JP2003500358A - 胃液において不溶性の微小顆粒、その調製方法、および薬学的調製物 - Google Patents

胃液において不溶性の微小顆粒、その調製方法、および薬学的調製物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、オメプラゾール以外の胃プロトンポンプ阻害剤を含有し、有効成分を含有する有効層および胃液における不溶性を提供する外層をそれぞれ含む、胃液中で不溶性の微小顆粒に関する。本発明は、有効層および胃液において不溶性を提供する層は、それぞれ、微小顆粒の保存安定性を増大させるために選択される疎水性物質を含有することを特徴とし、そして微小顆粒は、アルカリ性化合物およびイオン性界面活性剤を含まないことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、オメプラゾール以外の胃プロトンポンプ阻害剤の薬学的製剤に関す
る。この製剤は、改善された長期にわたる安定性を有する、胃液において不溶性
の微小顆粒（microgranule）の形態である。
【０００２】 本発明は、さらに、該微小顆粒の製造のためのプロセス、およびこれらを含む
薬学的調製物に適用される。
【０００３】 本発明の範囲内にある胃プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール以外の、ベ
ンズイミダゾールまたはチエノイミダゾール（thienoimidazole）の誘導体、お
よびそれらの薬学的に許容される塩である。
【０００４】 本発明の範囲内にあるプロトンポンプ阻害剤は、特に、ランソプラゾール（la
nsoprazole）、パントプラゾール(pantoprazole)、ペルプラゾール（perprazole
）、パリプラゾール（pariprazole）、レミノプラゾール（leminoprazole）、チ
モプラゾール（timoprazole）およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０００５】 プロトンポンプ阻害剤は、胃酸の過剰分泌に関連する疾患（例えば、食道炎、
胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍）の処置および予防について公知
である。
【０００６】 これらの化合物はまた、抗ＡＩＤＳ治療に従っている患者、および胃食道逆流
症またはガストリノーマに罹患している患者において使用され得る。
【０００７】 最後に、これらの化合物は、ヘリコバクターによって引き起こされる乾癬およ
び感染の処置において有用である。
【０００８】 本発明のベンズイミダゾール誘導体は、酸性または中性媒体において分解し得
る化合物であり、これらを含む製剤は、以下でなければならないという結果を伴
う： −有効成分が小腸に達するために、腸溶性であり、そして、 −熱、湿気、有機溶媒および光に対してより少ない程度に保護される。
【０００９】 本発明は、その役割が保存中における該製剤の安定性を改善することである、
少なくとも２つの疎水性物質を含むプロトンポンプ阻害剤の、胃液において不溶
性の新規の製剤に関する。
【００１０】 ベンズイミダゾール誘導体および疎水性物質を含む製剤は、既に、先行技術に
存在するが、この物質は、製剤の安定性を増大させるためには特に使用されない
。さらに、これらの製剤は、アルカリ性化合物および／またはイオン性界面活性
剤を含む。
【００１１】 WO /96 01624は、プロトンポンプ阻害剤を含む腸溶性微小顆粒から形成される
錠剤を開示する。開示される発明の主題は、それらの腸溶性層の特性を改変する
ことなしに錠剤化され得る微小顆粒を調製することである。所望の機械的特性を
得るために、腸溶性層は、可塑剤（例えば、ポリソルベート、ＰＥＧおよびセチ
ルアルコール）を含まなければならない。腸溶性層は、例えば、７４〜８０％の
メタクリルコポリマー、１６〜２３％のトリエチルシトレートおよび１〜３％の
モノグリセリド／ジグリセリド混合物から構成される。WO 96/01624は、錠剤化
される顆粒の能力を改善するための、腸溶性層における特定の可塑剤の使用を開
示する。さらに、開示される組成物は、イオン性界面活性剤（例えば、ラウリル
硫酸ナトリウム）、またはアルカリ性塩（例えば、リン酸カルシウム）を含む。
WO 97/12581は、いずれの塩基性化化合物も有さない、安定なオメプラゾール顆
粒を開示する。従来、腸溶性層は、可塑剤（例えば、トリエチルシトレート）を
含む。この顆粒は、疎水性特性を示す滑沢剤を含み得る。さらに、イオン性界面
活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、またはクロスポビドン（crospovi
done）（これは、アルカリ性特性を有する）が、有効成分と混合される。
【００１２】 WO 98/19668は、オメプラゾール顆粒を開示し、この安定性は、腸溶性コーテ
ィングと有効成分との間にバリア層を挿入することによって改善される。このバ
リア層は、周囲湿気および腸溶性ポリマーから有効成分を保護するに役立ち、こ
れは、酸性特性を有する。この文献は、バリア層における疎水性物質の使用を示
唆しないが、それは、有効成分の重量に関して０．４％の質量の割合でＳｉｍｅ
ｔｈｉｃｏｎｅ（登録商標）を含み得る。Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）が、腸溶
性層において可塑剤として使用される。顆粒は、マグネシウム、カルシウムまた
はアルミニウムの水酸化物または酸化物、リン酸三ナトリウムあるいはマグネシ
ウムトリシリケートを含み得るアルカリ性コアから構成される。
【００１３】 そのために安定性を増大させることが望ましいプロトンポンプ阻害剤の固形経
口製剤に関する先行技術の文献は、疎水性物質を含む製剤を開示するが、これら
の文献は、疎水性物質が、保存中における安定性を増大させることにおいて有用
であることを教示しない。逆に、これらの文献において、疎水性物質は、従来、
腸溶性層における可塑剤として（WO 96/01624、WO 97/12581およびWO 98/19668
）、滑沢剤として（WO 97/12581）またはバインダーとして（WO 98/19668）、使
用される。さらに、それらが開示する組成物は、アルカリ性化合物またはイオン
性界面活性剤を含む。
【００１４】 プロトンポンプ阻害剤を含む、胃液において不溶性の製剤の保存中における安
定性の持続を改善するために、先行技術において、アルカリ性物質および疎水性
物質を製剤へ導入するという提案がなされた。
【００１５】 WO 98/52564は、アルカリ性物質と組み合わせて有効成分を含む層、疎水性物
質から構成されるバリア層、および腸溶性層でコーティングされた不活性核を含
む、ベンズイミダゾール顆粒を開示する。疎水性物質は、ポリアルキルシロキサ
ン、鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸またはセチルアルコールで
ある。アルカリ性物質は、例えば、アンモニア、水酸化アンモニウムまたは炭酸
アンモニウムである。
【００１６】 WO 98/52564は、有効成分と腸溶性コーティングとの間に疎水性フィルムを挿
入することによって、そして有効成分と組み合わせてアルカリ性物質を使用する
ことによって、ベンズイミダゾール顆粒の安定性に対する改善を提供する。
【００１７】 先行技術において、胃液において不溶性でなく、微小顆粒の形態でなく、そし
て疎水性物質を含む、プロトンポンプ阻害剤の製剤に関する２つの文献がまた存
在する。
【００１８】 WO 96/31213は、獣医学的用途のためのまたは嚥下困難な人々のための、プロ
トンポンプ阻害剤のペースト状経口製剤に関する。この製剤は、長期保存におい
て安定である。それは、疎水性油状液体ビヒクルおよび疎水性濃化剤を含む。油
状ビヒクルは、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１０（登録商標）である。濃化剤は
、セテアリル（cetearyl）アルコール、流動パラフィンまたは硬化ひまし油であ
る。製剤はまた、塩基性化剤（例えば、ソルビン酸カリウムまたはトリエタノー
ルアミンを含む。この文献の教示は、半固形製剤に特有のものである。
【００１９】 EP 796 938は、湿気、酸化および胃液に対して不安定である活性物質を含む徐
放性（prolonged-release）軟カプセル剤を開示する。
【００２０】 従来の軟カプセル剤は、主に、有効成分と非相溶性であると判明し得る多量の
水和ゼラチンおよび多数の添加物から構成される。EP 769 938は、ゼラチン本体
から有効成分を分離することによって、湿気感受性の有効成分を含む軟カプセル
剤の安定性を保証する。EP 769 938の軟カプセル剤は、 −シリコーンフィルムで、 −コーティングされている、ゼラチン、ソルビトールおよびグリセロールから構
成される第１層で、 −コーティングされている、有効成分および７０％シリコーンを含むコア、 から構成される。
【００２１】 EP 796 938の教示は、胃液において不溶性でない軟カプセル剤に限定される。
【００２２】 先行技術において、保存中において安定であり、アルカリ性物質を有さず、そ
して有効層および腸溶性層の両方において疎水性物質を含む、ベンズイミダゾー
ル誘導体を含む微小顆粒から形成される、胃液において不溶性の製剤は存在しな
い。
【００２３】 本発明の目的は、保存中において改善された長期の安定性を有し、そしてさら
に所望の治療特性（すなわち、酸性媒体における溶解に対する耐性の程度および
中性媒体において迅速な溶解性）を示す、オメプラゾール以外の胃プロトンポン
プ阻害剤の微小顆粒から形成される、胃液において不溶性の製剤を提供すること
である。
【００２４】 本発明は、有効成分の安定性を増大させ、一方、所望の溶解プロフィールを得
るために選択されるいくつかの疎水性物質を含む、オメプラゾール以外のプロト
ンポンプ阻害剤の、胃液において不溶性の新規の製剤に関する。
【００２５】 本発明の主題である微小顆粒は、有利には、以下を有さない： ・アルカリ性化合物（すなわち、このｐＨは、７以上である）、例えば、アミノ
塩基（例えば、アンモニウムまたはトリエタノールアミン）；カルボン酸の塩（
例えば、クエン酸ナトリウムまたはソルビン酸カリウム）；ナトリウム、アルミ
ニウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの炭酸塩、リン酸塩、水酸化
物または酸化物；マグネシウムトリシリケート；トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン；天然粘土（natural clay）（例えば、モンモリロン石）；ソディウ
ムグリセロホスフェート；ホウ酸ナトリウム；有機緩衝液；またはクロスポビド
ン（crospovidone）； ・イオン性界面活性剤（例えば、ラウリルスルフェート）、および ・微量の有機溶媒。
【００２６】 本発明に従う微小顆粒は、オメプラゾール以外の胃プロトンポンプ阻害剤を含
み、そして各々が、有効成分を含む有効層、および胃液における保護のための外
層を含む。それらは、有効層および胃液における保護のための層がそれぞれ、保
存中における微小顆粒の安定性を増大させるために選択される少なくとも１つの
疎水性物質を含むことを特徴とする。本発明の微小顆粒は、アルカリ性化合物お
よびイオン性界面活性剤を有さない。
【００２７】 有効成分と化学的に反応せず、処方の間に容易に加工され得、そして使用され
る賦形剤と相溶性である、疎水性物質が選択される。
【００２８】 本発明の文脈において、用語「疎水性物質」は、保存中における微小顆粒の安
定性を増大させることを可能にする任意の物質、特に、１５未満のＨＬＢを示す
か、または非吸湿性であるか、または実質的には水に不溶性であるか、または水
蒸気に不浸透性であるフィルムを形成する、任意の物質を意味すると理解される
。
【００２９】 有効層において、疎水性物質は、好ましくは、有効成分の５〜４０重量％を示
す。それは、有利には、シリコーンオイルから選択される。
【００３０】 有効層において、有効成分の重量に関して５〜１５％の、好ましくはポリソル
ベート（Ｍｏｎｔａｎｏｘ ８０（登録商標）またはＭｏｎｔａｎｅ ２０−６
０（登録商標））から選択される非イオン性界面活性剤を含むことがまた可能で
ある。
【００３１】 有効層は、有利には、薬学的に許容されるバインダー（例えば、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）から選択されるバインダーを含み、その質量割合は、
有効成分の重量に関して好ましくは３０〜５０％を示す。
【００３２】 胃液における保護のための外層は、有利には、胃液における保護のためのフィ
ルム形成剤、疎水性物質、および親水性可塑剤から構成される。
【００３３】 有利には、胃液における保護のための層に存在する疎水性物質は、フィルム形
成剤の乾燥グレーズ（glaze）の５〜２０％の割合で、製薬工業においてしばし
ば使用されるワックス、オイルおよびそれらの混合物、好ましくはグリセリド（
例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））から選択される。
【００３４】 可塑剤は、薬学的に許容される可塑剤（例えば、ＰＥＧ、セチルアルコールま
たはトリエチルシトレート）から選択される。
【００３５】 可塑剤は、フィルム形成剤の乾燥グレーズの重量の５〜２０％、有利には１０
％を示す。
【００３６】 胃液において不溶性のフィルム形成剤は、有利には、微小顆粒の質量に関して
１５〜６０％の乾燥ポリマーデポジット（deposit）の割合の、メタクリル酸の
コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ（登録商標））である。
【００３７】 胃液における保護のための層の湿気に対する耐性を強化するために、薬学的に
許容される滑沢剤、有利にはタルクから選択される滑沢剤が、必要に応じて使用
される。
【００３８】 胃液における保護のための層は、有利には、９０〜９５％のフィルム形成剤、
および等量の可塑剤および疎水性物質から構成される。
【００３９】 本発明の好ましい実施形態に従うと、少なくとも１つの中間層が、有効層と胃
液における保護のための層の間に挿入される。中間層はまた、疎水性物質を含み
得、これは、好ましくは、有効成分の５〜４０重量％を示す。
【００４０】 中間層は、疎水性可塑剤と組み合わせて、希釈物質またはコーティング剤を含
み得る。
【００４１】 好ましい実施形態に従うと、本発明に従う微小顆粒は、以下を含む： ・有効成分、薬学的に許容されるバインダーから選択されるバインダー、疎水性
物質および非イオン性界面活性剤を含む、有効成分の層、 ・１以上の薬学的に許容される疎水性希釈物質および薬学的に許容されるバイン
ダーから選択されるバインダーを含む、第１保護層、 ・コーティング剤および疎水性可塑剤を含む、第２疎水性保護層、 ・腸溶性フィルム形成剤、親水性可塑剤および疎水性物質を含む、胃液における
保護のための層。
【００４２】 第１中間保護層は、有利には、マンニトール（これは、非吸湿性である）を、
有効成分の重量の１００〜３００％そして好ましくは２００％の質量の割合で含
む。
【００４３】 この層はまた、薬学的に許容されるバインダーから選択されるバインダー、有
利にはヒドロキシプロピルメチルセルロースを、マンニトールの重量の１０〜３
０％そして好ましくは２０％の割合で含む。
【００４４】 この保護層に、薬学的に許容される滑沢剤から選択される滑沢剤、この場合、
タルク（これは、非吸湿性である）を、有効成分の重量の１００％未満の割合で
含むことが、必要に応じて可能である。
【００４５】 第２保護層は、薬学的に許容されるフィルム形成剤から選択される水溶性コー
ティング剤、有利には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、第１保護層の
適用後に得られる微小顆粒の重量の１〜１０％好ましくは５％の割合で構成され
る。
【００４６】 第２保護層において、有利には、疎水性可塑剤（例えば、Ｍｙｖａｃｅｔ（登
録商標））が、使用されるコーティング剤の乾燥グレーズの１０〜３０％の割合
で使用される。
【００４７】 第２保護層は、薬学的に許容される滑沢剤から選択される滑沢剤（例えば、タ
ルク）を、使用されるコーティング剤の乾燥グレーズの１０〜５０重量％好まし
くは１５重量％の割合で含み得る。
【００４８】 本発明の好ましい実施形態に従うと、有効層は、その直径が２００〜９００ミ
クロンである、例えばスクロースおよびスターチから構成される中性核（neutra
l nucleus）へ適用される。
【００４９】 本発明に従う微小顆粒は、好ましくは、０．３〜３ｍｍ、より好ましくは０．
４〜２ｍｍの粒径を有する。
【００５０】 好ましい実施形態に従うと、本発明の微小顆粒は、以下を含む： − ３５〜４５％の中性材料、 − １５〜２５％のマンニトール、 − ５〜１５％の有効成分、 − ８〜１５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、 − １５〜６０％のメタクリル酸のコポリマー、 − ０．５〜１．５％のシリコーンオイル、 − ０．５〜１．５％の非イオン性界面活性剤、 − １〜６％の可塑剤、 − １〜６％のグリセリド、 − １〜２％のタルク、 （パーセンテージは、質量によって表される）。
【００５１】 本発明の別の主題は、本発明に従う微小顆粒の調製のためのプロセスである。
このプロセスは、有機溶媒を使用することなしに、水性媒体において実施される
ことを特徴とする。
【００５２】 本発明において開示される微小顆粒は、当業者に周知の微小顆粒のコーティン
グおよび調製に好適な設備、特に従来のパン、多孔（perforated）パンまたは流
動空気床（fluidized air bed）タイプの設備の使用によって得られる。
【００５３】 好ましい実施形態に従うと、本発明に従う微小顆粒は、以下の連続噴霧： ・有効成分および疎水性物質の水性懸濁液、 ・必要に応じて、希釈物質の水性懸濁液、 ・必要に応じて、コーティング剤および疎水性可塑剤の水性懸濁液、および ・腸溶性フィルム形成剤としても公知の、胃液における保護のための薬剤の水性
懸濁液、 による、好ましくは流動空気床における、中性核への適用によって得られる。
【００５４】 非常に特に価値ある実施形態に従うと、本発明に従う微小顆粒は、以下の連続
噴霧： ・有効成分およびシリコーンオイルの水性懸濁液、 ・マンニトールの水性懸濁液、 ・ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性懸濁液、および ・胃液における保護のための薬剤の水性懸濁液、 によって、流動空気床において中性核へ適用される。
【００５５】 各噴霧段階に続いて、有利には、ふるいにかけそして該段階の微小顆粒の組成
物に関与する化合物の各々の融点未満の温度で乾燥する。
【００５６】 このプロセスに従って得られる微小顆粒は、有利には、１．５重量％未満、好
ましくは０．５重量％未満の水を含む。
【００５７】 本発明の最終的主題は、上述のプロセスによって得られ得る本発明に従う微小
顆粒を含む薬学的調製物である；これらの調製物は、有利には、約５〜６０ｍｇ
の有効成分を含む硬カプセル剤の形態である。
【００５８】 本発明の他の特徴および利点は、以下の実施例を考慮して明らかになる。
【００５９】 実施例 微小顆粒を、Ｏｈｌｍａｎタイプの流動空気床デバイスにおいて調製し、これ
らの微小顆粒は、以下の組成を有する：
【００６０】
【表１】
【００６１】 ａ）成分の適用 精製水を攪拌し、そして、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０３（登録商標）（Ｓｅ
ｐｐｉｃ製）、ポリソルベート ８０（登録商標）（Ｓｅｐｐｉｃ製）、Ｄｉｍ
ｅｔｈｉｃｏｎｅ（登録商標）（Ｌａｍｂｅｒｔ ｅｔ Ｒｉｖｉｅｒｅ製）お
よび有効成分を、連続的に添加する。
【００６２】 懸濁液の攪拌を、流動空気床に配置した中性核への適用の間中、維持する。
【００６３】 コーティングした中性材料を、引き続いてふるいにかけ、そして約５０℃で４
時間乾燥する。
【００６４】 ｂ）Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）／マンニトールのプレ適用 ４重量％のＰｈａｒｍａｃｏａｔ ６０３（登録商標）、２０重量％のマンニ
トール ２５（登録商標）（両方ともＲｏｑｕｅｔｔｅ製）および７６％の精製
水から構成されるプレ適用懸濁液を、調製する。
【００６５】 上記で得たコーティングされそして乾燥させた中性材料に、このプレ適用懸濁
液を噴霧する。
【００６６】 プレ適用した中性材料を、引き続いてふるいにかけ、次いで、約５０℃で１〜
４時間乾燥する。
【００６７】 ｃ）Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）／Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）プレ適
用 このプレ適用段階を、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）／マンニトールプレ
適用段階と同一の条件下で実施する。
【００６８】 段階ａ）、ｂ）およびｃ）の過程において、顆粒の温度を、懸濁液の噴霧の間
、２６〜２８℃に維持する。
【００６９】 ｄ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ（登録商標）／Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標
）コーティング Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ（登録商標）、トリエチルシトレートおよびＧｅ
ｌｕｃｉｒｅ ５０／１３（登録商標）を含む水性コーティング懸濁液を調製し
、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）は、５０℃で融解
した状態で添加する。
【００７０】 コーティングした微小顆粒を、引き続いてふるいにかけ、そして約４５℃で４
時間乾燥し、次いで、タルクで滑沢にする。
【００７１】 微小顆粒の乾燥減量は、段階ａ）〜ｄ）のそれぞれの終わりで、９５℃で１５
分間後、０．５〜１％のオーダーである。
【００７２】 得られる微小顆粒は、以下の特性を有する：
【００７３】
【表２】
【００７４】 ヨーロッパ薬局方に従って、インビトロ溶解試験を、１００回転／分の速度で
回転するパドル装置を用いて、３７℃±０．５℃およびｐＨ＝１．２の水７５０
ｍｌ中で、２時間後、これに２５０ｍｌのＮａ3ＰＯ4水溶液（ｐＨ＝１２．５）
を添加して１ｌの溶液（ｐＨ＝６．８）を得て、実施する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/34 47/34 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シュプリー パスカル フランス国 エフ−27400 モントーレ リュ デュ ８ マイ 1945 11 (72)発明者 ウーリ パスカル フランス国 エフ−78150 レ チェスネ イ リュ デ ヴェルサイユ 91 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB01 CC16 DD28 DD46 DD47 DD64 DD67 EE09 EE11 EE32 EE48 FF25 FF36 GG13 GG17 4C084 AA17 MA52 NA03 ZA68 4C086 AA10 BC39 GA07 GA08 MA03 MA05 MA41 MA52 NA03 ZA68

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効成分を含む有効層および胃液における保護のための外層
    を含む、オメプラゾール以外の胃プロトンポンプ阻害剤を含む微小顆粒であって
    、該有効層および該胃液における保護のための層が、それぞれ、保存中における
    該微小顆粒の安定性を増大させるために選択される少なくとも１つの疎水性物質
    を含むことを特徴とし、そして該微小顆粒が、アルカリ性化合物およびイオン性
    界面活性剤を有さないことを特徴とする、微小顆粒。
  2. 【請求項２】 前記有効層に存在する前記疎水性物質が、前記有効成分の５
    〜４０重量％を示すことを特徴とする、請求項１に記載の微小顆粒。
  3. 【請求項３】 前記有効層に存在する前記疎水性物質が、シリコーンオイル
    から選択されることを特徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の微小顆
    粒。
  4. 【請求項４】 前記有効層が、前記有効成分の重量に関して５〜１５％の非
    イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート）を含むことを特徴とする、請求項
    １〜３の１項に記載の微小顆粒。
  5. 【請求項５】 前記有効層が、バインダー（例えば、ヒドロキシプロピルメ
    チルセルロース）を含むことを特徴とする、請求項１〜４の１項に記載の微小顆
    粒。
  6. 【請求項６】 前記胃液における保護のための層が、９０〜９５％のフィル
    ム形成剤ならびに等量の可塑剤および疎水性物質から構成されることを特徴とす
    る、前記請求項の１項に記載の微小顆粒。
  7. 【請求項７】 前記胃液における保護のための層に存在する前記疎水性物質
    が、グリセリドから選択されることを特徴とする、前記請求項の１項に記載の微
    小顆粒。
  8. 【請求項８】 前記可塑剤が、前記フィルム形成剤の乾燥グレーズの５〜２
    ０重量％を示すことを特徴とする、請求項６および７のいずれかに記載の微小顆
    粒。
  9. 【請求項９】 前記フィルム形成剤が、前記微小顆粒の質量に関して１５〜
    ６０％の乾燥ポリマーデポジットを示すことを特徴とする、請求項６〜８の１項
    に記載の微小顆粒。
  10. 【請求項１０】 前記フィルム形成剤が、メタクリル酸のコポリマー（例え
    ば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ（登録商標））であることを特徴とする、請求
    項６〜９の１項に記載の微小顆粒。
  11. 【請求項１１】 少なくとも１つの中間層が、前記有効層と前記胃液におけ
    る保護のための層との間に挿入されることを特徴とする、前記請求項の１項に記
    載の微小顆粒。
  12. 【請求項１２】 各微小顆粒が、 ・有効成分、薬学的に許容されるバインダーから選択されるバインダー、疎水
    性物質および非イオン性界面活性剤を含む、有効成分の層、 ・１以上の薬学的に許容される疎水性希釈物質およびバインダーを含む、第１
    保護層、 ・コーティング剤および疎水性可塑剤を含む、第２疎水性保護層、 ・腸溶性フィルム形成剤、疎水性可塑剤および疎水性物質を含む、胃液におけ
    る保護のための層、 を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の微小顆粒。
  13. 【請求項１３】 前記第１保護層が希釈物質としてマンニトールを含むこと
    を特徴とする、請求項１２に記載の微小顆粒。
  14. 【請求項１４】 前記第２保護層が、水溶性コーティング剤（例えば、ヒド
    ロキシプロピルメチルセルロース）および疎水性可塑剤（例えば、Ｍｙｖａｃｅ
    ｔ（登録商標））から構成されることを特徴とする、請求項１２および１３のい
    ずれかに記載の微小顆粒。
  15. 【請求項１５】 前記有効層が中性核に適用され、そして前記微小顆粒の粒
    子サイズが０．３〜３ｍｍであることを特徴とする、前記請求項の１項に記載の
    微小顆粒。
  16. 【請求項１６】 以下： − ３５〜４５％の中性材料、 − １５〜２５％のマンニトール、 − ５〜１５％の有効成分、 − ８〜１５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、 − １５〜６０％のメタクリル酸のコポリマー、 − ０．５〜１．５％のシリコーンオイル、 − ０．５〜１．５％の非イオン性界面活性剤、 − １〜６％の可塑剤、 − １〜６％のグリセリド、 − １〜２％のタルク、 （パーセンテージは、質量によって表される） を含むことを特徴とする、前記請求項の１項に記載の微小顆粒。
  17. 【請求項１７】 水性媒体において実施されることを特徴とする、前記請求
    項の１項に記載の微小顆粒の調製のためのプロセス。
  18. 【請求項１８】 適用が流動空気床において実施されることを特徴とする、
    請求項１７に記載のプロセス。
  19. 【請求項１９】 約５〜６０ｍｇの有効成分を含む、請求項１〜１６の１項
    に記載されるかまたは請求項１７および１８のいずれかのプロセスに従って得ら
    れる微小顆粒を含む、薬学的調製物。
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