JPH06145125A - カルボキサミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 Ｒ¹ ，Ｒ² ；Ｃ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基または連結してＣ
₁ 〜Ｃ₃ のアルキレン基 Ｒ³ ；水素原子、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のジアルキルアミノ基 等 Ｒ⁴ ；水素原子 等 Ｒ⁵ ；Ｃ₂ 〜Ｃ₈ のアルキル基 等 Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ ；Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基 等 Ｒ⁸ ；水素原子、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のジアルキルアミノ基 等 ｍ，ｎ，ｐ；０〜３の整数 で表されるカルボキサミド誘導体または薬学的に許容さ
れるその塩。 【効果】 本発明化合物は強力なＡＣＡＴ阻害活性を有
しており、高脂血症治療薬またはアテローム性動脈硬化
症の治療薬としての用途が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は強力な脂質低下作用を有
する高脂血症治療薬およびアテローム性動脈硬化症の治
療薬として有用なカルボキサミド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】脂質
代謝異常による高脂血症は動脈硬化の原因と考えられ、
また虚血性心疾患や、脳梗塞などの危険因子と考えられ
ている。最近、脂質代謝とくにコレステロール代謝にお
いて、酵素のアシル補酵素コレステロールアシルトラン
スフェラーゼ（ＡＣＡＴ）が、コレステロール代謝に重
要な役割を果していることが明らかにされ、酵素ＡＣＡ
Ｔの阻害活性をもつ化合物は、腸管におけるコレステロ
ール吸収を阻害し、血中におけるコレステロールを低下
させ、また、動脈壁におけるコレステロールエステルの
沈着を阻害することが期待される。

【０００３】したがって、ＡＣＡＴを阻害する化合物は
高脂血症治療薬、さらにはアテローム性動脈硬化症の治
療薬として有用である。このようなＡＣＡＴ阻害活性を
示すアミド誘導体は、特公昭６３−５４７１８号公報、
特開昭６３−２５３０６０号公報、特開平３−１７８９
５４号公報などに開示されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これら先
行技術の上にさらに優れたＡＣＡＴ阻害能を示す化合物
を探索した結果、新規でかつ有用なアミド誘導体を見い
出し、本発明を完成することに至った。即ち、本発明の
要旨は下記一般式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ およびＲ² は
それぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基を表すが、Ｒ
¹ とＲ² が連結してＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキレン基を形成し
てもよく、Ｒ³ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基、
Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、アミノ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ のモノア
ルキル置換アミノ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のジアルキル置換アミ
ノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ニ
トロ基、ヒドロキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ
基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ のアルコキシ基またはハロゲン原子を表
し、Ｒ⁴ は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₁₀のアルキル基を表
し、Ｒ⁵ はＣ₁ 〜Ｃ ₁₀のアルキル基を表すが、Ｒ⁴ とＲ
⁵ が連結してＣ₂ 〜Ｃ₇ のアルキレン基を形成してもよ
く、Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₅ のア
ルキル基、Ｃ ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基またはハロゲン原
子を表し、Ｒ⁸ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ ₅ のアルキル基、
Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ のモ
ノアルキル置換アミノ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のジアルキル置換
アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基
またはハロゲン原子を表し、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ
独立して０〜３の整数を表す。）で表されるカルボキサ
ミド誘導体または薬学的に許容されるその塩に存する。

【０００７】以下、本発明につき詳細に説明する。本発
明の化合物は前記一般式（Ｉ）で表される。式中、
Ｒ¹ 、Ｒ² におけるＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基としてはメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が
挙げられる。Ｒ³ のＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基としてはメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等
が、Ｃ₂〜Ｃ₇ のアシル基としてはアセチル基、プロピ
オニル基、ベンゾイル基等が、Ｃ ₁ 〜Ｃ₃ のモノアルキ
ル置換アミノ基としてはメチルアミノ基、エチルアミノ
基等が、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のジアルキル置換アミノ基としては
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が、Ｃ₂ 〜Ｃ₇
のアシルオキシ基としてはアセチルオキシ基、プロピオ
ニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ の
アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基等が、ハロゲン原子とし
てはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が
挙げられる。

【０００８】Ｒ⁴ およびＲ⁵ におけるＣ₁ 〜Ｃ₁₀のアル
キル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ
−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−
ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オ
クチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられ
る。Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ のＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基と
してはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペ
ンチル基、ネオペンチル基等が挙げられ、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ の
アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソ
ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
基、ｎ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ネオペ
ントキシ基等が挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ
る。Ｒ⁸ のＣ₁ 〜Ｃ₃ のモノアルキルアミノ基として
は、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が、Ｃ₂ 〜Ｃ₆
のジアルキルアミノ基としてはジメチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基等が挙げられる。

【０００９】本発明化合物はその分子中に不斉炭素を含
むものがあるが、これらの化合物についてはラセミ体は
言うまでもなく、その光学異性体をも本発明に包含され
る。本発明においては Ｒ¹ ，Ｒ² ：メチル基、エチル基または連結したメチレ
ン基およびエチレン基、 Ｒ³ ：水素原子、Ｃ₂ 〜Ｃ₄ のアシル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ の
モノアルキルアミノ基、またはＣ₂ 〜Ｃ₆ のジアルキル
アミノ基、 Ｒ⁴ ：水素原子、 Ｒ⁵ ：Ｃ₂ 〜Ｃ₈ のアルキル基、 Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ ：Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のア
ルコキシ基またはハロゲン原子、 Ｒ⁸ ：水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基、Ｃ₁ 〜Ｃ
₃ のモノアルキルアミノ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のジアルキルア
ミノ基またはハロゲン原子、 ｍ：０または１ ｎ：０〜３の整数 ｐ：０ の置換基を有する化合物が好ましく、Ｒ¹ 、Ｒ² がそれ
ぞれメチル基、または連結したメチレン基、Ｒ³ 、Ｒ⁸
が水素原子またはＣ₂ 〜Ｃ₆ のジアルキルアミノ基、Ｒ
⁴ が水素原子、Ｒ⁵ がＣ₂ 〜Ｃ₈ のアルキル基、Ｒ⁶ お
よびＲ⁷ がイソプロピル基を表し、ｍおよびｐが０を表
し、ｎが１または２を表す化合物が特に好ましい。

【００１０】次に本発明の化合物の製造法について説明
する。

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、ｍ、ｎおよびｐは既に定義した通り
であり、Ｘはハロゲン原子、アルキルオキシカルボニル
オキシ基、ピバロイルオキシ基、ジクロロホスホリルオ
キシ基、（−ＯＰ（Ｏ）Ｃｌ₂）、フタルイミドオキシ
基、コハク酸イミドオキシ基、１−イミダゾリル基、ア
ルキルオキシ基等の脱離基を表す。） フェニルアルキルカルボン酸誘導体（II）を反応性中間
体（III ）に変換したのちにアニリン誘導体（IV）と反
応させることにより本発明の化合物（Ｉ）が合成でき
る。

【００１３】上記反応性中間体（III ）としてはフェニ
ルアルキルカルボン酸誘導体（II）と塩化チオニル、五
塩化リン、三塩化リン等を反応させて得られるフェニル
アルキルカルボン酸クロリド（式中、Ｘが塩素原子を表
す場合）；フェニルアルキルカルボン酸（II）とクロロ
ギ酸アルキルまたはピバロイルクロリドを反応させて得
られる混合酸無水物（式中、Ｘがアルキルオキシカルボ
ニルオキシ基、またはピバロイルオキシ基を表す場
合）；フェニルアルキルカルボン酸（II）と塩化ホスホ
リルを反応させて得られる無水物（式中、Ｘがジクロロ
ホスホリルオキシ基を表す場合）；フェニルアルキルカ
ルボン酸（II）とＮ−ヒドロキシフタルイミドまたはＮ
−ヒドロキシコハク酸イミドを反応させて得られる活性
エステル（式中、Ｘがフタルイミドオキシ基またはコハ
ク酸イミドオキシ基を表す場合）；フェニルアルキルカ
ルボン酸（II）とカルボニルジイミダゾールを反応させ
て得られるＮ−アシル誘導体（式中、Ｘが１−イミダゾ
リル基を表す場合）；フェニルアルキルカルボン酸（I
I）と通常のアルコールとを反応させて得られるエステ
ル誘導体（式中、Ｘがアルキルオキシ基を表す場合）等
が挙げられ、この場合の反応溶媒としては反応に関与し
ないものであれば特に限定しないが、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。

【００１４】また、反応に関与しない有機アミン；例え
ばトリエチルアミン、ピリジン等、あるいは無機塩基；
例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の存在によ
り反応を円滑に進行させることができる。反応温度は−
１５℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃である。こ
の製造法における出発原料のフェニルアルキルカルボン
酸（II）はｎ＝０の場合、たとえばＪ−Ｐ，Ｐｉｅｕら
によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５，４０９５に
記載の合成法と同様の方法で合成することができる。ｎ
が１〜３の場合、ｎ＝０のフェニルアルキルカルボン酸
を出発化合物として、炭素数を１〜３増加させる方法に
より誘導される。これらの合成はたとえば新実験化学講
座１４有機化合物の合成と反応（II）日本化学会編，丸
善（１９７７），ｐ９２１に記載の方法で実施できる。

【００１５】具体的な例を挙げるとｎ＝１のフェニルア
ルキルカルボン酸はｎ＝０のフェニルアルキルカルボン
酸を還元剤、例えばリチウムアルミニウムハイドライド
（ＬｉＡｌＨ₄ ）を用いて還元してフェニルアルキルア
ルコール誘導体とし、これをメタンスルホニルクロリド
と反応させてメタンスルホン酸エステルに変換するかハ
ロゲン化リン等を用いてフェニルアルキルハライドへ変
換したのち、シアン化ナトリウム等を用いてフェニルア
ルキルシアナイドとし、これを酸またはアルカリを用い
て加水分解することにより合成できる。

【００１６】出発原料であるアミン誘導体（IV）のうち
ｐ＝０の化合物は公知あるいは公知の方法により容易に
入手することができる。ｐ＝１〜３の化合物は、フェニ
ルカルボン酸誘導体またはフェニルハライド誘導体等か
ら炭素数を１〜３増加させる方法により誘導される。こ
れらの合成はたとえば新実験化学講座１４有機化合物の
合成と反応（III ）、日本化学会編，丸善（１９７８）
ｐ１３３２に記載の方法で実施できる。

【００１７】本発明の化合物は、高脂血症治療薬および
アテローム性動脈硬化症の治療薬として、好ましくは経
口投与によって人に投与される。経口投与のための剤型
としては、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤等の形体が
用いられ、これらは本発明の化合物に通常の添加剤、た
とえはブドウ糖、乳糖、コーンスターチあるいはマンニ
トール等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ
ＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）等の結
合剤、デンプン、ゼラチン末等の崩壊剤、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等の滑沢剤等を加えて製造するこ
とができる。

【００１８】本発明の化合物の投与量は、経口投与の場
合、成分に対して１日に０．１ｍｇから３００ｍｇ程度
である。しかしながら使用される特定の使用量は、患者
の必要性、治療される病気の程度及び使用される化合物
の活性度によって変化することができる。

【００１９】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明の要旨を越えない限り本発明はこれら実
施例により何ら制限を受けるものではない。 参考例１ ３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オクタン酸
の合成 リチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ₄ ）
１．２６ｇ（３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）５０ｍｌに加え、これに２−（２，３−メチレン
ジオキシフェニル）ヘプタン酸５．０１ｇ（２０ｍｍｏ
ｌ）を水冷下、少しずつ加えた。反応液を室温で３時間
攪拌した後、水１．２６ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム
水溶液１．２６ｍｌ、水３．７８ｍｌを順に加えさらに
エチルエーテル５０ｍｌを加えて攪拌した。析出した白
色固体を濾別し、濾液を減圧濃縮し、油状の２−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）ヘプタノール４．６５
ｇを得た。

【００２０】次に２−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）ヘプタノール６．６５ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン８０ｍｌの溶液にトリエチルアミン４．３
０ｍｌ（３０．９ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下、メタ
ンスルホニルクロライド２．２８ｍｌ（２９．５ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。反応液を室温で３０分間攪拌した後、
水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

【００２１】溶媒を留去し、油状の２−（２，３−メチ
レンジオキシフェニル）ヘプチルメタンスルホネート
８．７６ｇを得た。次に得られた２−（２，３−メチレ
ンジオキシフェニル）ヘプチルメタンスルホネート８．
７６ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン７０
ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム６．６ｇを加えて１０
時間加熱還流した。冷却後、析出した塩を濾別し、濾液
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）にて
精製し、油状の２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチルヨージド８．３６ｇを得た。

【００２２】次に２−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）ヘプチルヨージド８．３６ｇ（２４．１ｍｍｏ
ｌ）をジメチルスルホキシド２５ｍｌに溶解し、シアン
化ナトリウム１．４２ｇ（２９ｍｍｏｌ）を加えて１０
０℃にて３時間加熱攪拌した。冷却後水７５ｍｌを加え
酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）にて精製し、油
状の２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチ
ルシアニド３．００ｇを得た。

【００２３】次に２−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）ヘプチルシアニド３．００ｇ（１２．２ｍｍｏ
ｌ）にエチレングリコール１８ｍｌ、水６ｍｌ、水酸化
カリウム３．６５ｇ（純度８５％，５５．３ｍｍｏｌ）
を加え、３時間加熱還流した。冷却後、水６０ｍｌを加
えさらに塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで２回抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢
酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて精製し、油状の３−
（２，３−メチレンジオキシフェニル）オクタン酸２．
６４ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８３（ｔ，３
Ｈ），１．１〜１．３（ｍ，６Ｈ），１．５７〜１．７
０（ｍ，２Ｈ），２．６１〜２．７８（ｍ，２Ｈ），
３．１２〜３．２４（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２
Ｈ），６．６３〜６．７９（ｍ，３Ｈ）

【００２４】参考例２ （Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プタン酸の合成 （±）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プタン酸と（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンで得られ
る塩を酢酸エチル−ヘプタン（１：９）の混合溶媒で３
回再結晶した。この塩に塩酸を加え塩化メチレンで抽出
した。有機層を希塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去して（Ｒ）−２−（２，３−メチ
レンジオキシフェニル）ヘプタン酸を得た。収率３９
％，融点４７−４８℃，〔α〕_D ²⁵ −６４．５°（Ｍ
ｅＯＨ，ｃ＝１．０１）

【００２５】参考例３ 参考例１における２−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニルヘプタン酸の代わりに各種カルボン酸を用いて参考
例１と同様の方法で次に示す炭素原子が１個増えたカル
ボン酸を合成した。 ３−（２，３−ジメトキシフェニル）オクタン酸 ３−（２，３−ジメトキシフェニル）ヘプタン酸 ３−（２，３−ジメトキシフェニル）ノナン酸 （Ｒ）−３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オ
クタン酸 （Ｓ）−３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オ
クタン酸 （Ｓ）−（２，３−ジメトキシフェニル）オクタン酸

【００２６】参考例４ ４−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ノナン酸の
合成 水素化ナトリウム０．４０ｇ（６０％オイルディスパー
ジョン，１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１０ｍｌに加え、これにマロン酸ジエチルエステル
１．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を氷冷下、滴下した。３０
分間攪拌後、参考例１における合成中間体である２−
（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチルメタン
スルホネート３．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド６ｍｌの溶液を加え、さらにヨウ素
ナトリウム１．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて１００
℃にて２時間攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１／１０）にて精製し、油状の２−
（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチルマロン
酸ジエチルエステル１．４９ｇを得た。

【００２７】次に得られた２−（２，３−メチレンジオ
キシフェニル）ヘプチルマロン酸ジエチルエステル１．
４９ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶
解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液６．６ｇを加え、
２時間３０分加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、水５
ｍｌ、濃硫酸０．８ｍｌを加え、４時間加熱還流した。
冷却した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗浄、ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて精製
し、油状の４−（２，３−メチレンジオキシフェニル）
ノナン酸０．９２ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８４（ｔ，３
Ｈ），１．０５〜１．３０（ｍ，６Ｈ），１．５５〜
１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５〜２．０７（ｍ，２
Ｈ），２．１９〜２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６６〜
２．７８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．６
０〜６．８０（ｍ，３Ｈ）

【００２８】参考例５ ４−（２，３−ジメトキシフェニル）ノナン酸の合成 参考例４における２−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）ヘプチルメタンスルホネートの代わりに２−
（２，３−ジメトキシフェニル）ヘプチルメタンスルホ
ネートを用いて参考例４と同様の方法で４−（２，３−
ジメトキシフェニル）ノナン酸を合成した。

【００２９】参考例６ ３−（５−アセチル−２，３−ジメトキシフェニル）オ
クタン酸の合成 無水塩化アルミニウム８００ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン５ｍｌ混合液に、氷冷攪拌下、塩化アセ
チル０．４３ｍｌ（６．０５ｍｍｏｌ）を加え、更に３
−（２，３−ジメトキシフェニル）オクタン酸エチルエ
ステル９２５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
３ｍｌ溶液を滴下した。氷冷下、２０分間反応させた
後、反応液を氷水に少しずつ加えてから分液して有機層
を分取した。水層から塩化メチレンで抽出し、有機層を
合し、水、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／５）にて精製し、３−（５−アセチル−２，
３−ジメトキシフェニル）オクタン酸エチルエステル９
００ｍｇ（収率８６％）を無色オイルとして得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８３（３Ｈ，
ｔ），１．１４（３Ｈ，ｔ），１．２２（６Ｈ，ｍ），
１．６２（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．６
４（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．９１（６
Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｑ），７．４０（２Ｈ，
ｍ） 上で得たオイル８９０ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）のエタ
ノール１０ｍｌ溶液に９５％水酸化ナトリウム１８０ｍ
ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）の水溶液３ｍｌを加え、１時間
加熱還流した。エタノールを減圧留去し、残った水溶液
を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去し、目的とする３−（５−アセチル−２，３
−ジメトキシフェニル）オクタン酸８２０ｍｇ（収率１
００％）を得た。

【００３０】参考例７ ２−（２，３−ジメトキシベンジル）ヘプタン酸の合成 ６０％水素化ナトリウム４４０ｍｇ（１１ｍｍｏｌ）の
ジメチルホルムアミド５ｍｌの懸濁液に氷冷攪拌下ｎ−
ペンチルマロン酸ジエチルエステル２．３０ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を加え３０
分間攪拌した後、２，３−ジメトキシベンジルクロリド
１．８６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５
ｍｌ溶液を滴下した。反応混合液を７０℃で１時間攪拌
し、冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出、有機層を合
して水洗、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／
ヘキサン＝１／１２）にて精製し、２，３−ジメトキシ
ベンジル−ｎ−ベンチルマロン酸ジエチルエステル２．
７８ｇ（収率７３％）を無色オイルとして得た。

【００３１】上記オイル２．７７ｇ（７．２８ｍｍｏ
ｌ）のエタノール２０ｍｌ溶液に９５％水酸化ナトリウ
ム１．２５ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）の水溶液１０ｍｌを
加え、１００°で４時間加熱還流した後、常法通りの後
処理をするとエチルエステルが１つだけ加水分解された
ハーフエステル体１．５４ｇ（収率７５％）が得られ
た。このハーフエステル５６０ｍｇを分取し、エチレン
グリコール４ｍｌと水２ｍｌを加え、更に８５％水酸化
カリウム５００ｍｇを加えて反応混合液を１５０°に加
熱したオイルバス上で４時間反応させた。冷却後、水を
加え酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、目
的とする２−（２，３−ジメトキシベンジル）ヘプタン
酸４３０ｍｇを無色オイルとして得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８７（３Ｈ，
ｔ），１．２７（６Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），
２．７７（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．８
３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７８（２
Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ）

【００３２】実施例１ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）オクタンアミドの合成 ３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オクタン酸
２．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２５ｍｌ溶
液に塩化チオニル１．４６ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍｌを加え、室温にて
４時間攪拌した後、減圧濃縮し、粗オイルとして３−
（２，３−メチレンジオキシフェニル）オクタン酸クロ
リドを得た。この酸クロリドを塩化メチレン１５ｍｌに
溶かし、水冷した２，６−ジイソプロピルアニリン１．
９５ｇ（１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．６７ｍ
ｌ（１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４０ｍｌ溶液に攪拌
しながら滴下した。２時間攪拌後、反応液を水洗、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸
エチル／ヘキサン＝１／６）にて精製し、ヘキサンより
結晶化し、３．６０ｇ（収率８５％）のＮ−（２，６−
ジイソプロピルフェニル）−３−（２，３−メチレンジ
オキシフェニル）オクタンアミドを白色結晶として得
た。 融点：１１４−１１５℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８５（ｔ，３
Ｈ），１．０〜１．２（ｍ，１２Ｈ），１．２０〜１．
３２（ｍ，６Ｈ），１．５７〜１．７４（ｍ，２Ｈ），
２．５０〜２．９２（ｍ，４Ｈ），３．２２〜３．４０
（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｓ，
１Ｈ），６．７２〜６．８４（ｍ，３Ｈ），７．０７〜
７．２６（ｍ，４Ｈ）

【００３３】実施例２−１２ 実施例１における３−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）オクタン酸の代わりに参考例２〜７で合成したカ
ルボン酸を用いて実施例１と同様の方法で以下の化合物
を合成した。

【００３４】実施例２ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（２，
３−ジメトキシフェニル）オクタンアミド 融点：１０２−１０３℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８４（３Ｈ，
ｔ），１．０２（１２Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，
ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），
２．７８（２Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８
５（６Ｈ，ｓ），６．８２（３Ｈ，ｍ），７．０７（３
Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ）

【００３５】実施例３ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（２，
３−ジメトキシフェニル）ヘプタンアミド 融点：８９−９１℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８５（ｔ，３
Ｈ）、１．００〜１．１０ (ｍ，１２Ｈ），１．１２〜
１．３６（ｍ，４Ｈ），１．６４〜１．７５（ｍ，２
Ｈ），２．５５〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７９
（ｄ，２Ｈ），３．５７〜３．７１（ｍ，１Ｈ），３．
８５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．７９〜
６．９０（ｍ，３Ｈ），７．０４〜７．１１（ｍ，３
Ｈ），７．１９〜７．２５（ｍ，１Ｈ）

【００３６】実施例４ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（２，
３−ジメトキシフェニル）ノナンアミド 融点：１０１−１０２℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８５（ｔ，３
Ｈ），１．０３（ｔ，１２Ｈ），１．０７〜１．３３
（ｍ，８Ｈ），１．５７〜１．７３（ｍ，２Ｈ），２．
５５〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，２Ｈ），
３．５６〜３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３
Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７９〜６．９５
（ｍ，３Ｈ），７．０４〜７．１０（ｍ，３Ｈ），７．
１４〜７．２５（ｍ，１Ｈ）

【００３７】実施例５ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）ヘプタンアミド 融点：１４２−１４３℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８９（ｔ，３
Ｈ），１．０６（ｔ，１２Ｈ），１．２８〜１．４３
（ｍ，６Ｈ），１．８６〜１．９８（ｍ，１Ｈ），２．
２４〜２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７９〜２．８８
（ｍ，２Ｈ），３．７９(ｔ，１Ｈ），５．９８〜６．
００（ｍ，２Ｈ），６．７２〜７．２７（ｍ，７Ｈ）

【００３８】実施例６ （Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３
−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オクタンアミ
ド 融点：１２７−１２８℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ラセミ体である実施例１
で合成したＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オクタンア
ミドと同様。 この化合物は光学活性カラムを装着した高速液体クロマ
トグラフィー（カラム；ＵＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ
（信和化工社製）、溶離液；メタノール−水＝４３．
５：５６．５，流量；０．７ｍｌ／分，検出；ＵＶ２７
０ｎｍ）で１７分にピークを示した。

【００３９】実施例７ （Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３
−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オクタンアミ
ド 融点：１２６−１２７℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ラセミ体であるＮ−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（２，３−
メチレンジオキシフェニル）オクタンアミドと同様。 この化合物は光学活性カラムを装着した高速液体クロマ
トグラフィー（条件は実施例６と同様）で３３分にピー
クを示した。

【００４０】実施例８ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）ノナンアミド 融点：１２３℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８４（ｔ，３
Ｈ），１．０２〜１．２６（ｍ，１８Ｈ），１．４０〜
２．３０（ｍ，６Ｈ），２．７８〜２．８４（ｍ，１
Ｈ），２．９８〜３．１０（ｍ，２Ｈ），５．９１〜
５．９４（ｍ，２Ｈ），６．４４〜６．８５（ｍ，４
Ｈ），７．１１〜７．３２（ｍ，３Ｈ）

【００４１】実施例９ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４−（２，
３−ジメトキシフェニル）ノナンアミド 融点：９９−１００℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８５（ｔ，３
Ｈ），１．０２〜１．２７（ｍ，１８Ｈ），１．６３〜
２．２０（ｍ，６Ｈ），３．００〜３．１１（ｍ，２
Ｈ），３．１１〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８０
（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．７８〜６．
８９（ｍ，３Ｈ），７．０５〜７．２８（ｍ，４Ｈ）

【００４２】実施例１０ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（５−
アセチル−２，３−ジメトキシフェニル）オクタンアミ
ド 融点：９９−１０１℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８４（３Ｈ，
ｔ），１．００（１２Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，
ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），
２．５９（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．７
４（１Ｈ，ｍ），３．９２（６Ｈ，ｓ），６．７５（１
Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，
ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）

【００４３】実施例１１ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，
３−ジメトキシベンジル）ヘプタンアミド 融点：１２８−１３０．５℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．９０（３Ｈ，
ｔ），１．０７（１２Ｈ，ｍ），１．３〜１．６（７
Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），２．７〜３．１（５
Ｈ，ｍ），３．８７（６Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，
ｓ），６．８〜７．３（６Ｈ，ｍ）

【００４４】実施例１２ （Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３
−（２，３−ジメトキシフェニル）オクタンアミド 融点：１００−１０１℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ラセミ体である実施例２
の化合物と同様。 この化合物は光学活性カラムを装着した高速液体クロマ
トグラフィー（条件は実施例６の条件と同様）で１８．
４分にピークを示した。この条件下、ラセミ体である実
施例２の化合物は１１．３分と１８．４分に同じ強度の
ピークを示した。

【００４５】実施例１３ （Ｒ）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−
３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オクタンア
ミドの合成 （Ｒ）−３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オ
クタン酸０．８６ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）より、実施例
１と同様にして酸クロリドを合成した。この酸クロリド
を塩化メチレン５ｍｌに溶解し、２，４，６−トリフル
オロアニリン５７１ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン０．５４ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン１５ｍｌ溶液に滴下した。一夜攪拌後、反応液を水
洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製し、ヘキ
サンと少量の酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、白色
結晶の（Ｒ）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニ
ル）−３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オク
タンアミド１．１１ｇ（収率８７％）を得た。 融点：８８−８９℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８４（ｔ，３
Ｈ），１．１５〜１．３０（ｍ，６Ｈ），１．７０〜
１．７３（ｍ，２Ｈ），２．７０〜２．８０（ｍ，２
Ｈ），３．２１〜３．３３（ｍ，１Ｈ），５．９２〜
９．９５（ｍ，２Ｈ），６．６１〜６．８２（ｍ，６
Ｈ）

【００４６】実施例１４ （Ｒ）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−
３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オクタンア
ミド 実施例１２における２，４，６−トリフルオロアニリン
の代わりに２，４，６−トリメトキシアニリンを用いて
実施例１２と同様の方法で（Ｒ）−Ｎ−（２，４，６−
トリメトキシフェニル）−３−（２，４−メチレンジオ
キシフェニル）オクタンアミドをオイルとして得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８３（ｔ，３
Ｈ），１．２０〜１．３０（ｍ，６Ｈ），１．６５〜
１．８０（ｍ，２Ｈ），２．６６〜２．７８（ｍ，２
Ｈ），３．２１〜３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７１
（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．９１〜５．
９４（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），６．４４
（ｓ，１Ｈ），６．７０〜６．７７（ｍ，３Ｈ）

【００４７】参考例８ ２，６−ジイソプロピルベンジルアミンの合成 ２，６−ジイソプロピルアニリン７．０９ｇ（４０ｍｍ
ｏｌ）を水５４ｍｌ濃塩酸１８ｍｌの溶液に加え、よく
攪拌しながら氷冷下、亜硝酸ナトリウム２．７６ｇ（４
０ｍｍｏｌ）の水溶液（水，１６ｍｌ）を滴下し、さら
に１０分間攪拌した。これにヨウ化カリウム６．６４ｇ
（４０ｍｍｏｌ）の水溶液（水６ｍｌ）を加え室温にて
４時間攪拌した後、１時間加熱還流した。冷却後、ヘキ
サンにて抽出し、抽出液を亜硫酸ナトリウム水溶液、つ
いで飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：ヘキサン）にて精製し、油状の
２，６−ジイソプロピルフェニルヨージド５．０９ｇを
得た。

【００４８】次に、２，６−ジイソプロピルフェニルヨ
ージド５．０９ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）を無水エチルエ
ーテル７０ｍｌに溶解し、−２０℃で１．６Ｍのｎ−ブ
チルリチウムヘキサン溶液１１．１ｍｌ（１７．８ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。反応液を０℃に昇温して１時間攪拌
した後、くだいたドライアイス約１００ｇに注いだ。室
温まで徐々に昇温した後、水５０ｍｌを加え、さらに水
酸化ナトリウム水溶液で水層をアルカリ性とした。有機
層を分液し、水層をエチルエーテルで洗浄した後、濃塩
酸で酸性とし、エチルエーテルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去し、白色固体の２，６−ジイソプロピル
安息香酸２．５３ｇを得た。

【００４９】次にリチウムアルミニウムハイドライド
１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフ
ラン６０ｍｌに加え、さらに２，６−ジイソプロピル安
息香酸３．７１ｇ（１８ｍｍｏｌ）を加えて１６時間加
熱還流した。冷却し、水８０ｍｌを少しずつ加え、つい
でエチルエーテル９０ｍｌを加えた後、濃塩酸を加えて
水層を強酸性とした。分液し水層をエチルエーテルで抽
出し、合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄、ついで飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、白色固体として２，６−
ジイソプロピルベンジルアルコール１．３７ｇを得た。

【００５０】次に２，６−ジイソプロピルベンジルアル
コール１．３７ｇ（７．１２ｍｍｏｌ）をトルエン２０
ｍｌに溶解し、塩化チオニル０．７８ｍｌ（１０．７ｍ
ｍｏｌ）を加え室温にて３．５時間攪拌した。反応液を
水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去し、油状の２，６−ジイソプロピルベンジルクロ
リド１．４９ｇを得た。

【００５１】次に、２，６−ジイソプロピルベンジルク
ロリド０．９２ｇ（４．４ｍｍｏｌ）、フタルイミドカ
リウム０．９７ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド８ｍｌに加え、７０℃で１．５時間攪
拌した。冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサン１５ｍｌ、
酢酸エチル２ｍｌを加え、室温で攪拌後、析出結晶を濾
取し、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルベンジル）フタル
イミド１．０１ｇを得た。

【００５２】次に、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルベン
ジル）フタルイミド１．０１ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）、
ヒドラジン水和物０．３ｍｌをメタノール１５ｍｌに加
え、３．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、水
２０ｍｌ、塩化メチレン４０ｍｌを加え、水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性とした。分液し、有機層を希水
酸化ナトリウム水、ついで水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去し、油状の２，
６−ジイソプロピルベンジルアミン０．５３ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝１．２７（ｄ，１２
Ｈ），１．３７（ｂｒｏａｄ Ｓ，２Ｈ），３．２０〜
３．３７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），７．１
４〜７．２７（ｍ，３Ｈ）

【００５３】実施例１５ （Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルベンジル）−３
−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オクタンアミ
ドの合成 （Ｒ）−３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オ
クタン酸４０７ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ８ｍ
ｌ溶液に氷冷下、トリエチルアミン０．２４ｍｌ、つい
でクロロギ酸エチル０．１５ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を
加えた。２０分間攪拌後、２，６−ジイソプロピルベン
ジルアミン２６４ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン溶液を加え室温で２時間攪拌した。反応液に
水、１０ｍｌを加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンと酢酸エチルの
混合溶媒から再結晶して、（Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジイ
ソプロピルベンジル）−３−（２，３−メチレンジオキ
シフェニル）オクタンアミド３４８ｍｇ（収率５２％）
を白色結晶として得た。 融点：１３３−１３４℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８３（ｔ，３
Ｈ），１．１５〜１．２６（ｍ，１８Ｈ），１．６０〜
１．７０（ｍ，２Ｈ），２．４８〜２．５２（ｍ，２
Ｈ），２．９０〜３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１２〜
３．２１（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ），４．
５０（ｄｄ，１Ｈ），５．２３（ｂｒｏａｄＳ，１
Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），
６．６２〜６．７８（ｍ，３Ｈ），７．１４〜７．３２
（ｍ，３Ｈ）

【００５４】実施例１６ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルベンジル）−２−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）ヘプタンアミドの合成 実施例１４における（Ｒ）−３−（２，３−メチレンジ
オキシフェニル）オクタン酸の代わりに（Ｒ）−２−
（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプタン酸を用
いて実施例１４と同様の方法でＮ−（２，６−ジイソプ
ロピルベンジル）−２−（２，３−メチレンジオキシフ
ェニル）ヘプタンアミドを得た。 融点：１３４−１３５℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８８（ｔ，３
Ｈ），１．１１〜１．３５ (ｍ，１８Ｈ），１．７４〜
１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１２〜２．２０（ｍ，１
Ｈ），３．０２〜３．１２（ｍ，２Ｈ），３．４６
（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ
ｄ，１Ｈ），５．４９（ｂｒｏａｄ Ｓ，１Ｈ），５．
７３〜５．７６（ｍ，２Ｈ），６．６８〜６．８６
(ｍ，３Ｈ），７．１２〜７．３１（ｍ，３Ｈ）

【００５５】参考例９ ３−（２，３−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）オク
タン酸の合成 ３−（２，３−ジメトキシフェニル）オクタン酸エチル
エステル１．１３ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）を６０％硝酸
３ｍｌ中で室温で２時間攪拌した。水を加えた後、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製し、３−
（２，３−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）オクタン
酸エチルエステル１．１５ｇ（収率８９％）を黄色オイ
ルとして得た。このものは ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
でメタ−カップリングを示すＪ＝２．６Ｈｚのカップリ
ング定数を与える。更に３−（２，３−ジメトキシ−６
−ニトロフェニル）オクタン酸エチルエステル０．１０
ｇ（収率７．７％）も得られ、このものの ¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃ ）でのカップリング定数はＪ＝９．１Ｈｚ
であった。

【００５６】上記で得られた３−（２，３−ジメトキシ
−５−ニトロフェニル）オクタン酸エチルエステル１．
１５ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）と８５％水酸化カリウム
０．４６ｇ（６９８ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール２
５ｍｌと水１０ｍｌ中、室温にて２時間、更に５０°に
て３０分間反応させた後、エタノールで減圧留去し、残
った水溶液を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去し、目的とする３−（２，３−ジメ
トキシ−５−ニトロフェニル）オクタン酸１．０６ｇ
（収率１００％）を得た。

【００５７】実施例１７ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−３−（２，
３−ジメトキシ−５−ジメチルアミノフェニル）オクタ
ンアミドの合成 ３−（２，３−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）オク
タン酸と２，６−ジイソプロピルアニリンを通常の方法
により縮合させＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−３−（２，３−ジメトキシ−５−ニトロフェニ
ル）オクタンアミドを得た。得られたアミド体１．１７
ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍｌ溶液に５
％パラジウム−炭素２００ｍｇを加え、水素雰囲気下５
０°にて４時間接触水添を行なった。触媒を濾去後、２
２％塩化水素−酢酸エチル溶液１ｍｌを加えてから溶媒
を減圧留去した。エタノール４０ｍｌと３７％ホルマリ
ン水溶液１ｍｌと５％パラジウム−炭素３００ｍｇを加
えて、再び水素雰囲気下５０°で４時間接触水添を行な
った。触媒を濾去し、エタノールを留去後、酢酸エチル
と飽和重曹水を加え分液して有機層を分取した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）にて精製し、ヘキサン
から結晶化して、白色結晶のＮ−（２，６−ジイソプロ
ピルフェニル）−３−（２，３−ジメトキシ−５−ジメ
チルアミノフェニル）オクタンアミド６２０ｍｇ（収率
５３％）を得た。 融点：ｍｐ１２１−１２３℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８８（３Ｈ，
ｔ），１．０４（１２Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，
ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ）
２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９３（６Ｈ，ｓ），３．５
２（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８４（３
Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），
６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０２（１
Ｈ，ｓ），７．１〜７．３（３Ｈ，ｍ）

【００５８】参考例１０ ２，６−ジイソプロピル−３−ジメチルアミノアニリン
の合成 ２，６−ジイソプロピルホルムアニリドを９８％硫酸と
６０％硝酸中でニトロ化して２，６−ジイソプロピル−
３−ニトロホルムアニリドを得た。これを常法に従いニ
トロ基を還元して３−アミノ−２，６−ジイソプロピル
ホルムアニリドとした後、ホルマリン存在下パラジウム
を触媒として用いて水素添加し、２，６−ジイソプロピ
ル−３−ジメチルアミノホルムアニリドを得た。これを
エタノール中濃塩酸で加熱処理後、２５％水酸化ナトリ
ウム水で中和し、２，６−ジイソプロピル−３−ジメチ
ルアミノアニリンを得た。

【００５９】参考例１１ ２，６−ジイソプロピル−４−ジメチルアミノアニリン
の合成 Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−ｐ−トルエ
ンスルホンアミド８．７ｇに６０％硝酸６．３ｍｌ、水
５０ｍｌ、酢酸５０ｍｌを加え、さらに亜硝酸ナトリウ
ム０．１８ｇを添加した後、加熱還流下、５時間攪拌し
た。反応液を冷却後、水２００ｍｌを加え析出した結晶
を濾取し、エタノール５０ｍｌで再結晶してＮ−（２，
６−ジイソプロピル−４−ニトロフェニル）−ｐ−トル
エンスルホンアミド４．７ｇを得た。これを硫酸−水中
で加水分解し、２，６−ジイソプロピル−４−ニトロア
ニリン２．７ｇを得た。

【００６０】次に２，６−ジイソプロピル−４−ニトロ
アニリンを常法に従い２，６−ジイソプロピル−４−ニ
トロホルムアニリドとし、ホルマリン存在下、パラジウ
ムを触媒として用いて水素添加して２，６−ジイソプロ
ピル−４−ジメチルアミノホルムアニリドを得、これを
エタノール中濃塩酸で加熱処理後、２５％水酸化ナトリ
ウム水で中和し、２，６−ジイソプロピル−４−ジメチ
ルアミノアニリンを得た。

【００６１】実施例１８ （Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−３−ジメチル
アミノフェニル）−３−（２，３−メチレンジオキシフ
ェニル）オクタンアミド塩酸塩の合成 （Ｒ）−３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オ
クタン酸１．３ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２
０ｍｌに溶解し、塩化チオニル１．１ｍｌとＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド０．１ｍｌを加え、還流下２時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、（Ｒ）−３−（２，３−
メチレンジオキシフェニル）オクタン酸クロリドのオイ
ルを得た。このオイルを塩化メチレンに溶解し、２，６
−ジイソプロピル−３−ジメチルアニリン１．０８ｇ
（４．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．０ｍｌと塩
化メチレン２０ｍｌの５〜１０℃に冷却した溶液に滴下
した。室温にて一夜反応後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液，酢酸エチル／ヘキサン）にて精製
し、アメ状物質１．１６ｇを得た。これをアセトンに溶
解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（濃度２２％）２ｍｌ
を加えて、塩酸塩とし、濃縮後ヘキサンから結晶化させ
（Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−３−ジメチル
アミノフェニル）−３−（２，３−メチレンジオキシフ
ェニル）オクタンアミド塩酸塩１．２３ｇを得た。（収
率５０％） 融点：１１４−１１６℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８６（ｔ，３
Ｈ），０．９９（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｄ，１２
Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．７３〜３．３４
（ｍ，１０Ｈ），３．８２（ｂｒｏａｄ Ｓ，１Ｈ），
５．９３（ｄ，２Ｈ），６．７０〜６．８０（ｍ，３
Ｈ），７．０１（ｂｒｏａｄ Ｓ，１Ｈ），７．２４
（ｂｒｏａｄ Ｓ，２Ｈ）

【００６２】実施例１９ （Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−４−ジメチル
アミノフェニル）−３−（２，３−メチレンジオキシフ
ェニル）オクタンアミド塩酸塩の合成 実施例１７における２，６−ジイソプロピル−３−ジメ
チルアミノアニリンの代わりに２，６−ジイソプロピル
−４−ジメチルアミノアニリンを用いて実施例１７と同
様の方法で（Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−４
−ジメチルアミノフェニル）−３−（２，３−メチレン
ジオキシフェニル）オクタンアミド、塩酸塩を得た。 融点：１５８−１６０℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８５（ｔ，３
Ｈ），１．０３（ｄ，１２Ｈ），１．１４（ｍ，６
Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），２．７３〜２．９６
（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｍ，
１Ｈ），５．９４（ｄｄ，２Ｈ），６．７２〜６．８３
（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｂｒｏａｄ Ｓ，１Ｈ），
７．２７（ｂｒｏａｄ Ｓ，２Ｈ） 上記実施例１〜１９と同様の方法により下記表−１，
２，３，４，５，６及び７に示した化合物１〜１５２が
合成できる。

【００６３】尚、下記表−１〜表−７中における各記号
の意味は次のとおりである。Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エ
チル基、ｎ−Ｐｒ：ノルマルプロピル基、ｉ−Ｐｒ：イ
ソプロピル基、ｎ−Ｂｕ：ノルマルブチル基、ｎ−Ｐ
ｅ：ノルマルペンチル基、ｎ−Ｈｅｘ：ノルマルヘキシ
ル基、ｎ−Ｈｅｐ：ノルマルヘプチル基、Ｐｈ：フェニ
ル基、Ｐｉｐ：ピペリジノ基、また置換基の前の数字は
置換位置を示し、その数字はフェニル基に付した数字に
対応する。

【００６４】

【表１】

【００６５】

【表２】

【００６６】

【表３】

【００６７】

【表４】

【００６８】

【表５】

【００６９】

【表６】

【００７０】

【表７】

【００７１】

【表８】

【００７２】試験例 本発明の化合物のＡＣＡＴ阻害作用を以下の方法により
測定した。ＡＣＡＴの活性の測定はヒト肝臓癌細胞由来
のＨｅｐＧ２細胞を用いた。同細胞の培養液中へ放射標
識されたオレイン酸−ウシ血清アルブミン複合体を添加
し、細胞内にて放射標識オレイン酸から形成された放射
標識コレステロールオリエートの量を測定することによ
り求めた。したがって、ＡＣＡＴを阻害する本発明の化
合物の活性は、被験薬を加えない対照群のコレステロー
ルオリエート生成量を各濃度（μＭ）の被験薬を加えた
ものが何パーセント低下させたのかを求め、それよりＩ
Ｃ50値、すなわち酵素の５０％表出を阻害するのに必要
な被験化合物の濃度で表した。その結果を下記表−８に
示す。

【００７３】

【表９】

【００７４】

【発明の効果】本発明の化合物は強力なＡＣＡＴ阻害活
性を有しており、高脂血症治療薬またはアテローム性動
脈硬化症の治療薬としての用途が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ 317/60 (72)発明者 鈴木 一夫 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ独立
   してＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基を表すが、Ｒ¹ とＲ² が連
   結してＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキレン基を形成してもよく、Ｒ
   ³ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ の
   アシル基、アミノ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ のモノアルキル置換ア
   ミノ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のジアルキル置換アミノ基、ピロリ
   ジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ニトロ基、ヒド
   ロキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃
   のアルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ⁴ は水素
   原子またはＣ₁ 〜Ｃ₁₀のアルキル基を表し、Ｒ⁵ はＣ₁
   〜Ｃ ₁₀のアルキル基を表すが、Ｒ⁴ とＲ⁵ が連結してＣ
   ₂ 〜Ｃ₇ のアルキレン基を形成してもよく、Ｒ⁶ および
   Ｒ⁷ はそれぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基、Ｃ ₁
   〜Ｃ₅ のアルコキシ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ⁸
   は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ ₅ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のア
   ルコキシ基、アミノ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ のモノアルキル置換
   アミノ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のジアルキル置換アミノ基、ピロ
   リジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはハロゲン
   原子を表し、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立して０〜３
   の整数を表す。）で表されるカルボキサミド誘導体また
   は薬学的に許容されるその塩。