MXPA03007740A - Material de injerto de medula osea compuesto, con metodo y equipo. - Google Patents
Material de injerto de medula osea compuesto, con metodo y equipo.Info
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Abstract
Se proporciona un material de injerto de medula osea compuesto, el cual tiene una poblacion enriquecida de celulas progenitoras uniformemente distribuidas. El material de injerto incluye material de coagulo de preferencia derivado de aspirado de medula osea no-anticoagulado, que mejora significativamente la eficacia del injerto. Tambien se proporciona un metodo para preparar este material de injerto de hueso. Igualmente se proporciona un equipo que contiene implementos esterilizados utiles en preparar material de medula osea compuesto enriquecido.
Description
MATERIAL DE INJERTO DE MÉDULA ÓSEA COMPUESTO, CON MÉTODO Y EQUIPO
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El injerto de huesos se emplea ampliamente para tratar fracturas, no-uniones e inducir artrodesis. Hueso esponjoso autógeno, que se retira de un sitio en la persona con partes biológicas artificialmente desarrolladas injertadas en el cuerpo e implanta en otro sitio en el receptor o el huésped de injerto, es actualmente el injerto de hueso más efectivo. Hueso esponjoso autógeno proporciona la estructura para soportar la distribución de la respuesta de sanado de hueso, y células progenitoras que forman nuevos cartílagos o huesos. Sin embargo, el recolectar hueso autógeno resulta en significante costo y morbidez, incluyendo cicatrices, pérdida de sangre, dolor, prolongado tiempo operativo y de rehabilitación y riesgo de infección. Además, el volumen del sitio de injerto puede exceder el volumen del auto injerto disponible. De acuerdo con esto, se han desarrollados alternativas para autoinjertos. Varios materiales purificados o sintéticos, incluyendo cerámicas, biopolímeros, hueso de aloinjerto procesado y matrices basadas en colágeno, se han investigado o desarrollado para servir como substitutos para autoinjertos. La Administración Federal de Drogas (FDA = Federal Drug Administration) ha aprobado una cerámica de hidroxiapatita sintética derivada de coral porosa para utilizar en defectos dé hueso contenidos. Un material compuesto de cerámica/colágeno purificado también está aprobado para utilizar en fracturas de huesos largos agudas. Aunque estos materiales evitan la morbidez involucrada en cosechar o recolectar autoinjertos y elimina problemas asociado con una cantidad limitada de autoinjertos disponibles, la efectividad clínica de los materiales sintéticos permanece generalmente inferior a los autoinjertos. Los materiales de injertos sintéticos también se han empleado como portadores para células de médula ósea. Cuando los materiales compuestos anteriores se implantan en defectos esqueléticos, células progenitoras se diferencian en tejido de esqueleto. En algunos casos, implantes compuestos se elaboran al combinar un material de injerto sintético en una suspensión celular con un volumen similar o inferior obtenido de un aspirado de médula ósea. Sin embargo, las células progenitoras, que tienen la capacidad por diferenciar en cartílago, hueso, músculo, tejido fibroso y otro tejido conectivo, están presentes en la médula ósea en cantidades muy pequeñas. Los números de células progenitoras presentes en 1 mi de médula ósea varían ampliamente entre pacientes de aproximadamente 100 células a 20,000 células. Esto representa un promedio de aproximadamente uno en 20,000 a uno en 40,000 de las células nucleadas en una aspirado de médula ósea. De esta manera, un implante compuesto hecho al combinar un volumen determinado de material de injerto sintético en un volumen comparable de médula" ósea fresca contiene relativamente pocas células progenitoras. De acuerdo con esto, se ha desarrollado previamente una técnica para implementar la concentración relativa de células progenitoras en implantes compuestos. Esta técnica involucra revestir una suspensión de células de médula ósea sobre platos de cultivo de tejido, cultivar las células en iUn medio selecto por uno o más días para lograr una población mejorada de células progenitoras y luego desprender las células de los platos de cultivo de tejido para proporcionar una suspensión celular que contiene una población incrementada de células progenitoras. Implantes compuestos luego se elaboran al impregnar portadores cerámicos sintéticos en esta suspensión enriquecida de células progenitoras.
Desafortunadamente, este método de preparar implantes compuestos es muy consumidor de tiempo. Aún más, si las células de cultivo progenitoras originales se derivan de aspirados de médula ósea obtenidos de una persona con partes biológicas artificialmente desarrolladas injertadas en el cuerpo, quien debe someterse a múltiples procedimientos invasivos; un procedimiento para retirar su médula ósea, y otro procedimiento en una fecha posterior para implantar el injerto compuesto. Consecuentemente, la persona con partes biológicas artificialmente desarrolladas injertadas en el cuerpo puede ser expuesta a anestesia más de un vez. Otra técnica también se ha desarrollado para producir una matriz de injerto de hueso compuesta que tiene los beneficios del método de cultivo, pero no es tan consumidora de tiempo y no requiere múltiples procedimientos invasivos. En esta técnica, una matriz compuesta que tiene una población enriquecida de células progenitoras, se produce al contactar un volumen particular de material de matriz con un volumen en exceso de aspirado de médula ósea (ver las patentes de los' E.U.A., Nos. 5,824,084 y 6,049,026). En esta técnica, el aspirado de médula ósea que contiene células progenitoras se pasa a través de un material de matriz porosa que tiene una superficie que une selectivamente a células progenitoras, de esta manera reteniendo las células progenitoras dentro de la matriz y permitiendo que pasen excesos de otras células (tales como células de sangre y otras células derivadas de médula nucleada). La matriz de injerto enriquecida con células ahora progenitoras se implanta en un paciente. Sin embargo, debido a que las células progenitoras están tan fuerte y selectivamente unidas a algunas superficies de matriz (por ejemplo, matriz de hueso de aloinjerto), se distribuyen de manera no uniforme a través de la matriz, con densas cavidades de células progenitoras concentradas discretamente en la proximidad de contacto inicial entre el aspirado de médula y el material de matriz. Consecuentemente, un injerto de hueso preparado por esta técnica tiene la limitación de que el sanado de hueso subsecuente a implante no ocurre de manera uniforme debido a la distribución no uniforme de las células progenitoras dentro de la matriz implantada. Adicionalmente, el sanado de hueso subsecuente a implante de la matriz ocurre en forma relativamente lenta. Por lo tanto es conveniente el tener un nuevo método para preparar material de injerto de médula ósea compuesto que tiene una población enriquecida de células progenitoras, que puede realizarse intraoperativamente, es decir al mismo tiempo que se retira la médula ósea de la persona con esa parte biológica artificialmente desarrollada injertada en el cuerpo, que resulta en una distribución uniforme de células progenitoras a través del material de injerto y que facilita un sanado acelerado al implantar. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Un material de injerto de médula ósea compuesto se proporciona, que comprende una matriz implantable biocompatible porosa y material de coágulo. El material de injerto de médula ósea compuesto tiene una población enriquecida de células progenitoras. También se proporciona un método para preparar material de injerto de médula ósea compuesto. El método incluye las etapas de proporcionar un aspirado de médula ósea, proporcionar una matriz implantable biocompatible porosa, contactar el aspirado de médula ósea y la matriz, para proporcionar una matriz enriquecida, y mezclar mecánicamente la matriz enriquecida para dar por resultado un material de injerto de médula ósea compuesto, que tiene células progenitores distribuidas de manera substancialmente uniforme a través del material de injerto de médula ósea compuesto. También se proporciona un paquete para la preparación de material de injerto de médula ósea compuesto. El paquete incluye un recipiente de matriz, una primer tapa de extremo y una primer jeringa de carga. La primer jeringa de carga se adapta para acoplar con la primer tapa de extremo, para proporcionar comunicación fluida entre la primer jeringa de carga y el recipiente de matriz. La primer tapa de extremo se conecta liberablemente con el recipiente de matriz. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una vista en perspectiva de un recipiente de matriz adaptado con tapas de extremo que contiene una matriz de injerto. La Figura 2 es una vista en perspectiva del recipiente de matriz de la Figura 1 adaptado con jeringas de carga. La Figura 2A es una vista despiezada de un aspirado de médula ósea que muestra células progenitoras y células nucleadas derivadas de médula. La Figura 3 es una vista en perspectiva de un recipiente de matriz que contiene una matriz de injerto que tiene una distribución no uniforme de células progenitoras. La Figura 3A es una vista despiezada de la región central de una matriz de injerto que se ha hecho circular a través con el aspirado de médula ósea. La Figura 3B es una vista despiezada de una región de extremo de una matriz de injerto, que se ha hecho circular pasante con aspirado de médula ósea. La Figura 4 es una vista en perspectiva de un cuenco de mezclado que contiene material de coágulo y material de matriz enriquecida.
La Figura 5 es una vista en perspectiva de un conjunto que comprende un cuenco de mezclado, embudo y jeringa aplicadora. La Figura 6 es una vista en perspectiva del montaje de la Figura 5, que se ha invertido para llevar a cabo una modalidad preferida de la invención. La Figura 7 es una vista en perspectiva de un conjunto que comprende un recipiente o cuenco de mezclado, embudo, recipiente de matriz, y jeringa efluente para llevar a cabo una segunda modalidad preferida de la invención. La Figura 8 es una vista en perspectiva de un paquete de acuerdo con la presente invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN Como se emplea aquí, cuando se da un rango tal como 5-25 o entre 5 y 25, esto significa de preferencia cuando menos 5 y en forma separada e independente, de preferencia no mayor a 25. Como se emplea aquí, el término "célula progenitora" o "células progenitoras" significa cualesquiera células' progenitoras, tales como células progenitoras y/o células madre de tejido conectivo. Esta población de células contiene células que son pluripotentes y capaces de diferenciar en una variedad de tejidos (por ejemplo, hueso, cartílago, grasa, tendón, ligamento, músculo, tejido nervioso, tejidos hematopoyéticos, tejidos endoteliales y vasculares e hígado). Un método para proporcionar material de injerto de médula ósea compuesto que tiene una población enriquecida de células progenitoras de acuerdo con la presente invención, generalmente comprende las siguientes etapas: 1. obtener un aspirado de médula ósea; 2. contactar el aspirado de médula ósea con una matriz implantable biocompatible porosa (por ejemplo al hacer circular el aspirado a través de la matriz) para proporcionar una matriz enriquecida con células progenitoras que tiene una población enriquecida de células progenitoras; 3. Mezclar mecánicamente la matriz enriquecida para proporcionar una completa distribución de células progenitoras substancialmente uniforme; y 4. Descargar la matriz del líquido en exceso. De preferencia, el método también incluye la etapa de agregar material de coágulo a la matriz enriquecida. El material de injerto de médula ósea compuesto de esta manera preparado, luego se implanta en un paciente o persona con esa parte biológica artificialmente desarrollada injertada en el cuerpo, y es efectivo para inducir sanado de hueso y/o regeneración de hueso. Las etapas de un método como estableció anteriormente comprenden varios elementos funcionales que ahora se describirán. Estos elementos funcionales incluyen un aspirado de médula ósea, una matriz implantable biocompatible porosa y de preferencia material de coágulo. Siguiendo una descripción de estos elementos funcionales está una descripción de los métodos preferidos y aparatos para preparar un injerto de hueso compuesto de la presente invención. Habrá de entenderse que las descripciones que siguen son a manera de ilustración solamente y no limitación. Aspirado de Médula Ósea El aspirado de médula ósea contiene plasma, células progenitoras nucleadas (células progenitoras), células hematopoyéticas' nucleadas, células endoteliales y células derivadas de sangre periférica, incluyendo glóbulos rojos y plaquetas. Debido a que el aspirado de médula ósea contiene sangre periférica, se prefiere que el aspirado se recolecte en una jeringa que contiene un anticoagulante. Anticoagulantes convenientes incluyen heparina, citrato de sodio y EDTA. De preferencia, un aspirado de médula ósea para emplear en un método de la presente invención se obtiene del paciente que recibirá el injerto (la persona con partes biológicas artificialmente desarrolladas injertadas en el cuerpo). De manera menos preferible, el aspirado de médula ósea puede obtenerse de otro donador inmunológicamente compatible. Matriz Implantable Biocompatible Porosa La matriz comprende una matriz porosa, biocompatible e implantable. De preferencia, la matriz tiene una superficie bioactiva. Ejemplos de materiales de matriz de injerto biocompatibles porosos e implantables que tienen una superficie bioactiva, incluyen cerámicas que comprenden fosfato de calcio tales como hidroxiapatita o fosfato tri-cálcico, así como matriz de hueso desmineralizada o mineralizada. Otros materiales de matriz convenientes incluyen biopolímeros tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido poligaláctico, policaprolactona, polietilen óxido, polipropilen óxido, polisulfona, polietileno y polipropileno. Todavía otros materiales de matriz convenientes son ácido hialurónico, que puede purificarse con o sin entrelazamiento, bio-vidrio y colágeno. Más preferiblemente, moléculas de adhesión celular se ligan a la superficie del substrato de matriz. El término "moléculas de adhesión celular" incluye lamininas, fibronectina, vitronectina, moléculas de adhesión celular vascular (V-CAM = vascular cell adhesión molecules), moléculas de adhesión intercelular (I-CAM = intercelular adhesión molecules), tenascina, trombospondina, osteonectina, osteopontina, sialoproteína de hueso, colágenos o cualesquiera otras moléculas o componentes efectivos para promover adhesión selectiva de células progenitoras a la superficie del substrato. De preferencia, la matriz tiene suficiente porosidad para dar por resultado cuando menos un incremento de 2-veces, de preferencia 3-veces, aún más preferible 5-veces, preferiblemeníe 7-veces, preferiblemente 10-veces, en área de superficie de matriz total disponible para adhesión celular progenitora relativa a un sólido no poroso que tiene dimensiones externas idénticas. Este incremento en el área superficial total puede lograrse al utilizar un substrato de matriz que comprende polvo, gránulos, fibras, alguna combinación de los mismos, o una sola masa de substrato altamente poroso. De preferencia, el tamaño de los poros en la matriz es mayor que 20, más preferiblemente 50, más preferiblemente 100, más preferiblemente 500, más preferiblemente 1000 pm, a fin de facilitar la penetración de células progenitoras a través de las aberturas de poro en el volumen hueco del material de matriz, de esta manera haciendo disponible el área superficial adicional dentro de los poros. Materiales de matriz particularmente convenientes incluyen secciones de hueso esponjoso mineralizadas aisladas, polvos o gránulos de hueso mineralizados, secciones de hueso esponjoso desmineralizado, polvos o gránulos de hueso desmineralizado, matriz de hueso desmineralizado extraído con" guanidina-HCI, hueso esponjoso o cortical sinterizado, hidroxiapatita coralina vendida por Interpore bajo el nombre comercial Interpore 500, o Interpore 200, cerámicas granulares tales como la incorporadas en el substituido de injerto de hueso Collagraft que se vende por Zimmer, cerámicas granulares o de bloque, tales como los incorporados en el substituto de injerto Vitoss vendido por Orthovita, y esponjas filamentosas tales como aquéllas elaboradas de colágeno por Orquest. Una matriz preferida se prepara como una combinación de material de hueso en partículas y material de hueso fibroso. El material de hueso en partículas de preferencia se deriva de huesos humanos esponjosos, de preferencia hueso esponjoso, por ejemplo de un extremo distante de huesos largos humanos.
El material de hueso fibroso de preferencia se deriva de hueso cortical. Tanto los materiales de hueso en partículas como los fibrosos, pueden ser obtenidos de un banco de huesos u opcionaimente de la persona con partes biológicas artificialmente desarrolladas injertadas en el cuerpo. Cuando se obtiene de la persona con partes biológicas artificialmente desarrolladas injertadas en el cuerpo, el material de hueso se manipula intraoperativamente en la sala de operaciones para adaptarse a las características deseadas de partículas y fibrosas por medios de manipulación de huesos conocidos. Más preferiblemente, el material de huesos en partículas se proporciona como partículas de hueso esponjosos de alomjerto en la forma de trozos, astillas o fragmentos, que tienen dimensiones en el rango de 1- 5, de preferencia 2-8, mm en diámetro promedio. Más preferiblemente, el material de hueso fibroso se proporciona como fibras de hueso corticales desmineralizadas de aloinjerto de cuando menos 5 mm, más preferible al menos 1 cm, más preferible cuando menos 2 cm, más preferible cuando menos 3 cm, más preferible cuando' menos 4 cm, y más preferible cuando menos 5 cm, de longitud. Opcionaimente, el material de hueso fibroso se proporciona como una mezcla de fibras de longitudes vanantes en el rango de 5 mm - 2 cm, 5 mm - 3 cm, 5 mm - 4 cm, 5 mm - 5 cm, 5 mm - 15 cm, o algún otro rango. Opcionaimente, el material de hueso fibroso se suministra como una estera flexible, por ejemplo Grafton Flex disponible de Osteotech, Inc. Los materiales de huesos en partículas y fibrosos se combinan para formar una matriz compuesta preferida de la siguiente manera. Las fibras de hueso de preferencia fibras de hueso corticales desmineralizadas tienen longitudes como se describió anteriormente, se combinan con partículas de hueso en la siguiente proporción preferida: aproximadamente 225, menos preferible 200-300, menos preferible 150-375, menos preferible 100-450, menos preferible 75-500, menos preferible 25-1000 mg de peso seco de fibras de hueso corticales desmineralizadas, con aproximadamente 10, menos preferible 8-12, menos preferible 6-14, menos preferible 4-16, menos preferible 2-18, menos preferible 1-25 ce (volumen aparente) de partículas de hueso en partículas que tienen un diámetro promedio de 1-15, de preferencia 2-8 mm. Opcionalmente, fibras de hueso cortical desmineralizadas pueden obtenerse de una estera flexible que comprende estas fibras. Cuando esta estera se emplea, primero se lava libre de cualquier material tóxico o hiperosmolar que puede estar presente, tal como glicerol, utilizando una solución isotónica. La estera luego se suspende en salino, u otra solución isotónica conveniente, para facilitar la separación de las fibras de hueso individuales. Las fibras de hueso separadas se combinan con material de hueso en partículas en la siguiente proporción, para formar una matriz compuesta preferida: las fibras de una estera tienen dimensiones iniciales de 2.5 cm x 5 cm x aproximadamente 2.5 mm (volumen" inicial de aproximadamente 3.1 cm3) con aproximadamente 10 ce, menos preferible 8-12 ce, menos preferible 6-14 ce, menos preferible 4-16 ce, (volumen aparente) de hueso en partículas que tienen un diámetro promedio de 1-15, de preferencia 2-8, mm. Habrá de notarse que cuando son necesarios injertos de tamaño diferente, puede prepararse una matriz compuesta de tamaño diferente para adaptarse con la proporción anteriormente establecida de hueso fibroso en partículas de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo (considerando densidad bruta uniforme) 20 ce de hueso en partículas puede combinarse con 450 mg de fibras de hueso para proporcionar una matriz compuesta preferida.
Material de Coágulo El material de coágulo puede ser un coágulo de sangre formado de sangre que se obtiene de una vena o arteria de la persona con partes biológicas artificialmente desarrolladas injertadas en el cuerpo (o un donador inmunológicamente compatible). Más preferiblemente, el material de coágulo es un coágulo de médula ósea formado de aspirado de médula ósea no anti-anticoagulado, que más preferiblemente se obtiene de la persona con partes biológicas artificialmente desarrolladas injertadas en el cuerpo. De preferencia, el aspirado de médula ósea del cual se forma el coágulo de médula ósea se obtiene de la persona con esa parte biológica artificialmente desarrollada injertada en el cuerpo, intraoperativamente durante el procedimiento de injerto. De manera menos preferible, el material de coágulo puede ser gel en plaquetas, concentrado de plaquetas, material de coágulo fibrina y/o pegamento de fibrina como se conoce en la especialidad. La adición de un coágulo de médula ósea (que se obtiene de* aspirado de médula ósea no-anticoagulado) a una matriz de injerto enriquecida con células progenitoras mejora de manera sorprendente y significativa la eficacia de un material de injerto de médula ósea compuesto resultante respecto a injertos compuestos sin material de coágulo. Se ha observado que adición de un coágulo de médula a una matriz enriquecida similarmente, suministra 50-70% de más células nucleadas (incluyendo más de dos veces el número de células progenitoras) en comparación con un coágulo de médula solo resulta en un injerto que fue superior tanto a una matriz enriquecida sola como a una matriz no enriquecida combinada con coágulo de médula. Por lo tanto, la adición de un coágulo de médula ósea a una matriz enriquecida con células progenitores, proporciona mejorado desempeño de injerto. Sin desear estar ligados con ninguna teoría particular, se considera que la inclusión de coágulo de médula ósea puede mejorar la eficacia de un injerto de hueso compuesto por una o varias de las siguientes razones. Primero, es posible que algunas células importantes para el proceso de un exitoso sanado de hueso, no se conecten a la matriz de injerto y por lo tanto no se concentren lo suficiente en (o posiblemente incluso se excluyan de) el sitio de injerto, resultando en un sanado ineficaz o ineficiente en este sitio. La polimerización de fibrinógeno en fibrina que resulta de la cascada de coagulación (que se explica más a continuación) puede proporcionar una matriz suplementaria valiosa que promueve la conexión y migración de células importante a la respuesta de sanado en el sitio de injerto. Estas células incluyen células endoteliales migratorias que proliferan para formar estructuras tubulares que son precursores importantes a la formación de vasos sanguíneos mediante angiogénesis. Una segunda posibilidad es que el proceso fisiológico de formar un coágulo en el sitio de injerto, crea un ambiente mejorado para células osteogénicas transplantadas en el sitio. Específicamente, el coagulado del aspirado de médula ósea no-anticoagulado resulta en la activación de plaquetas ahí contenidas, resultando en desgranulación de plaquetas. La desgranulación de plaquetas a su vez libera factores de crecimiento y citocinas osteotrópicas que de otra forma pueden estar ausentes del sitio de injerto. Varios factores bioactivos importantes liberados durante este proceso incluyen factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF = platelet derived growth factor), factor de crecimiento epidérmico (EGF = epidemial growth factor), factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs = fibroblast growt factors), y factor beta de crecimiento de transformación (TGF-beta = transforming growth factor beta). Además, matriz de fibrina formada de fibrinógeno como resultado de la cascada de coagulación puede proporcionar estabilidad importante en el sitio de injerto durante el periodo post-operativo inmediato. Además, el proceso de actividad fibrinolítica que ocurre sobre los primeros varios días después de implante de injerto proporciona una fuente adicional de factores angiogénicos (por ejemplo productos divididos de fibrina como se conoce en la técnica) durante las primeras etapas de incorporación de injerto. Se considera que la angiogénesis resultante en el sitio de injerto después de implante puede mejorar la formación de nuevos vasos sanguíneos en el sitio proporcionando una fuente de nutrición para las células progenitoras recientemente implantadas y otras células responsables por sanado y crecimiento de hueso, de esta manera acelerando la respuesta de sanado. Modalidades Preferidas y Aparato Ahora se describirán las modalidades preferidas del método de la" invención para proporcionar un injerto de hueso compuesto . Las partes de aparato aquí descritas de preferencia se elaboran de plástico, de preferencia transparente o translúcido. De acuerdo con una primer modalidad preferida de la invención y con referencia primero a la Figura 1 , una matriz implantable biocompatible compuesta 10 preparada como se describió anteriormente, se coloca en un recipiente de matriz, este recipiente más preferiblemente es una columna 12. (La matriz 10 puede ser empacada apretadamente o suelta, dependiendo del material y su estructura). La columna 12 puede proporcionarse que tiene una multitud de volúmenes interiores adecuados para recibir o acomodar el volumen necesario de matriz para un injerto particular. Como se emplea aquí, un volumen de matriz se refiere al volumen excluido de un sólido no poroso que tiene dimensiones externas idénticas a aquéllas de la matriz en particular. Por ejemplo, una columna que tiene un volumen interno de 5, 10, 15, 20, 25, o 30 ce, o algún otro volumen interno, puede proporcionarse para permitir diversos volúmenes de matriz. De preferencia, la columna 12 tiene un diámetro interior de 0.5-3.0, más preferible 1-2, más preferiblemente 1-15 cm. De preferencia la columna 12 tiene una longitud de al menos 1.5, más preferiblemente cuando menos 2, más preferible al menos 3 veces más grande que su diámetro interior. Tapas de extremo 14 se conectan removiblemente a la columna 12 mediante conexiones roscadas, conexiones de acoplamiento rápido o cualesquiera otros medios de conexión conocidos. Opcionalmente, las tapas de extremo 14 pueden proporcionarse con un tamiz o membrana 15 (ver Figura 8) efectiva para permitir que el aspirado 20 pase, mientras que retenga partículas de matriz 10. De preferencia, esta membrana tiene aberturas de al menos 20, de preferencia cuando menos 30, de preferencia al menos 40, <Dm en diámetro. Un aspirado de médula ósea 20 (de preferencia que contiene un anticoagulante) se obtiene por medios conocidos, de preferencia de la persona con esa parte biológica artificialmente desarrollada injertada en el cuerpo. El aspirado 20 luego se carga en una primer jeringa de carga 28. Inicialmente, el aspirado 20 contiene células progenitoras 32 y otras células nucleadas 33 en una proporción entre 1:20,000 y 1 :40,000 (ver Figura 2A). El aspirado también contiene plaquetas, glóbulos rojos de la sangre y suero (incluyendo moléculas que son solubles o se suspenden en suero. La jeringa de carga 28 se proporciona con un conector de jeringa 30 adaptado para acoplar con el conector de tapa de extremo 31 , para proporcionar comunicación fluida entre los volúmenes interiores respectivos de la jeringa de carga 28 y la columna 12. Una segunda jeringa de carga 29 se proporciona similarmente con un conector de jeringa 30 adaptado para acoplar con el conector de tapa de extremo 31. Como se ve en la Figura 2, primeras y segundas jeringas de carga 28 y 29 luego se conectan en extremos opuestos de la columna 12 con tapas de extremo 14 mediante los conectores anteriormente descritos, de esta manera proporcionando comunicación fluida entre los volúmenes interiores de la primer jeringa de carga 28, la columna 12, y la segunda jeringa de carga 29. La primer jeringa de carga 28 luego se mete, suministrando aspirado 20 en la columna 12 en donde el aspirado 20 circula a través de o contacta la matriz 10 antes de ser recolecto en el extremo opuesto de la columna 12 en la segunda jeringa de carga 29. El contactar el aspirado de médula ósea y la matriz para proporcionar una matriz enriquecida, puede realizarse al hacer circular el aspirado a través de la matriz, incubar la matriz en el aspirado o por otros medios conocidos en la técnica. En forma alterna, el aspirado 20 se contacta con la matriz 10 por cualquier medio conocido, para proporcionar una matriz enriquecida. Células* progenitoras se adhieren en forma ventajosa y selectiva con la superficie de matriz 10, y por lo tanto se retienen dentro de la matriz mientras que excesos de otras células, tales como células de sangre y otras células nucleadas derivadas de médula, circulan relativamente libres a través de la matriz y se recolectan en la segunda jeringa de carga 29. Para lograr una población de células progenitoras enriquecida en la matriz 0, el volumen de aspirado 20 que se hace circular a través de la matriz 10, de preferencia excede el volumen de la matriz. De esta manera, las células progenitoras presentes en el volumen de aspirado, de preferencia se concentran en el volumen de matriz, proporcionando una matriz enriquecida. Como se emplea aquí, "enriquecido" significa que la proporción de células progenitoras a todas las células de médula ósea nucleadas, es mayor en la matriz que el aspirado de médula ósea original. De preferencia, la proporción de células progenitoras a células nucleadas todas derivadas de médula en una matriz enriquecida es cuando menos 1 :20,000, más preferible cuando menos 1 :10,000, más preferiblemente cuando menos 1:5,000, que representa cuando menos un incremento de 2-veces, de preferencia cuando menos 4-veces en concentración o frecuencia de células progenitoras. Más preferiblemente, una matriz enriquecida que comprende al menos un Incremento de 5-veces, más preferible cuando menos 6-veces, más preferible cuando menos 8-veces, en concentración de células progenitoras en la matriz enriquecida sobre aquel de una matriz no enriquecida con un coágulo de médula. De preferencia, la proporción de volumen aspirado a volumen de matriz es cuando menos 2:1, más preferible cuando menos 3:1, más preferible cuando menos 4:1. Por ejemplo, cuando una matriz que tiene un volumen de matriz de 15 ce se emplea, el volumen total del aspirado que pasa a través de la matriz, de preferencia es cuando menos 30 ce, más preferiblemente cuando menos 45 ce, más preferible al menos 60 ce. Opcionaimente, el efluente inicial de la columna 12 suministrado a la segunda jeringa de carga 29, puede descartarse antes de continuar el método. Opcionaimente, el aspirado 20 se provoca por circulación en ambos sentidos a través de la matriz 10 en la columna 12, al meter en forma alterna primeras y segundas jeringas de carga 28 y 29. Dependiendo de la velocidad de enlace de células y progenitores a una matriz particular, este procedimiento de hacer circular aspirado 20 a través de la matriz 10 se repite al menos 1 vez, pero puede ser repetido de preferencia cuando menos 2, de preferencia cuando menos 3, de preferencia cuando menos 4 veces. De manera opcional, una solución de lavado se pasa a través de la matriz 10 después de que la suspensión de aspirado de médula ósea original y cualesquiera efluentes se han pasado a través de la matriz 10. De preferencia, la solución de lavado comprende una solución estéril, isotónica, amortiguada, que tiene un rango de pH de 7.3 a 7.5. Soluciones de lavado convenientes incluyen salino amortiguado con fosfato, solución de sal balanceada de Hank, suero humano y medio esencial mínimo. Siguiendo el procedimiento anteriormente, las jeringas de carga 28 y 29 se desprenden de las tapas de extremo 14. Como puede verse en la Figura 3, las células progenitoras 32 retenidas en la matriz 10 se distribuyen de manera no uniforme dentro de la matriz 10. Específicamente, existe un gradiente de concentración de células progenitoras dentro de la matriz 10, con lo que las células progenitoras 32 se concentran en las regiones pero están hasta los extremos de la columna 12 (ver Figura 3A), en donde el aspirado de médula ósea 20 primero contacta el material de matriz al entrar a la columna 12. Consecuentemente, la región central de la matriz 10 tiene una población mucho menor de células progenitoras 32 (ver Figura 3B). Este efecto se debe a rápida adherencia de células" progenitoras y otras células a la superficie de la matriz al entrar la columna 2. De esta manera, se efectúa una etapa de mezclado mecánico para producir una matriz enriquecida que tiene una distribución de células progenitoras más uniforme. Con referencia a la Figura 4, las tapas de extremo se retiran de la columna 12 y la columna 12 se dispone con un adaptador de jeringa 3 para formar una jeringa aplicadora 50. El adaptador de jeringa 13 comprende un émbolo que se adapta para meter la columna 12, y expulsar de ahí el material de matriz. El material de matriz enriquecido con células progenitoras 11 de esta manera se expulsa de la columna 12, y suministra al cuenco de mezclado 40 junto con volumen de material de coágulo 18. El material de coágulo 18 de preferencia es aspirado de médula ósea no anticoagulado, que se obtiene de la persona con esa parte biológica artificialmente desarrollada injertada en el cuerpo que se le ha permitido coagular como se describió anteriormente. De manera opcional, el aspirado de médula ósea no anticoagulado puede combinarse con la matriz enriquecida antes de coagulado, permitiendo que el coágulo se forme durante y después del proceso de mezclado. La proporción de volumen de material de coágulo a volumen de material de matriz enriquecida por células progenitoras, es de preferencia aproximadamente 1 :1 , menos preferible aproximadamente o al menos 1 :5, 1 :4, 1 :3, 1 :2, 2:1 , 3:1 , 4:1 , o 5:1. Una vez que se combina en el cuenco de mezclado 40, el material de matriz enriquecida 11 y el material de coágulo 18 se mezclan mecánicamente en conjunto para proporcionar una mezcla de médula ósea compuesta implantable heterogénea 8 (ver Figura 5) de composición substanciaimente uniforme. Por composición substanciaimente uniforme, se entiende que la mezcla de médula ósea compuesta 8 comprenda el material de hueso fibroso y en partículas de la matriz compuesta, una población enriquecida de células progenitoras y material de coágulo, todos distribuidos en forma substanciaimente uniforme a través de toda la mezcla, de esta manera no exhibiendo substanciaimente gradiente de concentración en volumen para cualquier componente sencillo. Este mezclado mecánico puede realizarse por ejemplo con una herramienta de espátula 38 en el cuenco de mezclado 40, o por cualquier otro medio de mezclado mecánico conocido. Con referencia a la Figura 5, el embudo 41 se adapta con el cuenco de mezclado 40 (que aun contiene material de injerto de médula ósea compuesto 8), y jeringa aplicadora 50 se adapta al embudo 41 como se ilustra. Todo el aparato como se ilustra en la Figura 5 subsecuentemente se invierte como se ¡lustra en la Figura 6, y la cubierta base 42 del cuenco de mezclado 40 se retira. Opcionalmente, los contenidos de cuenco pueden vaciarse o sacarse al embudo 41 fijo a la jeringa aplicadora 50. Material de injerto de médula ósea compuesto implantable 8 luego se empaca en la jeringa aplicadora 50. La herramienta de espátula 38 puede emplearse para ayudar a empacar. De manera opcional, la herramienta de espátula 38 se equipa en un extremo con un émbolo adaptado para empacar el material en la jeringa aplicadora como se ilustra. Una vez empacada, la jeringa aplicadora 50 se retira del embudo 41, y puede utilizarse para aplicar el material de injerto de médula ósea compuesto implantable 8 al paciente. El material de injerto 8 es efectivo para inducir sanado de huesos o regeneración de huesos en el sitio de injerto. De manera opcional, el material de injerto de médula ósea compuesto puede transferirse directamente desde el cuenco de mezclado al paciente por otros medios mecánicos conocidos en la técnica. El material de injerto de médula ósea compuesto de acuerdo con la invención también puede prepararse de acuerdo con una segunda modalidad* preferida como sigue. La matriz compuesta 10 y el aspirado de médula ósea 20 (de preferencia que contiene un anticoagulante) se obtienen y prepara por separado como se describió con anterioridad, y se colocan separadamente en el cuenco de mezclado 40 en proporción similar a como se describió con respecto a la primer modalidad preferida anterior. La matriz y el aspirado luego se mezclan mecánicamente en conjunto utilizando una herramienta de espátula 38, o algún otro medio de mezclado mecánico conocido, para proporcionar una matriz enriquecida. El aspirado líquido 20 luego se descarga de la matriz enriquecida 11 como sigue. Con referencia a la Figura 7, el embudo 41 se conecta al cuenco de mezclado 40, y la columna 12 se conecta al embudo 41 como se ilustra, con una sola tapa de extremo 14 conectada en el extremo opuesto de la columna 12. La tapa de extremo 1 también se adapta con una membrana o tamiz (no mostrado) que tiene aberturas adaptadas para permitir que pase aspirado mientras que retiene la matriz enriquecida 11. Las aberturas de preferencia son de al menos 20, más preferiblemente 30, más preferiblemente 40 Om en diámetro. Una jeringa de efluente 45 se conecta a la tapa de extremo 14 por medios de conexión conocidos, de esta manera proporcionando comunicación fluida entre los volúmenes interiores respectivos de la jeringa de efluente 45 y la columna 12. Todo el aparato así descrito se invierte como se ilustra en la Figura 7, y la cubierta base 42 se retira, de ser necesario. El líquido dentro del cuenco de mezclado 40 se descarga o drena a través de la columna 12 y en la jeringa de efluente 45. El líquido puede meterse de regreso a través de la columna 12. Este procedimiento en ambos sentidos puede repetirse varias veces como se describió previamente. El líquido agotado luego se descarta. En forma alterna, puede descargarse aspirado de líquido 20 de la matriz enriquecida al comprimir la matriz enriquecida entre una pared y un recipiente (por ejemplo, la base de cuenco de mezclado 40) y una membrana o tamiz poroso (no mostrado) con aberturas adaptadas para permitir que el aspirado pase, pero para retener la matriz enriquecida comprimida contra la pared del recipiente. El aspirado líquido que ha permeado la membrana luego se decanta, dejando la matriz enriquecida comprimida en el recipiente entre la pared de recipiente y la membrana porosa. De preferencia, el recipiente es una jeringa que se adapta con una membrana porosa corriente arriba de su salida, y la pared del recipiente es un émbolo de jeringa. En esta modalidad preferida, la compresión de la matriz enriquecida se logra al meter la matriz hacia la membrana porosa dentro de la jeringa, de esta manera, expulsando aspirado a través de la salida mientras que retiene la matriz enriquecida dentro de la jeringa. La matriz ahora enriquecida 11 luego se combina con un volumen de material de coágulo 18 como se ilustra en la Figura 4, y el método procede similarmente a como se describió con anterioridad con respecto a la primer modalidad preferida para producir un material de injerto de médula ósea compuesto implantable 8 que es efectivo para inducir sanado de hueso o regeneración de hueso en la persona con esa parte biológica artificialmente desarrollada injertada en el cuerpo. De manera opcional, una etapa adicional puede agregarse a cada una de las modalidades preferidas como se describió anteriormente. Antes de implante del material de injerto de hueso implantable 8, puede suministrarse una cantidad de aspirado médula ósea no anticoaguiado (tal como mediante descarga) al material de injerto 8 antes de coagular, por ejemplo mientras que el material de injerto 8 está en la jeringa aplicadora 50. De esta manera, aspirado de líquido-permeará el volumen hueco de material de injerto 8, finalmente coagulándose ahí. El aspirado debe suministrarse al material de injerto 8 inmediatamente después de aspiración, para asegurar que permanezca suficientemente líquido para permear efectivamente el material. Esta etapa proporciona células nucleadas derivadas de médula adicionales (incluyendo células progenitoras adicionales) al material de injerto implantable 8. El método inventado de preparar material de injerto de médula ósea compuesto típicamente requiere menos de sesenta minutos en completar. De esta manera, el método inventado puede realizarse mientras que la persona con partes biológicas artificialmente desarrolladas injertadas en el cuerpo/donador de médula ósea está en la sala de operación. De acuerdo con esto, el número de ocasiones que la persona con partes biológicas artificialmente desarrolladas injertadas en el cuerpo, debe someterse a procedimientos invasivos para recibir un injerto de hueso compuesto puede reducirse utilizando el método inventado. Un paquete de acuerdo con la invención también se proporciona para ayudar a cirujanos en realizar el método inventado. Con referencia a la Figura 8, este paquete de preferencia permitirá el desempeño del método de acuerdo con cualquiera de las modalidades preferidas descritas anteriormente, y de preferencia comprende cuando menos los siguientes implementos esterilizados, de preferencia elaborados de plástico, de preferencia transparente o translúcido: un recipiente de matriz (por ejemplo columna de matriz 12), al menos una tapa de extremo 14 que se conecta en forma liberable al recipiente de matriz por medios de conexión conocidos, el conector de tapa de extremo 31 en ia tapa de extremo 14 para conexión fluida con jeringas de carga, al menos una jeringa de carga 28 que tiene un conector de jeringa 30 para conexión fluida con la tapa de extremo 14, un cuenco" de mezclado 40 con la cubierta base removióle 42, un embudo 41 adaptado en un extremo para corresponder o acoplar con un extremo abierto de cuenco de mezclado 40 y en el otro extremo para acoplar con la columna 12, un adaptador de jeringa 13 para convertir la columna 12 en una jeringa aplicadora y una herramienta de espátula 38. Más preferiblemente, el equipo además comprende una segunda jeringa de carga 29 y una segunda tapa de extremo 14, similarmente constituida como se describió anteriormente. De manera opcional, el paquete se proporciona con un substrato implantado biocompatible poroso para utilizar como una matriz de injerto de hueso, y membranas porosas 15 para retener una matriz dentro del recipiente de matriz. Opcionalmente, el equipo inventado puede comprender adicionalmente jeringas de aspiración de médula ósea heparinizada, agujas de aspiración, jeringa de cargas adicionales u otros implementos útiles en la técnica de injerto de hueso. El siguiente ejemplo ilustra adicionalmente diversos aspectos de la invención. EJEMPLO 1 Ya se ha mostrado que el material de injerto de hueso que tiene una matriz enriquecida, exhibe mejorado desempeño sobre injertos no enriquecidos (Ver las Patentes de los E.U.A., Nos. 5,824,084 y 6,049,026). El siguiente experimento demuestra la adicional eficacia de material de injerto que combina una matriz enriquecida con un coágulo de médula ósea aspirado (AB C = aspirated bone marrow clot). Fusión espinal posterior se realizó en 22 perros sabuesos pequeños (beagie). Fusiones localizadas se realizaron en tres sitios de fusión espinal separados en cada animal (L1-2, L3-4, y L5-6). Tres tipos de injertos de hueso' compuestos se prepararon utilizando trozos de hueso esponjoso como el material de matriz. En 11 de los perros, trozos de hueso esponjosos desmineralizados se emplearon, mientras que trozos de huesos esponjosos mineralizados se emplearon en los 11 perros restantes. Los tres injertos compuestos fueron matriz enriquecida sola, matriz no enriquecida incluyendo un coágulo de médula ósea y matriz enriquecida que incluye un coágulo de médula ósea. El enriquecimiento se logra como se describió anteriormente al combinar el material de matriz con un volumen en exceso de aspirado. Se compararon fusiones utilizando una calificación de unión como el parámetro de resultado primario. El volumen de hueso en cada sitio también se estimó utilizando un análisis cuantitativo de exploraciones CT y se realizó prueba mecánica en cada sitio. Las Tablas 1 y 2 resumen la calificación de unión por cada compuesto en cada animal y sitio de injerto para matrices mineralizada y desm i neral izada , respectivamente. TABLA 1: Calificación de unión por cada compuesto por animal y sitio de injerto para cubos de matriz de hueso esponjoso mineralizado Animal Solo Enriquecido Solo AB C Enriquecido + ABMC
L1-2 L3-6 L5-6 L1-2 L3-4 L5-6 L1-2 L3-4 L5-6
1 0 1.5 2.0 2 0 0 0.5
3 4.0 4.0 4.0 4 1.0 3.5 2.0 5 0 1.0 4.0
6 0 0.5 3.0 7 0 0 0 8 10 2.5 1.5 9 0 0 0 10 0 5 1.0 11 1.0 0 3.0
SUB- 0 2.0 5.0 5.0 4.0 4.5 5.5 8.0 7.5 TOTAL
TOTAL 7.0 13.5 21.0 Promedio 0.6 1.2 1.9 Mediana 0 0.5 2.0 TABLA 2: Calificación de unión por cada compuesto por animal y sitio de injerto para cubos de matriz de hueso esponjoso desmineralizado
Los datos anteriores indican que la adición de material de coágulo de médula ósea a una matriz de injerto de hueso mejora significativamente la eficacia del injerto compuesto. Cuando se utiliza matriz de hueso esponjoso mineralizado, la calificación fue mayor para el grupo enriquecido+ABMC (promedio = 1.9). Además, las calificaciones de unión del grupo enriquecido+ABMC fueron significativamente mayores que aquéllas para enriquecido solo (promedio = 0.6, p = 0.008). El grupo de enriquecido+ABMC también fue estadísticamente superior al grupo ABMC solo (promedio 1.2, p = 0.04). Este grado del desempeño superior fue sorprende e inesperado. Las velocidades de unión totales para los tres compuestos, enriquecido+ABMC, solo ABMC, y enriquecido solo, fueron 9 de 11 (81%), 7 de 11 (63%) y 4 de 11 (36%), respectivamente. Sitios de fusión con superiores calificaciones de fusión fueron enjambrados en el grupo enriquecido + ABMC. En el grupo enriquecido+ABMC, 4 de 11 sitios de fusión (36%) tuvieron grado 3.0 o superior. En contraste, solo 1 de 11 (8.3%) sitios en el grupo enriquecido solo y 2 de 11 sitios (18%) en el grupo ABMC solo fueron de grado similar. Cuando se utilizó matriz de hueso esponjoso desmineralizado, la calificación de unión también fue mayor para el grupo enriquecido + ABMC. Las calificaciones de unión totales para los tres materiales, enriquecido + ABMC, ABMC solo, y enriquecido solo, fueron 7 de 11 (63%), 6 de 11 (54%) y 5 de 11 (45%) respectivamente. De nuevo, sitios de fusión con superiores calificaciones de fusión fueron enjambrados en el grupoe enriquecido + ABMC. En el grupo enriquecido + ABMC, 5 de 11 sitios de fusión (45%) tuvieron grado 3.0 o superior. En contraste, solo 2 de 1 sitios de fusión (18%) en el grupo enriquecido solo y 3 de 11 (27%) sitios de fusión en el grupo ABMC solo tuvieron grado a este nivel. La combinación de ABMC con matriz de hueso enriquecida proporciona un injerto de hueso que exhibe desempeño sorprendente e inesperadamente superior en comparación con una matriz de hueso enriquecido.
Pruebas mecánicas también se realizaron para todos ios especímenes. Datos para carga máxima, deformación a falla y energía a falla, se calcularon solo para estos especímenes en donde una unión ósea proporciona un punto de rendimiento definido. Datos de prueba mecánicas se resumen a continuación en las Tablas 3 y 4 para muestras desmineralizadas y mineralizadas, respectivamente. Se midió la rigidez por cada sitio de injerto, y lo datos se tabularon para dar valores de desviación promedio y estándar para cada uno de los tres tipos de injerto tanto para matrices de huesos mineralizadas como desmineralizadas. Para matriz de hueso mineralizada, los injertos enriquecido solo, ABMC solo y enriquecido + ABMC, exhibieron rigidez de 6.9 + 2.4, 7.9 + 2.3, y 8.2 + 4.2, respectivamente. Para matriz de hueso desmineralizado, los injertos enriquecido solo, ABMC solo y enriquecido + ABMC, exhibieron rigidez de 9.1 + 6.0, 9.4 + 6.2, y 9.6 + 4.8, respectivamente. Datos de análisis de imagen CT se obtienen por cada injerto compuesto de volumen de fusión, área de fusión y densidad de hueso promedio dentro de la masa de fusión. Los datos se resumen para matriz de hueso esponjoso mineralizado y desmineralizado en las tablas 3 y 4 respectivamente. Como es evidente de las tablas 3 y 4, tanto el volumen de fusión como el área de fusión fueron mayores para el grupo enriquecido + ABMC.
TABLA 3: Datos CT para cada compuesto de matriz-células utilizando matriz de hueso es on oso mineralizada
TABLA 4: Datos CT para cada compuesto de matriz celular utilizando matriz de hueso esponjoso desmineralizado.
Solo Enriquecido Solo ABMC Enriquecido + (n = 11) (n = 11) ABMC (n = 11)
Volumen de 872 + 288 1010 + 268 1115 + 406 Fusión (mm3) Área de Fusión 85 + 31 95 + 27 98 + 31 (mm2) Densidad de 1901 + 35 1858 + 29 1854 + 77 Hueso Aunque las modalidades anteriormente descritas de la invención constituyen las modalidades preferidas, habrá de entenderse que puede realizar modificaciones a la misma sin apartarse del alcance de la invención como se establece en las reivindicaciones anexas.
Claims (33)
- REIVINDICACIONES 1. Un material de injerto de médula ósea compuesto que comprende una matriz implantable biocompatible porosa y material de coágulo, el material de injerto de médula ósea compuesto tiene una población enriquecida de células progenitoras.
- 2. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque las células progenitoras comprenden células progenitoras de tejido conectivo.
- 3. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque las células progenitoras comprenden células madre.
- 4. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque las células madre comprenden células madre piuripotentes.
- 5. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad" con la reivindicación 1 , caracterizado porque la matriz implantable comprende material de hueso en partículas y material de hueso fibroso.
- 6. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el material de hueso en partículas comprende partículas de hueso esponjoso de aloinjerto.
- 7. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el material de hueso fibroso comprende fibras de hueso corticales desmineralizadas de aloinjerto.
- 8. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la matriz comprende un material de matriz seleccionado del grupo que consiste de material cerámico, biovidrio, colágeno, hueso mineralizado, hueso desmineralizado, ácido hialurónico y material de biopolímero sintético.
- 9. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el material de coágulo es un coágulo de médula ósea derivado del aspirado de médula ósea.
- 10. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el material de coágulo es un coágulo de sangre.
- 11. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el material de coágulo es un material seleccionado del grupo que consiste de gel de plaquetas, concentrado de plaquetas, material de coágulo de fibrina y pegamento de fibrina.
- 12. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la proporción de células" progenitoras a células nucleadas todas derivadas de médula es al menos 1 :20,000.
- 13. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la matriz implantable y el material de coágulo están presentes en el material de injerto en una proporción en volumen de 5:1 a 1 :5.
- 14. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque las células progenitoras, el material de coágulo, y la matriz todas son distribuidas de manera substancialmente uniforme a través de material de injerto de médula ósea compuesto.
- 15. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque las moléculas adhesión celular se ligan a la superficie de la matriz implantable.
- 16. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el material de injerto es efectivo para inducir sanado de huesos en una persona con dicha parte biológica artificialmente desarrollada injertada en el cuerpo.
- 17. Un material de injerto de médula ósea compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el material de injerto es efectivo para inducir regeneración de hueso en una persona con dicha parte biológica artificialmente desarrollada injertada en el cuerpo.
- 18. Método para preparar material de injerto de médula ósea compuesto, caracterizado porque comprende las etapas de: a) proporcionar un aspirado de médula ósea; b) proporcionar una matriz implantable biocompatible porosa; c) contactar el aspirado de médula ósea y la matriz, para proporcionar una matriz enriquecida; y d) mezclar mecánicamente la matriz enriquecida para dar un material de injerto de médula ósea compuesto que tiene células progenitoras distribuidas de manera substancialmente uniforme a través del material de injerto de médula ósea compuesto.
- 19. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque además comprende la etapa de mezclar material de coágulo con la matriz enriquecida.
- 20. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la matriz implantable comprende material de hueso en partículas y material de hueso fibroso.
- 21. Un método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el material de hueso en partículas comprende partículas de hueso esponjoso de aloinjerto y el material de hueso fibroso comprende fibras de hueso cortical desmineralizadas.
- 22. Un método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado porque la matriz implantable comprende aproximadamente 1-25 ce de volumen aparente de partículas de hueso en partículas de aproximadamente 25-1000 mg de peso de fibras de hueso.
- 23. Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque las fibras de hueso tienen longitudes de 5 mm - 15 cm.
- 24. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque además la etapa de agregar aspirado de médula ósea no anticoagulado a la matriz enriquecida.
- 25. Un equipo para la preparación de material de injerto de médula ósea compuesto, el paquete comprenden un recipiente de matriz, una primer tapa' de extremo, y una primer jeringa de carga, la primer tapa de extremo se conecta liberablemente al recipiente de matriz, la primer tapa de extremo y la primer jeringa de carga se adaptan para conectar entre sí, para proporcionar comunicación fluida entre ia primer jeringa de carga y el recipiente de matriz.
- 26. Un equipo de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque además comprende una matriz implantable biocompatible porosa.
- 27. Un equipo de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el equipo además comprende jeringas de aspiración heparinizadas y agujas de aspiración.
- 28. Un equipo de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el equipo además comprende una adaptador de jeringa adaptado para acoplar con el recipiente de matriz para formar una jeringa aplicadora con él.
- 29. Un equipo de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el equipo además comprende un cuenco de mezclado con una cubierta de base removible y un embudo, el embudo está adaptado para acoplar con un extremo abierto del cuenco de mezclado en un extremo, y con la jeringa aplicadora en un segundo extremo.
- 30. Un equipo de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el equipo además comprende una herramienta de espátula, la herramienta de espátula tiene un émbolo en un extremo, el émbolo está adaptado para empacar material de injerto en el recipiente de matriz.
- 31. Un equipo de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el equipo además comprende una membrana porosa efectiva para retener el material de matriz dentro del recipiente.
- 32. Un equipo de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el recipiente de matriz es una columna de matriz.
- 33. Un equipo de conformidad con la reivindicación 25, el equipo además caracterizado porque comprende una segunda jeringa de carga y una segunda tapa de extremo, la segunda tapa de extremo se conecta en forma liberable con el recipiente de matriz, la segunda tapa de extremo y la segunda jeringa de carga se adaptan para conectar entre sí, para proporcionar comunicación fluida entre la segunda jeringa de carga y el recipiente de matriz.
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