CN100403010C - 用于不透明药物样品光谱分析的方法和装置 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及供不透明药物样品，例如药片、胶囊或构成药物剂量的类似样品，定量分析之用的方法和装置。药物的不透明样品(24)用辐射，例如近红外辐射，的激发束(20)照射。由样品(24)所发射的辐射强度(30)作为所发射的辐射波长和通过该样品(24)光子的传播时间二者的函数被检测。可选择地，由样品(24)所发射辐射的强度(30)还按空间分辨的方式被检测。
Description
技术领域
本发明涉及分析不透明药物样品的方法，药物样品如药片、胶囊-特别是多单位颗粒***(MUPS)的药片或胶囊-或构成药物剂量的类似样品。本发明还涉及用于实施这种方法的装置。
本发明能可选地与申请人的同时待审的国际专利申请WO 99/49312中所公开的发明和光谱测定方法与配置相结合，该申请在本申请以前被提出但在本申请的优先权日没有被公开。特别是，本发明能与在那里所公开的用于照射被分析样品两个相反表面的技术相结合，以便获得代表样品中至少一种组分的三维分布的信号。通过引用将这个国际专利申请的内容结合在此。
背景技术
借助近红外(NIR)或拉曼光谱测定法可实现全部药片的无侵入、无破坏的分析。现今，NIR光谱法是用于实施化合物快速分析的公认的技术。这两种技术的共同特征是它们利用在NIR波长范围(700-2500nm，特别是700-1500nm)内的光，其中药片较透明(低摩尔吸收率)。即，光在这个范围内能穿透压缩的粉末若干mm，这是为什么源自药片整体而不仅源自表面的关于含量的信息能被获得的原因。使用NIR辐射的实际优点是可以使用二极管激光器。
这种分析的一个实例在让渡给Foss NIR***股份有限公司的US5760399中进行了描述。这个文件公开了用于实施药片的NIR光谱透射测量的仪器。然而，这种仪器仅能提供关于样品含量的有限信息，一般为样品中特殊组分的量。这种现有技术的仪器不能提供比如样品中一种或多种组分的三维分布的详细信息。这种限制所基于的技术背景将结合本发明的描述被进一步讨论。
现有技术还包括用于人体组织光学成像的大量方法，特别是用于均匀性紊乱的检测，例如在人体组织中存在肿瘤。这些方法在其主要集中于确定不均匀性的存在以及位置的意义上，通常是定性的测量，而不是定量的。这些现有技术的方法不适用于实施对药物的不透明样品(例如药片和胶囊)的定量分析以确定例如含量和结构参数。
发明内容
按照本发明的第一方面，提供了一种用于对不透明药物样品，特别是等效药物剂量的胶囊、药片，进行定量分析的方法。
按照本发明，该方法包含下列步骤：
-提供辐射的激发束；
-利用所述辐射的激发束照射药物的不透明样品；以及
-测量作为通过所述样品的发射辐射的波长和光子传播时间二者的函数的、来自如此照射的样品的发射辐射的强度。
本发明基于下列原理。通过光谱的透射和/或反射测量所分析的样品呈现出许多所谓的光学特性。这些光学特性是：(i)吸收系数，(ii)散射系数，以及(iii)散射的各向异性。因而，当激发束的光子以透射和/或反射模式传过不透明样品时，它们受这些光学特性的影响并且因此受到吸收和散射。刚好沿着基本笔直的路径穿过样品并因此未经受任何明显散射的光子将以较短的时间延迟从样品中射出。直接在照射表面上被反射的光子在测量反射光的情况下也将呈现出较短的时间延迟。另一方面，被强烈散射的光子(透射和/或反射的)以基本的时间延迟射出。这意味呈现为不同传播时间的所有这些发射的光子传递出关于样品的互补信息。
在常规的稳定状态(无时间分辨率)测量中，由于发射光借助时间积分检测而被俘获，该互补信息中的部分被加起来。因此，在常规技术中失去了互补信息。例如，被记录的光强的减小可能是由样品吸收系数的增大所引起的，但它也可能是由样品散射系数的改变所造成的。然而，关于实际起因的信息被隐藏了，因为所有发射光已被时间积分。
按照本发明并且与这种现有技术的、具有时间积分强度检测的NIR光谱法相反，来自样品的发射辐射的强度作为波长的函数以及作为通过所述样品的光子传播时间的函数而被测量。因而，本发明的方法可以被认为既是波长分辨的又是时间分辨的。重要的是要注意，在其提供了关于辐射与样品相互作用的动力学信息的意义上，该方法是时间分辨的。因而，在本说明中，术语“时间分辨”意指“光子传播时间分辨”。换句话说，在本发明中所使用的时间分辨率是与样品中的光子传播时间(即，从光源到检测器的光子传播时间)相对应的并且因而能够避免对涉及不同光子传播时间的信息进行时间积分的时间尺度。作为说明性的实例，光子的传播时间可能是0.1ns到2ns的量级。特别是，术语“时间分辨”与用于实施空间扫描所必需的时间段无关，其是其中使用“时间分辨率”的某些现有技术的NIR技术中的情形。
作为如同在现有技术中不对辐射进行时间积分(并且因此“隐藏”了大量信息)而代之以对来自样品的激发的信息进行时间分辨并结合对信息进行波长分辨的结果，本发明使得建立样品的定量分析参数(诸如含量、浓度、结构，均匀性等)成为可能。
来自被照射样品的透射辐射和反射辐射二者都包含具有不同时间延迟的光子。因此，时间分辨和波长分辨的检测可以只对透射辐射、只对反射辐射、以及对透射和反射辐射的组合进行。
本发明中使用的辐射的激发束可包括红外辐射，尤其是与大约700至1700nm，特别是700至1300nm的波长相对应的范围内的近红外(NIR)辐射。然而，辐射的激发束还可包括可见光(400到700nm)以及UV辐射。就此而论，还应当认为术语“激发”应该被解释为“照明”的意思，即不需要样品的化学激发。
优选地，以与样品的激发时间同步的方式实施测量作为光子传播时间的函数的强度的步骤。在第一优选实施例中，这个时间同步通过利用呈现为短激发脉冲的脉冲链的脉冲激发束来实现，其中每个激发脉冲触发了强度测量。为此，可使用脉冲激光***或激光二极管。这种技术使得在直到后续的激发脉冲的时间段期间能够针对每个给定的激发脉冲实施发射强度(透射和/或反射)的光子传播时间分辨的测量。
为了避免与两个后续的激发脉冲有关的强度测量之间的任何不希望有的干扰，这种激发脉冲应当具有相对于样品中的光子传播时间足够短的脉冲持续时间，并且优选地比光子传播时间短得多。
总结起来，在本发明的这个实施例中，与给定的激发脉冲相关联的发射辐射的强度检测是与该脉冲时间同步的，并且来自一个脉冲的发射光的检测在下一个脉冲之前被完成。
可以不同的方式进行数据估计。通过限定配置的光学几何结构以及边界条件，迭代法(例如蒙特卡罗模拟)可用来计算样品的光学特性以及间接计算含量和结构参数。另一方面，多变量校正可用来直接提取这样的参数。在多变量校正中，测定的数据被用来建立与所关注的分析参数(如药用物质的含量或结构)的经验数学关系。当实施新的测量时，该模型可用于预测未知样品的分析参数。
在可选用的实施例中，辐射源在时间上是强度调制的。于是，频域光谱法可用来确定相移和/或来自样品的发射辐射的调制深度。因而，将发射的样品辐射的相位和/或调制深度与激发辐射的相位和/或调制深度进行比较。该信息可用来提取关于样品中辐射的时间延迟的信息。应当注意的是，这种频域光谱法也是按照本发明的“时间分辨的”技术，因为它也提供关于光子与样品相互作用的动力学的信息。借助同上述类似的数学过程，可提取同样的定量分析信息。
按照第一实施例的脉冲激发束，以及按照第二实施例的强度调制的激发束，共享了可能在所述激发束中辨别特定“激发时间点”的共同特征，其可用来触发来自样品的发射辐射的检测，也就是使时间分辨检测与样品的激发在时间上同步。这可通过使脉动的或调制的射束触发光检测器或等效物来实施，而它本身又通过适当的时间控制电路触发检测单元。
时间分辨检测可通过使用时间分辨检测器(例如条纹摄像机)来实现。它也可通过使用时间选择器***来实现，据此发射辐射的检测在有限数目的极短的时间片段而不是全部时间过程期间被实施。每个这种时间片段的时间长度仅是检测时间段的一部分，在此期间对每个激发实施时间分辨检测。通过测量若干这种“时间片段”，获得粗略的时间分辨率。有吸引力的备选方案是在两个这样的时间选择器处测量波长分辨光谱，所述的两个时间选择器一个针对瞬时光以及一个针对延迟光。而且，时间分辨的数据可借助其他的时间分辨设备来记录瞬态数字转换器或等效物。
可以许多不同的常规方式实现波长分辨检测。它可通过使用一个或多个用于选择一种或多种波长的单通道检测器(例如超快光电二极管、光电倍增管等)来实现，或通过使用多通道检测器(例如微通道板或条纹摄像机)来实现。也能使用光色散***，例如(i)光谱仪，(ii)波长相关的分束器，(iii)非波长相关的分束器与多个滤光器结合用于过滤相应组分的每一种以提供不同波长或波长段的辐射，(iv)与多个滤光器结合的、将来自样品的发射辐射分离成多种组分的棱镜阵列或透镜***，等。
按照本发明另外的方面，还提供了用于实施本发明方法的装置，所述装置具有如在所附的权利要求中所界定的特征。
本发明的上述和其他特征以及优点在权利要求中被界定，并且在下面参照说明优选实施例的附图来详细地描述。
附图说明
图1a说明用于实施按照本发明的时间分辨和波长分辨分析的配置。
图1b说明仅在样品的照射侧实施发射光的聚集和激发的实施例。
图2说明用于实现本发明的功能部件。
图3a是条纹摄像机图像，其说明了按照本发明的波长分辨以及时间分辨的药片透射测量的实验结果。
图3b是图3a中条纹摄像机图像的3D图。
图4a是条纹摄像机图像，其说明了与空间分辨率结合的、按照本发明的时间分辨的药片透射测量的实验结果。
图4b是图4a中条纹摄像机图像的3D图。
图5是说明对两个不同的药片样品的透射测量得到的实验结果的图示。
具体实施方式
现在参看图1a，按照用于实施本发明时间分辨分析的第一实施例的装置包含由氩离子激光器12泵浦的钛蓝宝石激光器10。由此生成的激光束14被钕钇铝石榴石放大级16放大成放大的激光束18。为了生成“白”光的激发束20，激光束18通过反射镜M1以及第一透镜***L1穿过注水的透明容器22。
要被分析的样品在附图标记24处被示意说明并且包含前表面26和后表面28。样品24被暂时固定在样品定位单元(图中未示出)上。激发激光束20通过透镜***L2/L3和反射镜M2-M4在样品24的前表面26上聚焦。在样品24的相反一侧上，透射的激光束30通过透镜***L4/L5从后部被聚集并被聚焦到光谱仪32。在所说明的配置中，样品24可以是具有例如9mm直径的固体药片。激发束20可以在大约1mm的点上聚焦。在其他的实施例中，激发束可在整个样品上聚焦，或在样品上扫描。
如在图1a中示意性说明的，在这个实施例中，激发束20被时间脉动为短的重复的激发脉冲P的脉冲链。每个激发脉冲P的脉冲持续时间足够短并且两个连续的激发脉冲P之间的时间间隔相对于该激发束的传播时间(即相对于每个脉冲被及时完全测量所花费的时间)足够长，以使避免来自一个给定的激发脉冲Pn的被检测的光和来自下一个激发脉冲Pn+1的被检测的光之间的任何干扰。由此，可能每次对来自一个激发脉冲P的辐射实施时间分辨的测量。
从光谱仪32开始，检测的光束33借助于透镜***L6/L7被传到时间分辨检测单元，在这个实施例中该单元作为条纹摄像机34来实现。在按照图1的实验配置中使用的条纹摄像机是Hamamutsu C5680型条纹摄像机。具体地说，条纹摄像机34具有入射狭缝(图中未示出)，来自光谱仪32的检测的光束33被聚焦到入射狭缝上。应当注意的是，只有从样品发射的光的一部分在光谱仪32中被实际聚集，并且因此在检测单元34中被聚集。作为穿过光谱仪32的结果，来自样品24的发射辐射30在空间上根据光谱被分开，以使由条纹摄像机34接收到的辐射呈现沿入射狭缝的波长分布。
在狭缝处的入射光子被条纹摄像机转变成光电子并在成对的偏转板(图中未示出)之间的路径上被加速。因此，光电子在摄像机内部的微通道板上沿轴掠过以使入射光子的时间轴被转变为所述微通道板上的空间轴。所以，其中光子到达条纹摄像机的时间以及强度可由条纹图像的位置和亮度来确定。波长分辨率沿着另外的轴获得。光电子图像通过可选地耦合至条纹摄像机34的CCD器件36被读出。由CCD器件36收集的数据被提供到示意性地示为计算机和监视器的分析单元38。
在图1a的配置中，发射光的强度作为时间的函数以与样品每次激发时间同步的方式进行测量。这意味着检测单元包含条纹摄像机34并且相关的CCD器件36是与重复的激发脉冲P时间同步的。这种时间同步如下来完成：激光束14的每个激发脉冲P通过光学元件40触发光检测器42或等效物。来自光检测器42的输出信号43通过延迟发生器44被传到向条纹摄像机34提供触发脉冲的触发单元46。如此，条纹摄像机的光子检测操作在每个激发脉冲P生成以后在精确预定的时间点处被激活以及使失效。
如上所述，可以不同的方式进行所收集的时间分辨信息的评估和分析。如图1a示意性说明的，所收集的每次激发的数据信息从条纹摄像机34和CCD器件36被移至用于评估信息的计算机38。为了计算样品的光学特性以及间接地计算样品24的含量和结构参数，可利用如在这个申请的开端部分提到的蒙特卡罗模拟、多变量校正等。
在图1b所示的实施例中，以时间分辨的方式检测透射辐射-光束30。然而，本发明还可通过检测由样品反射的辐射来实现。图1b示意性说明了与图1a中激发束20相对应的激发束20′是如何通过透镜L3′被聚焦到样品24的前表面26上的。每个激发脉冲的光子将作为从前表面26直接反射的光子以及具有或多或少时间延迟的漫射背散射的光子被反射。这种直接反射的辐射以及漫射背散射的辐射被透镜L4′聚集成与图1a中的检测光束30相对应的检测光束30′。
如上所述，可能将图1a和1b中所说明的实施例组合为单个实施例，其中按照本发明以时间分辨和波长分辨的方式检测和分析透射和背散射光。图2示意性公开了用于实现本发明方法的实施例中的主要功能部件，包括辐射发生单元100(图1a中的部件10、12和16)、样品定位单元102、一个或多个波长色散/选择元件104(图1a中的部件32)、一个或多个检测器单元106(图1a中的部件34和36)以及分析单元108(图1a中的部件38)。
生成白色激光的注水透明容器22与充当波长色散元件的光谱仪32组合使得收集波长分辨和时间分辨二者的数据成为可能。图3a和3b说明了这种检测的实验结果。应当注意的是，图3a和3b中的时间尺度只针对一个脉冲说明强度随时间的变化，尽管用于生成这些图形的实际数据是基于来自许多读数的累积数据的。图3a和3b中的时间轴是纳秒尺度的。
图3a说明了变成时间-波长图的条纹摄像机图像，光的部分对应于高强度值。图像的左部对应于具有较短时间延迟的检测的光子，而图像的右部对应于具有较长延迟时间的光子。
图3b中的3D图对应于图3a中的图像。这个3D图清楚地说明了按照本发明的时间分辨光谱法如何导致作为波长和光子传播时间二者的函数的强度测量。这个3D图还清楚地说明了通过本发明获得的总信息量明显大于利用常规的时间积分检测可获得的信息。
在图3b中，对于每种波长(例如图3b中所标识的波长λ1和λ2)，存在有许多适时间隔的强度读数。因此，对于每种波长，有可能得到发射(透射和/或被反射)强度对传播时间的连续曲线。图3b所示的这些“时间分布”的形式取决于所分析的样品的光学特性之间的关系。利用这样的时间分辨和波长分辨光谱法，可能获得用于描述光与样品相互作用的信息。作为一个实例，这提供了用于确定样品中与吸收系数成比例但与散射无关的分析物浓度的基础。相反，作为另一个实例，可能希望测量与样品的散射特性相关联的分析量。
如在图3b中由虚线t1和t2所说明的，还可能通过在固定时间片段期间检测强度来评估发射光。这将给出更粗略的时间分辨率。在一个实施例中，波长分辨光谱只在两个时间选择器处被测量，所述的两个时间选择器一个针对“瞬时”光以及一个针对“延迟”光。
图5中的强度-时间图说明了对两个不同药片的测量得到的两种实验的时间分辨的结果。通过选择其中差异是显著的适当的时间选择器，可以很容易地区别彼此不同的药片。
作为图1a和1b中所说明的配置的备选方案，不是使用注水的透明容器20与光谱仪32的组合，而是可能使用波长选择的光源，例如二极管激光器。在检测器一侧，波长选择检测器、滤光器和检测器二极管的这种组合可用于每种波长。
有可能将本发明与对来自样品的发射光的空间分辨强度检测结合起来。在本说明中，术语“空间分辨”指的是针对每个激发脉冲所得到的空间分辨率。特别是，“空间分辨”不是指基于与样品有关的激发束在时间上扫描的空间分辨率。作为说明性的实例，通过除去图1a配置中的注水透明容器22和光谱仪32，在条纹摄像机的入射狭缝上聚焦的光沿着与横跨样品的“狭缝”相对应的狭缝是空间分辨的。通过这样的配置所获得的条纹摄像机图像在图4a中被说明，并且相应的3D图在图4b中被说明。依照上面所讨论的图3a和3b，图4a和4b只代表一个脉冲，即所说明的空间分辨率并不对应于样品上激发束的任何扫描。
Claims (39)
1.一种用于定量分析不透明药物样品(24)的方法，所述方法包含下列步骤：
-提供辐射的激发束(20)；
-利用所述辐射的激发束(20)照射不透明药物样品(24)；以及
-检测作为通过所述样品(24)的发射辐射(30)的波长和光子传播时间二者的函数的来自所述样品的所述发射辐射(30)的强度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述发射辐射包含来自所述样品(24)的透射辐射(30)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述发射辐射包含来自所述样品(24)的漫反射辐射(30′)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述发射辐射包含来自所述样品(24)的透射辐射(30)以及漫反射辐射(20′)。
5.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中所述激发束(20)是呈现为激发脉冲(P)的脉冲链的脉动的激发束，以及其中检测作为所述光子传播时间的函数的所述强度的步骤以与所述激发脉冲(P)时间同步的方式来实施。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述激发脉冲(P)具有比所述光子传播时间更短的脉冲持续时间。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述激发脉冲(P)具有相对于所述光子传播时间选择的足够短的脉冲持续时间，以便防止与两个后续的激发脉冲有关的强度测量之间的任何不希望有的干扰。
8.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中所述激发束(20)是强度调制的激发束。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述检测作为所述光子传播时间的函数的所述强度的步骤，是通过比较所述强度调制的激发束(20)的相位与来自所述样品(24)的所述发射辐射(30)的相位来实施的。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述检测作为所述光子传播时间的函数的所述强度的步骤，是通过比较所述强度调制的激发束(20)的调制深度与来自所述样品(24)的所述发射辐射(30)的调制深度来实施的。
11.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中所述作为时间的函数的来自所述样品(24)的发射辐射(30)的强度的检测，是通过使用时间分辨检测单元来实施的。
12.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中所述作为时间的函数的来自所述样品(24)的发射辐射(30)的强度的检测，是通过使用相位分辨检测单元来实施的。
13.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中所述作为时间的函数的来自所述样品(24)的发射辐射(30)的强度的检测，是通过使用时间选择器***来实施的。
14.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中所述检测强度的步骤还包括所述强度的空间分辨的检测。
15.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中所述不透明药物样品是固体样品(24)，特别是药片、胶囊、散装粉末或等效药物剂量。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述的利用所述激发束照射所述样品的步骤包含照射所述固体样品(24)的第一表面的步骤。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述的利用所述激发束(20)照射所述样品的步骤包含下列步骤：照射所述固体样品(24)第一表面和第二表面，特别是方向相反的表面。
18.根据权利要求17所述的方法，其中在不同的时间点照射所述固体样品的所述第一表面和所述第二表面。
19.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中所述不透明药物样品是色散体。
20.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中所述激发束(20)包含红外辐射。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述红外辐射属于近红外辐射(NIR)。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述辐射具有与约700至约1700nm，特别是700至1300nm的波长相对应的范围内的频率。
23.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中所述激发束(20)包含可见光。
24.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中所述激发束(20)包含UV辐射。
25.一种用于定量分析不透明药物样品(24)的装置，所述装置包含：
-用于生成辐射的激发束(20)的机构(10，12，16)；
-用于定位不透明药物样品(24)的机构；
-用于将所述激发束(20)聚焦到所述样品(24)上的机构；
-用于检测作为通过所述样品(24)的发射辐射(30)的波长和光子传播时间二者的函数的所述发射辐射(30)的强度的机构(32，34，36)。
26.根据权利要求25所述的装置，其中所述用于检测的机构包含时间分辨检测单元(34)。
27.根据权利要求26所述的装置，其中所述时间分辨检测单元包含条纹摄像机(34)。
28.根据权利要求25所述的装置，其中所述用于检测的机构包含相位分辨检测单元。
29.根据权利要求25所述的装置，其中所述用于检测的机构包含时间选择器***。
30.根据权利要求25-29的任一项所述的装置，还包含用于实施所述强度的空间分辨检测的机构。
31.根据权利要求25-29的任一项所述的装置，其中所述不透明药物不透明样品是固体样品(24)，特别是药片、胶囊、散装粉末或等效药物剂量。
32.根据权利要求25-29的任一项所述的装置，其中所述不透明药物不透明样品是色散体。
33.根据权利要求25所述的装置，其中所述激发束(20)包含红外辐射。
34.根据权利要求33所述的装置，其中所述红外辐射属于近红外辐射(NIR)。
35.根据权利要求25所述的装置，其中所述辐射具有与约700至约1700nm，特别是700至1300nm的波长相对应的范围内的频率。
36.根据权利要求25-29的任一项所述的装置，其中所述激发束(20)包含可见光。
37.根据权利要求25-29的任一项所述的装置，其中所述激发束(20)包含UV辐射。
38.根据权利要求25-29的任一项所述的装置，其中所述用于生成的机构(10，12，16)包含一个或多个二极管激光器。
39.根据权利要求25-29的任一项所述的装置，其中所述用于生成的机构(10，12，16)包含强度调制灯。
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