MXPA02007987A - Difluorometileneteres aromaticos. - Google Patents

Difluorometileneteres aromaticos.

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Abstract

Esta invencion se refiere a una serie de difluorometileneteres aromaticos de formula (ver formula). en la que el anillo A y X e Y son como se han definido en la memoria, que exhiben actividad como inhibidores del transporte de glicina, a sus sales farmaceuticamente aceptables, a composiciones farmaceuticas que las contienen y a su uso para la potenciacion de la cognicion y el tratamiento de los sintomas positivos y negativos de esquizofrenia y otros trastornos del sistema nervioso central de mamiferos, incluyendo humanos.

Description

DIFLUOROMETILENETERES AROMATICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a difluorometiien-éteres aromáticos que contienen una cadena lateral de aminoácido pendiente y a composiciones farmacéuticas que los contienen y a sus usos en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastomos cognitivos, esquizofrenia, demencia y otros trastornos en mamíferos, incluyendo humanos. Estos compuestos exhiben actividad como inhibidores del transportador de glicina de tipo 1. El tratamiento farmacológico para la esquizofrenia ha implicado tradicionaimente el bloqueo del sistema dopamina, que se cree que es responsable de sus síntomas positivos. Sin embargo, dicho tratamiento ignora los aspectos negativos y cognitivos de la enfermedad. Otro sistema de neurotransmisor que se cree que desempeña un papel en la esquizofrenia es el sistema glutamato, el sistema transmisor excitatorío principal en el cerebro. Esta hipótesis está basada en la observación de que el bloqueo del sistema glutamato por compuestos tales como PCP ("polvo de ángel") puede repetir muchos de los síntomas de la esquizofreinia, incluyendo sus aspectos positivos, negativos y cognitivos. Si la esquizofrenia implica un déficit de transmisión glutamatérgica, la activación del sistema glutamato y específicamente del receptor de NMDA, puede ser beneficioso. Aunque el glutamato es el principal agonista de los receptores de NMDA, la glicina es necesaria como coagonista para ajustar el "tono" del receptor a su respuesta 5 al glutamato. La potenciación de este "tono" al aumentar el efecto de la glicina aumentaría la neurotransmisión de NMDA, y proporcionaría beneficios potenciales en el tratamiento de la esquizofrenia. Un mecanismo específico para aumentar el "tono" glicinérgico del receptor de NMDA se describió recientemente por Bergeron, et al, (Proa 10 Nati. Acad. Sci USA. 95, 15730, (1998)). Este grupo mostró que un potente y „ específico inhibidor del transportador de glicina de tipo 1 (GlyT1) responsable de eliminar la glicina de la sinapsis en el receptor de NMDA, denominado NFPS (documento WO 97/45115), puede potenciar la función receptora de NMDA. Por ejemplo, el NFPS aumentó la corriente postsináptica impulsada 15 por el receptor NMDA, un efecto bloqueado tanto por un antagonista específico de sitio de NMDA como por un antagonista de sitio de glicina. Aunque ios niveles de glicina en el cerebro son altos respecto de la cantidad requerida para actuar como coagonista de receptor de NMDA, este trabajo muestra que el GlyT1 elimina la glicina eficazmente de la sinapsis, y que la 20 inhibición del GlyT1 puede aumentar la función receptora de NMDA. Los autores establecen la factibilidad del uso de un inhibidor de GlyT1 como tratamiento para la esquizofrenia mediante su aumento de la neurotransmisión glutamatérgica.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una serie de compuestos de fórmula en la que el anillo A es fenilo, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo o tienilo; o él anillo A es un anillo arílo o heteroarílo monocíclico que contiene de 0 a 4 heteroátomos y que no contiene ningún átomo de oxígeno de anillo adyacente; o un anillo A es un anillo arílo o heteroarílo bicíclico que contiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que no contiene ningún átomo de oxígeno de anillo adyacente; o el anillo A es un anillo de estructura: en la que Z1 y Z2 se seleccionan independientemente de O, NH, N-(alquilo C C5), y S; y n es un entero de 1 a aproximadamente 3; y en la que X e Y se seleccionan independientemente de alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; alcoxi (C C6) opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de flúor; no pudiendo superar el número de sustituyentes flúor en los grupos alquilo (CrC6) y alcoxi anteriores el número de posiciones en dichos grupos que están disponibles para sustitución; carboxi, carboxialcoxi (C C6), carboxamido, alquil (C.,-C6)tio, sulfoxilo, sulfonilo, halo, nitro, ciano, amino, alquil (C^C^amino y [dialquil (C C6)]am¡no; con la condición de que cuando el anillo A tiene la estructura IA, entonces X esta ausente; o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. En una realización preferida de esta invención, el anillo A se selecciona de fenilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, indanilo, tetrahidrpnaftilo, dihidrobenzo-furanilo y dihidrobenzotiofenilo. En otra realización preferida de esta invención, X es para-trifluorometilo, para-metilo o para-cloro. Las realizaciones preferidas específicas de la invención incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: ácido (3-{4-[(2,4-difluorofenil)difluorometil]fenoxi}-3-fenilpropil)metilamino]acético; y ácido [(3-{4-[(3,4-difluoiOfenil)difluorometiG-fenoxi}-3-fenilpropil)metiIamino]acético. Otras realizaciones de la invención incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: ácido ({3-[4-(difluoro(fenil)metil)fenoxi]-3-fenil-propil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro-4-(metoxifenil)metil)fenox¡]-3-fenilpropil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difIuoro-4-(meti[fenil)metil)fenoxi]-3-fenilpropil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro-4-(clorofenil)metil)fenoxi]-3-fenilpropil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro(fenil)metil)fenoxi]-3-fenil-propil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro(benzo[b]furan-5-il)metil)-fenoxi]-3-fenilprop¡l}metilamino)acético; ácido ({3-(4-fluono)fenil-3-[4-(difluoiO(benzo[b]-furan-5-il)metil)fenox¡]propil}metilamino)acético; ácido ({3-(2,4-difluoro)fenil-3-[4-{difluoiO(benzo-[b]furan-5-il)metil)fenoxi]propil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-{difluoi )-[4-metilfen¡l)metil)fenoxi]-3-fenilpropil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(4-clorofenil)metil)fenoxi]-3-fenilpropil}metilamino)acético; ácido ({S^-fluorOfenilJ-S-^-ídifluorO-ÍS.ej.B-tetrahidronaftalen-1-il)met¡l)fenoxi]propil}metilamino)-acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(2,4-dimetilfenil)metil)-fenoxi]-3-(4-fluorofenil)propil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(fluorofenil-3-[4-(difluoro-(2,4,6-trimetilfenil)met¡l)fenox¡]propil}met¡lamino)acét¡co; ácido ({S-^difluoro-ÍS.ej.e-tetrahidronaftalen-l-i metilJfenoxi]-3-fenilpropil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(2,4-dimetilfenil)metil)-fenoxi]-3-fenilpropil}metilamino)acét¡co; ácido ({3-[4-(difluoro-(4-ciclohexilfenil)metil)-fenoxi]-3-(4-fluorofenil)propil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(4-ciclopentilfenil)metil)-fenoxi]-3-(4-fluorofenil)propil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(4-ciclohexilfenil)metil)-fenoxi]-3-fenilpropil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(4-ciclopentilfenil)metil)-fenoxi]-3-fenilpropil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-5-il)metil)fenoxi]-3-(4-fluorOfenil)piOpil}metilamino)-acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-5-il)metil)fenoxi]-3-fenilpropil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)metil)fenox¡]-3-(4-fluorofenil)propil}metilamino)-acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)metil)fenoxi]-3- fen¡lpropil}met¡lam¡no)acético; ácido ({3-[4-(difluoro(benzofuran-4-il)metil)fenox¡]-3-(4-fluorofenilpropil}met¡lamino)acético; ácido ({3-[4-(difluorO-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)fenoxi]-3-fenilpropil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)fenoxi]-3-(4-fluorofen¡l)propil}metilamino)-acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(3,5-bis(trifluorOmetil)fenil)-metil)fenoxi]-3-(4-fluorofenil)propil}metilamino)acético; ácido ({3-(4-fluorofenil)-3-[4-(difluoro-4-(trifluora-metoxi)fen¡l)metil)fenoxi]propil}metilamino)acét¡co; ácido (metil-{3-fenil-3-[4-(difluoro-(4-trifluoi -metoxifenil)metil)fenoxi]propil}amino)acético; ácido ({3-[4-{difluoro(benzo[1 ,3]dioxol-5-il)metil-fenoxi]-3-(4-fluorofenil)propil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro(benzo[1,3]dioxol-5-il)metil)-fenoxi]-3-fenilpropil}met¡lamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(3-metoxifenil)metil)fenoxi]-3-fenilpropii}metilamino)acético; ácido ({3-(4-fluorafenil)-3-[4-(difluoro-(3-metoxi-fenil)metil)fenoxi]propil}metilamino)acético; ácido (metil-{3-fenil-3-[4-(difiuoro-(3-trifluoro-metoxifenil)metil)fenoxi]propil}amino)acético; ácido ({3-(4-fluorofen¡l)-3-[4-(difluora-(3-trifluoiO-metoxifenil)met¡l)fenox¡]prop¡l}met¡larn¡no)acét¡co; ácido ({3-[4-(difluoro-(2-metoxifenil)metil)fenoxi]-3-fenilpropil}met¡lamino)acético; ácido ({3-(4-fluorofenil)-3-[4-(difluoro-(2-metoxi-fenil)metil)fenoxi]propil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(3,4-dimetoxifenil)metil)-fenoxi]-3-fenilpropil}metilamino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(3,4-dimetoxifenil)fenoxi]-3-(4-fluorofenil)propil}metilamino)acético; ácido (metiK3-(4-trifluorometil)fenil-3-[4-(difluoro-(3-metoxifenil)metil)fenoxi]propii}amino)acético; ácido (metiK3-fenil-3-[4-(difluoro-(3-trifluoro-metilfenil)metil)fenoxi]propil}amino)acético; ácido (metil-{3-fenil-3-[4-(difluorO-(p-toiil)metil)-fenoxi]propil}amino)acético; ácido (metil-3-{[4-(difluoro(naftalen-2-il)met¡l-fenoxi]-3-fenilpropil}amino)acético; ácido ({3-[4-(difluoro-(4-isopropilfenil)metil)-fenoxi]-3-fenilpropil}met¡lamino)acético; ácido ({3-[4-(difiuoro-(4-t-butilfenil)metil)fenoxi]-3-fenilpropil}metiiamino)acético; ácido (metil-{3-fenil-3-[4-(difluoro-(4-trifluoro- met¡lfenil)metil)fenoxi]propil}amino)acético; ácido (metiK3-fenil·3-[4-(difluo??-(5,6I718-tetra-hidl?naftalen-2-il)metil)fenoxi]propil}amino)acético; ácido (metil-{3-[4-(difluoro(benzo[b]tien-5-il)-metil)]-3-fenilpropil}amino)acético; y ácido (metil-{3-(4-fIuorOfenil)-{3-[4-(difiuoro(benzo-[b]tien-5-il)metil)fenox¡]piOpil}amino)acético. Esta invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección seleccionado de psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno del comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a psicosis, trastornos psicóticos del ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada con trastorno bipolar y trastornos del ánimo asociados con esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retardo mental, trastorno de conducta y trastorno autístico; trastornos del movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias inducidas por fármacos y basadas en la neurodegeneración; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales como demencias (por ejemplo demencia relacionada con la edad y demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicha afección o trastorno. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado de psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno del comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a psicosis, trastornos psicóticos del ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada con trastorno bipolar y trastornos del ánimo asociados con esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retardo mental, trastorno de conducta y trastorno autístico; trastornos del movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias inducidas por fármacos y basadas en la neurodegeneración; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales como demencias (por ejemplo demencia relacionada con la edad y demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicha afección o trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección seleccionado de psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno del comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a psicosis, trastomos psicóticos del ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada con trastorno bipolar y trastornos del ánimo asociados con esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retardo mental, trastorno de conducta y trastorno autístico; trastornos del movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias inducidas por fármacos y basadas en la neurodegeneración; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales como demencias (por ejemplo demencia relacionada con la edad y demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento una cantidad inhibidora del transporte de glicina de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado de psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno del comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a psicosis, trastornos psicóticos del ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada con trastorno bipolar y trastornos del ánimo asociados con esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retardo mental, trastorno de conducta y trastorno autístico; trastornos del movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias inducidas por fármacos y basadas en la neurodegeneración; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales como demencias (por ejemplo demencia relacionada con la edad y demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad inhibidora del transporte de glicina de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula I de esta invención que contienen sustituyentes básicos son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, concretamente sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables taies como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (concretamente l .l'-metilen-bis-^-hidroxi-S-naftoato)). Todos los compuestos de fórmula I tienen un grupo ácido y son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacéuticamente aceptables. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los derivados ácidos descritos en la presente invención. Estas sales de bases no tóxicas particulares incluyen aquellas derivadas de cationes farmacéuticamente aceptables tales como cationes de metal alcalino o metal alcalinotérreo (por ejemplo sodio, potasio, calcio y magnesio). Ei término "alquilo", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados con restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de grupos "alquilo" incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y similares. El término "halo", como se utiliza en la presente memoria, significa cloro, fluoro, yodo o bromo. El término "alcoxi", como se utiliza en la presente memoria, significa "alquil-O-", siendo "alquilo" como se ha definido anteriormente. El término "tratar", como se utiliza en la presente memoria, representa revertir, aliviar, inhibir la progresión de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicha afección o trastorno. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente memoria, representa el acto de tratar, siendo "tratar" como se ha definido inmediatamente antes. Los compuestos de fómula I pueden tener centros ópticos y por tanto pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas. La fórmula I, como se ha descrito anteriormente, incluye todos los enantiómeros, diastereoisómeros y demás estereoisómeros de los compuestos descritos en la fórmula estructural I, así como racémicos y otras mezclas de los mismos.
Los isómeros individuales pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o de su intermedio. La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la fórmula I excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo con una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 1ß?, 170, 31P. "P, *¾, 18F y "Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/o otros isótopos de los demás átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritio y 14C son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterío puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos, y por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de esta invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en el esquema y/o los ejemplos y preparacioones siguientes, sustituyendo por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible un reactivo no marcado isotópicamente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I de esta invención pueden prepararse como se ha descrito en los siguientes esquemas de reacción. A menos que se indique otra cosa, en los esquemas de reacción y la discusión siguiente, X, Y, Z\ Z2 y n son como se han definido anteriormente. El esquema I ilustra procedimientos de preparación de compuestos de fórmula I en la que el anillo A es feniio. Pueden utilizarse procedimientos análogos a estos para preparar compuestos de fórmula I en la que el anillo A sea distinto de feniio. Dichos procedimientos serán comprendidos por los expertos en la técnica.
ESQUEMA I 1. MeNHCH2CO-Et 2. UOH H20 ESQUEMA II Respecto del esquema I, se hace reaccionar un compuesto de fórmula II con 3-cloro-1-bromo-1-fenilpropano, en el que el fenilo está sustituido con Y, en presencia de un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o metal alcaiinotérreo, formando el correspondiente cetoeter aromático de fórmula III. Esta reacción se realiza típicamente en un disolvente dipolar tal como acetona, 2-butanona o metilisobutilcetona, a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 120°C, preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado. El cetoéter resultante se convierte después en el correspondiente compuesto dihaloéter geminal de fórmula IV mediante tratamiento con un agente halogenante tal como trifluoruro de dietilaminoazufre, a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente a aproximadamente 70-75°C.
El compuesto dihaloéter geminal de fórmula IV se trata después cori un éster aminoacético tal como éster etílico de N-metilglicina (éster etílico de sarcosina) en presencia de una base orgánica tal como dlisopropiletilamina o dietilamina. Se realiza esta reacción típicamente en un disolvente inerte a la reacción tal como N-metil-pirrolidinona o dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente 90°C. Después, se hidroliza el éster resultante utilizando un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio en agua, una mezcla de agua, un alcohol que contiene de uno a cuatro carbonos y/o un disolvente éter tal como tetrahidrofurano, formando el correspondiente acido carboxílico dihaloéter aromático geminal de fórmula I. La reacción de hidrólisis puede llevarse a cabo in situ o después del aislamiento del éster de la reacción de alquilación. En cualquier caso, la hidrólisis se lleva a cabo utilizando el mismo disolvente o un disolvente similar al utilizado en la reacción de alquilación, y se lleva a cabo en las mismas o similares condiciones. Como se muestra en el esquema II, el compuesto alcohol fenólico de fórmula V se trata con un derivado de 3-cloro-1-bromo-1-fenilpropano en el que el feniio está sustituido con Y, como se ha definido en la presente memoria, en presencia de un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o metal alcalinotérreo de modo que forme un éster haloalquilfenoxiarílico de fórmula VI. Esta reacción se realiza típicamente en un disolvente dipolar tal como acetona, 2-butanona o metllisobutilcetona, a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 120°C, preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado. El éster haloalquilfenoxiarílico resultante de fórmula Vi se hidroliza utilizando un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio en agua, una mezcla de agua, un alcohol que contiene de uno a cuatro carbonos y/o un disolvente éter tal como tetrahidrofurano, formando el correspondiente ácido haioalquilfenoxiarílcarboxílico. La formación del haluro de ácido haloalquilfenoxiarílico de fórmula VII puede llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el ácido carboxílico puede tratarse con un haluro dé tionilo tal como cloruro o bromuro de tionilo en un disolvente inerte a la reacción tal como un diclorometano o dicloroetano, a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 110°C, preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado. El haluro de ácido haloalquilfenoxiarílico de fórmula VII puede tratarse con un ácido borónico aromático sustituido tal como ácido p-tolilborónico en presencia de (a) una sal de cesio tal como carbonato de cesio y (b) un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)-paladio, de modo que forme el cetoéter de fórmula III. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente inerte a la reacción tal como tolueno o xileno a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 140°C, preferiblemente a aproximadamente 100°C. El cetoéter de fórmula III se convierte después en el correspondiente compuesto dihaloéter geminal de fórmula IV como se ha descrito anteriormente para la conversión de los compuestos de fórmula III en los de fórmula IV en el esquema I. El compuesto dihaloéter geminal de fórmula IV se trata después con un éster aminoacético tal como éster etílico de N-metilglicina (éster etílico de sarcosina) como se ha descrito anteriormente para el último proceso del esquema I. Los compuestos de fórmula I y los intermedios mostrados en los esquemas pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales tales como recristalización o separación cromatográfica. En (a medida en la que los compuestos de fórmula I pueden contener sustituyentes básicos, son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto básico de ia mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después convertirlo simplemente en el compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir después la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Al evaporar cuidadosamente el disolvente, se obtiene rápidamente la sal sólida deseada. Todos los compuestos de fórmula I tienen un grupo ácido, y por tanto son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacéuticamente aceptables, que pueden prepararse mediante técnicas convencionales. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de fórmula I pueden prepararse fácilmente tratando los compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene el catión farmacéuticamente aceptable deseado, y evaporando después la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, pueden prepararse también mezclando conjuntamente soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y evaporando después la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que anteriormente. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar la terminación de la reacción y la máxima producción de rendimientos del producto final deseado. Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad inhibidora del transporte de glicina significativa, y por lo tanto tienen valor en el tratamiento de una amplia variedad de afecciones clínicas que se caracterizan por el déficit de neurotransmición glutamatérgica en sujetos mamíferos, especialmente humanos. Dichas afecciones incluyen los síntomas positivos y negativos de easquizofrenia y otras psicosis, y déficits cognitivos. Esta invención se refiere a compuestos de fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se representan, colectivamente, como "los compuestos activos de esta invención". Los compuestos activos de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrastemal y técnicas de infusión), rectal, intranasal o tópica a mamíferos. En general, estos compuestos se administran lo más deseablemente a humanos en dosis en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg al día, aunque aparecerán necesariamente variaciones dependiendo del peso y de la afección del sujeto que se esté tratando, y de la vía de administración particular seleccionada. Sin embargo, se emplea lo más deseablemente un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal al día. Sin embargo, pueden aparecer también variaciones dependiendo de la especie del animal que se esté tratando y de su respuesta individual al citado medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica seleccionada y del período e intervalo de tiempo en el que se lleve a cabo dicha administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación inferiores al límite anteriormente citado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichos niveles altos se dividan primero en varías dosis pequeñas para administración a lo largo del día. Los compuestos activos de esta invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías anteriormente indicadas, y dicha administración puede llevarse a cabo en dosis única o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, concretamente pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas masticables, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente el 5,0% a aproximadamente el 70% en peso. Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcrístalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con fines de compresión. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, y si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para administración parenteral pueden emplearse soluciones de un compuesto activo de esta invención en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas (preferiblemente a pH > 8) si es necesario, y hacerse primero isotónico el diiuyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel, y esto puede realizarse preferiblemente mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica estándar. Se ensaya la actividad de los compuestos activos de esta invención en la inhibición de la recaptación de glicina en sinaptosomas preparando en primer lugar los sinaptosomas y midiendo después la actividad de recaptación de neurotransmisor de la siguiente manera: Se decapitan ratas macho Sprague Dawley y se extraen los cerebros. Se diseccionan los cerebros enteros y se disponen en tampón de sacarosa enfriado con hielo: 1 g en 20 mi (sacarosa 320 mM que contiene glucosa 1 mg/ml, EDTA 0,1 mM y llevado a pH 7,4 con base Tris). Se homogeneiza el tejido en un tubo homogeneizador de vidrio con un almirez de Teflon™ a 350 rpm utilizando un homogeneizador Potters. Se centrifuga el homogeneizado a 1000 x g durante 10 minutos a 4°C. Se vuelve a centrifugar el sobrenadante resultante a 17.000 x g durante 20 minutos a 4°C. Se resuspende el sedimento final en un volumen apropiado de tampón de sacarosa que contiene alanina 5 mM, proporcionando menos de un 10% de captación. Se realizan los ensayos de captación en placas de matriz de 96 pocilios. Cada pocilio contiene 25 ·! de disolvente, inhibidor o glicina 10 mM para la captación no específica, 200 ·? de [3H]-glicina (40 nM final), preparada en Krebs modificado que contiene alanina 5 mM y glucosa (1 mg/ml) y 25 *l de sinaptosomas. Se incuban después las placas a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se termina la incubación mediante filtración a través de filtros GF/B, utilizando un recolector de células Brandel de 96 pocilios. Se lavan los filtros con tampón Krebs modificado y se recuentan en un contador de centelleo líquido o en un contador LKB Beta Píate. Se ha encontrado que los compuestos de la invención analizados mediante este ensayo tienen una actividad significativa en la inhibición de la recaptación de glicina en sinaptosomas, con valores de Cl50 no superiores a 50 nM. La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe comprenderse que la invención no está limitada a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión se tomaron con un aparato de punto de fusión Buchi micro y no se corrigieron. Se midieron ios espectros de absorción de rayos infrarrojos (IR) mediante un espectrómetro infrarrojo Shimadzu (IR-470). Los espectos de resonancia magnética nuclear 1H y 13C (RMN) se midieron en CDCI3 mediante un espectrómetro JEOL RMN (JNM-GX270, 270 MHz para 1H, 67,5 MHz para 3C) a menos que se indique otra cosa, y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano. Las formas de los picos se designan de la siguiente manera: s singlete, d doblete, t tripleto, m multiplete, a ancho.
EJEMPLO 1 Acido ({3-[4-(difluoro(fenil)metil)fenoxil-3-fenilpropil}-met¡lamino)aceti Á. r4-(3-Cloro-1-fenilprOpoxi)fen¡nfenilmetanona Se añadieron 3,78 g (16,15 mmol) de 3-cloro-1-bromo-1-fenilpropano, 3,52 g (17,76 mmol) de 4-benzoilfenol, 4,46 g (32,3 mmol) de carbonato de potasio y 27 mi de metilisobutilcetona a un matraz de fondo redondo de 125 mi equipado con refrigerante y entrada de nitrógeno (N2). Se mantuvo a reflujo la reacción durante 40 horas (h), se enfrió y se vertió en agua. Después de extraer con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se cromatografió el residuo en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente, proporcionando 3,0 g (53%) de un aceite. RMN-1 (·, CDCI3): 2,38 (AB, 2H), 3,73 (AB, 2H), 5.48 (dd, J= 4,8. 1H), 6,92 (m, 2H), 7,2-7,8 (m, 12H). RMN-13C (·, CDCI3): 41 ,04, 41 ,13, 76,83, 115,28, 125,76, 126,53, 128,11 , 128,41 , 128,87, 129,61 , 131 ,80, 133,54, 138,24, 139,96, 161 ,43. 195.34.
B. 3-Fenil-3-f4-difluorobencin-1-cloroDropano Se añadieron 1 ,04 g (2,97 mmol) de [4-(3-cloro-1-fenil-propoxi)fenil]fenilmetanona y 5,88 mi (44,5 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre a un matraz de fondo redondo de 125 mi equipado con refrigerante y entrada de N2. Se calentó la reacción a 70-75°C (temperaturas mayores dan como resultado una extensa descomposición del material de partida, temperaturas menores una reacción muy lenta) durante 40 horas, y se enfrió. Se adsorbió la reacción en gel de sílice y se cromatografió en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 236 mg (21%) de un aceite. RMN-? (·, CDCI3): 2,2 y 2,5 (multipletes, 2H), 3,6 y 3,8 (multipletes, 2H), 5,44 (m, 1 H), 6,91 (m, 2H), 7,2-7,6 (m, 12H). RMN-13C (·, CDCI3): 41 ,46, 41 ,59, 77,08, 115,80, 121 ,08 (t, J= 240), 126,10, 127,62, 127,67, 128,33, 128,58, 129,16, 130,54 (t, J= 29), 137,98 (t, J= 28), 140,64, 159,30.
C. Ester etílico del ácido {í3-(4-difluorofenil-metilfenoxiV3 fenilprop¡nmet¡lamino}acético Se añadieron 236 mg (0,633 mmol) de 3-fenil-3-[4-difluorobencil]-1-cloropropano, 194 mg (1 ,37 mmol) de clorhidrato de éster etílico de sarcosina, 0,331 mi (1 ,90 mmol) de diisoproplletilamina y 5 mi de N-metilpirrolidinona seca a un matraz de fondo redondo de 125 mi equipado con refrigerante y entrada de N2. Se calentó la reacción a 90-95°C durante 50 horas, se enfrió y se vertió en agua. Después de extraer con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con agua (3 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se cromatografió el residuo en gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol como eluyente, proporcionando 57 mg (20%) de un aceite. RMN-1H (·, CDCI3): 1 ,205 (t, J= 7, 3H), 1 ,9 y 2,2 (multipletes, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 4,10 (q, J= 7, 2H), 5,23 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 12H). RMN-13C (·, CDCI3): 14,46, 36,90, 42,48, 42,50, 53,37, 58,85, 60,65, 78,40, 115,70, 121 ,04 (t, J= 239), 126,09, 127,44, 127,49, 127,54, 127,89, 128,47, 128,89, 129,90. 130,08 (t, J= 28), 137,98 (t, J= 28), 141 ,67, 159,55, 171 ,08. MS (%): 454 (original +1 , 100).
D. Acido ({3-r4-(difluoiOfenilmetihfenoxn-3-fenilpropil}metilamino)acético Se añadieron el éster anterior disuelto en 5 mi de tetrahidr furano, seguido de una solución de 40 mg de hidróxido de litio hidratado en 5 mi de agua con suficiente metanol para proporcionar una solución, a un matraz de fondo redondo de 125 mi equipado con entrada de N2. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se evaporó y se suspendió en 5 mi de agua. Se ajustó el pH a 1 con ácido clorhídrico 6 N, y se extrajo la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta un aceite, que solidificó en reposo a alto vacío hasta un sólido amorfo, 51 mg (17%). 3C-RMN (·, CDCI3): 33,10, 41 ,94, 54,54, 56,40, 70,70, 115,90, 120,99 (t, J= 239), 125,88, 125,94, 126,03, 127,53, 128,55, 129,20, 130,03, 130,64 (t, J= 28), 137,69 (t, J= 28), 139,83, 158,63, 166,85. MS (%): 426 (original +1 ) para APCI positivo y 424 (original -1 ) para APCI negativo. Anal. cale, para C 63,16, H 5,83, N 2,95. Encontrado: C 63,12, H 6,21 , N 3,14.
EJEMPLO 2 Acido ({3-f4-(difluoro-p-tolilmetll)fenoxn-3-fenilpropH}- metilaminotacetico A. Ester metílico del ácido 4-(3-cloro-1-fenilDroDoxfl-benzoico: (referido al esquema 2) Preparado como en el ejemplo 1A utilizando 4-(carbo-metoxi)fenol con un 71% de rendimiento, en forma de un aceite. RMN-1H (·, CDCI3): 2,37 (AB, 2H), 3,67 (AB. 2H), 3,815 (s. 3H), 5,44 (dd, J= 5,8, 1 H), 6,86 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,87 (m, 2H). RMN-13C (·, CDCI3): 41 ,33, 41 ,40, 52,03, 77,04, 115,66, 122,97, 126,06, 128,31 , 128,36, 129,14, 131 ,70, 140,25, 161 ,81 , 167,04. Se hidrolizó este material como en el ejemplo 1C proporcionando ácido 4-(3-cloro-1-fenilpropoxi)benzoico con un 62% de rendimiento global, que se utilizó en la siguiente etapa.
B. Cloruro de 4-(3-cloro-1-fen¡lDroDoxflbenzoílo Se añadieron 1 ,0 g (3,44 mmol) de ácido 4-(3-cloro-1-fenilpropoxi)benzoico, 20 mi de 1 ,2-dicloroetano y 0,3 mi (4,13 mmol) de cloruro de tionilo a un matraz de fondo redondo de 125 mi equipado con refrigerante y entrada de N2. Se mantuvo a reflujo la solución durante 2 horas, se evaporó y se utilizó el cloruro de ácido directamente en la siguiente etapa.
C. f4-(3-Cloro-1-fenilDiODOxi)fenil1-D-tolilmetanona Se añadieron 1 ,06 g (3,44 mol) de cloruro de 4-(3-cloro-1-fenilpropoxi)benzoílo, 468 mg (3,44 mmol) de ácido p-tolilborónico, 2,24 g (6,88 mmol) de carbonato de cesto, 40 mg (0,034 mmol) de tetraquis(trífenílfosfina)paladio y 25 mi de de tolueno seco a un matraz de fondo redondo de 125 mi equipado con refrigerante y entrada de N2. Se calentó la reacción a 100°C durante 18 horas, se enfrió y se vertió en agua. Después de extraer con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se cromatografió el residuo en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente, proporcionando 480 mg (38%) de un aceite. RMN-1H (·, CDCI3): 2,35 (AB, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,65 (AB, 2H), 5,48 (dd, J= 5,8, 1 H), 6,91 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,62 (m, 2H), 7,69 (m, 2H). RMIM-13C (·, CDCI3): 21 ,82, 41 ,36, 41,44, 77,13, 115,56, 126,09, 128,40, 129,09, 129,18, 130,20, 132,51 , 132,67, 135,62, 140,32, 142,81, 161 ,56, 195,33.
D. f4-(3-Cloro-1-fenilDroDoxi)fenil]-D-tolildifluorO-metano Preparado como en el ejemplo 1B anteriormente, con un 14% de rendimiento en forma de un aceite. RMN-1H (·, CDCI3): 2,2 y 2,4 (multipletes, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,6 y 3,8 (multipletes, 2H), 5,39 (m, H), 6,85 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 11 H). RMN-13C (·, CDCI3): 21 ,45, 41 ,41 , 41 ,55, 77,02, 115,69, 121,16 (t, J= 240), 125,95, 126,00, 126,05, 127,53, 127,59, 127,64, 128,26, 129,09, 129,16, 130,69 (t, J= 28), 135,11 (t, J= 28), 139,98, 140,62, 159,17.
D. Ester etílico del ácido ({3-f4-(difluoiO-p-tolil-metil)fenoxi]-3-fenilpropil}metilamino)acético Preparado como en el ejemplo 1C con un 27% de rendimiento en forma de un aceite. RMN-'H (·, CDCI3): 1 ,20 (t, J= 7, 3H), 1 ,9 y 2,2 (multipletes, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 4,11 (q, J= 7, 2H), 5,22 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 11 H). RMN-13C (·, CDCI3): 14,44, 36,82, 42,46, 53,36, 58,75, 60,70, 78,32, 115,64, 121 ,20 (t, J= 240), 125,98, 126,07, 127,47, 127,89, 128,88, 129,11, 130,27 (t, J= 29), 139,89 (t, J= 29), 141,63, 159,45, 170,95. MS (%): 468 (original +1 , 100).
E. Acido (f3-f4-(Difluoro-p-tol¡lmet¡nfenoxi1-3-fenilDropil}-metilaminotecético Preparado como en el ejemplo 1 D con un 18% de rendimiento global en forma de un sólido amorfo. RMN-13C (·, CDCI3): 21 ,43, 33,99, 54,57, 56,5, 78,0, 115,57, 121 ,15 (t, J= 240), 125,96, 126,05, 127,53, 128,48, 129,07, 129,18, 131 ,10 (t, J= 29), 134,86 (t, J= 29), 140,06, 158,56, 167,27. MS (%): 440 (original +1 ) y 438 (original -1 ) a APCI negativo. Anal. cale, para C2eH27N03F2-HCI-2/3(H20): C 64,00, H 6,06, N 2,87. Encontrado: C 63,86, H 6,66, N 3,42.
EJEMPLO 3 Acido r(3-f4-f(4-clorofenil>difluoromet¡llfenoxi>-3- fenilpropinmetilaminolacetico: Preparado como en el ejemplo 2 con un 18% de rendimiento global en forma de un sólido amorfo. RMN-13C (·, CDCI3): 38,92, 55,37, 56,0, 76,85, 115,93, 125,51 , 126,00, 126,59, 127,13, 127,56, 128,63, 128,82, 129,26, 143,50, 164,06. MS (%): 460 (original +1 ) y 458 (original -1) a APCI negativo.
EJEMPLO 4 Acido (3-{4-f(2.4-d8fluorofenil)d¡fluorometinfenoxi>-3- fenilpropil)metilamino1acetico: Preparado como en el ejemplo 2 con un rendimiento global del 26% en forma de un sólido amorfo. RMN-13C (·, CDCI3): 33,00 y 33,41 , 41,46 y 41 ,86, 54,46, 55,69 y 56,28, 105,29 (t, J= 26), 111,30 (d, J= 18), 115,95, 119,09 (t, J= 242), 126,02, 127,19, 128,49, 128,69, 129,58 (t, J= 29), 139,80, 158,90, 159,13 (dd, J= 12, 250), 164,26 (dd, J= 12, 253), 166,85. MS (%): 462 (original +1 ) y 460 (original -1 ) a APCI negativo. Anal. cale, para C25H23N03F4-HC|.H20: C 58,20, H 5,08, N 2,71. Encontrado: C 58,60, H 5,13, N 2,73.
EJEMPLO 5 Acido r(3-f4-r(3-trif1uorometilfenil)difluorometil1-fenoxi>-3- feniipropil)metilaminolacetico Preparado como en el ejemplo 2 con un 16% de rendimiento global en forma de un sólido amorfo. RMN-13C (·, CDCI3): 32,95 y 33,40, 41 ,60, 54,57, 56,0, 116,10, 120,26 (t, J= 254), 122,79, 126,01, 126,91 , 127,45, 128,56, 129,23, 129,29, 129,51, 131 ,12 (q, J= 36), 138,75 (t, J= 29), 139,66, 158,87, 166,78.
MS (%): 494 (original +1) y 492 (original -1) a APCI negativo. Anal. cale, para C^H^NOaFs-HCI: C 58,93, H 4,76, N 2,64. Encontrado: C 58,65, H 5,18, N 2,46.
EJEMPLO 6 Acido rí3-^4-r 3.4-difluorofenihdifluoromet¡n-fenox¡V3- fenilpropil)metllaminolacetico: Preparado como en el ejemplo 2 con un 30% de rendimiento global en forma de un sólido amorfo. RMN-13C (·, CDCI3): 32,98 y 33,39, 41 ,54 y 41,925, 54,55, 55,77 y 56,42, 63,36, 115,768 (d, J= 15), 116,05, 119,90 (t, J= 274), 122,62, 126,02, 127,41, 128,54, 129,22, 134,73 (t, J= 29), 139,74, 150,23 (dd, J= 13, 249), 151 ,28 (dd, J= 8, 252), 158,88, 166,89. MS (%): 462 (original +1 ) y 460 (original -1) a APCI negativo. Anal. cale, para C8H23N03F4 HCM/2(H20): C 59,23, H 4,97, N 2,76. Encontrado: C 59,50, H 5,17, N 2,58.
EJEMPLO 7 Acido T(3-{4-f(3-cloro-4-fluorofén8l)difluoromet8n-fénoxi>-3- fenilpropil)metilamlno1acetico: Preparado como en el ejemplo 2 con un 25% de rendimiento global en forma de un sólido amorfo.
RMN- 3C (·, CDCI3): 32,97 y 33,47, 41 ,56 y 41 ,95, 54,55, 55,73 y 56,37, 78,0, 116,06, 116,85 (d, J= 21), 119,94 (t, J= 242), 121 ,58, 126,01 , 126,06, 127,43, 128,56, 129,23, 131 ,32, 134,92 (t, J= 29), 139,66, 157,75, 158,84, 160,26, 166,73. MS (%): 478 (original +1 ) y 476 (original -1 ) a APCI negativo. Anal. cale, para C25H23N03F3CI-HCI: C 58,38, H 4,70, N 2,72. Encontrado: C 58,39, H 4,88, N 2,14.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula en la que el anillo A es fenilo, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo o tienilo; o el anillo A es un anillo arílo o heteroarílo monocíclico que contiene de 0 a 4 heteroátomos y que no contiene ningún átomo de oxígeno de anillo adyacente; o el anillo A es un anillo arílo o heteroarílo bicíclico que contiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que no contiene ningún átomo de oxígeno de anillo adyacente; o el anillo A es un anillo de estructura: en la que Z1 y Z2 se seleccionan independientemente de O, NH, N-(alquilo C C5), y S; y n es un entero de 1 a aproximadamente 3; y en la que X e Y se seleccionan independientemente de alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; alcoxi (C C6) opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de flúor; no pudiendo superar el número de sustituyentes flúor en los grupos alquilo (C C6) y alcoxi (C C6) anteriores el número de posiciones en dichos grupos que están disponibles para sustitución; carboxi, carboxialcoxi (C C6), carboxamido, alquil (C C^tio, sulfoxilo, sulfonilo, halo, nitro, ciano, amino, alquil (C C6)amino y [dialquil (C C6)]amino; con la condición de que cuando el anillo A tiene la estructura IA, entonces X esta ausente; o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
2. - Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que el anillo A se selecciona de fenilo, naftilo y benzotienilo.
3. - Un compuesto según la reivindicación 2, en el que Y se selecciona de fluoro, bromo, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, fenilo, bencilo y acetilo.
4. - Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es 4-trifluorometilo, 4-metilo, metoxi, fenilo, bencilo o 4-cloro.
5. - Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
6. - Un compuesto según la reivindicación 5, en el que X se selecciona de 2-fluoro, 4-fluoro, 4-cloro, trifluorometilo, acetilo, 2-metilo, 4-metilo, 4-metoxi, fenilo, fenoxi, naftilo y benzotienilo.
7. - Un compuesto según la reivindicación 5, en el que Y se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo y metoxi.
8. - Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que el anillo A es un anillo de estructura: en la que Z1 y Z2 se seleccionan independientemente de O, NH, N-(alquilo C C5) y S; y n es 1 , 2 ó 3.
9. - Un compuesto según la reivindicación 8, en el que Y se selecciona de hidrógeno, 2-fluoro, 4-trifluoromet¡lo, 4-fluoro, 4-cloro, 2-metilo, 4-metilo, 4-metoxi, naftilo y benzotienilo.
10. - Un compuesto según la reivindicación 8, en el que Z1 y Z2 son cada uno O, y n es 1 ó 2.
11. - Un compuesto según la reivindicación 8, en el que Z1 es O, Z2 es CH2 y n es 1 ó 2.
12. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionado de psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno del comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a psicosis, trastornos psicóticos del ánimo seleccionados de trastorno depresivo mayor grave; trastornos del ánimo asociados con trastomos psicóticos seleccionados de manía aguda, depresión asociada con trastorno bipolar y trastornos del ánimo asociados con esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retardo mental, trastorno de conducta y trastorno autístico; trastornos del movimiento seleccionados de síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastomos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias inducidas por fármacos y basadas en la neurodegeneración; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos seleccionados de demencias, demencia relacionada con la edad y demencia senil de tipo Alzheimer; y trastomos de la memoria en un mamífero.
13. - Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado de psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno del comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a psicosis, trastornos psicóticos depresión asociada con trastorno bipolar y trastornos del ánimo asociados con esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retardo mental, trastorno de conducta y trastorno autístico; trastornos del movimiento seleccionados de síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, y 5 trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias inducidas por fármacos y basadas en la neurodegeneración; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos seleccionados de demencias, demencia relacionada con la edad y demencia senil de tipo Alzheimer; y trastornos de la memoria en un 10 mamífero, incluyendo un humano! 15.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o i afección seleccionado de psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno del comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a psicosis, trastornos psicóticos ' 15 del ánimo seleccionados de trastorno depresivo mayor grave; trastornos del ' ánimo asociados con trastornos psicóticos seleccionados de manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar y trastornos del ánimo asociados con esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retardo mental, trastorno de conducta y trastorno autístico; trastornos del movimiento 20 seleccionados de síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias inducidas por fármacos y basadas en la neurodegeneración; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastomos cognitivos seleccionados de demencias, demencia relacionada con la edad y demencia senil de tipo Alzheimen y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad inhibidora del transporte de glicina de un compuesto según la reivindicación 1 , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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