MXPA02003812A - Derivados de purina. - Google Patents

Derivados de purina.

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Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos de formula (ver formula) y las sales y solvatos farmaceutica mente aceptables de los mismos, a los procedimientos para la preparacion, a los intermedios usados en la preparacion, y a las composiciones que contienen tales compuestos y a los usos de dichos compuestos como agonistas del receptor A2a de la adenosina.

Description

DERIVADOS DE PURINA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a los derivados de purina. Más particularmente, esta invención se refiere a los derivados de N[(purin-2- il)metil]sulfonamida y a los procedimientos para la preparación, a los intermedios usados en la preparación, a las composiciones que contienen y a los usos de tales derivados. Estos derivados son agonistas selectivos y funcionales del receptor A2a de la adenosina humana y pueden usarse como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de, entre otras, las enfermedades del tracto respiratorio. La adenosina es una molécula ubicua que tiene un papel central en el metabolismo intermediario de los mamíferos. Independientemente, la adenosina actúa sobre múltiples receptores de superficie para producir una variedad de respuestas. La clasificación de receptor de la adenosina ha revelado la presencia de al menos cuatro subtipos: A1 , A2a, A2b y A3. Se ha notificado que la estimulación de los receptores A2 de la adenosina sobre la superficie de los neutrófilos humanos inhibe potentemente un intervalo de funciones de neutrófilos. Los neutrófilos activados pueden dañar el tejido pulmonar mediante la liberación de especies de oxígeno reactivo, por ejemplo, radicales del anión superóxido (O2*), y productos en granulos, por ejemplo, la elastasa del neutrófilo humano (HNE), entre otros mediadores inflamatorios. Además, los neutrófilos activados llevan a cabo tanto la síntesis de novo y la liberación de los productos de araquidonato tales como el leucotrieno B4 (LTB4). El LTB es un atrayente químico que recluta neutrófilos adicionales al foco inflamatorio, mientras el O2" liberado y la HNE afectan adversamente la matriz extracelular pulmonar. El subtipo de receptor A2 que media muchas de estas respuestas (ia liberación de O2" y LTB^HNE y la adhesión celular) se establece como A2a. Queda por establecerse el subtipo A2 (A2a o A2b) que media otros efectos. Se considera que la actividad agonista selectiva en el receptor A2a ofrece un mayor beneficio terapéutico que el uso de agonistas del receptor de la adenosina no selectivos, porque la interacción con otros subtipos se asocia con efectos perjudiciales en el pulmón en estudios de tejidos humanos y de modelos animales. Por ejemplo, en los asmáticos, aunque no en los no-asmáticos, produce broncoconstricción cuando se induce con adenosina inhalada. Esta respuesta se debe, al menos en parte, a la activación del subtipo de receptor A1. La activación de los receptores A1 también estimula la quimiotaxis de los neutrófilos y la adherencia a las células endoteliales, provocando de este modo la lesión pulmonar. Además, a muchos pacientes con enfermedad respiratoria se les co-prescribirán agonistas ß2 y se ha demostrado la interacción negativa en estudios animales entre los receptores de la isoprenalina y la adenosina asociados negativamente a la adenilato ciclasa. La desgranulación de los mastocitos humanos se estimula por la activación de los receptores A2b de la adenosina, por tanto, la selectividad sobre el receptor A2b también es ventajosa. Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los presentes derivados de la purina inhiben la función del neutrófilo y son agonistas selectivos del receptor A2a de la adenosina. También pueden tener actividad antagonista en el receptor A3 de la adenosina. Los presentes compuestos pueden usarse para tratar cualquier enfermedad para la que esté indicado un agonista del receptor A2a de la adenosina. Pueden usarse para tratar una enfermedad donde esté implicada la lesión tisular inducida por leucocito (por ejemplo, neutrófilo, eosinófilo, basófilo, linfocito, macrófago). Son útiles como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio tales como el síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasis, sinusitis crónica y rinitis. Los presentes compuestos también pueden usarse en el tratamiento del choque séptico, disfunción eréctil masculina, hipertensión, accidente vascular encefálico, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesión de la reperfusión post-isquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Heliobacter pylori, gastritis no producida por Heliobacter pylori, lesión del tracto gastrointestinal inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos o un trastorno psicótico o para la cicatrización de heridas.
De acuerdo con eso, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es hidrógeno o alquilo C Cß opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre fenilo y naftilo, estando dicho fenilo y naftilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci-Ce, alcoxi C-i-Cß, halo o ciano; A es un enlace o alquileno C?-C3; R2 es (i) hidrógeno, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C7, fenilo o naftilo, estando dicho cicloalquilo C3-C , fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos por alquilo C Cß, fenilo, alcoxi (C?-C6)-alquilo (CrC6), R3R3N-alquilo (C-I-CT), fluoroalquilo (CrC6), fluoroalcoxi (C-?-C6), fluoroalcanoilo C2-C5, halo, -OR3, ciano, -COOR3, cicloalquilo C3-C7, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 o -NR3SO2R4, con la condición de que R2 no sea hidrógeno cuando A es un enlace, i. ^í" * "* * o (ii) cuando A es alquileno C2-C3, -NR7R8, -OR3, -COOR3, - OCOR4, -SO2R4, -CN, -S02NR3R3, -NR3COR4 o -CONR3R3, o (iii) un heterociclo mono o bicíclico, de 4 a 11 miembros, unido a C, que tiene o bien desde 1 hasta 4 átomos de nitrógeno en el anillo, o bien 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre en el anillo, opcionalmente sustituido el C por oxo, alcoxi (d-CßJ-alquilo (C-i-Cß), R3R3N-alquilo (CrC6), fluoroalquilo CrC6, fluoroalcoxi (C C6), fluoroalcanoilo C2-C5, halo, ciano, -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -S02NR5R5, -CONR5R5, -NR5S02R6, o -NR5COR6 y opcionalmente sustituido el N por alcoxi (CrC6)-alquilo (C C6), R3R3N-alquilo (C2-C6), fluoroalquilo C C6, fluoroalcanoilo C2-C5, R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5 o - CONR5R5; R3 es H, alquilo C Cß, cicloalquilo C3-C o fenilo; R4 es alquilo C-i-Cß, cicloalquilo C3-C7 o fenilo; R5 es H, alquilo C Cß, cicloalquilo C3-C , fenilo, naftilo o het; R6 es alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C o fenilo, naftilo o het; cualquiera de los dos, R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidino, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, himopiperidinilo, homopiperazinilo o tetrahidroisoquinolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi (d-CeJ-alquilo (C C6), R3R3N-alquilo (C C6), fluoroalquilo (C C6), - CONR3R3, -COOR3 o alcanoilo C2-C5, y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo por fluoroalcoxKd-Ce), halo, -OR3, ciano, -S(0)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3COR4 o -NR3SO R4, y estando dichos piperazin-1-ilo y homopiperazin-1- ilo opcionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno del anillo no unido a A por alquilo C Ce, fenilo, alcoxi (CrC6)-alquilo (C2-C6), R3R3N-alquilo (C2-C6), fluoroalquilo (CrC6), alcanoilo C2-C5, -COOR4, cicloalquilo C3-C8, -S02R4, -S02NR3R3 o -CONR3R3, o R7 es H, alquilo d-Cß, cicloalquilo C3-Cß, fenilo o bencilo y R8 es H, alquilo d-Cß, cicloalquilo C3-C8, fenilo, bencilo, fluoroalquilo d-Cß, -CONR3R3, -COOR4, alcanoilo C2-C5 o -SO2NR3R3; m es 0, 1 ó 2; y "het", usado en las definiciones de R5 y R6, significa pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinilinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, ftalazilinilo, benzoxazalilo o quinoxalinilo unido a C, cada uno opcionalmente sustituido por alquilo CrCß, alcoxi CrCß, ciano o halo. En las definiciones anteriores, halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo y grupos alquilo, alquileno, alcanoilo y alcoxi que contienen el número preciso de átomos de carbono que pueden estar en una cadena ramificada o no ramificada. El heterociclo, tal como se define anteriormente en R2, parte (iii), puede ser aromático o estar completa o parcialmente saturado. La expresión "unido a C" usado en la definición de R2 y "het" significa que el grupo está unido al átomo adyacente mediante un átomo de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1 ,1 -etileno, 1 ,2-etileno, 1 ,3-propileno y 1 ,2-propileno. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y de bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuados se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas, y son ejemplos las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, hidrógeno sulfato, nitrato, fosfato, hidrógeno fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, ß-toluenosulfonato y pamoato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, y son ejemplos las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina. Para una revisión sobre las sales adecuadas véase Berge et al. J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen los hidratos de os mismos. j^!g g * . -9i También se incluyen dentro del presente alcance de los compuestos de fórmula (I) los polimorfos de los mismos. Un compuesto de fórmula (I) puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos adicionales y por tanto, existen en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención ¡ncluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) junto con las mezclas de los mismos. La separación de los diastereoisómeros puede lograrse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía o CLAR de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal adecuada o derivado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) también puede preparase a partir de un correspondiente intermedio ópticamente puro o mediante resolución, tal como por CLAR, del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado, o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por la reacción del racemato correspondiente con un ácido o una base adecuados ópticamente activos, según sea apropiado. Preferiblemente, R1 es alquilo CrCß opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente entre fenilo y naftilo. ^áMiM. .^^¿^?^^¿t^i.i.iM ^A jA A» Preferiblemente, R1 es alquilo d-C6 sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente entre fenilo y naftilo. Preferiblemente, R1 es alquilo d-d sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente entre fenilo y naftilo. Preferiblemente, R1 es alquilo C1-C2 sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente entre fenilo y naftilo. Preferiblemente, R1 es feniletilo, d .feniletilo o naftilmetilo. Preferiblemente, R1 es 2-feniletilo, 2,2-difeniletilo o 1 -naftilmetilo. Preferiblemente, A es un enlace. Preferiblemente, A es alquileno C1-C3. Preferiblemente, A es alquileno C2-C3. Preferiblemente, A es alquileno C2. Preferiblemente, A es -CH2CH2-. Preferiblemente, R2 es alquilo C C6, fenilo o NR7R8. Preferiblemente, R2 es 2-metilprop-1-ilo, fenilo o NR7R8. Preferiblemente,-A-R2 es 2-metilprop-1-ilo, fenilo o -CH2CH2NR7R8. Preferiblemente, R7 es alquilo CrC6. Preferiblemente, R7 es alquilo C1-C3. Preferiblemente, R7 es propilo.
LA. fc¿,j ^^¿-k^J ^J^itr^M^ Preferiblemente, R7 es prop-2-ilo. Preferiblemente, R8 es cicloalquilo C3-C8. Preferiblemente, R8 es cicloalquilo C3-C6. Preferiblemente, R8 es ciclopentilo. Heterociclos preferidos incluidos en la definición de R2, parte (iii), son pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinilinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, ftalazilinilo, benzoxazalilo, quinoxalinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo y piperazinilo. Ejemplos preferidos de los compuestos de fórmula (I) incluyen aquellos de la futura sección de Ejemplos, incluyendo cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante vías convencionales, tales como mediante los procedimientos descritos en los métodos generales presentados a continuación o mediante los métodos específicos descritos en la sección de Ejemplos, o mediante métodos similares a ellos. La presente ¡nvención también abarca estos procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (I), además de para cualquiera de los intermedios novedosos usados en estos. En los métodos generales descritos, R1, R2 y A son tal como se han definido previamente, a menos que se indique lo contrario. ^?^^k.^ ?^.-?^Á^,á,7k^^^?M.
Todos los compuestos de fórmula (I) pueden preparase mediante la desprotección de un compuesto de fórmula en la que P1, P2 y P3 representan grupos protectores adecuados que pueden ser los mismos o diferentes, o P1 y P2 opcionalmente forman parte del mismo grupo protector. Ejemplos de grupos protectores adecuados serán evidentes para la persona experta [véase por ejemplo "Protecting Groups in Organic Síntesis (Segunda Edición)", Teodora W. Green y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Los grupos protectores individuales preferidos son sililo (sustituido con tres grupos seleccionados independientemente entre arilo y alquilo), alcanoilo y aroilo. Un grupo protector preferido donde P1 y P2 forman parte del mismo grupo protector es donde P1 y P2 tomados juntos son alquileno d-Cß. Los grupos protectores individuales particularmente preferidos son acetilo u benzoilo. Las condiciones adecuadas para la desprotección son bien conocidas en la técnica [véase por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (Segunda Edición)", Teodora W.
Green y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un procedimiento típico, donde P1, P2 y P3 son cada uno acetilo, los grupos protectores pueden eliminarse tratando una disolución del compuesto de fórmula (II) en un disolvente adecuado, tal como el carbonato de sodio, normalmente a temperatura ambiente. Los grupos protectores P1, P2 y P3 pueden eliminarse juntos en una etapa única o secuencialmente, en cualquier orden. Alternativamente, cualquiera de dos de los grupos protectores P1, P2 y P3 pueden eliminarse juntos en una etapa única y el grupos que puede eliminarse en una etapa separada, en cualquier orden. Los compuestos de fórmula (II) pueden preparase de acuerdo con las vías mostradas en los Esquemas 1 y 2, en las que X es un grupos saliente, preferiblemente cloro, y P1, P2 y P3 son tal como se han definido anteriormente.
ESQUEMA 1 Véase continuación del Esquema 1 20 ^^aAttt^^ít'f?ÍWt?lítflí?1ll ESQUEMA 1 (CONTINUACIÓN) En el Esquema 1 , los compuestos de la fórmula (II) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (lll) con un compuesto de la fórmula (IV) según los métodos conocidos. En un procedimiento característico, el compuesto de la fórmula (lll) se calienta con N,0-bis(trimetilacetamida) en un disolvente inerte tal como 1 ,1 ,1-tricloroetano, se elimina el disolvente y se calienta una disolución del residuo, en un disolvente adecuado tal como tolueno, preferiblemente a reflujo, con el compuesto de la fórmula (IV) y trimetilsililtriflato. Los compuesto de la fórmula (IV) pueden prepararse por la hidrólisis de un compuesto de la fórmula (V).
Normalmente, el compuesto de la fórmula (V) se disuelve en un disolvente adecuado, tal como etanol, y se trata con un ácido tal como ácido clorhídrico.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente desde 0 hasta 100 °C, más preferiblemente desde 20 hasta 50 °C. Los compuestos de la fórmula (V) pueden preparase por la sulfonación de un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (Vil). En un procedimiento característico, se trata una disolución del compuesto de la fórmula (VI) en un disolvente inerte adecuado tal como diclorometano con el compuesto de la fórmula (Vil).
Puede añadirse opcionalmente un aceptor ácido tal como trietilamina. Los compuestos de la fórmula (VI) pueden preparase por la reducción de un compuesto de la fórmula (VIII). La reducción puede llevarse a cabo con cualquier agente reductor hidruro adecuado o por hidrogenación. En un procedimiento característico, se satura una disolución del compuesto de la fórmula (VIII) en un disolvente adecuado tal como etanol con gas amoniaco, se trata con un catalizador de hidrogenación apropiado, tal como el catalizador de Pearlmann y se presuriza con hidrógeno, preferiblemente hasta aproximadamente 414 kPa (60 psi). Los compuestos de la fórmula (VIII) pueden preparase haciendo un compuesto de la fórmula (IX) con una fuente de anión cianuro tal como cianuro de potasio. La reacción se lleva a cabo normalmente en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida a una : ^ uL^ .i u ?i i¿Jfc¿iáj* .fcitfc». 4^??t^aifcl ^^ ^i>Á¿^^*rf ^ temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula (IX) pueden preparase por la oxidación de un compuesto de la fórmula (X). En un procedimiento característico, se añade una disolución acuosa de peroximonosulfato de potasio a una disolución del compuesto de fórmula (X) e hidrogeno carbonato de sodio en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de agua y acetona. Los compuestos de la fórmula (X) pueden preparase por el desplazamiento del cloruro en un compuesto de la fórmula (XI) con tiometóxido. Normalmente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente polar, tal como N,N-dimetilformamida, a temperaturas elevadas y bajo una atmósfera de nitrógeno. El tiometóxido de sodio se usa como una sal de metal alcalino tal como tiometóxido de sodio. Los compuestos de la fórmula (XI) pueden preparase haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XII) con una amina apropiada. Normalmente, se trata una disolución de la dicloropurina (XII) en un disolvente tal como alcohol isopropilo con la amina y se calienta a reflujo. Puede añadirse opcionalmente un aceptor ácido adicional tal como difeniletilamina. El compuesto (XII) puede preparase haciendo reaccionar 2,6-dicloro-9H-purina (XIII) con dihidropirano en un disolvente adecuado tal como un acetato de etilo y en presencia de un catalizador ácido tal como el ácido 4-toluenosulfónico, normalmente a una temperatura elevada. ¿¿aa»aá>irt???ii tflttgfeftfi Íl^^ri ESQUEMA 2 R2-A-SO2X (VH) (») En el esquema 2, los compuestos de la fórmula (II) pueden preparase por la sulfonación de un compuesto de la fórmula (XIV) con un compuesto de la fórmula (Vil). En un procedimiento característico, se trata una disolución del compuesto de la fórmula (XIV) en un disolvente inerte adecuado tal como diclorometano, con el compuesto de la fórmula (Vil). Puede añadirse opcionalmente un aceptor ácido tal como trietilamina. Los compuestos de la fórmula (XIV) pueden prepararse por la reducción de un compuesto de la fórmula (XV). La reducción puede llevarse a cabo con cualquier agente reductor hidruro adecuado o por hidrogenación. En un procedimiento típico, se satura una disolución del compuesto de la fórmula (XV) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con gas amoniaco, se trata con un catalizador de hidrogenación apropiado, tal como paladio sobre carbón al 5% p/p y se presuriza con hidrógeno, preferiblemente hasta 1034 kPa (150 psi). Los compuestos de la fórmula (XIV) pueden preparase haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XVI) con una amina primaria apropiada. Normalmente, se trata una disolución del compuesto (XVI) en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo con la amina a temperatura ambiente. Puede añadirse opcionalmente un aceptor ácido adicional tal como difeniletilamina. Los compuestos de la fórmula (XVI) pueden preparase por la sustitución del grupo yodo en un compuesto de la fórmula (XVII) con cianuro. Normalmente, se trata una disolución del compuesto de la fórmula (XVII) en una disolvente adecuado (por ejemplo N,N-dimetilformamida) con cianuro de cobre (II) y se calienta, preferiblemente a una temperatura en exceso de 100 °C. Los compuestos de la fórmula (XVII) se conocen en la técnica (por ejemplo, véase J. Med. Chem., 1992, 35, 248 en la que p1, p2 y p3 son cada uno acetilo). Como alternativa, los compuestos de la fórmula (I) pueden preparase según el Esquema 3, en el que X es un grupo saliente, preferiblemente cloro, por sulforaaoión de un compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de la fórmula (Vil).
ESQUEMA 3 En un procedimiento característico, el compuesto de la fórmula (XVII) se disuelve en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano o tetrahidrofurano (con calentamiento si fuera necesario), y se trata, normalmente a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, con un agente sulfonante de la fórmula (Vil), opcionalmente en presencia de un aceptor ácido (por ejemplo, trietilamina). Los compuestos de la fórmula (XVIII) pueden preparase por la reducción de un compuesto de la fórmula (XIX). La reducción puede llevarse a cabo con cualquier agente reductor hidruro adecuado o por hidrogenación. En un procedimiento característico, se satura una disolución del compuesto de la fórmula (XIX) en un disolvente adecuado tal como etanol con gas amoniaco, se trata con un catalizador de hidrogenación apropiado tal como paladio sobre carbón al 5% p/p y se presuriza con hidrógeno, preferiblemente a 1034 kPa (150 psi). Los compuestos de la fórmula (XIX) pueden preparase por la desprotección de un compuesto de la (XV) según los métodos conocidos en la técnica [véase por ejemplo "Protecting Groups in Organic Synthesis (Segunda Edición)", Teodora W. Green y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Los grupos protectores pueden eliminarse juntos, individualmente o en cualquier combinación de los mismos. En un ejemplo característico, en el que p1, p2 y p3 son cada uno acetilo, se trata una disolución del compuesto de la fórmula (XV) en un disolvente adecuado tal como el etanol, con base, tal como el amoniaco a temperatura ambiente. En ciertos casos, la desprotección y la reducción de un compuesto de la fórmula (XV) para suministrar un compuesto de la fórmula (XVIII) pueden llevarse a cabo convenientemente juntas a condiciones reductoras. En un ejemplo característico, el compuesto de la fórmula (XV) se disuelve en un disolvente apropiado tal como etanol y la disolución se satura con amoníaco antes del tratamiento con un catalizador de hidrogenación apropiado antes del tratamiento con un catalizador de hidrogenación apropiado tal como paladio sobre carbono y presurización con hidrógeno hasta 1034 kPa (150psi). Los compuestos de la fórmula (I) en los que A es -CH2CH2- y R2 es NR >7DR8 también pueden preparase por la ruta mostrada en el Esquema 4.
ESQUEMA 4 CICH i-jCwHi ,o2SlJOW2-CI En el fcsquema 4, los compuestos de la formula (I) en los que A es -CH2CH2- y R2 es NR7R8 pueden preparase haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XX) con un compuesto de la fórmula R7R8NH (XXII). En un procedimiento característico, el compuesto de la fórmula (XX) y el compuesto de la fórmula (XXII) se mezclan, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado. Preferiblemente a la temperatura de B ggy £ á-.*-_ííkX.7¿ reflujo del compuesto de la fórmula (XXII). Los compuestos de la fórmula (XXII) están o bien disponibles comercialmente, o se preparan fácilmente usando procedimientos estándar bien conocidos para aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, la condensación reductora de un amina con una cetona o un aldehido). Los compuestos de la fórmula (XX) pueden preparase por la condensación de un compuesto de la fórmula (XVIII) con cloruro de 2-cloroetanosulfonilo. En un procedimiento característico, se trata una disolución del compuesto de la fórmula (XVII) y una base, preferiblemente una base amina terciaria tal como trietilamina, en un disolvente apropiado, tal como diclorometano, con cloruro de 2-cloroetanosulfonilo. Los compuestos de la fórmula (XVIII) pueden preparase por la desprotección de un compuesto de la fórmula (XIV) en el que los grupos protectores p1, p2 y p3 son como se ha definido anteriormente. Los grupos protectores pueden eliminarse juntos, o de forma individual en cualquier combinación de los mismos. Las condiciones adecuadas para la desprotección son bien conocidas en la técnica [véase por ejemplo "Protecting Groups in Organic Synthesis (Segunda Edición)", Teodora W. Green y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un procedimiento característico, en el que P1, P2 y P3 son cada uno acetilo, los, grupos protectores pueden eliminarse por el tratamiento de una disolución del compuesto de la fórmula (XIV) en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de agua y metanol, con una base tal como carbonato de sodio, normalmente a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden también interconvertirse usando técnicas convencionales de interconversión de grupos funcionales. Todas las reacciones y las preparaciones de materiales de partida novedosos usadas en los métodos precedentes son reactivos convencionales y apropiados y las condiciones de reacción, así como los procedimientos para aislar los productos deseados, serán bien conocidos a personas expertas en la técnica con referencia a los precedentes bibliográficos y a las secciones de Ejemplos y Preparaciones expuestas más adelante. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) puede preparase fácilmente mezclando juntos disoluciones de un compuesto de la fórmula (I) y el ácido o la base deseado, tal como sea apropiado. La sal puede precipitar de la disolución y puede recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. Las propiedades antiinflamatorias de los compuestos de la fórmula (I) se demuestran por su capacidad para inhibir la función neutrófila que indica la actividad agonista del receptor A2a. Esto se evalúa por la determinación del perfil del compuesto en un ensayo en el que se mide la producción de superóxido de los neutrófilos activados por fLMP. Los neutrófilos se aislaron de la sangre humana periférica usando la sedimentación con dextrano seguido por la centrifugación con una disolución Ficoll-Hypaque. Cualquiera de los eritrocitos contaminantes en el aglomerado de granulocitos se eliminan por lisis con agua destilada enfriada en hielo. La producción de superóxido en los neutrófilos se indujo por fMLP en presencia de una concentración iniciadora de citocalasina B. La adenosina desaminasa se incluyó en el ensayo para eliminar cualquier adenosina producida de manera endógena que pueda suprimir la producción de superóxido. El efecto del compuesto sobre la respuesta inducida por fMLP se controló colormétricamente a partir de la reducción del citocromo C dentro del tampón del ensayo. La potencia de los compuestos se evaluó por la concentración, que da un 50% de inhibición (Cl50) comparada con la respuesta control al fMLP. Los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse solos pero generalmente se administran en mezcla con un excipiente diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado en relación con la vía deseada de administración y la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, disoluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retrasada, sostenida, por impulsos, o controlada. Tales comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato calcico dibásico y glicina, desintegrantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), glicolato sódico de almidón, ^?* *á*?¿ *A»íA* croscarmelosa sódica y ciertos complejos silicatos, y aglutinantes de granulación tales como pilovinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. Pueden también emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o un polietilén glicol de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la fórmula (I) pueden combinarse con varios agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol o glicerina y las combinaciones de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden administrarse de manera parenteral, por ejemplo de manera intravenosa, de manera intraarterial, de manera intraperitoneal, de manera intratecal, de manera intraventricular, de manera intraesternal, de manera intracraneal, de manera intracraneal, de manera intramuscular o de manera subcutánea, o pueden administrarse por técnicas de infusión. Se usan mejor en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales suficientes o glucosa para hacer la disolución isotónica con la sangre. Las disoluciones acuosas pueden tamponarse adecuadamente (preferiblemente hasta un pH de, desde 3 hasta 9), si fuera necesario. La .,Ls. bi* ..AAA>.-. »-*«»«*»-itti,rl?,ni?H *..**.*.******., , Ü É i preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas estándar farmacéuticas bien conocidas para aquellos expertos en la técnica. Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de la fórmula (I), estará normalmente desde 0.01 hasta 100 mg/kg, preferiblemente desde 0.1 hasta 100 mg/kg (en dosis únicas o divididas). De este modo, los comprimidos o las cápsulas del compuesto de la fórmula (I) pueden contener desde 5 hasta 500 mg de compuesto activo para la administración de manera única o dos o más veces, según sea apropiado. El médico en cualquier acontecimiento determinará la dosis real que será la más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente en particular. La dosis anteriores son un ejemplo del caso medio. Pueden, por supuesto, existir ejemplos individuales en los que se necesitan dosis mayores o menores y tales están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden también administrarse de una manera intranasal o por inhalación y se suministran convenientemente en forma de un inhalador en polvo anhidro o una presentación en pulverizador aerosol pa partir de un envase presurizado, un bomba, un pulverizador, un atomizador o un nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorotrifluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134 [marca registrada]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosis unitaria puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. El envase presurizado, la bomba, el pulverizador, el atomizador o el nebulizador pueden contener una disolución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que pueden contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Las cápsulas y los cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo o un compuesto de la fórmula (I) y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones en aerosol o en polvo anhidro se disponen preferiblemente de manera que cada dosis dosificada o "pulverización" contenga desde 20 hasta 4000 µg de un compuesto de la fórmula (I) para su administración al paciente. La dosis total diaria con un aerosol estará en el intervalo desde 20 µg hasta 20 mg que puede administrarse en una dosis única, o más normalmente, en dosis divididas a lo largo del día. Como alternativa, los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse de manera tópica en forma de una loción, disolución, crema, ungüento o polvos medicinales para uso externo. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden administrarse de manera transdérmica, por ejemplo, por el uso de un parche epidérmico.
Para la aplicación de manera tópica a la piel, los compuestos de la fórmula (I) pueden formularse como un ungüento adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con unos o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilén glicol, compuesto de polioxietilén polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa pueden formularse tal como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoesterato de sorbitano, un polietilén glicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol ceterarílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los compuestos de la formula (I) también pueden usarse en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y de no inclusión con las moléculas de fármaco. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, la velocidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y/o la estabilidad de una molécula del fármaco. Los complejos fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa, para dirigir la formación del complejo con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, por ejemplo, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas alfa-, beta- y gamma- son las más comúnmente usadas y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO-A-91/11172, EO-A-94/12518 y WO-A-98/55148.
Se aprecia que todas las referencias del presente documento para el tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. De este modo la invención proporciona :- (i) un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o un sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; (iii) una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) o una sal o salvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (iv) un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento; (v) el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un enfermedad para la cual se indica el agonista del receptor A2a; (vi) el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente antiinflamatorio; (vii) el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento un enfermedad respiratoria; • s. (viii) el uso como en (vii) en el que la enfermedad se selecciona del grupo constituido por síndrome del distrés respiratorio del adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasis, sinusitis crónica y rinitis; (ix) el uso de u compuesto de la fórmula (I) o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del choque séptico, disfunción eréctil masculina, hipertensión, accidente vacular encefálico, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesión de la reperfusión post- isquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, gastritis por Heliobacter pylori, gastritis no producida por Heliobacter pylorí, lesión del tracto gastrointestinal inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos o un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas; (x) un método de tratamiento de un mamífero, que incluye un ser humano, para tratar una enfermedad para la que se indica un agonista del receptor A2a, que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; (xi) un método de tratamiento de un mamífero, que incluye un ser humano, para tratar una enfermedad inflamatoria que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; (xii) un método de tratamiento de un mamífero, que incluye un ser humano, para tratar una enfermedad respiratoria que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; (xiii) un método como en (xii) en el que la enfermedad se selecciona del grupo constituido por síndrome del distrés respiratorio del adulto (SDRA), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiesctasis, sinusitis crónica y rinitis; (xiv) un método de tratamiento de un mamífero, que incluye un ser humano, para tratar choque séptico, disfunción eréctil masculina, hipertensión, accidente vascular encefálico, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesión de la reperfusión post-isquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Heliobacter pylori, gastritis no producida por Heliobacter pylori, lesión del tracto gastrointestinal inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos o un trastorno psicótico o para la cicatrización de heridas, que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; y (xv) ciertos intermedios novedosos descritos en el presente documento. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I): Los espectros de resonancia magnética nuclear 1H (RMN) fueron en todos los casos concordantes con las estructuras propuestas. Los picos químicos característicos (d) se dan en partes iguales por millón, campo abajo del tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, boblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de masa (m/z) se registran en el modo de ionización por termopulverización. Se han usado las siguientes abreviaturas para los disolventes comunes: CDCI3, deterocloroformo; DMSO, dimetiisulfóxido. La abreviatura psi significa libras por pulgada cuadrada. Cuando se usa cromatografía en capa fina (TLC) se refiere a una TLC de gel de sílice, usando placas de gel de sílice 60 F254, Rf es la distancia recorrida por el frente del disolvente en una placa de TLC. Se ha usado la abreviatura Ac en lugar de acetil y TBDMS significa tercbutildimetils.lilo. ¿¿¿1 áká ?Mi. kJÁJ á á i EJEMPLO 1 N-({9-í(2R ZR, ?S, 5/?)-3,4-Dihídroxi-5- hidroximetintetrahidro*2-furanin-e- y(2,2-difeniletipam¡no1-9H-purin-2-¡l>metil)-2-metil'1-propanosulfonamida Se agitó una disolución de acetato de (2R, ZR, 4S, 5R)-4- (acetiloxi)-2-[(acetiloxi) metil]-5-(6-[2,2-difeniletil) amino]-2-{[(isobutilsulfonil) amino] metil}-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo (188 mg, 0.26 mmoles) (Preparación 9) y carbonato sódico (140 mg, 1.32 mmoles) en una mezcla de agua (2 ml) y metanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se separó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradientes de diclorometano : metanol : amoníaco 0.88 (95 : 5 : 0.5 en volumen) cambiando gradualmente hasta diclorometano : metanol : amoníaco 0.88 (90 : 10 : 1 en volumen) dando el compuesto del título (77 mg). EM: 597 (MH+); 619 (MNa+). u 1H RMN (CDCI3) d: 7.60 (1H, a s), 7.20-7.38 (10H, m), 6.02 (1H, s a), 5.91 (1H, a d), 5.81 (1 H, t), 5.70 (1 H, d), 4.83 (1H, a s), 4.50 (1 H, d), 4.07-4.40 (7H, m), 3.90 (1 H, d), 3.75 (1 H, t), 3.32 (1 H, s), 2.95 (2H, d), 2.26 (1 H, m), 4.06 (6H, d). Análisis: Encontrado C, 57.54; H, 6.10; N, 13.76%; C29H36N6O6S.0.5H2O requiere C, 57.52; H, 6.11 ; N, 13.88%.
EJEMPLO 2 N»({9-r(2fl, ZR. 4S. 5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximet¡ntetrahidro-2-furanin-6- (feniletlamino)-9H-purin-2-il1metil}bencenosulfonamida Se añadió una disolución de cloruro de bencenosulfonilo (0.067 g, 0.38 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) durante 10 minutos a una disolución agitada de (2R, ZR, 4S, 5R)-2-[2-(aminometil)-6-(fenilamino)-9H-purin-9-il]-5-(hidroximetil)tetrahidro-3,4-furandiol (0.19 g, 0.48 moles) (Preparación 12) y trietilamina (0.14 g, 0.39 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a _0________ Á*?¿?*J_¿M k 0°C durante 15 minutos. El disolvente se eliminó entonces a presión reducida y el residuo se azeotropizó con diclorometano (x3). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoníaco 0.88 (92 : 8 : 0.4 en volumen), dando el producto que se trituró con dietil éter, se filtró y se secó dando el compuesto del título como un sólido (200 mg). EM: 540 (MH+). 1H RMN (CDCI3) d: 7.82 (2H, d), 7.63 (1H, s), 7.16-7.45 (8H, m), 6.02-6.22 (2H, m), 5.96 (1 H, a s), 5.70 (1 H, d), 4.82 (1 H, m), 4.47 (1 H, d), 4.02-4.34 (4H, m), 3.62-3.98 (4H, m), 3.37 (1 H, s), 2.92 (2H, t).
EJEMPLO, 3 N-((9-r(2f?. 3ff. ?S. 5R)-3.4-D¡hidroxi-5-(hidroximetil)tetrah¡dro-2-furanin-6- f(1-naftilmetiUaminol-9fí-purin-2-il metil bencenosulfonamida Se calentó ligeramente una suspensión de (2R, ZR, ?S, 5R)-2-{2-(aminometil)-6-[(naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-5-(hidroximetil)tetrahidro- ^M^í ^^j^t^^ri^í^ ^* 3,4-furandiol (0.16 g, 0.37 mmoles) (Preparación 15) en dioxano (28 ml) hasta que se consiguió una disolución. La disolución se enfrió a temperatura ambiente y se trató con trietilamina (0.12 g, 1.19 mmoles) seguido por la adición de una disolución de cloruro de bencenosulfonilo (0.060 g, 0.34 mmoles) en dioxano (2 ml) durante 10 minutos. La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se azeotropizó con diclorometano. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoníaco 0.88 (92 : 8 : 0.4 en volumen), dando el compuesto del título como un sólido blanco (150 mg). EM: 577 (MH+). 1H RMN (DMSO-dß) d: 8.15-8.40 (3H, m), 7.20-7.98 (12H, m), 5.85 (1 H, d), 5.38 (1H, d), 5.00-5.36 (4H, m), 4.52 (1H, c), 4.13 (1 H, m), 4.00 (2H, s), 3.92 (1H, d), 3.42-3.72 (2H, m).
EJEMPLO 4 2-rC¡clopentil(isopropinamino1-N-((9-,(2 ZR, ?S, 5 )-3,4<dih8droxi-5- (hidroximetiptetrahidro-2-furanill-6-r(2,2-difeniletinamino1-9H-purin-2- illmetiOetanosulfonamida.
Se disolvió N-({9-[(2f?, ZR, 4S, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrah¡dro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)etilenosulfonamida (60 mg, 0.11 mmoles) (Preparación 16) en N-isopropilciclopentanamina (2 ml) (Preparación 17) y I mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante dos horas. El exceso de reactivo se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se evaporó y se secó (sulfato magnésico anhidro) y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoníaco (92 : 7 : 1 en volumen), dando el compuesto del título (13 mg) como un aceite. EM: 965 (MH+). 1H RMN (CD3OD) d: (1 H, s), 7.35-7.20 (10H, m), 6.00-5.95 (1H, m), 4.70-4.65 (1 H, m), 4.55-4.50 (1 H, m), 4.35-4.25 (6H, m), 4.15 (1 H, s), 3.90-3.85 (1 H, m), 3.75-3.70 (1 H, m), 3.15-3.10 (2H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.90-2.80 (2H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.60-1.50 (2H, m), 1.50-1.40 (2H, m), 1.35-1.15 (2H, m), 0.9-0.85 (6H, m). Las siguientes preparaciones describen la preparación de ciertos intermedios usados en los Ejemplos precedentes.
PREPARACIÓN 1 2.6-Dicloro-9-tetrah¡dro-2H-piran-2-il-9H-purir>a Se disolvieron 2,6-dicloro-9H-purina (20 g, 0.11 moles) y ácido 4-toluenosulfónico monohidrato (0.2 g) en acetato de etilo (300 ml), se calentó la mezcla a 50 °C y se añadió lentamente una disolución de 2,3-dihidropirano (12.6 ml, 0.14 mmoles) en acetato de etilo (50 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y el pH de la disolución se ajustó a 7 con una disolución saturada acuosa de hidrógeno carbonato sódico. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre - IMIMUTH fl***" *^ >***»-*« Sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló de forma azeotrópica a partir de pentano (x2) dando el compuesto del título como un sólido blanco débilmente impuro (30.9 g). 1H RMN (CDCI3) d: 8.30 (1H, s), 5.75 (1H, dd), 4.25-4.15 (1H, m), 3.85-3.70 (1 H, m), 2.20-1.60 (6H, m).
PREPARACIÓN 2 2-Cloro-^-(2.2-difenileti0-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina Se trató una disolución de 2,6-dicloro-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina (Preparación 1 ) (30.9 g, 0.11 moles) en alcohol isopropilo (600 ml) con N-etil-N-isopropil-2-propanamina (47.5 ml, 0.27 moles) y 2,2-difeniletilamina (24.8 g, 0.13 moles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló de manera azeotrópica a partir de acetato de etilo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradientes de acetato de etilo : hexano (40 : 60 en volumen) cambiando gradualmente hasta acetato de etilo : hexano (60 : 40 en volumen) dando el compuesto del título como espuma (49.7 g). 1H RMN (CDCI3) d: 7.95-7.75 (1 H, s a), 7.35-7.15 (10H, m), 5.80-5.70 (1 H, s a), 5.65 (1H, d), 4.35 (1H, m), 4.30-4.18 (1H, s a), 4.10 (1H, d), 3.70 (1H, t), 2.05-1.95 (2H, m), 1.95-1 80 (1H, m), 1.80-1.55 (3H, m).
PREPARACIÓN 3 /V-(2.2-D¡fenilet¡n-2-(metilsulfanin-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-p?rin-6- amina Se trató una disolución de 2-cloro-N-(2,2-difeniletil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9 -/-purin-6-amina (Preparación 2) (49.7 g, 0.11 moles) en N,N-dimetilformamida anhidro (200 ml) con tiometóxido sódico (10 g, 0.14 moles) y la mezcla resultante se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 90 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se volvió a calentar a 100°C durante 2 horas adicionales. La mezcla de la reacción se enfrió y se diluyó con agua (1000 ml). Se formó una suspensión que se extrajo en dietil éter (x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se destilo de una forma azeotrópica a partir de dietil éter y después con pentano dando el compuesto del título como una espuma (48.9 g). 1H RMN (CDCI3) d: 7.80 (1 H, s), 7.20-7.10 (10H, m), 5.70-5.55 (2H, d), 4.40-4.20 (3H, m), 4.20-4.05 (1 H, m), 3.80-3.65 (1 H, m), 2.60 (3H, s), 2.15-1.90 (3H, m), 1.90-1.60 (3H, m).
PREPARACIÓN 4 ?/-(2.2-Difeniletin-2-(metilsulfonin-9-tetrahidro-2 - -piran-2-H-9H-purin-6- amina Se añadió gota a gota una disolución de Oxone (marca registrada) (peroximonosulfato de potasio) (44 g, 71.7 mmoles) en agua (200 ml) durante 2 horas a una disolución de ?/-(2,2-difeniletil)-2-(metilsulfanil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina (Preparación 3) (25 g, 56.2 mmoles) y hidrógeno carbonato sódico (20 g, 238 mmoles) en acetona (1000 ml) y agua (250 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtró y el residuo se lavó con acetona. La acetona se eliminó a partir del filtrado a presión reducida y el residuo acuoso resultante se extrajo con acetato de etilo y después con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró, se lavó con dietil éter y pentano y después se secó dando el compuesto del título como un sólido blanco (20.32 g). 1H RMN (CDCI3) d: 8.00 (1 H, s), 7.35-7.15 (10H, m), 6.05-5.95 (1H, a s), 5.75 (1H, d), 4.40-4.35 (1 H, m), 4.35-4.20 (2H, a s), 4.15-4.05 (1 H, m), 3.75 (1H, t), 3.30 (3H, s), 2.18-2.05 (1 H, m), 2.05-1.98 (1 H, m), 1.98-1.80 (1H, m), 1.80-1.60 (3H, m).
PREPARACIÓN 5 6-rf2.2-Difenilettpamino1-9«tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2-carbonitrilo Una disolución de ?/-(2,2-difeniletii)-2-(metilsulfonil)-9-tetrahidro- 2H-piran-2-il-9 -/-purin-6-amina (Preparación 4) (20.1 g, 42.1 mmoles) en N,N- dimetilformamida anhidro (100 ml) se trató con cianuro potásico (5.5 g, 84.6 mmoles) y la mezcla se calentó a 120°C durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente, se vertió en agua (1000 ml) y se agitó durante 1 hora adicional. El sólido resultante se filtró lentamente y se lavó varias veces con agua. Entonces el sólido se volvió a disolver en diclorometano y la disolución resultante se lavó con agua, se secó con sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se destiló de manera azeotrópica a partir de dietil éter dos veces, dando el compuesto del título como un aceite (17 g). 1H RMN (CDCI3) d: 8.00 (1 H, s), 7.40-7.20 (10H, m), 6.00-5.75 (1H, a s), 5.70 (1H, d), 4.40-4.20 (3H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.80-3.70 (1H, m), 2.20-1.90 (3H, m), 1.90-1.60 (3H, m).
PREPARACIÓN 6 ?/-r-2-(Aminomet¡n -9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9 -/ttHipn-6-in-?/-(2.2- difeniletiOamina Se trató una disolución de 6-[(2,2-difenHetlf)amino]-9-tetrahidro- H-piran-2-il-9H-purin-2-carbonitrilo (5.70 g, 13.18 mmoles) (Preparación 5) en etanol (200 ml) saturado con gas amoníaco, con catalizador Pearlmann (1.00 g), se presurizó a 414 kPa (60 psi) con hidrógeno en un vaso sellado y se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Arbocel (marca registrada) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se destilo de manera azeotrópica a partir de diclorometano (x2) y después se purifico por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol (95 : 5 volumen) cambiando gradualmente a diclorometano : metanol : amoníaco 0.88 (90 : 10 : 0.5 en volumen) dando el compuesto del título (4.34 g). EM: 429 (MH+). 1H RMN (CDCI3) d: 7.84 (1H, s), 7.14-7.36 (10H, m), 5.70 (1 H, d), 5.50-5.70 (1 H, a s), 4.20-4.42 (3H, m), 4.14 (1 H, d), 3.95 (2H, s), 3.78 (1 H, t), 1.90-2.20 (5H, m), 1.50-1.88 (3H, m).
PREPARACIÓN 7 /V-((6-í(2,2-Difeniletinam¡no1-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2-il}metin- 2 -metil-1 -propanosulfonamida Se trató una disolución de ?/-[2-(aminometil)-9-tetrahidro-2H- piran-2-H-9H-purin-6-il]-?/-(2,2-difeniletil)amina (3.70 g, 8.63 mmoles) (Preparación 6) y trietilamina (2.20 g, 21.78 mmoles) en dicloroetano anhidro (20 ml) con cloruro de 2-metil-1-propanosulfonilo (1.48 g, 9.46 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La TLC que algunos materiales de partida todavía permanecían, y por lo tanto se añadió cloruro de 2-metil-1-propanosulfonilo adicional (0.2 g, 1.28 mmoles)) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol (98 : 2 volumen) dando el compuesto del título como una espuma (4.4 g). EM: 549 (MH+). 1H RMN (CDCI3) d: 7.86 (1H, s), 7.16-7.36 (10H, m), 5.74 (1H, a s), 5.64 (1 H, d), 5.57 (1 H, t), 4.18-4.46 (5H, m), 4.14 (1 H, d), 3.77 (1H, t), 2.92 (2H, d), 2.28 (1 H, m), 1.92-2.10 (3H, m), 1.58-1.88 (3H, m), 1.03 (6H, d).
PREPARACIÓN 8 Clorhidrato de /-({6-í(2.2-Difeniletil)aminol-9H-purin-2-il>metil)-2 -metil-1 • propanosulfonamida Se calentó una disolución de ?/-({6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-2-il}metil)-2-metil-1-propanosulfonamida (4.30 g, 7.84 mmoles) (Preparación 7) en etanol (100 ml) a 37°C y después se trató con ácido clorhídrico (2N, 15 ml). La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 18 horas, tiempo después del cual se filtró un precipitado cristalino, se lavó con etanol (10 ml) y se secó dando el compuesto del título como un sólido (3.0 g). 1H RMN (CDCI3) d: 8.48 (1 H, a s), 7.75 (1 H, a s), 7.37 (4H, d), 7.27 (4H, dd), 7.16 (2H, dd), 4.56 (1 H, t), 4.20-4.40 (4H, m), 2.95 (2H, d), 2.10 (1 H, m), 0.95 (6H, d).
PREPARACIÓN 9 Acetato de (2 ?,3r?.4S.5R)-4-(acetiloxi)-2-r(acetiloxi)metilV5-f6-r(2.2- difeniletipamino1-2-frisobutilsulfonil)amino1metil -9H-purin-9- il)tetrahidro-3-furanilo Se trató una suspensión de clorhidrato de ?/-({6-[(2,2- difeniletil)amino]-9H-purin-2-il}metil)-2-met¡l-1-propanosulfonamida (Preparación 8) (0.21 g, 0.42 mmoles) en 1 ,1 ,1-tricloroetano (10 ml) con N,O- bis(trimetilacetanida) (0.6 ml, 2.45 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló de manera azeotrópica con tolueno (x2). El residuo se disolvió en tolueno (10 ml) y se trató con el ß-D-ribofuranosa-1 ,2,3,5-tetraacetato (0.16 g, 0.50 mmoles) y trimetilsuililtriflato (0.1 ml, 0.5 mmoles). La mezcla se calentó entonces a reflujo durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con disolución de hidrógeno carbonato sódico saturada acuosa y salmuera y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradientes de diclorometano : metanol (98 : 2 en volumen) cambiando gradualmente hasta diclorometano : metanol (95 : 5 en volumen) dando el compuesto del título como una mezcla 1 :3 de los anómeros a- y -ß (188 mg). EM: 723 (MH+); 745 (MNa+). 1H RMN (CDCI3) d: 7.97 (0.25H, a s), 7.76 (0.75H, a s), 7.15-7.37 (10H, m), 7.25 (2.25H, m), 5.88 (1.75H, m), 5.73 (0.75H, m), 5.51 (0.25H, m), 4.34-4.63 (8H, m), 2.95 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.06-2.20 (4H, m), 2.00 (3H, s), 1.05 (6H, d).
PREPARACIÓN 10 Acetato de (2f?.3r?.4S.5f?)-4-(acetilox¡)-2-f(acetiloxilmet¡n-5-(6-cloro-2- ciano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo Se calentó una mezcla de (2R,3R,4S,5R)-4-(acetiloxi)-2- [(acetiloxi)metil]-5-(6-cloro-2-yodo-9/-/-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo (J. Med. Chem., 1992, 35, 248) (0.5 g, 0.93 mmoles) y cianuro de cobre (II) (0.11 g, 1.23 mmoles) en N.N-dimetilformamida a 115°C durante 90 minutos. El .¿l>?k?Í-kí.*¡A ^^.I^ *,^,,,.., ^^¿ la disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : acetato de etilo (4 : 1 en volumen) dando un producto que se destiló de manera azeotrópica secuencialmente con diclorometano y dietil éter dando el compuesto del título como un sólido (0.22 g). EM: 438 (MH+). 1H RMN (CDCI3) d: 8.50 (1 H, s), 6.28 (1H, d), 5.78 (1H, t), 5.53 (1H, m), 4.52 (1 H, m), 4.42 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.10 (3H, s).
PREPARACIÓN 11 Acetato de (2R.3R.4S.5R)-4-(acetiloxi)-2-r(acet¡loxi)met¡n-5-(2-ciano-6- (feniletilamino)-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo Se trató una disolución de acetato de (2R,3R,4S,5R)-4- (acetiloxi)-2-[(acetiloxi)met¡l]-5-(6-cloro-2-ciano-9 --purin-9-¡l)tetrahidro-3- furanilo (1.96 g, 4.48 mmoles) (Preparación 10) y trietilamina (1.8 g, 17.8 mmoles) en acetronilo (20 ml) con feniletilamina (0.60 g, 4.96 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (75 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó y el disolvente se eliminó a presión reducida. La espuma se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : acetato de etilo (4 : 1 en volumen) dando un producto que entonces se destiló de manera azeotrópica con dietil éter dando el compuesto del título como una espuma (2.05 g). EM: 523 (MH+). 1H RMN (CDCI3) d: 8.00 (1H, s), 7.17-7.35 (5H, m), 6.16 (1 H, d), 6.03 (1 H, a s), 5.77 (1H, m), 5.57 (1H, m), 4.34-4.47 (3H, m), 3.80-4.00 (2H, a s), 2.98 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.08 (3H, s). í. -—*-»* *j-J*tai*él -*_ . ,a,SJE t^A ^.^^&1 PRfiPARACION 12 2R3R.4S.5R)-2-r2-(Aminometin-6-ffeniletllaminoy-9H-pµrín-9-in-5- (hidroximetil)tetrahidro-3.4-furandiol Se trató una disolución de acetato de (2R,3R,4S,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)met¡l]-5-(2-ciano-6-(fen¡letilamino)-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo (1.0 g, 1.91 mmoles) (Preparación 11) en etanol (40 ml) saturada con gas amoníaco con paladio sobre carbón al 5% p/p (0.50 g) presurizado a 1034 kPa (150 psi) con hidrógeno en un vaso sellado y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por TLC mostró que todavía permanecían algunos materiales de partida y por lo tanto se añadieron paladio sobre carbón al 5% p/p (0.25 g) y etanol (20 ml) saturado con amoníaco adicionales, y la mezcla se volvió a presurizar a 1034 kPa (150 psi) con hidrógeno en un vaso sellado y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Arbocel (marca registrada) y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se <M»i-íeá?hti*-¡¡s <?tíí?Sfü &j^ destiló de manera azeotrópica a partir de diclorometano, después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoníaco 0.88 (90 : 10 : 0.5 en volumen) dando el compuesto del título como un sólido blanco (340 mg). EM: 401 (MH+). 1H RMN (DMSO-dß) d: 8.28 (1H, a s), 7.91 (1 H, a s), 7.14-7.33 (5H, m), 5.90 (1H, d), 5.38 (1 H, a s), 5.17 (1 H, a s), 4.61 (1 H, a s), 4.13 (1 H, a s), 3.95 (1 H, s), 3.73 (5H, m), 3.66 (1 H, dd), 3.52 (1 H, dd), 2.90 (2H, t).
PREPARACIÓN 13 Acetato de (2R.3R.4S.5R)-4-(acetiloxi)-2-r(acetiloxi)metin-5-(2-ciano-6-r(1 • naftilmetil)amino1-9H-pur?n-9-iiytetrahidro-3-furanilo Una disolución de acetato de (2R,3R,4S,5R)-4-(acetiloxi)-2-t(acetiloxi)metil]-5-(6-cloro-2-c¡ano-9H-purin-9-il)tetrahidro-3-furanilo (3.0 g, 6.86 mmoles) (Preparación 10), 1-naftalenmetilamina (1.2 g, 7.63 mmoles), y trietilamina (2.8 g, 27.72 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas tiempo durante el cual se formó lentamente un precipitado fino. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (150 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : acetato de etilo (4 : 1 en volumen) dando un producto que se destiló de manera azeotrópica con diclorometano dando el compuesto del título como una espuma (3.6 g). EM: 559 (MH+). 1H RMN (CDCI3) d: 7.78-8.10 (4H, m), 7.38-7.62 (4H, m), 6.22 (1H, a s), 6.16 (1H, d), 5.78 (1 H, t), 5.56 (1 H, m), 5.24 (2H, a s), 4.36-4.48 (3H, m), 2.18 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.10 (3H, s).
PREPARACIÓN 14 9-rf2 3 4S.5 )»3.4-dihidrox¡-5>(hidrox¡metil)tetrahidro-2-furan?n-6-r(1- naftilmetil)amino1-9H-purin-2-carbonitrilo Se saturó una disolución de acetato de (2R,3R,4S,5R)-4- (acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-{2-ciano-6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-9- il}tetrahidro-3-furanilo (3.5 g, 6.27 mmoles) (Preparación 13), en etanol (120 ml) con gas amoníaco y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con agua (100 ml), se filtró y se secó dando el compuesto del título como sólido (2.4 g). EM: 433 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6) d: 9.12 (1H, a s), 8.67 (1H, s), 8.24 (1 H, d), 7.94 (1 H, d), 7.82 (1H, m), 7.34-7.63 (4H, m), 5.91 (1H, d), 5.50 (1H, a s), 4.90-5.30 (4H, m), 4.53 (1 H, m), 4.14 (1H, a s), 3.95 (1H, m), 3.60 (2H, m).
PREPARACIÓN 15 f2 3 ,4S,5R)-2-f2-Aminometin-ß-r(1-naftilmetil)amlnol-9H*purin-9-il>-5- (hidroximetil)tetrahidro-3,4-furandiol Se saturó una disolución de acetato de 9-[(2R,3R,4S,5 )-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-2-carbonitrilo (0.75 g, 1.74 mmoles) (Preparación 14), en etanol (30 ml) con gas amoníaco, se trató con paladio sobre carbón al 5% p/p (0.50 g) presurizado a 1034 kPa (150 psi) con hidrógeno en un vaso sellado y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El análisis por TLC mostró que todavía permanecían algunos materiales de partida y por lo tanto se añadieron paladio sobre carbón al 5% p/p (0.30 g) y etanol (10 ml) saturado con amoníaco adicionales. La mezcla se volvió a presurizar a 1034 kPa (150 psi) con hidrógeno en un vaso sellado y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Arbocel (marca registrada) y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradientes de diclorometano : metanol : amoníaco 0.88 (90 : 10 : 0.5 en volumen) cambiando gradualmente a diclorometano : metanol : amoníaco 0.88 (85 : 15 : 0.75 en volumen) dando el compuesto del título (0.18 g). EM: 437 (MH+). 1H RMN (DMSO-dß) d: 8.42 (1 H, a s), 8.28 (2H, a s), 7.93 (1 H, d), 7.80 (1 H, d), 7.36-7.60 (4H, m), 5.88 (1 H, d), 5.38 (1 H, a s), 5.18 (3H, a s), 4.60 (1 H, a m), 4.13 (1 H, a s), 3.95 (1 H, m), 3.71 (2H, s), 3.63 (1 H, dd), 3.57 (1 H, dd). ¡__ .y, ,^üMmw^*Jii i rt J PREPARACIÓN 16 N-U9-U2R, ZR. ?S. 5r?)-3.4-Dihidroxi-5-(hidroximetintetrahidro-2-furanill- 6f(2.2-d¡feniletinamino1-9H-purin-2-illmet¡netilenosulfonamida Se añadió cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (0.06 ml, 0.58 mmoles) a una disolución de (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(aminometil)-6-[(2,2-difeniletil)amino]9H-purin-9-il}-5-(hidroximetil)tetrahidro-3,4-furandiol (250 mg, 0.52 mmoles) (Preparación 19) y tretilamina (0.15 ml, 1.1 mmoles) en diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se secó (sulfato magnésico anhidro) y el disolvente se evaporó dando un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol : diclorometano (1 : 19 en volumen) incrementando la polaridad hasta metanol : diclorometano (1 : 9 en volumen). El disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título como un aceite (65 mg). 1H RMN (CD3OD) d: 8.15 (1 H, s), 7.40-7.15 (10H, m), 6.70-6.55 (1 H, m), 6.15-6.05 (1 H, m), 6.00-5.95 (1 H, m), 5.80-5.75 (1H, m), 4.75-4.70 (1H, m), 4.55-4.50 (1 H, m), 4.35-4.15 (6H, m), 3.95-3.85 (1 H, m), 3.80-3.70 (1 H, m). ^^ t?^^ ^M ___í____ _w^??___^ PREPARACIÓN 17 ?Msopropilciclopentanamina Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (33.76, 0.16 moles) a una disolución de cielopentamina (15 ml, 0.15 moles) en acetona (500 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, entonces se eliminó el disolvente y la mezcla de la reacción se repartió entre acetato de etilo (400 ml) e hidróxido sódico acuoso 2M (150 ml). La capa orgánica se separó, se secó (sulfato magnésico anhidro) y se evaporó a presión reducida dando el compuesto del título (12 g) como un líquido. 1H RMN (CD3OD) d: 3.20-3.10 (1H, m), 2.95-2.80 (1H, m), 1.95- 1.80 (2H, m), 1.75-1.45 (4H, m), 1.35-1.20 (2H, m), 1.10-1.00 (6H, m).
PREPARACIÓN 18 Acetato de (2R. 3R. 4S. 5ft -fccetiloxi)-? (acetnoxf>metilT-5- 2-ciano-6' r 2.2-difeniletinamino1-9H-purin-9-il>tetrahidro-3-furanilo Se añadió ?/,O-bistrimetilsililacetamida (44 ml, 0.18 moles) a una suspensión de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9 --purin-2-carbonitrilo (10.0 g, 0.03 moles) (véase el documento WO-A-00/23457) en 1 ,1 ,1-tricloroetano (250 ml). La suspensión se calentó a reflujo. Cuando todos los sólidos suspendidos se disolvieron la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió dos veces en tolueno (50 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió entonces en tolueno (100 ml) y se añadió acetato de (2R,3R,4S,5R)- 4,5-bis(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]tetrahidro-3-furanilo (10.3 g, 0.032 moles). La disolución se agitó a temperatura ambiente y se añadió trimetiltrifluorometanosulfonato (16 ml, 0.088 moles) cuidadosamente. La disolución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó por la adición de acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con hidrógeno carbonato sódico saturado acuoso (diez porciones de 100 ml) y con disolución de cloruro sódico saturada acuosa (100 ml). Los extractos acuosos se combinaron y se lavaron con acetato de etilo (tres porciones de 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato magnésico anhidroso) y el disolvente se eliminó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol amoníaco acuoso concentrado 0.88 (97 : 3 : 0.5 en volumen cambiando gradualmente hasta 80 : 20 : 3 en volumen) dando el compuesto del título como una espuma (8.5 g). 1H RMN (CDC13) d: 7.95 (1H, s), 7.35-7.20 (10H, m), 6.15-6.10 (1H, m), 5.95-5.90 (1H, m), 5.80-5.75 (1H, m), 5.60-5.55 (1H, m), 4.45-4.35 (4H, m), 4.35-4.25 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.05 (3H, s).
PREPARACIÓN 19 f2 3R.4S.5R)-2 2-(Aminometil)-6 f2,2-d?feniletitVa«?iftoV9^purin-9-il -5- (hídroximetil)tetrahidro-3.4-furandiol Se añadió paladio sobre carbón al 10% p/p (200 mg) a una disolución de acetato de (2R, 3R, 4S, 5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiioxi)metil]-5-{2- ciano-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidro-3-furanilo (Preparación 18) (1.9 g, 3.2 mmoles) en etanol saturado con amoníaco (100 ml). La mezcla de la reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno de 414 kPa (60 psi) durante 16 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los sólidos por filtración a través de Arbocel (marca registrada) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : amoníaco acuoso concentrado 0.88 (90 : 10 : 1 en volumen, cambiando gradualmente hasta 80 : 20 : 2 en volumen) dando el compuesto del título como un sólido (770 mg). EM: 477 (MH+). 1H RMN (CDCI3) d: 8.10 (1 H, s), 7.35-7.20 (8H, m), 5.90-5.85 (1 H, m), 4.75-4.70 (1 H, m), 4.50-4.40 (1 H, m), 4.30-4.20 (2H, m), 4.10 (1H, m), 3.90-3.80 (2H, m), 3.70-3.65 (1 H, m).
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Se ensayaron todos los compuestos de los Ejemplos 1-4 para su actividad antiinflamatoria por su capacidad para inhibir la función neutrófila (que indica una actividad agonista del receptor A2a) por el método descrito en la página 20 y todos tuvieron una Cl50 de menos de 1 micromolar.

Claims (27)

NOVEDAD DE LA^ INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es hidrógeno o alquilo CrCß opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre fenilo y naftilo, estando dicho fenilo y naftilo opcionalmente sustituido por alquilo Cr Cß, alcoxi C Cß, halo o ciano; A es un enlace o alquileno C1-C3; R2 es (i) hidrógeno, alquilo C Cß, cicloalquilo C3-C , fenilo o naftilo, estando dicho cicloalquilo C3-C7, fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos por alquilo C Cß, fenilo, alcoxi (d-C6)-alquilo (C?-C6), R3R3N-alquilo (CrC6), fluoroalquilo (d-C6), fluoroalcoxi (C?-C6), alcanoilo C2-C5, halo, -OR3, ciano, -COOR3, cicloalquilo C3-C7, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 o -NR3SO2R4, con la condición de que R2 no sea hidrógeno cuando A es un enlace, o (ii) cuando A es alquileno C2-C3, -NR7R8, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4 o -CONR3R3, o (iii) un heterociclo mono o bicíclico, de 4 a 11 miembros, unido a C, que tiene o bien desde 1 hasta 4 átomos de nitrógeno en el anillo, o bien 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre en el anillo, opcionalmente sustituido el C por oxo, alcoxi (CrCß)-alquilo (C?-C6), R3R3N-alquilo (C?-C6), fluoroalquilo CrC6, fluoroalcoxi (CrC6), fluoroalcanoilo C2-C5, halo, ciano, -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -S02NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6, o -NR5COR6 y opcionalmente sustituido el N por alcoxi (CrCß)-alquilo (CrCß), R3R3N-alquilo (C2-C6), fluoroalquilo C?-C6, fluoroalcanoilo C2-C5, R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -S02NR5R5 o -CONR5R5; R3 es H, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C7 o fenilo; R4 es alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C o fenilo; R5 es H, alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C , fenilo, naftilo o het; R6 es alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C7 o fenilo, naftilo o het; cualquiera de los dos, R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, himopiperidinilo, homopiperazinilo o tetrahidroisoquinolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C8, fenilo, alcoxi (CrCß)-alquilo (CrC6), R3R3N-alquilo (CrC6), fluoroalquilo (CrC6), -CONR3R3, -COOR3 o alcanoilo C2-C5, y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo por fluoroalcoxi-(CrCß), halo, -OR3, ciano, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3COR4 o -NR3SO2R4, y estando dichos piperazin-1-ilo y homopiperazin-1- ilo opcionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno del anillo no unido a A por alquilo CrC6, fenilo, alcoxi (CrCß)-alquilo (C2-C6), R3R3N-alquil? (C2-Cß), fluoroalquilo (C C6), alcanoilo C2-C5," -COOR4, cicloalquilo C3-C8, -S02R4, -S02NR3R3 o -CONR3R3, o R7 es H, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, fenilo o bencilo y R8 es H, alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C8, fenilo, bencilo, fluoroalquilo d-Cß, -CONR3R3, -COOR4, alcanoilo C2-C5 o -SO2NR3R3; m es 0, 1 ó 2; y "het", usado en las definiciones de R5 y R6, significa pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, ftalazilinilo, benzoxazalilo o quinoxalinilo unido a C, cada uno opcionalmente sustituido por alquilo CrCß, alcoxi CrCß, ciano o halo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno o alquilo CrCß opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre fenilo y naftilo, estando dicho fenilo y naftilo opcionalmente sustituido por alquilo CrCß, alcoxi CrCß, halo o ciano; A es un enlace o alquileno C1-C3; R2 es (i) hidrógeno, alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C7, fenilo o naftilo, estando dicho cicloalquilo C3-C7, fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos por alquilo CrCß, fenilo, alcoxi (CrC6)-alquilo (CrCß), aminoalquilo C?-C6, fluoroalquilo (CrC6), fluoroalcoxi (CrC6), alcanoilo C2-C5, halo, -OR3, ciano, -COOR3, cicloalquilo C3-C7, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 o -NR3SO2R4, con la condición de que R2 no sea hidrógeno cuando A es un enlace, o (ii) cuando A es alquileno C2-C3, -NR7R8, -OR3, - COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4 o -CONR3R3, o (iii) un heterociclo mono o bicíclico, de 4 a 11 miembros, unido a C, que tiene o bien desde 1 hasta 4 átomos de nitrógeno en el anillo, o bien 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre en el anillo, opcionalmente sustituido el C por oxo, alcoxi (CrCß)-alquilo (d-Cß), aminoalquilo (CrCß), fluoroalquilo d-Cß, fluoroalcoxi (d-Cß), fluoroalcanoilo C2-C5, halo, ciano, -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -S02NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6, o -NR5COR6 y opcionalmente sustituido el N por alcoxi (CrCß)-alquilo (CrCß), aminoalquilo (CrCß), fluoroalquilo d-Cß, fluoroalcanoilo C2-C5, R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5 o -CONR5R5; o (iv) cuando A es alquileno C2-C3, azetidinilo, pirrolidinilo, o piperazinilo unido a N, estando cada uno opcionalmente sustituido en el C por alquilo CrCß, fenilo, alcoxi (CrCß)-alquilo(CrCß), aminoalquilo (d-Cß), fluoroalquilo (CrCß), fluoroalcoxi (CrCß), alcanoilo C2-Cs, halo, -OR3, ciano, -COOR3, cicloalquilo C3-C7, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 o -NR3SO2R4, y opcionalmente sustituido el N por alquilo d-Cß, fenilo, alcoxi (CrCß)-alquilo(CrCß), aminoalquilo (CrCß), fluoroalquilo (CrCß), alcanoilo C2-C5, COOR3, cicloalquilo C3-C7, -S(O)mR4, -SO2NR3R3 o -CONR3R3; R3 es H, alquilo C C6 o fenilo; R4 es alquilo C C6 o fenilo; R5 es H, alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C , fenilo, naftilo o het; R6 es alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C o fenilo, naftilo o het; m es 0, 1 ó 2; y "het", usado en las definiciones de R5 y R6, significa pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, ftalazilinilo, benzoxazalilo o quinoxalinilo unido a C, cada uno opcionalmente sustituido por alquilo CrCß, alcoxi CrCß, ciano o halo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque A es un enlace.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque A es alquileno C1-C3.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es alquileno C2-C3.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque A es -CH2CH2-.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R2 es alquilo d- Cß o fenilo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 es 2-metilprop-1-ilo o fenilo.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, caracterizado además porque R2 es -NR7R8.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R7 es alquilo CrCß y R8 es cicloalquilo d-Cß.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R7 es prop-2-ilo y R8 es ciclopentilo. r j 1 A ^Uü *?-.tau**A -??au..
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R1 es alquilo d-Cß sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre fenilo y naftilo.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R1 es 2-feniletilo, 2,2-difeniletilo o 1 -naftilmetilo.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque -A-R2 es 2-[(2-propil) (ciclopentil)amino]etilo, 2-metilprop-1-ilo o fenilo.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo constituido por: ?/-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]9H-purin-2-metil-1-propanosulfonamida; ?/-({9- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-(fenilamino)-9 - -purin-2-il]metil}-bencenosulfonamida; y 2[ciclopentil(isopropil)amino]-?/-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidro-2-furanil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9/-/-purin-2-il}met¡l)etanosulfonamida; y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. :? ly.-ii.JL
17. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y 16, respectivamente, para su uso como un medicamento.
18. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y 16 respectivamente, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad para la que está indicado un agonista del receptor A2a en un mamífero, incluyendo un ser humano.
19. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y 16, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero, incluyendo un ser humano.
20. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y 16, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria en un mamífero, incluyendo un ser humano.
21. El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde la enfermedad se selecciona del grupo constituido por síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad ~f**lÉp S*bt >ii._?_*_*t**.- -**^ pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasis, sinusitis crónica y rinitis.
22. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, sólvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y 16, respectivamente, para la fabricación de una medicamento para el tratamiento del choque séptico, disfunción eréctil masculina, hipertensión, accidente vascular encefálico, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesión de la reperfusión post-isquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, gastritis por Heliobacter pylorí, gastritis no producida por Heliobacter pylori, lesión del tracto gastrointestinal inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos o un trastorno psicótico o para la cicatrización de heridas en un mamífero, incluyendo un ser humano.
23. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye (a) la desprotección de un compuesto de fórmula en la que R1, R2 y A son tal como se definieron en la reivindicación 2 y tanto P1, P2 y P3, cuando se toman separadamente, son grupos protectores o, P1 y P2, cuando se toman juntos son un grupo protector y P3 es un grupo protector, siendo eliminados los grupos protectores juntos o secuencialmente; o (b) la desprotección de un compuesto de fórmula en la que R1, R2 y A son tal como se definieron en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2 y tanto P1 y P2, cuando se toman separadamente, son grupos protectores o, P1 y P2, cuando se toman juntos son un grupo protector, los grupos protectores P1 y P2, cuando se toman separadamente, siendo eliminados o bien secuencialmente; o (c) la desprotección de un compuesto de fórmula en la que P3 es un grupo protector y R1, R2 y A son tal como se han definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2; o (d) la sulfonación de un compuesto de fórmula en la que R1 es tal como se ha definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, con un compuesto de fórmula R2-A-SO2X (Vil) en la que X es un grupo saliente, preferiblemente cloro y R2 y A son tal como se ha definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2; estando cualquiera de dichos procedimiento (a) a (b) opcionalmente seguido por la conversión del compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. El procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es -CH2CH2- y R2 es NR7R8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye la reacción de un compuesto de fórmula en la que R1 es tal como se ha definido en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula R7R8NH (XXII) en la que R7 y R8 son tal como se han definido en la reivindicación 1 ; estando dichos procedimientos opcionalmente seguidos por la conversión del compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Un compuesto de fórmula , _***_m_?í_-*»^*¿Í***---?~ri en la que tanto P1, P2 y P3, cuando se toman separadamente son grupos protectores o, P1 y P2, cuando se toman juntos son un grupo protector y P3 es un grupo protector; o en la que tanto P1 y P2, cuando se toman separadamente, son grupos protectores o, P »1 . y. D P2 , cuando se toman juntos son un grupo protector; o ?*^? *¡áÍ »^ ^^Í^--J^^'?^*i un grupo protector; o en la que tanto P1, P2 y P3, cuando se toman separadamente, son grupos protectores o, P1 y P2, cuando se toman juntos son un grupo protector y P3 es un grupo protector; o en la que tanto P1, P2 y P3, cuando se toman separadamente son grupos protectores o, P1 y P2, cuando se toman juntos son un grupo protector y P3 es un grupo protector; o siendo los grupos R , R y A tal como se han definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2.
26. Un compuesto de fórmula en la que tanto P1, P2 y P3, cuando se toman separadamente son grupos protectores o, P1 y P2, cuando se toman juntos son un grupo protector y P3 es un grupo protector; o estando el grupo R1 definido como alquilo CrCß opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independiente entre fenilo y naftilo; estando dichos fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos por alquilo d- Cß, alcoxi CrCß, halo o ciano.
27. Un compuesto de fórmula siendo el grupo R1 tal como se ha definido en la reivindicación 1. * i
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