ES2204598T3 - Microgranulos gastroprotegidos, procedimiento de obtencion y preparaciones farmaceuticas que los comprenden. - Google Patents
Microgranulos gastroprotegidos, procedimiento de obtencion y preparaciones farmaceuticas que los comprenden.Info
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Abstract
Microgránulos que contienen un inhibidor de la bomba de protones gástrica, con excepción del Omeprazol, que comprenden cada uno una capa activa que contiene el principio activo y una capa externa de gatroprotección, caracterizados porque la capa activa de la capa de gastrorprotección contienen cada una por lo menos una sustancia hidrófoba elegida para aumentar la estabilidad de los microgránulos al almacenado, caracterizados porque los microgránulos están desprovistos de cualquier compuesto alcalino y cualquier tensioactivo iónico.
Description
Microgránulos gastroprotegidos, procedimiento de
obtención y preparaciones farmacéuticas que los comprenden.
La presente invención se refiere a una
formulación galénica de un inhibidor de la bomba de protones
gástrica, con excepción del Omeptrazol. Esta formulación está en
forma de microgránulos gastroprotegidos que tienen una estabilidad
en el tiempo mejorada.
La presente invención se extiende además al
procedimiento de fabricación de dichos microgránulos, y las
preparaciones farmacéuticas que los contienen.
Los inhibidores de la bomba de protones gástrica
que entran en el marco de la presente invención son unos derivados
del bencimidazol o del tienoimidazol, con excepción del Omeprazol,
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre los inhibidores de la bomba de protones que
entran en el marco de la presente invención, figuran en particular
el Lansoprazol, el Pantoprazol, el Perprazol, el Pariprazol, el
Leminoprazol, el Timoprazol y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los inhibidores de la bomba de protones son
conocidos para el tratamiento y la prevención de las enfermedades
relativas a la secreción excesiva de ácido gástrico, como la
esofagía, la gastritis, la duodenitis, la úlcera gástrica y la
úlcera duodenal.
Estos compuestos pueden también ser utilizados en
los pacientes que siguen una terapia contra el SIDA, y en los
pacientes que padecen de reflujo gástroesofágico o de
gastrinoma.
Finalmente, estos compuestos son útiles para el
tratamiento de psoriasis y de las infecciones causadas por el
Helicobacter.
Los derivados del bencimidazol de la invención
son unos compuestos susceptibles de degradación en medio ácido o
neutro, por lo que una formulación que los contiene debe ser:
- -
- entérica para el que el principio activo alcance el intestino delgado, y
- -
- protegida contra el calor, la humedad, los solventes orgánicos, y la luz en un menor grado.
La presente invención se refiere a una nueva
formulación gastroprotegida de un inhibidor de la bomba de protones
que contiene por lo menos dos substancias hidrófobas, cuya función
es mejorar la estabilidad de la formulación al almacenado.
Existen ya en la técnica anterior unas
formulaciones que contienen un derivado del bencimidazol y una
sustancia hidrófoba pero esta sustancia no es especialmente
utilizada para aumentar la estabilidad de la formulación. Además,
estas formulaciones contienen unos compuestos alcalinos y/o unos
tensioactivos iónicos.
El documento WO 96/01624 describe unos
comprimidos de microgránulos entéricos que contienen un inhibidor
de la bomba de protones. El objetivo de la invención descrita es
preparar unos microgránulos compresibles sin modificar las
propiedades de su capa entérica. Para obtener las propiedades
mecánicas deseadas, la capa entérica debe contener unos
plastificantes, como los polisorbatos, los PEG y el alcohol
cetílico. La capa entérica está por ejemplo constituida por
74-80% de un copolímero metacrílico,
16-23% de trietilcitrato y de
1-3% de una mezcla
monoglicéridos/diglicéridos. El documento WO 96/01624 describe la
utilización de un plastificante particular de la capa entérica para
mejorar la compresibilidad de los gránulos. Además, las
composiciones descritas contienen un tensioactivo iónico, como el
laurilsulfato de sodio o una sal alcalina, como el fosfato de
calcio.
El documento WO 97/12581 describe unos gránulos
de Omeprazol estables desprovistos de cualquier compuesto
alcalinizante. De manera clásica, la capa entérica comprende un
plastificante como el trietilcitrato. Los gránulos pueden contener
unos lubrificantes, que presentan propiedades hidrófobas. Por otra
parte, un tensioactivo iónico como el laurilsulfato de sodio, o la
crospovidona que está dotada de carácter alcalino están asociados
al principio activo.
El documento WO 98/19668 describe unos gránulos
de Omeprazol cuya estabilidad es mejorada intercalando una capa de
barrera entre el recubrimiento entérico y el principio activo. Esta
capa de barrera sirve para proteger el principio activo de la
humedad ambiente y del polímero entérico dotado de un carácter
ácido. Este documento no sugiere utilizar una sustancia hidrófoba
en la capa de barrera, pero puede contener Siméthicone® en una
proporción masiva de 0,4% con respecto al peso del principio activo.
El Myvacet® se emplea como plastificante en la capa entérica. Los
gránulos están constituidos por un núcleo alcalino que puede
contener unos hidróxidos o unos óxidos de magnesio, calcio,
aluminio, fosfato trisódico o trisilicato de magnesio.
Los documentos de la técnica anterior, que se
refieren a unas formulaciones orales sólidas de inhibidores de la
bomba de protones de las cuales se busca aumentar la estabilidad,
describen unas formulaciones que contienen unas sustancias
hidrófobas, pero estos documentos no enseñan que las sustancias
hidrófobas son útiles para aumentar la estabilidad al almacenado.
Por el contrario, estos documentos, las sustancias hidrófobas son
utilizadas de forma clásica, como plastificante en la capa entérica
(WO 96/01624, WO 97/12581, WO 98/19668), como lubrificante (WO
97/12581) o como ligante (WO 98/19668). Por otra parte, las
composiciones que describen contienen unos compuestos alcalinos o
unos tensioactivos iónicos.
A fin de mejorar la duración de la estabilidad al
almacenado de formulaciones gastroprotegidas que contienen un
inhibidor de la bomba de protones, se ha propuesto en la técnica
anterior introducir una sustancia alcalina y una sustancia hidrófoba
en la formulación.
El documento WO 98/52564 describe unos gránulos
de bencimidazol que comprenden un núcleo inerte recubierto por una
capa que contiene el principio activo asociado a una sustancia
alcalina, por una capa de barrera constituida por una sustancia
hidrófoba, y por una capa entérica. La sustancia hidrófoba es un
polialquilsiloxano, un aceite mineral, el miristato de isopropilo,
el ácido esteárico o el alcohol cetílico. La sustancia alcalina es
por ejemplo el amoníaco, el hidróxido de amonio o el carbonato de
amonio.
El documento WO 98/52564 propone mejorar la
estabilidad de gránulos de bencimidazol intercalando una película
hidrófoba entre el principio activo y el recubrimiento entérico y
asociando una sustancia alcalina al principio activo.
Existen también en la técnica anterior dos
documentos que se refieren a unas formulaciones de un inhibidor de
la bomba de protones que no están gastroprotegidas, que no están en
forma de microgránulos y que contienen unas sustancias
hidrófobas.
El documento WO 96/31213 se refiere a una
formulación oral pastosa de un inhibidor de la bomba de protones
para un uso veterinario o para unas personas que tienen
dificultades para tragar. Esta formulación es estable al almacenado
de larga duración. La misma contiene un vehículo líquido oleoso
hidrófobo y un agente espesante hidrófobo. El vehículo oleoso es
por ejemplo el Miglyol 810®. El agente espesante es el alcohol
cetostearílico, la parafina o el aceite de ricino hidrogenado. La
formulación contiene también unos agentes alcalinizantes, como el
sorbato de potasio o la trietanolamina. La enseñanza de este
documento es específica de una formulación semisólida.
El documento EP 769 938 describe unas cápsulas
blandas de liberación prolongada que contienen unas sustancias
activas inestables a la humedad, a la oxidación y el fluido
gástrico.
Las cápsulas blandas clásicas están
principalmente constituidas por una masa de gelatina hidratada, y
por numerosos aditivos que pueden resultar incompatibles con el
principio activo. El documento EP 769 938 garantiza la estabilidad
de las cápsulas blandas que contienen unos principios activos
sensibles a la humedad aislando el principio activo de la masa
gelatinosa. Las cápsulas blandas del documento EP 769 938 están
constituidas:
- por un núcleo que contiene el principio activo
y 70% de silicona, recubierto
- por una primera capa constituida por gelatina,
por sorbitol y glicerol, recubierta,
- por una película de silicona.
La enseñanza del documento EP 769 938 está
limitada a unas cápsulas blandas que no están gastroprotegidas.
No existe en la técnica anterior una formulación
gastroprotegida de microgránulos que contenga un derivado del
bencimidazol estable al almacenado, desprovista de sustancias
alcalinas y que contenga una sustancia hidrófoba a la vez en la capa
activa y en la capa entérica.
El objetivo de la presente invención es proponer
una formulación gastroprotegida de microgránulos de un inhibidor de
la bomba de protones gástrica, con excepción del Omeprazol, cuya
estabilidad al almacenado de larga duración está mejorada, y que
presenta, además, las propiedades terapéuticas deseadas, es decir
una cierta resistencia a la disolución en medio ácido, y una
solubilidad rápida en medio neutro.
La presente invención se refiere a una nueva
formulación gastroprotegida de un inhibidor de la bomba de
protones, con excepción del Omeprazol, que contiene varias
sustancias hidrófobas elegidas para aumentar la estabilidad del
principio activo obteniendo al mismo tiempo el perfil de disolución
deseado.
Los microgránulos objeto de la presente invención
están ventajosamente desprovistos:
- \bullet
- de compuestos alcalinos, es decir cuyo pH es superior o igual a 7, por ejemplo, las bases aminadas como el amoníaco, la trietanolamina; las sales de ácidos carboxílicos como el citrato de sodio o el sorbato de potasio; unos carbonatos, fosfatos, hidróxidos u óxidos de sodio, aluminio, potasio, magnesio o calcio; el trisilicato de magnesio; el tris(hidroximetil) aminometano; las arcillas naturales como la montmorillonita; el glicerofosfato de sodio; el borato de sodio; los tampones orgánicos; la crospovidona,
- \bullet
- de agentes tensioactivos iónicos, como el laurilsulfato, y
- \bullet
- de trazas de solventes orgánicos.
Los microgránulos según la invención contienen un
inhibidor de la bomba de protones gástrica, con excepción del
Omeprazol, y comprenden cada uno una capa activa que contiene el
principio activo y una capa externa de gastroprotección. Están
caracterizados porque la capa activa y la capa de gastroprotección
contienen cada una por lo menos una sustancia hidrófoba elegida
para aumentar la estabilidad de los microgránulos al almacenado. Los
microgránulos de la invención están desprovistos de cualquier
compuesto alcalino y de cualquier tensioactivo iónico.
Se elegirán unas sustancias hidrófobas que no
reaccionen químicamente con el principio activo, que puedan ser
fácilmente utilizadas cuando tiene lugar la formulación y que serán
compatibles con los excipientes utilizados.
En el marco de la presente invención, se entiende
por sustancia hidrófoba, cualquier sustancia que permita obtener
una ganancia de estabilidad de los microgránulos al almacenado, en
particular cualquier sustancia que presente un HLB inferior a 15, o
no higroscópica, o prácticamente insoluble en el agua, o que forma
una película no permeable con el vapor de agua.
En la capa activa, la sustancia hidrófoba
representa preferentemente entre 5 y 40% en peso del principio
activo. La misma es ventajosamente elegida entre los aceites
siliconados.
Puede también estar incluido en la capa activa de
5 a 15%, con respecto al peso del principio activo, de un
tensioactivo no iónico elegido preferentemente entre los
polisorbatos (Montanox 80® o Montane 20-60®).
La capa activa comprende ventajosamente un
ligante elegido entre los ligantes farmacéuticamente aceptables,
por ejemplo la hidroxipropilmetilcelulosa cuya proporción masiva
representa preferentemente 30 a 50% con respecto al peso de
principio activo.
La capa externa de gastroprotección está
ventajosamente constituida por un agente filmógeno gastroprotector,
por una sustancia hidrófoba y por un plastificante hidrófilo.
Ventajosamente, la sustancia hidrófoba contenida
en la capa de gastroprotección se elige entre las ceras, los
aceites y sus mezclas a menudo utilizados en la industria
farmacéutica, preferentemente los glicéridos, por ejemplo, los
Gélucire®, en proporción de 5 a 20% del barniz seco del agente
filmógeno.
El plastificante se elige entre los
plastificantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los PEG,
el alcohol cetílico o el trietilcitrato.
El plastificante representa de 5 a 20%,
ventajosamente 10%, del peso de barniz seco del agente
filmógeno.
El agente filmógeno gastroprotector es
ventajosamente un copolímero de ácido metacrílico, como el Eudragit
L30D®, a razón de 15 a 60% del depósito seco de polímero con
respecto a la masa de microgránulos.
A fin de reforzar la resistencia a la humedad de
la capa de gastroprotección, se utiliza ventajosamente un agente
lubrificante elegido entre los lubrificantes farmacéuticamente
aceptables, ventajosamente el talco.
La capa de gastroprotección está ventajosamente
constituida por 90 a 95% de agente filmógeno, y por una cantidad
igual de plastificante y de sustancia hidrófoba.
Según un modo de realización preferido de la
invención, por lo menos una capa intermedia está intercalada entre
la capa activa y la capa de gastroprotección. La capa intermedia
puede también contener una sustancia hidrófoba, que representa
preferentemente entre 5 y 40% en peso del principio activo.
La capa intermedia puede contener una sustancia
diluyente o un agente de recubrimiento asociado a un plastificante
hidrófobo.
Según un modo de realización preferido, los
microgránulos según la invención comprenden:
- \bullet
- una capa de principio activo que contiene un principio activo, un ligante elegido entre los ligantes farmacéuticamente aceptables, una sustancia hidrófoba y un tensioactivo no iónico,
- \bullet
- una primera capa de protección que contiene una o varias sustancias diluyentes hidrófobas farmacéuticamente aceptables, y un ligante elegido entre los ligantes farmacéuticamente aceptables,
- \bullet
- una segunda capa de protección hidrófoba que contiene un agente de recubrimiento y un plastificante hidrófobo,
- \bullet
- una capa de gastroprotección que contiene un agente filmógeno entérico, un plastificante hidrófilo y una sustancia hidrófoba.
\newpage
La primera capa de protección intermedia
comprende ventajosamente manitol (que no es higroscópico) en
proporción masiva de 100 a 300% y, preferentemente, 200% del peso
del principio activo.
Esta capa comprende también un ligante elegido
entre los ligantes farmacéuticamente aceptables, ventajosamente la
hidroxipropilmetilcelulosa, en proporción de 10 a 30% y,
preferentemente 20% en peso de manitol.
Eventualmente, puede ser incluido en esta capa de
protección un lubrificante elegido entre los lubrificantes
farmacéuticamente aceptables, en el ejemplo el talco (que no es
higroscópico) en proporción inferior a 100% del peso del principio
activo.
La segunda capa de protección está constituida
por un agente de recubrimiento hidrosoluble elegido entre los
agentes filmógenos farmacéuticamente aceptables, ventajosamente la
hidroxipropilmetilcelulosa, en proporción de 1 a 10%,
preferentemente 5% del peso de microgránulos obtenidos después de
montaje de la primera capa de protección.
Se utilizará ventajosamente, en la segunda capa
de protección, un plastificante hidrófobo tal como el Myvacet® en
proporción de 10 a 30% del barniz seco del agente de recubrimiento
considerado.
La segunda capa de protección puede contener un
agente lubrificante elegido entre los lubrificantes
farmacéuticamente aceptables tales como el talco, en proporción de
10 a 50%, preferentemente 15% en peso del barniz seco del agente de
recubrimiento considerado.
Según un modo de realización preferido de la
presente invención, la capa activa está montada sobre un núcleo
neutro constituido por ejemplo por sacarosa y almidón, cuyo
diámetro está comprendido entre 200 y 900 micrones.
Los microgránulos según la invención tienen,
preferentemente, una granulometría comprendida entre 0,3 y 3 mm,
preferentemente también entre 0,4 y 2 mm.
Según un modo de realización preferido, los
microgránulos de la invención comprende:
- 35 a 45% de neutros,
- 15 a 25% de manitol,
- 5 a 15% de principio activo,
- 8 a 15% de hidroxipropilmetilcelulosa,
- 15 a 60% de un copolímero de ácido
metacrílico,
- 0,5 a 1,5% de un aceite siliconado,
- 0,5 a 1,5% de un tensioactivo no iónico,
- 1 a 6% de un plastificante,
- 1 a 6% de un glicérido,
- 1 a 2% de talco,
estando los porcentajes expresados en masa.
La presente invención tiene también por objeto un
procedimiento de preparación de los microgránulos según la
invención. Este procedimiento está caracterizado porque se realiza
en medio acuoso, sin utilización de ningún solvente orgánico.
Los microgránulos descritos en la presente
invención se obtendrán por utilización de cualquier equipo adecuado
para la preparación y el recubrimiento de microgránulos, bien
conocido por el experto en la materia y, en particular, los equipos
de tipo turbina convencional, turbina perforada o lecho de aire
fluidizado.
Según un modo de realización preferido, los
microgránulos según la invención se obtienen por montaje sobre el
núcleo neutro, preferentemente, en lecho de aire fluidizado, por
pulverizaciones sucesivas:
- \bullet
- de una suspensión acuosa de principio activo y de una sustancia hidrófoba,
- \bullet
- eventualmente de una suspensión acuosa de una sustancia diluyente,
- \bullet
- eventualmente de una suspensión acuosa de un agente de recubrimiento y de un plastificante hidrófobo, y
- \bullet
- de una suspensión acuosa del agente de gastroprotección llamado también agente filmógeno entérico.
Según un modo de realización muy particularmente
apreciado, los microgránulos según la invención se montan sobre un
núcleo neutro en lecho de aire fluidizado, por pulverizaciones
sucesivas:
- \bullet
- de una suspensión acuosa de principio activo y de un aceite siliconado,
- \bullet
- de una suspensión acuosa de manitol;
- \bullet
- de una suspensión acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa, y
- \bullet
- de una suspensión acuosa del agente de gastroprotección.
Cada etapa de pulverización es ventajosamente
seguida de un tamizado y de un secado a una temperatura inferior a
la temperatura de fusión de cada uno de los compuestos que entran
en la constitución de los microgránulos en dicha etapa.
Los microgránulos obtenidos según este
procedimiento contienen ventajosamente menos de 1,5%,
preferentemente 0,5%, en peso de agua.
La presente invención tiene finalmente por objeto
las preparaciones farmacéuticas que contienen los microgránulos
según la invención susceptibles de ser obtenidos por el
procedimiento descrito anteriormente, estas preparaciones estarán
ventajosamente en forma de cápsulas que contienen 5 a 60 mg
aproximadamente de principio activo.
Otras características y ventajas de la presente
invención aparecerán a la luz del ejemplo siguiente.
Se preparan unos microgránulos en un aparato de
aire fluidizado de tipo OHLMAN, de composición siguiente:
| Composición | Porcentaje masivo |
| Neutros | 39,3 |
| Lanzoprazole | 9,2 |
| Pharmacoat 630® | 11,0 |
| Diméthicone® | 0,9 |
| Polysorbate 80® | 0,9 |
| Manitol | 18,3 |
| Myvacet® | 0,9 |
| Talco | 1,4 |
| Eudragit L30D® | 15,0 |
| Trietilcitrato | 1,5 |
| Gélucire 50/13® | 1,5 |
El agua purificada es puesta bajo agitación y se
añaden sucesivamente el Pharmacoat 603® (fabricado por SEPPIC), el
Polysorbate 80® (fabricado por SEPPIC), el Diméthicone® (fabricado
por LAMBERT et RIVIERE) y el principio activo.
La agitación de la suspensión es mantenida
durante todo el montaje de los núcleos neutros dispuestos en el
lecho de aire fluidizado.
Los neutros son recubiertos a continuación
tamizados, y secados durante 4 horas a 50ºC aproximadamente.
Se prepara una suspensión de premontaje
constituida por 4% en peso de Pharmacoat 603®, 20% en peso de
Manitol 25®(ambos fabricados por ROQUETTE) y 76% de agua
purificada.
Los neutros recubiertos y secados, obtenidos
anteriormente son pulverizados con esta suspensión de
premontaje.
Los neutros premontados son a continuación
tamizados, después secados durante una a cuatro horas a 50ºC
aproximadamente.
Esta etapa de premontaje se efectúa en las mismas
condiciones que la etapa de premontaje Pharmacoat®/Manitol.
En el curso de las etapas a), b) y c), la
temperatura de los gránulos es mantenida entre 26 y 28ºC durante la
pulverización de la suspensión.
Se prepara una suspensión acuosa de recubrimiento
que contiene el Eudragit L30D®, el trietilcitrato y el Gélucire
50/13® añadiendo el Gélucire® (fabricado por GATTEFOSSE) fundido a
50ºC.
Los microgránulos recubiertos son a continuación
tamizados y secados a aproximadamente 45ºC durante cuatro horas y
después lubrificados con talco.
Las pérdidas por desecación de los microgránulos
son del orden de 0,5 a 1% después de 15 minutos a 95ºC, al final de
cada una de las etapas a) a d).
Los microgránulos obtenidos tienen las
propiedades siguientes:
| Contenido (mg/g) | 91,7 |
| Ensayos de gastroresistencia | |
| (% masivo) | |
| al cabo de 2 h a pH 1,2 | 4,14 |
| después durante 30 min. a pH 6,8 | 82,70 |
De acuerdo con la Farmacopea Europea, los ensayos
de disolución in vitro se realizan con un aparato de paleta
giratoria a una velocidad de 100 vueltas/minuto, en 750 ml de agua
a 37ºC \pm 0,5ºC y pH = 1,2, a los cuales se añaden al cabo de dos
horas, 250 ml de una solución acuosa de Na_{3}PO_{4} a pH =
12,5 para obtener 1 l de una solución a pH = 6,8.
Claims (19)
1. Microgránulos que contienen un inhibidor de
la bomba de protones gástrica, con excepción del Omeprazol, que
comprenden cada uno una capa activa que contiene el principio activo
y una capa externa de gatroprotección, caracterizados porque
la capa activa de la capa de gastrorprotección contienen cada una
por lo menos una sustancia hidrófoba elegida para aumentar la
estabilidad de los microgránulos al almacenado,
caracterizados porque los microgránulos están desprovistos de
cualquier compuesto alcalino y cualquier tensioactivo iónico.
2. Microgránulos según la reivindicación 1,
caracterizados porque la sustancia hidrófoba contenida en la
capa activa representa de 5 a 40% en peso del principio activo.
3. Microgránulos según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque la sustancia
hidrófoba contenida en la capa activa se elige entre los aceites
siliconados.
4. Microgránulos según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque la capa activa
contiene de 5 a 15% con respecto al peso de principio activo de un
tensioactivo no iónico, por ejemplo un polisorbato.
5. Microgránulos según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque la capa activa
contiene un ligante como la hidroxipropilmetilcelulosa.
6. Microgránulos según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque la capa
de gastroprotección está constituida por 90 a 95% de agente
filmógeno, y por una cantidad igual de plastificante y de sustancia
hidrófoba.
7. Microgránulos según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque la
sustancia hidrófoba contenida en la capa de gastroprotección se
elige entre los glicéridos.
8. Microgránulos según una de las
reivindicaciones 6 ó 7, caracterizados porque el
plastificante representa de 5 a 20% en peso del barniz seco del
agente filmógeno.
9. Microgránulos según una de las
reivindicaciones 6 a 8, caracterizados porque el agente
filmógeno representa de 15 a 60% del depósito seco de polímero con
respecto a la masa de microgránulos.
10. Microgránulos según una de las
reivindicaciones 6 a 9, caracterizados porque el agente
filmógeno es un copolímero de ácido metacrílico, como el Eudragit
L30D®.
11. Microgránulos según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque por lo
menos una capa intermedia está intercalada entre la capa activa y la
capa de gastroprotección.
12. Microgránulos según la reivindicación 11,
caracterizados porque cada microgránulo contiene:
- \bullet
- una capa de principio activo que contiene un principio activo, un ligante elegido entre los ligantes farmacéuticamente aceptables, una sustancia hidrófoba y un tensioactivo no iónico,
- \bullet
- una primera capa de protección que contiene una o varias sustancias diluyentes hidrófobas farmacéuticamente aceptables, y un ligante,
- \bullet
- una segunda capa de protección hidrófoba que contiene un agente de recubrimiento y un plastificante hidrófobo,
- \bullet
- una capa de gastroprotección que contiene un agente filmógeno entérico, un plastificante hidrófilo y una sustancia hidrófoba.
13. Microgránulos según la reivindicación 12,
caracterizados porque la primera capa de protección
comprende manitol como sustancia diluyente.
14. Microgránulos según una de las
reivindicaciones 12 ó 13, caracterizado porque la segunda
capa de protección está constituida por un agente de recubrimiento
hidrosoluble como la hidroxipropilmetilcelulosa y por un
plastificante hidrófobo como el Myvacet®.
15. Microgránulos según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque la capa
activa está montada sobre el núcleo neutro, y porque la
granulometría de los microgránulos está comprendida entre 0,3 y 3
mm.
16. Microgránulos según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque
comprenden:
- 35 a 45% de neutros,
- 15 a 25% de manitol,
- 5 a 15% de principio activo,
- 8 a 15% de hidroxipropilmetilcelulosa,
- 15 a 60% de un copolímero de ácido
metacrílico,
- 0,5 a 1,5% de un aceite siliconado,
- 0,5 a 1,5% de un tensioactivo no iónico,
- 1 a 6% de un plastificante,
- 1 a 6% de un glicérido,
- 1 a 2% de talco,
estando los porcentajes expresados en
masa.
17. Procedimiento de preparación de los
microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque se realiza el medio acuoso.
18. Procedimiento según la reivindicación 17,
caracterizado porque se procede a un montaje en lecho de
aire fluidizado.
19. Preparaciones farmacéuticas que contienen
los microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 16, u
obtenidos según el procedimiento de una de las reivindicaciones 17
ó 18 que contienen de 5 a 60 mg aproximadamente de principio
activo.
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