MXPA01011973A - Microgranulos gastroprotegidos, metodo de obtencion y preparaciones farmaceuticas. - Google Patents
Microgranulos gastroprotegidos, metodo de obtencion y preparaciones farmaceuticas.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a microgranulos que contienen un inhibidor de la bomba protonica gastrica, con excepcion de Omeprazol, y que comprenden cada uno una capa activa que contiene el principio activo y una capa externa de gastroproteccion, caracterizados porque la capa activa y la capa de gastroproteccion contienen cada una por lo menos una sustancia hidrofobica elegida con el fin de aumentar la estabilidad de los microgranulos en almacenamiento, y porque los microgranulos estan desprovistos de todo compuesto alcalino y de todo agente tensoactivo ionico.
Description
MICRQGRANÜLOS GASTROPROTEGIDOS. MÉTODO DE OBTENCIÓN Y PREPARACIONES FARMACÉUTICAS
La presente invención se refiere a una formulación médica de un inhibidor de la bomba protónica gástrica, con excepción del Omeprazol. Esta formulación se presenta en forma de microgránulos gastroprotegidos que tienen una estabilidad en el tiempo mejorada. La presente invención se extiende además al proceso de fabricación de dichos microgránulos, y a las preparaciones farmacéuticas que ios contienen. Los inhibidores de la bomba protónica gástrica que se encuentran en el marco de la presente invención son derivados del benzimidazol o del tienoimidazol, con excepción del Omeprazol, y asimismo sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre los inhibidores de la bomba protónica que se in uyen en el marco de la presente invención figuran especialmente el Lanzoprazol, el Pantoprazol, el Perprazol, el Pariprazol, el Leminoprazol, el Timoprazol y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores de la bomba protónica gástrica son conocidos por su uso para el tratamiento y la prevención de las enfermedades relativas a la secreción excesiva de ácido gástrico, tales como la esofagitis, la gastritis, la duodenitis, la úlcera gástrica y la úlcera duodenal.
Estos compuestos pueden ser utilizados también en pacientes que siguen una terapia contra el SÍDA, y en pacientes que sufren de reflujo gastroesofágico o de gastrinoma. Finalmente, estos compuestos son utilizados para el tratamiento de la psoriasis y de las infecciones causadas por el Helicobacter. Los derivados del benzimidazol de la invención pueden sufrir degradación en medio ácido o neutro, son compuestos que de manera que una formulación que los contenga debe ser: - entérica, para que el principio activo alcance el intestino delgado, y - debe estar protegida contra el calor, la humedad, los solventes orgánicos y la luz, en un mínimo grado. La presente invención se refiere a una nueva formulación gastroprotegida de un inhibidor de la bomba protónica, que contiene por lo menos dos sustancias hidrofóbicas cuya función es mejorar la estabilidad de la formulación en almacenamiento. Existen ya en el arte previo formulaciones que contienen un derivado del benzimidazol y una sustancia hidrofóbica, pero esta sustancia no es especialmente utilizada para aumentar la estabilidad de la formulación. Además, estas formulaciones contienen compuestos alcalinos y/o agentes tensoactivos iónicos. La WO 96/01624 describe comprimidos de microgránulos entéricos que contienen un inhibidor de la bomba protónica. El objetivo de la invención descrita es preparar microgránulos comprimibles sin modificar las propiedades de su capa entérica. Para obtener las propiedades mecánicas deseadas, la capa entérica debe contener plastificantes, como los polisorbatos, los PEG y el alcohol cetílico. La capa entérica está constituida por ejemplo por 74-80% de un copolímero metacrílico, 16-23% de citrato de trietilo y 1-3% de una mezcla de monoglicéridos/diglicéridos. La WO 96/01624 describe la utilización de un plastificante particular en la capa entérica, para mejorar la compresibilidad de los granulos. Además, las composiciones descriptas contienen un agente tensoactivo iónico como el laurilsulfato sódico o una sal alcalina tal como el fosfato de calcio. La WO 97112581 describe granulos de Omeprazol estables desprovistos de todo compuesto alcalinizante. De manera clásica, la capa entérica comprende un plastificante como el citrato de trietilo. Los granulos pueden contener lubricantes que presentan propiedades hidrofóbicas. Por otra parte, están asociados al principio activo un agente tensoactivo iónico como el laurilsulfato sódico, o la crospovidona, que está dotada de un carácter alcalino. La WO 98/19668 describe granulos de Omeprazol cuya estabilidad se ve mejorada intercalando una capa barrera entre el revestimiento entérico y el principio activo. Esta capa barrera sirve para proteger el principio activo contra la humedad ambiente y el polímero entérico dotado de un carácter ácido. Esto documento no sugiere la utilización de una sustancia hidrofóbica en la capa barrera, pero ésta puede contener
-fe i Simeticona® en una proporción del 0.4% en relación al peso del principio activo. El Myvacet® es empleado como plastificante en la capa entérica. Los granulos están constituidos por un núcleo alcalino que puede contener hidróxidos u óxidos de magnesio, calcio o aluminio, fosfato trisódico o trisilicato de magnesio. Los documentos de la técnica anterior que tratan de formulaciones orales sólidas de inhibidores de la bomba protónica cuya estabilidad se busca aumentar, describen formulaciones que contienen sustancias hidrofóbicas, pero esos documentos no enseñan que las sustancias hidrofóbicas son útiles para aumentar la estabilidad en almacenamiento. Por el contrario, en esos documentos las sustancias hidrofóbicas son utilizadas de forma clásica como plastificante en la capa entérica (WO 96/01624, WO 97/12581, WO 98/19668), como lubricante (WO 97/12581) o como ligante (WO 98/19668). Por otra parte, las composiciones que esos documentos describen contienen compuestos alcalinos o agentes tensoactivos iónicos. A fin de mejorar la duración de la estabilidad en almacenamiento de las formulaciones gastroprotegidas que contienen un inhibidor de la bomba protónica, se ha propuesto en el arte previo introducir una sustancia alcalina y una sustancia hidrofóbica en la formulación. La WO 98/52564 describe granulos de benzimidazol que comprenden un núcleo inerte envuelto con una capa que contiene el principio activo asociado con una sustancia alcalina, con una capa barrera constituida
, i ..-. _a., por una sustancia hidrofóbica, y con una capa entérica. La sustancia hidrofóbica es un polialquilsiloxano, un aceite mineral, miristato de isopropilo, ácido esteárico o alcohol cetílico. La sustancia alcalina es por ejemplo amoníaco, hidróxido de amonio o carbonato de amonio. La WO 98/52564 propone mejorar la estabilidad de los granulos de benzimidazol intercalando una película hidrofóbica entre el principio activo y el revestimiento entérico, y asociando una sustancia alcalina al principio activo. Existen además en el arte previo dos documentos referidos a formulaciones de un inhibidor de la bomba protónica que no son gastroprotegidos, que no se presentan en forma de microgránulos y que contienen sustancias hidrofóbicas. La WO 96/31213 trata de una formulación oral pastosa de un inhibidor de la bomba protónica para uso veterinario o para personas con dificultades para tragar. Esta formulación es estable en almacenamiento prolongado. Ella contiene un portador líquido aceitoso hidrofóbico y un agente espesante hidrofóbico. El portador aceitoso es por ejemplo Miglyol 810®. El agente espesante es alcohol cetoesteárico, parafina o aceite de ricino hidrogenado. La formulación contiene también agentes alcalinizantes como el sorbato de potasio o la trietanolamina. La enseñanza de este documento es específica de una formulación semisólida.
La EP 769 938 describe cápsulas blandas de liberación prolongada que contienen sustancias activas inestables ante la humedad, la oxidación y el fluido gástrico. Las cápsulas blandas clásicas están constituidas principalmente por una masa de gelatina hidratada y numerosos aditivos que pueden resultar incompatibles con el principio activo. La EP 769 938 garantiza la estabilidad de las cápsulas blandas que contienen principios activos sensibles a la humedad, aislando el principio activo de la masa gelatinosa. Las cápsulas blandas de la EP 769 938 están constituidas por: - un núcleo que contiene el principio activo y 70% de silicón, revestido con: - una primera capa constituida por gelatina, sorbitol y glicerol, revestida con: - una película de silicón. La enseñanza de la EP 769938 está limitada a cápsulas blandas que no son gastroprotegidas.la técnica anterior, no existe una formulación gastroprotegida de microgránulos que contenga un derivado del benzimidazol estable en almacenamiento, desprovista de sustancias alcalinas y que contenga una sustancia hidrofóbica a la vez en la capa activa y en la capa entérica. El objetivo de la presente invención es proveer una formulación gastroprotegida de microgránulos de un inhibidor de la bomba protónica gástrica, con excepción del Omeprazol, cuya estabilidad en almacenamiento prolongado se vea mejorada, y que presente además las propiedades terapéuticas deseadas, es decir una cierta resistencia a la disolución en medio ácido y una rápida solubilidad en medio neutro. La presente invención se refiere a una nueva formulación gastroprotegida de un inhibidor de la bomba protónica, con excepción del
Omeprazol, que contiene varias sustancias hidrofóbicas elegidas para aumentar la estabilidad del principio activo, obteniendo así el perfil de disolución deseado. De forma ventajosa, los microgránulos objeto de la presente invención están desprovistos de: • Compuestos alcalinos, es decir cuyo pH es superior o igual a 7, por ejemplo las bases aminadas como el amoníaco o la trietanolamina; las sales de ácidos carboxílicos como el citrato de sodio o el sorbato de potasio; carbonatos, fosfatos, hidróxidos u óxidos de Sodio, aluminio, potasio, magnesio o calcio; el trisilicato de magnesio; el tris(hidroximetil)aminometano; las arcillas naturales como la montmorilonita; el glicerofosfato de sodio; el borato de sodio; las soluciones tampón orgánicas; la crospovidona, • Agentes tensoactivos iónicos como el laurilsulfato, y • Vestigios de solventes orgánicos. Los microgránulos de acuerdo con la invención contienen un inhibidor de la bomba protónica gástrica, con excepción del Omeprazol, y cada uno de ellos comprende una capa activa que contiene el principio activo y una capa externa de gastroprotección. Se caracterizan porque la capa activa y la capa de gastroprotección contienen cada una por lo menos una sustancia hidrofóbica elegida con el fin de aumentar la estabilidad de los microgránulos en almacenamiento. Los microgránulos de la invención están desprovistos de todo compuesto alcalino y de todo agente tensoactivo iónico. Se elegirán sustancias hidrofóbicas que no reaccionan químicamente con el principio activo, que pueden ser fácilmente utilizadas en el momento de la formulación, y que son compatibles con los excipientes utilizados. En el marco de la presente invención, se entiende por sustancia hidrofóbica toda sustancia que permite obtener una ganancia de estabilidad de los microgránulos en almacenamiento, en particular toda sustancia que presente un HLB inferior a 15, o no higroscópica, o prácticamente insoluble en agua, o que forme una película no permeable al vapor de agua. En la capa activa, la sustancia hidrofóbica representa preferentemente entre el 5 y el 40% en peso del principio activo. De forma ventajosa, tal sustancia es elegida entre los aceites siliconados. También puede incluirse en la capa activa del c (Montanox 80® o Montane 20-60®). De forma ventajosa, la capa activa comprende un ligante seleccionado entre los ligantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo la hidroxipropilmetilcelulosa, cuya proporción de masa representa preferentemente del 30 al 50% con relación al peso del principio activo.
La capa externa de gastroprotección está constituida de forma ventajosa por un agente formador de película y gastroprotector, una sustancia hidrofóbica y un plastificante hidrofílico. De forma ventajosa, la sustancia hidrofóbica contenida en la capa de gastroprotección se selecciona entre ceras, aceites y sus mezclas frecuentemente utilizadas en la industria farmacéutica, preferentemente los glicéridos, por ejemplo Gelucire®, en proporción de 5 a 20% de la capa seca del agente formador de película. El plastificante se selecciona entre los plastificantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los PEG, el alcohol cetílico o el citrato de trietilo. El plastificante representa del 5 al 20%, de forma ventajosa el 10%, del peso de la capa seca del agente formador de película. De forma ventajosa, el agente formador de película y gastroprotector es un copolímero de ácido metacrílico, como Eudragit L30D®, a razón de 15 a 60% del depósito seco del polímero, con relación a la masa de microgránulos. A fin de reforzar la resistencia a la humedad de la capa de gastroprotección, se utiliza eventualmente un agente lubricante seleccionado entre los lubricantes farmacéuticamente aceptables, de forma ventajosa talco. En lo que constituye una ventaja, la capa de gastroprotección está constituida por 90 a 95% de agente formador de película, y de una cantidad igual de plastificante y de sustancia hidrofóbica.
Conforme a un modo de realización preferida de la invención, se intercala por lo menos una capa intermedia entre la capa activa y la capa de gastroprotección La capa intermedia puede contener también una sustancia hidrofóbica, que representa preferentemente entre el 5 y el 40%, en peso, del
5 principio activo. La capa intermedia puede contener una sustancia diluyente o un agente de revestimiento asociado a un plastificante hidrofóbico. Según un modo de realización preferido, los microgránulos conforme a la invención comprenden: 10 • Una capa de principio activo que contiene un principio activo, un ligante seleccionado entre los ligantes farmacéuticamente aceptables, una sustancia hidrofóbica y un agente tensoactivo no iónico, • Una primera capa de protección que contiene una o varias sustancias diluyentes hidrofóbicas farmacéuticamente aceptables, y un ligante
15 seleccionado entre los ligantes farmacéuticamente aceptables, • Una segunda capa de protección hidrofóbica que contiene un agente de revestimiento y un plastificante hidrofóbico, • Una capa de gastroprotección que contiene un agente entérico formador de película, un plastificante hidrofilico y una sustancia hidrofóbica. 20 La primera capa de protección intermedia comprende de forma ventajosa manitol (que no es higroscópico) en una proporción de 100 a 300% y preferentemente 200%, en peso, del principio activo.
y-j ¿!^í t&á i&# Esta capa comprende también un ligante seleccionado entre los ligantes farmacéuticamente aceptables, de forma ventajosa hidroxipropilmetilcelulosa, en una proporción del 10 al 30%, y preferentemente del 20%, del peso del manitol. 5 En esta capa de protección puede incluirse eventualmente un lubricante seleccionado entre los lubricantes farmacéuticamente aceptables, en este caso talco (que no es higroscópico) en una proporción inferior al 100% del peso del principio activo. La segunda capa de protección está constituida por un agente de 10 revestimiento hidrosoluble seleccionado entre los agentes formadores de película farmacéuticamente aceptables, de forma ventajosa hidroxipropilmetilcelulosa, en una proporción del 1 al 10%, preferentemente 5%, del peso de los microgránulos obtenidos después del montaje de la primera capa de protección. 15 En la segunda capa de protección, se utilizará, lo cual constituye una ventaja, un plastificante hidrofóbico tal como Myvacet®, en una proporción del 10 al 30% de la capa seca del agente de revestimiento elegido. La segunda capa de protección puede contener un agente lubricante seleccionado entre los lubricantes farmacéuticamente aceptables 20 tales como el talco, en una proporción del 10 al 50%, preferentemente 15%, en peso, de la capa seca del agente de revestimiento elegido. Conforme a un modo de realización preferido de la presente invención, la capa activa es montada sobre un núcleo neutro constituido por
ejemplo por sacarosa y almidón, cuyo diámetro está comprendido entre 200 y 900 micrones. Los microgránulos de acuerdo con la invención tienen de preferencia una granulometría comprendida entre 0.3 y 3 mm, de mayor preferencia entre 0.4 y 2 mm Conforme a un modo de realización preferido, los microgránulos de la invención comprenden: -35 a 45 % de sustancias neutras, -15 a 25% de manitol, -5 a 15 % de principio activo, -8 a 15 % de hidroxipropilmetilcelulosa, -15 a 60 % de un copolímero de ácido metacrílico, -0.5 a 1.5 % de un aceite siliconado, -0.5 a 1.5 % de un agente tensoactivo no iónico, -1 a 6 % de un plastificante, -1 a 6 % de un glicérido, -1 a 2 % de talco. Estando los porcentajes expresados en peso. La presente invención tiene también por objeto un proceso de preparación de los microgránulos conforme a la invención. Este proceso se caracteriza porque es llevado a cabo en medio acuoso, sin utilización de ningún solvente orgánico.
Los microgránulos descriptos en la presente invención serán obtenidos mediante la utilización de todo equipo adecuado para la preparación y revestimiento de microgránulos, muy conocido por la persona versada en el arte, y en particular, de los equipos de tipo turbina convencional, turbina perforada o lecho de aire fluidizado. Conforme a un modo de realización preferido, los microgránulos de acuerdo con la invención se obtienen mediante el montaje sobre núcleo neutro, realizado de preferencia en lecho de aire fluidizado, por medio de sucesivas pulverizaciones de los siguientes componentes: • Una suspensión acuosa de principio activo y una sustancia hidrofóbica, • Eventualmente, una suspensión acuosa de una sustancia diluyente, • Eventualmente, una suspensión acuosa de un agente de revestimiento y un plastificante hidrofóbico, y • Una suspensión acuosa del agente de gastroprotección también denominado agente entérico formador de película. Conforme a un modo de realización muy particularmente apreciado, los microgránulos de acuerdo con la invención son montados sobre un núcleo neutro en lecho de aire fluidizado, mediante sucesivas pulverizaciones de los siguientes elementos: • Una suspensión acuosa de principio activo y un aceite siliconado,
k l • Una suspensión acuosa de manitol, • Una suspensión acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa, y • Una suspensión acuosa del agente de gastroprotección. Cada etapa de pulverización está seguida, lo cual es una ventaja, de un tamizado y un secado a una temperatura inferior a la temperatura de fusión de cada uno de los compuestos incluidos en la constitución de los microgránulos en dicha etapa. Los microgránulos obtenidos conforme a este proceso contienen de forma ventajosa menos de 1.5 %, de preferencia 0.5 %, en peso, de agua. La presente invención tiene finalmente por objeto las preparaciones farmacéuticas que contienen los microgránulos de acuerdo con la invención que pueden ser obtenidos mediante el proceso anteriormente descrito; estas preparaciones se presentarán en forma de cápsulas con 5 a 60 mg, aproximadamente, de principio activo. Otras características y ventajas de la presente invención se pondrán de manifiesto a la luz del ejemplo siguiente.
l i.. --*«— - - <».._ .. . „,-tá&aa? EJEMPLO
Se preparan microgránulos en un aparato con lecho de aire fluidizado de tipo OHLMAN, teniendo los microgránulos la composición siguiente:
a) Montaje del principio activo El agua purificada es puesta en agitación, y se agrega sucesivamente el Pharmacoat 630® (fabricado por SEPPIC), el Polisorbato 80® (fabricado por SEPPIC), la Dimeticona® (fabricada por LAMBERT y RIVIERE) y el principio activo. Se mantiene la agitación de ia suspensión durante todo el montaje de los núcleos neutros colocados en el lecho de aire fluidizado. Las sustancias neutras revestidas son a continuación tamizadas y secadas durante cuatro horas a aproximadamente 50°C. b) Premontaje de Pharmacoat 630®/Manitol Se prepara una suspensión de premontaje constituida por el 4%, en peso, de Pharmacoat 630®, 20%, en peso, de Manito! 25® (ambos fabricados por ROQUETTE), y 76% de agua purificada. Las sustancias neutras revestidas y secadas, anteriormente obtenidas, son rociadas con esta suspensión de premontaje. Las sustancias neutras preensambladas son luego tamizadas y después secadas por un periodo de una a cuatro horas a aproximadamente 50°C. c) premontaje de Pharmacoat 630®/Myvacet® Esta etapa de premontaje se efectúa en las mismas condiciones que la etapa de premontaje de Pharmacoat 630®/manitol. En el transcurso de las etapas a), b) y c), la temperatura de los granulos se mantiene entre 26 y 28°C durante el rociado de la suspensión. d) revestimiento de Eudragit L30D®/gelucire®. Se prepara una suspensión acuosa de revestimiento que contiene Eudragit L30D®, citrato de trietilo y Gelucire 50/13®, agregando Gelucire® (fabricado por GATTE FOSSE) fundido a 50°C. Los microgránulos revestidos son a continuación tamizados y secados a aproximadamente 45°C durante cuatro horas, y luego son lubricados con talco. Las pérdidas por desecación de los microgránulos son del orden del 0.5 al 1%, después de quince minutos a 95°C, al fina! de cada una de las etapas a) a d).
Los microgránulos obtenidos tienen las siguientes propiedades:
De conformidad con la Farmacopea Europea, los ensayos de disolución in vitro se realizan con un aparato con una paleta giratoria a una velocidad de 100 revoluciones/minuto, en 750 ml de agua a 37°C ± 0.5°C y pH 1.2, a los cuales se agrega, al cabo de dos horas, 250 ml de una solución acuosa de NaaPO.» a pH = 12.5, para obtener así 1 I de una solución con pH = 6.8.
Claims (19)
1.- Mícrogránulos que contienen un inhibidor de la bomba protónica gástrica, con excepción de Omeprazol, y que comprenden cada uno una capa activa que contiene el principio activo y una capa externa de gastroprotección, caracterizados porque la capa activa y la capa de gastroprotección contienen cada una por lo menos una sustancia hidrofóbica elegida con el fin de aumentar la estabilidad de los microgránulos en almacenamiento, y porque los microgránulos están desprovistos de todo compuesto alcalino y de todo agente tensoactivo iónico.
2.- Los microgránulos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque la sustancia hidrofóbica contenida en la capa activa representa del 5 al 40%, en peso, del principio activo.
3.- Los microgránulos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque la sustancia hidrofóbica contenida en ¡a capa activa se selecciona entre los aceites siliconados.
4.- Los microgránulos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque la capa activa contiene de 5 a 15 %, en peso del principio activo, de un agente tensoactivo no iónico, por ejemplo un polisorbato.
5.- Los microgránulos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque la capa activa contiene un ligante tal como hidroxipropilmetilcelulosa.
6.- Los microgránulos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque la capa de gastroprotección está constituida por 90 a 95% de agente formador de película, y de una cantidad igual de plastificante y de sustancia hidrofóbica.
7.- Los microgránulos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque la sustancia hidrofóbica contenida en la capa de gastroprotección se selecciona entre los glicéridos.
8.- Los microgránulos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizados porque el plastificante representa de 5 a 20 %, en peso, de la capa seca del agente formador de película.
9.- Los microgránulos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizados porque el agente formador de película representa de 15 a 60% del depósito seco del polímero, con relación a la masa de microgránulos.
10.- Los microgránulos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizados porque el agente formador de película es un copolímero de ácido metacrílico, tal como Eudragit L30D®.
11.- Los microgránulos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque entre la capa activa y la capa de gastroprotección se intercala por lo menos una capa intermedia.
12.- Los microgránulos de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque cada microgránulo contiene: Una capa de principio activo que contiene un principio activo, un ligante seleccionado entre los ligantes farmacéuticamente 5 aceptables, una sustancia hidrofóbica y un agente tensoactivo no iónico • una * primera capa de protección que contiene una o varias sustancias diluyentes hidrofóbicas farmacéuticamente aceptables, y un ligante, • una segunda capa de protección hidrofóbica que contiene un agente de revestimiento y un plastificante hidrofóbico, • una capa de gastroprotección que contiene un 10 agente entérico formador de película, un plastificante hidrofilico y una sustancia hidrofóbica.
13.- Los microgránulos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque la primera capa de protección comprende manitol como sustancia diluyente. 15
14.- Los microgránulos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, caracterizados porque ia segunda capa de protección está constituida por un agente de revestimiento hidrosoluble tal como hidroxipropilmetilcelulosa, y de un plastificante hidrofóbico tal como Myvacet®. 20
15.- Los microgránulos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque la capa activa está montada sobre un núcleo neutro, y porque la granulometría de los microgránulos está comprendida entre 0.3 y 3 mm. -y=,.- .,--...,(í.,.<Sfb?~¿-S-- &-?Íy.Y¿ . l l -. -»-»>-. .*.. ».
16. Los microgránulos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque comprenden: -35 a 45 % de sustancias neutras, -15 a 25% de manitol, -5 a 15 % de principio activo, -8 a 15 % de hidroxipropilmetilcelulosa, -15 a 60 % de un copolímero de ácido metacrílico, -0.5 a 1.5 % de un aceite siliconado, -0.5 a 1.5 % de un agente tensoactivo no iónico, -1 a 6 % de un plastificante, -1 a 6 % de un glicérido, -1 a 2 % de talco, Estando los porcentajes expresados en peso.
17.- Un proceso de preparación de los microgránulos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es realizado en medio acuoso.
18.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque en dicho proceso se efectúa un montaje en lecho de aire fluidizado.
19.- Preparaciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen los microgránulos de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, u obtenidos conforme al proceso de cualquiera de las reivindicaciones 17 ó 18, y que contienen de 5 a 60 mg, aproximadamente, de principio activo.
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