MXPA03002034A - Nuevos derivados de piperidina. - Google Patents

Nuevos derivados de piperidina.

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MXPA03002034A
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) (ver fórmula) donde U, V, W, A1, A2, A3, A4, A5, m y n son como se definen en la especificación y reivindicaciones, y sus sales farmacéuticamente aceptables y/oésteres farmacéuticamente aceptables. Los compuestos sonútiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con 2, 3 - oxidoescualeno-lanoesterol ciclasa tales como la hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, cálculos biliares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos, y el tratamiento y/o profilaxis de tolerancia deficiente a la glucosa y diabet

Description

NUEVOS DERIVADOS DE PIPERIDINA DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidina, a su 'fabricación y su uso como medicamentos. En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) donde U es O o un solo par, V es O, -CH2-, -CH=CH-, o -C=C-, m y n independientemente entre si son, 0 a 7 y m+n es 0 a 7, W es CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, S02, o SO2NR1, con la condición de que: a) V no es -C¾- si W es CO, b) m+n es 1 a 2 si V es -CH2- y W es S02, c) m=n=0 si V es -CH=CH- y W es CO o S02, d) m es 1 a 7 si V es O, e) n es 1 a 6 o m+n es 1 a 3 si V es O y W es CO o S02, REF . 143491 A1 es H, alquilo inferior o alquenilo inferior, A2 es cicloalquilo , cicloalquilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi inferior o alcoxi inferior carbonilo, A3 y A4 son hidrógeno o alquilo inferior, o A1 y A2 o A1 y A3 están unidos entre si para formar un anillo y -?1-?2- o -A1-A3- son alquileno inferior o alquenileno inferior, opcionalmente sustituidos por R2, donde un grupo -CH2- de -A1-A2- o -A1-A3- puede ser reemplazado opcionalmente por NR3, S, u O, A5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; alquenilo inferior, alcoxi inferior- carbonilo-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, heteroarilo, o heteroarilo-alquilo inferior, R2 es alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, o N (R4, R5) , R1 , R3, R4 y R5 independientemente entre si, son hidrógeno o alquilo inferior, y sus sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención inhiben la 2 , 3-oxidoescualen-lanoesterol ciclasa (documento EC 5.4.99.) que se requiere para la biosintesis del colesterol, ergosterol y otros esteróles. Los factores de riesgo causales que promueven directamente el desarrollo de ateroesclerosis coronaria y periférica incluyen el colesterol elevado de lipoproteina de ba a densidad (LDL-C) , colesterol elevado de lipoproteina de alta densidad (HDL-C) , hipertensión, tabaquismo y diabetes mellitus. Otros factores de riesgo sinérgicos incluyen concentraciones elevadas de lipoproteinas ricas en triglicéridos (TG) , partículas pequeñas, densas, de lipoproteina de baja densidad, lipoproteina (a) (Lp(a)), y homocisteína . Los factores de riesgo por predisposición modifican los factores de riesgo causales o condicionales y afectan por lo tanto indirectamente la aterogénesis . Los factores de riesgo por predisposición son la obesidad, sedentarismo, antecedentes familiares de ECV prematura, y sexo masculino. La fuerte conexión entre la enfermedad cardiaca coronaria (ECC) y altos niveles de LDL-C en plasma, y la ventaja terapéutica de disminuir los niveles elevados de LDL-C son bien establecidos (Gotto y colaboradores, Circulation 81, 1990, 1721-1733; Stein y colaboradores, Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2 , 1992, 113-156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23-42). Las placas ateroescleróticas ricas en colesterol, a veces inestables, resultan en la oclusión de los vasos sanguíneos, produciendo isquemia o infarto. Los estudios relacionados con la profilaxis primaria han mostrado que una disminución de los niveles de LDL-C es plasma reduce la frecuencia de incidencias de ECC no fatal, mientras que la morbilidad global sigue igual. La disminución de niveles de LDL-C en plasma en pacientes con ECC preestablecida (intervención secundaria) reduce la mortalidad y morbilidad por ECC; el meta-análisis de diferentes estudios muestra que esta disminución es proporcional a la reducción del LDL-C (Ross y colaboradores, Arch. Intern. ed. 159, 1999, 1793-1802). La ventaja clínica de la disminución del colesterol es mayor para pacientes con ECC preestablecida que para personas asintomáticas con hipercolesterolemia . De acuerdo con pautas actuales, el tratamiento para la disminución del colesterol se recomienda a pacientes que han sobrevivido a un infarto de miocardio o pacientes que sufren de angina pectoris u otra enfermedad ateroesclerótica, con un nivel de LDL-C objetivo de 100 mg/dl. Las preparaciones tales como secuestrantes de ácido de la bilis, fibratos, ácido nicotínico, probucol, así como también estatinas, o sea inhibidores de la HMG-Co-A reductasa tales como smvastatina y atorvastatina , se usan para terapias estándar habituales. Las mejores estatinas reducen el LDL-C en plasma en forma efectiva en al menos el 40%, y también los triglicéridos en plasma, un factor de riesgo sinérgico, pero en forma menos efectiva. En contraste, los fibratos reducen los triglicéridos en plasma en forma efectiva, pero no el LDL-C. Una combinación de una estatina y un fibrato demostró ser muy eficiente en la reducción del LDL-C y triglicéridos (Ellen y McPherson, J. Cardiol . 81, 1998, 60B-65B) , pero sigue en duda la seguridad de la combinación (Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13). Un solo medicamento con un perfil mixto que combinará la reducción efectiva tanto de LDL-C como de los triglicéridos proporciona un beneficio clínico adicional para pacientes asintomáticos y sintomáticos. En humanos, las estatinas son bien toleradas a dosis estándar, pero las reducciones de intermediarios no esteróles en la vía de la síntesis del colesterol, tales como isoprenoides y coenzima Q, pueden estar asociadas con hechos clínicos adversos a dosis elevadas (Davignon y colaboradores, Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson y Tobert, Drug Safety 14, 1996, 11-24) . Esto ha estimulado la búsqueda y desarrollo de compuestos que inhiban la biosíntesis del colesterol, pero que sean distales con respecto a la síntesis de estos intermediarios no esteróles importantes, 2,3-oxidoescualeno : lanoesterol ciclasa (OSC) , una enzima microsomal, representa un objetivo único para un medicamento para la disminución del colesterol (Morand y colaboradores, J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark y colaboradores, J. Lipid Res. 37 , 1996, 148-158). La OSC está corriente abajo del farnesil-pirofosfato, más allá de la síntesis de los isoprenoides y la coenzima Q. En hámsteres, dosis farmacológicamente activas de un inhibidor de OSC no mostraron efectos colaterales adversos, en contraste con la estatina que redujo la ingesta de alimento y el peso corporal, y aumento la bilirrubina en plasma, peso del hígado y contenido de triglicéridos en hígado (Morand y colaboradores, J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390). Los compuestos descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 636 367, que inhiben la OSC y disminuyen el colesterol total en plasma, pertenecen a estas sustancias. La inhibición de OSC no desencadena la sobreexpresión de HMGR debido a un mecanismo regulador indirecto de realimentación negativa que involucra la producción de 24 ( S ) , 25-epoxicolesterol (Peffley y colaboradores, Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelson y colaboradores, J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067-1068; Spencer y colaboradores, J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391-13394; Panini y colaboradores, J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness y colaboradores, Arch. Biochem. Bíophys. 308, 1994, 420-425). Este mecanismo regulador de realimentación negativa es fundamental en el concepto de la inhibición de OSC debido a que (i) potencia sinérgicamente el efecto inhibidor primario con una regulación descendente indirecta de HMGR, y (ii) previene la acumulación masiva del monooxidoescualeno precursor en el hígado. Además, se descubrió que el 24 (S) , 25-epoxicolesterol era uno de los agonistas más potentes del receptor nuclear LXR (Janowski y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271). Considerando que el 2 (S) , 25-epoxicolesterol es un derivado de la inhibición de OSC, la hipótesis es que los inhibidores de OSC de la presente invención podrían también activar indirectamente las vías dependientes de LXR tales como (i) colesterol-7-alfa-hidroxilasa para aumentar el consumo de colesterol a través de la ruta del ácido de la bilis, (ii) expresión de proteínas ABC con el potencial para estimular el transporte inverso del colesterol y aumentar los niveles de HDL-C en plasma (Venkateswaran y colaboradores, J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707; Costet y colaboradores, J. Biol. Chem. Junio 2000, en prensa; Orcovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitz y Saminsky, Front Biosci 6, 2001, 0505-0514), y/o inhibir la absorción intestinal del colesterol (Mangelsdorf , Xllth International Symposium on Atherosclerosis, Estocolmo, junio 2000). Además, se han formulado hipótesis sobre posibles interferencias entre el metabolismo ácido graso y colesterol mediado por LXR hepático (Tobin y colaboradores, Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752). Los presentes compuestos de fórmula I inhiben la OSC y por lo tanto inhiben también la biosíntesis del colesterol, ergoesterol y otros esteróles, y reduce los niveles de colesterol en plasma. Por lo tanto, pueden utilizarse en la terapia y profilaxis de la hipercolesterolemia, hiperlipemia , arteriosclerosis y enfermedades vasculares en general. Además, pueden ser usados también en la terapia y/o prevención de micosis, infecciones parasitarias, cálculos biliares, trastornos colestásticos hepáticos, tumores y trastornos hiperproliferativos , por ejemplo, trastornos hiperproliferativos de la piel y vasculares. Además, se ha descubierto inesperadamente que los compuestos de la presente invención pueden ser también de uso terapéutico para mejorar la tolerancia a la glucosa y/c prevenir diversas enfermedades relacionadas tal como la diabetes. Los compuestos de la presente invención muestran además mejores propiedades farmacológicas en comparación con compuestos conocidos. A menos que se indique lo contrario, se brindan las siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos usados para describir esta invención. En esta especificación, el término "inferior" se usa para referirse a un grupo que consiste de uno a siete, preferiblemente une a cuatro átomos de carbono. El término "solo par" se refiere a un par de electrones sin ligar, en particular al par de electrones no ligado de un átomo de nitrógeno en, por ejemplo, una amina.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo, prefiriéndose el flúor, cloro e yodo. El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente uno a dieciséis átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser opcionalmente sustituidos por ejemplo con halógeno, particularmente con flúor o cloro, hidroxi, alcoxi inferior, por ejemplo metoxi o etoxi, y/o alcoxi inferior-carbonilo, por ejemplo acetoxi . El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a siete átomos de carbono, preferiblemente uno a cuatro átomos de carbono. El término se ilustra adicionalmente por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares. Un grupo alquilo inferior puede tener opcionalmente un patrón de sustitución como se describe antes en conexión con el término "alquilo". El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbociclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente entre 3 a 6 átomos de carbono. El cicloalquilo en el cual uno o más grupos -CH2- es reemplazado por O, S, NH o N (alquilo inferior) se refiere tal como "heterocicloalquilo" . El término "alcoxi" se refiere al 'grupo R'-O-, donde R' es un alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es un alquilo inferior. El término "tio-alcoxi" se refiere al grupo R'-S-, donde R' es un alquilo. El término "tio-alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-S-, donde R' es un alquilo inferior. El término "alquenilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefinico y hasta 2C, preferiblemente hasta 16 átomos de carbono. El término "alquenilo inferior" se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefinico y hasta 7, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo 2-propenilo. Un grupo alquenilo o alquenilo inferior puede tener opcionalmente un patrón de sustitución como se describe anteriormente en conexión con el término "alquilo". El término "alquinilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace triple y hasta 20, preferiblemente hasta 16 átomos de carbono. El término "alquinilo inferior" se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace triple y hasta 7, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo 2-propinilo. Un grupo alquinilo o alquinilo inferior puede tener opcionalmente un patrón de sustitución como se describe anteriormente en conexión con el término "alquilo". El término "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 16 átomos de carbono. El término "alquileno inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 7, preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquileno o alquileno inferior puede tener opcionalmente un patrón de sustitución como se describe anteriormente en conexión con el término "alquilo". El término "alquenileno" se refiere a un grupo de hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefinico y hasta 20 átomos de carbono, preferiblemente hasta 16 átomos de carbono. El término "alquenileno inferior" se refiere a un grupo de hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefinico y hasta 7, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono. Un grupo alquileno o alquileno inferior puede tener opcionalmente un patrón de sustitución como se describe anteriormente en conexión con el término "alquilo". El término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando por ejemplo un grupo benzodioxilo) , halógeno, hidroxi, ciano, CF3, NH2, N (alquilo inferior)2, aminocarbonilo, carboxi, nitro, alcoxi inferior, tio-alccxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, arilo o ariloxi. Los sustituyentes preferidos son alquilo inferior, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilo inferior carbonilo, alcoxicarbonilo inferior, flúor, cloro, bromo, CN, CF3 y/o dioxo-alquileno inferior. Los sustituyentes más preferidos son flúor, cloro, bromo y CF3. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede comprender 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y/o azufre tales como furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1 , 4-diazinilo , tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo o pirrolilo. El término "heteroarilo" se refiere además a grupos aromáticos biciclicos que comprenden dos anillos de 5 ó 6 miembros, en donde uno o ambos anillos pueden contener 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre, tales como, por ejemplo, indol o quinolina, o grupos aromáticos biciclicos parcialmente hidrogenados tales como, por ejemplo indolinilo. Un grupo heteroarilo puede tener opcionalmente un patrón de sustitución como se describe anteriormente en conexión con el término "arilo".
El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico , ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maieico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos. Las sales preferidas son formiatos, clorhidratos y bromhidratos . El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca ésteres de los compuestos de fórmula (I) en los que los grupos hidroxi se han convertido a ésteres correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maieico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos. En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde U es 0 o un solo par, V es 0, -CH2-, -CH=CH-, o -C=C-, m y n independientemente entre si son, 0 a 7 y m+n es 0 a 7, W es CO, C00, CONR1, CSO, CSNR1, S02, o SO2NR1 , con la condición de que: a) V no es -CH2- si W es CO, b) m+n es 1 a 2 si V es -CH2- y W es S02, c) m=n=0 si V es -CH=CH- y W es CO o S02, d) m es 1 a 7 si V es 0, e) n es 1 a 6 o m+n es 1 a 3 si V es 0 y W es CO o S02, A1 es H, alquilo inferior o alquenilo inferior, A2 es cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior; o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi inferior o alcoxi inferior carbonilo, A3 y A4 son hidrógeno o alquilo inferior, o A1 y A o A1 y A3 están unidos entre si para formar un anillo y -A1-A2- o -A1-A3- son . alquileno inferior o alquenileno inferior, opcionalmente sustituidos por R2, en donde un grupo -CH2- de -A1-A2- o -A1-A3- puede ser reemplazado opcionalmente por NR3, S, u 0, A5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; alquenilo inferior, alcoxi inferior- carbonilo-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, heteroarilo, o heteroari lo-alquilo inferior, Rz es alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, o N (R4, R5) , R1, R3, R4 y R5 independientemente entre si, son hidrógeno o alquilo inferior, y sus sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables. Se prefieren compuestos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. Otras modalidades se refieren a compuestos de fórmula (I) donde U es un solo par o a compuestos de fórmula (I) en donde U es O. Los compuestos, tal como se describe anteriormente donde V es 0, se refieren a una modalidad preferida de la presente invención. Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que V es -C=C- . También se prefieren compuestos en los que V es -CH2-. De los compuestos de la presente invención, se prefieren aquellos en los que W representa CO, COO, CONR1, S02 o SO^NR1 y R1 es hidrógeno, prefiriéndose particularmente aquellos en los que W representa CO, COO o SO2NR1 y R1 es hidrógeno. Otros compuestos preferidos son aquellos en los que es CO. También se prefieren compuestos en los que W es S02.
Se prefieren compuestos de la presente invención en los que n es 0 a 2, prefiriéndose particularmente aquellos en los que n es 1 a 2, particularmente aquellos en los que n es 0 separadamente. Otra modalidad preferida se refiere a compuestos como los definidos anteriormente, donde m es 1 a 5. También se prefieren compuestos en los que m es 0 a 2. Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que A1 representa metilo, etilo, o 2-propenilo. Otro grupo de compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que A2 representa metilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 2-propenilo, 2-propinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopropil-metileno ; o etilo opcionalmente sustituidos con hidroxi, metoxi, o etoxicarbonilo , prefiriéndose especialmente aquellos compuestos en los que A2 representa n-propilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxi-etilo, 2-propenilo, o ciclopropilo. Los compuestos de fórmula (I), donde A1 y A2 están ligados entre si para formar un anillo y -A1-A2- es alquileno inferior o alquenileno inferior, opcionalmente sustituido por R2, en donde un grupo -CH2- de -A1-A2- puede ser opcionalmente reemplazado por NR3, S, u 0, donde R2 es alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, o N (alquilo inferior) 2, y R3 es alquilo inferior también se prefieren, prefiriéndose particularmente aquellos compuestos en los que el sustituyente opcional es metilo, hidroxi, 2-hidroxietilo, o N(CH3)? y R3 es metilo. En los compuestos en los que A" y A¿ están unidos entre si para formar un anillo, el anillo es preferiblemente un anillo de 4 , 5 ó 6 miembros tal como, por ejemplo, piperidinilo o pirrolidinilo . Una modalidad preferida adicional de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde A3 y/o A4 representan hidrógeno. Los compuestos de fórmula (I), donde A5 como se define anteriormente no es heteroarilo o donde A5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de flúor y cloro; alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo-alquilo inferior, naftilo, furil-metileno ; o fenilo, bencilo o fenil-etileno, opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo, CN, CF3, N02, alquilo inferior, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilo inferior-carbonilo, alcoxi inferior-carbonilo, y dioxo-alquileno inferior son otras modalidades preferidas de la presente invención, prefiriéndose más aquellos compuestos en los que A5 es 'alquilo inferior, cicloalquilo-alquilo inferior; o fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo, y CF3 prefiriéndose especialmente aquellos compuestos en los que A5 es n-butilo, i-butilo, ciclohexilmetileno, fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2 , 5-difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, o 4-cloro-bencilo . Los sustituyentes opcionales anteriormente mencionados están unidos a los anillos fenilo o al anillo fenilo en el grupo bencilo . Otras modalidades preferidas de la presente invención son aquellos compuestos anteriormente definidos en ios que V no es -CH2- o -CH=CH- si W es CO o S02, o donde W no es CO y/o S02 en absoluto. Los compuestos preferidos de fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo que consiste de: {4- [4- ( alil-metil-amino ) -butoxi]-piperidin-l-il}-( -bromo-fenil ) -metanona, {4- [3- (alil-metil-amino) -propo i] -piperidin-l-il } -( 4-bromo-fenil ) -metanona, Alil-{4-[l- ( -cloro-bencensulfonil ) -piperidin-4 -íloxi ] -butil } -metil-amina , Alil- { 4 - [1- ( 4-bromo-bencensulfonil ) -piperidin-4-iloxi] -butil } -metil-amina, Alil-{3-[l-( 4-bromo-bencensulfonil ) -piperidi -4-iloxi]-propil} -metil-amina, 1- { 4- [ 5- ( alil-metí1-amino) -pentiloxi] -piperidin-1-il } -2- ( -fluoro-fenil ) -etanona , 1- [4- ( 5-dietilamino-pentiloxi ) -piperidin-l-il] -2- ( -fluorofenil ) -etanona, 2- (4-fluoro-fenil) -1- (4-{5- [ ( 2-metoxi-etil ) -metil-amino] -pentiloxi } -piperidin-l-il ) -etanona, l-{ 4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -pentiloxi] -piperidin-l-il }-2- ( -fluoro-fen l ) -etanona, 1- { 4- [4 - ( aiil-metil-amino) -butoxi ] -piperidin-l-il } -2- ( -cloro-fenil ) -etanona, 2- (4-cloro-fenil) -1- (4-{4- [etil- ( 2-hidroxi-etil ) -amino] -butox } -piperidin-l-il ) -etanona, { 4 — [ 4 — (alil-metil-amino ) -butoxi ] - iperidin-l-il } - ( -cloro-fenil ) -metanona, (4-cloro-fenil) - (4- { - [etil- (2-hidroxi-etil ) -amino] -butoxi } -piperidin-l-il ) -metanona, 4 -clcro-feniléster del ácido 4- [4- (alil-metil amino) -butoxi] -piperidin-l-carboxilico, -cloro-feniléster del ácido 4- { - [etil- (2-hidroxi etil ) -amino ] -butoxi } -piperidin-l-carboxilico, isobutil éster del ácido 4- [4- (alil-metil-amino) butoxi ] -piperidin-l-carboxilico, isobutil éster del ácido 4- { 4- [etil- ( 2-hidroxi etil) -amino] -butoxi } -piperidin-l-carboxilico , 1- (4-{2-[4- (alil-metil-amino) -butoxi] -etil } -piperidin-l-ii ) -2- (4-cloro-fenil) -etanona, 2- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-{4-[etil- ( 2-hidroxi -etil ) -amino] -butoxi } -etil ) -piperidin-l-il] -etanona, ( 4- { 2- [4- i alil-metil-amino) -butoxi] -etil } -piperidin-l-il) - ( 4-clorc-fenil ) -metanona, ( -cloro-fenil) -[4-(2-{4-[etil- (2-hidroxi-etil ) -amino] -butoxi } -etil ) -piperidin-l-il] -metanona, 4-cloro-feniléster del ácido 4- { 2- [ - ( alil-metil amino) -butoxi] -etil} -piperidin-l-carboxílico, -cloro-feniléster del ácido 4- (2- { 4- [etil- (2 hidroxi-etil ) -amino] -butoxi } -etil ) -piperidin-l-carboxilico, isobutil éster del ácido 4- { 2- [4- (alil-metil amino) -butoxi] -etil} -piperidin-l-carboxílico, isobutil éster del ácido 4- (2- { - [etil- (2-hidroxi etil ) -amino] -butoxi } -etil ) -piperidin-l-carboxilico, l-(4-{2-[2- (alil-metil-amino) -etoxi] -etil}-piperidin-l-il) -2- (4-cloro-fenil) -etanona, 2- (4 -cloro-fenil) -1- [4- (2- {2- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -etoxi}-etil) -piperidin-l-il] -etanona, (4- {2- [2- (alil-metil-amino) -etoxi] -etil } -piperidin-l-il) - ( 4-cloro-fenil ) -metanona, ( -cloro-fenil) -[4-(2-{2-[etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -etoxi } -etil ) -piperidin-l-il j -metanona, -cloro-feniléster del ácido 4- { 2- [2- (alil-metil amino) -etoxi] -etil } -piperidin-l-carboxílico , 4 -cloro-feniléster del ácido 4- (2- { 2- [etil- (2 hidroxi-etil) -amino] -etoxi} -etil) -piperidin-l-carboxílico, isobutil éster del ácido 4- { 2- [2- (alil-metil amino) -etoxi] -etil } -piperidin-1-carboxílico, isobutil éster del ácido 4 - ( 2- { 2 - [ et il- ( 2-hidroxi etil) -amino] -etoxi}-etil) -piperidin-1-carboxílico, 1- (4- {2- [3- (alil-metil-araino) -propoxi] -etil } -piperidin-1-il) -2- ( -cloro-fenil) -etanona, 2- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-{ 3- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -propoxi } -etil) -piperidin-l-il ] -etanona, (4- {2- [3- falil-metil-amino) -propoxi] -etil }-piperidin-l-il) - ( 4-cloro-fenil ) -metanona, (4-cloro-fenil) - [4- (2- {3- [etil- (2-hidroxi-etil ) -amino] -propoxi}-etil) -piperidin-l-il ] -metanona, 4-cloro-feniléster del ácido 4- { 2- [ 3- (alil-metil amino) -propoxi ] -etil } -piperidm-1-carboxilico, 4 -cloro-feniléster del ácido 4- (2- { - [etil- (2 hidroxi-etil ) -amino] -propoxi } -etil) -piperidin-l-carboxilico, 2- (4-cloro-fenil) -l-(4-{4-[etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -butoximetil }-piperidin-l-il) -etanona, l-{4- [4- (alil-metil-amino) -butoximetil] -piperidin-l-il}-2- (4cloro-fenil) -etanona, { 4- [ 4- (alil-metil-amino) -butoximetil ] -piperidin-l-il } - (4-cloro-fenil) -metanona, (4-cloro-fenil) - (4- { 4- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -butoximetil } -piperidin-l-il) -metanona, 1- { 4- [3- (alil-metil-amino) -propoximetil ] -piperidin-1-il } -2- ( 4-cloro-fenil ) -etanona , 2- (4-cloro-fenil) -1- (4-{3- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -propoximetil ; -piperidin-l-il) -etanona, { 4- [3- (alil-metil-amino) -propoximetil] -piperidin-l-il}- (4-cloro-fenil) -metanona , (4-cloro-fenil) -(4-{3-[etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -propoximetil } -piperidin-l-il) -metanona, 4-cloro-feniléster del ácido 4- [3- (alil-metil-amino) -propoximetil] -piperidin-l-carboxilico, 4-cloro-feniléster del ácido 4-{ 3- [etil- (2-hidroxi-etil ) -amino] -propoximetil } -piperidin-l-carboxilico, 4-cloro-feniléster del ácidc 4- [4- (alil-metil-amino) -butoximetil] -piperidin-l-carboxilico, 4-cloro-feniléster del ácido 4-{ 4- [etil- (2-hidroxi-etil ) -amino] -butoximetil } -piperidin-l-carboxilico, ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -amida del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxilico, (2, 4-difluoro-fenil) -amida del ácido 4-[6-(alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxilico, ( 2 , 4-dimetoxi-fenil ) -amida del ácido 4-[6-(alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxílico, (4-fluoro-fenil) -amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxilico, (4-metoxi-fenil) -amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxilico, p-tolilamida del ácido 4- [ 6- (alil-metil-amino) -hexiioxi ] -piperidin-l-carboxílico , (4-metoxi-2-metil-fenil) -amida del ácido 4- [6 (alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxilico, (2, 4-dimetil-fenil ) -amida del ácido 4-[6-(alil metil-amino ) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxílico, ( 3, , 5-tr metoxi-fenil ) -amida del ácido 4-[6-(alil metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxílico, ( 3, 4-dimetil-fenil) -amida del ácido 4-[6-(alil metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxílico, ( -acetil-fenil) -amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxílico , ( -butil-fenil ) -amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxílico, ( -metilsulfanil-fenil ) -amida del ácido 4-[6-(alil metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxílico, ( 4-isopropil-fenil ) -amida del ácido 4-[6-(alil metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxílico, ( 3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido 4-[6-(alil metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxílico, ( 4-bromo-fenil ) -amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxílico, naftalen-2-ilamida del ácido 4- [6- (alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxílico, naftalen-l-ilamida del ácido 4- [ 6- (alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxílico, fenetil-amida del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) hexiloxí] -piperidin-l-carboxilico, etil éster del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) hexiloxí] -piperidin-l-carboxilico, 9H-fluoren-9-ilmetil éster del ácido 4-[6-(alil metil-amino) -hexiloxí] -piperidin-l-carboxí lico, metil éster del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) hexiloxí] -piperidin-l-carboxílico, 2, 2, 2-tricloro-l, 1-dimetil-etil éster del ácido 4 [ 6- (alil-metil-amino) -hexiloxí] -piperidin-l-carboxí lico, 4-nitro-feniléster del ácido 4- [ 6- (alil-metil amino) -hexiloxí] -piperidin-l-carboxí lico , isobutil éster del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) hexiloxí ] -piperidin-l-carboxílico, bencil éster del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) hexiloxí] -piperidin-l-carboxí lico, alil éster del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) hexiloxí] -piperidin-l-carboxílico, feniléster del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) hexiloxí] -piperidin-l-carboxílico, butil észer del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) hexiloxí] -piperidin-l-carboxílico, 4-metoxicarbonil-feniléster del ácido 4- [6- (alil metil-amino) -hexiloxí] -piperidin-l-carboxílico, 4-fluoro-feniléster del ácido 4- [ 6- (alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-1-carboxílico, 4-bromo-feniléster del ácido 4- [ 6- (alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxilico, 4-cloro-feniléster del ácidc 4- [ 6- (alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxilico, p-tolil éster del ácido 4- [ 6- (alil-metil-amino) hexiloxi] -piperidin-l-carboxilico, 4 -trifluorometil-feniléster del ácido 4-[6-(alil metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-carboxilico, bencilamida del ácido 4- [ 6- (alil-metil-amino) he iloxi] -piperidin-l-sulfónico, butilamida del ácido 4- [ 6- (alil-metil-amino) hexiloxi ] -piperidin-l-sulfónico , fenetil-amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil-amino) hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( furan-2-ilmetil ) -amida del ácido 4- [ 6- ( alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, etiléster del ácido { 4- [ 6- (alil-metil-amino) hexiloxi ] -piperidin-1-sulfonilamino } -acético , ciclohexilmetil-amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ciclopropilamida del ácido 4- [ 6- (alil-metil-amino) hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida del ácido 4-[6-(alil metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (benzo [1, 3] -dioxol-5-ilmetil) -air.ida del ácido 4-[6· (alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, 4-fluoro-bencilamida del ácido 4- [ 6- (alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( -cloro-fenil ) -amida del ácido 4- [ 6- (ciclopropil' metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( 4-cloro-fenil ) -amida del ácido 4- [ 6- ( alil-met.il· amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (4-fluoro-fenil) -amida del ácido 4- [ 6- ( ciclopropil metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sul ónico, ( 4-fluoro-fenil ) -amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil' amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( -bromo-fenil ) -amida del ácido 4 -[ 6- ( ciclopropil metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( -bromo-fenil) -amida del ácido 4- [ 6- ( alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (p-tolil) -amida del ácido 4- [ 6- (ciclopropil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (p-tolil ) -amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil-amino) hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (3, 4-difluoro-fenil) -amida del ácido 4-[6 (ciclopropil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( 3 , 4 -difluoro-fenil ) -amida del ácido 4-[6-(alil metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( 4-trifluorometil-fenil ) -amida . del ácido 4- [6 (ciclopropil-metil-smino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (4-trifluorome-cil-fenil) -amida del ácido 4- [6 (alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( 3-fluoro-fenil ) -amida del ácido 4- [ 6- (ciclopropil metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (3-fluoro-fenil) -amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( 4-ciano-fenil) -amida del ácido 4 -[ 6- ( ciclopropil metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( 4-ciano-fenil) -amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (2, 4-difluoro-fenil) -amida del ácido 4- [6 (ciclopropil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (2, 4-difluoro-fenil) -amida del ácido 4-[6-(alil metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( 4-metoxi-fenil ) -amida del ácido 4 -[ 6- ( ciclopropil metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (4-metoxi-fenil) -amida del ácido 4 -[ 6- (alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (2, 5-difluoro-fenil) -amida del ácido 4- [6 (ciclopropil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (2, 5-difluoro-fenil) -amida del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( fenil ) -amida del ácido 4 - [ 6- ( ciclopropil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( fenil ) -amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil-ammo) hexiloxi]-piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- ( 6-azepan-l-il-hexiloxi ) piperidin-l-sulfónico , fenilamida del ácido 4-{ 6- [ (2-métoxi-etil) -metil amino] -hexiloxi } -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- [6- (etil-metil-amino) hexiloxi ] -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- f 6- ( 2-metil-piperidin-l-il ) hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4-{ 6- [ (2-hidroxi-etil ) -metil amino] -hexiloxi} -piperidin-l-sulfónico, etiléster del ácido {metil- [6- (1-fenilsulfamoil piperidin-4 -iloxi ) -hexil] -amino } -acético, fenilamida del ácido 4- [ 6- (butil-metil-amino) hexiloxi ] -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- ( 6-dialilamino-hexiloxi ) piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- ( 6-pirrolidin-l-il hexiloxi) -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- [ 6- (metil-prop-2-inil amino) -hexiloxi] -piperidina-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- ( 6-piperidin-l-il-hexiloxi ) · piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- [6- (etil-isopropil-amino) hexiloxi]-piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4 - ( 6-raorfolin-4 -il-hexiloxi ) piperidin- 1 -sulfónico , fenilamida del ácido 4- [ 6- (isopropil-metil-ammo) hexiloxi] -piperidin-l-sul ónico, fenilamida del ácido 4- [ 6- ( 3 , 6-dihidro-2H-piridin 1-il) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- { 6- [etil- (2-hidroxi-etil) amino] -hexiloxi} -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4 -( 6-dimetilamino-hexiloxi ) piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- [ 6- (metil-propil-amino) hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- ( 6-dietilamino-hexiloxi ) piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- ( 6-tiomorfolin-4-il hexiloxi) -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- [ 6- (butil-etil-amino) hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- ( 6-tiazolidin-3-il hexiloxi ) -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- [ 6- ( 4-hidroxi-piperidin-l il) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- [6- (4-metil-piperacin-l-il) hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- [ 6- ( 4-hidroximetil-piperidin- 1-il ) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- [ 6- ( ciclopropilmetil-propil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4 - 6- ( 3-hidroxi-piperidin-l-il) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- [ 6- ( ciclohexil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- [ 6- ( 3-dimetilamino-pirrolidin-l-il ) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, fenilamida del ácido 4- ( 6-acetidin-l-il-hexiloxi ) -piperidin-l-sulfónico, y fenilamida del ácido 4- [ 6- (ciclopropilmetil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos preferidos de fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo que consiste de: 4-cloro-feniléster del ácido 4- [3- (alil-metil-amino) -prop-l-inil ] -piperidin-l-carboxílico, -cloro-feniléster del ácido 4- [ 3- (metil-propil-ammo) -prop-l-inil] -piperidin-l-carboxilico, -cloro-feniléster del ácido - { 3- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -prop-l-inil } -piperidin-l-carboxilico, Alil-metil- { 3- [ 1- ( 4-trifluorornetil-bencensuIfonil ) -piperidin-4-il] -prop-2-inil } -amina, Metil-propil- { 3- [ 1- (4 -trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -prop-2-inil} -amina , 2-(etil-{3-[l-( -trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -prop-2-inil } -amino) -etanol, Alil-metil- { 5- [ 1- ( 4 -trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -pent-4-inil} -amina, Metil-propil-{5- [1- ( -trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -pent-4-inil } -amina , 4-cloro-feniléster del ácido 4-{ 3- [etil- (2-hidroxi etil ) -amino ] -propil } -piperidin-l-carboxilico, 2-(etil-{5-[l-(4 -trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -pent-4-inil } -amino) -etanol, 4-cloro-feniléster del ácido 4-{ 5- [etil- (2-hidroxi etil) -amino] -pent-l-inil } -piperidin-l-carboxilico, 4-cloro-feniléster del ácido 4- [ 5- (metil-propil amino) -pent-l-inil] -piperidin-l-carboxilico, 4-cloro-feniléster del ácido 4- [ 5- (alil-metil amino) -pent-l-inil] -piperidin-l-carboxilico, 2-(etil-{3-[l-( 4 -trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il ] -propil } -amino) -etanol , Metil-propil- { 3- [1- (4 -trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -propil } -amina, 4-cloro-feniléster del ácido 4-{ 5- [etil- (2-hidroxi etil) -amino] -pentil ) -piperidin-l-carboxilico, 4-cloro-feniléster del ácido 4- [ 3- (metil-propil amino) -propil] -piperidin-1-carboxílico, 4-cloro-feniléster del ácido 4 - [ 5- (metil -propil amino) -pentil] -piperidin-l-carboxilico, (4-cloro-fenil) -{4- [3- (metil-propil-amino) -prop-1-inil] -piperidin-l-il } -metanona, { 4- [3- (alil-metil-amino) -prop-l-inil] -piperidin-l-il }- (4-cloro-fenil) -metanona, (4-cloro-fenil) -(4-{3-[etil- ( 2-hidroxi-etil ) -amino] -prop-l-inil } -piperidin-l-il ) -metanona, Alil-metil- { - [1- ( 4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il ] -but-3-inil } -amina, Meti1-propil- { - [1- ( 4 -trifluorometil-bencensulfor.il) -piperidin-4-il ] -but-3-inil } -amina, 2- (etil-{4- [1- ( 4-trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -but-3-inil } -amino ) -etanol, 4-cloro-feniléster del ácido 4- [4- (alil-metil amino) -but-l-inil] -piperidin-l-carboxilico, 4-cloro-feniléster del ácido 4- [4- (metil-propil amino) -but-l-inil] -piperidin-l-carboxilico, 4-cloro- feniléster del ácido 4- { - [etil- (2 hidroxi-etil ) -aminc] -but-l-inil } -piperidin-l-carboxilico, Etil- (2-metoxi-etil) -{ - [1- ( 4-trifluorometil-bencensulfoni 1 ) -piperidin-4-il] -but-3-inil} -amina, 4-cloro-feniléster del ácido 4- { - [etil- (2-metoxi etil) -amino] -but-l-inil } -piperidina-l-carboxilico, { - [4- (alil-metil-amino) -but-l-inil] -piperidin-1-il } - (4-cloro-fenil) -metanona , 2-(etil-{4- [1- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -butil } -amino) -etanol, (4-cloro-fenil) -{4- [4- (metil-propil-amino) -but-l-inil] -piperidin-l-il } -metanona, (4-cloro-fenil) -(4-{4-[etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -but-l-inil } -piperidin-l-il) -metanor.a, Metil-propil-{ - [1- ( 4-trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -butil } -amina, (4-cloro-fenil) -(4-{4-[etil- ( 2-metoxi-etil ) -amino] -but-l-inil } -piperidin-l-il ) -metanona, y (4-cloro-fenil ) - { 4- [ 5- (metil-propil-amino) -pent-1-inil] -piperidin-l-il } -metanona, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo que consiste de: Alil-{4-[l- (4-cloro-bencensulfonil) -piperidin-4-iloxi] -butil } -metil-amina, Alil- { 3- [1- (4 -bromo-bencensulfonil) -piperidin-4-iloxi] -propil } -metil-amina , Isobutil éster del ácido 4- [ 6- ( alil-metil-amino) -hexiloxi ] -piperidin-l-carboxilico, { 4- [4- (alil-metil-amino) -butoxi] -piperidin-l-il}- (4-cloro-fenil) -metanona, 1- (4- {2- [4- ( alil-metil-amino ) -butoxi ] -etil } - · piperidin-l-il ) -2- ( 4-cloro-fenil) -etanona, (4-{2- [4- (alil-metil-ammo) -butoxi] -etil}-piperidin-l-il) - ( -cloro-fenil ) -metanona, ( 4- { 2- [2- (alil-metil-amino ) -etoxi] -etil} -piperidin-l-il) - (4-cloro-fenil) -metanona, { 4- [4- (alil-metil-amino) -butoximetil ] -piperidin-l-il}- ( 4-cloro-fenil ) -metanona, {4- [3- (alil-metil-amino) -propoximetil] -piperidin-l-il}- (4-cloro-fenil) -metanona , 4-cloro-feniléster del ácido 4- { 3- [etil- (2-hidroxi etil) -amino] -propoximetil } -piperidin-l-carboxilico, 4-cloro-feniléster del ácido 4- [4- (alil-metil amino) -butoximetil] -piperidin-l-carboxilico, butilamida del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) hexiloxi ] -piperidin-l-sulfónico, ciclohexilmetil-amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( 4-cloro-fenil ) -amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico , (4-bromo-fenil) -amida del ácido 4 -[ 6- ( alil-metil amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (3, 4-difluoro-fenil) -amida del ácido 4- [6 (ciclopropil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( -trifluorometil-fenil ) -amida del ácido 4- [6-(alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (2, 5-difluoro-fenil) -amida del ácido 4-[6-(alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, y (fenil) -amida del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) -hexiloxi ] -piperidin-l-sulfónico, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula general (I) son aquellos seleccionados dentro del grupo que consiste de: 2-(etil-{5-[l- (4 -trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -pent- -inil } -amino) -etanol, 2- (etil- { - [1- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-il ] -but-3-inil } -amino ) -etanol, (4-cloro-fenil) -{4- [4- (metil-propil-amino ) -but-1-ínil] -piperidin-l-il } -metanona, Etil- (2-metoxi-etil) -{4- [1- ( 4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il ] -but-3-inil } -amina, Metil-propil- {4- [1- ( 4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il ] -butil } -amina, y Metil-propil- { 3- [ 1- ( 4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -prop-2-inil } -amina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros o como racematos. La invención abarca todas estas formas. Se apreciara que los compuestos de fórmula general (I) en esta invención pueden derivarse en grupos funcionales para proporcionar derivados capaces de volver a convertirse al compuesto madre in vivo. La presente invención se refiere también a un proceso para la fabricación de compuestos como se describe anteriormente, procesos que comprenden la reacción de un compuesto de fórmula (II) (II) donde Z es (A1, A2; N-C (A3, A4) - (CH2) m-V- (CH2) n-, X-CH2- (CH2) m-V- (CH2)n-, HO(CH2)n-, o HOOC (CH2) r-, donde X es cloro, bromo, yodo, metansulfonilo , o toluensulfonilo, y A1, A2, A3, A4, V, m y n son como se define anteriormente, con C1S02-A5, C1COO-A=, C1CS0-A5, OCN-A5, SCN-A5, HOOC-A5, o CISC^NF^-A5, donde A5 es como se define anteriormente. La invención se refiere además a compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente, cuando se fabrican de acuerdo con un proceso como se define anteriormente. Como se describe anteriormente, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser usados para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la OSC tales como hipercolesterolemia , niperlipemia , arteriosclerosis , enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias y cálculos biliares, y tratamiento y/o profilaxis de la tolerancia insuficiente a la glucosa, diabetes, tumores y/o trastornos hiperproliferativos , preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de la hipercolesterolemia y/o hiperlipemia . La piel hiperproliferativa y desordenes vasculares se consideran particularmente desordenes hiperproliferativos . La invención se refiere por lo tanto a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto tal como el que se define anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se refiere a compuestos como se definen anteriormente para su uso como sustancias terapéuticamente activas, particularmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, cálculos biliares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos , y/o tratamiento y/o profilaxis de la tolerancia insuficiente a la . glucosa y diabetes, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de la hipercolesterolemia y/o hiperlipemia. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis , enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, cálculos biliares, tumores y/o trastornos hiperproiiferativos , y/o tratamiento y/o profilaxis de la tolerancia insuficiente a la glucosa y diabetes, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de la hipercolesterolemia y/o hiperlipemia, el cual método comprende la administración de un compuesto como anteriormente se definió a un ser humano o animal. La invención se refiere además al uso de compuestos como se define anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, cálculos biliares, tumores y/o desordenes hiperproiiferativos, y/o tratamiento y/o profilaxis de la tolerancia insuficiente a la glucosa y diabetes, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de la hipercolesterolemia y/o hiperlipemia. Además, la invención se refiere al uso de compuestos como se define anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriesclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, cálculos biliares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos , y/o tratamiento y/o profilaxis de la tolerancia insuficiente a la glucosa y diabetes, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de la hipercolesterolemia y/o hiperlipemia. Los medicamentos comprenden un compuesto como se define anteriormente. Los compuestos de fórmula (I) pueden fabricarse mediante los métodos que se explican más abajo, mediante los métodos dados en los ejemplos, o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas por los expertos en la técnica. Los materiales de inicio están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos análogos a los métodos proporcionados en los ejemplos o mediante métodos conocidos en la técnica.
Esquema de Reacción 1: En el Esquema de Reacción 1 se muestra un resumen de la síntesis de los compuestos de la presente invención. La hidroxipiperidina 1 o hidroxialquilpiperidina 1 es, por ejemplo N-BOC-protegida (etapa a) en CH2C12 con di-terc-butil dicarbonato a TA (temperatura ambiente) o se hace reaccionar con un WA5 activado (ver más adelante) . La O-alquilación del derivado de piperidieno 2 (etapa b) en DMF con NaH como base y dihaloalcano (el halógeno se representa en la presente como bromo, pero también puede ser Cl, I, mesilato o tosilato) a 0°C a TA rinde halogenuro 3 ó 5. Para alcanos más cortos (C2-y C3-aicanos) el método de elección es la generación in situ del triflato de haloalcano (del correspondiente haloalcanol con anhídrido trifluorometansulfónico/2 , 6-di-terc-butilpíridina en CH2C12 a 0°C) . Este triflato de haloalcano entonces se hace reaccionar con alcohol 2 con 2,6-di-terc-butilpiridina como base en nitrometano a 60°C para rendir bromuro 3 ó 5 [siguiendo un procedimiento de Belostotskii , Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6]. La Boc desprotección para 2 (WA5=BOC) (etapa c) por ejemplo, en CH2C12 a TA con 4N HC1 en dioxano rinde clorhidrato 4. Este bloque de construcción se transforma luego al intermediario 5 mediante uno de los siguientes procedimientos: 1) La sulfonilación del compuesto 4 se realiza en dioxano con base de Huenig y un cloruro de sulfonilo durante la noche para rendir la sulfonamida 5. 2) El compuesto 4 puede hacerse reaccionar con A5OCOCl/base de Huenig en dioxano o CH2C12 o por reacción de A5OH/Cl3COCl/quinolina (formación del cloroformato ) seguido por reacción con el compuesto 4 y . base de Huenig para rendir el carbamato correspondiente. 3) El compuesto 4 puede reaccionar con AD0CSC1 en dioxano para rendir el tiocarbamato correspondiente. 4) El compuesto 4 puede reaccionar con un isocianato en dioxano a temperatura ambiente para rendir la urea correspondiente. 5) El compuesto 4 puede reaccionar con un isotiocianato a temperatura ambiente para rendir la tiourea correspondiente . 6) El compuesto 4 puede reaccionar con A5COCl/base de Huenig en CH2C12, o con A5COOH/EDCI/DMAP (formación de anhídrido y subsiguiente adición de la amina, -10°C a temperatura ambiente) o como alternativa con A5COOH/EDCI/DMAP o A5COOH/base de Huenig /EDCI /HOBT en DMF, dioxano o CH2C12 a temperatura ambiente para rendir la amida correspondiente. 7) El compuesto 4 puede reaccionar con un cloruro de sulfamoilo en dioxano en presencia de un exceso de trietanolamina para rendir la correspondiente sulfamida 5. Los cloruros de sulfamoilo se sintetizaron a partir de A5NH2 y ácido clorosulfónico en CH2CI2 a 0°C a temperatura ambiente seguido por reacción con PC15 en tolueno a 75°C. Alternativamente, los cloruros de sulfamoilo pueden ser sintetizados en acetonitrilo con A5NH2 y cloruro de sulfurilo de 0°C a 65°C. Estos compuestos 5 se convierten luego (etapa e) a la amina 6 en DMA a temperatura ambiente o eOH a temperatura ambiente a 50-70°C con un exceso de la correspondiente amina A1A2NH o en acetona con K2C03 a 65 °C. Finalmente, el patrón de sustitución para A3 puede ser manipulado: por ejemplo hidrólisis de un grupo N-acetilo a un NH2. Alternativamente, el mesilato o halogenuro 8 del grupo A1A2NC (A3A4) - (CH2) - pueden ser sintetizados por métodos conocidos y ligados al bloque de construcción 2 (NaH en DMF) , para rendir directamente amina 6 (etapa f ) . Si A5 es un grupo protector, la protección se describe antes, seguido por la reacción con un WA5 activado (ver anteriormente) y la reacción con 8 rinde la amina 6 deseada (etapa f ) . Las aminas 6 pueden ser opcionalmente convertidas a una sal o el N-óxido 7 (el compuesto 6 se hizo reaccionar con una mezcla de aducto de urea peróxido hidrogenado y anhídrido itálico en CH2C12 a temperatura ambiente, etapa g) .
Esquema de Reacción 2: En el Esquema de Reacción 2 se describe la síntesis de compuestos de fórmula general (I) en donde V es -CH2-, -CH=CH- o -C=C-. La síntesis comienza a partir de aldehido 1 que puede ser derivado de un ácido 4-piperidincarboxílico adecuadamente protegido (tal como B0C-4-ácido piperidmcarboxílico o WA5-4-ácido piperidincarboxílico, a través de una reducción de Weinreb-amid y LAH) o a partir del alcohol correspondiente por oxidación de Swern. La extensión de la cadena lateral se efectúa mediante la aplicación del método de Corey-Fuchs. El aldehido 1 se trata con trifenilfosfina, tetra-bromo-metano y trietilamina en CH2C12 a 0°C a temperatura ambiente para rendir el derivado de 2,2-dibromo-vinilo 2 (etapa a) . La transposición con n-BuLi (aproximadamente 1.6 M en hexano) en THF a -78 °C, seguida por la reacción con formaldehído (-78 °C a temperatura ambiente; ver etapa b) lleva al alcohol de propalgilo 3 [etapa b, siguientes condiciones descritas en: Marshall, James A. ; Bartley, Gary S . ; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane ( - ) -Kallolide B. the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B, J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735; y Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synt esis of talaromycins A, B, C, and E., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21.]. Para cadenas laterales más largas, la transposición de dibromoalqueno 2 se lleva a cabo con n-BuLi (aproximadamente 1.6 en hexano) en THF a -78 °C como antes, seguida por adición de un codisolvente tal como D PU y la reacción con alcoholes 1-bromo O-protegidos 4a (por ejemplo 1-bromo-n-tetrahidro-piraniloxialcano ) para rendir los compuestos O-protegidos 3 que pueden ser desprotegidos al correspondiente derivado de alquinol 3 (en MeOH a 50-60°C en presencia de una cantidad catalítica de piridinio tolueno-4-sulfonato; etapa c) . La mesilación del alcohol 3 con metansulfonilcloruro, piridina y DMAP en CH2C12 a 0°C a temperatura ambiente rinde mesilato 5 (etapa d) que puede ser convertido a la amina 6 en DMA a temperatura ambiente o MeOH a temperatura ambiente o a 50-70 °C con un exceso de la correspondiente amina NHA1A2 (etapa e) . Alternativamente, la elongación de la cadena lateral del dibromoalqueno 2 puede ser realizada también con yoduro de cloroalcano 4b (m>l) aplicando la metodología de Corey-Fuchs descrita anteriormente para dar directamente cloruro 5. El cloruro 5 se convierte luego a través del yoduro 5 se convierte luego (reacción de Finkelstein) a la amina 6 como se describe más adelante . Si A5W es una porción protectora, puede ser escindida antes de la formación a sal o n-oxido usando TFA en CH2C12 para grupos BOC o mediante hidrogenación en metanol con Pd/C para grupos Z. La amina resultante (no mostrada) puede ser tratada de acuerdo con uno de los procedimientos descritos para el Esquema de Reacción 1 para rendir un derivado 9 con un grupo A5W deseado (etapa h) . Opcional ente, la introducción de la porción A5W deseada puede ser llevada a cabo en una etapa anterior, por ejemplo en el derivado 2, derivado O-protegido 3 o compuesto 5 para permitir una optimización del NA2A2 terminal en la etapa final e. Alternativamente, la cadena lateral puede ser directamente introducida en el aldehido 1 a través de la reacción de Wittig para dar el bromuro 5 (etapa i; aldehido 1 y sal de Wittig 11, se sometió a reflujo en presencia de K2CO3 o CS2CO3 en 2-metil-2-butanol) . El bromuro 5 puede ser transformado directamente a la amina 6 u N-óxido 8 como se describe antes. Para los casos en que AW es un grupo protector (BOC o Z) , este puede ser escindido (es decir primera hidrogenación selectiva del enlace doble con Pt/C, ¾ en tolueno seguida por escisión de la protección Z con HBr (33%) en ácido acético o también doble enlace y grupo protector al mismo tiempo) . La porción A5 deseada se introduce entonces usando los métodos mostrados en el Esquema de reacción 1. Para obtener los compuestos 6 en los que AJ y/o A4 no es H y m>0, los compuestos 2 pueden hacerse reaccionar con los compuestos 7 bajo la misma condición descrita para la etapa c. Los bloques de construcción 7 pueden ser preparados por métodos conocidos. Para la introducción del grupo (A1, A2) N-C (A3, A4) - donde A3 y/o A4 no es H y m=0, tiene que llevarse a cabo un procedimiento de dos etapas: primero la trasposición con n-BuLi (aproximadamente 1.6 M en hexano) en THF a -78°C, seguida por la reacción con el correspondiente aldehido (A3 o A4-C=0H) o cetona (A3COA4, a -78 °C a temperatura ambiente) llevando al alcohol de propargilo sustituido con A3, A4 que puede ser transformado a un fosforéster o un cloruro (no mostrado) con la deseada (A1, A2) -amina en presencia de Tetrakis (trifenilfosfina) paladio (para el fosforéster) o Cu(I)Cl/Cu bronce y base de Huenig para que el cloruro rinda el compuesto deseado sustituido con A3, A4 6 (etapa t) . (ver: Bartlett, Paul A.; McQuaid, Loretta A. Total synthesis of (D)-methyl shikimate and ( D) -3-phosphoshikimic acid. J. Am. Chem. Soc. (1984), 106(25), 7854-60 y Cooper, Matthew A., Lucas, Mathew A.; Taylor, Joanne M. ; Ward, A. David; Williamson, Natalie M. A convenient method for the aromatic amino-Claisen rearrangement of N- (1, 1-disubstituted-allyl) anilines . Synthesis (2001), (4), 621-625).
Los compuestos en los que V es -CH2- o -CH=CH-pueden ser obtenidos por hidrogenación del compuesto 6 con Pt/C (rinde el análogo saturado 9) o por hidrogenación con otros métodos conocidos (donde rinde el análogo de enlace doble 9) . Alternativamente, el grupo alquino puede ya manipularse en el compuesto 3 (por ejemplo, la reducción LAH para m=0, rinde V = trans-CH=CH- o la hidrogenación con Pt/C o Pt02.H20 rinde V = CH2CH2-), y después se transforma adicionalmente en los compuestos finales 9 y/o 10. Finalmente, el patrón de sustitución para A5 puede ser manipulado: por ejemplo la hidrólisis de un grupo acetilo a un NH2. Las aminas 6 y 9 pueden ser convertidas a una sal o como se describe en la etapa f al N-óxido 8 y 10, respectivamente, usando una mezcla de aducto de urea peróxido hidrógeno y anhídrido itálico en CH2C12 a temperatura ambiente . Se llevaron a cabo las siguientes pruebas para determinar la actividad de los compuestos de fórmula I y sus sales.
Inhibición de 2 , 3-oxidoescualeno-lanoesterol ciclasa (OSC) microsomal en hígado humano Se prepararon microsomas de hígado de un voluntario sano en amortiguador de fosfato de sodio (pH 7.4) . Se midió la actividad de la OSC en el mismo amortiguador, que también contenia 1 mM de EDTA y 1 m de ditiotreitol . Los microsomas se diluyeron a 0.8 mg/ml de proteina en amortiguador fosfato frió. Se diluyó [l C] R, S-monooxidoescualeno seco (MOS, 12.8 mCi/mmol) a 20 nCi/µ? con etanol y se mezcló con amortiguador fosfato-1% BSA (albúmina de suero bovino) . Una solución de base de 1 mM de sustancia de prueba en DMSO se diluyó a la concentración deseada con amortiguador de fosfato -1% de BSA. Se mezclaron 40 µ? de microsomas con 20 µ? de la solución de la sustancia de prueba y la reacción comenzó seguidamente con 20 µ? de la solución [1 C ] R, S- OS . Las condiciones finales fueron: 0.4 mg/ml de proteínas microsomales y 30 µ? de [14C]R, S-MOS en amortiguador de fosfato, pH 7.4, que contenia 0.5% albúmina, DMSO <0.1% y etanol <2%, en un volumen total de 80 µ?. Luego de 1 hora a 37 °C la reacción se interrumpió mediante la adición de 0.6 mi de 10% KOH-metanol, 0.7 mi de agua y 0.1 mi de hexano:éter (1:1, v/v) que contenía 25 µg de MOS no radioactivo y 25 µg de lanoesterol como portadores. Luego de agitar, se agregó 1 mi de hexano:éter (1:1, v/v) a cada tubo de ensayo, se volvieron a agitar estos y a continuación se centrifugaron. La fase superior se transfirió a un tubo de ensayo de vidrio, la fase inferior se volvió a extraer con hexano:éter y se combinó con el primer extracto. El extracto total se evaporó a sequedad con nitrógeno, el residuo se suspendió en 50 µ? de hexano:éter y se aplicó a una placa en gel de sílice. Se realizó la separación cromatográfica en hexano:éter (1:1, v/v) como eluyente. Los valores Rf para el sustrato OS y el producto de lanoesterol fueron de 0.91 y, respectivamente, 0.54. Luego de secar, se observaron MOS radioactivo y lanoesterol en la placa de gel de sílice. La relación entre MOS y lanoesterol se determinó a partir de las bandas radioactivas para determinar el rendimiento de la reacción e inhibición de OSC. La prueba se llevó a cabo por un lado con una concentración constante de la sustancia de prueba de 100 nM y se calculó la inhibición de OSC porcentual contra los controles. Los compuestos más preferidos de la presente invención muestran inhibiciones de más del 50%. Además, la prueba se realizó con diferentes concentraciones de la sustancia de prueba y seguidamente se calculó el valor CI50, es decir, la concentración requerida para reducir la conversión de MOS en lanoesterol al 50% del valor de control. Los compuestos preferidos de la presente invención muestran valores CI60 de 1 nM a 10 µ?, preferiblemente de 1-100 µ?. Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácída farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticos para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden ser administrados, por ejemplo, en forma peroral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente , por ejemplo en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, o tópicamente, por ejemplo en forma de pomadas, cremas o aceites. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede ser efectuada en forma que será familiar para cualquier experto en la técnica al transformar los compuestos de fórmula I descritos y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, para la administración galénica junto con portadores adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles sólidos o líquidos y, si se desea, con adyuvantes farmacéuticos usuales. Los materiales portadores adecuados no son solo materiales portadores inorgánicos, sino también materiales portadores orgánicos. Asi, por ejemplo, pueden usarse lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales portador para comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, sin embargo, no se requiere portador alguno en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar inversa y similares. Los materiales portadores adecuados de soluciones para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y polioles semiliquidos o líquidos. Los materiales portadores adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Se consideran como adyuvantes farmacéuticos los acostumbrados estabilizadores, conservantes, agentes humectantes y emulsificantes , agentes mejoradores de consistencia, agentes mejoradores del sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes . La dosificación de los compuestos de fórmula I puede variar dentro de amplios limites dependiendo de la enfermedad a ser controlada, edad y condición individual del paciente y el modc de administración y, por supuesto, se adaptará a los requerimientos individuales en cada caso en particular. En el caso de pacientes adultos, se considera una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, especialmente de aproximadamente de 50 mg a aproximadamente de 500 mg, para la prevención y control de infecciones tópicas y sistérnicas de hongos patógenos. Para la reducción del colesterol e insuficiencia de la tolerancia a la glucosa y diabetes, la dosis diaria está a cantidades convenientemente comprendidas entre 1 y 1000 mg, preferiblemente entre 10 y 100 mg, para pacientes adultos. Dependiendo de la dosis, es conveniente administrar la dosis diaria en varias dosis unitarias. Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente aproximadamente de 1-500 mg, preferiblemente 10-100 mg de un compuesto de fórmula I. Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con más detalle. Si embargo, no es su objetivo limitar la presente invención.
Ejemplos Abreviaciones : AcOH = ácido acético, EtOAc = etilacetato, EtOH = etanol, THF = tetrahidrofurano, Et20 = dietiléter, MeOH = metanol, CH2C12 = diclorometano , BOC = t-butiloxicarbonilo, DBU = 1, 8-Diazabiciclo [5. .0] -undec-7-eno (1, 5-5) , DEAD Dietilazodicarboxilato, DMA = N, -dimetilacetamida, D AP = 4-Dimetilaminopiridina, DMPU = 1, 3-Dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona, EDCI = clorhidrato de N-(3-Dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, Et3N = trietilamina, HOBT = 1-Hidroxibenzo-triazol, LAH = hidruro de litio ^ aluminio, LDA = diisopropilamida de litio, n-BuLi = n-Butil-litio, PdCl? (dppf ) = ( 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino ) ferroceno ) -dicloropaladio (II).CH2C12 (1:1), Pd(Ph3P)4 = tetrakis (trifenilfosfina) paladio, iPr2NEt = DIPEA = base de Huenig = N-etildiisopropilamina , TFA = ácido trifluoroacé ico .
Observaciones Generales Todas las reacciones se realizaron bajo argón. La purificación de las aminas finales por HPLC preparativo [por ejemplo RP-18, acetonitrilo (0.1% HCOOH) /agua (0.1% HCOOH) , 10% a 95% acetonitrilo] rindió mezclas del correspondiente amino formiato y el halogenuro correspondiente que se usó en la reacción. La relación no siempre se determinó, la pureza de las sales amino finales fue de >80% después de LC-MS.
Ejemplo 1 1.1 A una solución de 3 g (29.66 mmol) de 4-hidroxipiperidina en 30 mi de CH2CI2 se le agregaron 7.12 g (32.6 mmol) de di-terc-butil dicarbonato. La solución se agitó a TA durante 2 horas, se diluyó con Et2Ü y la fase orgánica se lavó con 1N HC1 y agua. La fase orgánica se concentró in vacuo para rendir 6.47 g (95%) de terc-butil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico . 1.2a A una solución de 10 g (49.7 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxilico y 18 mi (149 mmol) de 1 , -dibromobutano en 100 mi de DMF se le agregaron con enfriamiento con hielo a 0°C, 3.25 g (74.53 mmol) de NaH (57% en aceite) . Luego de agitar durante 2 horas a TA, se agregaron cuidadosamente 140 mi de una solución de NH4C1 saturada. La mezcla de reacción se diluyó con Et20 y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con Et20/Hexano 1:2 para rendir 2.47 g (15%) de terc-butil éster del ácido 4- ( 4 -bromo-butoxi ) -piperidin-1-carboxílico limpio, EM: 336 (M+) . 1.2b A una solución enfriada con hielo de 4.85 mi (55.73 mmol) de 3-bromo-l-propanol y 13.45 mi (59.9 mmol) de 2,6-di-terc-butilpiridina en 45 mi de CH2C12 se le agregó a 0°C 9.66 mi (58.5 mmol) de anhídrido trifluorometansulfónico . La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 h a 0°C y luego se concentró a presión reducida. El residuo crudo se disolvió en 30 mi de mtrometano. Esta solución se agregó a lo largo de 10 min por goteo a una solución de 6 g (27.87 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico y 12.56 mi (55.74 mmol) de di-terc-butílpiridina en 90 mi de nitrometano. La mezcla se agitó durante 2 h a 60°C, se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y se lavó con 1N HC1, H20, NaHC03 sat . y nuevamente con H20. La capa orgánica se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con Et20/hexano 1:2 rindiendo 6.27 g (33%) de terc-butil éster del ácido 4 - ( 3-bromo-propoxi metil) -piperidin-l-carboxílico limpio, E : 336 (MT) . 1.3 A una solución de 2.47 g (7.35 mmol) de terc-butil éster del ácido 4- (4-bromo-butoxi ) -piperidin-l-carboxílico en 10 mi de CH2C12 se le agregaron 20 mi de 4N HC1 en dioxano. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA y luego se concentró a presión reducida. El residuo crudo se suspendió varias veces con Et20 y luego se secó in vacuo para rendir 1.78 g (cuantitativo) de cloruro de hidrógeno de 4-(4-bromo-butoxi ) -piperidma, EM: 236 ( +) . 1.4 A una solución de 0.4 g (1.47 mmol) de cloruro de hidrógeno de 4- ( -brom-butoxi ) -piperidina y 0.198 mi (1.54 mmol) de cloruro de 4-cloro-benzoil en 5 mi de CH2C12 se le agregó 1 mi (5.87 mmol) de N-etildiisopropilamina . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a TA, se diluyó con Et20 y luego se lavó con 1N HC1 y agua. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con EtOAc/hexano 1:1, para rendir 459 mg (84%) de 4 - ( 4 -bromo-butoxi ) -piperidin-l-il) - ( 4-cloro-feml ) -metanona limpia, EM: 374 (MT) . 1.5 A una solución de 220 mg (0.59 mmol) de 4-(4-bromo-butoxi } -piperidin-l-il )-( 4 -cloro-fenil ) -metanona y 0.225 mi (2.35 mmol) de N-metilalilamina en 4 mi de acetona se le agregaron 325 mg (2.35 mmol) de K2C03. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a 50°C, se enfrió, filtró, y luego de la concentración a presión reducida el produc o crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con CH2Cl2/MeOH/25% NH3 acuoso 95.5:4:0.5 rindiendo 159 mg (74%) de { 4- [ - (alil-metil-amino) -butoxi] -piperidin-l-il }- ( 4 -cloro-fenil) -metanona limpia, EM: 365 (MH+ ) . 1.6 De manera análoga a los ejemplos 1.4 y 1.5, la reacción de cloruro de hidrógeno de 4 - ( 4 -brom-butoxi ) -piperidina con cloruro ( -cloro-fenil ) -acetilo y N-metilalilamina rindió 1- { - [ 4 (alil-metil-amino) -butoxi ] -piperidin-l-il}-2- (4-cloro-fenil) -etanona, EM: 379 (MH+) . 1.7 De manera análoga a los ejemplos 1.4 y 1.5, la reacción de cloruro de hidrógeno de 4- ( 4 -Brom-butoxi ) -piperidina con cloruro ( -cloro-fenil ) -acetilo y 2-etilamino-etanol rindió 2- ( 4-cloro-fenil ) -1- (4- { 4 - [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -butoxi } -piperidin-l-il ) -etanona, EM: 397 (MH+) . 1.8 De manera análoga al ejemplo 1.5, la reacción de 4-(4-bromo-butoxi) -piperidin-l-il) - (4-cloro-fenil) -metanona con 2-etilamino-etanol rindió (4-cloro-fenil )-( 4- { 4- [etil- (2-hidroxi-etil ) -amino] -butoxi} -piperidin-l-il) -metanona, EM: 383 (MH+) . 1.9 De manera análoga a los ejemplos 1.4 y 1.5, la reacción de cloruro de hidrógeno de 4- (4-brom-butoxi) -piperidina con 4-bromo-benzoilcloruro y N-metilalilamina rindió { 4- [ - (alil-me il-amino) -butoxi] -piperidin-l-il } - (4-bromo-fenil) -metanona, EM: 409 (MH+ , 1 Br) . 1.10 De manera análoga a los ejemplos 1.3, 1.4 y 1.5, la reacción de terc-butil éster del ácido 4- ( 3-brom-propoxi metil) -piperidin-l-carboxí lico con 4-bromo-benzoilcloruro y N-metilalilamina seguido por- tratamiento con ácido fumárico rindió { 4- [3- (alil-metil-amino) -propoxi] -piperidin-l-il}- (4-bromo-fenil ) -metanona fumarato, EM: 395 (MH+,1 Br) . 1.11 De manera análoga a los ejemplos 1.4 y 1.5, la reacción de cloruro de hidrógeno de 4 -( 4-brom-butoxi ) -piperidina con 4-clorofenil cloroformiato y N-metilalilamina rindió 4-clorofenil éster del ácido 4- [4- (alil-metil-amino) -butoxi ] -piperidin-l-carboxilico, EM: 381 (MH+) . 1.12 De manera análoga a los ejemplos 1.4 y 1.5, la reacción de cloruro de hidrógeno de 4- ( 4-brom-butoxi ) -piperidina con 4-clorofenil cloroformiato y 2-etilamino-etanol rindió 4-cloro-fenil éster del ácido 4- { 4- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -butoxi } -piperidin-1- carboxílico, EM: 399 ( H+) . 1.13 De manera análoga a los ejemplos 1.4 y 1.5, la reacción de cloruro hidrógeno de 4- ( -brom-butoxi) -piperidina con isobutil cloroformiato y N-metilalilamina rindió isobutil éster del ácido 4- [ 4- (alii-metil-amino) -butoxi ] -piperidin-1-carboxilico, EM: 327 (MH+) . 1.14 De manera análoga a los ejemplos 1.4 y 1.5, la reacción de cloruro hidrógeno de ( -brom-butoxi ) -piperidina con isobutil cloroformiato y 2 -etilamino-etanol rindió isobutil éster del ácido 4-{ 4- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -butoxi } -piperidin-1- carboxílico EM: 345 (MH+) . 1.15 De manera análoga con los ejemplos 1.4 y 1.5, la reacción de cloruro hidrógeno de 4- (4-brom-butoxi) -piperidina con 4-clorofenilsulfonil cloruro y N-metilalilamina rindió alil- { - [1- ( 4 -cloro-bencensulfonil ) -piperidin-4-iloxi] -butil}-metilamina, EM: 401 (MH+, 1 Cl) . 1.16 De manera análoga con los ejemplos 1.4 y 1.5, la reacción de cloruro hidrógeno de 4- ( 4-brom-butoxi ) -piperidina con 4-bromofenilsulfonil cloruro y N-metilalilamina rindió alil-{4 [1- (4-bromo-bencensulfonil) -piperidin-4-iloxi] -butil}-metilamina, EM: 445 (MH+, 1 Br) . 1.17 De manera análoga con los ejemplos 1.3, 1.4 y 1.5, la reacción de terc-butil éster del ácido 4- ( 3-bromo-propoxi-metil) -piperidin-l-carboxilico con 4N HC1, 4-bromofenilsulfonil cloruro y N-metilalilamina seguida por el tratamiento con ácido fumárico rindió alil- { - [1- ( 4-bromo-bencensulfonil) -piperidin-4-iloxi ) -propil } -metil-amina fumarato, EM : 431 (MH+, 1 Br) . 1.18 De manera análoga con los ejemplos 1.2a y 1.3, la reacción de terc-bu il éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxilico y 1.6-dibromohexano seguida por tratamiento con 4N HC1 rindió clorhidrato de 4- ( 6-bromo-hexiloxi) -piperidina, EM: 264 (MH+, 1 Br) . 1.19 De manera análoga con los ejemplos 1.2a, 1.5 y 1.3, la reacción de terc-butil éster del ácido 4-hidroxi- piperidin-l-carboxílico y 1, 6-dibromohexano, N-metilalilamina seguida por el tratamiento con 4N HC1 rindió diclorhidrato de alil-metil- [6- (piperidin- -iloxi ) -hexil) -amina, EM: 255 ( MH+ ) . 1.20 De manera análoga con los ejemplos 1.2a, 1.5 y 1.3, la reacción de terc-butil éster del ácido 4-hidroxi- piperidin-l-carboxílico y 1, 6-dibromohexano, N-' metilciclopropilamina seguida por el tratamiento con 4N HC1 rindió diclorhidrato de ciclopropilmetil- [ 6- (piperidin-4- iloxi) -hexil) -amina, EM: 255 (MH+) .
Ejemplo 2 2.1 De manera análoga con los ejemplos 1.2a, 1.3, 1.4 y 1.5, la reacción de 4-hidroxi-piperidina con 1.5- dibromopentano, (4-fluoro-fenil ) -acetil cloruro y N- metilalilamina rindió 1- { 4- [ 5- (alil-metil-amino) -pentiloxi] - piperidin-l-il}-2- ( 4-fluoro-fenil ) -etanona, EM: 377 (MH+) . 2.2 De manera análoga con los ejemplos 1.2a, 1.3, 1.4 y 1.5, la reacción de 4-hidroxi-piperidina con 1,5- dibromopentano, ( -fluoro-fenil ) -acetil cloruro y dietilamina rindió 1- [4- ( 5-dietilamino-pentiloxi ) -piperidin-l-il ] -2- (4-fluoro-fenil) -etanona, EM: 379 (MH+) . 2.3 De manera análoga con los ejemplos 1.2a, 1.3, 1.4 y 1.5, la reacción de -hidroxi-piperidina con 1,5-dibromopentano, ( 4-fluoro-fenil ) -acetil cloruro y N-(2-metoxietil ) metilamina rindió 2- ( 4-fluoro-fenil ) -1- ( - { 5- [ (2-metoxi-etil ) -metil-amino] -pentiloxi} -piperidin-l-il) -etanona, EM: 395 (MH+) . 2.4 De manera análoga con los ejemplos 1.2a, 1.3, 1.4 y 1.5, la reacción de 4-hidroxi-piperidina con 1,5-dibromopentano, ( 4-fluoro-fenil ) -acetil cloruro y N-metilciclopropilamina rindió 1- { 4- [ 5- ( ciclopropil-metil-amino) -pentiloxi] -piperidin-l-il} -2- (4-fluoro-fenil) -etanona , EM: 377 (MH+) .
Ejemplo 3 3.1 De manera análoga con el ejemplo 1.7, 4-hidroximetilpiperidina se convirtió a 2- (4-cloro-fenil) -1- (4-{ 4- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -butoximetil } -piperidin-1-il) -etanona, EM: 411 (MH+) . 3.2 De manera análoga con el ejemplo 1.6, 4-hidroximetil-piperídina se convirtió a 1- { - [ 4- (alil-met il-amino) -butoximetil ] -piperidin-l-il } -2- ( 4 -cloro-fenil ) -etanona, EM: 393 (MH+) . 3.3 De manera análoga con el ejemplo 1.5, 4-hidroximetil-piperidina se convirtió a { 4- [4- (alil-metil-amino) -butoximetil] -piperidin-l-il}- ( 4-cloro-fenil ) -metanona, EM: 379 (MH+) . 3.4 De manera análoga con el ejemplo 1.8, 4-hidroximetil-piperidma se convirtió a (4-cloro-fenil) -( 4- { 4- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -butoximetil ) -piperidin-l-il) -metanona, EM: 397 ( H+) . 3.5 De manera análoga con el ejemplo 1.11, 4-hidroximetil-piperidina se convirtió a 4-cloro-fenil éster del ácido 4- [4- (alil-metil-amino) -butoximetil] -piperidin-1-carboxilico, EM: 395 (MH+) . 3 . 6 De manera análoga con el ejemplo 1.12, 4-hidroximetil-piperidina se convirtió a 4-cloro-fenil éster del ácido 4 - { 4- [etil- ( 2-hidroxi-etil ) -amino ] -butoximetil } -piperidin-l-carboxilico, EM : 413.4 ( M+H+ ) . 3.7 De manera análoga con el ejemplo 1.6 (siguiendo el procedimiento de 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-propoxi con 3-bromo-l-propanol) , 4-hidroximetil-piperidina se convirtió a 1- { - [ 3- (alil-metil-amino) -propoximetil ] -piperidin-l-il}-2- ( 4 -cloro-fenil ) -etanona, EM : 379 ( MH+ ) . 3 . 8 De manera análoga con el ejemplo 1.7 (siguiendo el procedimiento de 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-propoxi con 3-bromo-l-propanol) , 4-hidroximetil-piperidina se convirtió a 2 - ( 4-cloro-fenil) -1 ( 4-{ 3- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -propoximetil } -piperidin-1-il) -etanona, EM : 397 ( MH+ ) . 3 . 9 De manera análoga con el ejemplo 1.5 (siguiendo el procedimiento de 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-propoxi con 3-bromo-l-propanol ) , 4-hidroximetil-piperidina se convirtió a { 4- [3- (alil-metil-amino) -propoximetil ] -piperidin-l-il }- (4-cloro-fenil) -metanona, EM: 365 (MH+) . 3.10 De manera análoga con el ejemplo 1.8 (siguiendo el procedimiento de 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-propoxi con 3-bromo-l-propanol), 4-hidroximetil-piperidina se convirtió a ( 4-cloro-fenil )-( 4- { 3- [etil- ( 2-hidroxi-etil ) -amino] -propoximetil } -piperidin-l-il) -metanona, EM: 383 (MH÷) . 3.11 De manera análoga con el ejemplo 1.11 (siguiendo el procedimiento de 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-propoxi con 3-bromo-l-propanol), 4-hidroximetil-piperidina se convirtió a 4-clorofenil éster del ácido 4- [ 3- (alil-metil-amino ) -propoximetil ] -piperidin-1-carboxilico, EM: 381 (MH+) . 3.12 De manera análoga con el ejemplo 1.12 (siguiendo el procedimiento de 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-propoxi con 3-bromo-l-propanol), 4-hidroximetil-piperidina se convirtió a -cioro-fenil éster del ácido 4- { 3- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -propoximetil } -piperidin-1- carboxílico, EM: 399 ( í- ) .
Ejemplo 4 4.1 De manera análoga con el ejemplo 1.6, 4-piperidin-etanol se convirtió a 1- ( 4- { 2- [ 4- ( alil-metil-amino) -butoxi ] -etil } -piperidin-l-il) -2- (4-cloro-fenil) -etanona, EM: 407 (MH+) . 4.2 De manera análoga con el ejemplo 1.7, 4-piperidin-etanol se convirtió a 2- ( 4-cloro-fenil) -1- [4- (2- { 4- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -butoxi } -etil ) -piperidin-l-il] -etanona. EM: 425 (MH+) . 4.3 De manera análoga con el ejemplo 1.5, 4-piperidin-etanol se convirtió a ( 4 -{ 2- [ 4 -( alil-metil-amino) -butoxi ] -etil }-piperidin-l-il) - ( 4-cloro-fenil ) -metanona, EM: 393 (MH+) . 4.4 De manera análoga con el ejemplo 1.8, 4 -piperidina-etanol se convirtió a (4-cloro-fenil) - [4- (2- { - [etil- (2-hidroxi-etil ) -amino] -butoxi } -etil) -piperidin-l-il ] -metanona, E : 411 (MH+) . 4.5 De manera análoga con el ejemplo 1.11, 4-piperidin etanol se convirtió a 4-cloro-fenil éster del ácido 4 - { 2- [4 (alil-metil-amino) -butoxi] -etil } -piperidin-l-carboxilico, EM 409 (MH+) . 4.6 De manera análoga con el ejemplo 1.12, 4-piperidin etanol se convirtió a 4-cloro-fenil éster del ácido 4-(2-{4 [etil- ( 2-hidroxi-et_.l ) -amino] -butoxi } -etil ) -piperidin-l-carboxilico, EM: 427 (MH+) . 4.7 De manera análoga con el ejemplo 1.13, 4-piperidin etanol se convirtió a isobutil-cloroformiato para rendir isobutil éster del ácido 4- { 2- [ 4 - ( alil-rr.etil-amino ) -butoxi ] etil } -piperidin-1- carboxilico, EM: 355 (MH+) . 4.8 De manera análoga con el ejemplo 1.14, 4-piperidin etanol se convirtió a isobutil éster del ácido 4- (2- { 4- [etil (2 -hidroxi-etil) -amino] -butoxi } -etil) -piperidin-1-carboxilico, EM: 373 (MH+) . 4.9 De manera análoga con el ejemplo 1.6 (siguiendo el procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-propoxi ) , 4-piperidin-etanol se convirtió a l-(4-{2-[3-( alil-metil-amino ) -propoxi] -etil } -piperidin-l-il ) -2- (4-cloro-fenil) -etanona, EM: 393 ( H+) . 4.10 De manera análoga con el ejemplo 1.7 (siguiendo el procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-propoxi), 4-piperidin-etanol se convirtió a 2-(4-cloro-fenil) -1- [4 - (2- { 3- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -propoxi } -etil) -piperidin-l-il] -etanona, EM: 411 (MH+) . 4.11 De manera análoga con el ejemplo 1.5 (siguiendo el procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-propoxi), 4-piperidin-etanol se convirtió a ( 4— { 2— [ 3— (alil-metil-amino) -propoxi ] -etil } -piperidin-l-il ) - (4-cloro-fenil) -metanona, EM : 379 (MH+) . 4.12 De manera análoga con el ejemplo 1.8 (siguiendo el procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-propoxi) , 4-piperidin-etanol se convirtió a (4-cloro-fenil) -[4-(2-{3-[etil- (2-hidroxi-etil ) -amino] -propoxi } -etil ) -piperidin-l-il] -metanona, EM: 397 ( H+) . 4.13 De manera análoga con el ejemplo 1.11 (siguiendo el procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-propoxi), 4-piperidin-etanol se convirtió a 4-cloro-fenil éster del ácido 4- { 2- [ 3- ( alii-metil-amino) -propoxi ] -etil } -piperidin-1- carboxilico, EM: 395 (MH+) . 4.14 De manera análoga con el ejemplo 1.12 (siguiendo el procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-propoxi), 4-piperidin-etanol se convirtió a 4-cloro-fenil éster del ácido 4- (2- { 3- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -propoxi } -etil ) -piperidin-1- carboxilico, EM: 413 (MH+) . 4.15 De manera análoga con el ejemplo 1.6 (siguiendo el procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-etoxi con 2-bromoetanol ) , 4-piperidin-etanol se convirtió a 1- ( 4- { 2- [2- (alil-metil-amino) -etoxi] -etil } -piperidin-l-il) -2- ( 4-cloro-fenil ) -etanona, EM: 379 (MH+) . 4.16 De manera análoga con el ejemplo 1.7 (siguiendo el procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-etoxi con 2-bromoetanol ) , 4-piperidin-etanol se convirtió a 1 - ( 4- { 2 - [ 2- (alil-metil-amino ) -etoxi ] -etíl } -piperidin-l-il) -2- ( -cloro-fenil ) -etanona, EM: 397 (MK+) . 4.17 De manera análoga con el ejemplo 1.5 (siguiendo el procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral brcmo-etoxi con 2-bromoetanol), 4-piperidin-etanol se convirtió -a 1- (4-{ 2- [2- (alil-metil-amino) -etoxi] -etil }-piperidin-l-il) -2- ( 4-cloro-fenil ) -etanona, EM: 365 (MH+) . 4.18 De manera análoga con el ejemplo 1.8 (siguiendo el procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-etoxi con 2-bromoetanol), 4-piperidin-etanol se convirtió a ( 4 -cloro-fenil ) - [ - { 2- { 2- [ etil- ( 2-hidroxi-etil ) -amino] -etoxi } -etil) -piperidin-l-il] -metanona, EM: 383 (MH+) . 4.19 De manera análoga con el ejemplo 1.11 (siguiendo el procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-etoxi con 2-bromoetanol), 4-piperidin-etanol se convirtió a 4-cloro-fenil éster del ácido 4- { 2- [2- (alil-metil-amino) -etoxi] -etil } -piperidin-1- carboxilico, E : 381 (MH+) . 4.-20 De manera análoga con el ejemplo 1.12 (siguiendo el procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-etoxi con 2-bromoetanol ) , 4-piperidin-etanol se convirtió a 4-cloro-fenil éster del ácido 4- (2- { 2- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -etoxi } -etil ) -piperidin-l-carboxilicor EM: 399 (MH+) . 4.21 De manera análoga con el ejemplo 1.13 (siguiendo el procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-etoxi con 2-bromoetanol) , 4-piperidin-etanol se convirtió a isobutil éster del ácido 4- { 2- [2- (alil-metil-amino) -etoxi] -etil } -piperidin-l-carboxilico, EM: 327 (MH+) . 4.22 De manera análoga con el ejemplo 1.14 (siguiendo el procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral bromo-etoxi con 2-bromoetanol) , 4-piperidin-etanol se convirtió a isobutil éster del ácido 4- (2- { 2- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -etoxi } -etil ) -piperidin-1-carboxilico, EM: 345 ( H ) .
E emplo 5 Una solución de 0.153 mmol de diclorhidrato amina y 0.5 mmol de trietilamina en 0.35 mi de CH2CI2 seco se trató con 0.23 mmol de isocianato en 0.54 mi de CH2C12 seco. Se dejó reposar la solución durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se evaporó con 0.15 mi de ácido fórmico y se purificó por HPLC preparativa [RP-18, acetonitrilo (0.1% HCOOH)/agua (0.1% HCOOH) , 10% a 95% acetonitrilo] . Luego de la evaporación el compuesto correspondiente se obtuvo como una mezcla de amino clorhidrato y formiato. Se obtuvieron los siguientes compuestos usando las aminas e isocianatos correspondientes: Ej emplo Compuesto MS MHT Amina Isocianato 5.1 (4-fluoro-3- 460 Alil-metil- [6- 4-fluoro-3- tri fluorornetil - ( piperidin- - tri fluorornetil fenil ) -amida del iloxi) -hexil] - fenilisocianato ácido 4-[6-(alil- amina metil-ammo) - hexiloxi ] -piperidin- 1-carboxí lico 5.2 (2, -difluoro-fenil) - 410 Alil-metil- [6- 2, 4- amida del ácido 4- (piperidin-4- difluorofenil¬ [6- (alil-metil- iloxi ) -hexil] - isocianato amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1- carboxilico (2, -dimetoxi-fenil) - 434 Alii-metil- [6- 2 , 4-dimei;cxi-amida del ácido 4- (piperidin-4 - fenilisocianato [ 6- (alil-metii- iloxi ) -hexil ] -amíno ) -hexi lox ] - amina piperidin- 1 -carboxilico (4-fluoro-fenil) - ' 392 Alil-metil- [6- 4 -fluorof enil-amida del ácido 4- (piperidin-4- isocianatc [ 6- (alil-metil- iloxi) -hexil] -amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1-carboxí lico ( 4 -metoxi- fenil ) - 404 Alil-metil- [ 6- 4-metoxifenii-amida del ácido 4- (piperidin-4- isocianato [ 6- (alil-metil- iloxi ) -hexil ] -amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1-carboxilico p-tolilamida del 388 Alil-metil- [ 6- 4-metilfenil-ácido 4-[6-(alil- (piperidin-4- isocianato metil-amino ) - iloxi ) -hexil ] -hexiloxi] -piperidin- amina 1-carboxí lico ( 4 -metoxi-2-metil- 418 Alil-metil- [6- 4-metoxi-2-fenil) -amida del (piperidin- - metilfenil-ácido 4-[6-(alil- iloxi ) -hexil ] - isocianato metil-amino ) - amina hexiloxi] -piperidin-1-carboxí lico (2, 4-dimetil-fenil) - 402 Alil-metil- [ 6- 2 , -dimetil-amida del ácido 4- (piperidin-4- fenilisocianato [ 6- (alil-metil- iloxi ) -hexil ] -amino ) -hexiloxi] - amina piperidin- 1-carboxilico 5.9 (3,4, 5-trimetoxi- 464 Alil- etil- [6- 3,4, 5- rimetoxi- fer.il ) -amida del piperidin-4- fenilisocianato ácido 4- [ 6- (alil- iioxi ) -hexil ] - me t i 1-amino) - amina hexiloxi] -piperidin- 5 1-carboxí lico 5.1C (3,4-dimetil-fenil)- 402 Alil-metil- [ 6- 3, -dimetil- amida del ácido 4 — : 6— (piperidin- - fenilisocianato ( alil-met i ] -am no) - iloxi ) -hexil ] - hexiloxi] -piperidin- amina 1-carboxilico 5.11 ( -acetil-fenil ) - 416 Alil-metil- [ 6- 4-acetilfenil- 10 amida del ácido 4-[6- (piperidin- - isocianato (alil-metii-amino) - iloxi ) -hexil ] - hexiloxi] -piperidin- amina W 1-carboxilico 5.12 ( 4 -butil-fenil i -amida 430 Alil-metil- [ 6- -butilfenil- del ácido 4-[6-(alil- (piperidin-4- isocianato ) - iloxi ) -hexil ] - 15 metil-amino hexiloxi] -piperidin- amina 1 -ca rboxil ico 5.13 ( 4-metilsulfanil- 420 Alil-metil- [ 6- -metilmercapto- fenil ) -amida del (piperidin-4- 2-fenilisocianato ác co 4-[6-(alil- iloxi ) -hexil ] - metil-amino) - amina 20 hexiloxi] -piperidin- 1-carboxilico 5.14 (4-isopropil-fenil) - 416 A_il-metil- [6- 4 - isopropilfenil - amida del ácido 4- [6- (piperidin- - isocianato (alii-metil-amino) - iloxi ) -hexil ] - hexiloxi ] -piperidin- amina 1-carboxilico 25 5.15 (3, -dicloro-fenil) - 442 A2.il-meti i- [ 6- 3, -diciorofenil- amida del ácido 4-[6- (2 Cl) (piperidin-4- isociana o (alil-metil-amino) - iioxi ) -hexil ] - hexiloxi] -piperidin- amina 1-carboxiiico 5 5.16 ( 4 -bromo- fenil ) -amida 452 Alil-metil- [ 6- 4 -bromofenil- del ácido 4 - [ 6- (1 Br) (piperidin-4- isocianato ( alil-metil-amino ) - iloxi) -hexil] - exiloxi] -piperidin- amina 1-carboxilico 5.17 na talen-2- 424 Alil-metil- [6- 2-naftil- ilamida del ácido (piperidin-4- isocianato 10 4- [6- (alil-metil- iloxi ) -hexil ] - amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1- carboxílico 5.18 naftalen- 1 -ilamída 424 Alil-metil- [ 6- 1-naftil- del ácido 4- [ 6- (piperidin-4- isocianato (alil-metil-amino) - iloxi ) -hexil] - 15 hexiloxi] -piperidin- amina 1-carboxílico 5.19 fenetil-amida del 402 Alil-metil- [6- 2-fer.iletil- ácido 4-[6-(alil- (piperidin-4- isocianato metil-ammo) - iloxi ) -hexil ] - hexiloxi] -piperidin- amina 1-carboxílico 20 Ejemplo 6 Una solución de 0.153 mmol de diclorhidrato amina en 0.35 mi de dioxano seco se trató con 0.77 mmol (5 equivalentes) de base de Künigs y 0.2 mmol de cloroformiato en 0.54 mi de dioxano seco. Se dejó reposar la solución duranre la noche a temperatura ambiente y se purifico con HPLC preparativa [RP-18, acetonitrilo (0.1% HCOOH) /agua (0.1% HCOOH) , 10% a 95% acetonitrilo] . Luego de evaporar el compuesto correspondiente se obtuvo como una mezcla de amino 5 clorhidrato y formiato. Se obtuvieron los siguientes compuestos usando las aminas y cloroformiatos correspondientes : 25 2,2,2-tricloro-l, 1- 457 Aili-metil- [ 6- 2, 2, 2-tricloro-dimetil-etil éster ¡3 Cl) (piperidin-4 - 1, 1-dimetiietil-del ácido 4-[6- i loxi ) -hexil ] - cloroformiato amina (alil-metil-amino) -hexiloxi ] -piperidin-1-carboxílico 4 -nitro-feniléster 420 Alil-me il- [ 6- -nitrofenil-del ácido 4- [ 6- (piperidin-4 - cloroformiato (alil-metil-amino) - iloxi ) -hexil ] - amina hexiloxi ] -piperidin-1-carboxilico isobutil éster 355 Alil-metil- [ 6- Isobutil-del ácido 4- [ 6- (piperidin- - cloroformiato ( alil-metil- iloxi ) -hexil ] - amina amino) -hexiloxi] -piperidin-1-carboxí1 ico bencil éster del 389 Alil-metil- [ 6- Benci 1 -ácido 4-[6-(alil- (piperidin-4- cloroformiato metil-amino ) - iloxi ) -hexil ] - amina hexiloxi ] -piperidin-1-carboxilico alil éster del 339 Alil-metil- [6- ali lcioroformiato ácido 4-[6-(alil- (piperidin- -metil-amino) - iloxi ) -hexil ] - amina hexiloxi ] -piperidin-1-carboxilico 2 feniléster del 375 Alil-metil- [ 6- Fenil-ácido 4- [6- (piperidin- - cloroformiato (alil-metil- iloxi ) -hexil ] - amina amino) -hexiloxi] -piperidin-1-carboxílico butil éster del 355 Alil-metil- [ 6- butilcloroformiato ácido 4- [ 6- (piperidin-4- ( alil-metil- iloxi ) -hexil ] -amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1-carboxilico 4-meto icarbonil- 433 Alil-metil- [ 6- -metoxifeniléster del (piperidin- - carbonil fenil-ácido 4- [ 6- ilox ) -hexil ] - cloroformiato amina ( alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-1-carboxilico 4-fluoro- 393 Alil-metil- [ 6- -fluorofenil-feniléster del (piperidin- - cloroformiato ácido 4- [ 6- iloxi ) -hexil ] - (alil-metil- amina amino) -hexiloxi] -piperidin-1-carboxilico bromo-feniléster 453 Alil-metil- [6- 4-bromofenil-del ácido 4- [ 6- (1 Br) (piperidin- - cloroformiato (alil-metil- iloxi ) -hexil ] -amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1-carboxilico 6.14 4-cloro- 409 Ali1-metil- [ 6- 4 -ciorofenil- feniléster del (1 Cl) (piperidin-4- cloroformiato ácido 4- [ 6- iloxi ) -hexil ] - ( alil-metil- amina amino) -hexiloxi] - piperidin-1- carboxilico 6.15 p-tolil éster del 389 Alil-metil- [ 6- 4-tosi 1- ácido 4- [ 6- (piperidin-4- cloroformiato (alil-metil- iloxi ) -hexil ] - amino) -hexiloxi] - ¦ amina piperidin-1- carboxilico Ejemplo 7 Una solución de 1.5 mmol de triclorometil-cloroformiato (difosgeno) en 20 mi de CK2C12 se trató a 0°C con 3 mmol de 4-trifluorometil-fenol y 3 mmol de quinolina agitándose luego durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a continuación (0°C) y se agregó una solución de 1 mmol de alil-metil- [ 6- (piperidin-4-iloxi ) -hexil] -amina (el diclorhidrato amina se extrajo con 1 N NaOH/CH2Cl2) y 2.5 mmol de piridina en 3 mi de CH2CI2 seguido por 1 mmol de D AP . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se evaporó y trató con 0.15 mi de ácido fórmico y se purificó mediante HPLC preparativa [RP-18, acetonitrilo [0.1% HCOOH) /agua (0.1% HCOOH) , 10% a 95% acetonitrilo] . Luego de evaporar se obtuvo 4 -trifluorometil-fenil éster del ácido 4- [ 6- ( alil-metil-amino ) -hexiloxi ] -piperidin-l-carboxilico, como una mezcla de amino clorhidrato y formiato, EM: 443 (MH+) .
E emplo 8 Una solución de 0.35 mmol de diclorhidrato amina en 0.75 mi de CH2CI2 seco se trató con 4 equivalentes de trietilamina seguida por una solución de 0.175 mmol (1.3 equivalentes) de sulfamoilcloruro en 0.25 mi de CH2C12 seco. La solución se dejó reposar durante la noche a temperatura ambienre, se evaporó y luego se rató con 0.15 mi de ácido fórmico y se purificó mediante HPLC preparativa [RP-18, acetonitrilo (0.1% HCOOH)/agua (0.18 HCOOH) , 10% a 95% acetonitrilo] . Luego de la evaporación de la fracción correspondiente, la sulfamida se recibió como una mezcla de amino clorhidrato y formiato. Los siguientes compuestos se obtuvieron usando las aminas y sulfamoilcloruros correspondientes : ej emplo compuesto S MH+ Amina Sulfamoilcloruro 8.1 bencilamida del 424 Alil-metil- ; 6- bencil- ácido 4 - [ 6- (piperidin- - sulfamoilcloruro (alil-metil- iloxi ) -hexil ] - amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1- sulfónico butilamida del 438 Alil-metil- ; 6- butii-ácido 4- [6- (piperidin-4- sulfamoil cloruro (alil-meril- iloxi } -hexil ] -amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1-sulfónico fenetil-amida del 438 Alil-metil- [ 6- fenetil-ácido 4-[6- (piperidin-4- sulfamoilcloruro ( alil-metil- iloxi ) -hexil ] -amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1-sulfónico ( furan-2 - 414 Alil-metil- [ 6- Furan-2-ilnietil-ilmetil) -amida (piperidin-4- sulfamoilcloruro del ácido 4-[6- iloxi) -hexil] - ( alil-metil- amina amino) -hexiloxi] -piperidin-1-sulfónico etiléster del 420 Alil-metil- [6- Etiléster del ácido {4-[6- (piperidin-4- ácido ( alil-metil- iloxi ) -hexil ] - clorosulfonil-amino) -hexiloxi] - amina amino-acético piperidin- 1-sulfonilamino } -acético ciclohexilmetil- 430 Alil-metil- [ 6- ciclohexil etil-amida del ácido (piperidin- 4 - sulfamoilcloruro 4- [ 6- (alil-metil- iloxi ) -hexil ] -amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1-sulfónico ciclopropi lamida 374 Alil-metil- 6- ciclopropil-del ácido 4-[6- (piperidin-4 - sulfamoileloruro ( alil-metil- iloxi ) -hexil j -amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1-sul fónico (2, 2, 2-trifluoro- 416 Alil-metil- [6- 2,2,2-trifluoro-etil ) -amida del (piperidin-4 - etil-ácido 4- [ 6- iloxi) -hexil] - sulfamoilcloruro ( alil-met il- amina amino) -hexiloxi] -piperidin-1-sulfónico (benzo [ 1 , 3] -dioxol- 468 Alil-metil- ; 6- benzo [1,3]-5-ilmetil) -amida (piperidin-4 - dioxol-5-ilmetil-del ácido 4-[6- iloxi ) -hexil ] - sulfamoilcloruro (alil-metil-aird.no) - amina hexiloxi ] -piperidin-1-sulfónico 4-fluoro- 442 Alil-metil- .' 6- 4-fluoro-bencil-bencilamida del (piperidin-4 - sulfamoilcloruro ácido 4- [ 6- iloxi ) -hexil ] - (alil-metil- amina amino) -hexiloxi] -piperidin-1-sulfónico ( ( 4-cloro-fenil ) - 444 ciclopropil- 4-cloro-fenil-amida del ácido (1 Cl) metil- [ 6- sul famoi lcloruro 4- [6- (piperidin-4 - ( ciclopropil- iloxi ) -hexil ] -metil-amino) - amina hexiloxi ] -piperidin-1-sulfónico ( 4-cloro-fenil ) - 444 alil-metil- [ 6- 4-cloro-fenil-amida del ácido (1 Cl) (piperidin-4 - sulfamoilcloruro 4- [6- (alil-metil- iloxi ) -hexil ] -amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1-sul fónico ( 4-fluoro-fenil ) - 428 ciclopropil- 4-fluoro-fenil-amida del ácido metil- [ 6- sulfamoilcloruro 4- [6- (piperidin-4- ( ciclopropil- iloxi ) -hexil ] -metil-amino ) - amina hexiloxi ] -piperidin-1-sulfónico ( 4 -fluoro-fenil ) - 428 alil-metil- [ 6- 4-fluoro-fenil-amida del ácido (piperidin-4 - sulfamoilcloruro 4- [6- (alil-metil- iloxi ) -hexil ] -amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1-sulfónico ( 4-bromo-fenil ) - 488 ciclopropil- 4-bromo-fenil-amida del ácido (1 Br) raetil- [ 6- sulfamoilcloruro 4- [6- (piperidin- - ( ciclopropil- iloxi )'-hexil ] -metil-amino ) - amina hexiloxi ] -piperidin-1-sul fónico ( 4-bromo-fenil ) - 488 alil-metil- [ 6- 4-bromo-fenil-amida del ácido (1 Br) (piperidin-4- sul famoilcloruro 4- [6- (alil-metil- iloxi ) -hexil ] -amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1-sulfónico (p-tolil) -amida 424 ciclopropii- p-tolil- metil- [ 6- sulfamoilcloruro del ácido 4-[6- (piperidin-4 - ( ciclopropil- iloxi ) -hexil ] -metil-amino ) - amina hexiloxi ] -pipendin-1-sulfónico (p-tolil) -amida 424 si: 1 -metí "1 - [6- p-tol il - (piperidin-4 - sulfamoilcloruro del ácido 4-[6- iloxi ) -hexil ] - ( alil-metil- amina amino) -hexilcxi] -piperidin-1-sulfónico ( 3 , 4-difluorc- 446 ciclopropil- 3,4- metil- [ 6- difluorofenil-fenil ) -amida del (piperidin-4- sul famoilcloruro ácido 4- [6- iloxi ) -hexil ] - ( ciclopropil- amina metil-amino) -hexiloxi ] -piperidin-1-sulfónico (3, 4-difluoro- 446 alil-metil- [ 6- 3,4- (1 Br) (piperidin-4- difluorofenil-fenil) -amida del iloxi ) -hexil ] - sulfamoilcloruro ácido 4-[6-(alil- amina metil-amino ) -hexiloxi ] -piperidin-1-sulfónico ( 4-trifluorometil- 478 ciclcpropil- 4-trifluorometi 1-fenil ) -amida del me il- [ 6- sulfamoil cloruro ácido 4- [ 6- (piperidin-4 - ( ciclopropil-metil- iloxi ) -hexil ] -amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1-sulfónico ( 4-tr fluorometil- 478 alii-metil- [ 6- 4 -1ri f1uorometi 1 -fenil ) -amida del (piperidin-4 - fenil-ácido 4-[6-(alil- iloxi ) -hexil ] - sulfamoilcloruro metil-amino) - amina hexiloxi] -piperidin-1-sulfónico (3-fluoro-fenil) - 428 ciclopropil- 3-fluorofenil-amida del ácido 4- metil- [ 6- sulfamoilcloruro [6- (ciclopropil- (piperidin-4 -metil-amino) - iloxi ) -hexil ] -hexiloxi] - amina piperidin-1-sulfónico (3-fluoro-fenil) - 428 alil-metil- 6- 3-fluorofenil-amida del ácido (piperidin-4 - sulfamoilcloruro 4- [6- (alil-metil- iloxi ) -hexil ] -amino) -hexiloxi] - amina piperidin-1-sulfónico (4-ciano-fenil) - 435 ciclopropil- 4-cianofenil-amida del ácido 4- metil- [ 6- sulfamoilcloruro [6- ( ciclopropil- (piperidin-4 -metil-amino) - iloxi ) -hexil ] -hexiloxi] - amina piperidin-1-sulfónico S .26 ( 4 -ciano-fenil ) - 435 alil-metil- [ 6- 4-cianofenil- amida del ácido (piperidin- - sui famoilcloruro iloxi ) -hexil ] - 4- [6- (alil-metil- amina amino) -hexiloxi] - piperidin-1- sulfónico 8.27 (2 , 4-difluoro- 446 ciclopropil- 2,4- fenil) -amida del metil- [ 6- difluorofenil- (piperidin-4 - suifamoilcloruro ácido 4- [ 6- iloxi ) -hexil] - ( ciclopropil- amina metil-amino) - hexiloxi] - piperidin-1- sulfónico 8.28 { (2, 4-difluoro- 446 alil-metil- [ 6- 2,4- fenil) -amida del (piperidin-4- difluorofenil- iloxi ) -hexil ] - sul famoilcloruro ácido 4-[6-(alil- amina metil-amino) - hexiloxi] - piperidin-1- sulfónico 8.29 ( 4-metoxi-fenil ) - 440 ciclopropil- 4-metoxifenil- amida del ácido metil- [ 6- sulfamoilcloruro (piperidin-4- 4- [6- iloxi ) -hexil ] - ( ciclopropil- amina metil-amino) - hexiloxi] - piperidin-1- sulfónico (4-metoxi-fenil) - 440 alil-metil- [ 6- 4-metoxifenil-amida del ácido (piperidin-4 - sulfamoilcloruro iloxi } -hexil ] -4- [6- (alil-metil- emins amino) -hexiloxi] -piperidin-1-sulfónico ( 2 , 5-difluoro- 446 ciclopropil- 2, 5-fenil ) -amida del metil- [ 6- difluorofenil- (piperidin-4- sulfamoilcloruro ácido 4-[6- iloxi ) -hexil ] - ( ciclopropil- amina metil-amino ) -hexiloxi ] -piperidin-1-sulfónico ( 2 , 5-difluoro- 446 alil-me il- [ 6- 2,5-fenil) -amida del (piperidin-4- difluorofenil- iloxi ) -hexil ] - sulfamoilcloruro ácido 4- [ 6- amina ( ciclopropil-metil-amino) -hexiloxi ] -piperidin-1-sulfónico ( 2 , 5-difluoro- 410 ciclopropil- fenil-fenil) -amida del metil- [ 6- sulfamoilcloruro (piperidin-4 -ácido 4- [ 6- (alil- iloxi ) -hexil ] -metil-amino) - amina hexiloxi ] -piperidin-1-sulfónico 8.34 ( fenil ) -amida del 410 alii-metil- [6- fenil¬ (piperidin-4- sulfamoilcloruro ácido 4- [ 6- iloxi ) -hexil ] - ( ciclopropil- amina metil-amino) - hexiloxi ] - piperidin-1- sulfónico Ejemplo 9 Una solución de 3 g (10 mmol) de clorhidrato de 4- ( 6-bromo-hexiloxi ) -piperidina y 3.44 g (18 mmol) de de fenilsulfamoil en 100 mi de CH2C12 seco se trató con 6.95 mi (49.9 mmol) de trietilamina . La reacción se agitó durante 4 horas a TA, se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y evaporó para rendir 5.67 g (cuantitativo) de fenilamida del ácido 4- ( 6-bromo-hexiloxi ) -piperidin-l-sulfónico . Una solución de la amina (0.26 mmol; 1.5 equivalentes) en 0.7 mi de DMF se trató con fenilamida del ácido 4- ( 6-bromo-hexiloxi ) iperidin-l-sulfónico (0.17 mmol; 1 equivalente) en 0.25 mi de DMF, yoduro de sodio (1 equivalente; 0.17 mmol) y con base de Huenig (1 equivalente; 0.17 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60°C, tratándose luego con 0.2 mi de ácido fórmico y se purificó con HPLC preparativa [RP-18. acetonitrilo (0.1% HCOOH) /agua (0.1% HCOOH) , 10% a 95% acetonitrilo]. Luego de la evaporación de la fracción correspondiente, se recibió el compuesto como una mezcla de amino bromhidrato y formiato. Se obtuvieron los siguientes compuestos usando las aminas correspondientes : ej emplo Compuesto MS MrT Amina 9 1 fenilamida del ácido 4-(6- 438 Azepan azepan-l-il-:iexiloxi ) - piperidin-l-sulfónico 9 2 fenilamida del ácido 4-{6-[(2- 428 ( 2-metoxi-etil ) - metil-amina metoxi-etil) -metil-amino] - hexiloxi } -piperidin-l-sulfónico 9 3 fenilamida del ácido 4- [6- 398 etil-metil-amina ( etil-metil-amino ) -hexiloxi] - piperidin-l-sulfónico 9 4 fenilamida del ácido 4- [6- (2- 438 2-metil- piperidina metil-piperidin-l-il) - hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico 9 5 fenilamida del ácido 4-{6-[(2- 414 ( 2-hidroxi- etil ) -metil- hidroxi-etil ) -metil-amino] - amina hexiloxi } -piperidin-l-sulfónico 9 6 etiléster del ácido {metil-[6- 398 Etiléster del ácido amino ( 1-fenilsulfamoil-piperidin-4- acético iloxi) -hexil] -amino } -acético 9 7 fenilamida del ácido 4-[6- 426 butil-metil- amina (butil-metil-amino) -hexiloxi] - piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4- (6- 436 dialilamina dialilamino-hexiloxi ) -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4- (6- 410 pirrolidina pirrolidin-l-il-hexiloxi ) -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4- [6- 408 metil-prop-2- inil-amina (metil-prop-2-inil-amino) -hexiloxi] -piperidina-1-sulfónico fenilamida del ácido 4- (6- 424 piperidina piperidin-l-il-hexiloxi ) -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4-[6- 426 etil-isopropil- amina ( etil-isopropil-amino ) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4-(6- 426 morfolina morfolin-4-il-hexiloxi ) -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4- [6- 412 isopropil-metil- amina ( isopropil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4- [6- (3,6- 422 3, 6-dihidro-2H-dihidro-2H-piridin-l-il ) - piridina hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4-{6- 428 etil- (2-hidroxi-[etil- (2-hidroxi-etil ) -amino] - etil) -amina hexiloxi } -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4- (6- 384 dimetilamina dimetilamino-hexiloxi ) -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4- [6- 412 metil-propil- amina (metil-propil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4- (6- 412 dietilamina dietilamino-hexiloxi) -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4- (6- 442 tiomorfolina tiomorfolin-4 -il-hexiioxi ) -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4- [6- 440 butil-etil-amina (butil-etil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4- (6- 428 tiazolidina tiazolidin-3-il-hexiloxi ) -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4- [6- (4- 440 4-hidroxi- piperidina hidroxi-piperidin-l-il) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4- [6- (4- 439 4-metil-metil-piperacin-l-il) - piperacina hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico fenilamida del ácido 4- [6- (4- 454 4-hidroximetil-hidroximetil-piperidin-l-il ) - piperidina hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico 9.26 fenilamida del ácido 4- [6- 452 ciclopropilmetil- ( ciclopropilmetil-propil- propil-amina amino) -hexilcxi] -piperidin-1- sulfónico 9.27 fenilamida del ácido 4- [6- (3- 440 3-hidroxi- hidroxi-piperidin-l-il) - piperidina hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico 9.26 fenilamida del ácido 4-[6- 452 ciclohexil-metil- ( ciclohexil-metil-aminc ) - amina hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico 9.29 fenilamida del ácido 4- [6- (3- 453 dimetilamino- dimetilamino-pirrolidin-l-il ) - pirrolidina hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico 9.30 fenilamida del ácido 4- (6- 396 acetidina acetidin-l-il-hexiloxi ) - piperidin-l-sulfónico 9.31 fenilamida del ácido 4- [6- 424 ciclopropilmetil- ( ciclopropilmetil-metil-amino ) - metil-amina hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico Ejemplo 10 Se prepararon cloruros de sulfamoil de acuerdo con el siguiente procedimiento. 3 equivalentes de la amina correspondiente se disolvieron en CH2C12 (1 ml/mmol) y se colocaron en un baño de hielo. Una solución de ácido clorosulfónico (1 eq. ) en CH2C12 (0.5 ml/mmol) se agregó lentamente (30 min) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante otros 30 min. Seguidamente, se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado se colectó por filtración y se secó a alto vacio. Esta sal se suspendió en tolueno (1 ml/mmol amina) y se agregó PCI5 (1 eq) . La mezcla se agitó a 75°C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo sólido se lavó con tolueno. El filtrado se evaporó y secó a alto vacio. El cloruro de sulfamoilo crudo se usó en la siguiente etapa sin más purificación. Se prepararon los siguientes cloruros de sulfamoilo a partir de la amina correspondiente: Cloruro de sulfamoilo Amina Cloruro de bencilsulfarr.oilo Bencilamina Cloruro de fenilsulfamcilo Ani 1 ina Cloruro de 2 , -difluorc-fenilsulfamollo 2, 4 -difluoroanilina Cloruro de 2 , 5-difluorc-fenilsulfamoilo 2, 5-difluoroanilina Cloruro de 3 , 4 -di fluorc- fenilsul famoilo 3, 4 -difluoroanilina Cloruro de 3-fluoro-fenil-sulfamoilo 3-fluoroanilina Cloruro de -fluoro-fenilsulfamoilo 4 -fluoroanilina Cloruro de -cloro-fenilsul famoilo 3-cloroanilina Cloruro de 4-bromo-fenilsulfamoilo 3-bromoar.il ina Cloruro de 4 -metil-fenilsulfamoilo 4-metilanilina Cloruro de 4-trifluorometil-fenilsulfamoilo 4-trifluorómetilanilina Cloruro de -ciano-fenilsulfamoilo 4-cianoanilina Cloruro de 4-metoxi-fenilsulfamoilo 4-metoxianilina Cloruro de butilsulfamoilo Butilamina Cloruro de feniletilsulfamoilo Fenetilamina Cloruro de ciclohexilmetilsulfamoilo aminometilciclohexano Cloruro de ciclopropilsul famoilo cielopropi lamina Cloruro de 2, 2, 2-trifluoroetilsulfamoilo 2,2, 2-trifluoroeíilamina Cloruro de 4-fiuoro-bencilsulfamoilo 4-fluorobencilamina Cloruro de furan-2-ilmetilsulfamoilo Furan-2-ilmetilamina Cloruro de ber.zo [ 1 , 3] dioxol-5- benzo [ 1 , 3] dioxol-5- iimet i lsul famoilo ilmetilamina Ejemplo 11 Se disolvió glicina etiléster clorhidrato (1 eq.) en CH3CN y se colocó en un baño de hielo. Se agregó lentamente cloruro de sulfurilo (3 eq. ) (20 min) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y a 65°C durante 20 h. El disolvente se evaporó y el residuo se secó a alto vacio para rendir etiléster del ácido clorosulfonilamino-propiónico . El cloruro de sulfamoilo crudo se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
E emplo 12 12.1 Una solución de 30 g (130.9 mmol) de ácido boc-isonipecótico en 1.51 de CH2C12 se trató con 20.42 g (209.3 mmol) de N, O-dimetilhidroxilamina clorhidrato, 23.1 mi (209.3 mmol) de N-metilmorfolina y a 0°C con 32,6 g (170.1 mmol) de EDC1 y 3.53 g (26.2 mmol) de HOB . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se dividió entre 10% de KHSO4 acuoso/Et20 (3x) . Las fases orgánicas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, 10% de NaCl y se secaron sobre Na2S04 para dar 37.54 g (cuantitativo) de terc-butil éster del ácido 4- (metoxi-metil-carbamoil ) -piperidin-l-carboxilico, E : 273 (MH+) . 12.2 Una solución de 5.46 g (143.8 mmol) de LAH en 600 ral de THF se enfrió (-50°C) y trató durante 25 min con una solución de 35.6 g (130.7 mmol) de terc-butil éster del ácido 4 - (metoxi-metil-carbamoil ) -piperidin-l-carboxilico en 600 mi de THF. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 3.5 h, se enfrió (-78°C) e hidrolizó con una suspensión de 35 g de MgS04.7H20, 35 g de gel de sílice en 130 mi de 10% KHS04 acuoso. Se eliminó el baño de enfriamiento, se agregó THF, se agitó la mezcla durante 30 min y se filtró. Luego de la evaporación, se disolvió el residuo en CH2C12, se secó ( a2S04) y evaporó para dar 30.1 g (cuantitativo) de terc-butil éster del ácido 4-formil-piperidin-l-carboxílico, EM: 213 (M) . 12.3 Una solución de 160.86 g (613.3 mmol) de trifenilfosfina en 600 mi de CH2C12 se trató con 101.7 g (306.6 mmol) de tetrabromometano (la reacción se calentó a 32 °C) y luego de 50 min a 20°C, se agregaron 97.8 mi (705.3 mmol) de trietilamina (la reacción se calentó a 35°C y el color se volvió violeta oscuro). Luego de enfriar (0°C), se agregaron lentamente 32.7 g (153.4 mmol) de terc-butil éster del ácido 4 -formil-piperidin-l-carboxilico en 380 mi de CH2C12 (20 min) . La solución se agitó durante la noche a TA, se evaporó y filtró a través de gel de sílice (desactivada con hexano/Et3N; con hexano y luego hexano/éter 4:1 a 1:1) dando 42.54 g (75%) de terc-butil éster del ácido 4- (2 , 2-dibromo-vinil) -piperidin-l-carboxílico, pf: 82.3-83.9°C, E : 368 (MH+, 2Br) . 12.4 ¦ [Siguiendo las condiciones descritas en Marshall, James A.; Bartley, Gary S . ; allace, Eli M . Total Synthesis of the Pseudopterane ( - ) -Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+) -Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735. Y Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, y E. J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1 (1990), (5), 1415-21.)]. Una solución de 6.0 g (16.3 mmol) de terc-butil éster del ácido 4- (2, 2-dibromo-vinil ) -piperidin-l-carboxílico en 150 mi de THF se trató a -78°C con 21.4 mi (34.2 mmol) de n-BuLi (aproximadamente 1.6 M en hexano) . Luego de 2 h a esta temperatura se agregaron 4.9 g (16.3 mmol) de paraformaldehído . La reacción se atemperó a TA durante 3 h y luego de 1 h a esta temperatura se dividió entre agua/éter (3x) . Las fases orgánicas s.e lavaron con NaCl al 10% acuoso, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/EtOAc 4:1) dio 3.34 g (86%) de terc-butil éster del ácido 4- ( 3-hidroxi-prop-l-inil ) -piperidin-l-carboxílico , EM: 239 (M) . 12.5 Una solución' de 3.34 g (13.96 mmol) de terc-butil éster del ácido 4- ( 3-hidroxi-prop-l-inil ) -piperidin-l-carboxílico en 100 mi de CH2CI2 se trató a 0°C con 1.2 mi (15.4 mmol) de metanosul fonilcloruro , 1.7 mi (20.93 mmol) de piridina y 1.71 g (13.96 mmol) de DMAP . La mezcla de reacción se calentó a TA durante 3 h, se trató con agua (10 mi) y se agitó durante 5 min. Luego de la extracción con 10% KHSO4 acuoso/Et20 (3x), las fases orgánicas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (2x) , 10% de NaCl acuoso, se secaron sobre Na2SC>4 y se evaporó para dar 4.05 g (90%) de terc-butil éster del ácido 4- (3-metansulfoníloxi-prop-l-inil ) -piperidin-l-carboxílico, EM: 317 (M) . 12.6 Una solución de 2.96 g (9.4 mmol) de terc-butil éster del ácido 4- (3-metansulfoniloxi-prop-l-inil) -piperidin-l-carboxílico en 50 mi de CH2C12 se trató a 0°C con 25.2 mi de TFA (durante 20 min) . Luego de 30 min a esta temperatura, la reacción se evaporó, se volvió a evaporar en tolueno (4 veces) y se secó para dar 3.6 g (cuantitativo) de éster del ácido metansuifónico 3-piperidin-4-il-prop-2-inilo; compuesto con trifluoro-ácido acético EM: 218 (MH+) . 12.7 Una solución de 1.2 g (3.4 mmol) de éster trifluoroacetato del ácido metansuifónico 3-piperidin-4-il-prop-2-inilo en 30 mi de CH2CI2 se enfrió primero a 0°C y luego se trató con 2.85 mi (16.7 mmol; 5 equivalentes) de base de Hünig y por goteo con 0.56 mi (4.0 mmol) de 4-clorofenilcloroformiato (durante 10 min) . Luego de 5 min a TA, la mezcla se disolvió en NaHC03 acuoso saturado/Et2<0 (3x) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y la evaporación dio 1.6 g de producto crudo de 4-cloro-fenil éster del ácido 4- (3-metansulfoniloxi-prop-l-inil) -piperidin-l-carboxilico , EM: 372 (MH+) . El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa. 12.8 De manera análoga al ejemplo 12.7, se convirtieron éster del ácido metansuifónico 3-piperidin-4-il-prop-2-inilo; trifluoroacetato y 4- (trifluorometil) bencensulfonilcloruro en éster del ácido metansuifónico 3- [1- (4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin- -il ] -prop-2-inilo, EM: 425 (M) . 12.9 De manera análoga al ejemplo 12.7, se convirtieren éster del ácido metansulfónico 3-piperidin-4-il-prop-2-inil; trifluoroacetato y 4-clorobenzoilcloruro en éster del ácido metansulfónico 4- [1- ( 4-cloro-benzoil ) -piperidin-4-il] -prop-2-inilo, EM: 356 (MH+, 1 Cl) .
Ejemplo 13 13.1 Una solución de 320 mg (0.83 mmol) de 4-cloro-fenil éster del ácido 4- (3-metansulfoniloxi-prop-l-inil)—piperidin-1-carboxílico y 0.79 mi (8.3 mmol) de N-metilalilamina en 7 mi de metanol, se agitó durante la noche a TA. Seguidamente una solución acuosa de 1N NaOH se agregó y extrajo con éter (3x) . La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice (CH2Cl2/ eOH 19:1 a 9:1) para rendir 201 mg (70%) de 4-cloro-fenil éster del ácido 4- [3- (Alil-metil-amino) -prop-l-inil ] -piperidin-1-carboxílico puro, EM: 347 (MH+, 1 Cl) . 13.2 De manera análoga _ al ejemplo 13.1; y para completar, la reacción se calentó a reflujo durante 1 min, se convirtieron 4 -cloro-fenil éster del ácido 4- (3-metansulfoniloxi-prop-l-inil ) -piperidin-l-carboxílico y N-metilpropilamina a 4-cloro-fenil éster del ácido 4- [ 3- (metil-propil-amino) -prop-l-inil ] -piperidin-l-carboxilico, EM: 349 (MH+, 1 Cl) . 13.3 De manera análoga al ejemplo 13.1; y para completar, la reacción se calentó a reflujo durante 30 min. se convirtieron 4-cloro-fenil éster del ácido 4- (3-metansulfoniloxi-prcp-l-inil ) -piperidin-l-carboxílico y N-etilaminoetanol a 4-cloro-fenil éster del ácido 4-{3-[etil- (2-hidroxi-etil ) -amino] -prop-l-inil] -piperidin-l-carboxílico, EM: 365 (MH+, 1 Cl) . 13.4 De manera análoga al ejemplo 13.1, se convirtieron éster del ácido metansulfónico 3- [1- (4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -prop-2-inilo y N-etilaminoetanol a 2- (etil-{ 3- [1- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-il ] -prop-2-inil } -amino) -etanol , pf: 87.4-89.4 °C, EM: 419 (MH+) . 13.5 De manera análoga al ejemplo 13.1, se convirtieron éster del ácido metansulfónico 3- [ 1- (4-trifluorometil- bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -prop-2-inilo y N- metilpropilamina a metil-propil- { 3- [ 1- ( 4-trifluorometil- bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -prop-2-inil } -amina, pf: 65.0- 66.2°C, EM: 403 (MH+) . 13.6 De manera análoga al ejemplo 13.1, se convirtieron éster del ácido metansulfónico 3- [ 1- ( 4-trifluorometil- bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -prop-2-inilo y N- metilalilamina a Alil-metil- { 3- [1- (4-trifluorometil- bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -prop-2-inil } -amina, pf: 65.8- 66.9 EM: 401 (MH+) . ' 13.7 De manera análoga al ejemplo 13.1, se convirtieron éster del ácido metansulfónico 4- [ 1- ( 4 -cloro-benzoil ) - piperidin-4-il ] -prop-3-inilo y N-metilalilamina a {4- [3- (Alil-metil-amino ) -prop-l-inil ] -piperidin-l-il }- (4-cloro- fenil) -metanona, EM: 331 (MH+, 1 Cl) . 13.8 De manera análoga al ejemplo 13.1, se convirtieron éster del ácido metansulfónico 4- [ 1- ( 4-cloro-benzoil) -piperidin-4-il ] -prop-3-inilo y N-metilpropilamina a (4-cloro-fenil) - { - [3 (me il-propil-amino) -prop-l-inil] -piperidin-1-il}-metanona, EM: 333 (MH+, 1 Cl). 13.9 De manera análoga al ejemplo 13.1, se convirtieron éster del ácido metansulfónico 4 -[ 1- ( 4-cloro-benzoil) -piperidin-4-il ] -prop-3-inilo y N-etilaminoetanol a (4-cloro-fenil) - ( 4- { 3- [etil (2-hidroxi-etil ) -amino] -prop-l-inil } -piperidin-l-il) -metanona, EM: 349 (MH+, 1 Cl).
Ejemplo 14 14.1 Una solución de 12.0 g (32.5 mmol) de terc-butil éster del ácido 4- (2, 2-dibromo-vinil) -piperidin-l-carboxilico en 500 mi de THF se trató a -78°C con 42.7 mi (68.3 mmol) de n-BuLi (aproximadamente 1.6 M en hexano) y se agitó durante 2 horas, luego se agregaron 36 mi (297.5 mmcl) de D PU y 10 min más tarde se agregaron por goteo 24.6 mi (162.6 mmol) de 2- ( 2-bromoetoxi ) tetrahidro-2H-piran durante 20 min. La reacción se atemperó a TA y se agitó durante la noche. Se agregó una solución acuosa de NH^Cl y la mezcla se extrajo con éter (3x) . La fase orgánica se lavó con H20 (2x) , 10% de NaCl acuoso y se secó con Na2S04, se filtró y evaporó para dar luego de la cromatografía instantánea en columna en gel de sílice (primero elución con hexano solamente, luego con hexano/EtOAc 49:1 a 4:1) 4.5 g (40%) de rerc-butil éster del ácido 4- [4- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -but-l-inil] -piperidin-1-carboxílico, EM: 338 (MH+) . 14.2 Una solución de 4.5 g (13.4 mmol) de terc-butil éster del ácido 4- [4-tetrahidro-piran-2-iloxi ) -but-l-inil] -piperidin-l-carboxílico y 1 g (4 mmol) de pirimidio tolueno-4-sulfonato en 45 mi de eOH se agitó a 55°C durante 1 h. La reacción se dividió entre una solución acuosa de 10% KHS04/ éter (3x) . Las fases orgánicas se lavaron con NaHCC>3 saturado acuoso, 10% de NaCl, se secaron sobre Na2SC>4 y se evaporaron para dar 3.26 g (97%) de terc-butil éster del ácido 4- (4-hidroxi-but-l-inil) -piperidin-l-carboxílico, EM: 254 (MPT) . 14.3 De manera análoga al ejemplo 12.5, terc-butil éster del ácido 4- ( 4-hidroxi-but-l-inil ) -piperidin-l-carboxílico se convirtió en terc-butil éster del ácido 4- (4-metansulfoniloxi-but- 1-inil ) -piperidin-l-carboxí lico , EM: 331 (M) . 14.4 De manera análoga al ejemplo 12.6, terc-butil éster del ácido 4- (4-metansulfoniloxi-but-l-inil) -piperidin-1-carboxilico se convirtió en éster trifluoroacetato del ácido metansulfónico 4-piperidin-4-il-but-3-inilo, E : 231 ( ) . 14.5 De manera análoga al ejemplo 12.7, se convirtieron éster trifluoroacetato del ácido metansulfónico 4-piperidin-4-il-but-3-inilo y 4-clorofenilcloroformiato en 4-cloro-fenil éster del ácido 4- (4-metansulfoniloxi-but-l-inil) -piperidin-1-carboxilico, EM: 386 (MH+, 1 Cl) . 14.6 De manera análoga al ejemplo 12.7, se convirtieron éster tri fluoroacetato del ácido metansulfónico 4-piperidin-4-il-but-3-inilo y 4- (trifluorometil) bencensulfonilcloruro en éster del ácido metansulfónico 4- [ 1- ( 4 -trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -but-3-inilo, EM: 440 (MH+) . 14.7 De manera análoga al ejemplo 12.7, se convirtieron éster trifluoroacetato del ácido metansulfónico 4-piperidin-4-il-but-3-inilo y 4 -clorobenzoilcloruro a éster del ácido metansulfónico 4- [ 1- ( 4-cloro-benzoil ) -piperidin-4-il ] -but-3-milo, EM: 370 (MH+, 1 Cl) .
Ejemplo 15 15.1 ' De manera análoga al ejemplo 13.1 (la reacción se calentó al reflujo durante 5 h) , 4-cloro-fenil éster del ácido 4 -( -metansulfoniloxi-but-l-inil ) -piperidin-1-carboxilico y N-metilalilamina se convirtieron a 4-cloro-fenil éster del ácido 4- [4- (alil-metil-amino) -but-l-inil] -piperidin-l-carboxílico, EM: 361 (MH~, 1 Cl) . 15.2 De manera análoga al ejemplo 13.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 4 h) , -cloro-fenil éster del ácido 4- (4-metansulfoniloxi-but-l-inil) -piperidin-l-carboxilico y N-metilpropilamina se convirtieron a 4-cloro-fenil éster del ácido 4- [4- (metil-propil-amino) -but-l-inil] -piperidin-l-carboxilico, EM: 363 (MH+, 1 Cl) . 15.3 De manera análoga al ejemplo 13.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 4 h) , 4-cloro-fenil éster del ácido 4- ( 4-metansulfoniloxi-but-l-inil) -piperidin-l-carboxilico y N-etilaminoetanol se convirtieron a -cloro-fenil éster del ácido 4- { - [etil- (2- idroxi-etil) -amino] -but-l-inil } -piperidin-1-carboxílico, EM: 379 (MH+, 1 Cl) . 15.4 De manera análoga al ejemplo 13.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 4 h) , 4-cloro-fenil éster del ácido 4- (4-metansulfoniloxi-but-l-inil) -piperidin-l-carboxilico y N- (metoxietil ) etilamina se convirtieron a 4-cloro-fenil éster del ácido 4- { 4- [etil- ( 2-metoxi-etil ) -amino] -but-l-inil } -piperidin-l-carboxili.co, EM: 393 ( H+, 1 Cl) . 15.5 De manera análoga al ejemplo 13.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 4 h) , éster del ácido metansulfónico 4- [ 1-4trifluorometil-bencensulfonil] -piperidin-4-il] -but-3-inil y N-metilalilamina se convirtieron a Alil-metil- { 4- [ 1 ( 4 -trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -but-3-inil } -amina, pf: 65.0-66.2 °C, EM: 415 (MH+) . 15.6 De manera análoga al ejemplo 13.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 7 h) , éster del ácido metansulfónico 4- [1- ( 4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il ] -but-3-inilo y N-metilpropilamina se convirtieron · a metil-propil- { 4 [ 1- ( 4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il ] -but-3-inil } -amina, pf: 60.5-62.0°C, EM : 417 (MH+) . 15.7 De manera análoga al ejemplo 13.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 8 h) , éster del ácido metansuifónico 4- [1- ( 4trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -but-3-inilo y N-etilaminoetanol se convirtieron a 2- (etil- { 4- [1- ( 4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il ] -but-3-inil } -amino) -etanol , pf: 73.2-74.3°C EM: 433 (MH+) . 15.8 De manera análoga al ejemplo 13.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 7 h, manteniéndose una noche a temperatura ambiente), éster del ácido metansuifónico 4-[l- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -but-3-inilo y N- (metoxietil ) etilamina se convirtieron en etil- ( 2-metoxi-etil)-{4-[l- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -but-3-inil } -amina, EM: 447 (MH+) . 15.9 De manera análoga al ejemplo 13.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 5 h) , éster del ácido metansuifónico 4- [ 1- ( 4-cloro-benzoil ) -piperidin-4-il] -but-3-inilo y N-metilalilamina se convirtieron a { 4- [ 4- (alil-metil-amino) -but-l-inil] -piperidin-l-il } - ( -cloro-fenil ) -metanona, EM: 345 (MH+, 1 Cl) . 15.10 De manera análoga al ejemplo 13.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 5 h) , éster del ácido metansulfónico 4- [1- ( 4 -cloro-benzoil ) -piperidin-4-il ] -but-3-inilo y N-metilpropilamina se convirtieron a ( 4-cloro-fenil ) -{ 4- [4 (metil-propil-amino) -but-l-inil] -piperidin-l-il } -metanona, EM: 347 (MH+, 1 Cl). 15.11 De manera análoga al ejemplo 13.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 5 h) , éster del ácido metansulfónico 4- [1- (4-cloro-benzoil) -piperidin-4-il] -but-3-inilo y N-etilaminoetanol se convirtieron a ( 4-cloro-fenil ) - (4-{4-[etil- (2-hidroxi-etil ) -amino] -but-l-inil } -piperidin-l-il) -metanona, EM: 363 (MH+, 1 Cl). 15.12 De manera análoga al ejemplo 13.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 5 h) , éster del ácido metansulfónico 4- [1- (4-cloro-benzoil) -piperidin-4-il] -but-3-iniloO y N- (metoxietil ) etilamina se convirtieron a (4-cloro-fenil) -(4-{4-[etil- (2-metoxi-etil) -amino] -but-l-inil } -piperidin-l-il) -metanona, EM: 377 (MH+, 1 Cl) .
Ejemplo 16 16.1 De manera análoga al ejemplo 2.1, terc-butil éster del ácido 4- (2, 2-dibromo-vinil) -piperidin-l-carboxílico y n-BuLi con DMPU y l-cloro-3-yodopropano se convirtieron a terc-butil éster del ácido 4- ( 5-cloro-pent-l-inil ) -piperidin-1-carboxilico, EM: 286 (MH+, 1 Cl) . Sin purificación, el producto crudo se usó directamente para la siguiente etapa. 16.2 Una solución de 14.6 g (16.3 mmol) de terc-butil éster del ácido 4- (5-cloro-pent-l-inil) -piperidin-l-carboxílico crudo en 44 mi de CH2CI2 se trató con 44 mi de T FA a 0°C (durante 20 min) . La reacción se evaporó y dividió entre 10% KHS04 acuoso/Et20 (3x) . La fase acuosa se ajustó a pH >10 agregando 1N NaOH y se extrajo con EtOAc (3x) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó dando 1.41 g (50% en dos pasos) de 4- ( 5-cloro-pent-l-inil ) -piperidina, EM: 186 (MH+, 1 Cl) . 16.3 De manera análoga al ejemplo 12.7, 4 - ( 5-cloro-pent-1-inil ) -piperidina y 4 -clorofenilcloroformiato se convirtieron a 4-cloro-fenil éster del ácido 4- (5-cloro-pent-1-inil) -piperidin-l-carboxilico, E : 340 (M, 1 Cl) . 16.4 De manera análoga al ejemplo 12.7, 4- ( 5-cloro-pent-1-inil ) -piperidina y 4- (trifluorometil) bencensulfonilcloruro se convirtieron a 4- (5-cloro-pent-l-inil) -1- (4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidina, EM: 393 (M) . 16.5 De manera análoga al ejemplo 12.7, 4- ( 5-cloro-pent-l-inil ) -piperidina y 4-clorobenzoilcloruro se convirtieron a [4- (5-cloro-pent-l-inil) -piperidin-l-il ] - (4-cloro-fenil) -metanona, EM: 324 (M) .
Ejemplo 17 17.1 Una solución de 733 mg (2.15 mmol) de 4-cloro-fenil éster del ácido 4 -( 5-cloro-pent-l-inil ) -piperidin-l-carboxilico en 20 mi de butan-2-ona se trató con 650 mg de Nal (4.3 mmol) y se calentó a 80°C durante 48 h. La evaporación rindió 4-cloro-fenil éster del ácido 4-(5-yodo-pent-l-inil ) -piperidin-l-carboxilico crudo, que se usó directamente para la siguiente etapa, EM: 431 (M, 1 Cl) . 300 mg (corresponde a 0.7 mmol) de 4 -cloro-fenil éster del ácido 4- (5-yodo-pent-l-inil) -piperidin-1-carboxilico crudo en 5 mi de MeOH se trataron con 0.7 mi (6.95 mmol) de N-metilalilamina (a 0°C¡. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se dividió entre 1N NaOH acuoso/éter (3x), las fases orgánicas se secaron ( a2S04) y evaporaron. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 19:1) dio 116 mg (44% en dos pasos) de 4-cloro-fenil éster del ácido 4- [5- (alil-metil-amino) -pent-l-inil ] -piperidin-1-carboxílico, EM: 375 (MH+, 1 Cl) . 17.2 De manera análoga al Ejemplo 17.1, 4-cloro-fenil éster del ácido 4- ( 5-cloro-pent-l-inil ) -piperidin-1-carboxílico y N-metilpropilamina se convirtieron a 4-cloro-fenil éster del ácido 4- [5- (metil-propil-amino) -pent-l-inil] -piperidin-l-carboxílico, EM: 377 (MH+, 1 Cl) . 17.3 De manera análoga al Ejemplo 17.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 1 h) , 4-cloro-fenil éster del ácido 4- ( 5-cloro-pent-l-inil ) -piperidin-l-carboxílico y N-etilaminoetanol se convirtieron a 4-cloro-fenil éster del ácido 4-{5-[etil- ( 2-hidroxi-etil ) -amino] -pent-l-inil } -piperidin-1-carboxílico, E : 393 (MH+, 1 Cl) . 17.4 De manera análoga al Ejemplo 17.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 16 h) , 4- ( 5-cloro-pent-l-inil ) -1- (4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidina y N-metilalilamina se convirtieron alil-metil- { 5- [1- (4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -pent-4-inil } -amina, pf : · 64.5-65.5°C, EM: 429 (MH+) . 17.5 De manera análoga al Ejemplo 17.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 16 h) , 4- (5-cloro-pent-l-inil) -1- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -piperidina y N-metilalilamina se convirtieron a metil-propil- { 5- [ 1- ( 4-trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-il ] -pent-4-inil}-amina, pf: 57.7-58.8 °C, EM: .431 (??'). 17.6 De manera análoga al ejemplo 17.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 16 h) , 4- (5-cloro-pent-l-inil) -1-( -trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidina y N-etilaminoetanol se convirtieron a 2- (etil- { 5- [1- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -pent-4-inil } -amino) -etanol, pf: 79.8-81.0°C, EM: 447 (MH+) . 17.7 De manera análoga al ejemplo 17.1 (la reacción se calentó a reflujo durante 6 h) , [4- (5-vloro-pent-l-inil) -piperidin-l-il ] - ( -cloro-fenil ) -metanona y N-metilpropilamina se convirtieron a (4-cloro-fenil )-{ - [5- (metil-propil-amino) -pent-l-inil] -piperidin-l-il } -metanona , EM: 361 (MH+, 1 Cl) .
Ejemplo 18 18.1 Una suspensión de 50 mg (0.14 mmol) de 4-cloro-fenil éster del ácido 4- { 3- [etil- (2-hidroxi-etil ) -amino] -prop-l-inil } -piperidin-l-carboxilico con 5 mg de Pt/C(5 ¾) en 4 mi de tolueno se hidrogenó (1 atmósfera) durante 12 h. La reacción se filtró en filtro de vidrio y se evaporó. La cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (CH2Cl2/ eOH 19:1 a 9:1) dio 19 mg (24%) de 2 - (etil- { 3- [ 1- ( 4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il ] -propil } -amino) -etanol puro, EM: 423 (MH+) . 18.2 De manera análoga al ejemplo 18.1, metil-propil- { 3-[1- ( 4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -prop-2-inil} -amina se convirtió a metil-propil- { 3- [1- (4-trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -propil } -amina, pf: 71.3-72.7°C EM: 407 (MH+) . 18.3 De manera análoga al ejemplo 18.1, -cloro-fenil éster del ácido 4- { 3- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -prop-1-inil } -piperidin-l-carboxilico se convirtió a 4-cloro-fenil éster del ácido 4- { 3- [etil- ( 2-hidroxi-etil ) amino] -propil } -piperidin-l-carboxilico, EM: 369 (MH+, 1 Cl) . 18.4 De manera análoga al ejemplo 18.1, 4-clorofenil éster del ácido 4- [3- (metil-propil-amino) -prop-l-inil] -piperidin-l-carboxilico se convirtió a 4 -cloro-fenil éster del ácido 4- [3- (metil-propil-amino) -propil] -piperidin-l-carboxilico, EM: 353 (MH+, 1 Cl) .
E emplo 19 19.1 1.63 g (6.83 mmol) de terc-butil éster del ácido 4-( 3-hidroxi-prop-l-inil ) -piperidin-l-carboxilico se disolvió en 50 mi de etanol, se trató con 350 mg de PtC^.H^O y se hidrogenó (1 atmósfera) durante 7 h. La reacción se filtró y evaporó para dar 1.65 g (99%) de tere-buril éster del ácido 4- (3-hidroxi-propil) -piperidin-l-carboxilico, EM: 244 (MH+, 1 Cl) . 19.2 De manera análoga al ejemplo 12.5, terc-butil éster del ácido 4- ( 3-hidroxi-propil) -piperidin-l-carboxiiico se convirtió a terc-butil éster del ácido 4- ( 3-metansulfoniloxi-propii ) -piperidin-l-carboxílico, EM: 321 (M) . 19.3 De manera análoga al ejemplo 12.6, terc-butil éster del ácido 4- ( 3-metansulfoniloxi-propil ) -piperidin-1-carboxílico se convirtió a éster trifluoroacetato del ácido metansulfónico 3-piperidin-4-il-propil, EM: 222 (MH+) . 19.4 De manera análoga al ejemplo 12.7. ácido Metansulfónico 3piperidin-4-il-propil éster trifluoroacetato y 4-Clorobenzoil Cloruro se convirtieron a ácido Metansulfónico 3- [ 1- ( 4 -Clorobenzoil) -piperidin-4-il ] -propil éster, EM: 360 (MH+, 1 Cl) . 19.5 De manera análoga al ejemplo 12.7, éster trifluoroacetato del ácido metansulfónico 3-piperidin-4-il-propilo y 4-trifluorometilbenzoilcloruro se convirtieron a éster del ácido metansulfónico 3- [ 1- ( -trifluorometil-benzoil) -piperidin-4-il] -propilo, EM: 394 (MH+) .
Ejemplo 20 20.1 Una suspensión de 83 mg (0.198 mmol) de metil- propil- { 4- [ 1- ( -trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4 - il] -but-3-inil } -amina en 4 mi de EtOH y 8 mg de PtO0.H2O se hidrogenó (1 atmósfera) durante 7 h. La reacción se filtró y evaporó. La cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 19:1 a 9:1) dio 78 mg (93%) de metil- propil-{4-[l-( 4 -trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin- -¦ il] -butil} -amina, pf: 73.0-74.8 °C, EM : 421 (MH+) . 20.2 De manera análoga al ejemplo 20.1, 2- ( etil- { 4- [ 1- (4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4 -il ] -but-3- inil } -amino) -etanol se convirtió a 2- (etil- { 4- [1- (4- trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4 -i 1 ] -butil } -amino ) - etanol, EM: 437 (MH+) . 20.3 De manera análoga al ejemplo 20.1, 4-cloro-fenil éster del ácido 4- [5- (metil-propil-amino) -pent-l-inil] - piperidin-l-carboxílico se convirtió a 4-cloro-fenil éster del ácido 4- [ 5- (metil-propil-amino) -pentil ] -piperidin-1- carboxílico, EM: 381 (MH+, 1 Cl) . 20.4 De manera análoga al ejemplo 20.1, 4 -cloro-fenil éster del ácido - { 5- [ etil- ( 2-hidroxi-etil ) -amino] -pent-1-inii } -piperidin-l-carboxilico se convirtió a 4-cloro-fenil éster del ácido 4- { 5- [etil- ( 2-hidroxi-etil ) -amino] -pentil } -piperidin-l-carboxilico, EM: 397 (MH+, 1 Cl) .
Ejemplo A Se elaboraron en forma convencional comprimidos que contienen los siguientes ingredientes: Ingredientes Por comprimido Compuesto de fórmula I 10.0 - 100.0 mg Lactosa 125.0 mg Almidón de maíz 75.0 mg Talco 4.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Ejemplo B Se elaboraron en forma convencional cápsulas que contienen los siguientes ingredientes: Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula I 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Ejemplo C Las soluciones para inyección pueden tener siguiente composición: Compuesto de fórmula I 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Fenol .7 mg Agua para soluciones de inyección 1.0 mi Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Compuestos de fórmula (I) caracterizados porque U es 0 o un solo par, V es 0, -CH2-, -CH=CH-, o -C=C-, m y n independientemente entre si son, 0 a 7 y m+n es 0 a 7, W es CO, C00, CONR1, CSO, CSNR1, S02, o SOzNR1, con la condición de que: a) V no es -CH2- si W es CO, b) m+n es 1 a 2 si V es -CH2- y es S02, c) m=n=0 si V es . -CH=CH- y es CO o S02, d) m es 1 a 7 si V es 0, e) n es l a 6 o m+n es 1 a 3 si V es 0 y W es CO o S02, A1 es H, alquilo inferior o alquenilo inferior, A2 es cicloalquilo, cicloalquilo-alquiio inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi inferior o alcoxi inferior carbonilo, AJ y A4 son hidróqeno o alquilo inferior, o A1 y A2 o A1 y A3 están unidos entre si para formar un anillo y - ^A2- o -A1-A3- son alquileno inferior o alquenileno inferior, opcionalmente sustituidos por R2, donde un grupo -CH2- de -A1-A2- o -A^A3- puede ser reemplazado opcionalmente por NR3, S, u 0, A5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; alquenilo inferior, alcoxi inferior- carbonilo-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, heteroarilo, o heteroarilo-alquilo inferior , R2 es alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, o N(R4,R5), R1, R3, R4 y R5 independientemente entre si, son hidrógeno o alquilo inferior, y sus sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables. 2. Los Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque U es un solo par. 3. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque V es 0. . Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque V es -C=C-. 5. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque V es -CH2-. 6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de 5 las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque W es CO, C00, CONR1 , S02, o SO2NR1 y R1 es hidrógeno. ^ 7. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque W es CO, C00 o SO2NR1 y R1 es hidrógeno. 10 8. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque W es S02. 9. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque W es CO. 10. Los compuestos de conformidad con cualquiera 15 de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque n es 0 a
2. 11. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque n es 0. 12. Los compuestos de conformidad con cualquiera 20 de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque m es 1 a 5. 1
3. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque m es 0 a 2. 25 1
4. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque A' es metilo, etilo o 2-propenilo. 1
5. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque A2 es 5 metilo, n-propilo, i-propilo, n-butilc, 2-propenilo, 2- propinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopropil-metileno; o ( etilo opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, o etoxicarbonilo . 1
6. Los compuestos de conformidad con cualquiera 10 de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque A2 es n- propilo, 2-hidroxi-etilo, 2-metoxi-etilo, 2-propenilo, o ciclopropilo . 1
7. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque A1 y A2 15 están ligados entre sí para formar un anillo y -A1-A2- es alquileno inferior o alquenileno inferior, opcionalmente sustituido por R2f donde un grupo -CH2- de -A1-A2- puede ser opcionalmente reemplazado por NR3, S, u O, en donde R2 es alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, o 20 N (alquilo inferior) 2l y R3 es alquilo inferior. 1
8. Les compuestos de conformidad con la reivindicación 17, caracterizados porque R2 es metilo, hidroxi, 2-hidroxi-etilo, o N(CH3)2, y R3 es metilo. 1
9. Los compuestos de -conformidad con cualquiera 5 de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque A3 es hidrógeno . 20. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque A es hidrógeno . 21. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizados porque A5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de flúor y cloro; alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo-alquilo inferior, naftilo, furil-metileno; o fenilo, bencilo o fenil-etileno, opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo, CN, CF3, N02, alquilo inferior, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilo inferior-carbonilo, alcoxi inferior carbonilo, y dioxo-alquileno inferior. 22. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque A5 es alquilo inferior, cicloalquilo-alquilo inferior; o fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo, y CF3. 23. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizados porque A5 es n-butilo, i-butilo, ciclohexil-metileno, fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2, 5-difluoro-fenilo, 3 , 4-difluoro-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, o 4 -cloro-bencilo . 24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: Alil-(4-[l- ( -cloro-bencensulfonil ) -piperidin-4-iloxi] -butil } -metil-amina , Alil- { 3- [1- (4-bromo-bencensulfonil) -piperidin-4-íloxi] -propil } -metil-amina, Isobutil éster del ácido 4- [ 6- (alil-metil-amino) -hexiloxi ] -piperidin-l-carboxilico, { - [ 4- (alil-metil-amino ) -butoxi] -piperidin-l-il } -(4-cloro-fenil) -metanona, 1- (4-{2- [4- (alil-metil-amino) -butoxi] -etil}-piperidin-l-il ) -2- (4-cloro-fenil) -etanona, (4-{2- [4- (alil-metil-amino) -butoxi] -etil}-piperidin-l-il ) - (4-cloro-fenil) -metanona, ( 4- { 2- [2- (alil-metil-amino ) -etoxi] -etil } -piperidin-l-il) - (4-cloro-fenil) -metanona, { 4- [4- (alil-metil-amino) -butoximetil ] -piperidin-l-il} - (4-cloro-fenil ) -metanona , { 4- [ 3- (alil-metil-amino) -propoximetil ] -piperidin-l-il}- (4-cloro-fenil) -metanona, -cloro-feniléster del ácido 4- { 3- [etil- ( 2-hidroxi-etil ) -amino] -propoximetil } -piperidin-l-carboxilico, 4-cloro-feniléster del ácido 4- [4- (alil-metil-amino) -butoximet il ] -piperidin-l-carboxí lico, butilamida del ácido 4 -[ 6- ( alil-metil-amino ) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ciclohexilmetil-amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( 4-cloro-fenil) -amida del ácido 4- [ 6- (alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( 4-bromo-fenil ) -amida del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico , (3, 4-difluoro-fenil) -amida del ácido 4-[6- (ciclopropil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, ( 4-trifluorometil-fenil ) -amida del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, (2, 5-difluoro-fenil) -amida del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) -hexiloxi] -piperidin-l-sulfónico, y ( fenil ) -amida del ácido 4- [6- (alil-metil-amino) -hexiloxi ] -piperidin-l-sulfónico , y sus sales farmacéuticamente aceptables. 25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: 2-(etil-{5-[l- ( 4-trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -pent-4-inil } -amino) -etanol , 2-(etil-{4-[l-( -trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidm-4-il] -but-3-inil } -amino) -etanol, (4-cloro-fenil) -{4- [4- (metil-propil-amino ) -but - 1-inil] -piperidin-1-?1 } -metanona, Etil- (2-metoxi-etil) -{ 4- [1- ( 4 -trifluorometil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il ] -but-3-inil } -amina, etil-propil- { 4- [ 1- ( 4-trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-il ] -butil } -amina, y Metil-propil-{3- [1- ( 4-trifluorornetil-bencensulfonil) -piperidin-4-il ] -prop-2-inil } -amina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 26. Un procedimiento para la elaboración de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque el procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) (II) donde Z es (A1, A2) N-C (A3, A4 ) - (CH2 ) m-V- (CH2 ) n- , X-CH2- ( CH2 ) m-V-(CH2)n-, HO(CH2)n-, o HOOC(CH2)n-, donde X es cloro, bromo, yodo, metansulfonilo, o toluensulfonilo, y A1, A2, A3, A4, V, m y n son como se define en la reivindicación 1, con C1S02-A5, C1C00-A5, C1CS0-A5, OCN-A5, SCN-A5, HOOC-A5, o C1S02 R1-AD, conde A° es como se define en la reivindicación 1. 27. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizados porque se elaboran por un procedimiento de conformidad, con la reivindicación 26. 28. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 29. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizados porque son para usarse como sustancias terapéuticas activas. 30. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizados porque son para usarse como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con la OSC. 31. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la OSC tales como hipercolesterolemia , hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, cálculos biliares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos, y/o el tratamiento y/o profilaxis de la tolerancia insuficiente a la glucosa y diabetes, caracterizado porque el método comprende la administración de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 a un ser humano o animal. 32. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque es para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con la OSC . 33. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque es para el tratamiento y/o profilaxis de la hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriesclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, cálculos biliares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos , y/o el tratamiento y/o profilaxis de la tolerancia insuficiente a la glucosa y diabetes. 34. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque es para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con la OSC. 35. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque es para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis , enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, cálculos biliares, tumores y/o trastornos hiperproliferativos , y/o el tratamiento profilaxis de la tolerancia insuficiente a la glucosa diabetes .
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