JP2003128637A - ジフルオロメチレン芳香族エーテル類 - Google Patents

ジフルオロメチレン芳香族エーテル類

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JP2003128637A JP2002236238A JP2002236238A JP2003128637A JP 2003128637 A JP2003128637 A JP 2003128637A JP 2002236238 A JP2002236238 A JP 2002236238A JP 2002236238 A JP2002236238 A JP 2002236238A JP 2003128637 A JP2003128637 A JP 2003128637A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ヒトを含む哺乳類における認識の増強ならび
に、精神***病の正および負の症候ならびに他の中枢神
経系障害の治療のための薬学的に許容できる塩、それら
を含有する医薬組成物、およびそれらの使用法の提供。 【解決手段】グリシン輸送阻害剤としての活性を示す、
具体例：として（｛３−〔４−（ジフルオロ（フェニ
ル）メチル）フェノキシ〕−３−フェニルプロピル｝メ
チルアミノ）−酢酸で示される、下記一般式の一連のジ
フルオロメチレン芳香族エーテル類それらの薬学的に許
容することのできる塩、ならびにそれらを含有する医薬
組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、付属アミノ酸側鎖
を有するジフルオロメチレン芳香族エーテル類、並びに
それらを含有する医薬組成物、ならびにヒトを含む哺乳
類における中枢神経系障害、認識障害、精神***病、痴
呆および他の障害の治療におけるそれらの使用法に関す
る。これらの化合物は、グリシン１型輸送体の阻害物質
としての活性を示す。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】精神分
裂病の薬理学的治療は、その明確な症候に関与すると考
えられるドーパミン系の遮断を伝統的に含んできた。こ
のような治療は、しかしながら、疾患の負の面および認
識面を無視する。精神***病において役割を演じると考
えられている別の神経伝達物質系は、脳の主要な興奮性
伝達物質系であるグルタミン酸系である。この仮説は、
ＰＣＰ（゛合成ヘロイン゛）のような化合物によるグルタ
ミン酸系の遮断が、その正、負および認識面を含む精神
***病の多数の症候を再現することができるという観察
に基づく。精神***病が、グルタミン酸による伝達不足
に関係しているならば、グルタミン酸系、特にＮＭＤＡ
受容体の増加は、有益であるかもしれない。グルタミン
酸は、ＮＭＤＡ受容体における本源アゴニストである
が、グルタミン酸に対し受容体が応答するためには、そ
の゛調子゛を整える共−アゴニストとしてグリシンを必要
とする。グリシンの作用を増大させることによるこの゛
調子゛の増強は、ＮＭＤＡ神経伝達を増加させ、精神分
裂病の治療に潜在的有益性を提供するであろう。
【０００３】ＮＭＤＡ受容体のグリシンによる゛調子゛を
増大させる特定のメカニズムが、バーゲロン(Bergeron)
等, (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730, (199
8))により最近公開された。このグループは、ＮＦＰＳ
と命名された（ＷＯ９７／４５１１５）、ＮＭＤＡ受容
体でシナプスからグリシンを除去することに関与してい
るグリシン１型輸送体（ＧｌｙＴ１）の特定の効力ある
阻害剤が、ＮＭＤＡ受容体機能を増強することができる
ことを示した。例えば、ＮＦＰＳは、特定のＮＭＤＡ−
部位アンタゴニストおよびグリシン−部位アンタゴニス
トの両方により作用が遮断される、ＮＭＤＡ受容体によ
り駆動されるシナプス後電流を増大させた。脳のグリシ
ン水準は、ＮＭＤＡ受容体の共−アゴニストとして作用
するのに必要とされる量と相対して高いが、この研究
は、ＧｌｙＴ１がシナプスで効率的にグリシンを除去す
ること、およびＧｌｙＴ１の阻害がＮＭＤＡ受容体機能
を増大させ得ることを示す。その著者等は、グルタミン
酸による神経伝達の増大を介し精神***病の治療薬とし
てのＧｌｙＴ１阻害剤を用いる可能性を確立している。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式の
一連の化合物または薬学的に許容することのできるこの
ような化合物の塩に関する：
【化５】 ［ここで、環Ａは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニ
ル、ベンゾフラニルもしくはチエニルであるか；または
環Ａは、０個から４個のヘテロ原子を有するが隣接する
環酸素原子を有しない単環式アリールもしくはヘテロア
リール環であるか；または環Ａは、酸素、窒素および硫
黄から独立に選ばれる０個から５個のヘテロ原子を有す
るが隣接する環酸素原子を有しない二環式アリールもし
くはヘテロアリール環であるか；または環Ａは、下記の
構造を有する環であり：
【化６】 ｛ここで、Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−
Ｃ５アルキル）、およびＳから独立に選ばれ；そしてｎ
は、１から約３の整数である｝；そしてＸおよびＹは、
１個から７個のフッ素原子で任意に置換されても良い
（Ｃ１−Ｃ ６）アルキル；１個から７個のフッ素原子で
任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ ６）アルコキシ（こ
こで、前述の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ
６）アルコキシ基上のフッ素置換基の数は、このような
基の中で置換のために利用可能である位置数を超えるこ
とはできない）；カルボキシ；カルボ−（Ｃ１−Ｃ６）
アルコキシ；カルボキサミド；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
−チオ；スルホキシル；スルホニル；ハロ；ニトロ；シ
アノ；アミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ
［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノから独立に選ばれる
が、但し、環Ａが、構造ＩＡを有する場合、Ｘは存在し
ない］。
【０００５】本発明の好ましい態様において、環Ａは、
フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベン
ゾフラニル、およびジヒドロベンゾチオフェニルから選
ばれる。本発明の別の好ましい態様において、Ｘは、パ
ラ−トリフルオロメチル、パラ−メチルまたはパラ−ク
ロロである。
【０００６】本発明の特定の好ましい態様としては、以
下の化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる
塩が挙げられる：（３−｛４−［（２，４−ジフルオロ
フェニル）ジフルオロメチル］フェノキシ｝−３−フェ
ニルプロピル）メチルアミノ］−酢酸；および［（３−
｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）ジフルオロメ
チル］フェノキシ｝−３−フェニルプロピル）メチルア
ミノ］−酢酸。
【０００７】本発明の他の態様としては、以下の化合物
及びそれらの薬学的に許容することのできる塩が挙げら
れる：（｛３−［４−（ジフルオロ−（フェニル）メチ
ル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メチルアミ
ノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−（４−メトキ
シフェニル）メチル）フェノキシ］−３−フェニルプロ
ピル｝メチルアミノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオ
ロ−（４−メチルフェニル）メチル）フェノキシ］−３
−フェニルプロピル｝メチルアミノ）酢酸；（｛３−
［４−（ジフルオロ−（４−クロロフェニル）メチル）
フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メチルアミノ）
酢酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−（フェニル）メチ
ル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メチルアミ
ノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−（ベンゾ
［ｂ］フラン−５−イル）メチル）フェノキシ］−３−
フェニルプロピル｝メチルアミノ）酢酸；（｛３−（４
−フルオロ）フェニル−３−［４−（ジフルオロ−（ベ
ンゾ［ｂ］フラン−５−イル）メチル）フェノキシ］プ
ロピル｝−メチルアミノ）酢酸；（｛３−（２，４−ジ
フルオロ）フェニル−３−［４−（ジフルオロ−（ベン
ゾ［ｂ］フラン−５−イル）メチル）フェノキシ］プロ
ピル｝メチルアミノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオ
ロ−（４−メチルフェニル）メチル）フェノキシ］−３
−フェニルプロピル｝メチルアミノ）酢酸；（｛３−
［４−（ジフルオロ−（４−クロロフェニル）メチル）
フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メチルアミノ）
酢酸；（｛３−（４−フルオロフェニル）−３−［４−
（ジフルオロ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レン−１−イル）メチル）−フェノキシ］プロピル｝−
メチルアミノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−
（２，４−ジメチルフェニル）メチル）フェノキシ］−
３−（４−フルオロフェニル）プロピル｝−メチルアミ
ノ）酢酸；（｛３−（４−フルオロフェニル）−３−
［４−（ジフルオロ−（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）メチル）フェノキシ］プロピル｝−メチルアミノ）
酢酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−（５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）フェノ
キシ］−３−フェニルプロピル｝−メチルアミノ）酢
酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−（２，４−ジメチル
フェニル）メチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピ
ル｝メチルアミノ）−酢酸；（｛３−［４−（ジフルオ
ロ−（４−シクロヘキシルフェニル）メチル）フェノキ
シ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピル｝メチル
−アミノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−（４−
シクロペンチルフェニル）メチル）フェノキシ］−３−
（４−フルオロフェニル）プロピル｝メチルアミノ）酢
酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−（４−シクロヘキシ
ルフェニル）メチル）フェノキシ］−３−フェニルプロ
ピル｝メチルアミノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオ
ロ−（４−シクロペンチルフェニル）メチル）フェノキ
シ］−３−フェニルプロピル｝メチル−アミノ）酢酸；
（｛３−［４−（ジフルオロ−（２，３−ジヒドロベン
ゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）メチル）フェノキ
シ］−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル｝メチ
ルアミノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−（２，
３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）
メチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝−メチ
ルアミノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−（２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル）フェノ
キシ］−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル｝メ
チルアミノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル）
フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メチル−アミ
ノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−（ベンゾフラ
ン−４−イル）メチル）フェノキシ］−３−（４−フル
オロフェニル）−プロピル｝メチル−アミノ）酢酸；
（｛３−［４−（ジフルオロ−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−４−イル）メチル）フェノキシ］−３−フェ
ニルプロピル｝メチル−アミノ）酢酸；（｛３−［４−
（ジフルオロ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−
イル）メチル）フェノキシ］−３−（４−フルオロフェ
ニル）−プロピル｝メチルアミノ）酢酸；（｛３−［４
−（ジフルオロ−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル）メチル）フェノキシ］−３−（４−フル
オロフェニル）プロピル｝メチルアミノ）酢酸；（｛３
−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ジフルオロ
−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）
フェノキシ］プロピル｝メチルアミノ）酢酸；（メチル
−｛３−フェニル−３−［４−（ジフルオロ−（４−ト
リフルオロメトキシフェニル）メチル）フェノキシ］プ
ロピル｝アミノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−
（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）
フェノキシ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピ
ル｝−メチルアミノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオ
ロ−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メチ
ル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メチル−ア
ミノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−（３−メト
キシフェニル）メチル）フェノキシ］−３−フェニルプ
ロピル｝メチルアミノ）酢酸；（｛３−（４−フルオロ
フェニル）−３−［４−（ジフルオロ−（３−メトキシ
フェニル）メチル）フェノキシ］プロピル｝−メチルア
ミノ）酢酸；（メチル−｛３−フェニル−３−［４−
（ジフルオロ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）
メチル）フェノキシ］プロピル｝−アミノ）酢酸；
（｛３−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（ジフ
ルオロ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチ
ル）フェノキシ］プロピル｝−メチルアミノ）酢酸；
（｛３−［４−（ジフルオロ−（２−メトキシフェニ
ル）メチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メ
チルアミノ）−酢酸；（｛３−（４−フルオロフェニ
ル）−３−［４−（ジフルオロ−（２−メトキシフェニ
ル）メチル）フェノキシ］プロピル｝メチル−アミノ）
酢酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−（３，４−ジメト
キシフェニル）メチル）フェノキシ］−３−フェニルプ
ロピル｝メチルアミノ）−酢酸；（｛３−［４−（ジフ
ルオロ−（３，４−ジメトキシフェニル）フェノキシ］
−３−（４−フルオロフェニル）プロピル｝メチル−ア
ミノ）酢酸；（メチル−｛３−（４−トリフルオロメチ
ル）フェニル−３−［４−（ジフルオロ−（３−メトキ
シフェニル）メチル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）
酢酸；（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（ジフル
オロ−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル）フ
ェノキシ］プロピル｝−アミノ）酢酸；（メチル−｛３
−フェニル−３−［４−（ジフルオロ−（ｐ−トリル）
メチル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）酢酸；（メチ
ル−３−｛［４−（ジフルオロ−（ナフタレン−２−イ
ル）メチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝ア
ミノ）酢酸；（｛３−［４−（ジフルオロ−（４−イソ
プロピルフェニル）メチル）フェノキシ］−３−フェニ
ルプロピル｝メチルアミノ）−酢酸；（｛３−［４−
（ジフルオロ−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル）フ
ェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メチルアミノ）酢
酸；（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（ジフルオ
ロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル）フェ
ノキシ］プロピル｝アミノ）酢酸；（メチル−｛３−フ
ェニル−３−［４−（ジフルオロ−（５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）フェノキ
シ］−プロピル｝アミノ）酢酸；（メチル−｛３−［４
−（ジフルオロ−（ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）メ
チル）］−３−フェニルプロピル｝アミノ）酢酸；およ
び（メチル−｛３−（４−フルオロフェニル）−｛３−
［４−（ジフルオロ−（ベンゾ［ｂ］チエン−５−イ
ル）メチル）フェノキシ］−プロピル｝アミノ）酢酸。
【０００８】本発明は、また、そのような治療を必要と
する哺乳類にそのような症状または障害を治療するのに
効果的である量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容
することのできるその塩を投与することを含む、ヒトを
含む哺乳類における、精神病、精神***病、行動障害、
***性行動障害、両極性障害、不安の精神病性エピソー
ド、精神病と関係がある不安、重症の強抑うつ性障害；
急性躁病、または両極性障害と関係があるうつ病のよう
な精神病性障害と関係がある気分障害、および精神***
病と関係がある気分障害のような精神病性気分障害；精
神遅滞、行動障害および自閉障害の行動発現；トゥーレ
ット症候群、無動−硬直症候群、パーキンソン病、遅発
性ジスキネジアならびに他の薬物誘導および神経変性に
基づくジスキネジアと関係がある運動障害のような運動
障害；注意欠陥・多動障害；痴呆（例えば、年齢が関係
する痴呆およびアルツハイマー型老年痴呆）のような認
識障害ならびに記憶障害から選ばれる障害または症状を
治療する方法に関する。
【０００９】本発明は、また、そのような障害または症
状を治療するのに効果的である量の一般式Ｉの化合物ま
たは薬学的に許容することのできるその塩、および薬学
的に許容することのできる担体を含む、ヒトを含む哺乳
類における、精神病、精神***病、行動障害、***性行
動障害、両極性障害、不安の精神病性エピソード、精神
病と関係がある不安、重症の強抑うつ性障害；急性躁
病、または両極性障害と関係があるうつ病のような精神
病性障害と関係がある気分障害、および精神***病と関
係がある気分障害のような精神病性気分障害；精神遅
滞、行動障害および自閉障害の行動発現；トゥーレット
症候群、無動−硬直症候群、パーキンソン病、遅発性ジ
スキネジアならびに他の薬物誘導および神経変性に基づ
くジスキネジアと関係がある運動障害のような運動障
害；注意欠陥・多動障害；痴呆（例えば、年齢が関係す
る痴呆およびアルツハイマー型老年痴呆）のような認識
障害ならびに記憶障害から選ばれる障害または症状を治
療するための医薬組成物に関する。
【００１０】本発明は、また、そのような治療を必要と
する哺乳類にグリシン輸送を阻害する量の一般式Ｉの化
合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与
することを含む、ヒトを含む哺乳類における、精神病、
精神***病、行動障害、***性行動障害、両極性障害、
不安の精神病性エピソード、精神病と関係がある不安、
重症の強抑うつ性障害；急性躁病、または両極性障害と
関係があるうつ病のような精神病性障害と関係がある気
分障害、および精神***病と関係がある気分障害のよう
な精神病性気分障害；精神遅滞、行動障害および自閉障
害の行動発現；トゥーレット症候群、無動−硬直症候
群、パーキンソン病、遅発性ジスキネジアならびに他の
薬物誘導および神経変性に基づくジスキネジアと関係が
ある運動障害のような運動障害；注意欠陥・多動障害；
痴呆（例えば、年齢が関係する痴呆およびアルツハイマ
ー型老年痴呆）のような認識障害ならびに記憶障害から
選ばれる障害または症状を治療する方法に関する。
【００１１】本発明は、また、グリシン輸送を阻害する
量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することので
きるその塩、および薬学的に許容することのできる担体
を含む、ヒトを含む哺乳類における、精神病、精神***
病、行動障害、***性行動障害、両極性障害、不安の精
神病性エピソード、精神病と関係がある不安、重症の強
抑うつ性障害；急性躁病、または両極性障害と関係があ
るうつ病のような精神病性障害と関係がある気分障害、
および精神***病と関係がある気分障害のような精神病
性気分障害；精神遅滞、行動障害および自閉障害の行動
発現；トゥーレット症候群、無動−硬直症候群、パーキ
ンソン病、遅発性ジスキネジアならびに他の薬物誘導お
よび神経変性に基づくジスキネジアと関係がある運動障
害のような運動障害；注意欠陥・多動障害；痴呆（例え
ば、年齢が関係する痴呆およびアルツハイマー型老年痴
呆）のような認識障害ならびに記憶障害から選ばれる障
害または症状を治療するための医薬組成物に関する。
【００１２】塩基性置換基を有する本発明の一般式Ｉの
化合物は、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を
形成することができる。本発明の前述の塩基化合物の薬
学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用
いる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐
酸塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩ま
たは酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハ
ク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖
酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸
塩およびパモ酸塩（即ち、１，１´−メチレン−ビス−
（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））のような薬学
的に許容することのできるアニオンを含有する塩を形成
するものである。
【００１３】一般式Ｉの全化合物が、酸性基を有し、種
々の薬学的に許容することのできるカチオンと塩基塩を
形成することができる。本発明の薬学的に許容すること
のできる塩基塩を調製する試薬として用いる化学塩基
は、本明細書で述べた酸性誘導体と無毒の塩基塩を形成
するものである。これらの特定の無毒の塩基塩として
は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオン（例
えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネ
シウム）のような薬学的に許容することのできるカチオ
ンから誘導されるものが挙げられる。
【００１４】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛アルキル゛には、直鎖、分枝鎖もしくは環式鎖部分又は
その組み合わせを有する飽和した一価の炭化水素基が含
まれる。゛アルキル゛基の例としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定さ
れる訳ではない。
【００１５】本明細書で用いる用語゛ハロ゛は、クロロ、
フルオロ、ヨードまたはブロモを意味する。
【００１６】本明細書で用いる用語゛アルコキシ゛は、゛
アルキル゛が上記の通りに定義される゛アルキル−Ｏ−゛
を意味する。
【００１７】本明細書で用いる用語゛治療する゛は、この
ような言葉が当てはまる障害もしくは症状、又はこのよ
うな症状もしくは障害の一つ以上の症候の予防、又はこ
れらの進行の逆転、緩和、阻害を指す。本明細書で用い
る用語゛治療゛は、゛治療する゛がすぐ上記で定義されてい
る治療する行為を指す。
【００１８】一般式Ｉの化合物は、光学的中心を有して
もよく、従って、異なる鏡像異性立体配置で存在するこ
とができる。上述したような一般式Ｉには、構造式Ｉで
描いた化合物の全ての鏡像異性体、ジアステレオマーお
よび他の立体異性体並びにそのラセミおよび他の混合物
が含まれる。個々の異性体は、最終生成物又はその中間
体の調製中に、光学分割、光学的選択的反応、またはク
ロマトグラフ法分離のような公知の方法により得ること
ができる。
【００１９】本発明には、また、1個以上の原子が、天
然に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原
子質量または質量数を有する原子により置換されている
という事実を除いては一般式Ｉで述べたものと同一であ
る同位体標識した化合物も含まれる。本発明の化合物に
組み込まれることのできる同位体の例としては、それぞ
れ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、
１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、お
よび３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫
黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同
位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本
発明の化合物、そのプロドラッグ、及びこれらの化合物
又はこれらのプロドラッグの薬学的に許容することので
きる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位
体標識化合物、例えば、３Ｈおよび １４Ｃのような放射
性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または
基質組織分布測定に有用である。トリチウムおよび１４
Ｃ同位体は、調製の容易さ及び検出能ゆえに特に好まし
い。更に、ジウテリウムのようなより重い同位体での置
換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の
有利性、例えば、増大したインビボ半減期または減少し
た必要量を得ることができ、従って、ある状況では好ま
しいかもしれない。本発明の一般式Ｉの同位体標識化合
物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標識していな
い試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に取り替える
ことにより、下記の模式図および／または実施例および
調製例で開示した手法を実施することにより調製するこ
とができる。
【００２０】本発明の一般式Ｉの化合物は、以下の反応
模式図で説明する通りに調製することができる。特に断
らない限り、後に続く反応模式図および考察において、
Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびｎは、上記の通りに定義され
る。
【００２１】模式図Ｉは、環Ａがフェニルである一般式
Ｉの化合物を調製する方法を具体的に説明する。これら
に類似した方法を用いて、環Ａがフェニル以外である一
般式Ｉの化合物を調製することができる。このような方
法は、当業者等により理解されるはずである。
【化７】
【化８】
【００２２】模式図Ｉに言及すると、炭酸または重炭酸
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下、一般式
ＩＩの化合物は、フェニルがＹで置換されている３−ク
ロロ−１−ブロモ−１−フェニルプロパンと反応して一
般式ＩＩＩの相当する芳香族ケトエーテルを形成する。
この反応は、代表的には、約３０℃から約１２０℃の温
度で、好ましくは選択した溶媒の還流温度で、アセト
ン、２−ブタノンまたはメチルイソブチルケトンのよう
な双極性溶媒中で行われる。その結果できたケトエーテ
ルは、次いで、約６０℃から約８０℃の温度で、好まし
くは約７０−７５℃で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄の
ようなハロゲン化での処理により一般式ＩＶの相当する
ｇｅｍ−ジハロエーテル化合物に変換される。
【００２３】一般式ＩＶのｇｅｍ−ジハロエーテル化合
物は、次いで、ジイソプロピルエチルアミンまたはジエ
チルアミンのような有機塩基の存在下、Ｎ−メチルグリ
シンエチルエステル（サルコシンエチルエステル）のよ
うなアミノ酢酸エステルで処理される。この反応は、代
表的には、約室温から約１５０℃の温度で、好ましくは
約９０℃で、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルホ
ルムアミドのような反応不活性溶媒中で行われる。次い
で、その結果できたエステルは、水、水の混合物、１個
から４個の炭素を有するアルコールおよび／またはテト
ラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中で、炭酸もし
くは重炭酸アルカリ金属または水酸化アルカリ金属、好
ましくは水酸化リチウムのような水酸化アルカリ金属を
用いて加水分解されて一般式Ｉの相当するｇｅｍ−ジハ
ロ芳香族エーテルカルボン酸を形成する。加水分解反応
は、その場で、またはアルキル化反応物からエステルを
単離した後に行うことができる。いずれの場合において
も、加水分解は、アルキル化反応に用いたものと同じ溶
媒または類似した溶媒を用い、同じ又は同様の条件下で
行われる。
【００２４】模式図ＩＩに示すように、一般式Ｖのフェ
ノール性アルコール化合物は、一般式ＶＩのハロアルキ
ルフェノキシアリールエステルを形成するように、炭酸
または重炭酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属の存
在下、フェニルが本明細書で定義された通りのＹで置換
されている３−クロロ−１−ブロモ−１−フェニルプロ
パン誘導体で処理される。この反応は、代表的には、約
３０℃から約１２０℃の温度で、好ましくは選択した溶
媒の還流温度で、アセトン、２−ブタノンまたはメチル
イソブチルケトンのような双極性溶媒中で行われる。そ
の結果できた一般式ＶＩのハロアルキルフェノキシアリ
ールエステルは、水、水の混合物、１個から４個の炭素
を有するアルコールおよび／またはテトラヒドロフラン
のようなエーテル性溶媒中で、炭酸もしくは重炭酸アル
カリ金属または水酸化アルカリ金属、好ましくは水酸化
リチウムのような水酸化アルカリ金属を用いて加水分解
されて相当するハロアルキルフェノキシアリールカルボ
ン酸を形成する。一般式ＶＩＩのハロアルキルフェノキ
シアリール酸ハロゲン化物の形成は、当業者等に公知の
方法により実施することができる。例えば、本カルボン
酸は、約２５℃から約１１０℃の温度で、好ましくは選
択した溶媒の還流温度で、ジクロロメタンまたはジクロ
ロエタンのような反応不活性溶媒中で、塩化または臭化
チオニルのようなハロゲン化チオニルで処理することが
できる。
【００２５】一般式ＶＩＩのハロアルキルフェノキシア
リール酸ハロゲン化物は、次いで、一般式ＩＩＩのケト
エーテルを形成するように、（ａ）炭酸セシウムのよう
なセシウム塩および（ｂ）テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒の存在
下、ｐ−トリルボロン酸のような置換された芳香族ボロ
ン酸で処理することができる。反応は、好ましくは、約
８０℃から約１４０℃の温度で、好ましくは約１００℃
で、トルエンまたはキシレンのような反応不活性溶媒中
で行われる。
【００２６】一般式ＩＩＩのケトエーテルは、模式図Ｉ
で一般式ＩＩＩの化合物の一般式ＩＶのそれへの変換の
ために上述したように、一般式ＩＶの相当するｇｅｍ−
ジハロエーテル化合物に変換される。
【００２７】一般式ＩＶのｇｅｍ−ジハロエーテル化合
物は、次いで、模式図Ｉの最後の工程のために上述した
ように、Ｎ−メチルグリシンエチルエステル（サルコシ
ンエチルエステル）のようなアミノ酢酸エステルで処理
される。
【００２８】模式図で示した一般式Ｉの化合物および中
間体は、再結晶またはクロマトグラフ法分離のような従
来法により単離および精製することができる。
【００２９】一般式Ｉの化合物が塩基性置換基を有する
ことができる限り、それらは、種々の無機および有機酸
と種々の異なる塩を形成することができる。このような
塩は、動物への投与のためには薬学的に許容される必要
があるが、実際には、初めに本塩基化合物を反応混合物
から薬学的に許容することのできない塩として単離し、
次いで、アルカリ試薬での処理により遊離塩基化合物に
単純に変換し、次に、遊離塩基を薬学的に許容すること
のできる酸付加塩に変換することが、しばしば望まし
い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒または
メタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒
中で実質的に同等量の選択した鉱または有機酸で本塩基
化合物を処理することにより容易に調製される。溶媒の
慎重な蒸発により、所望の固形塩が容易に得られる。
【００３０】一般式Ｉの全化合物が酸性基を有し、従っ
て、種々の薬学的に許容することのできるカチオンと共
に、従来法により調製することのできる塩基塩を形成す
ることができる。一般式Ｉの酸性化合物の薬学的に許容
することのできる塩基塩は、所望の薬学的に許容するこ
とのできるカチオンを含有する水溶液で本酸性化合物を
処理し、次いで、その結果できた溶液を好ましくは減圧
下で蒸発乾固することにより容易に調製することができ
る。あるいは、本酸性化合物の低級アルカン酸溶液と所
望のアルカリ金属アルコキシドとを混合し、次いで、そ
の結果できた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固すること
により調製することもできる。いずれの場合にも、反応
の完全性および所望の最終生成物の最大収率を保証する
ために、化学量論量の試薬を、好ましくは用いる。本発
明の化合物は、顕著なグリシン輸送阻害活性を示し、従
って、哺乳類対象者、特にヒトにおけるグルタミン酸に
よる神経伝達の不足により特徴付けられる種々の臨床症
状の治療に価値がある。このような症状としては、精神
***病の正および負の症候ならびに他の精神病、ならび
に認識欠落が挙げられる。
【００３１】本発明は、一般式Ｉの化合物及びそれらの
薬学的に許容することのできる塩に関する。一般式Ｉの
化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩
を、以後、集合的に゛本発明の活性化合物゛と称する。
【００３２】
【発明の実施の形態】本発明の活性化合物は、経口、非
経口（皮下、静脈、筋肉内、胸骨内および輸液技法のよ
うな）、直腸、鼻空内または局所経路を通じて哺乳類に
投与することができる。治療される対象者の体重および
症状ならびに選択した特定の投与経路に依存して必然的
に変動が生じるが、通常、これらの化合物は、最も好ま
しくは１日当たり約１ｍｇから約２０００ｍｇの範囲の
用量でヒトに投与される。しかしながら、１日当たり体
重ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約２０ｍｇの範囲にある
用量水準が、最も望ましく用いられる。それでも尚、治
療する動物の種及びその個々のこの医薬に対する応答、
ならびに選択した医薬処方物の型及びこのような投与が
実施される期間および間隔に依存してやはり変動が生じ
るかもしれない。或る場合には、前述の範囲の下限を下
回る用量水準が、非常に適切であるかもしれないし、一
方、別の場合には、更により大きい用量を、有害な副作
用を起こすことなく用いることができるが、但し、この
ようなより大きい用量水準は、１日を通じた投与の初め
にいくつかの小さい量に分割する。
【００３３】本発明の活性化合物は、前に示した上記経
路のいずれかにより、単独で又は薬学的に許容すること
のできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与するこ
とができ、このような投与は、1回または複数回量で行
うことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬
は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、
錠剤、カプセル剤、トローチ剤（lozenges）、トローチ
剤（troches）、ハードキャンディー剤、散剤、スプレ
ー剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、
パスタ剤、ローション剤、膏薬剤、水性懸濁剤、注射用
液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学
的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせる
ことができる。このような担体としては、固形希釈剤ま
たは賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶
媒等が挙げられる。更には、経口医薬組成物は、適切に
甘味付けおよび／または着香することができる。通常、
本発明の治療に効果的な化合物は、このような剤形中に
約５．０重量％から約７０重量％の範囲の濃度水準で存
在する。
【００３４】経口投与には、デンプン、好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギ
ン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、
ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよ
びアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶セル
ロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二
カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物
を含有する錠剤を用いることができる。加えて、ステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタ
ルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にしばしば非常に有
用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル
剤中の賦形剤として用いることもでき、また、これに関
連する好ましい材料としては、ラクトース即ち乳糖なら
びに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を
所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような
希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤また
は染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤お
よび／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせることが
できる。
【００３５】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、
または水性プロピレングリコールのいずれか中の本発明
の活性化合物の液剤を用いることができる。水性液剤
は、必要であれば適切に緩衝化すべきであり（好ましく
はｐＨ＞８）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきであ
る。これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。
油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適
である。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当
業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。
加えて、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化合
物を局所的に投与することも可能であり、これは、標準
製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パス
タ剤、膏薬剤等により好ましく行うことができる。
【００３６】本発明の活性化合物を、以下の通りに、初
めにシナプトソームを調製し、次いで、神経伝達物質再
取り込み活性を測定することにより、シナプトソームに
おけるグリシン再取り込みを阻害するそれらの活性につ
いて測定する。
【００３７】雄性スプラギュドーリー(Sprague Dawley)
ラットを断頭し、脳を取り出す。脳全体を切り出し、２
０ｍｌ中に１グラムになるように氷冷ショ糖バッファー
（１ｍｇ／ｍｌのグルコース、０．１ｍＭのＥＤＴＡを
含有する、トリス塩基でｐＨ７．４にした３２０ｍＭの
ショ糖）の中に入れる。組織を、ポッターズ(Potters)
ホモゲナイザーを用い３５０ｒｐｍでフッ素樹脂（テフ
ロン(Teflon)（登録商標））乳棒を備えたガラスの均質
化チューブ内で均質化する。ホモジネートを、４℃で１
０００ｘｇで１０分間遠心分離する。その結果できた上
澄を、４℃で１７，０００ｘｇで２０分間再遠心分離す
る。最終ペレットを、１０％未満の取り込みが得られる
よう、５ｍＭのアラニンを含有する適切な容量のショ糖
バッファーに再懸濁する。
【００３８】取り込み測定を、９６ウェルのマトリック
スプレートで行う。各ウェルには、２５μＬの溶媒、阻
害剤、または非特異的取り込みのための１０ｍＭのグリ
シン、５ｍＭのアラニンおよびグルコース（１ｍｇ／ｍ
ｌ）を含有する改良クレブス中に調製した２００μＬの
［３Ｈ］−グリシン（４０ｎＭ最終）ならびに２５μＬ
のシナプトソームが入っている。プレートを、次いで、
室温で１５分間インキュベートする。インキュベーショ
ンを、９６ウェルのブランデル(Brandel)セルハーベス
ターを用い、ＧＦ／Ｂフィルターを介した濾過により終
了させる。フィルターを、改良クレブスバッファーで洗
浄し、液体シンチレーションカウンターまたはＬＫＢベ
ータプレートカウンターでカウントする。この測定によ
り分析された本発明の化合物は、シナプトソームにおけ
るグリシン再取り込みを阻害する顕著な活性を有し、僅
か５０ｎＭのＩＣ５０値を有することが分かった。
【００３９】
【一般的実施例手順】本発明を、以下の実施例により具
体的に説明する。しかしながら、本発明は、これらの実
施例の特定の細部に限定される訳ではないことは、当然
のことである。融点は、ブチ(Buchi)マイクロ融点測定
装置で測定しており、未補正である。赤外線吸収スペク
トル（ＩＲ）は、島津赤外分光計（ＩＲ−４７０）によ
り測定した。１Ｈおよび１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル
（ＮＭＲ）は、特に断らない限り、ＪＥＯＬ ＮＭＲ分
光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０、１Ｈについては２７０ＭＨ
ｚ、１３Ｃについては６７．５ＭＨｚ）によりＣＤＣｌ
３中で測定し、ピークの位置は、テトラメチルシランか
らの下流磁場百万分率（ｐｐｍ）で表す。ピークの形状
は、次の通りに示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三
重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線。
【実施例】
【００４０】実施例１ （｛３−［４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）フェ
ノキシ］−３−フェニルプロピル｝メチルアミノ）−酢
酸 Ａ．［４−（３−クロロ−１−フェニルプロポキシ）フ
ェニル］フェニルメタノン：冷却器および窒素（Ｎ２）
入口を備えた１２５ｍＬの丸底フラスコに、３．７８ｇ
（１６．１５ミリモル）の３−クロロ−１−ブロモ−１
−フェニルプロパン、３．５２ｇ（１７．７６ミリモ
ル）の４−ベンゾイルフェノール、４．４６ｇ（３２．
３ミリモル）の炭酸カリウム、および２７ｍＬのメチル
イソブチルケトンを加えた。反応物を４０時間（ｈ）還
流し、冷まし、水に注ぎ入れた。酢酸エチルで抽出した
後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させた。残分を、溶出液として酢酸エチル／ヘ
キサンを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
て３．０ｇ（５３％）の油状物質を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：２．３８（ＡＢ，２
Ｈ），３．７３（ＡＢ，２Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝
４，８，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．
８（ｍ，１２Ｈ）．１３ Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：４１．０４，４
１．１３，７６．８３，１１５．２８，１２５．７６，
１２６．５３，１２８．１１，１２８．４１，１２８．
８７，１２９．６１，１３１．８０，１３３．５４，１
３８．２４，１３９．９６，１６１．４３，１９５．３
４．
【００４１】Ｂ．３−フェニル−３−［４−ジフルオロ
ベンジル］−１−クロロプロパン：冷却器およびＮ２入
口を備えた１２５ｍＬの丸底フラスコに、１．０４ｇ
（２．９７ミリモル）の［４−（３−クロロ−１−フェ
ニルプロポキシ）フェニル］フェニルメタノンおよび
５．８８ｍＬ（４４．５ミリモル）の三フッ化ジエチル
アミノ硫黄を加えた。反応物を４０時間７０−７５℃で
加熱し（より高温は、出発物質の多大の分解、より低温
は、非常に緩慢な反応に帰する）、冷ました。反応物を
シリカゲルに吸着させ、、溶出液としてヘキサン／酢酸
エチルを用いシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
て２３６ｍｇ（２１％）の油状物質を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：２．２および２．５
（多重線，２Ｈ），３．６および３．８（多重線，２
Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），
７．２−７．６（ｍ，１２Ｈ）．１３ Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：４１．４６，４
１．５９，７７．０８，１１５．８０，１２１．０８
（ｔ，Ｊ＝２４０），１２６．１０，１２７．６２，１
２７．６７，１２８．３３，１２８．５８，１２９．１
６，１３０．５４（ｔ，Ｊ＝２９），１３７．９８
（ｔ，Ｊ＝２８），１４０．６４，１５９．３０．
【００４２】Ｃ．｛［３−（４−ジフルオロフェニルメ
チルフェノキシ）−３−フェニルプロピル］メチルアミ
ノ｝−酢酸エチルエステル：冷却器およびＮ２入口を備
えた１２５ｍＬの丸底フラスコに、２３６ｍｇ（０．６
３３ミリモル）の３−フェニル−３−［４−ジフルオロ
ベンジル］−１−クロロプロパン、１９４ｍｇ（１．３
７ミリモル）のサルコシンエチルエステル塩酸塩、０．
３３１ｍＬ（１．９０ミリモル）のジイソプロピルエチ
ルアミン、および５ｍＬの乾燥Ｎ−メチルピロリジノン
を加えた。反応物を９０−９５℃で５０時間加熱し、冷
まし、水に注ぎ入れた。酢酸エチルで抽出した後、有機
層を水（３回）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発させた。残分を、溶出液として塩化メ
チレン／メタノールを用いシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけて５７ｍｇ（２０％）の油状物質を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１．２０５（ｔ，Ｊ
＝７，３Ｈ），１．９および２．２（多重線，２Ｈ），
２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），３．２
２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ），５．
２３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），７．２−
７．５（ｍ，１２Ｈ）．１３ Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１４．４６，３
６．９０，４２．４８，４２．５０，５３．３７，５
８．８５，６０．６５，７８．４０，１１５．７０，１
２１．０４（ｔ，Ｊ＝２３９），１２６．０９，１２
７．４４，１２７．４９，１２７．５４，１２７．８
９，１２８．４７，１２８．８９，１２９．９０，１３
０．０８（ｔ，Ｊ＝２８），１３７．９７（ｔ，Ｊ＝２
８），１４１．６７，１５９．５５，１７１．０８． ＭＳ（％）：４５４（ペアレント＋１，１００）．
【００４３】Ｄ．（｛３−［４−（ジフルオロフェニル
メチル）−フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メチ
ルアミノ）−酢酸：Ｎ２入口を備えた１２５ｍＬの丸底
フラスコに、５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した上
記エステル、続いて十分なメタノールを含有する５ｍＬ
の水中の４０ｍｇの水酸化リチウム水和物の溶液を加え
て溶液を得た。反応液を室温で１時間攪拌し、蒸発さ
せ、５ｍＬの水に溶解した。ｐＨを６Ｎの塩酸で１に調
整し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、油状物質へと蒸発させ、高真
空下に静置することにより無定形固形物５１ｍｇ（１７
％）へと固形化した。１３ Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：３３．１０，４
１．９４，５４．５４，５６．４０，７０．７０，１１
５．９０，１２０．９９（ｔ，Ｊ＝２３９），１２５．
８８，１２５．９４，１２６．０３，１２７．５３，１
２８．５５，１２９．２０，１３０．０３，１３０．６
４（ｔ，Ｊ＝２８），１３７．６９（ｔ，Ｊ＝２８），
１３９．８３，１５８．６３，１６６．８５． ＭＳ（％）：ＡＰＣＩポジティブでは４２６（ペアレン
ト＋１）およびＡＰＣＩネガティブでは４２４（ペアレ
ント−１）． Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ３Ｆ２・ＨＣｌ・３／４Ｈ２Ｏから算
定した理論値：Ｃ６３．１６，Ｈ５．８３，Ｎ２．９
５．測定値：Ｃ６３．１２，Ｈ６．２１，Ｎ３．１４．
【００４４】実施例２（｛３−［４−（ジフルオロ−Ｐ−トリルメチル）フェ
ノキシ］−３−フェニルプロピル｝メチルアミノ）−酢
酸 Ａ．４−（３−クロロ−１−フェニルプロポキシ）安息
香酸メチルエステル：（模式図２参照）４−（カルボメ
トキシ）−フェノールを用い実施例１Ａの通りに調製し
て油状物質として７１％収率で得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：２．３７（ＡＢ，２
Ｈ），３．６７（ＡＢ，２Ｈ），３．８１５（ｓ，３
Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝５，８，１Ｈ），６．８６
（ｍ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，５Ｈ），７．８７
（ｍ，２Ｈ）．１３ Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：４１．３３，４
１．４０，５２．０３，７７．０４，１１５．６６，１
２２．９７，１２６．０６，１２８．３１，１２８．３
６，１２９．１４，１３１．７０，１４０．２５，１６
１．８１，１６７．０４．
【００４５】この物質を、実施例１Ｃの通りに加水分解
して４−（３−クロロ−１−フェニルプロポキシ）−安
息香酸を全体の収率６２％で得、次の工程に用いた。
【００４６】Ｂ．塩化４−（３−クロロ−１−フェニル
プロポキシ）ベンゾイル：冷却器およびＮ２入口を備え
た１２５ｍＬの丸底フラスコに１．０ｇ（３．４４ミリ
モル）の４−（３−クロロ−１−フェニル−プロポキ
シ）−安息香酸、２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン、
および０．３ｍＬ（４．１３ミリモル）の塩化チオニル
を加えた。溶液を２時間還流し、蒸発させ、この酸塩化
物を直接次の工程に用いた。
【００４７】Ｃ．［４−（３−クロロ−１−フェニルプ
ロポキシ）フェニル］−ｐ−トリルメタノン：冷却器お
よびＮ２入口を備えた１２５ｍＬの丸底フラスコに、
１．０６ｇ（３．４４ミリモル）の塩化４−（３−クロ
ロ−１−フェニルプロポキシ）ベンゾイル、４６８ｍｇ
（３．４４ミリモル）のｐ−トリルボロン酸、２．２４
ｇ（６．８８ミリモル）の炭酸セシウム、４０ｍｇ
（０．０３４ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム、および２５ｍＬの乾燥トルエン
を加えた。反応物を１８時間１００℃に加熱し、冷ま
し、水に注ぎ入れた。酢酸エチルで抽出した後、有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ
せた。残分を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用
いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて４８０ｍ
ｇ（３８％）の油状物質を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：２．３５（ＡＢ，２
Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ＡＢ，２
Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝５，８，１Ｈ），６．９１
（ｍ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，７Ｈ），７．６２
（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ）．１３ Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：２１．８２，４
１．３６，４１．４４，７７．１３，１１５．５６，１
２６．０９，１２８．４０，１２９．０９，１２９．１
８，１３０．２０，１３２．５１，１３２．６７，１３
５．６２，１４０．３２，１４２．８１，１６１，５
６，１９５．３３．
【００４８】Ｄ．［４−（３−クロロ−１−フェニルプ
ロポキシ）フェニル］−ｐ−トリルジフルオロメタノ
ン：１４％収率で油状物質として、上記実施例１Ｂの通
りに調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：２．２および２．４
（多重線，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．６およ
び３．８（多重線，２Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），
６．８５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１１
Ｈ）．１３ Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：２１．４５，４
１．４１，４１．５５，７７．０２，１１５．６９，１
２１．１６（ｔ，Ｊ＝２４０），１２５．９５，１２
６．００，１２６．０５，１２７．５３，１２７．５
９，１２７．６４，１２８．２６，１２９．０９，１２
９．１６，１３０．６９（ｔ，Ｊ＝２８），１３５．１
１（ｔ，Ｊ＝２８），１３９．９８，１４０．６２，１
５９．１７．
【００４９】Ｅ．（｛３−［４−（ジフルオロ−ｐ−ト
リルメチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メ
チルアミノ）−酢酸エチルエステル：２７％収率で油状
物質として、実施例１Ｃの通りに調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｔ，Ｊ＝
７，３Ｈ），１．９および２．２（多重線，２Ｈ），
２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６
５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），４．１１
（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），６．８
１（ｍ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，１１Ｈ）．１３ Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１４．４４，３
６．８２，４２．４６，５３．３６，５８．７５，６
０．７０，７８．３２，１１５．６４，１２１．２０
（ｔ，Ｊ＝２４０），１２５．９８，１２６．０７，１
２７．４７，１２７．８９，１２８．８８，１２９．１
１，１３０．２７（ｔ，Ｊ＝２９），１３９．８９
（ｔ，Ｊ＝２９），１４１．６３，１５９．４５，１７
０．９５．ＭＳ（％）：４６８（ペアレント＋１，１０
０）．
【００５０】Ｆ．（｛３−［４−（ジフルオロ−ｐ−ト
リルメチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メ
チルアミノ）−酢酸：全体の収率１８％で無定形固形物
として、実施例１Ｄの通りに調製した。１３ Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：２１．４３，３
３．９９，５４．５７，５６．５，７８．０，１１５．
５７，１２１．１５（ｔ，Ｊ＝２４０），１２５．９
６，１２６．０５，１２７．５３，１２８．４８，１２
９．０７，１２９．１８，１３１．１０（ｔ，Ｊ＝２
９），１３４．８６（ｔ，Ｊ＝２９），１４０．０６，
１５８．５６，１６７．１７． ＭＳ（％）：ＡＰＣＩネガティブで４４０（ペアレント
＋１）および４３８（ペアレント−１）． Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ３Ｆ２・ＨＣｌ・２／３（Ｈ２Ｏ）か
ら算定した理論値：Ｃ６４．００，Ｈ６．０６，Ｎ２．
８７．測定値：Ｃ６３．８６，Ｈ６．６６，Ｎ３．４
２．
【００５１】実施例３［（３−｛４−［（４−クロロフェニル）ジフルオロメ
チル］フェノキシ｝−３−フェニルプロピル）メチルア
ミノ］−酢酸： 全体の収率１８％で無定形固形物とし
て、実施例２の通りに調製した。１３ Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：３８．９２，５
５．３７，５６．０，７６．８５，１１５．９３，１２
５．５１，１２６．００，１２６．５９，１２７．１
３，１２７．５６，１２８．６３，１２８．８２，１２
９．２６，１４３．５０，１６４．０６． ＭＳ（％）：ＡＰＣＩネガティブで４６０（ペアレント
＋１）および４５８（ペアレント−１）
【００５２】実施例４（３−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）ジフル
オロメチル］フェノキシ｝−３−フェニルプロピル）メ
チルアミノ］−酢酸： 全体の収率２６％で無定形固形物
として、実施例２の通りに調製した。１３ Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：３３．００および
３３．４１，４１．４６および４１．８６，５４．４
６，５５．６９および５６．２８，１０５．２９（ｔ，
Ｊ＝２６），１１１．３０（ｄ，Ｊ＝１８），１１５．
９５，１１９．０９（ｔ，Ｊ＝２４２），１２６．０
２，１２７．１９，１２８．４９，１２８．６９，１２
９．５８（ｔ，Ｊ＝２９），１３９．８０，１５８．９
０，１５９．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２，２５０），１６
４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２，２５３），１６６．８５． ＭＳ（％）：ＡＰＣＩネガティブで４６２（ペアレント
＋１）および４６０（ペアレント−１） Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ３Ｆ４・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏから算定した
理論値：Ｃ５８．２０，Ｈ５．０８，Ｎ２．７１．測定
値：Ｃ５８．６０，Ｈ５．１３，Ｎ２．７３．
【００５３】実施例５［（３−｛４−［（３−トリフルオロメチルフェニル）
ジフルオロメチル］フェノキシ｝−３−フェニルプロピ
ル）メチルアミノ］−酢酸： 全体の収率１６％で無定形
固形物として、実施例２の通りに調製した。１３ Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：３２．９５および
３３．４０，４１．６０，５４．５７，５６．０，１１
６．１０，１２０．２６（ｔ，Ｊ＝２５４），１２２．
７９，１２６．０１，１２６．９１，１２７．４５，１
２８．５６，１２９．２３，１２９．２９，１２９．５
１，１３１．１２（ｑ，Ｊ＝３６），１３８．７５
（ｔ，Ｊ＝２９），１３９．６６，１５８．８７，１６
６．７８． ＭＳ（％）：ＡＰＣＩネガティブで４９４（ペアレント
＋１）および４９２（ペアレント−１） Ｃ２６Ｈ２４ＮＯ３Ｆ５・ＨＣｌから算定した理論値：
Ｃ５８．９３，Ｈ４．７６，Ｎ２．６４．測定値：Ｃ５
８．６５，Ｈ５．１８，Ｎ２．４６．
【００５４】実施例６［（３−｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）ジフ
ルオロメチル］フェノキシ｝−３−フェニルプロピル）
メチルアミノ］−酢酸： 全体の収率３０％で無定形固形
物として、実施例２の通りに調製した。１３ Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：３２．９８および
３３．３９，４１．５４および４１．９２５，５４．５
５，５５．７７および５６．４２，６３．３６，１１
５．７６８（ｄ，Ｊ＝１５），１１６．０５，１１９．
９０（ｔ，Ｊ＝２７４），１２２．６２，１２６．０
２，１２７．４１，１２８．５４，１２９．２２，１３
４．７３（ｔ，Ｊ＝２９），１３９．７４，１５０．２
３（ｄｄ，Ｊ＝１３，２４９），１５１．２８（ｄｄ，
Ｊ＝８，２５２），１５８．８８，１６６．８９． ＭＳ（％）：ＡＰＣＩネガティブで４６２（ペアレント
＋１）および４６０（ペアレント−１） Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ３Ｆ４・ＨＣｌ・１／２（Ｈ２Ｏ）か
ら算定した理論値：Ｃ，５９．２３，Ｈ４．９７，Ｎ
２．７６．測定値：Ｃ５９．５０，Ｈ５．１７，Ｎ２．
５８．
【００５５】実施例７［（３−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）ジフルオロメチル］フェノキシ｝−３−フェニルプ
ロピル）メチル−アミノ］−酢酸： 全体の収率２５％で
無定形固形物として、実施例２の通りに調製した。１３ Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：３２．９７および
３３．３７，４１．５６および４１．９５，５４．５
５，５５．７３および５６．３７，７８．０，１１６．
０６，１１６．８５（ｄ，Ｊ＝２１），１１９．９４
（ｔ，Ｊ＝２４２），１２１．５８，１２６．０１，１
２６．２６，１２７．４３，１２８．５６，１２９．２
３，１３１．３２，１３４．９２（ｔ，Ｊ＝２９），１
３９．６６，１５７．７５，１５８．８４，１６０．２
６，１６６．７３． ＭＳ（％）：ＡＰＣＩネガティブで４７８（ペアレント
＋１）および４７６（ペアレント−１） Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ３Ｆ３Ｃｌ・ＨＣｌから算定した理論
値：Ｃ５８．３８，Ｈ４．７０，Ｎ２．７２．測定値：
Ｃ５８．３９，Ｈ４．８８，Ｎ２．１４．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 FA53 KA01 MA01 MA04 MA33 MA37 MA42 MA43 MA48 MA51 MA55 MA56 MA57 MA61 MA63 MA72 MA79 MA80 MA83 MA86 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA22 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BP30 BS10 BU32

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式の化合物または薬学的に許容
    することのできるその塩： 【化１】 ［ここで、環Ａは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニ
    ル、ベンゾフラニルもしくはチエニルであるか；または
    環Ａは、０個から４個のヘテロ原子を有するが隣接する
    環酸素原子を有しない単環式アリールもしくはヘテロア
    リール環であるか；または環Ａは、酸素、窒素および硫
    黄から独立に選ばれる０個から５個のヘテロ原子を有す
    るが隣接する環酸素原子を有しない二環式アリールもし
    くはヘテロアリール環であるか；または下記の構造を有
    する環であり： 【化２】 ｛ここで、Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−
    Ｃ５アルキル）、およびＳから独立に選ばれ；そしてｎ
    は、１から約３の整数である｝；そしてＸおよびＹは、
    １個から７個のフッ素原子で任意に置換されても良い
    （Ｃ１−Ｃ ６）アルキル；１個から７個のフッ素原子で
    任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ ６）アルコキシ（こ
    こで、前述の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ
    ６）アルコキシ基上のフッ素置換基の数は、このような
    基の中で置換のために利用可能である位置数を超えるこ
    とはできない）；カルボキシ；カルボ−（Ｃ１−Ｃ６）
    アルコキシ；カルボキサミド；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    −チオ；スルホキシル；スルホニル；ハロ；ニトロ；シ
    アノ；アミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ
    ｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノから独立に選ばれる
    が、但し、環Ａが、構造ＩＡを有する場合、Ｘは存在し
    ない］。
  2. 【請求項２】 環Ａが、フェニル、ナフチルおよびベン
    ゾチエニルから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙが、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチ
    ル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ベンジル
    およびアセチルから選ばれる、請求項２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｘが、４−トリフルオロメチル、４−メ
    チル、メトキシ、フェニル、ベンジルまたは４−クロロ
    である、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 下記一般式を有する、請求項１に記載の
    化合物： 【化３】
  6. 【請求項６】 Ｘが、２−フルオロ、４−フルオロ、４
    −クロロ、トリフルオロメチル、アセチル、２−メチ
    ル、４−メチル、４−メトキシ、フェニル、フェノキ
    シ、ナフチルおよびベンゾチエニルから選ばれる、請求
    項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｙが、水素、フルオロ、クロロ、メチル
    およびメトキシから選ばれる、請求項５に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 環Ａが、構造： 【化４】 ｛ここで、Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−
    Ｃ５アルキル）、およびＳから独立に選ばれ；そしてｎ
    は、１、２または３である｝を有する環である、請求項
    １に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｙが、水素、２−フルオロ、４−トリフ
    ルオロメチル、４−フルオロ、４−クロロ、２−メチ
    ル、４−メチル、４−メトキシ、ナフチルおよびベンゾ
    チエニルから選ばれる、請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｚ１およびＺ２が、それぞれＯであ
    り、そしてｎが、１または２である、請求項８に記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＣＨ２であ
    り；そしてｎが１または２である、請求項８に記載の化
    合物。
  12. 【請求項１２】 哺乳類における、精神病、精神***
    病、行動障害、***性行動障害、両極性障害、不安の精
    神病性エピソード、精神病と関係がある不安、重症の強
    抑うつ性障害；急性躁病、両極性障害と関係があるうつ
    病から選ばれる精神病性障害と関係がある気分障害、お
    よび精神***病と関係がある気分障害から選ばれる精神
    病性気分障害；精神遅滞、行動障害および自閉障害の行
    動発現；トゥーレット症候群、無動−硬直症候群、パー
    キンソン病、遅発性ジスキネジアならびに他の薬物誘導
    および神経変性に基づくジスキネジアと関係がある運動
    障害から選ばれる運動障害；注意欠陥・多動障害；痴
    呆、年齢が関係する痴呆およびアルツハイマー型老年痴
    呆から選ばれる認識障害；ならびに記憶障害から選ばれ
    る障害または症状を治療する方法であって、このような
    治療を必要とする哺乳類にこのような症状または障害を
    治療するのに効果的である量の請求項１に記載の化合物
    を投与することを含む、前記方法。
  13. 【請求項１３】 哺乳類における、精神病、精神***
    病、行動障害、***性行動障害、両極性障害、不安の精
    神病性エピソード、精神病と関係がある不安、重症の強
    抑うつ性障害；急性躁病、および両極性障害と関係があ
    るうつ病から選ばれる精神病性障害と関係がある気分障
    害、ならびに精神***病と関係がある気分障害から選ば
    れる精神病性気分障害；精神遅滞、行動障害および自閉
    障害の行動発現；トゥーレット症候群、無動−硬直症候
    群、パーキンソン病、遅発性ジスキネジアならびに他の
    薬物誘導および神経変性に基づくジスキネジアと関係が
    ある運動障害から選ばれる運動障害；注意欠陥・多動障
    害；痴呆、年齢が関係する痴呆およびアルツハイマー型
    老年痴呆から選ばれる認識障害；ならびに記憶障害から
    選ばれる障害または症状を治療するための医薬組成物で
    あって、このような障害または症状を治療するのに効果
    的である量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許
    容することのできるその塩、および薬学的に許容するこ
    とのできる担体を含む、前記医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 ヒトを含む哺乳類における、精神病、
    精神***病、行動障害、***性行動障害、両極性障害、
    不安の精神病性エピソード、精神病と関係がある不安、
    重症の強抑うつ性障害；急性躁病、および両極性障害と
    関係があるうつ病から選ばれる精神病性障害と関係があ
    る気分障害、ならびに精神***病と関係がある気分障害
    から選ばれる精神病性気分障害；精神遅滞、行動障害お
    よび自閉障害の行動発現；トゥーレット症候群、無動−
    硬直症候群、ならびにパーキンソン病、遅発性ジスキネ
    ジアならびに他の薬物誘導および神経変性に基づくジス
    キネジアと関係がある運動障害から選ばれる運動障害；
    注意欠陥・多動障害；痴呆、年齢が関係する痴呆および
    アルツハイマー型老年痴呆から選ばれる認識障害；なら
    びに記憶障害から選ばれる障害または症状を治療する方
    法であって、このような治療を必要とする哺乳類にグリ
    シン輸送を阻害する量の請求項１に記載の化合物または
    薬学的に許容することのできるその塩を投与することを
    含む、前記方法。
  15. 【請求項１５】 ヒトを含む哺乳類における、精神病、
    精神***病、行動障害、***性行動障害、両極性障害、
    不安の精神病性エピソード、精神病と関係がある不安、
    重症の強抑うつ性障害；急性躁病、および両極性障害と
    関係があるうつ病から選ばれる精神病性障害と関係があ
    る気分障害、ならびに精神***病と関係がある気分障害
    から選ばれる精神病性気分障害；精神遅滞、行動障害お
    よび自閉障害の行動発現；トゥーレット症候群、無動−
    硬直症候群、パーキンソン病、遅発性ジスキネジアなら
    びに他の薬物誘導および神経変性に基づくジスキネジア
    と関係がある運動障害から選ばれる運動障害；注意欠陥
    ・多動障害；痴呆、年齢が関係する痴呆およびアルツハ
    イマー型老年痴呆から選ばれる認識障害；ならびに記憶
    障害から選ばれる障害または症状を治療するための医薬
    組成物であって、グリシン輸送を阻害する量の請求項１
    に記載の化合物または薬学的に許容することのできるそ
    の塩、および薬学的に許容することのできる担体を含
    む、前記医薬組成物。
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