DE60206454T2 - Difluormethylen aromatische Ether und ihre Verwendung als Inhibitoren des Glycin-Typ-1-Transporters - Google Patents

Difluormethylen aromatische Ether und ihre Verwendung als Inhibitoren des Glycin-Typ-1-Transporters Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND
  • Die vorliegende Erfindung betrifft aromatische Difluormethylenether, die eine überhängende Aminosäureseitenkette enthalten, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren Verwendung bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, kognitiven Störungen, Schizophrenie, Demenz und anderen Störungen bei Säugern, einschließlich Menschen. Diese Verbindungen zeigen Aktivität als Hemmer des Glycin-Transporters vom Typ-1.
  • Die pharmakologische Behandlung der Schizophrenie involviert herkömmlicherweise eine Blockierung des Dopaminsystems, von dem angenommen wird, dass es für deren positive Symptome verantwortlich ist. Eine derartige Behandlung ignoriert jedoch die negativen und kognitiven Aspekte der Krankheit. Ein weiteres Neurotransmittersystem, von dem angenommen wird, dass es bei Schizophrenie eine Rolle spielt, ist das Glutamatsystem, das wichtigste exzitatorische Transmittersystem im Gehirn. Diese Hypothese basiert auf der Beobachtung, dass eine Blockierung des Glutamatsystems durch Verbindungen, wie PCP ("Engelsstaub"), viele der Symptome der Schizophrenie, einschließlich ihrer positiven, negativen und kognitiven Aspekte, repliziert. Falls die Schizophrenie ein Defizit bei der glutamatergen Transmission beinhaltet, kann eine Verstärkung des Glutamatsystems, und insbesondere des NMDA-Rezeptors, nützlich sein. Glutamat ist zwar der Hauptagonist an NMDA-Rezeptoren, zur Einstellung des "Tonus" des Rezeptors hinsichtlich dessen Reaktion auf Glutamat ist jedoch Glycin als ein Co-Agonist erforderlich. Eine Verbesserung dieses "Tonus" durch Erhöhung der Wirkung von Glycin würde die NMDA-Neurotransmission verstärken und potenziellen Nutzen bei der Behandlung der Schizophrenie bereitstellen.
  • Ein spezifischer Mechanismus zur Verstärkung des glycinergen "Tonus" des NMDA-Rezeptors wurde kürzlich von Bergeron, et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730, (1998)), besprochen. Diese Gruppe zeigte, dass ein spezifischer und potenter Hemmer des Glycin-Transporters vom Typ-1 (GlyT1), der für das Entfernen von Glycin aus der Synapse am NMDA-Rezeptor, NFPS genannt, verantwortlich ist (WO 97/45115), die Funktion des NMDA-Rezeptors steigern kann. NFPS erhöhte beispielsweise den postsynaptischen Strom, der durch den NMDA-Rezeptor bedingt ist, eine Wirkung, die von sowohl einem spezifischen Antagonisten des NMDA-Zentrums als auch einem Antagonisten des Glycin-Zentrums blockiert wird. Obwohl die Glycinkonzentrationen im Gehirn im Vergleich zu der Menge, die zur Wirkung als ein Co-Agonist am NMDA-Rezeptor erforderlich ist, hoch sind, zeigt diese Arbeit, dass GlyT1 Glycin an der Synapse wirksam entfernt und dass die Hemmung von GlyT1 die Funktion des NMDA-Rezeptors verstärken kann. Die Autoren weisen die Durchführbarkeit der Verwendung eines GlyT1-Hemmers als eine Behandlung der Schizophrenie durch dessen Verstärkung der glutamatergen Neurotransmission nach.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von Verbindungen der Formel:
    Figure 00030001
    wobei Ring A ein monocyclischer Aryl- oder Heteroarylring ist, der von null bis vier Heteroatome enthält und nicht benachbarte Ringsauerstoffatome enthält; oder Ring A ein bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring ist, der von null bis fünf Heteroatome unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält und nicht benachbarte Ringsauerstoffatome enthält; oder Ring A ein Ring mit der Struktur ist:
    Figure 00030002
    wobei Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus O, NH, N-(C1-C5-Alkyl) und S; und n eine ganze Zahl von 1 bis ungefähr 3 ist; und
    worin X und Y unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C6)-Alkyl optional substituiert mit von einem bis sieben Fluoratomen; (C1-C6)-Alkoxy optional substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, wobei die Anzahl an Fluorsubstituenten an den vorstehend genannten (C1-C6)-Alkyl-und (C1-C6)-Alkoxygruppen nicht die Anzahl der Positionen in derartigen Gruppen überschreiten kann, die für die Substitution zur Verfügung stehen; Carboxy; Carbo-(C1-C6)-Alkoxy; Carboxamid; (C1-C6)-Alkylthio; Sulfoxyl; Sulfonyl; Halogen; Nitro; Cyan; Amino; (C1-C6)-Alkylamino und Di[(C1-C6)-Alkyl]amino; mit der Maßgabe, dass wenn Ring A die Struktur IA aufweist, X nicht vorhanden ist;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze derartiger Verbindungen.
  • In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist Ring A ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl Benzofuranyl, Benzothienyl, Thienyl, Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Dihydrobenzofuranyl und Dihydrobenzothiophenyl. In einer anderen bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist X para-Trifluormethyl, para-Methyl oder para-Chlor.
  • Zu spezifischen bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen gehören die folgenden Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptable Salze:
    (3-{4-[(2,4-Difluorphenyl)difluormethyl]phenoxy}-3-phenylpropyl)methylamino]essigsäure und
    [(3-{4-[(3,4-Difluorphenyl)difluormethyl]phenoxy}-3-phenylpropyl)methylamino]essigsäure.
  • Zu weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsformen gehören die folgenden Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptable Salze:
    ({3-[4-(Difluor-(phenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}-methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(4-methoxyphenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(4-methylphenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(4-chlorphenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(phenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}-methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(benzo[b]furan-5-yl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-(4-Fluor)phenyl-3-[4-(difluor-(benzo[b]furan-5-yl)-methyl)phenoxy]propyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-(2,4-Difluor)phenyl-3-[4-(difluor-(benzo[b]furan-5-yl)methyl)phenoxy]propyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(4-methylphenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(4-chlorphenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(difluor-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)methyl)phenoxy]propyl}-methylamino)-essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(2,4-dimethylphenyl)methyl)phenoxy]-3-(4-fluorphenyl)propyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(difluor-(2,4,6-trimethylphenyl) methyl)phenoxy]propyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(2,4-dimethylphenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(4-cyclohexylphenyl)methyl)phenoxy]-3-(4-fluorphenyl)propyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(4-cyclopentylphenyl)methyl)phenoxy]-3-(4-fluorphenyl)propyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(4-cyclohexylphenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(4-cyclopentylphenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)methyl)phenoxy]-3-(4-fluorphenyl)propyl}methylamino)-essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl)-phenoxy]-3-(4-fluorphenyl)propyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) methyl)-phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(benzofuran-4-yl)methyl)phenoxy]-3-(4-fluorphenyl)propyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)methyl)-phenoxy]-3-(4-fluorphenyl)propyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)methyl)-phenoxy]-3-(4-fluorphenyl)propyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(difluor-(4-(trifluormethoxy)-phenyl)methyl)phenoxy]propyl}methylamino)essigsäure;
    (Methyl-{3-phenyl-3-[4-(difluor-(4-trifluormethoxyphenyl)methyl)phenoxy]propyl}amino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)methyl)phenoxy]-3-(4-fluorphenyl)propyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(3-methoxyphenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(difluor-(3-methoxyphenyl)-methyl)phenoxy]propyl}methylamino)essigsäure;
    (Methyl-{3-phenyl-3-[4-(difluor-(3-trifluormethoxyphenyl) methyl)phenoxy]propyl}amino)essigsäure;
    ({3-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(difluor-(trifluormethoxyphenyl)methyl)phenoxy]propyl}methylamino) essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(2-methoxyphenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(difluor-(2-methoxyphenyl)methyl)phenoxy]propyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(3,4-dimethoxyphenyl)phenoxy]-3-(4-fluorphenyl)propyl}methylamino)essigsäure;
    (Methyl-{3-(4-trifluormethyl)phenyl-3-[4-(difluor-(3-methoxyphenyl)methyl)phenoxy]propyl}amino)essigsäure;
    (Methyl-{3-phenyl-3-[4-(difluor-(3-trifluormethylphenyl)-methyl)phenoxy]propyl}amino)essigsäure;
    (Methyl-{3-phenyl-3-[4-(difluor-(p-tolyl)methyl)phenoxy]-propyl}amino)essigsäure;
    (Methyl-3-{[4-(difluor-(naphthalin-2-yl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}amino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(4-isopropylphenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    ({3-[4-(Difluor-(4-t-butylphenyl)methyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure;
    (Methyl-{3-phenyl-3-[4-(difluor-(4-trifluormethylphenyl)-methyl)phenoxy]propyl}amino)essigsäure;
    (Methyl-{3-phenyl-3-[4-(difluor-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)methyl)phenoxy]propyl}amino)essigsäure;
    (Methyl-{3-[4-(difluor-(benzo[b]thien-5-yl)methyl)]-3-phenylpropyl}amino)essigsäure und
    (Methyl-{3-(4-fluorphenyl)-{3-[4-(difluor-(benzo[b]thien-5-yl)methyl)phenoxy]propyl}amino)essigsäure.
  • Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Psychose, Schizophrenie, Verhaltensstörung (conduct disorder), unterbrechender Verhaltensstörung (disruptive behavior disorder), bipolarer Störung, psychotischen Episoden von Angst, Angst verbunden mit Psychose, psychotischen Stimmungsstörungen (psychotic mood disorders) ausgewählt aus schwerer major-depressiver Störung; Stimmungsstörungen verbunden mit psychotischen Störungen ausgewählt aus akuter Manie, Depression verbunden mit bipolarer Störung und Stimmungsstörungen verbunden mit Schizophrenie; Verhaltensmanifestationen von geistiger Retardierung, Verhaltensstörung und autistischer Störung; Bewegungsstörungen ausgewählt aus Tourette-Syndrom, akinetisch-steifem Syndrom, Bewegungsstörungen verbunden mit Morbus Parkinson, tardiver Dyskinesia und anderen durch Wirkstoffe induzierten und auf Neurodegeneration basierenden Dyskinesien; Aufmerksamkeitsstörung und Hyperaktivität (attention deficit hyperactivity disorder); kognitiven Störungen ausgewählt aus Demenzen, altersbezogener Demenz und seniler Demenz vom Alzheimer-Typ; und Erinnerungsstörungen, bei einem Säuger einschließlich eines Menschen.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Psychose, Schizophrenie, Verhaltensstörung (conduct disorder), unterbrechender Verhaltensstörung (disruptive behavior disorder), bipolarer Störung, psychotischen Episoden von Angst, Angst verbunden mit Psychose, psychotischen Stimmungsstörungen (psychotic mood disorders) ausgewählt aus schwerer major-depressiver Störung; Stimmungsstörungen verbunden mit psychotischen Störungen ausgewählt aus akuter Manie, Depression verbunden mit bipolarer Störung und Stimmungsstörungen verbunden mit Schizophrenie; Verhaltensmanifestationen von geistiger Retardierung, Verhaltensstörung und autistischer Störung; Bewegungsstörungen ausgewählt aus Tourette-Syndrom, akinetisch-steifem Syndrom, Bewegungsstörungen verbunden mit Morbus Parkinson, tardiver Dyskinesia und anderen durch Wirkstoffe induzierten und auf Neurodegeneration basierenden Dyskinesien; Aufmerksamkeitsstörung und Hyperaktivität (attention deficit hyperactivity disorder); kognitiven Störungen ausgewählt aus Demenzen, altersbezogener Demenz und seniler Demenz vom Alzheimer-Typ; und Erinnerungsstörungen bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, die zur Behandlung einer derartigen Störung oder eines derartigen Zustands wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Psychose, Schizophrenie, Verhaltensstörung (conduct disorder), unterbrechender Verhaltensstörung (disruptive behavior disorder), bipolarer Störung, psychotischen Episoden von Angst, Angst verbunden mit Psychose, psychotischen Stimmungsstörungen (psychotic mood disorders) ausgewählt aus schwerer major-depressiver Störung; Stimmungsstörungen verbunden mit psychotischen Störungen ausgewählt aus akuter Manie, Depression verbunden mit bipolarer Störung und Stimmungsstörungen verbunden mit Schizophrenie; Verhaltensmanifestationen von geistiger Retardierung, Verhaltensstörung und autistischer Störung; Bewegungsstörungen ausgewählt aus Tourette-Syndrom, akinetisch-steifem Syndrom, Bewegungsstörungen verbunden mit Morbus Parkinson, tardiver Dyskinesia und anderen durch Wirkstoffe induzierten und auf Neurodegeneration basierenden Dyskinesien; Aufmerksamkeitsstörung und Hyperaktivität (attention deficit hyperactivity disorder); kognitiven Störungen ausgewählt aus Demenzen, altersbezogener Demenz und seniler Demenz vom Alzheimer-Typ; und Erinnerungsstörungen bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Psychose, Schizophrenie, Verhaltensstörung (conduct disorder), unterbrechender Verhaltensstörung (disruptive behavior disorder), bipolarer Störung, psychotischen Episoden von Angst, Angst verbunden mit Psychose, psychotischen Stimmungsstörungen (psychotic mood disorders) ausgewählt aus schwerer major-depressiver Störung; Stimmungsstörungen verbunden mit psychotischen Störungen ausgewählt aus akuter Manie, Depression verbunden mit bipolarer Störung und Stimmungsstörungen verbunden mit Schizophrenie; Verhaltensmanifestationen von geistiger Retardierung, Verhaltensstörung und autistischer Störung; Bewegungsstörungen ausgewählt aus Tourette-Syndrom, akinetisch-steifem Syndrom, Bewegungsstörungen verbunden mit Morbus Parkinson, tardiver Dyskinesia und anderen durch Wirkstoffe induzierten und auf Neurodegeneration basierenden Dyskinesien; Aufmerksamkeitsstörung und Hyperaktivität (attention deficit hyperactivity disorder); kognitiven Störungen ausgewählt aus Demenzen, altersbezogener Demenz und seniler Demenz vom Alzheimer-Typ; und Erinnerungsstörungen bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine den Glycintransport hemmende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, die basische Substituenten enthalten, sind im Stande, mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren eine große Vielfalt unterschiedlicher Salze zu bilden. Diese Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der vorstehend genannten erfindungsgemäßen Base-Verbindungen verwendet werden, sind diejenigen, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmazeutisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoatsalze (d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)).
  • Alle Verbindungen der Formel I weisen eine saure Gruppe auf und sind im Stande, Base-Salze mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Kationen zu bilden. Die chemischen Basen, die bei der Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen erfindungsgemäßen Base-Salze als Reagenzien verwendet werden, sind diejenigen, die mit den hierin beschriebenen sauren Derivaten nicht toxische Base-Salze bilden. Zu diesen besonderen nicht toxischen Base-Salzen gehören diejenigen, die von pharmazeutisch akzeptablen Kationen, wie den Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkationen abgeleitet sind (z. 8. Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium.)
  • Unter den Begriff "Alkyl", wie hierin verwendet, fallen, sofern nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Gruppen oder Kombinationen davon. Zu Beispielen für "Alkylgruppen" gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, 3-Ethylbutyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norbornyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Halogen", wie hierin verwendet, bedeutet Chlor, Fluor, Iod oder Brom.
  • Der Begriff "Alkoxy", wie hierin verwendet, bedeutet "Alkyl-O-", wobei "Alkyl" wie vorstehend definiert ist.
  • Der Begriff "Behandeln", wie hierin verwendet, bezieht sich auf das Umkehren, Lindern, Hemmen des Fortschreiten oder das Verhindern der Störung oder des Zustands, für die bzw. den ein solcher Begriff verwendet wird, oder eines oder mehrerer Symptome einer derartigen Störung oder eines derartigen Zustands. Der Begriff "Behandlung", wie hierin verwendet, bezieht sich auf das Ausführen des Behandelns, wobei "Behandeln" wie vorstehend definiert ist.
  • Die Verbindungen der Formel I können optische Zentren aufweisen und somit in verschiedenen enantiomeren Konfigurationen auftreten. Formel I, wie vorstehend dargestellt, schließt alle Enantiomere, Diastereomere und sonstigen Stereoisomere der in der Strukturformel I dargestellten Verbindungen sowie racemische und andere Gemische davon ein. Individuelle Isomere können mittels bekannter Verfahren, wie optischer Auflösung, optisch selektiver Reaktion oder chromatografischer Trennung, während der Herstellung des Endprodukts oder dessen Zwischenprodukts hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch isotopenmarkierte Verbindungen, die identisch mit denjenigen sind, die in Formel I genannt sind, abgesehen von der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder einer Massenzahl ersetzt sind, das sich von der normalerweise in der Natur anzutreffenden Atommasse oder Massenzahl unterscheidet. Zu Beispielen für Isotope, die in erfindungsgemäße Verbindungen eingearbeitet werden können, gehören Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Erfindungsgemäße Verbindungen, Prodrugs davon und pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen oder dieser Prodrugs, die die vorstehend genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, fallen in den Schutzumfang dieser Erfindung. Bestimmte erfindungsgemäße isotopenmarkierte Verbindungen, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingearbeitet sind, sind in Versuchsreihen zur Gewebeverteilung von Arzneimitteln und/oder Substraten nützlich. Die Isotope Tritium und 14C sind wegen ihrer einfachen Herstellung und Erfassung besonders bevorzugt. Außerdem kann die Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, aufgrund höherer Verstoffwechselungsstabilität, beispielsweise höherer Halbwertszeit in vivo oder geringerer Dosisanforderungen, bestimmte therapeutische Vorteile aufweisen und kann deswegen unter einigen Umständen bevorzugt sein. Erfindungsgemäße isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I und Prodrugs davon können im Allgemeinen mittels Durchführen der nachstehend im Schema oder den Beispielen und Herstellungen offenbarten Verfahren durch Substitution einer nicht isotopenmarkierten Reagenz mit einem problemlos erhältlichen isotopenmarkierte Reagenz hergestellt werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können wie in den folgenden Reaktionsschemata beschrieben hergestellt werden. Sofern nicht anders angegeben, sind X, Y, Z1, Z2 und n in den Reaktionsschemata und der anschließenden Diskussion wie vorstehend definiert.
  • Schema I veranschaulicht Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei Ring A Phenyl ist. Dazu analoge Verfahren können zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden, wobei Ring A von Phenyl abweicht. Derartige Verfahren sind für Fachleute offensichtlich.
  • Schema I
    Figure 00170001
  • Schema II
    Figure 00180001
  • Unter Bezugnahme auf Schema I wird eine Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -bicarbonats unter Bildung des entsprechenden aromatischen Ketoethers der Formel III mit 3-Chlor-1-brom-1-phenylpropan, wobei das Phenyl mit Y substituiert ist, umgesetzt. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, 2-Butanon oder Methylisobutylketon, bei einer Temperatur von ungefähr 30 °C bis ungefähr 120 °C, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt. Der gebildete Ketoether wird dann mittels Behandlung mit einem halogenierten Mittel, wie Diethylaminoschwefeltrifluorid, bei einer Temperatur von ungefähr 60 °C bis ungefähr 80 °C, vorzugsweise bei ungefähr 70–75 °C in die entsprechende geminale Dihalogenether-Verbindung der Formel IV umgewandelt.
  • Die geminale Dihalogenether-Verbindung der Formel IV wird anschließend mit einem Aminoessigsäureester, wie N-Methylglycinethylester (Sarcosinethylester) in Gegenwart einer organischen Base, wie Diisopropylethylamin oder Diethylamin, behandelt. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidinon oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr 150 °C, vorzugsweise bei ungefähr 90 °C, durchgeführt. Dann wird der gebildete Ester unter Verwendung eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats oder eines Alkalimetallhydroxids, vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Lithiumhydroxid, in Wasser, einer Mischung aus Wasser, einem Alkohol mit einem bis vier Kohlenstoffen und/oder einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, unter Bildung der entsprechenden aromatischen geminalen Dihalogenethercarbonsäure der Formel I hydrolysiert. Die Hydrolysereaktion kann in situ oder nach Isolieren des Esters aus der Alkylierungsreaktion durchgeführt werden. In jedem Fall wird die Hydrolyse unter Verwendung desselben Lösungsmittels oder eines Lösungsmittels, das demjenigen, das in der Alkylierungsreaktion verwendet wurde, ähnlich ist, durchgeführt und unter denselben oder ähnlichen Bedingungen durchgeführt.
  • Wie aus Schema II hervorgeht, wird die phenolische Alkoholverbindung der Formel V in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -bicarbonats zur Bildung eines Halogenalkylphenoxyarylesters der Formel VI mit einem 3-Chlor-1-brom-1-phenylpropanderivat, wobei das Phenyl mit Y substituiert ist, wie vorstehend definiert behandelt. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, 2-Butanon oder Methylisobutylketon, bei einer Temperatur von ungefähr 30 °C bis ungefähr 120 °C, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt. Dann wird der gebildete Halogenalkylphenoxyarylester der Formel VI unter Verwendung eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats oder eines Alkalimetallhydroxids, vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Lithiumhydroxid, in Wasser, einer Mischung aus Wasser, einem Alkohol mit einem bis vier Kohlenstoffen und/oder einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, unter Bildung der entsprechenden Halogenalkylphenoxyarylcarbonsäure hydrolysiert. Die Bildung des Halogenalkylphenoxyarylsäurehalogenids der Formel VII kann mithilfe von Fachleuten bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Carbonsäure kann beispielsweise mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid oder -bromid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dichlorethan, bei einer Temperatur von ungefähr 25 °C bis ungefähr 110 °C, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des gewählten Lösungsmittels, behandelt werden.
  • Das Halogenalkylphenoxyarylsäurehalogenid der Formel VII kann anschließend mit einer substituierten aromatischen Borsäure, wie p-Tolylborsäure, in Gegenwart von (a) einem Cäsiumsalz, wie Cäsiumcarbonat, und (b) einem Palladium-Katalysator, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, zur Bildung des Ketoethers der Formel III behandelt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur von ungefähr 80 °C bis ungefähr 140 °C, vorzugsweise bei ungefähr 100 °C, durchgeführt.
  • Der Ketoether der Formel III wird dann wie vorstehend unter Schema I bei der Umwandlung von Verbindungen der Formel III in diejenigen der Formel IV beschrieben in die entsprechende geminale Dihalogenether-Verbindung umgewandelt.
  • Die geminale Dihalogenether-Verbindung der Formel IV wird anschließend mit einem Aminoessigsäureester, wie N-Methylglycinethylester (Sarcosinethylester) wie im letzten Verfahren unter Schema I beschrieben behandelt.
  • Die Verbindungen der Formel I und die Zwischenprodukte davon, die in den Schemata dargestellt sind, können mittels herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisation oder chromatografischer Trennung, isoliert und gereinigt werden.
  • In dem Umfang, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I basische Substituenten enthalten können, sind sie im Stande, mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren eine große Vielfalt unterschiedlicher Salze zu bilden. Zwar müssen derartige Salze zur Verabreichung an Tiere pharmazeutisch akzeptabel sein, in der Praxis ist es jedoch oft wünschenswert, die Base-Verbindung zunächst als pharmazeutisch inakzeptables Salz aus der Reaktionsmischung zu isolieren und anschließend einfach durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz in die Verbindung in Form der freien Base umzuwandeln und dann die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Base-Verbindungen lassen sich problemlos durch Behandeln der Base-Verbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittel oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, herstellen. Nach vorsichtigem Abdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte Salz problemlos erhalten.
  • Alle Verbindungen der Formel I weisen eine saure Gruppe auf und sind deshalb im Stande, Base-Salze mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Kationen zu bilden, die mittels herkömmlicher Techniken hergestellt werden können. Die pharmazeutisch akzeptablen Base-Salze der sauren Verbindungen der Formel I lassen sich leicht durch Behandeln der sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die das gewünschte pharmazeutisch akzeptable Kation enthält, und anschließendem Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, herstellen. Als Alternative können sie auch durch Mischen von Lösungen der sauren Verbindungen in niedrigen Alkanen mit dem gewünschten Alkalimetallalkoxid und anschließendem Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockne auf die gleiche Weise wie vorstehend hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien verwendet, um die Vollständigkeit der Umsetzung und maximale Produktionsausbeuten des gewünschten Endprodukts zu gewährleisten. Die erfindungsgemäßen Verbindungenzeigen wesentliche Aktivität beim Hemmen des Glycintransports und sind deswegen bei der Behandlung einer breiten Vielfalt von klinischen Zuständen von Wert, die durch das Defizit bei der glutamergen Neurotransmission bei Säugetierpatienten, insbesondere Menschen, gekennzeichnet sind. Zu derartigen Zuständen gehören die positiven und negativen Symptome der Schizophrenie und anderer Psychosen, und kognitive Defizite.
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze. Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze werden nachstehend gemeinsam als "die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen" bezeichnet.
  • Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können Säugern auf oralem, parenteralem (wie subkutanen, intravenösen, intramuskulären, intrasternalen und Infusionstechniken), rektalem, intranasalem oder topischem Weg verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen am wünschenswertesten in Dosen im Bereich von ungefähr 1 mg bis ungefähr 2000 mg pro Tag verabreicht, obwohl in Abhängigkeit von dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dem gewählten jeweiligen Verabreichungsweg notwendigerweise Abweichungen auftreten. Am wünschenswertesten wird jedoch ein Dosisniveau verwendet, das im Bereich von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 20 mg je kg Körpergewicht und Tag liegt. Nichtsdestotrotz können weiterhin in Abhängigkeit von der Spezies des zu behandelnden Tieres und dessen individueller Reaktion auf das Medikament sowie von der Art der gewählten pharmazeutischen Formulierung und des Zeitraums und Intervalls, in dem die Verabreichung durchgeführt wird, Abweichungen auftreten. In einigen Fällen können Dosisniveaus unterhalb des unteren Grenzwerts des vorstehend genannten Bereichs mehr als ausreichen, während in anderen Fällen noch größere Dosen verwendet werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, mit der Maßgabe, dass derartige hohe Dosisniveaus zuerst für die Verabreichung im Laufe des Tages auf mehrere kleinere Dosen verteilt werden.
  • Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln über jeden der vorstehenden zuvor genannten Wege verabreicht werden und eine derartige Verabreichung kann mit einer oder mehreren Dosen durchgeführt werden. Insbesondere können die neuen erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel in einer breiten Vielfalt unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, d. h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Zäpfchen, Gelees, Gels, Pasten, Lotionen, Heilsalben, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Heiltränken, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Zu derartigen Trägern gehören feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Außerdem können orale pharmazeutische Zusammensetzungen zweckmäßigerweise gesüßt und/oder aromatisiert sein. Im Allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen therapeutisch wirksamen Verbindungen in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationsniveaus im Bereich von ungefähr 5,0 Gew.-% bis ungefähr 70 Gew.-% vor.
  • Für die orale Verabreichung können Tabletten verwendet werden, die verschiedene Hilfsstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, neben verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia, enthalten. Darüber hinaus sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierzwecke sehr nützlich. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; zu bevorzugten Materialien in diesem Zusammenhang gehören auch Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglycole. Wenn für die orale Verabreichung wässrige Suspensionen und/oder Heiltränke erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, Färbestoffen oder Farbstoffen, und, falls erwünscht, auch mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Für die parenterale Verabreichung können Lösungen einer erfindungsgemäßen aktiven Verbindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls erforderlich, zweckmäßig gepuffert sein (vorzugsweise pH>8) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind zum Zwecke der intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind zum Zwecke der intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Zubereitung aller dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird problemlos mithilfe von Fachleuten gut bekannten pharmazeutischen Standardtechniken ausgeführt. Weiterhin ist es ebenfalls möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln von Entzündungszuständen der Haut topisch zu verabreichen und dies kann vorzugsweise mithilfe von Cremes, Gelees, Gels, Pasten, Heilsalben und dergleichen gemäß pharmazeutischer Standardpraxis erfolgen.
  • Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen werden wie folgt auf ihre Aktivität beim Hemmen der Glycinwiederaufnahme in Synaptosomen untersucht, indem zunächst die Synaptosomen hergestellt und dann die Aktivität der Neurotransmitterwiederaufnahme gemessen wird:
    Männliche Sprague-Dawley-Ratten werden enthauptet und die Gehirne entnommen. Die ganzen Gehirne werden ausseziert und in einen eiskalten Saccharosepuffer eingebracht; 1 Gramm in 20 ml (320 mM Saccharose mit 1 mg/ml Glucose, 0,1 mM EDTA und mit Tris-Base auf pH 7,4 eingestellt). Das Gewebe wird in einem Homogenisierglas aus Glas mit einem Mörser aus TeflonTM bei 350 U/Min unter Verwendung eines Homogenisators von Potters homogenisiert. Das Homogenat wird bei 1000 × g 10 min lang bei 4 °C zentrifugiert. Der gebildete Überstand wird erneut bei 17.000 × g 20 min lang bei 4 °C zentrifugiert. Das fertige Pellet wird erneut in einem geeigneten Volumen Saccharosepuffer mit 5 mM Alanin suspendiert, was weniger als 10 % Aufnahme ergibt.
  • Die Aufnahmeversuche werden in 96-Well-Matrixplatten durchgeführt. Jedes Well enthält 25°μl Lösungsmittel, Hemmer oder 10 mM Glycin für die nicht spezifische Aufnahme, 200°μl [3H]-Glycin (fertig 40 nM), das in modifizierter Krebs mit 5 mM Alanin und Glucose (1 mg/ml) hergestellt wurde, und 25°μl Synaptosome. Die Platten werden dann bei Raumtemperatur 15 min lang inkubiert. Die Inkubation wird durch Filtration durch GF/B-Filter unter Verwendung eines 96-Well-Zellsammlers von Brandel beendet. Die Filter wurden mit modifiziertem Krebs-Puffer gewaschen und in einem Flüssigszintillationszähler oder in einem LKB-Beta-Plattenzähler ausgezählt. Es hat sich herausgestellt, dass erfindungsgemäße Verbindungen, die mit diesen Versuchen analysiert werden, signifikante Aktivität beim Hemmen der Glycinwiederaufnahme in Synaptosomen zeigen, wobei IC50-Werte von nicht mehr als 50 nM erreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert. Es ist jedoch offensichtlich, dass die Erfindung nicht auf die spezifischen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Schmelzpunkte wurden mit einer Mikroschmelzpunktvorrichtung von Buchi bestimmt und nicht bereinigt. Infrarotstrahlen-Absorptionsspektren (IR) wurden mit einem Infrarot-Spektrometer (IR-470) von Shimadzu gemessen. 1H- und 13C-Kernspinresonanzspektren (NMR) wurden, sofern nicht anders angegeben, in CDCl3 mit einem NMR-Spektrometer (JNM-GX270, 270 MHz bei 1H, 67,5 MHz bei 13C) gemessen und Peak-Positionen sind in Teilchen pro Million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan ausgedrückt. Die Peak-Formen werden wie folgt angegeben:
    s, Singulett, d, Dublett, t, Triplett, q, Quartett, m, Multiplett, br, breit.
  • BEISPIEL 1
  • ({3-[4-(DIFLUOR(PHENYL)METHYL)PHENOXY]-3-PHENYLPROPYL}METHYLAMINO)ESSIGSÄURE
  • A. [4-(3-Chlor-1-phenylpropoxy)phenyl]phenylmethanon:
  • 3,78 g (16,15 mmol) 3-Chlor-1-brom-1-phenylpropan, 3,52 g (17,76 mmol) 4-Benzoylphenol, 4,46 g (32,3 mmol) Kaliumcarbonat und 27 ml Methylisobutylketon wurden in einen 125-ml-Rundkolben eingetragen, der mit Kondensator und Stickstoffeinlass (N2) ausgestattet war. Die Reaktion wurde 40 Stunden (h) lang auf Rückfluss erwärmt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde auf Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan als Laufmittel chromatografiert, was 3,0 g (53 %) eines Öls ergab.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,38 (AB, 2H), 3,73 (AB, 2H), 5,48 (dd, J=4, 8,1H), 6,92 (m, 2H), 7,2–7,8 (m, 12H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 41,04, 41,13, 76,83, 115,28, 125,76, 126,53, 128,11, 128,41, 128,87, 129,61, 131,80, 133,54, 138,24, 139,96, 161,43, 195,34.
  • B. 3-Phenyl-3-[4-difluorbenzyl]-1-chlorpropan:
  • 1,04 g (2,97 mmol) [4-(3-Chlor-1-phenylpropoxy)phenyl]phenylmethanon und 5,88 ml (44,5 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid wurden in einen 125-ml- Rundkolben eingetragen, der mit Kondensator und N2-Einlass ausgestattet war. Die Reaktion wurde 40 h lang auf 70–75 °C erwärmt (höhere Temperaturen führen zu einer umfassenden Zersetzung des Ausgangsmaterials, niedrigere Temperaturen zu einer sehr langsamen Reaktion) und abgekühlt. Die Reaktion wurde auf Silikagel adsorbiert und unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Laufmittel auf Silikagel chromatografiert, was 236 mg (21 %) eines Öls ergab.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,2 und 2,5 (Multipletts, 2H), 3,6 und 3,8 (Multipletts, 2H), 5,44 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,2–7,6 (m, 12H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 41,46, 41,59, 77,08, 115,80, 121,08 (t, J=240), 126,10, 127,62, 127,67, 128,33, 128,58, 129,16, 130,54 (t, J=29), 137,98 (t, J=28), 140,64, 159,30.
  • C. {[3-(4-Difluorphenylmethylphenoxy)-3-phenylpropyl]methylamino}essigsäureethylester:
  • 236 mg (0,633 mmol) 3-Phenyl-3-[4-difluorbenzyl]-1-chlorpropan, 194 mg (1,37 mmol) Sarcosinethylester-Hydrochlorid, 0,331 ml (1,90 mmol) Diisopropylethylamin und 5 ml trockenes N-Methylpyrrolidinon wurden in einen 125-ml-Rundkolben eingetragen, der mit Kondensator und N2-Einlass ausgestattet war. Die Reaktion wurde 50 h lang auf 90–95 °C erwärmt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Schicht mit Wasser (3 Mal) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde auf Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol als Laufmittel chromatografiert, was 57 mg (20 %) eines Öls ergab.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,205 (t, J=7, 3H), 1,9 und 2,2 (Multipletts, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 4,10 (q, J=7, 2H), 5,23 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,2–7,5 (m, 12H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 14,46, 36,90, 42,48, 42,50, 53,37, 58,85, 60,65, 78,40, 115,70, 121,04 (t, J=239), 126,09, 127,44, 127,49, 127,54, 127,89, 128,47, 128,89, 129,90, 130,08 (t, J=28), 137,97 (t, J=28), 141,67, 159,55, 171,08,
    MS(%): 454 (Stamm+1, 100).
  • D. ({3-[4-(Difluorphenylmethyl)-phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure:
  • Der vorstehende Ester, gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran, wurde in einen 125-ml-Rundkolben eingetragen, der mit Kondensator und N2-Einlass ausgestattet war, gefolgt von einer Lösung aus 40 mg Lithiumhydroxid-Hydrat in 5 ml Wasser mit ausreichend Methanol für die Lösung. Die Reaktion wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und in 5 ml Wasser aufgenommen. Der pH-Wert wurde mit 6 N Salzsäure auf 1 eingestellt und die wässrige Schicht zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das sich nach Stehenlassen unter Hochvakuum zu einem amorphen Feststoff, 51 mg (17 %), verfestigte.
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,10, 41,94, 54,54, 56,40, 70,70, 115,90, 120,99 (t, J=239), 125,88, 125,94, 126,03, 127,53, 128,55, 129,20, 130,03, 130,64 (t, J=28), 137,69 (t, J=28), 139,83, 158,63, 166,85.
    MS(%): 426 (Stamm+1) mit APCI positiv und 424 (Stamm–1) mit APCI negativ.
    Analyse ermittelt für C25H25NO3F2·HCl·3/4H2O: C 63,16, H 5,83, N 2,95. Gefunden: C 63,12, H 6,21, N 3,14.
  • BEISPIEL 2
  • ({3-[4-(DIFLUOR-P-TOLYLMETHYL)PHENOXY]-3-PHENYLPROPYL}METHYLAMINO)ESSIGSÄURE
  • A. 4-(3-Chlor-1-phenylpropoxy)benzoesäuremethylester: (Unter Bezugnahme auf Schema 2)
  • Hergestellt wie in Beispiel 1A unter Verwendung von 4-(Carbomethoxy)phenol mit 71%iger Ausbeute als ein Öl.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,37 (AB, 2H), 3,67 (AB, 2H), 3,815 (s, 3H), 5,44 (dd, J=5, 8, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,1–7,3 (m, 5H), 7,87 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 41,33, 41,40, 52,03, 77,04, 115,66, 122,97, 126,06, 128,31,128,36, 129,14, 131,70, 140,25, 161,81, 167,04.
  • Dieses Material wurde wie in Beispiel 1C hydrolysiert, was 4-(3-Chlor-1-phenylpropoxy)benzoesäure mit insgesamt 62%iger Ausbeute ergab, die im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • B. 4-(3-Chlor-1-phenylpropoxy)benzoylchlorid:
  • 1,0 g (3,44 mmol) 4-(3-Chlor-1-phenylpropoxy)benzoesäure, 20 ml 1,2-Dichlorethan und 0,3 ml (4,13 mmol) Thionylchlorid wurden in einen 125-ml-Rundkolben eingetragen, der mit Kondensator und N2-Einlass ausgestattet war. Die Lösung wurde 2 Stunden lang auf Rückfluss erwärmt, eingedampft und das Säurechlorid direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • C. [4-(3-Chlor-1-phenylpropoxy)phenyl]-p-tolylmethanon:
  • 1,06 g (3,44 mmol) 4-(3-Chlor-1-phenylpropoxy)benzoylchlorid, 468 mg (3,44 mmol) p-Tolylborsäure, 2,24 g (6,88 mmol) Cäsiumcarbonat, 40 mg (0,034 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 25 ml trockenes Toluol wurden in einen 125-ml-Rundkolben eingetragen, der mit Kondensator und N2-Einlass ausgestattet war. Die Reaktion wurde 18 h lang auf 100 °C erwärmt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde auf Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan als Laufmittel chromatografiert, was 480 mg (38 %) eines Öls ergab.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,35 (AB, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,65 (AB, 2H), 5,48 (dd, J=5,8, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,1–7,4 (m, 7H), 7,62 (m, 2H), 7,69 (m, 2H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 21,82, 41,36, 41,44, 77,13, 115,56, 126,09, 128,40, 129,09, 129,18, 130,20, 132,51, 132,67, 135,62, 140,32, 142,81, 161,56, 195,33.
  • D. [4-(3-Chlor-1-phenylpropoxy)phenyl]-p-tolyldifluormethan:
  • Hergestellt wie vorstehend in Beispiel 1B mit 14%iger Ausbeute als ein Öl.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,2 und 2,4 (Multipletts, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,6 und 3,8 (Multipletts, 2H), 5,39 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,2–7,4 (m, 11H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 21,45, 41,41, 41,55, 77,02, 115,69, 121,16 (t, J=240), 125,95, 126,00, 126,05, 127,53, 127,59, 127,64, 128,26, 129,09, 129,16, 130,69 (t, J=28), 135,11 (t, J=28), 139,98, 140,62, 159,17.
  • E. ({3-[4-(Difluor-p-tolylmethyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäureethylester:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1C mit 27%iger Ausbeute als ein Öl.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,20 (t, J=7, 3H), 1,9 und 2,2 (Multipletts, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 4,11 (q, J=7, 2H), 5,22 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,1–7,4 (m, 11H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 14,44, 36,82, 42,46, 53,36, 58,75, 60,70, 78,32, 115,64, 121,20 (t, J=240), 125,98, 126,07, 127,47, 127,89, 128,88, 129,11, 130,27 (t, J=29), 139,89 (t, J=29), 141,63, 159,45, 170,95.
    MS(%): 468 (Stamm+1, 100).
  • F. ({3-[4-(Difluor-p-tolylmethyl)phenoxy]-3-phenylpropyl}methylamino)essigsäure:
  • Hergestellt wie in Beispiel 1D mit insgesamt 18%iger Ausbeute als ein amorpher Feststoff.
    13C-NMR (δ, CDCl3): 21,43, 33,99, 54,57, 56,5, 78,0, 115,57, 121,15 (t, J=240), 125,96, 126,05, 127,53, 128,48, 129,07, 129,18, 131,10 (t, J=29), 134,86 (t, J=29), 140,06, 158,56, 167,17.
    MS(%): 440 (Stamm+1) und 438 (Stamm–1) mit APCI negativ.
    Analyse ermittelt für C26H27NO3F2·HCl·2/3(H2O): C 64,00, H 6,06, N 2,87. Gefunden: C 63,86, H 6,66, N 3,42.
  • BEISPIEL 3
  • [(3-(4-[(4-CHLORPHENYL)DIFLUORMETHYL]PHENOXY}-3-PHENYLPROPYL)METHYLAMINO]ESSIGSÄURE:
  • Hergestellt wie in Beispiel 2 mit insgesamt 18%iger Ausbeute als ein amorpher Feststoff.
    13C-NMR (δ, CDCl3): 38,92, 55,37, 56,0, 76,85, 115,93, 125,51, 126,00, 126,59, 127,13, 127,56, 128,63, 128,82, 129,26, 143,50, 164,06.
    MS(%): 460 (Stamm+1) und 458 (Stamm–1) mit APCI negativ.
  • BEISPIEL 4
  • (3-(4-[(2,4-DIFLUORPHENYL)DIFLUORMETHYL]PHENOXY}-3-PHENYLPROPYL)METHYLAMINO]ESSIGSÄURE:
  • Hergestellt wie in Beispiel 2 mit insgesamt 26%iger Ausbeute als ein amorpher Feststoff.
    13C-NMR (δ, CDCl3): 33,00 und 33,41, 41,46 und 41,86, 54,46, 55,69 und 56,28, 105,29 (t, J=26), 111,30 (d, J=18), 115,95, 119,09 (t, J=242), 126,02, 127,19, 128,49, 128,69, 129,58 (t, J=29), 139,80, 158,90, 159,13 (dd, J=12, 250), 164,26 (dd, J=12, 253), 166,85.
    MS(%): 462 (Stamm+1) und 460 (Stamm–1) mit APCI negativ.
    Analyse ermittelt für C25H23NO3F4·HCl·H2O: C 58,20, H 5,08, N 2,71. Gefunden: C 58,60, H 5,13, N 2,73.
  • BEISPIEL 5
  • [(3-(4-[(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)DIFLUORMETHYL]PHENOXY}-3-PHENYLPROPYL)METHYLAMINO]ESSIGSÄURE:
  • Hergestellt wie in Beispiel 2 mit insgesamt 16%iger Ausbeute als ein amorpher Feststoff.
    13C-NMR (δ, CDCl3): 32.95 und 33,40, 41,60, 54,57, 56,0, 116,10, 120,26 (t, J=254), 122,79, 126,01, 126,91, 127,45, 128,56, 129,23, 129,29, 129,51, 131,12 (q, J=36), 138,75 (t, J=29), 139,66, 158,87, 166,78.
    MS(%): 494 (Stamm+1) und 492 (Stamm–1) mit APCI negativ.
    Analyse ermittelt für C28H24NO3F5·HCl: C 58,93, H 4,76, N 2,64. Gefunden: C 58,65, H 5,18, N 2,46.
  • BEISPIEL 6
  • [(3-{4-[(3,4-Difluorphenyl)difluormethyl]phenoxy}-3-phenylpropyl)methylamino]essigsäure:
  • Hergestellt wie in Beispiel 2 mit insgesamt 30%iger Ausbeute als ein amorpher Feststoff.
    13C-NMR (δ, CDCl3): 32,98 und 33,39, 41,54 und 41,925, 54,55, 55,77 und 56,42, 63,36, 115,768 (d, J=15), 116,05, 119,90 (t, J=274), 122,62, 126,02, 127,41, 128,54, 129,22, 134,73 (t, J=29), 139,74, 150,23 (dd, J=13, 249), 151,28 (dd, J=8, 252), 158,88, 166,89.
    MS(%): 462 (Stamm+1) und 460 (Stamm–1) mit APCI negativ.
    Analyse ermittelt für C25H23NO3F4·HCl·1/2(H2O): C 59,23, H 4,97, N 2,76. Gefunden: C 59,50, H 5,17, N 2,58.
  • BEISPIEL 7
  • [(3-{4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)difluormethyl]phenoxy}-3-phenylpropyl)methylamino]essigsäure:
  • Hergestellt wie in Beispiel 2 mit insgesamt 25%iger Ausbeute als ein amorpher Feststoff.
    13C-NMR (δ, CDCl3): 32,97 und 33,37, 41,56 und 41,95, 54,55, 55,73 und 56,37, 78,0, 116,06, 116,85 (d, J=21), 119,94 (t, J=242), 121,58, 126,01, 126,26, 127,43, 128,56, 129,23, 131,32, 134,92 (t, J=29), 139,66, 157,75, 158,84, 160,26, 166,73.
    MS(%): 478 (Stamm+1) und 476 (Stamm–1) mit APCI negativ.
    Analyse ermittelt für C25H23NO3F3Cl·HCl: C 58,38, H 4,70, N 2,72. Gefunden: C 58,39, H 4,88, N 2,14.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00380001
    wobei Ring A ein monocyclischer Aryl- oder Heteroarylring ist, der von null bis vier Heteroatomen enthält und nicht benachbarte Ringsauerstoffatome enthält; oder Ring A ein bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring ist, der von null bis fünf Heteroatome unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält und nicht benachbarte Ringsauerstoffatome enthält; oder ein Ring mit der Struktur ist:
    Figure 00380002
    wobei Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus O, NH, N-(C1-C5-Alkyl) und S; und n eine ganze Zahl von 1 bis ungefähr 3 ist; und wobei X und Y unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C6)-Alkyl optional substituiert mit von einem bis sieben Fluoratomen; (C1-C6)-Alkoxy optional substituiert mit einem bis sieben Fluoratomen, wobei die Anzahl an Fluorsubstituenten an den vorstehend genannten (C1-C6)-Alkyl-und (C1-C6)-Alkoxygruppen nicht die Anzahl der Positionen in derartigen Gruppen überschreiten kann, die für die Substitution zur Verfügung stehen; Carboxy; Carbo-(C1-C6)-Alkoxy; Carboxamid; (C1-C6)-Alkylthio; Sulfoxyl; Sulfonyl; Halogen; Nitro; Cyan; Amino; (C1-C6)-Alkylamino und Di{(C1-C6)-Alkyl}amino; mit der Maßgabe, dass wenn Ring A die Struktur IA aufweist, X nicht vorhanden ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ring A Phenyl, Naphthyl, Benzothienyl, Benzofuranyl oder Thienyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei Ring A Phenyl, Naphthyl oder Benzothienyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei Y ausgewählt ist aus Fluor, Brom, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl, Benzyl und Acetyl.
  5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei X 4-Trifluormethyl, 4-Methyl, Methoxy, Phenyl, Benzyl oder d-Chlor ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00400001
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei X ausgewählt ist aus 2-Fluor, 4-Fluor, 4-Chlor, Trifluormethyl, Acetyl, 2-Methyl, 4-Methyl, 4-Methoxy, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl und Benzothienyl.
  8. Verbindung nach Anspruch 6 oder 7, wobei Y ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ring A ein Ring mit der Struktur ist:
    Figure 00400002
    wobei Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus O, NH, N-(C1-C5-Alkyl) und S; und n 1, 2 oder 3 ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei Y ausgewählt ist aus Wasserstoff, 2-Fluor, 4-Trifluormethyl, 4-Fluor, 4-Chlor, 2-Methyl, 4-Methyl, 4-Methoxy, Naphthyl und Benzothienyl.
  11. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, wobei Z1 und Z2 jeweils O sind; und n 1 oder 2 ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, wobei Z1 O ist; Z2 CH2 ist; und n 1 oder 2 ist.
  13. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Verwendung als Medikament.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, der die Hemmung des Glycin-Transporters vom Typ-1 erfordert.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, die zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands ist, ausgewählt aus Psychose, Schizophrenie, Verhaltensstörung (conduct disorder), unterbrechender Verhaltensstörung (disruptive behavior disorder), bipolarer Störung, psychotischen Episoden von Angst, Angst verbunden mit Psychose, psychotischen Stimmungsstörungen (psychotic mood disorders) ausgewählt aus schwerer major-depressiver Störung; Stimmungsstörungen verbunden mit psychotischen Störungen ausgewählt aus akuter Manie, Depression verbunden mit bipolarer Störung und Stimmungsstörungen verbunden mit Schizophrenie; Verhaltensmanifestationen von geistiger Retardierung, Verhaltensstörung und autistischer Störung; Bewegungsstörungen ausgewählt aus Tourette-Syndrom, akinetisch-steifem Syndrom, Bewegungsstörungen verbunden mit Morbus Parkinson, tardiver Dyskinesia und anderen durch Wirkstoffe induzierten und auf Neurodegeneration basierenden Dyskinesien; Aufmerksamkeitsstörung und Hyperaktivität (attention deficit hyperactivity disorder); kognitiven Störungen ausgewählt aus Demenzen, altersbezogener Demenz und seniler Demenz vom Alzheimer-Typ; und Erinnerungsstörungen.
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