MXPA01008816A

MXPA01008816A - Proceso para la produccion de esteres de acido 4,4-dimetil-3-°-hidroxipregna-8,14-dieno-21-carboxilico y productos intermediarios en el proceso.

Info

Publication number: MXPA01008816A
Application number: MXPA01008816A
Authority: MX
Inventors: Jens Geisler
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2000-03-16
Publication date: 2002-05-14
Also published as: CA2365083A1; PT1163257E; DK1163257T3; CN1344272A; WO2000056758A1; IL145017A0; KR20020002483A; CN1152045C; SK283613B6; DE19914019C1; PL199151B1; AU764034B2; ES2186638T3; NO20014530D0; EP1163257B1; NO320033B1; HUP0200411A2; ZA200108570B; DE50000755D1; AU3556600A

Abstract

La invencion se relaciona a un metodo para la representacion de compuestos de la formula (1) general. La invencion ademas se relaciona a los compuestos conocidos hasta ahora de las formulas (5, 6 y 7) generales en la forma de productos intermediarios y al uso de esteres del acido 4,4-dimetil-3beta-hidroxipregna-8,14-dieno-21-carboxilico de la formula (1) general para la produccion de 4,4-dimetil-5alfa-colesta-8,14,24-trin-3beta-ol (2).

Description

PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE ESTERES DE ACIDO 4,4- DIMETIL-3ß-HIDROXI PREGNA-8 ,14-DIENQ-21-CARBOXILI CO Y PRODUCTOS INTERMEDIARIOS EN EL PROCESO La invención se relaciona a un proceso para la producción de esteres de ácido , -dimet il-3ß-hidroxi-pregna-8 , 14-dieno-21-carboxí lico (1) y productos intermediarios en el proceso en el cual R1 = hidrógeno, alquilo de C?_C6 ramificado o sin raiaificar, fenilo, bencilo, orto-, meta- o para- etilfenilo, y el uso para la producción de 4 , 4-dime t i l-5a-coles ta- 8 , 14 , 2 - tr ien-3ß-ol (2) (FF-MAS) Estudios por Byskov et al. (Nature 1995, 374, 559) muestran que 4 , 4 -dime t i 1- 5a-coles t a-8 , 14 , 24 - tr ien- 3ß-ol , fórmula 2, mencionada en la FF-MAS siguiente y aislado a partir del fluido folicular humano, es una sustancia ventajosa que regula la meiosis, en la cual se describen los efectos hormonales ventajosos. Esta sustancia es por lo tanto importante para aplicaciones farmacéuticas, por ejemplo para promover fertilidad. Una primera síntesis de esta sustancia natural, que tomará lugar en la biosíntesis del colesterol a partir de lanosterol, se describe por Dolle et al. (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 278) . Inicia a partir de ergosterol, FF-MAS se obtuvieron en una secuencia de síntesis de recurso intensivo de 18 etapas. Las porciones largas de la síntesis son afectivas en la degradación parcial química de la cadena lateral del ergosterol, la reacción subsecuente de la cadena lateral FF-MAS y la química del grupo protector que es necesaria para lograr este obj etivo . Una segunda síntesis de FF-MAS se describió por Schroepfer et al., iniciando a partir del deshidrocoles terol en una síntesis de 13 etapas (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 8, 233) . También en esta síntesis, una protección de fuente intensiva del sistema dieno debe ser realizado por la creación de una cadena lateral. Únicamente cuatro etapas (epoxidación y redisposición para la protección; deducción y eliminación para regeneración del sistema dieno) se debe a la estrategia del grupo protector . Una tercera síntesis de FF-MAS se desarrolló por Rúan et al. (Med. Chem. Letters 1998, 233) . En este caso, FF-MAS se construye a partir del colesterol en una síntesis de 15 etapas. Aquí, las porciones largas de la síntesis son afectivas a la construcción intensiva de fuentes del sistema de doble enlace en el esteroide y la creación de la cadena lateral. Los procesos adicionales se describen dentro de la DE 198 17 520 y 198 23 677. Estas síntesis inicia a partir de los esteres de ácido 3-oxopregn-4 -eno-21 -carboxí 1 i co . Productos intermediarios de estos procesos son los esteres de ácido 4,4-dimetil-3ß-hidroxipregna- 8 , 14-dieno-21-carboxí 1 ico que se describen bajo la fórmula 1 general. El objeto de esta invención es los procesos novedosos para la síntesis de estás etapas intermediarias centrales. También los sujetos de esta invención son los productos intermediarios previamente conocidos, novedosos que estarán dentro del contexto de la síntesis y pueden ser utilizados per se o derivados como materiales de inicio para la síntesis de otras moléculas objeto, por ejemplo para la síntesis de análogos FF-MAS (véase WO 96/00235) y el uso de compuestos para la producción de 4,4-dimetil-5a-colesta-8, 14, 24-trien-3B-ol . Este objeto se logró mediante la enseñanza de las reivindicaciones. Mediante el proceso de acuerdo a la invención, existirán pocas etapas intermediarias que en la síntesis conocida a partir de la técnica anterior, y el número de etapas de purificación son considerablemente bajas.

Proceso de Acuerdo a la Invención: De acuerdo al Diagrama 1, esteres de ácido 4, 4-dimetil-3ß-hidroxipregna-8, 14-dieno-21-carboxílico de la fórmula 1 general se produjeron en la secuencia de 5 etapas iniciando a partir de la andros t endiona (3) . La andros tendiona que se utilizó como material inicial es comercialmente disponible.

Diagrama 1 , - La reacción de un compuesto de la fórmula 3 para formar un compuesto de la fórmula 4 se llevó a cabo de acuerdo a los procesos que se conocen en la técnica (por ejemplo, Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1554; J. Am. Chem. Sos. 1954, 76, 2852) . Por ejemplo, un compuesto de la fórmula 3 se hace reaccionar en presencia de bases, tal como, por ejemplo, las sales álcali de alcoholes inferiores, pero preferiblemente terbutilato de potasio con un agente de alquilación, tal como, por ejemplo, dimetil sulfato, dimetil carbonato o de otra manera yoduro de metilo en un solvente o mezcla solvente. Como solventes, los alcoholes inferiores, preferiblemente alcoholes terciarios así como éteres, por ejemplo terbutiléster de metilo, o tetrahidrofurano y mezclas de los mismos pueden utilizarse. Se prefiere el uso de ter-butanol o una mezcla que consiste de ter-butanol y tetrahidrofurano. La reacción se realizó a una temperatura en el rango 0°C a 65°C, pero preferiblemente en un rango de temperatura de 15°C a 50°C. La reacción de un compuesto de la fórmula 4 para formar un compuesto de la fórmula 5 se llevó a cabo de acuerdo a los procesos que se conocen en la técnica (por ejemplo Synth. Commun. 1977, 7, 215; JOC 1988, 3947; J. Prakt. Chem. 1990, 367) . Por ejemplo, un compuesto de la fórmula 4 se hace reaccionar en presencia de bases, tal como, por ejemplo, las sales álcali de alcoholes inferiores, pero preferiblemente metilato de sodio, con un trialquil fosfonoacetato, tal como, por ejemplo, trie ti 1 fos fonoace tato o trimet i 1 fos fonoacetato en un solvente o mezcla solvente. Como solventes, inferiores, preferiblemente alcoholes primarios, así como éteres, por ejemplo terbutiléster de metilo, o tetrahidrofurano y mezclas de los mismos, pueden ser utilizados. Se prefiere el uso de etanol. La reacción se realizó a una temperatura en el rango 0°C a 100°C, pero preferiblemente en un rango de temperatura de 20°C a 80°C. Iniciando a partir de un compuesto de la fórmula 4, un compuesto de fórmula 5 también puede ser producido por medio de condensación con ácido de Meldrum o esteres de ácido malónico, luego saponificación y descarboxi lación y esterificación. Es familiar para un experto en la técnica que R1 puede variar en compuestos de fórmula 5 de acuerdo a los métodos estándar. Esto puede pasar mediante el uso de otros alcoholes en la etapa de esterificación, pero también por re-es teri ficación de un éster ya presente. R1 también puede tener el significado de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, y los isómeros butilo correspondientes, pentilo y los isómeros pentilo correspondientes así como hexilo y los isómeros hexilo correspondientes, fenilo, bencilo, orto-, meta- y para-met i 1 feni lo .

La reacción de una cetona de la fórmula 5 en el 3-alcohol correspondiente de la fórmula 6 puede realizarse con un numero considerable de agentes de reducción. Como ejemplos, pueden mencionarse: complejos de BH3 (por ejemplo, con ter-but i lamina o trimet ilamina ) , selectridos, borohidruro de sodio y litio, hidruros de aluminio- 1 i tio inhibidos (por ejemplo, LiAl ( OfcBu ) 3H) ; microorganismos tales como, por ejemplo, levaduras o enzimas de panadero, por ejemplo deshidroxigenasa de 3ß-hidroxies teroide , también pueden ser utilizadas. Es conocido por un experto en la técnica que dependiendo en el reactivo que se utiliza, se utilizan varios solventes o mezclas de solventes y temperaturas de reacción. Aquí preferidos, sin embargo, están los borohidruros, tales como, por ejemplo, borohidruro de sodio, en solventes adecuados, tales como, por ejemplo, alcoholes inferiores o mezclas de alcoholes con otros solventes, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano o agua. Las reacciones se realizaron a una temperatura en el rango de -20°C a 40°C, pero preferiblemente en el rango de -10°C a 10°C.

La reducción del doble enlace 17 en los compuestos de la fórmula 6 general es posible de acuerdo a procesos que se conocen en la técnica. En este caso, dos procesos fundamentalmente diferentes pueden ser utilizados. En esta conexión, en una forma que es similar a las reacciones que son conocidas en la literatura (Synthesis 1996, 455), un agente de reducción adecuado es una mezcla de metales alcalino tórreos en alcoholes inferiores. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula 6 general se hace reaccionar en un alcohol inferior, preferiblemente metanol, con un metal alcalino terreo, preferiblemente magnesio. La reacción se realizó en un rango de temperatura de 0°C a 80°C, pero preferiblemente en un rango de temperatura de 20°C a 50°C. Como un proceso de reducción adicional, en este caso, se presenta la hidrogenación catalítica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula 6 se hidrogena en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, metales nobles u óxidos de los mismos, pero preferiblemente óxido de platino. Como solventes, los alcoholes inferiores, preferiblemente etanol, así como éteres, por ejemplo ter-but ilé ter de metilo, o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, pueden ser utilizados. Preferido es el uso de tetrahidrofurano. En este caso, bastante sorprendente, el doble enlace 5,6 no es hidrogenado. La adición de las cantidades catalíticas de ácido, tales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, han comprobado ventaja. Preferido es el uso de ácido fosfórico. La reacción se realizó en un rango de temperatura de 10°C a 100 ° C ; puede realizarse bajo presión normal y bajo presión aumentada. Preferido en está conexión es la reacción en el rango de temperatura de 20°C a 50°C y bajo presión normal. La introducción del doble enlace 7,8 y la isomerización de los enlaces dobles en el sistema de doble enlace que se estabiliza en el compuesto objeto puede lograrse en un proceso de caja sencilla por bromación/deshidrobromación/ i somer i zación (esto también es el método que utiliza el cloruro y deshidroclorinación correspondiente) . Primero, la bromación se hace con alilo para formar el doble enlace 5,6 en la posición 7, y entonces mediante eliminación térmica de bromuro de hidrógeno, el sistema de doble enlace 5,7 se obtiene, que gira en el sistema de doble enlace deseado por isomerización acídica. La adición del ácido no es necesaria; el bromuro de hidrógeno que se forma en el tiempo medio se toma sobre este objeto en una forma satisfactoria. La bromación se hace de acuerdo a los procesos que son conocidos en la técnica. Por ejemplo, N-bromosuccinimida o N,N-dibromodime t i lhidantoina pueden utilizarse en un solvente adecuado, y tales, como por ejemplo, benceno, alcanos inferiores o de otra manera hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, tetracloruro de carbono. Los solventes diferentes a aquellos previamente mencionados, por ejemplo formato de metilo, pueden también ser utilizados, sin embargo (por ejemplo, Angew. Chem. [Applied Chemistry] 1980, 92, 471) . Se prefiere el uso de heptano como un solvente. La reacción se realizó en un rango de temperatura de 30°C a 130°C, aunque preferiblemente en un rango de temperatura de 60°C a 100°C.

E j emplos a) 4 , 4 -Dimetilandroes tendiona (4) : Se agregaron 411 g de ter-butilato de potasio a temperatura ambiente a 500 g de andróes tendiona en 5 1 de ter-butanol. Luego, se agregaron 229 ml de yoduro de metilo en gotas, y la mezcla se agitó durante 1 hora más. Se agregaron para tratar 400 ml de H2S04 ÍM y luego 2 1 de agua. El precipitado se filtró y se recristalizó a partir de etanol. Se obtuvieron 413 g de 4,4-dime ti landroes tendio a . XH-NMR (CDC13) : d = 0.89 y 0.90 (2s, 3H, 18-y 19-H3), 1.06-2.66 (m, 17H, andróes tendiona ) , 1.25 [s, 6H, 4-(CH3)2]. 5.58-5.61 (m, 1H, 6-H) . Punto de fusión: 165-167°C, Análisis de combustión: Cale. C 80.21 H 9.62 Encont . C 79.96 H 9.61 b) Etiléster del ácido (20E ) -4 , 4 -Dimetil-3-oxopregna-5 , 17-dieno-21 -carboxílico (5): Se agregaron 837 ml de solución de etilato de sodio al 20% y 387 ml de trie ti 1 fos fonoace tato a 310 g de 4 , 4 -dimet i 1 androe s tendiona en 818 ml de etanol. La mezcla se llevó a reflujo durante 5 horas, luego la reacción se completó agregando 1.6 1 de agua. El precipitado de filtró, se lavó nuevamente y se secó. Se obtuvo 369 g de etiléster del ácido ( 20E ) - , 4 -dime t il-3-oxopregna-5 , 17-dien-21-oico . 1H-NMR (CDCI3) : d = 0.85 y 0.88 (2s, 3H, 18-y 19-H3) / 1.02-2.91 (m, 17 H, androe s tendiona ) , 1.26 [s, 6H, 4- (CH3) 2] , 1.29 (t, 3H, J = 7.0, C02CH2CH3) , 4.15 (c, 2H, J = 7.1, C02CH2CH3) , 5.55-5.58 (m, 2H, 6-H y 20-H) . Punto de fusión: 136-138°C. c) Etiléster del ácido (20E ) -4 , 4 -dimetil-3ß-hidroxi -pregna-5 , 17-dieno-21-carboxí lico (6) : Se introdujeron 200 g del compuesto que se describió en la etapa b) en 2 1 de etanol y se mezcló con 20 g de borohidruro de sodio en 0.4 1 de agua a 0°C. Luego, se agitó durante 11 horas. Una solución de 328 g de ácido cítrico en 2.8 1 de agua se agregó a la mezcla de reacción, y después de 1 hora, los sólidos se separaron. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó al vació. 190 g de etiléster del ácido (20E)-4,4-dimetil-3ß-hidroxipregna-5, 17-dien-21-oico resulta, que además se utilizó sin purificación. ^-NMR (CDCI3) : d = 0.83, 1.08, 1.10 y 1.15 [4 s, 3H, 4-(CH3.2. 18- y 19-H3], 0.91-2.90 (m, 17 H, androestendiona) , 1.28 (t, 3H, J = 7.1, C02CH2CH3), 3.24 (dd a 1H, J = 10.2, 5.5, 3-H), 4.15 (c, 2H, J = 7.1, CO2CH2CH3), 5.53-5.59 ( , 2H, 6-H y 20-H) .

Punto de fusión: 171-173°C, Análisis de combustión: Cale. C 77.68 H 9.91 Encont. C 77.75 H d) Etiléster del ácido 4 , 4 -Dimetil -3ß-hidroxi -pregn-5-eno-21 -carboxílico (7) (por hidrogenación) : Se disolvieron 200 g de etiléster del ácido (20E) -4, 4-dimetil-3ß-hidroxi-pregna-5, 17-dieno-21-carboxílico en 1.2 L de THF y se mezcló con 0.4 ml de ácido fosfórico al 85% y 4 g de óxido de platino. Entonces, el recipiente de reacción se gaseó con hidrógeno (1 bar) . Después de que la absorción de hidrogeno se completó, el catalizador se filtró y el solvente se destiló. 210 g de etiléster del ácido 4, 4 -dimeti l-3ß-hidroxi-pregn-5-en-21-oico resultó, el cual además se utilizó sin purificación.

Etiléster del ácido 4 , 4 -Dimetil-3ß-hidroxi -pregn-5-eno-21-carboxí lico (7) (por reducción de magnesio) Se disolvieron 5.0 g de etiléster del ácido (20E)-4,4-dimetil-3ß-hidroxi-pregna-5,17-dien-21-oico a temperatura ambiente en 100 ml de metanol y se mezcló con 0.5 ml de ácido acético. Luego, los trozos de magnesio se agregaron en porciones a la mezcla. Después de 2.5 horas, se acidificó con 25 ml de ácido acético y entonces se mezcló con 200 ml de agua. El precipitado se filtró, se lavó nuevamente con agua y se secó. 4.7 g de etiléster del ácido 4, 4-dimetil-3ß-hidroxi-pregn-5-en-21-oico resultó, el cual además se utilizó sin purificación. XH-NMR (CDC13) : d = 0.61, 1.08, 1.10 y 1.15 [4 s, 3H, 4-(CH3)_, 18- y 19-H3), 0.90-2.42 (m, 18 H, androestendiona) , 1.25 (t, 3H, J = 7.1, C02CH2CH3), 3.22-3.26 (m, 1H, 3-H), 4.11 (c, 2H, J = 7.1, C02CH2CH3) , 5.55-5.58 (m, 1H, 6-H) . Punto de fusión: 127-129°C, Análisis de combustión: Cale. C 77.27 H 10.38 Encont. C 77.00 H 10.20. e) Etiléster del ácido 4 , 4 -dimetil-3ß-hidroxipregna-8 , 14 -dieno-21-carboxí lico (1) : Se llevaron a reflujo 100 g del compuesto que se describió en la etapa d) durante 20 horas con 48 g de 1 , 3 -dibromo- 5 , 5-dimet i lhidantoina en 2.5 1 de n-heptano. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó varias veces con agua y se concentró por evaporación. Se obtuvieron 50 g de etiléster del ácido 4, 4-dimetil-3ß-hidroxipregna-8, 14-dien-21-o ico ^-NMR (CDCI3) : d = 0.75, 0.83, 1.02 y 1.03 [4 s, 3H, 4- (CH3) 2. 18- y 19-H3] , 0.62-2.59 (m, 17 H, androestendiona) , 1.26 (t, 3H, J = 7.1, C02CH2CH3) , 3.25 (dd, 1H, J = 11.4, 4.8, 3-H) , 4.13 (c, 2H, J = 7.1, CO2CH2CH3), 5.35 (s amplio, 1H, 15-H) . EM (Cale. 386.58): .M + -Pico a 387. Proceso adicional para formar 4 , 4 -dime t i 1- 5ß-colesta-8, 14, 24 - t r ien- 3ß-ol (2) (FF-MAS): f) Iniciando con Metiléster del ácido 4 , 4 -dimetil -3ß-hidroxipregna-8 , 14 -dien-21-oico adicional para formar g) Metiléster del ácido 4 , 4 -dimetil -3ß-[ [dimetil (1,1 -dimeti letil ) silil ] oxilpregna-8 , 14 -dien-21-oico . Se agitaron 92 g de metiléster del ácido 4, 4-dimetil-3ß-hidroxipregna-8, 14-dien-21-oico con 0.75 litros N, N-dimetilformamida, 51 g de cloruro de ter-but ildimet i ls ili lo y 27.8 g de imidazol durante 18 horas a 70°C. Después de enfriar, se vertieron en 10 litros de un ácido clorhídrico acuoso 0.5 molar de hielo frío y se filtró. La torta de filtro se recuperó en acetato de etilo, el lavado neutro con solución de hidróxido de sodio al ÍN se secó en sulfato de sodio, se filtró y concentró por evaporación. Se obtuvieron 124.8 g de metiléster del ácido 4 , 4 -dimet i 1- 3ß [ [ dimet i 1 ( 1 , 1 -dimetiletil) silil]oxi]pregna-8, 14-dien-21-oico, que además se utilizó sin purificación. h) Metiléster del ácido 4 , 4 -dimeti ] -3ß- [ [dimetil ( 1 , 1 -dimetiletil ) silil ] oxi ] -5ß -colesta-8,14,24-trien-21-oico Se disolvieron 123.5 g del compuesto que se describió en la etapa b), en 2.0 litros de tetrahidrofurano, se agregó en gotas a -20°C a una solución de 1.04 moles de diisopropilamida de litio, producida a partir de 652 ml de una solución 1.6 molar de n-butillitio en hexano y 174 ml de diisopropilamina en 320 ml de tetrahidrofurano. Después de 40 minutos de agitar a 0°C, se enfrió a -10°C, y 270 g de 5- yodo- 2 -met i 1 - 2 -penteno se agregaron en gotas. Después de 3 horas de agitar a 0°C, el lote se dispersó entre acetato de etilo y dilución de cloruro de amonio saturado. Después que la fase orgánica se lavó con agua y solución de sal común saturada, se secó en sulfato de sodio y filtración, se concentró por evaporación y filtró comúnmente sobre gel de sílice con una mezcla que consiste de n-hexano y acetato de etilo. Se obtuvieron 113 g (0.2 mol) de 4 , -dimet i 1- 3ß- [ [dimetil (1, 1-dimetiletil) -silil] oxi] -5a-colesta-8 , 14 , 24-trien-21-oico, que además se utilizó sin puri f icació . i) 4 , 4 -Dimetil -3ß- [ [dimetil (1 , 1-dimetiletil) silil] -oxi] -5a-colesta-8, 14 ,24-trien-21-ol Se disolvieron 112.5 g del compuesto que se describió en la etapa c) en 0.7 litros de tetrahidrofurano, se agregó en gotas a 0°C a 15.04 g de hidruro de aluminio- lit io , se suspendió en 0.7 litros de tetrahidrofurano. Después de 3 horas de agitar a temperatura ambiente, se mezcló con 60 ml de solución de cloruro de amonio saturado mientras que se enfrió con hielo. Después de 20 minutos de agitación, se mezcló con sulfato de sodio y después de otros 10 minutos, se succionó. El residuo de evaporación se filtró sobre una columna corta con diclorometano como un solvente. Después de que el eluato se concentró por evaporación, se obtuvieron 103.2 g de , 4 dime t i 1 -3ß- [ [ dime t i 1 ( 1 , 1 -dimetiletil) silil] oxi] -5a-colesta-8, 14, 24-trien-21-ol, que además se utilizaron sin purificación adi cional . j) 4 ,4-Dimetil-3ß- [ [dimetil (1 , 1-dimetiletil) silil ] oxi ] -5a-colesta-8 , 14 ,24-trien-21-ol -me ansul ona o A 0°C, 21.8 ml de cloruro de ácido metansulfónico se agregaron en gotas a una solución de 102.3 g del compuesto que se describió en la etapa d) en una mezcla que consiste de 440 ml de diclorometano y 84 ml de trietilamina. Después de 3 horas a temperatura ambiente, se dispersó entre agua y diclorometano. Después que la fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio, la solución de sal común saturada, se secó en sulfato de sodio, la filtración y concentración por evaporación se llevó a cromatografía de gel de sílice con una mezcla que consiste de hexano y acetato de etilo. Se obtuvieron 78.2 g de 4,4-dimetil-3ß- [ [dimetil (1, 1-dimetiletil) silil] oxi] - 5ß-colesta-8, 14, 24-trien-21-ol-metansulfonato. k) 4 ,4-Dimetil-3ß- [ [dimetil (1 , 1-dimetiletil) -silil ] oxi ] -5a-colesta-8 , 14 ,24-trieno Se hacen reaccionar 77.2 g del compuesto que se describió en la etapa e) de acuerdo al método que se describió en la etapa d) . Después de que el producto sin purificar se filtró sobre gel de sílice con una mezcla que consiste de n-hexano y acetato de etilo, se obtuvieron 63 g de 4 , 4 -dime t i l-3ß- [ [dimetil (1, 1-dimetiletil) silil] oxi] -5a-colesta-8,14, 24-trieno . 1) 4,4-Dimetil-5a-colesta-8,14,24-trien-3ß-ol Se agitaron 2 g del compuesto que se describió en la etapa f) en una mezcla que consiste de 5 ml de ácido clorhídrico 6N, 10 ml de etanol y 30 ml de tetrahidrofurano durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego, se dispersaron entre acetato de etilo y agua. Después de que la fase orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio ÍN, el agua y la solución sal común saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y filtración, el residuo de evaporación se llevó a cromatografía sobre gel de sílice una mezcla que consiste de n-hexano y acetato de etilo. Se obtuvieron 1.45 g de 4 , -dimet i 1 - 5a-colesta-8, 14, 24 - trien-3ß-ol . Los datos NMR son idénticos a aquellos de la literatura (J. Am. Chem. Soc. 111, 1989, 278)

Claims

RE IVINDICACIONE S 1. Proceso para la producción de esteres de ácido 4, 4-dimetil-3ß-hidroxipregna-8, 14-dieno-21-carboxílico de la fórmula 1 general en la cual R1 = hidrógeno, alquilo de C_-C6 ramificado o sin ramificar, fenilo, bencilo, orto-, meta- o para-met il fenilo a partir de andróestendiona a.) por dimetilación en 4 , 4 -dimet ilandroes tendiona de la fórmula 4 b.) por alquilación en el éster del ácido 4,4-di et i l-3-oxopregna-5, 17-dieno-21 -carboxí 1 ico de la fórmula 5 general en la cual, R1 = hidrógeno, alquilo de d-C6 ramificado o sin ramificar, fenilo, becilo, orto-, meta- o para-met ilfenilo , c.) por reducción en el éster del ácido 4 , 4 -dimet i l-3ß-hidroxi-pregna- 5 , 17-dieno-21-carboxí lico de la fórmula 6 general (6) en la cual, R1 = hidrógeno, alquilo de C?-c6 ramificado o sin ramificar, fenilo, bencilo, orto-, meta- o para-met ilfenilo , d.) mediante reducción del doble enlace 17 en el éster del ácido 4,4-dimetil-3ß-hidroxi-pregn-5-eno-21 -carboxí 1 ico de la fórmula 7 general (7) en la cual, R1 = hidrógeno, alquilo de C?-C6 ramificado o sin ramificar, fenilo, bencilo, orto-, meta- o para-met ilfenilo, y mediante halogenación subsecuente, la deshidrogenación e isomerización y conversión en el éster del ácido 4 , 4-dimet il-3ß-hidroxipregna-8 , 14-dieno-21-carboxí lico de la fórmula (1) general
2. Ester del ácido 4 , 4-Dimet i 1- 3-oxopregna-5, 17-dieno-21-carboxí lico de la fórmula 5 general en la cual, R1 = hidrógeno, alquilo de Ci-Cß ramificado o sin ramificar, fenilo, bencilo, orto-, meta- o para-metilfenilo .
3. Ester del ácido 4 , -dime t i l-3ß-hidroxi-pregna-5 , 17-dieno-21-carboxí 1 ico de la fórmula 6 general (6) en la cual, R1 = hidrógeno, alquilo de C?-C6 ramificado o sin ramificar, fenilo, bencilo, orto-, meta- o para-met i lfenilo .
4. Uso de (1) para la producción de FF-MAS.
5. Ester del ácido 4 , 4 -dimet i 1- 3ß-hidroxi -pregn-5-eno-21-carboxí lico de la fórmula 7 general (7) en la cual, R1 = hidrógeno, alquilo de C?-C6 ramificado o sin ramificar, fenilo, bencilo, orto-, meta- o para-met i 1 fenilo .