19 | Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg | Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats |
CN1311818C (zh) * | 2004-11-22 | 2007-04-25 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种抗实体肿瘤的药物组合物 |
DE102004063764A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Hexal Ag | Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin |
JP2006248978A (ja) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
AU2005329764B2 (en) * | 2005-03-28 | 2010-08-12 | Dabur Pharma Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of platinum (II) antitumour agents |
AU2006247803B2 (en) * | 2005-05-13 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Methods for treating drug resistant cancer |
DE102005038347A1 (de) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Hexal Ag | Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung |
WO2007029268A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Dabur Pharma Limited | Stable oxaliplatin formulation |
JP2009517481A (ja) * | 2005-11-29 | 2009-04-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | キノリノンの製剤 |
US20090076139A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxalplatin |
US20100267824A1 (en) * | 2007-11-12 | 2010-10-21 | Intas Pharmaceuticals Limited | Stable oxaliplatin composition for parenteral administration |
MX2010009453A (es) * | 2008-02-29 | 2011-03-01 | Eagle Pharmaceuticals Inc | Soluciones de topotecano listas para utilizarse. |
WO2010056847A2 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Lyophilization formulation |
WO2011034394A2 (ko) | 2009-09-21 | 2011-03-24 | 주식회사 중외제약 | 옥살리플라틴의 나노 입자 및 이를 제조하는 방법 |
US9387152B2 (en) | 2010-06-28 | 2016-07-12 | The General Hospital Corporation | Blood substitutes and uses thereof |
CN102274171A (zh) * | 2011-08-04 | 2011-12-14 | 上海希迪制药有限公司 | 一种奥沙利铂注射剂 |
MX2015000813A (es) | 2012-07-18 | 2015-09-07 | Onyx Therapeutics Inc | Composiciones liposómicas de inhibidores de proteasoma basadas en epoxicetona. |
JP5929607B2 (ja) * | 2012-08-06 | 2016-06-08 | ニプロ株式会社 | オキサリプラチン製剤 |
CN102885765B (zh) * | 2012-10-25 | 2013-11-06 | 哈药集团生物工程有限公司 | 一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法 |
US10098813B2 (en) | 2014-09-03 | 2018-10-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Perfusion dosage form |
KR101683635B1 (ko) * | 2014-12-29 | 2016-12-09 | 가천대학교 산학협력단 | 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물 |
KR102293907B1 (ko) | 2015-06-30 | 2021-08-26 | 한미약품 주식회사 | 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
WO2017138023A1 (en) | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Perfusion system |
EP3538546A1 (en) | 2016-11-14 | 2019-09-18 | Novartis AG | Compositions, methods, and therapeutic uses related to fusogenic protein minion |
US10751365B2 (en) | 2018-01-12 | 2020-08-25 | Metimedi Pharmaceuticals Co., Ltd. | Methods of treating chronic inflammatory diseases |
KR101998246B1 (ko) | 2018-08-22 | 2019-07-10 | 주식회사 메타파인즈 | 금속이온에 결합된 이온화합물을 포함하는 암 치료용 약학 조성물 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6041077B2 (ja) | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | 1,2‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金(2)錯体 |
US5041578A (en) * | 1988-11-22 | 1991-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents |
ATE247471T1 (de) | 1991-11-15 | 2003-09-15 | Smithkline Beecham Corp | Cisplatin und topotecan enthaltende zusammensetzung als antitumor. |
JPH0776230B2 (ja) | 1992-01-13 | 1995-08-16 | 田中貴金属工業株式会社 | 白金化合物の製造方法 |
JP2673331B2 (ja) | 1993-01-12 | 1997-11-05 | 田中貴金属工業 株式会社 | 光学的に高純度なシス―オキザラート(トランス―1―1,2―シクロヘキサンジアミン)白金(▲ii▼) |
JPH06287021A (ja) | 1992-04-22 | 1994-10-11 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
AU5416394A (en) | 1992-11-24 | 1994-06-22 | Debiopharm S.A. | Cisplatinum/oxaliplatinum combination |
EP1384474A1 (en) * | 1992-11-27 | 2004-01-28 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Injectable composition containing taxol |
JP3025602B2 (ja) | 1993-05-21 | 2000-03-27 | デビオファーム エス.アー. | 光学的に高純度なシス−オキザラート(トランス−l−1,2−シクロヘキサンジアミン)白金(II)錯体の製造方法 |
US5455270A (en) * | 1993-08-11 | 1995-10-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
CZ286714B6 (en) | 1994-08-08 | 2000-06-14 | Debiopharm Sa | Pharmaceutically stable preparation based on oxaliplatinum |
DE69531722T2 (de) | 1994-11-11 | 2004-07-01 | Debiopharm S.A. | Karzinostatische Zusammensetzungen, welche Cis-Oxaliplatin und eine oder mehrere andere verträgliche Karzinostatika enthalten |
US5919816A (en) | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
AU4842996A (en) * | 1995-02-28 | 1996-09-18 | Yoshinori Kidani | Novel platinum (iv) complexes, process for producing the same, and carcinostatic agents containing the same |
US5776959A (en) | 1995-06-05 | 1998-07-07 | Washington University | Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives |
WO1997033894A1 (fr) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Debiopharm Sa | Complexes de platine dinucleaires, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
JP3154399B2 (ja) | 1996-07-04 | 2001-04-09 | デビオファーム エス.アー. | 白金化合物の製造方法 |
CA2263455C (en) | 1996-08-23 | 2002-10-29 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Liposomes containing a cisplatin compound |
US6056973A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-02 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method of preparation |
JP2002513396A (ja) | 1997-02-05 | 2002-05-08 | フアルマシア・アンド・アツプジヨン・カンパニー | 高度に不溶性な白金錯体の脂質複合体及びリポソーム |
JP2001513110A (ja) | 1997-03-07 | 2001-08-28 | サノフィ−シンテラボ インコーポレイティド | 腫瘍治療方法 |
GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
GB9804013D0 (en) * | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
PT1121117E (pt) | 1998-10-14 | 2002-10-31 | Debiopharm Sa | Acondicionamento de uma preparacao de oxaliplatina |
ATE249825T1 (de) | 1999-08-30 | 2003-10-15 | Debiopharm Sa | Oxaliplatinhaltige parenteral anzuwendende stabilisierte arzneizubereitung und verfahren zu deren herstellung |
AU2001240001A1 (en) | 2000-03-08 | 2001-09-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same |
SE0003026D0 (sv) * | 2000-08-25 | 2000-08-25 | Kerstin Sunnerheim | Use for conifer sapling protection |
-
2001
- 2001-12-06 US US10/010,122 patent/US6476068B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-22 US US10/225,607 patent/US6673805B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-15 US US10/295,799 patent/US20030109515A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-22 OA OA1200400165A patent/OA12739A/en unknown
- 2002-11-22 SI SI200220035A patent/SI21493A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 EA EA200400777A patent/EA008090B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 AU AU2002352105A patent/AU2002352105B2/en not_active Ceased
- 2002-11-22 IL IL16234802A patent/IL162348A0/xx unknown
- 2002-11-22 DE DE60209145T patent/DE60209145T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 BR BR0214757-2A patent/BR0214757A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 ME MEP-104/08A patent/MEP10408A/xx unknown
- 2002-11-22 AP APAP/P/2004/003055A patent/AP1760A/en active
- 2002-11-22 NZ NZ533383A patent/NZ533383A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 EP EP02787779A patent/EP1453517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 UA UA20040705324A patent/UA77728C2/uk unknown
- 2002-11-22 PT PT02787779T patent/PT1453517E/pt unknown
- 2002-11-22 AT AT02787779T patent/ATE317260T1/de active
- 2002-11-22 JP JP2003548842A patent/JP2005515202A/ja not_active Withdrawn
- 2002-11-22 MX MXPA04005423A patent/MXPA04005423A/es active IP Right Grant
- 2002-11-22 ES ES02787779T patent/ES2258661T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 CN CNB028268431A patent/CN100540006C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-22 CA CA002468916A patent/CA2468916C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-22 WO PCT/EP2002/013146 patent/WO2003047587A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-22 RO ROA200400514A patent/RO121509B1/ro unknown
- 2002-11-22 RS YUP-597/04A patent/RS50360B/sr unknown
- 2002-11-22 HU HU0402217A patent/HUP0402217A3/hu unknown
- 2002-11-22 PL PL370254A patent/PL206755B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 KR KR1020047008709A patent/KR100941210B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 GE GE5607A patent/GEP20063895B/en unknown
- 2002-11-22 DK DK02787779T patent/DK1453517T3/da active
- 2002-12-04 MY MYPI20024553A patent/MY134422A/en unknown
- 2002-12-04 AR ARP020104679A patent/AR037629A1/es unknown
- 2002-12-05 TW TW091135278A patent/TW200409640A/zh unknown
-
2004
- 2004-06-03 IS IS7298A patent/IS2580B/is unknown
- 2004-06-03 IL IL162348A patent/IL162348A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-04 TN TNP2004000104A patent/TNSN04104A1/fr unknown
- 2004-06-04 EC EC2004005140A patent/ECSP045140A/es unknown
- 2004-06-04 CR CR7362A patent/CR7362A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-04 MA MA27715A patent/MA27153A1/fr unknown
- 2004-06-07 CO CO04053199A patent/CO5580776A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-07 HR HR20040514A patent/HRP20040514A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-08 ZA ZA200404525A patent/ZA200404525B/en unknown
- 2004-07-05 NO NO20042842A patent/NO330159B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-08 HK HK05104822.1A patent/HK1072002A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-04 CY CY20061100574T patent/CY1105608T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2468916C (en) | A stable oxaliplatin solution formulation | |
US20230285563A1 (en) | Formulations of bendamustine | |
EP2525796B1 (en) | Aqueous solution comprising 3-quinuclidinones for the treatment of hyperproliferative, autoimmune and heart disease | |
EA008302B1 (ru) | Комбинированное применение противоопухолевого производного индолопирролокарбазола и другого противоопухолевого агента | |
EP1641460B1 (de) | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen von 5,10-methylentetrahydrofolat | |
JP2003508436A (ja) | 非経口投与のための医薬として安定なオキザリプラチナム製剤 | |
EP2231192B1 (en) | Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance | |
JP5325779B2 (ja) | 医薬組成物 | |
CA2551493C (fr) | Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parenterale, procede de preparation et utilisation | |
EP2384752A1 (de) | Kombinationspräparat umfassend einen Phosphodiesterasehemmer und einen COX-Inhibitor zur Behandlung von Krebs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration | ||
GB | Transfer or rights | ||
PD | Change of proprietorship |
Owner name: NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.R.L.* |