JP2003510565A - 混濁状医薬品サンプルの分光分析のための方法及び装置 - Google Patents

混濁状医薬品サンプルの分光分析のための方法及び装置

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、例えば錠剤、カプセル、又は一回分の医薬品用量を形成する類似のサンプルといった混濁状医薬品サンプル、例えばの定量分析の実施に使用される方法及び装置に関する。医薬品混濁状サンプル（２４）を、例えば近赤外線である放射線の励起ビーム（２０）で照射する。サンプル（２４）から放出される放射線（３０）の強度をその放出される放射線の波長とサンプル（２４）を通過する光子の伝播時間との双方の関数として検出する。オプションとしてサンプル（２４）から放出される放射線（３０）の強度が、空間分解法で検出される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、例えば錠剤、カプセル（特にはマルチ・ユニット・ペレット・シス
テム（ＭＵＰＳ）錠剤若しくはカプセル）、又は一回分の医薬品用量を形成する
類似のサンプルといった混濁状（turbid）医薬品サンプルを分析する方法に関す
る。また本発明は、当該方法を実施するための装置に関する。
【０００２】 本発明は、本出願の前に出願されているが、本出願の優先日には未公開の出願
人の同時継続している国際特許公開出願第ＷＯ９９／４４０３１２号に開示され
ているような発明、分光測定法、及び構成と任意で組み合わせが可能である。特
に、前記出願明細書中に開示されている、サンプル中の少なくとも１つの成分の
３次元分布を示すシグナルを得るために、分析サンプルの２つの対向する面を照
射する技術と本願発明とを組み合わせることが可能である。この国際特許出願の
内容は、参考として本明細書に組み込まれる。
【０００３】 （技術背景） 錠剤全体の非侵入・非崩壊分析は、近赤外線（ＮＩＲ）又はラマン分光測定に
より実施可能である。現在、ＮＩＲ分光法は化合物の迅速な分析の実施において
定評のある技術である。これら双方の技術に共通する特徴は、ＮＩＲ波長領域（
７００〜２５００ｎｍ、特には７００〜１５００ｎｍ）の光を使用することであ
り、該領域では医薬品錠剤は比較的光を透過する（低い分子吸光率）。この領域
においては光が圧縮粉体の数ｍｍを透過可能であるので、錠剤の表面からだけで
なく錠剤のバルクから発する成分に関する情報を得ることが可能となるのである
。ＮＩＲ線を用いることの実用面での利点は、ダイオードレーザが利用可能であ
ることである。
【０００４】 当該分析法の１つの実施例が、Foss NIR systems Inc.に譲渡された米国特許
第５ ７６０ ３９９号に開示されている。この明細書は、医薬品錠剤のＮＩＲ分
光学的透過測定を実施するための機器が開示されている。しかしながらこの機器
は、サンプルの含有物に関する限られた情報、典型的にはサンプル中の特定の成
分の量しか提供できない。この従来技術の機器は、詳細な情報、例えばサンプル
中の１つ又はそれ以上の成分に係る３次元分布を提供することができない。この
限界に係る技術背景につき、本発明の記載と関連して更に論じる。
【０００５】 また従来技術は、ヒト組織を光学的なイメージング、特にはヒト組織中におけ
る腫瘍の存在のような均質性の乱れを検出する方法も数多く包含する。これらの
方法は一般的には、不均質性の存在と場所を検定することを第一に目的とする点
で、定量的測定ではなくて定性的測定である。これらの従来技術は、例えば含量
及び構造的なパラメータを検定するために、錠剤及びカプセルといった医薬品の
混濁状サンプルに関する定量分析を実施するのには適していない。
【０００６】 （発明の概要） 本発明に係る第１の態様により、混濁状の医薬品サンプル、特には医薬品錠剤
、カプセル、又は一回分相当の医薬品用量の定量分析に用いる方法が提供される
。
【０００７】 本発明より、本方法は以下の工程からなる： 放射線の励起ビームを供与し； 前記放射線の励起ビームで医薬品の混濁状サンプルを照射し；そして 当該照射されたサンプルから放出される放射線の強度を、その放出される放射
線の波長と前記サンプルを通過する光子の伝播時間との双方の関数として測定す
ることからなる。
【０００８】 本発明は、以下の原理に基づく。分光学透過及び／又は反射測定により分析さ
れるサンプルは、幾つかのいわゆる光学特性を呈する。当該光学特性は、（i）
吸収係数、（ii）散乱係数、及び（iii）散乱異方性である。従って励起ビーム
の光子が混濁状サンプルを通過して伝播すると−透過及び／又は反射モードで−
、光子はこれら光学特性により影響をうけ、その結果、吸収と散乱とが起こる。
偶然ほぼ真っ直ぐな経路に沿ってサンプル中を通り抜け、そのためほとんど散乱
しない光子は、比較的短い時間遅延でサンプルから出てくる。照射面上で直接に
反射した光子もまた、反射光に関する測定に対して、比較的短い時間遅延を呈す
る。一方、高散乱した（透過した、及び／又は反射した）光子は、十分な時間遅
延を伴って出てくる。このことは、これら放出される光子−様々な伝播時間を呈
する−のすべては、前記サンプルについての補完的な情報を媒介していることを
意味する。
【０００９】 従来の定常状態（非時間分解）測定においては、放射光が時間積分型の検出に
よりが捕獲されるので、前記補完的な情報の一部は相加される。従って前記補完
的な情報は、従来技術においては失われる。例えば、登録された光強度の減少は
、サンプルの吸収係数の増加により引き起こり得るが、サンプル散乱係数におけ
る変化によっても引き起こり得る。しかしながら、放射光のすべてが時間積分さ
れているので、実際の原因についての情報は、表にでてこない。
【００１０】 本発明により、そして時間積分型の検出を伴う従来技術のＮＩＲ分光法とは対
照的に、サンプルから放出される放射線の強度は、波長の関数として及び前記サ
ンプルを通過する光子伝播時間の関数としての両方で測定される。故に、本発明
の方法は、波長分解型でもあり時間分解型でもあると言える。本方法がサンプル
との放射線相互作用に係るキネティクスについての情報を提供するという点で時
間分解型であると言えるということが重要である。従って本明細書において「時
間分解」なる用語は、「光子伝播時間分解」を意味する。言い換えると本発明に
おいて利用される時間分解能は、サンプル中の光子伝播時間（即ち、光子源から
検出器までの光子の通過時間）に相当する時間スケールであり、その結果様々な
光子伝播時間に関する情報を時間積分しないようにすることが可能である。例示
的にいえば、光子の通過時間は０、１〜２ｎｓ程度であってもよい。特には、「
時間分解」なる語は、、従来法のＮＩＲ技術の一部「時間分解能」の用語が使用
される場合にあるような空間走査を実施するのに必要な期間とは関係はない。
【００１１】 従来技術で行われてきたような放射線の時間積分（そしてそれにより多くの情
報が「表にでてこない」）はしないが、代わりにサンプルの励起からの情報を波
長分解と組み合わせて時間分解する結果、本発明では、含量、濃度、構造、均質
性等のようなサンプルに係る定量分析パラメータを確立することが可能となる。
【００１２】 放射線照射されたサンプルから透過した放射線及び反射した放射線は、双方と
も様々な時間遅延を伴なう光子からなる。従って、透過した放射線のみ、反射し
た放射線のみ、及び透過した放射線と反射した放射線の混合に関して、時間分解
され、波長分解された検出が実施され得る。
【００１３】 本発明において使用される放射線の励起ビームは、約７００〜約１７００ｎｍ
、特には７００〜１３００ｎｍの波長に相当する範囲の赤外線、特には近赤外線
（ＮＩＲ）を含んでいてもよい。しかしながら、また前記放射線の励起ビームは
可視光線（４００〜７００ｎｍ）及び紫外線を含んでいてもよい。これに関連し
て、「励起」なる用語は、「照射（illumination）」を意味するように解釈され
るべきであり、即ちサンプルの化学的励起は必要とされない。
【００１４】 好ましくは、光子伝播時間の関数としてその強度を測定する工程は、サンプル
の励起と時間同期に実施される。第１の好ましい実施の形態において、この時間
同期性は、短い放射線パルスのパルス列を呈するパルス型励起ビームを用いるこ
とにより実行され、各励起パルスが強度測定が開始の引き金となる。この目的を
達成するために、パルス型レーザシステム又はレーザダイオードが使用され得る
。この技術により、所定の各放出パルスに対して、次の励起パルスまでの期間の
放射強度（透過した及び／又は反射した強度）の光子伝播時間分解測定が実施可
能となる。
【００１５】 ２つの連続した励起パルスに関する強度測定の間の望ましくない干渉を回避す
るために、当該励起パルスは、サンプル中の光子伝播時間に対して十分短い、好
ましくはその光子伝播時間よりもずっと短いパルス長さでなければならない。
【００１６】 要約すると、本発明に係るこの実施の形態において、ある励起パルスに関して
放出される放射線の強度検出は、このパルスと時間同期にされ、１つのパルスか
ら放射光の検出は次のパルスまでに完了する。
【００１７】 データの評価は様々な方法で行うことが可能である。境界条件及び構成の光学
的なジオメトリを規定することにより、モンテカルロシミュレーションのような
反復法が、サンプルの光学特性、及び間接的に含量や構造パラメータを計算する
のに利用可能である。代替として、当該パラメータの直接抽出に多変量解析法が
利用可能である。多変量解析法において、測定データは、例えば医薬品物質の含
量又は構造といった関心のある分析パラメータに対する経験的な数学的関係を確
立するのに利用される。新しい測定が実施された場合、前記モデルは、未知サン
プルの分析パラメータを予想するのに利用され得る。
【００１８】 代替の実施の形態において、放射線源は時間で変調される強度である。そのた
め、周波数領域分光法が、サンプルから放出される放射線の位相シフト及び／又
は変調デプス（modulation depth）を決定するのに利用され得る。従って前記放
射されるサンプルの放射線の位相及び／又は変調デプスが、励起放射線のそれら
と比較される。その情報は前記サンプル中の放射線の時間遅延に関する情報を抽
出するのに利用され得る。当該周波数領域分光法はまた、前記サンプルとの光子
相互作用に係るキネティクスに関する情報もまた提供することから、本発明に係
る「時間分解型」技術であると言える。上述と同様の数学的手順を用いると、同
様の定量分析情報が抽出可能である。
【００１９】 第１の実施の形態に係るパルス型励起ビーム、及び第２の実施の形態に係る強
度変調型の励起ビームは、サンプルから放出される放射線の検出を誘起するのに
、即ち時間分解検出をサンプルの励起と時間同期するのに用いられ得る特定の「
励起時点」を−前記励起光線において−特定することを可能とする共通の特性を
有する。これはパルス型又は変調型のビームにより光検出器又はそれと同等なも
のを誘起させることにより実施可能であり、次にこれが適切な時間管理回路を介
して検出ユニットを誘起させる。
【００２０】 前記時間分解検出は、ストリークカメラのような時間分解検出器を用いること
により実行され得る。その検出は、放出される放射線の検出を全時間経過の代わ
りに限られた数の非常に短いタイムスライスの間で実施することによる、時間ゲ
ートシステムを用いることによってもまた実行され得る。当該各タイムスライス
の時間の長さは、各励起に対して時間分解検出が実施される検出期間のほんの一
部でしかない。当該「タイムスライス」を幾つか測定することにより、粗時間分
解が達成される。興味深い代替案は、迅速な光と遅延した光のような２つの時間
ゲートで波長分解されたスペクトルを測定することである。更には、時間分解さ
れたデータは、他の時間分解装置、瞬間デジタイザ又はそれと同等のものにより
記録されてもよい。
【００２１】 波長分解検出は多種多様な従来法において実行され得る。その検出は、超高速
フォトダイオード、光電増倍管等のような１つあるいはそれ以上の波長を選択す
るための１つあるいはそれ以上のシングルチャンネル検出器を用いても、あるい
はマイクロチャンネルプレート又はストリークカメラのようなマルチチャンネル
検出器を用いてもまた実行され得る。（i）スペクトロメータ（ii）波長依存性
ビームスプリッタ、（iii）様々な波長又は波長帯の放射線を提供するために各
成分を通すための複数のフィルタと組み合わせた波長非依存性ビームスプリッタ
、（iv）複数のフィルタと組み合わせてサンプルから複数の成分中に放出される
放射線を分離するプリズムアレイ又はレンズシステム等のような光分散システム
の使用が可能となる。
【００２２】 本発明に係る更なる態様に従って、本発明の方法を実施するための装置もまた
提供され、当該装置は、本明細書中の請求項で規定されるような特性を有する。 本発明に係る上述の及び他の特性や利点は、請求項において規定され、好まし
い実施の形態を示した添付の図面を参照して以下により詳細に記載される。
【００２３】 （好ましい実施の形態の説明） 図１ａを参照して、本発明に係る時間分解分析を実施するための第１の実施の
形態に係る装置は、アルゴンイオンレーザ１２によりポンピングされたＴＩ：サ
ファイアレーザ１０を含む。それにより発生したレーザビーム１４は、ネオジム
ＹＡＧ増幅段１６により増幅され、増幅したレーザビーム１８となる。「白色」
光の励起光２０を生成するために、レーザビーム１８は、ミラーＭ１及び第１の
レンズシステムＬ１を介して水を張ったキュベット２２を通過させる。
【００２４】 分析されるサンプルは参照番号２４で概略的に示され、前面２６及び背面２８
からなる。サンプル２４は、サンプル固定ユニット（図示せず）中に一時的に固
定される。励起レーザビーム２０が、レンズシステムＬ２／Ｌ３及びミラーＭ２
〜Ｍ４を介してサンプル２４の前面２６に集光される。サンプル２４の反対側の
面上で、透過したレーザビーム３０が、レンズシステムＬ４／Ｌ５により背面か
ら収集され、スペクトロメータ３２中に集光される。図示の構成において、サン
プル２４は、例えば９ｍｍの直径を有する医薬品の固形財であってもよい。励起
ビーム２０は約１ｍｍのスポット上で集光される。他の実施の形態においては、
前記励起ビームが、サンプル全体に集光され、あるいはサンプル上で走査されて
もよい。
【００２５】 図１ａにおいて概略的に示されるように、本実施の形態における励起ビーム２
０は時間パルスであり、短い繰り返し励起パルスＰのパルス列となる。各励起パ
ルスＰのパルス長さは、十分短く、２つの連続する励起パルスＰ間の時間間隔は
前記ビームの通過時間に対して（即ち、時間内で完全に測定が終えるのに各パル
スが費やす時間に対して）十分長いので、ある特定の励起パルスＰｎから検出す
る光とその次の励起パルスＰｎ+１から検出する光との間でのいかなる干渉も回
避される。その結果、１回につき１つの励起パルスＰからの放射線に関しての時
間分解測定を実施することが可能となる。
【００２６】 スペクトロメータ３２からは、検出された光ビーム３３がレンズシステムＬ６
／Ｌ７を介して本実施の形態においてはストリークカメラ３４として実行される
時間分解検出ユニットまで送られる。図１に係る実験装置において使用されるス
トリークカメラ３４は、Hamamutsu Streak Camera Model C5680であった。具体
的には、ストリークカメラ３４は、スペクトロメータ３２から検出された光ビー
ム３３が集光される入射スリット（図示せず）を有する。サンプルから放出され
る光の一部のみが実際にはスペクトロメータ３２に、そしてその結果検出ユニッ
ト３４に収集されることは注意すべきである。スペクトロメータ３２を通過する
結果、サンプル２４から放出される放射線３０が、空間においてスペクトル的に
分割されので、ストリークカメラ３４により受け取られる放射線は入射スリット
に沿って波長分布を示す。
【００２７】 入射光子はスリットでストリークカメラにより光電子に変換され、偏光板対（
図示せず）間の経路中で加速される。その結果、光電子は前記カメラ内部のマイ
クロクロチャンネルプレート上の軸に沿って流されるので、入射光子の時間軸は
前記マイクロクロチャンネルプレート上の空間軸に変換される。その結果、光子
がストリークカメラに到達した時間及び強度は、ストリーク像の配置及び照度に
より特定され得る。波長分解能は他の軸に沿って得られる。光電子画像はＣＣＤ
装置３６により読み取られ、当該装置は、任意で光学的にストリークカメラ３４
と連結される。ＣＣＤ装置３６により収集されたデータは、コンピュータ及びモ
ニタとして概略的に図示された分析ユニット３８に連結される。
【００２８】 図１ａの構成において、放射光の強度は、サンプルの各励起と時間同期にされ
た時間の関数として測定される。このことは、ストリークカメラ３４及び関連す
るＣＣＤ装置３６からなる検出ユニットが繰り返し励起パルスＰと時間同期にさ
れていることを意味する。この時間同期性は以下のように達成される：レーザビ
ーム１４の各励起パルスＰは光学的要素４０を介して光検出器４２あるいは同等
のものを誘起する。光検出器４２からの出力信号４３が、遅延発生器４４を介し
て誘起ユニット４６まで送られ、ストリークカメラ３４に誘起パルスを提供する
。このように、ストリークカメラの光検出操作は、各励起パルスＰの発生後正確
に予め決められた時点で起動され、及び停止される。
【００２９】 上述のように、収集されて時間分解された情報の評価及び分析は、様々な方法
で行われ得る。図１で概略的に示すように、各励起から収集されたデータ情報は
、ストリークカメラ３４及びＣＣＤ装置３６から情報の評価のためのコンピュー
タ３８に送られる。本明細書の導入部分で記載されているようなモンテカルロシ
ミュレーション、多変量解析法等は、サンプルの光学特性、及び間接的にはサン
プル２４の含量及び構造パラメータを計算するのに利用可能である。
【００３０】 図１ｂで示される実施の形態において、時間分解方法で検出されるのは透過し
た放射線（光線３０）である。しかしながら、本発明はまたサンプルから反射し
た放射線を検出することによっても実行され得る。図１ｂは、どのようにして図
１における励起ビーム２０に相当する励起ビーム２０’がサンプル２４の前面２
６の上のレンズＬ３’を介して集光されるかを示している。各励起パルスの光子
は、前面２６から直接反射した光子のみならず、幾らか時間遅延して拡散的に後
方散乱した光子としてもまた反射する。この直接的に反射した放射線のみならず
拡散的に後方散乱した放射線もまた、レンズＬ４’により図１における検出ビー
ム３０に相当する検出ビーム３０'中に収集される。
【００３１】 上述のように、図１ａ及び１ｂで示される実施の形態を組み合わせて１つの実
施の形態にすることが可能であり、当該形態においては、透過した光と後方散乱
した光の両方が、本発明に係る時間分解及び波長分解の方法で検出及び分析され
る。
【００３２】 図２は、本発明の方法を実行するための実施の形態における主な機能要素を概
略的に開示しており、放射線発生ユニット１００（図１ａにおける構成要素１０
、１２、及び１６）、サンプル位置決めユニット１０２、１つあるいはそれ以上
の波長分散／選択要素１０４（図１ａにおける構成要素３２）、１つあるいはそ
れ以上の検出ユニット（図１ａにおける構成要素３４及び３６）、及び文液ユニ
ット１０８（図１ａにおける構成要素３８）を含む。
【００３３】 波長分散要素としてスペクトロメータ３２の動作と組み合わせて白色レーザ光
を生成する水を張ったキュベット２２により、波長分解され、時間分解もされた
データを収集することが可能となる。図３ａ及び図３ｂは、そのような検出に係
る実験結果を示している。これらの図を作成するために用いられる実際のデータ
は多数の読み取りから蓄積されたデータに基づいているけれども、図３ａ及び図
３ｂの時間スケールは、１つのパルスのみについての時間をかけた強度変化を示
していることは注意されるべきである。図３ａ及び３ｂにおける時間軸は、ナノ
秒スケールである。
【００３４】 図３ａは時間−波長図中にペーストされたストリークカメラ像を示しており、
明るい部分は高強度値に相当する。この画像の左側は比較的短い時間遅延を有す
る検出光子に相当し、一方画像の右側は比較的長い遅延時間を伴なう光子に相当
する。
【００３５】 図３ｂにおける３Ｄプロットは、図３ａにおける画像に相当する。この３Ｄプ
ロットは本発明に係る時間分解分光法の結果、どのようにして波長と光子伝播時
間との両方の関数としての強度測定となるかを明示する。またこの３Ｄプロット
は、本発明により得られる総情報量が従来の時間積分型検出で得られる情報より
も非常に多いことも明示する。
【００３６】 図３ｂにおいて、各波長に対して（例えば、図３ｂにおいて特定されるように
波長λ１及びλ２に対して）多数の時間的に間隔のあいた強度読み取りがある。
従って、各波長に対して、放出した(透過した及び／あるいは反射した）強度対
伝播時間にかかる完全な曲線を得ることが可能である。図３ｂにおいて示される
「時間プロファイル」の形式は、分析されたサンプルの光学特性間の関係に依存
する。当該時間分解及び波長分解分光法を用いて、サンプルとの光相互作用を説
明するための情報を獲得することが可能である。実施例としては、これは吸収係
数に比例するが散乱には関係しないサンプル中の検体濃度を決定するための基盤
を提供する。別の実施例としては、その代わりにサンプルの散乱特性と相関する
分析的な量の測定を所望してもよい。
【００３７】 図３ｂにおける破線ｔ１及びｔ２で示されるように、固定した時間スライス間
での強度の検出により放射光を評価することが可能である。これはより粗い時間
分解能を提供するであろう。１つの実施の形態において波長分解スペクトルは２
つの時間ゲートのみ−１つは「迅速な」光でもう１つは「遅延した」光−で測定
される。
【００３８】 図５における強度−時間図は、２つの異なる錠剤に関する時間分解測定による
実験結果を示している。差異が顕著な適切な時間ゲートを選択することにより、
異なる錠剤を相互に容易に認識可能である。
【００３９】 図１ａ及び１ｂに示された構成の代替として、スペクトロメータ３２と組み合
わせて水キュベット２０を用いる代わりにダイオードレーザのような波長選択光
源を用いることが可能である。検出器側では、フィルタと検出器ダイオードの組
み合わせような波長選択検出器が、各波長に対して使用可能である。
【００４０】 本発明を、サンプルからの放射光上での空間分解強度検出と組み合わせること
が可能である。本明細書において、「空間分解」なる語は、各励起パルスに対し
て得られる空間分解能を言う。特に「空間分解」は、サンプルに対して励起ビー
ムの時間での走査に基づいた空間分解能は言わない。例示として、図１ａの構成
における水キュベット２２及びスペクトロメータ３２を取り除くことによりスト
リークカメラの入射スリット上に集光される光は、サンプルを通る「スリット」
に相当するスリットに沿って空間的に分解されるであろう。そのような構成によ
り得られるストリークカメラ像が図４ａに示され、これに相当する３Ｄプロット
が図４ｂに示される。上述の図３ａ及び図３ｂに従って、図４ａ及び図４ｂは１
つのパルスのみを示している；即ち示される空間分解能はサンプル上の励起ビー
ムに係るどの走査とも符合しない。
【図面の簡単な説明】
【図１ａ】 本発明に係る時間分解及び波長分解分析を実施するための構成
を示す概略図である。
【図１ｂ】 放射光の励起及び収集がサンプルの照射側のみで実施されてい
る実施の形態を示す概略図である。
【図２】 本発明を実行するための機能要素を示しているブロック図である
。
【図３ａ】 本発明に係る波長分解及び時間分解錠剤透過測定の実験結果を
示す、ストリークカメラ像である。
【図３ｂ】 図３ａにおけるストリークカメラ像の３Ｄプロットである。
【図４ａ】 空間分解を組み合わせた本発明に係る波長分解及び時間分解型
錠剤透過測定の実験結果を示す、ストリークカメラ像である
【図４ｂ】 図４ａにおけるストリークカメラ像の３Ｄプロットである。
【図５】 ２つの異なる錠剤サンプルに関する透過測定からの実験結果を示
す図である。
【符号の説明】
１０…サファイアレーザ、１２…アルゴンイオンレーザ、１４…レーザビーム、
１６…ネオジムＹＡＧ増幅器、１８…増幅したレーザビーム、２０，２０'…励
起レーザビーム、２２…キュベット、２４…サンプル、２６…前面、２８…背面
、３０，３０'…透過したレーザビーム、３２…スペクトロメータ、３４…スト
リークカメラ、３６…ＣＣＤ装置、３８…検出ユニット、４２…光検出器、４３
…出力信号、４４…遅延発生器、４６…誘起ユニット、Ｍ１，Ｍ２，Ｍ３，Ｍ４
…ミラー、Ｌ１，Ｌ２，Ｌ３，Ｌ４，Ｌ５，Ｌ６，Ｌ７…レンズシステム、Ｐ…
励起パルス。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アンデッシュ・スパレン スウェーデン、エス−431 83メルンダル、 アストラゼネカ・アール・アンド・ディ・ メルンダル (72)発明者 ヨナス・ヨハンソン スウェーデン、エス−431 83メルンダル、 アストラゼネカ・アール・アンド・ディ・ メルンダル Ｆターム(参考） 2G059 AA01 BB06 BB08 BB09 EE01 EE02 EE05 EE12 FF04 GG01 GG04 GG08 HH01 HH06 JJ02 JJ11 JJ13 JJ19 KK04 MM08 MM10

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 混濁状の医薬品サンプルの定量分析に使用される方法であっ
    て、 放射線の励起ビーム（２０）を供与し； 前記放射線の励起ビーム（２０）で医薬品の混濁状サンプル（２４）を照射し
    ；そして 当該照射されたサンプル（２４）から放出される放射線（３０）の強度を、そ
    の放出される放射線の波長と前記サンプル（２４）を通過する光子の伝播時間と
    の双方の関数として検出する工程からなる方法。
  2. 【請求項２】 前記放出される放射線が、前記サンプル（２４）から透過し
    た放射線（３０）を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記放出される放射線が、前記サンプル（２４）から散乱し
    て反射した放射線（３０'）を含む、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記放出される放射線が、前記サンプル（２４）から透過し
    た放射線（３０）と散乱して反射した放射線（３０'）とを含む、請求項１に記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 前記励起ビーム（２０）が、励起パルス（Ｐ）のパルス列を
    呈するパルス型励起ビームであり、前記光子伝播時間の関数とした強度を検出す
    る工程が、前記励起パルス（Ｐ）と時間同期にして実施される、請求項１〜４の
    いずれか一に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記励起パルス（Ｐ）が、前記光子伝播時間よりも短いパル
    ス長さを有する、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記励起パルス（Ｐ）が、２つの連続した励起パルスに関す
    る強度測定の間の望ましくない干渉を回避するように、前記光子伝播時間に対し
    て十分短く選択されたパルス長さを有する、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記励起ビーム（２０）が、強度変調された励起ビームであ
    る、請求１〜４のいずれか一に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記光子伝播時間の関数としてその強度を検出する工程が、
    前記強度変調された励起ビーム（２０）の位相を、前記サンプル（２４）から放
    出される放射線（３０）の位相と比較することにより実施される、請求項８に記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記光子伝播時間の関数としてその強度を検出する工程が
    、前記強度変調された励起ビーム（２０）の変調デプスを、前記サンプル（２４
    ）から放出される放射線（３０）の変調デプスと比較することにより実施される
    、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記時間の関数として前記サンプル（２４）から放出され
    る放射線（３０）の強度の検出が、時間分解検出ユニットを用いて実施される、
    請求項１〜１０のいずれか一に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記時間の関数として前記サンプル（２４）から放出され
    る放射線（３０）の強度の検出が、位相分解検出ユニットを用いて実施される、
    請求項１〜１０のいずれか一に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記時間の関数として前記サンプル（２４）から放出され
    る放射線（３０）の強度の検出が、時間ゲートシステムを用いて実施される、請
    求項１〜１０のいずれか一に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記強度を検出する工程が、さらに前記強度の空間分解検
    出を含む、請求項１〜１３のいずれか一に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記医薬品混濁状サンプルが、固体サンプル（２４）、特
    には錠剤、カプセル、バルク粉体、あるいは一回分相当の医薬品用量である、請
    求項１〜１４のいずれか一に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記励起ビームで前記サンプルを照射する工程が、前記固
    体サンプル（２４）の第１の表面を照射する工程を含む、請求項１５に記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】 前記励起ビーム（２０）で前記サンプルを照射する工程が
    、前記固体サンプル（２４）の第１の表面及び第２の表面、特には反対向きに位
    置する２つの表面を照射する工程を含む、請求項１５に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記固体サンプルの第１の表面及び第２の表面が、異なる
    時点で照射される、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記医薬品混濁状サンプルが、分散型である、請求項１〜
    １４のいずれか一に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記励起ビーム（２０）が、赤外線を含む、請求項１〜１
    ９のいずれか一に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記赤外線が、近赤外線（ＮＩＲ）内である、請求項２０
    に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記放射線が、約７００〜約１７００ｎｍ、特には７００
    〜１３００ｎｍの波長に相当する範囲における周波数を有する、請求項２１に記
    載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記励起ビーム（２０）が、可視光線を含む、請求項１〜
    ２２のいずれか一に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記励起ビーム（２０）が、紫外線を含む、請求項１〜２
    ３のいずれか一に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 混濁状サンプル（２４）の分析において使用される方法で
    あって、励起放射線が前記サンプル（２４）上に向けられ、そのため前記放射サ
    ンプル（２４）から放出される放射線（３０）の強度が、前記放出される放射線
    （３０）の波長と前記サンプル（２４）を通過する光子伝播時間との双方の関数
    として測定される方法。
  26. 【請求項２６】 混濁状医薬品サンプルの定量分析に使用される装置であっ
    て、 放射線の励起ビーム（２０）を発生させるための手段（１０、１２、１６）と
    ； 医薬品混濁状サンプル（２４）を位置決めするための手段と； 前記サンプル（２４）上に前記励起ビーム（２０）を集光するための手段と； 前記サンプル（２４）から放出される放射線（３０）の強度を、放出される放
    射線の波長と前記サンプル（２４）を通過する光子伝播時間との関数として検出
    するための手段（３２、３４、３６）と、からなる装置。
  27. 【請求項２７】 前記検出するための手段が、時間分解検出ユニットを含む
    、請求項２６に記載の装置。
  28. 【請求項２８】 前記時間分解検出ユニットが、ストリークカメラを含む、
    請求項２７に記載の装置。
  29. 【請求項２９】 前記検出するための手段が、位相検出ユニットを含む、請
    求項２６に記載の装置。
  30. 【請求項３０】 前記検出するための手段が、時間ゲートシステムを含む、
    請求項２６に記載の装置。
  31. 【請求項３１】 前記強度の空間分解検出を実施するための手段を更に含む
    、請求項２６〜３０に記載の装置。
  32. 【請求項３２】 前記医薬品混濁状サンプルが、固体サンプル（２４）、特
    には錠剤、カプセル、バルク粉体、あるいは一回分相当の医薬品用量である請求
    項２６〜３１のいずれか一に記載の装置。
  33. 【請求項３３】 前記医薬品医薬品混濁状サンプルが、分散型である請求項
    ２６〜３１のいずれか一に記載の装置。
  34. 【請求項３４】 前記励起ビーム（２０）が、赤外線を含む、請求項２６に
    記載の装置。
  35. 【請求項３５】 前記赤外線が、近赤外線（ＮＩＲ）内である、請求項３４
    に記載の装置。
  36. 【請求項３６】 前記放射線が、約７００〜約１７００ｎｍ、特には７００
    〜１３００ｎｍの波長に相当する範囲における周波数を有する、請求項２６に記
    載の装置。
  37. 【請求項３７】 前記励起ビーム（２０）が、可視光線を含む、請求項２６
    〜３６のいずれか一に記載の装置。
  38. 【請求項３８】 前記励起ビーム（２０）が、紫外線を含む、請求項２６〜
    ３７のいずれか一に記載の装置。
  39. 【請求項３９】 前記発生させるための手段（１０、１２、１６）が１つ又
    はそれ以上のダイオードレーザを含む、請求項項２６〜３８のいずれか一に記載
    の装置。
  40. 【請求項４０】 前記発生させるための手段（１０、１２、１６）が１つ又
    はそれ以上の強度変調型ランプを含む、請求項項２６〜３８のいずれか一に記載
    の装置。
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