NO320033B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 4, 4-dimetyl-3<beta>-hydroksy-pregna-8, 14-dien-21-karboksylsyreestere og mellomprodukter ved fremgangsmaten - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av 4, 4-dimetyl-3<beta>-hydroksy-pregna-8, 14-dien-21-karboksylsyreestere og mellomprodukter ved fremgangsmaten Download PDFInfo
- Publication number
- NO320033B1 NO320033B1 NO20014530A NO20014530A NO320033B1 NO 320033 B1 NO320033 B1 NO 320033B1 NO 20014530 A NO20014530 A NO 20014530A NO 20014530 A NO20014530 A NO 20014530A NO 320033 B1 NO320033 B1 NO 320033B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dimethyl
- carboxylic acid
- diene
- acid esters
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 7
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 claims description 7
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RSQQRYIOUVDIMD-DFGIHTTNSA-N 3-[(3S,10S,13R,17S)-3-hydroxy-4,4,10,13-tetramethyl-1,2,3,5,6,7,11,12,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical class CC1(C)[C@@H](O)CC[C@]2(C)C(CC[C@]3(C4=CC[C@@H]3CCC(O)=O)C)=C4CCC21 RSQQRYIOUVDIMD-DFGIHTTNSA-N 0.000 claims description 5
- AULJJTFBKRXQOS-UPFQVLICSA-N CC1(C2CC[C@H]3[C@@H]4C=CC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CCC1=O)C)=O)C Chemical compound CC1(C2CC[C@H]3[C@@H]4C=CC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CCC1=O)C)=O)C AULJJTFBKRXQOS-UPFQVLICSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- LFQXEZVYNCBVDO-PBJLWWPKSA-N 4,4-dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC=C21 LFQXEZVYNCBVDO-PBJLWWPKSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- MVYDHZJVWUBFHL-KINZOLOUSA-N 3-[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-hydroxy-4,4,10,13-tetramethyl-1,2,3,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical class CC1(C)[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 MVYDHZJVWUBFHL-KINZOLOUSA-N 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009838 combustion analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 lithium aluminum hydrides Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000009878 3-Hydroxysteroid Dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- FUKMJJIEEBZZJC-DFXIMRFUSA-N 3-[(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FUKMJJIEEBZZJC-DFXIMRFUSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYZXREZVEDFMNG-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-methylpent-2-ene Chemical compound CC(C)=CCCI GYZXREZVEDFMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910010199 LiAl Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000744001 Ruminococcus gnavus (strain ATCC 29149 / VPI C7-9) 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- UCTLRSWJYQTBFZ-DDPQNLDTSA-N cholesta-5,7-dien-3beta-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-DDPQNLDTSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007033 dehydrochlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N ergosterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)\C=C\[C@H](C)C(C)C DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-BQNIITSRSA-N lanosterol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-BQNIITSRSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av 4,4-dimetyl-3 P-hydroksypregna-8,14-dien-21-karboksylsyreestere (1) og mellomprodukter ved fremgangsmåten
hvori R<1>= hydrogen eller betyr forgrenet eller uforgrenet Cx~ C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl, og anvendelse for fremstilling av 4,4-dimetyl-5a-kolesta-8,14,24-trien-3p-ol (2) (FF-MAS).
Undersøkelser av Byskov et al. (Nature 1995, 374, 559) viser at 4,4-dimetyl-5a-kolesta-8,14,24-trien-3p-ol, formel 2, i det følgende kalt FF-MAS, isolert fra follikkelvæske, er en substans som regulerer meiose og som tilskrives interessante hormonelle effekter. Dermed er denne substans av betydning for farmasøytiske anvendelser, f.eks. for fertilitetsbefordring.
En første syntese av dette naturstoff, som i biosyntesen vil gjennomløpe fra kolesterin fra lanosterin, ble beskrevet av von Dolle et al. (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 278). Utgående fra ergosterin blir FF-MAS erholdt ved en 18-trinns omstendelig syntesesekvens. Store deler av syntesen er viet den kjemiske delnedbygging av ergosterinsidekjeden, den påfølgende oppbygging av FF-MAS-sidekjeden og beskyttelsesgruppekjemien som er nød-vendig for oppnåelse av dette mål.
En annen syntese av FF-MAS ble beskrevet av Schroepfer et al. utgående fra dehydrokolesterol ved en 13-trinns syntese (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 8, 233). Også i denne syntese må en omstendelig beskyttelse av diensystemet utføres for side-kjedeoppbygningen. Fire trinn alene (epoksidering og omlagring for beskyttelse, reduksjon og eliminering for regenerering av diensystemet) skyldes beskyttelsesgruppestrategien.
En tredje syntese av FF-MAS "ble utviklet av Ruan et al.
(Med. Chem. Letters 1998, 233). Derved blir i en 15-trinns syntese FF-MAS bygget opp utgående fra kolesteron. Store deler av syntesen er derved viet den omstendelige oppbygning av dobbeltbindingssystemet i steroidet og oppbygningen av sidekjeden.
Ytterligere fremgangsmåter beskrives i de ennå ikke offentliggjorte DE 198 17 520 og 198 23 677. Disse synteser utgår fra 3-oksopregn-4-en-21-karboksylsyreester. Sentrale mellomprodukter ved denne fremgangsmåte er de under den generelle formel 1 beskrevne .4,4-dimetyl-3P-hydroksypregna-8,14-dien-21-karboksylsyreestere.
De fremgangsmåter for syntese av disse sentrale mellomtrinn er oppfinnelsens oppgave. Likeledes er oppfinnelsens gjenstand de nye, hittil ikke kjente mellomprodukter som gjennomløpes innen rammen for syntesene og som sådanne eller derivatisert, kan anvendes som utgangsmaterialer for syntesen av andre mål-molekyler, f.eks. for syntese av FF-MAS-analoger (se WO 96/00235) og anvendelse av forbindelser for fremstilling av 4,4-dimetyl-5a-kolesta-8,14,24-trien-3P-ol.
Denne oppgave løses ved hjelp av læren i henhold til patentkravene.
Ved hjelp av den foreliggende fremgangsmåte gjennomløpes færre mellomtrinn enn de kjente synteser fra teknikkens stand, og antallet av rensetrinn er tydelig lavere.
Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen:
Ifølge skjema 1 blir 4,4-dimetyl-3p-hydroksypregna-8,14-dien-21-karboksylsyreestere med den generelle formel 1 fremstilt ved en 5-trinns sekvens utgående fra androstendion (3).
Det som utgangsmateriale anvendte adrostendion er kommersielt tilgjengelig.
Omsetningen av en forbindelse med formelen 3 til en forbindelse med formel 4 finner sted i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter (f.eks. Heiv. Chim. Acta 1980, 63, 1554; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2852). For eksempel blir en forbindelse med formelen 3 omsatt i nærvær av baser, som f.eks. alkalisaltene av lavere alkoholer, men fortrinnsvis kalium-tert.-butylat, med et alkyleringsmiddel, så som f.eks. dimetylsulfat, dimetylkarbonat eller også metyljodid, i et løsemiddel eller en løsemiddelblanding. Som løsemiddel kan lavere, fortrinnsvis tertiære alkoholer så vel som etere, f.eks. metyl-tert.-butyl-eter eller tetrahydrofuran og deres blandinger, anvendes. Foretrukket er anvendelsen av tert.-butanol hhv. en blanding av tert.-butanol og tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres i et temperaturområde fra 0 °C til 65 °C, men fortrinnsvis innen temperaturområdet fra 15 °C til 50 °C.
Omsetningen av en forbindelse med formelen 4 til en forbindelse med formelen 5 finner sted i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter (f.eks. Synth. Commun. 1977, 7, 215; JOC 1988, 3947; J. Prakt. Chem. 1990, 367). For eksempel blir en forbindelse med formelen 4 omsatt i nærvær av baser, som f.eks. alkalisaltene av lavere alkoholer, men fortrinnsvis natrium-etylat, med et trialkylfosfonoacetat, som f.eks. trietylfosfono-acetat eller trimetylfosfonoacetat, i et løsemiddel eller en løsemiddelblanding. Som løsemidler kan lavere, fortrinnsvis primære alkoholer så yel som etere, f.eks. metyl-tert.-butyleter eller tetrahydrofuran eller deres blandinger anvendes. Anvendelsen av etanol er foretrukket. Reaksjonen utføres i et temperaturområde fra 0 °C til 100 °C, men fortrinnsvis i temperaturområdet fra 20 °C til 80 °C.
Utgående fra en forbindelse med formelen 4 kan en forbindelse med formelen 5 også fremstilles via kondensasjon med meldrumsyre eller malonsyreestere med påfølgende forsåpning og dekarboksylering og forestring.
Fagmannen kjenner godt til at R<1>i forbindelser med formelen 5 kan varieres i henhold til standardmetoder. Dette kan finne sted ved anvendelse av andre alkoholer i forestrings-trinnet, men også ved omforestring av en allerede foreliggende ester. R<1>kan altså ha betydningen hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og de tilsvarende butylisomerer, pentyl og de tilsvarende pentylisomerer så vel som heksyl og de tilsvarende heksylisomerer, fenyl, benzyl, orto-, meta- og para-metylfenyl.
Omsetningen av et keton med formelen 5 til den tilsvarende 3-alkohol med formelen 6 lar seg gjennomføre med et flertall av reduksjonsmidler. Som eksempler skal nevnes: BH3-komplekser (f.eks. med tert.-butylamin eller trimetylamin), "Selectride", natrium- og litiumborhydrid, bremsede litiumaluminiumhydrider (f. eks. LiAl (OfcBu) 3H) . Også mikroorganismer, som f. eks. bakergjær eller enzymer, f.eks. 3p-hydroksysteroiddehydrogenase, er anvendbare.
Fagmannen kjenner til at alt etter anvendt reagens kommer forskjellige løsemidler eller løsemiddelblandinger og reaksjons- temperaturer til anvendelse. Fortrinnsvis blir her imidlertid borhydrid, som f.eks. natriumborhydrid i egnede løsemidler, som f.eks. lavere alkoholer eller blandinger av alkoholer med andre løsemidler, f.eks. diklormetan, tetrahydrofuran eller vann, anvendt. Omsetningene utføres i et temperaturområde fra -20 °C til 40 °C, men fortrinnsvis i området fra -10 °C til 10 °C.
Reduksjonen av 17-dobbeltbindingen i forbindelsene med den generelle formel 6 er mulig i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter. Derved kan to.prinsipielt forskjellige fremgangsmåter komme til anvendelse.
Et egnet reduksjonsmiddel er herved i tilknytning til litteraturkjente omsetninger (Synthesis 1996, 455) en blanding av jordalkalimetaller i lavere alkoholer. For eksempel blir en forbindelse med den generelle formel 6 brakt til reaksjon i en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol, med et jordalkalimetall, fortrinnsvis magnesium. Reaksjonen utføres i et temperaturområde fra 0 °C til 80 °C, men fortrinnsvis i et temperaturområde fra 20 °C til 50 °C.
Som ytterligere reduksjonsprosess frembyr i dette tilfelle den katalytiske hydrering seg. For eksempel blir en forbindelse med formelen 6 hydrert i nærvær av en egnet katalysator, som f.eks. edelmetaller eller deres oksider, men fortrinnsvis platinaoksid. Som løsemidler kan lavere alkoholer, fortrinnsvis etanol, så vel som etere, f.eks. metyl-tert.-butyleter eller tetrahydrofuran eller blandinger avdisse, anvendes. Foretrukket er anvendelsen av tetrahydrofuran. Overraskende blir derved 5,6-dobbeltbindingen ikke hydrert.
Tilsetningen av katalytiske mengder syre, som f.eks. svovelsyre, fosforsyre eller sitronsyre, har vist seg fordel-aktig. Foretrukket er anvendelsen av fosforsyre. Omsetningen utføres i et temperaturområde fra 10 °C til 100 °C, og den kan utføres så vel under normalt trykk som også under forhøyet trykk. Foretrukket er herved omsetningen i temperaturområdet fra 20 °C til 50 °C og under normalt trykk.
Innføringen av 7,8-dobbeltbindingen og isomeriseringen av dobbeltbindingene til det i målforbindelsen etablerte dobbeltbindingssystem kan oppnås ved bromering/dehydrobromering/isomerisering (det er også en mulig vei via det tilsvarende klorid og dehydroklorering) ved en ettkarsfremgangsmåte.
Først blir det bromert allylisk til 5,6-dobbeltbindingen i posisjon 7, og deretter blir ved hjelp av termisk eliminering av hydrogenbromid 5,7-dobbeltbindingssystemet erholdt som ved sur isomerisering går over i det ønskede dobbeltbindingssystem. Tilsetningen av syre er ikke nødvendig. Det i mellomtiden dannede hydrogenbromid overtar denne oppgave på tilfredsstill-ende måte.
Bromeringen finner sted i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter. For eksempel kan N-bromsuccinimid eller N,N-dibromdimetylhydantoin anvendes i et egnet løsemiddel, som f.eks. benzen, lavere alkaner eller også halogenerte hydrokar-boner, som f.eks. tetraklorkarbon. Imidlertid kan også andre enn de hittil nevnte løsemidler anvendes, f.eks. maursyremetylester (f.eks.: Angew. Chem. 1980, 92, 471).
Anvendelsen av heptan som løsemiddel er foretrukket. Reaksjonen utføres i et temperaturområde fra 30 °C til 130 °C, men fortrinnsvis innen temperaturområdet fra 60 °C til 100 °C.
Eksempler
a) 4,4-dimetylandrostendion (4):
Til 500 g ahdrostendion i 5 1 tert.-butanol tilsettes 411 g kalium-tert.-butylat ved romtemperatur. Deretter blir 229 ml metyljodid dråpevis tilsatt, og blandingen etteromrøres i 1 h. For opparbeidelse blir 400 ml 1 M H2S04og deretter 2 1 vann tilføyd. Bunnfallet blir filtrert av og omkrystallisert fra etanol. 413 g 4,4-dimetylandrostendion fås. tø-NMR (CDC13) : = 0,89 og 0,90 (2 s, 3H, 18- og 19-H3) , 1,06-2,66 (m, 17H, androstendion) , 1,25 [s, 6H, 4-(CH3)2], 5,58-5,61 (m, 1H, 6-H) . Smp. : 165-167 °C, f orbrenningsanalyse: Ber: C 80,21 H 9,62 Funn: C 79,96 H 9,61 b) (20E)-4,4-dimetyl-3-oksopregna-5,17-dien-21-karboksylsyre-etylester (5): Til 310 g 4,4-dimetylandrostendion i 818 ml etanol tilsettes 837 ml 20%-ig natriumetylatoppløsning og 387 ml trietyl-fosfonoacetat. Blandingen kokes i 5 h under tilbakeløp, og deretter avsluttes reaksjonen ved tilsetning av 1,6 1 vann. Bunnfallet filtreres av, ettervaskes og tørkes. 369 g (20E)-4,4-dimetyl-3-oksopregna-5,17-dien-21-syreetylester fås.
^-NMR (CDC13) : 8 = 0,85 og 0,88 (2 s, 3H, 18- og 19-H3) , 1,02-2,91 (m, 17H, androstendion) , 1,26 [s, 6H, 4-(CH3)2], 1,29 (t, 3H, J = 7,0, C02CH2CH3) , 4,15 (q, 2H, J = 7,1, C02CH2CH3) , 5,55-5,58 (m, 2H, 6-H og 20-H).
Smp. 136-138 °C. c) (20E)-4,4-dimetyl-3P-hydroksypregna-5,17-dien-21-karboksyl-syreetylester (6): 200 g av den i trinn b) beskrevne forbindelse forelegges og tilsettes 20 g natriumborhydrid i 0,4 1 vann ved 0 °C. Deretter omrøres i 11 h. Til reaksjonsblandingen tilsettes en oppløsning av 328 g sitronsyre i 2,8 1 vann, og etter 1 h blir faststoffet fraskilt. Resten vaskes flere ganger med vann og tørkes i.v. Dette resulterer i 190 g (20E)-4,4-dimetyl-3p-hydroksypregna-5,17-dien-21-syreetylester som anvendes videre uten rensing.
hi-NMR (CDC13) : 8 = 0,83, 1, 08, 1,10 og 1,15 [4 s, 3H, 4-(CH3)2, 18- og 19-H3] , 0,91-2,90 (m, 17H, androstendion), 1,28
(t, 3H, J = 7,1, C02CH2CH3) , 3,24 (dd å 1H, J = 10,2, 5,5, 3-H) , 4,15 (q, 2H, J = 7,1, C02CH2CH3) , 5,53-5,59 (m, 2H, 6-H og 20-H).. Smp.: 171-173 °C, forbrenningsanalyse: Ber. C 77,68 H 9,91
Funn. C 77,75 H
d) 4,4- dixnetyl -3P-hydroksypregn- 5 - en - 21 - karboksyl syreetylester (7) (ved hydrering): 200 g (20E)-4,4-dimetyl-3P-hydroksypregna-5,17-dien-21-karboksylsyreetylester oppløses i 1,2 1 THF og tilsettes 0,4 ml 85%-ig fosforsyre og 4 g platinaoksid. Deretter blir reaksjons-beholderen behandlet med hydrogengass (1 bar). Etter avslutning av hydrogenopptaket frafiltreres katalysatoren og løsemidlet av-destilleres. Dette resulterer i 210 g 4,4-dimetyl-3p-hydroksy-pregn-5-en-21-syreetylester som anvendes videre uten rensing.
4,4-dimetyl-3P-hydroksypregn-5-en-21-karboksylsyreetylester (7)
(ved magnesiumreduksjon):
5,0 g (20E)-4,4-dimetyl-3P-hydroksypregna-5,17-dien-21-syreetylester blir oppløst i 100 ml metanol ved romtemperatur og tilsatt 0,5 ml eddiksyre. Deretter blir magnesiumspon porsjons- vis tilsatt til blandingen. Etter 2,5 h surgjøres med 25 ml eddiksyre og deretter tilsettes 200 ml vann. Bunnfallet filtreres av, ettervaskes med vann og tørkes. Dette resulterer i 4,7 g 4,4-dimetyl-3p-hydroksypregn-5-en-21-syreetylester som anvendes videre uten rensing.
^-NMR (CDC13) : 8 = 0,61, 1,08, 1,10 og 1,15 [4 s, 3H, 4-(CH3)2, 18- og 19-H3] , 0,90-2,42 (m, 18H, androstendion), 1,25 (t, 3H, J = 7,1, CO2CH2CH3) , 3,22-3,26 (m, 1H, 3-H) , 4,11 (q, 2H, J = 7,1, CO2CH2CH3) , 5,55-5,58. (m, 1H, 6-H).
Smp.: 127-129 °C, f orbrenningsanalyse: Ber. C 77,27 H 10,38
Funn. C 77,00 H 10,2 0
e) 4,4-dimety1- 3 P -hydroksypregna-8,14-dien-21-karboksylsyreety1-ester (1): 100 g av den i trinn d) beskrevne forbindelse blir tilbake-løpsdestillert med 48 g 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin i 2,5 1 n-heptan i 20 h. Etter avkjøling blir blandingen ekstrahert med eddikester og den organiske fase vasket flere ganger med vann og innskrenket. 50 g 4,4-dimetyl-3p-hydroksypregna-8,14-dien-21-syreetylester fås.
^-NMR (CDCI3) : = 0,75, 0,83, 1,02 og 1,03 [4 s, 3H, 4-(CH3)2, 18- og I9-H3] , 0,62-2,59 (m, 17H, androstendion), 1,26 (t, 3H, J = 7,1, CO2CH2CH3), 3,25 (dd, 1H, J = 11,4, 4,8, 3-H), 4,13 (q, 2H, J = 7,1, C02CH2CH3) , 5,35 (br. s, 1H, 15-H) .
MS (ber. 386,58): M + -topp ved 387.
Videre bearbeidelse til 4, 4-dimetyl-5ct-kolesta-8,14,24-trien-3p-ol (2) (FF-MAS): f) Begynnende med
4,4-dimetyl-3P-hydroksypregna-8,14-dien-21-syrernetylester og
videre til
g) 4,4-dimetyl-3P-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]pregna-8,14-dien-21-syremetylester, 92 g 4,4-dimetyl-3P-hydroksypregna-8,14-dien-21-syremetyl-ester omrøres sammen med 0,75 1 N,N-dimetylformamid, 51 g tert.- butyldimetylsilylklorid og 27,8 g imidazol i 18 timer ved 70 °C. Etter avkjøling foretas helling på 10 1 av en iskald 0,5 molar vandig saltsyre og filtreres. Filterkaken tas opp i etylacetat, vaskes nøytral med 1 normal natronlut, tørkes ovér natriumsulfat, filtreres og innskrenkes. Det fås .124,8 g 4,4-dimetyl-3P~[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-pregna-8,l4-dien-21-syremetylester som anvendes videre uten rensing.
h) 4#4-dixnetyl-3P- [ [dimetyl (1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -5P-kolesta-8,14,24-trien-21-syremetylester
Til en oppløsning av 1,04 mol litiumdiisopropylamid, fremstilt fra 652 ml av en 1,6 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan og 174 ml diisopropylamin i 320 ml tetrahydrofuran blir ved -20 °C 123,5 g av den i trinn b) beskrevne forbindelse, oppløst i 2,0 1 tetrahydrofuran, dråpevis tilsatt. Etter 40 minutters omrøring ved 0 °C avkjøles til -10_°C, og 270 g 5-jod-2-metyl-2-penten blir dråpevis tilsatt. Etter 3 timers omrøring ved 0 °C blir satsen fordelt mellom etylacetat og mettet ammon-iumkloridoppløsning. Etter vasking av den organiske fase med vann og mettet koksaltoppløsning, tørking over natriumsulfat og filtrering foretas innskrenkning og grovfiltrering over kiselgel med en blanding av n-heksan og etylacetat. Det fås 113 g (0,2 mol) 4,4-dimetyl-3p-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-5a-kolesta-8,14,24-trien-21-syremetylester som anvendes videre uten rensing.
i) 4,4-dimetyl-3P-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-5a-kolesta-8,14,24-trien-21-ol
Til 15,04 g litiumaluminiumhydrid, suspendert i 0,7 1 tetrahydrofuran, blir ved 0 °C 112,5 g av den i trinn c) beskrevne forbindelse, oppløst i 0,7 1 tetrahydrofuran, dråpevis tilsatt. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur tilsettes 60 ml mettet ammoniumkloridoppløsning under isavkjøling. Etter
20 minutters omrøring tilsettes natriumsulfat, og etter ytterligere 10 minutter foretas avsugning. Inndampningsresten blir filtrert over en kort søyle med diklormetan som løsemiddel. Etter innskrenkning av eluatet fås 103,2 g 4,4-dimetyl-3P~
[ [dimetyl (1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -5ct-kolesta-8,14,24-trien-21-ol som anvendes videre uten videre rensing.
j) 4,4-dimetyl-3P-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-5a-kolesta-8,14,24-trien-21-ol-metansulfonat
Ved 0 °C blir 21,8 ml metansulfonsyreklorid i en blanding av 440 ml diklormetan og 84 ml trietylamin dråpevis tilsatt til en oppløsning av 102,3 g av forbindelsen beskrevet i trinn d). Etter 3 timer ved romtemperatur foretas fordeling mellom vann og diklormetan. Etter vasking av den organiske fase med natrium-hydrogenkarbonatoppløsning, mettet koksaltoppløsning, tørking over natriumsulfat, filtrering og innskrenkning foretas kromato-grafering på kiselgel med en blanding av heksan og etylacetat. 78,2 g 4,4-dimetyl-3P-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-5a-kolesta-8,14,24-trien-21-ol-metansulfonat fås.
k) 4,4-dimetyl-3P-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-5a-kolesta-8,14,24-trien
77,2 g av forbindelsen beskrevet i trinn e), omsettes i henhold til metoden beskrevet i trinn d). Etter filtrering av råproduktet over kiselgel med en blanding av n-heksan og etylacetat fås 63 g 4,4-dimetyl-3P-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-5a-kolesta-8,14,24-trien.
1) 4,4-dimetyl-5a-kolesta-8,14,24-trien-3P~ol
2 g av forbindelsen beskrevet i trinn f), blir omrørt i 24 timer ved romtemperatur i en blanding av 5 ml 6 normal
saltsyre, 10 ml etanol og 30 ml tetrahydrofuran. Deretter foretas fordeling mellom etylacetat og vann. Etter vasking av den organiske fase med 1 normal natronlut, vann og mettet koksalt-oppløsning, tørking over natriumsulfat og filtrering blir inndampningsresten kromatografert på kiselgel med en blanding av n-heksan og etylacetat. 1,45 g 4,4-dimetyl-5a-kolesta-8,14,24-trien-3p~ol fås.
NMR-dataene overensstemmer med dem i litteraturen (J. Am.
Chem. Soc. 111, 1989, 278).
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4,4-dimetyl-3P~hydroksy-pregna-8,14-dien-21-karboksylsyreestere med den generelle formel
1
hvori R<1>betyr hydrogen, forgrenet eller uforgrenet Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl,
fra androstendion 3 a.) ved dimetylering til 4,4-dimetylandrostendion med formelen
4 b.) ved alkylering til 4,4-dimetyl-3-oksopregna-5,17-dien-21-karboksylsyreesterne med den generelle formel 5 hvori
R<1>betyr hydrogen, forgrenet eller uforgrenet Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl, c.) ved reduksjon til 4,4-dimetyl-3P-hydroksypregna-5,17-dien-
21-karboksylsyreesterne med den generelle formel 6
hvori
R<1>betyr hydrogen, forgrenet eller uforgrenet Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl, d.) ved reduksjon av 17-dobbeltbindingen til 4,4-dimetyl-3p-hydroksypregn-5-en-21-karboksylsyreesterne med den generelle
formel 7
hvori
R<1>betyr hydrogen, forgrenet eller uforgrenet Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl,
og ved påfølgende halogenering, dehydrohalogenering og isomerisering og overføring til 4,4-dimetyl-3p-hydroksypregna-8,14-dien-21-karboksylsyreesterne med den generelle formel (1).
2. 4,4-dimetyl-3-oksopregna-5,17-dien-21-karboksylsyreestere med den generelle formel 5
hvori
R1 betyr hydrogen, forgrenet eller uforgrenet Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl.
3. 4,4-dimetyl-3P-hydroksypregna-5,17-dien-21-karboksylsyre-estere med den generelle formel 6
hvori -
R<1>betyr hydrogen, forgrenet eller uforgrenet Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl.
4. Anvendelse av (1) for fremstilling av FF-MAS.
5. 4,4-dimetyl-3p-hydroksypregn-5-en-21-karboksylsyreestere med den generelle formel 7
hvori
R<1>betyr hydrogen, forgrenet eller uforgrenet Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl, orto-, meta- eller para-metylfenyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914019A DE19914019C1 (de) | 1999-03-19 | 1999-03-19 | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-3beta-hydroxypregna-8,14-dien-21-carbonsäureestern, deren Verwendung und Zwischenprodukte im Verfahren |
| PCT/EP2000/002323 WO2000056758A1 (de) | 1999-03-19 | 2000-03-16 | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 4,4- DIMETHYL -3β- HYDROXYPREGNA -8,14-DIEN-21- CARBONSÄUREESTERN UND ZWISCHENPRODUKTE IM VERFAHREN |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20014530D0 NO20014530D0 (no) | 2001-09-18 |
| NO20014530L NO20014530L (no) | 2001-09-18 |
| NO320033B1 true NO320033B1 (no) | 2005-10-10 |
Family
ID=7902688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20014530A NO320033B1 (no) | 1999-03-19 | 2001-09-18 | Fremgangsmate for fremstilling av 4, 4-dimetyl-3<beta>-hydroksy-pregna-8, 14-dien-21-karboksylsyreestere og mellomprodukter ved fremgangsmaten |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6653491B1 (no) |
| EP (1) | EP1163257B1 (no) |
| JP (1) | JP2002540120A (no) |
| KR (1) | KR100594916B1 (no) |
| CN (1) | CN1152045C (no) |
| AT (1) | ATE227735T1 (no) |
| AU (1) | AU764034B2 (no) |
| BR (1) | BR0009116A (no) |
| CA (1) | CA2365083C (no) |
| CZ (1) | CZ20013277A3 (no) |
| DE (2) | DE19914019C1 (no) |
| DK (1) | DK1163257T3 (no) |
| ES (1) | ES2186638T3 (no) |
| HU (1) | HUP0200411A3 (no) |
| IL (1) | IL145017A (no) |
| MX (1) | MXPA01008816A (no) |
| NO (1) | NO320033B1 (no) |
| PL (1) | PL199151B1 (no) |
| PT (1) | PT1163257E (no) |
| SK (1) | SK283613B6 (no) |
| WO (1) | WO2000056758A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200108570B (no) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5384313A (en) * | 1993-11-24 | 1995-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 21-norvitamin D compounds |
| DE19813962A1 (de) * | 1998-03-28 | 1999-09-30 | Bosch Gmbh Robert | Verfahren zur Datenübertragung in einem über eine Busleitung vernetzten Rückhaltesystem |
| DE19823677A1 (de) * | 1998-04-09 | 1999-11-25 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol und Zwischenprodukte im Verfahren (I) |
-
1999
- 1999-03-19 DE DE19914019A patent/DE19914019C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-16 BR BR0009116-2A patent/BR0009116A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-16 JP JP2000606619A patent/JP2002540120A/ja active Pending
- 2000-03-16 SK SK1325-2001A patent/SK283613B6/sk unknown
- 2000-03-16 PL PL349712A patent/PL199151B1/pl unknown
- 2000-03-16 DE DE50000755T patent/DE50000755D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 EP EP00914141A patent/EP1163257B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 WO PCT/EP2000/002323 patent/WO2000056758A1/de active IP Right Grant
- 2000-03-16 CZ CZ20013277A patent/CZ20013277A3/cs unknown
- 2000-03-16 HU HU0200411A patent/HUP0200411A3/hu unknown
- 2000-03-16 AU AU35566/00A patent/AU764034B2/en not_active Ceased
- 2000-03-16 PT PT00914141T patent/PT1163257E/pt unknown
- 2000-03-16 CN CNB008051631A patent/CN1152045C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 DK DK00914141T patent/DK1163257T3/da active
- 2000-03-16 CA CA002365083A patent/CA2365083C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 IL IL14501700A patent/IL145017A/xx unknown
- 2000-03-16 ES ES00914141T patent/ES2186638T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 AT AT00914141T patent/ATE227735T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 US US09/936,910 patent/US6653491B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 KR KR1020017011874A patent/KR100594916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 MX MXPA01008816A patent/MXPA01008816A/es unknown
-
2001
- 2001-09-18 NO NO20014530A patent/NO320033B1/no unknown
- 2001-10-18 ZA ZA200108570A patent/ZA200108570B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2365083A1 (en) | 2000-09-28 |
| PT1163257E (pt) | 2003-03-31 |
| DK1163257T3 (da) | 2003-03-03 |
| CN1344272A (zh) | 2002-04-10 |
| WO2000056758A1 (de) | 2000-09-28 |
| IL145017A0 (en) | 2002-06-30 |
| KR20020002483A (ko) | 2002-01-09 |
| CN1152045C (zh) | 2004-06-02 |
| SK283613B6 (sk) | 2003-10-07 |
| DE19914019C1 (de) | 2000-09-28 |
| PL199151B1 (pl) | 2008-08-29 |
| AU764034B2 (en) | 2003-08-07 |
| ES2186638T3 (es) | 2003-05-16 |
| NO20014530D0 (no) | 2001-09-18 |
| EP1163257B1 (de) | 2002-11-13 |
| HUP0200411A2 (hu) | 2002-07-29 |
| ZA200108570B (en) | 2003-01-20 |
| DE50000755D1 (de) | 2002-12-19 |
| AU3556600A (en) | 2000-10-09 |
| HUP0200411A3 (en) | 2003-05-28 |
| EP1163257A1 (de) | 2001-12-19 |
| US6653491B1 (en) | 2003-11-25 |
| CZ20013277A3 (cs) | 2002-01-16 |
| ATE227735T1 (de) | 2002-11-15 |
| JP2002540120A (ja) | 2002-11-26 |
| MXPA01008816A (es) | 2002-05-14 |
| IL145017A (en) | 2005-09-25 |
| KR100594916B1 (ko) | 2006-07-03 |
| BR0009116A (pt) | 2001-12-18 |
| SK13252001A3 (sk) | 2002-02-05 |
| NO20014530L (no) | 2001-09-18 |
| CA2365083C (en) | 2006-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5446036A (en) | 13-alkyl-11beta-phenylgonanes | |
| EP2033948A1 (en) | Process for preparing Estrogen-antagonistic 11beta-Fluoro-17alpha-alkylestra-1,3,5 (10)-triene-3, 17-diols having a 7alpha-(xi-Alkylamino-omega-perfluoroalkyl)alkyl side chain and alpha-Alkyl(amino)-omega-perfluoro(alkyl)alkanes and processes for their preparation | |
| NO320033B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 4, 4-dimetyl-3<beta>-hydroksy-pregna-8, 14-dien-21-karboksylsyreestere og mellomprodukter ved fremgangsmaten | |
| US7884222B2 (en) | Process for the production of tibolone | |
| DK171850B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden | |
| FR2552766A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de derives de la serie du 17 a-hydroxy 19-nor progesterone | |
| EP0115965B1 (en) | Process for converting 17-keto-steroids to 16-beta-methyl-17-keto-steroids | |
| US11104702B2 (en) | Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof | |
| CA2327714C (en) | Preparation of 4,4-dimethyl-5.alpha.-cholesta-8,14,24-triene-3.beta.-o1 and novel intermediate compounds | |
| US20040224933A1 (en) | Novel process and intermediates for preparing 17-halogenated 19-norsteroid compounds | |
| US6683197B1 (en) | Process for the production of 4,4-dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-01 and intermediate products in process (I) | |
| US20060111332A1 (en) | Process and intermediates to prepare17beta-hydroxy-7alpha-methyl-19-nor-17alpha-pregn -5(10)-en-20-yn-3-one | |
| CN115947773A (zh) | 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 | |
| CN116120387A (zh) | 一种地屈孕酮的合成工艺 | |
| EP0233543A1 (en) | Processes for preparing cholesta-1,5,7-trien-3-ol | |
| HU178087B (en) | Process for producing 4,5-seco-estrane-3,5,17-trione derivatives | |
| JP2000273099A (ja) | ステロイド誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法 | |
| JPS60163898A (ja) | ステロ−ル類の２４−２５位間の選択的切断方法 | |
| DE19823678A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol, Zwischenprodukte und die Verwendung von Verbindungen im Verfahren (II) |