MXPA02002625A - Metodo y aparato para el analisis espectrometrico de muestras farmaceuticas, turbias. - Google Patents

Metodo y aparato para el analisis espectrometrico de muestras farmaceuticas, turbias.

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Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo y a un aparato para el uso en la realizacion de un analisis cuantitativo de una muestra farmaceutica turbia, por ejemplo, una tableta, una capsula o una muestra similar que forma una dosis farmaceutica. Una muestra farmaceutica, turbia (24) es irradiada con un haz de radiacion de excitacion (20), por ejemplo, radiacion de infrarrojo proximo. La intensidad de la radiacion emitida (30) de la muestra (24) es detectada como una funcion de tanto la longitud de onda de la radiacion emitida como el tiempo de propagacion de fotones a traves de la muestra (24). Opcionalmente, la densidad de la radiacion emitida (30) de la muestra (24) tambien es detectada de una manera con resolucion espacial.

Description

MÉTODO Y APARATO PARA EL ANÁLISIS ESPECTROMÉTRICO DE MUESTRAS FARMACÉUTICAS, TURBIAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método para el análisis de una muestra farmacéutica, turbia, por ejemplo una tableta, una cápsula - especialmente una tableta o cápsula del sistema de múltiples pelotillas unitarias (MUPS) - o una muestra similar que forma una dosis farmacéutica. La invención también se refiere a un aparato para realizar un método de este tipo. La presente invención se puede combinar opcionalmente con la invención y los métodos y sistemas espectrométricos descritos en la solicitud de Patente Internacional copendiente del solicitante W099/49312, presentada antes de la presente solicitud pero no publicada en la fecha de prioridad de la presente solicitud. Especialmente, la presente invención se puede combinar con la técnica descrita en la misma para irradiar dos superficies opuestas de una muestra analizada, a fin de obtener señales representativas de la distribución tridimensional de al menos un componente en la muestra. El contenido de esta solicitud de patente internacional es incorporado por este acto para referencia .
REF: 136576 Antecedentes de la invención El análisis no agresivo y no destructivo de tabletas completas se puede llevar a cabo por medio de la espectrometría de infrarrojo próximo (NIR) o Raman. Hoy en dia, la espectrometría de NIR es una técnica reconocida para realizar un análisis rápido de los compuestos. La característica común de ambas de estas técnicas es que utilizan luz en la región de longitud de onda de NIR (700-2500 nm, específicamente 700-1500 nm) donde las tabletas farmacéuticas son relativamente transparentes (absorbencia molar baja) . Esto es, la luz puede penetrar, en esta región, los polvos comprimidos varios mm:s por lo que se puede obtener información sobre el contenido que proviene del volumen de la tableta y no solo de la superficie. Una ventaja práctica del uso de la radiación de NIR es que se pueden utilizar láseres diódicos. Un ejemplo de un análisis de este tipo se describe en la patente norteamericana No. 5,760,399, asignada a Foss NIRsystems Inc. Este documento describe un instrumento para realizar una medición de cransmisión espectrográfica de NIR de una tableta farmacéutica. Sin embargo, este instrumento es capaz de proporcionar solo información limitada para el contenido de una muestra, tipicamente la cantidad de un componente particular en una muestra. Este instrumento de la técnica anterior no puede proporcionar información detallada » i .y.^.**..,...*.^.^^..jtA.^-.^.t..^.^t-jta^.-^...JÜM- », «As^to de, por ejemplo, la distribución tridimensional de uno o más componentes en una muestra. Los antecedentes técnicos sobre los cuales se basa esta limitación serán descritos adicionalmente en conexión con la descripción con la presente invención. La técnica anterior también incluye una cantidad significante de métodos para la formación de imágenes ópticas de tejidos humanos, en particular para detectar alteraciones de homogeneidad, tales como la presencia de un tumor en un tejido humano. Estos métodos son mediciones generalmente cualitativas, no cuantitativas, en el sentido de que éstos se enfocan principalmente en determinar la presencia y la ubicación de una heterogeneidad. Estos métodos de la técnica anterior no son adecuados para realizar un análisis cuantitativo en muestras farmacéuticas, turbias, tales como tabletas y cápsulas, a fin de determinar por ejemplo el contenido y los parámetros estructurales.
Sumario de la Invención De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un método para el uso en el análisis cuantitativo de una muestra farmacéutica, turbia, en particular una tableta o cápsula farmacéutica de una dosis farmacéutica, equivalente. ¡-^ y De acuerdo con la invención, el método comprende * los siguientes pasos: - proporcionar un haz de radiación de excitación; - irradiar una muestra farmacéutica, turbia con el haz de 5 radiación de excitación; y - medir la intensidad de la radiación emitida de la muestra de esta manera irradiada como una función de tanto la longitud de onda de la radiación emitida como el tiempo de propagación de fotones a través de la muestra. 10 La invención se basa en los siguientes principios. Una muestra que va a ser analizada por una medición espectrométrica de transmisión y/o reflexión presenta una variedad de las comúnmente llamadas propiedades ópticas. Estas propiedades ópticas son (i) el coeficiente de 15 absorción, (ii) el coeficiente de dispersión y (iii) la anisotropia de dispersión. De esta manera, cuando los fotones del haz de excitación se propagan a través de la muestra turbia - en el modo de transmisión y/o reflexión - éstos son influenciados por estas propiedades ópticas y, como 20 resultado, son sujetados a tanto la absorción como la dispersión. Los fotones que por coincidencia viajan a lo largo de una trayectoria esencialmente recta a través de la muestra y de esta manera no experimentan ninguna dispersión apreciable saldrán de la muestra con un retardo de tiempo 25 relativamente corto. Los fotones que son reflejados directamente sobre la superficie irradiada también presentaran un retardo de tiempo relativamente corto, en el caso de mediciones de la luz reflejada. Por otra parte, los fotones altamente dispersados (transmitidos y/o reflejados) salen con un retardo de tiempo sustancial. Esto significa que todos estos fotones emitidos - que presentan diferentes tiempos de propagación - median la información complementaria acerca de la muestra. En una medición de régimen permanente (sin resolución temporal) convencional, algo de esa información complementaria se adiciona conjuntamente puesto que la luz emitida es capturada por una detección integrada en el tiempo. Por consiguiente, la información complementaria se pierde en una técnica convencional. Por ejemplo, una disminución en la intensidad de la luz registrada también puede ser causada por un incremento en el coeficiente de absorción de la muestra, pero también puede ser causada por un cambio en el coeficiente de dispersión de la muestra. Sin embargo, la información acerca de la causa real está oculta, puesto que toda la luz emitida ha sido integrada en el tiempo . De acuerdo con la invención, y en contraste a la espectroscopia de NIR de la técnica anterior con detección de intensidad integrada en el tiempo, la intensidad de la radiación emitida desde la muestra se mide tanto como una función de la longitud de onda y como una función del tiempo de propagación de fotones a través de la muestra. De esta manera, se puede decir que el método inventivo tiene tanto resolución de longitud de onda como resolución temporal. Es importante observar que el método tiene resolución temporal en el sentido que proporciona información acerca de la cinética de la interacción de radiación con la muestra. De esta manera, en este contexto, el término "con resolución temporal" significa "con resolución del tiempo de propagación de fotones". En otras palabras, la resolución temporal utilizada en la invención está en una escala de tiempo la cual corresponde al tiempo de propagación de fotones en la muestra (es decir, el tiempo del tránsito de fotones desde la fuente al detector) y la cual, como consecuencia, hace posible evitar la integración en el tiempo de la información con referencia a los diferentes tiempos de propagación de fotones. Como un ejemplo ilustrativo, el tiempo de tránsito para los fotones puede estar en el orden de 0.1-2 ns . Especialmente, el término "con resolución temporal" no se refiere a un periodo de tiempo necesario para realizar una exploración espacial, el cual es el caso en algunas técnicas de NIR anteriores donde se utiliza una "resolución temporal". Como resultado de la integración en el tiempo de la radiación (y con lo cual el "ocultamiento" de mucha información) hecha en la técnica anterior, pero en cambio la ^solución temporal de la información proveniente de la excitación de la muestra en combinación con la resolución de longitud de onda de la información, la información hace posible establecer parámetros analíticos, cuantitativos de la muestra, tal como contenido, concentración, estructura, homogeneidad, etcétera. Tanto la radiación transmitida como la radiación reflejada de la muestra irradiada comprende fotones con diferentes retardos de tiempo. Por consiguiente, la detección con resolución temporal y con resolución de longitud de onda se puede realizar únicamente en la radiación transmitida, únicamente en la radiación reflejada, asi como también una combinación de la radiación transmitida y reflejada. El haz de radiación de excitación utilizado en la presente invención puede incluir radiación infrarroja, especialmente radiación de infrarrojo próximo (NIR) en la gama que corresponde a longitudes de onda de aproximadamente 700 a aproximadamente 1700 nm, particularmente del 700 a 1300 nm. Sin embargo, el haz de radicación de excitación también puede incluir luz visible (400 a 700 nm) y radiación UV. En esta conexión, también se debe establecer que el término "excitación" debe ser interpretado como que significa "iluminación", es decir no es necesaria la excitación química de la muestra.
Preferiblemente, el paso de medición de la intensidad como una función del tiempo de propagación de fotones se realiza en un sincronismo de tiempo con la excitación de la muestra. En una primera modalidad preferida, este sincronismo de tiempo es implementado al utilizar un haz de excitación pulsado, presentar un tren de pulsaciones de excitación cortas, en donde cada pulsación de excitación activa la medición de intensidad. Para este fin, se puede utilizar un sistema de láser o diodos laséricos pulsados. Esta técnica hace posible realizar una medición con resolución temporal de la propagación de fotones de la intensidad emitida (transmitida y/o reflejada) para cada pulsación de excitación dada, durante el periodo de tiempo hasta la pulsación de excitación subsiguiente. A fin de evitar cualquier interferencia indeseada entre las mediciones de intensidad con relación a dos pulsaciones de excitación subsecuentes, estas pulsaciones de excitación deben tener una longitud de la pulsación suficientemente corta con relación al tiempo de propagación de fotones en la muestra y, preferiblemente, mucho más corta que el tiempo de propagación de fotones. En resumen, en esta modalidad de la invención, la detección de intensidad de la radiación emitida asociada con una pulsación de excitación dada es sincronizada en tiempo * con esta pulsación, y la detección de la luz emitida de una pulsación es completada antes de la siguiente pulsación. La evaluación de datos se puede hacer de diferentes maneras. Al definir las condiciones limites y la geometría óptica del sistema, se pueden utilizar métodos iteractivos tales como simulaciones Monte Cario para calcular las propiedades ópticas de la muestra e indirectamente el contenido y los parámetros estructurales. Alternativamente, se puede utilizar una calibración múltiple para una extracción directa de tales parámetros. En la calibración múltiple, los datos medidos se utilizan para establecer una relación matemática, empírica para los parámetros analíticos de interés, tales como el contenido o la estructura de una sustancia farmacéutica. Cuando se realizan nuevas mediciones, el modelo se puede utilizar para predecir parámetros analíticos de la muestra desconocida. En una modalidad alternativa, la fuente de radiación es modulada en intensidad con el tiempo. Entonces, la espectroscopia de dominio frecuencial se puede utilizar para determinar el desplazamiento de fases y/o el grado de modulación de la radiación emitida de la muestra. De esta manera, -la fase y/o grado de modulación de la radiación emitida de la muestra se compara con aquellas de la radiación de excitación. Esta información se puede utilizar para extraer información acerca del retardo de tiempo de la radiación en la muestra. Se debe observar que esta espectroscopia de dominio frecuencial también es una técnica "con resolución temporal" de acuerdo con la invención, puesto que también proporciona información acerca de la cinética de la interacción de fotones con la muestra. Con procedimientos matemáticos similares a los anteriores, se puede extraer la misma información analítica, cuantitativa. Un haz de excitación pulsado de acuerdo con la primera modalidad, y una haz de excitación de intensidad modulada de acuerdo con la segunda modalidad, comparten la característica común que estos hacen posible identificar - en el haz de excitación - un "punto de tiempo de excitación" especifico el cual se puede utilizar para activar la detección de la radiación emitida desde la muestra, es decir, para sincronizar en tiempo la detección con resolución temporal con la excitación de la muestra. Esto se puede realizar al permitir que el haz pulsado o modulado active un fotodetector o un equivalente, el cual a su vez activa la unidad de detección por medio de un conjunto de circuitos de control de tiempo adecuado. La detección con resolución temporal puede ser implementada mediante el uso de un detector con resolución temporal, tal como una cámara de imagen unidimensional o continua. También se puede implementar mediante el uso de un sistema de compuertas de tiempo, mediante el cual la detección de la radiación emitida se realiza d?lrante un número limitado de segmentos de tiempo muy cortos en lugar del curso de tiempo completo. La longitud de tiempo de cada uno de estos segmentos de tiempo es únicamente una fracción del periodo de tiempo de detección durante el cual se realiza la detección con resolución temporal para cada excitación. Al medir varios de estos "segmentos de tiempo" se logra una resolución temporal ordinaria. Una alternativa atractiva es medir los espectros con resolución de longitud de onda en dos de estas compuertas de tiempo, luz inmediata y luz retardada. Además, los datos con resolución temporal se pueden registrar por medio de otro equipo con resolución temporal, digitalizadores transitorios o equivalentes. La detección con resolución de longitud de onda se puede implementar de muchas maneras convencionales, diferentes. Esta se puede implementar mediante el uso de uno o más detectores de canal individual para seleccionar una o más longitudes de onda, tales como fotodiodos ultrarrápidos, fotomultiplicadores, etcétera o mediante el uso de un detector de canales múltiples tal como placas de microcanales o una cámara de imagen unidimensional. Se puede hacer uso de sistemas dispersivos de luz, tales como (i) un espectrómetro, (ii) un divisor de haces dependiente de la longitud de onda, (iii) un divisor de haces no dependiente de la longitud de onda en combinación con una pluralidad de filtros para la filtración de cada uno de los componentes respectivos para proporcionar la radiación de diferente longitud de onda o banda de longitud de onda, (iv) un ordenamiento de prismas o sistema de lentes que separa la radiación emitida desde la muestra en una pluralidad de componentes en combinación con una pluralidad de filtros, etcétera. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, también se proporciona un aparato para llevar a cabo el método inventivo, el aparato que tiene las características definidas en las reivindicaciones anexas. Las características y ventajas anteriores y aun otras de la invención son definidas en las reivindicaciones y descritas con mayor detalle posteriormente con referencia a los dibujos relacionados, los cuales ilustran las modalidades preferidas .
Descripción de los Dibujos La figura la ilustra un sistema para realizar un análisis con resolución temporal y resolución de longitud de onda de acuerdo con la invención. La figura Ib ilustra una modalidad donde la excitación y la colección de la luz emitida se realiza únicamente en el lado de la irradiación de la muestra. La figura 2 ilustra componentes funcionales para implementar la presente invención.
?? La figura 3a es una imagen de una cámara unidimensional, que ilustra un resultado experimental de uaa medición de transmisión con resolución de longitud de onda y resolución temporal de una tableta de acuerdo con la invención. La figura 3b es un diagrama 3D de la imagen unidimensional de la cámara en la figura 3a. La figura 4a es una imagen de una cámara' unidimensional, que ilustra un resultado experimental de una medición de transmisión con resolución temporal de una tableta de acuerdo con la invención, en combinación con una resolución espacial. La figura 4b es un diagrama 3D de la imagen unidimensional de la cámara en la figura 4a. La figura 5 es un diagrama que ilustra los resultados experimentales de las mediciones de transmisión en dos diferentes muestras de tabletas.
Descripción de las Modalidades Preferidas Con referencia ahora con la figura la, un aparato de acuerdo con una primera modalidad para realizar un análisis con resolución temporal de acuerdo con la invención comprende un láser TI: safiro 10 bombeado por un láser iónico de argón 12. El haz del láser 14 asi generado es amplificado por una etapa de amplificador de neodimio YAG 16 en un haz lasérico amplificado 18. A fin de crear un haz de excitación 20 de luz "blanca", el haz lasérico 18 es pasado a través de una cubeta llena de agua 22 por medio de un espejo Ml y un primer sistema de lentes Ll. Una muestra que va a ser analizada se ilustra esquemáticamente en el número de referencia 24 y comprende una superficie frontal 26 y una superficie posterior 28. La muestra 24 es fijada temporalmente en una unidad de colocación de muestras (no presentada) . El haz lasérico de excitación 20 es enfocado sobre la superficie frontal 26 de la muestra 24 por medio de un sistema de lentes L2/L3 y los espejos M2-M4. En el lado opuesto de la muestra 24, el haz lasérico transmitido 30 es colectado del lado posterior por medio del sistema de lentes L4/L5 y es enfocado al espectrómetro 32. En el sistema ilustrado, la muestra 24 puede ser una tableta farmacéutica, sólida que tiene un diámetro de por ejemplo 9 mm. El haz de excitación 20 puede ser enfocado en un punto de aproximadamente 1 mm. En otras modalidades, el haz de excitación puede ser enfocado sobre la muestra completa, o recorrido sobre la muestra. Como se ilustra esquemáticamente en la figura la, el haz de excitación 20 en esta modalidad es pulsado por tiempos en un tren de pulsaciones de excitación cortas, repetitivas P. La longitud de pulsación de cada pulsación de excitación P es suficientemente corta y el espacio de tiempo "'entre dos pulsaciones de excitación consecutivas P es suficientemente largo con relación al tiempo de tránsito del haz (es decir en relación al tiempo tomado por cada pulsación para ser medida completamente en el tiempo) , de tal manera que se evita cualquier interferencia entre la luz detectada de una pulsación de excitación dada Pn y la luz detectada de la siguiente pulsación de excitación Pn+?- Con lo cual, es posible realizar una medición con resolución temporal sobre la radiación de una pulsación de excitación P a la vez. Desde el espectrómetro 32, el haz de luz detectado 33 es pasado por medio del sistema de lentes L6/L7 a una unidad de detección con resolución temporal, la cual en esta modalidad está implementada como una cámara de imagen unidimensional 34. La cámara de imagen unidimensional 34 utilizada en un sistema experimental de acuerdo con la figura 1, fue una cámara de imagen unidimensional Hamamutsu Modelo C5680. Específicamente, la cámara de imagen unidimensional 34 tiene una ranura de entrada (no mostrada) sobre la cual es enfocado el haz de luz detectado 33 del espectrómetro 32. Se debe observar que solo una fracción de la luz emitida desde la muestra es realmente colectada en el espectrómetro 32 y, debido -a eso, en la unidad de detección 34. Como resultado de pasar a través del espectrómetro 32, la radiación emitida 30 desde la muestra 24 es dividida espectralmente en el espacio, de tal manera que la radiación recibida por la cámara de imagen unidimensional 34 presenta una distribución de longitud de onda a lo largo de la ranura de entrada. Los fotones incidentes en la ranura son convertidos por la cámara de imagen unidimensional en fotoelectrones y acelerados en una trayectoria entre pares de placas de deflexión (no mostradas) . Debido a eso, los fotoelectrones son barridos a lo largo de un eje sobre una placa de microcanales en el interior de la cámara, de tal manera que el eje de tiempo de los fotones incidentes es convertido en un eje espacial en la placa de microcanales. Debido a eso, el tiempo en el cual los fotones alcanzaron la cámara de imagen unidimensional y la intensidad se puede determinar por la posición y la luminancia de la imagen unidimensional. La resolución de longitud de onda se obtiene a lo largo del otro eje. La imagen de fotoelectrones es leída por un dispositivo CCD 36, el cual está acoplado ópticamente a la cámara de imagen unidimensional 34. Los datos recolectados por el dispositivo CCD 36 son acoplados a una unidad de análisis 38, ilustrada esquemáticamente como una computadora y un monitor. En el sistema de la figura la, la intensidad de la luz emitida se mide como una función de tiempo en el sincronismo de tiempo con cada excitación desde la muestra. Esto significa que la unidad de detección que comprende la cámara de imagen unidimensional 34 y el dispositivo CCD asociado 36 es sincronizada en tiempo con las pulsaciones de excitación repetitivas P. Este sincronismo de tiempo se realiza como sigue: cada pulsación de excitación P del haz lasérico 14 activa el fotodetector 42 o el equivalente por medio de un elemento óptico 40. Una señal de salida 43 del fotodetector 42 es pasada por medio del generador de retardos 44 a una unidad de activación 46, proporcionando pulsaciones de activación a la cámara de imagen unidimensional 34. De esta manera, la operación de detección de fotones de la cámara de imagen unidimensional se activa y desactiva en puntos de tiempo predeterminados, exactos después de la generación de cada pulsación de excitación P. Como se menciona anteriormente, la evaluación y el análisis de la información con resolución temporal, recolectada se puede hacer de diferentes maneras. Como se ilustra esquemáticamente en la figura 1, la información de los datos colectados de cada excitación se transfiere de la cámara de imagen unidimensional 34 y el dispositivo CCD 36 a una computadora 38 para la evaluación de la información. Se pueden utilizar simulaciones Monte Cario, calibraciones múltiples, etcétera, mencionadas en la parte de introducción de esta solicitud, a fin de calcular las propiedades ópticas de la muestra e, indirectamente, el contenido y los parámetros estructurales de la muestra 24. En la modalidad mostrada en la figura Ib, es la radiación transmitida - el haz 30 - la cual se detecta de una manera con resolución temporal. Sin embargo, la invención también puede ser implementada al detectar la radiación reflejada desde la muestra. La figura Ib ilustra esquemáticamente como un haz de excitación 20' que corresponde al haz de excitación 20 en la figura 1 es enfocado por medio de una lente L3' sobre la superficie frontal 26 de una muestra 24. Los fotones de cada pulsación de excitación serán reflejados tanto como fotones directamente reflejados de la superficie frontal 26 asi como también fotones retrodispersados de manera difusa con más o menos retardo de tiempo. Esta radiación directamente reflejada asi como también la radiación retrodispersada de manera difusa es colectada por una lente L4' en el interior de un haz de detección 30' , que corresponde al haz de detección 30 en la figura 1. Como se establece anteriormente, es posible combinar las modalidades ilustradas en las figuras la y Ib en una modalidad individual, donde la luz tanto transmitida como retrodispersada es dirigida y analizada de una manera con resolución temporal y resolución de longitud de onda de acuerdo con la invención. La figura 2 describe esquemáticamente los componentes funcionales principales en una modalidad para implementar el método inventivo, que incluyen una unidad de generación de radiación 100 (componentes 10, 12 y 16 en la figura la) , una unidad de colocación de muestras 102, uno o más elementos dispersivos/selectivos de longitud de onda 104 (componente 32 en la figura la) , una o más unidades detectoras 106 (componentes 34 y 36 en la figura la) y una unidad de análisis 108 (componente 38 en la figura la) . La cubeta llena de agua 22 que produce la luz blanca lasérica en combinación con el espectrómetro 32 que actúa como un elemento dispersivo de longitud de onda hace posible colectar los datos que tienen tanto resolución de longitud de onda como resolución temporal. Las figura 3a y 3b ilustran el resultado experimental de una detección de este tipo. Se debe observar que la escala de tiempo en tanto la figura 3a como la figura 3b ilustra la variación de intensidad sobre el tiempo para un pulsación únicamente, aunque los datos reales utilizados para producir estas figuras se basan en datos acumulados de muchas lecturas. El eje de tiempo en la figura 3a y 3b está en una escala de nanosegundos . La figura 3a ilustra una imagen de una cámara de imagen unidimensional colocada en un diagrama de tiempo- longitud de onda, las porciones de luz corresponden a los valores de intensidad altos. La parte izquierda de la imagen corresponde a los fotones detectados que tienen un retardo de tiempo relativamente corto, mientras que la parte derecha de la imagen corresponde los fotones con un tiempo de retardo relativamente largo. El diagrama 3D en la figura 3b corresponde a la imagen de la figura 3a. Este diagrama 3D ilustra claramente como la espectroscopia con resolución temporal de acuerdo con la invención da por resultado una medición de intensidad como una función de tanto la longitud de onda como el tipo de propagación de fotones. Este diagrama 3D también ilustra claramente que el contenido de información total obtenido por la presente invención es significantemente mayor que la información que se puede obtener con una detección integrada en el tiempo, convencional. En la figura 3b, para cada longitud de onda (tal como para las longitudes de onda ?l y ?2 como se identifica en la figura 3b) existe una multitud de lecturas de intensidad espaciadas en tiempo. De esta manera, para cada longitud de onda es posible obtener una curva completa de la intensidad emitida (transmitida y/o reflejada) vs . el tiempo de propagación. La forma de estos "perfiles de tiempo" mostrados en la figura 3b es dependiente de la relación entre las propiedades ópticas de la muestra analizada. Con esta espectroscopia con resolución temporal y resolución de longitud de onda, es posible obtener información para describir la interacción de la luz con la muestra. Como un ejemplo, esto proporciona la base para determinar la concentración de un analito en una muestra que es proporcional al coeficiente de absorción pero no está relacionada con la dispersión. Como otro ejemplo, en cambio uno podria desear medir una cantidad analítica que se correlaciona a las propiedades de dispersión de la muestra. Como se ilustra por las lineas punteadas ti y t2 en la figura 3b, también es posible evaluar la luz emitida al detectar la intensidad durante segmentos de tiempo fijos. Esto proporcionarla una resolución temporal más ordinaria. En una modalidad, los espectros con resolución de longitud de onda son medidos en dos compuertas de tiempo únicamente - una para la luz "inmediata" y una para la luz "retardada". El diagrama de intensidad-tiempo en la figura 5 ilustra dos resultados con resolución temporal, experimentales de las mediciones en dos tabletas diferentes. Al seleccionar las compuertas de tiempo adecuadas donde la diferencia es sustancial, uno puede distinguir fácilmente las diferentes tabletas entre si. Como una alternativa para el sistema ilustrado en las figuras la y Ib, en lugar de utilizar la cubeta de agua 20 en combinación con el espectrómetro 32, es posible utilizar fuentes luminosas selectivas de longitud de onda, tales como láseres diódicos. En el lado del detector, los detectores selectivos de longitud de onda, tales como combinaciones de filtros y diodos detectores, se pueden utilizar para cada longitud de onda. Es posible combinar la invención con una detección de intensidad con resolución espacial en la luz emitida desde la muestra. En este contexto, el término "con resolución espacial" se refiere a una resolución espacial obtenida para cada pulsación de excitación. Especialmente, "con relación espacial" no se refiere a una resolución espacial en base a la exploración en tiempo del haz de excitación con relación a la muestra. Como un ejemplo ilustrativo, al eliminar la cubeta de agua 22 y el espectrómetro 32 en el sistema de la figura la, la luz enfocada sobre la ranura de entrada de la cámara de imagen unidimensional tendrá una resolución espacial a lo largo de la ranura, correspondiente a la "ranura" a través de la muestra. Una imagen unidimensional de la cámara obtenida por un sistema de este equipo es ilustrada en la figura 4a, y un diagrama 3D correspondiente es ilustrado en la figura 4b. De acuerdo con las figuras 3a y 3b discutidas anteriormente, las figuras 4a y 4b representan únicamente una pulsación; es decir, la resolución espacial ilustrada no corresponde a ninguna exploración del haz de excitación sobre la muestra.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a lß práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (40)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para el uso en el análisis cuantitativo de una muestra farmacéutica, turbia, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: - proporcionar un haz de radiación de excitación; - irradiar una muestra farmacéutica, turbia con el haz de radiación de excitación; y - detectar la intensidad de la radiación emitida desde la muestra como una función de tanto la longitud de onda de la radiación emitida como el tiempo de propagación de fotones a través de la muestra.
  2. 2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la radiación emitida comprende la radiación transmitida de la muestra.
  3. 3. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la radiación emitida comprende la radiación difusamente reflejada de la muestra.
  4. 4. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la radiación emitida comprende la radiación transmitida asi como también la radiación difusamente reflejada desde la muestra.
  5. 5. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el haz de excitación es un haz de excitación pulsado que presenta un tren de pulsaciones de excitación, y en donde el paso de detectar la intensidad como una función del tiempo de propagación de fotones se realiza en sincronismo de tiempo con las pulsaciones de excitación.
  6. 6. Un método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque las pulsaciones de excitación tienen una longitud de pulsación más corta que el tiempo de propagación de fotones.
  7. 7. Un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque las pulsaciones de excitación tienen una longitud de pulsación seleccionada lo suficientemente corta con relación al tiempo de propagación de fotones de tal manera que se evita cualquier interferencia indeseada entre las mediciones de intensidad con relación a dos pulsaciones de excitación subsecuentes.
  8. 8. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el haz de excitación es un haz de excitación con intensidad modulada.
  9. 9. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el paso para determinar la intensidad como una función del tiempo de propagación de fotones se realiza al comparar la fase del haz de excitación con ^intensidad modulada con la fase de la radiación emitida desde la muestra.
  10. 10. Un método de conformidad con la reivindicación 8 o 9, caracterizado porque el paso para detectar la intensidad como una función del tiempo de propagación de fotones se realiza al comparar el grado de modulación del haz de excitación con intensidad modulada con el grado de modulación de la radiación emitida desde la muestra.
  11. 11. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque la detección de la intensidad de la radiación emitida desde la muestra como una función del tiempo se realiza mediante el uso de una unidad de detección con resolución temporal.
  12. 12. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque la detección de la intensidad de la radiación emitida desde la muestra como una función de tiempo se realiza mediante el uso de una unidad de detección con resolución de fase.
  13. 13. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque la detección de la intensidad de la radiación emitida desde la muestra como una función de tiempo se realiza mediante el uso de un sistema con compuertas de tiempo.
  14. 14. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el paso de detectar la intensidad además incluye una detección con resolución espacial de la intensidad.
  15. 15. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la muestra farmacéutica, turbia es una muestra sólida, en particular una tableta, una cápsula, un polvo a granel o una dosis farmacéutica equivalente.
  16. 16. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el paso de irradiar la muestra con una haz de excitación comprende el paso de irradiar una primera superficie de la muestra sólida.
  17. 17. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el paso de irradiar la muestra con el haz de excitación comprende el paso de irradiar una primera superficie y una segunda superficie de la muestra sólida, especialmente las superficies directamente opuestas.
  18. 18. Un método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la primera superficie y la segunda superficie de la muestra sólida son irradiadas en diferentes puntos de tiempo.
  19. 19. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque la muestra farmacéutica, turbia es una dispersión.
  20. 20. Un método de conformidad con cualquiera de las» reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el haz e excitación comprende una radiación infrarroja.
  21. 21. Un método de conformidad con la reivindicació 20, caracterizado porque la radiación infrarroja está en la radiación de infrarrojo próximo (NIR) .
  22. 22. Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la radiación tiene una frecuencia eft la gama que corresponde a las longitudes de onda de aproximadamente 700 a aproximadamente 1700 nm, más particularmente de 700 a 1300 nm.
  23. 23. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el haz de excitación comprende luz visible.
  24. 24. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el haz de excitación comprende radiación UV.
  25. 25. Un método para el uso en un análisis de una muestra turbia, caracterizado porque una radiación de excitación es dirigida sobre la muestra y en donde la intensidad de la radiación emitida desde la muestra de esta manera irradiada es medida como una función de tanto la longitud de onda de la radiación emitida como el tiempo de propagación de fotones a través de la muestra.
  26. 26. Un aparato para el uso en el análisis cuantitativo de una muestra farmacéutica, turbia, caracterizado porque comprende: un medio para generar un haz de radiación de excitación; - un medio para colocar una muestra farmacéutica, turbia, un medio para enfocar el haz de excitación sobre la muestra; un medio para detectar la intensidad de la radiación '* tX't emitida desde la muestra como una función de tanto la longitud de onda de la radiación emitida como el tiempo de " propagación de fotones a través de la muestra.
  27. 27. Un aparato de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el medio para detectar comprende una unidad de detección con resolución temporal.
  28. 28. Un aparato de conformidad con la reivindicación- 27, caracterizado porque la unidad de detección con resolución temporal comprende una cámara de imagen unidimensional .
  29. 29. Un aparato de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el medio para la detección comprende una unidad de detección con resolución de fase.
  30. 30. Un aparato de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el medio para la detección comprende un sistema con compuertas de tiempo.
  31. 31. Un aparato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-30, caracterizado porque además comprende un medio para realizar una detección con resolución espacial de la intensidad.
  32. 32. Un aparato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-31, caracterizado porque la muestra farmacéutica, turbia es una muestra sólida, en particular una tableta, una cápsula, un polvo a granel o una dosis farmacéutica equivalente.
  33. 33. Un aparato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-31, caracterizado porque la muestra farmacéutica, turbia es una dispersión.
  34. 34. Un aparato de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el haz de excitación comprende radiación infrarroja.
  35. 35. Un aparato de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la radiación infrarroja está en la radiación de infrarrojo próximo (NIR) .
  36. 36. Un aparato de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la radiación tiene una frecuencia en la gama que corresponde a las longitudes de onda de aproximadamente 700 a 1700 nm, particularmente de 700 a 1300 nm.
  37. 37. Un aparato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-36, caracterizado porque el haz de excitación comprende luz visible.
  38. 38. Un aparato de conformidad con cualquiera de las *• reivindicaciones 26-37, caracterizado porque el haz de excitación comprende radiación UV.
  39. 39. Un aparato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-38, caracterizado porque el medio para la generación comprende uno o más láseres diódicos.
  40. 40. Un aparato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-38, caracterizado porque el medio para la generación comprende una lámpara de intensidad modulada.
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