Procédé de préparation d'esters d'alcools stéroidiens La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'esters d'alcools stéroïdiens. Ce pro cédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcool stéroïdien avec un halogénure d'organoma- gnésium pour former un sel halogénomagnésien de l'alcool stéroïdien,
et en ce que l'on fait ensuite réagir le sel halogénomagnésien avec un dérivé réac tif d'un acide carboxylique pour former un ester de l'alcool stéroïdien. La réaction est effectuée géné ralement dans un solvant inerte anhydre, de préfé rence un éther comme l'éther diéthylique, l'éther di- isopropylique, l'éther dibutylique ou le tétrahydro- furanne,
éventuellement en présence d'une amine tertiaire comme la pyridine. L'halogénure d'organo- magnésium employé dans la première étape du pro cédé peut être n'importe quel halogénure d'organo- magnésium réactif et facilement obtenable, par exem ple le bromure de méthylmagnésium, le bromure d'éthylmagnésium, le bromure de propylmagnésium, l'iodure de propylmagnésium,
le chlorure d'allylma- gnésium et le chlorure de benzylmagnésium. Les halogénures d'alcoylmagnésium, comme le bromure d'éthylmagnésium, sont les plus couramment em ployés pour des raisons de facilités d'obtention, de coût et de réactivité satisfaisante. Le sel halogéno- magnésien formé dans ce stade peut être isolé avant de le faire réagir, ou on peut le faire réagir dans le stade suivant sans isolement intermédiaire.
Le dé rivé réactif d'acide carboxylique employé dans le second stade du procédé est de préférence un halo- génure ou un anhydride d'acide carboxylique. Parmi ces dérivés réactifs, on peut citer le chlorure d'acé tyle, le bromure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de butyryle, le chlorure d'heptanoyle, le chlorure d'octanoyle, l'anhydride acétique, l'anhy- dride propionique, le chlorure de phénylpropionyle,
le chlorure de carbométhoxypropionyle et le chlo rure d'hexahydrobenzoyle. Les halogénures d'acides carboxyliques hydrocarbonés de moins de 10 atomes de carbone sont les dérivés réactifs préférés. Le dé rivé réactif d'acide carboxylique fournit le radical acyle de l'ester final. Le procédé selon l'invention est ordinairement mis en oeuvre à une température de 15 à 100 C mais ne dépassant pas la tempéra ture de reflux du mélange réactionnel, pendant une durée comprise entre moins d'une heure et environ 100 heures, les temps de réaction étant d'autant plus longs que la température est plus basse.
A la tem pérature de reflux de l'éther, la réaction prend en général environ 5 h, alors qu'elle nécessite usuelle ment environ 16 à 90 h à la température ordinaire. Les matières de départ peuvent être employées en quantités équimoléculaires, bien qu'une proportion de 1,5 à 3,0 moles, parfois de 5,0 moles, de l'halo- génure d'organomagnésium et de l'halogénure ou an hydride d'acide carboxylique pour chaque mole d'alcool stéroïdien donne les meilleurs résultats.
Avant l'isolement du produit, l'excès d'halogénure ou d'anhydride d'acide carboxylique peut être dé truit en agitant le mélange réactionnel avec de l'eau ou avec une solution de bicarbonate de sodium, ou en ajoutant une amine tertiaire primaire telle que la 3-diméthylamino-propylamine au mélange réaction nel anhydre et en éliminant l'amide basique ainsi formée par lavage à l'acide chlorhydrique dilué.
Dans un cas particulier, le procédé selon l'in vention peut être représenté par les équations sui vantes
EMI0001.0065
R-OH <SEP> -h <SEP> CEH5MgBr <SEP> > <SEP> R-OMgBr <SEP> + <SEP> C2H6
<tb> R-OMgBr <SEP> + <SEP> CH3COC1 <SEP> @. <SEP> R-OCOCH3 <SEP> -f- <SEP> MgBrCI dans lesquelles R est un radical de stéroïde. Cepen dant, bien que ces équations soient utiles comme re présentation des temps successifs du procédé, elles ne correspondent pas forcément au mécanisme exact des réactions.
Le procédé selon l'invention est applicable d'une manière générale à l'estérification des alcools sté- roïdiens primaires, secondaires et tertiaires, y com pris les phénols. Cependant, il est entendu que lors que les stérdides portent d'autres groupes réactifs, d'autres réactions peuvent accompagner l'estérifica tion des groupes hydroxyles. Dans certains cas, ces réactions secondaires peuvent être atténuées par un choix approprié des conditions de réaction.
Par exemple, avec les stéroïdes comportant des groupes cétoniques dans la molécule, un contact prolongé avec un excès de l'halogénure d'organomagnésium est indésirable. Pour éviter un contact prolongé, on sépare le sel halogénomagnésien dès qu'il se forme et on le lave avec de l'éther anhydre, ou on ajoute l'halogénure ou l'anhydride d'acide au mélange réac tionnel peu après l'halogénure d'organomagnésium.
Les produits obtenus par le procédé selon l'in vention peuvent être purifiés en les dissolvant dans de l'éther de pétrole contenant la quantité minimum de benzène nécessaire à une dissolution complète, en versant la solution sur une colonne chromato- graphique contenant de l'alumine, activité II ou Ill, et en éluant la colonne avec des mélanges d'éther de pétrole et de benzène contenant des quantités progressivement croissantes de benzène. La quantité d'alumine recommandée est de 30 fois le poids du produit à purifier.
D'autres méthodes de purifica tion classiques en chimie organique peuvent égale ment être utilisées.
Le procédé selon l'invention a de la valeur comme procédé général de préparation d'esters d'alcools stéroïdiens. Bien qu'il soit connu que cer tains alcools non stérdidiens peuvent être estérifiés par traitement de leur sels halogénomagnésiens par des anhydrides ou des halogénures d'acides, ce type d'estérification était inconnu jusqu'ici dans la chi mie des stéroïdes,
en débit des nombreuses recher ches consacrées au développement de procédés per fectionnés d'estérification des alcools stéroïdiens. Le procédé selon l'invention est spécialement utile pour la production d'esters d'alcools stéroïdiens tertiaires. On sait que les alcools stéroïdiens tertiaires résistent aux procédés d'estérification classiques.
Le procédé selon l'invention offre le moyen d'estérifier les alcools stéroïdiens tertiaires avec de bons rendements et avec un effet minimum sur d'autres groupes sensibles, et il constitue par conséquent un développement appré ciable dans la technologie des stéroïdes. <I>Exemple 1</I> A la température ordinaire, on ajoute 4 ml d'une solution 0,75 molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther à une solution agitée de 604 mg de 17-a-méthyl-testostérone dans 60 ml d'éther.
Après quelques minutes, on ajoute 0,21 ml de chlorure d'acétyle, et on chauffe le mélange à reflux pendant 5 h, on le refroidit et on l'agite avec une solution saturée froide de bicarbonate de sodium. On lave la phase éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore. Le produit est l'acétate de 17-a- méthyl-testostérone ; p.f. 174,5-176,5,, C après chro matographie sur alumine et élution au benzène sui vie de cristallisation dans du méthanol.
On obtient le même produit en maintenant le mélange réactionnel à la température ordinaire pen dant 65 h au lieu de le chauffer à reflux pendant 5 h. <I>Exemple 2</I> On traite successivement une solution de 1,028 g de 17a-méthyl-testostérone dans 120 ml d'éther par 3,07 ml d'une solution 1,3-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, par 0,08 ml de pyridine et par 1,012 g de chlorure de phényl-pro- pionyle. On laisse reposer le mélange à la tempéra ture ordinaire pendant 65 h, on le traite par 0,5 ml de 3-diméthylamino-propylamine et on le laisse re poser pendant 5 mn.
On acidule le mélange réaction nel avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on sépare la phase éthérée, on la lave à l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et encore à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le phénylpropionate de 17a-méthyl-testostérone. Le produit peut être encore purifié en le chromatographiant sur de l'alu mine, en l'éluant au benzène et en le cristallisant dans de l'acétone ; p.f. 131-133o C.
Le même produit peut être aussi obtenu par la préparation suivante: on traite successivement, sous agitation, une solution de 1,208 g de 17a-méthyl- testostérone dans 120 ml d'éther par 3,12 ml d'une solution 1,28-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, par une goutte de pyridine et par une solution de 672 mg de chlorure de phénylpro- pionyle dans 5 ml d'éther. On chauffe le mélange à reflux pendant 5 h, on le refroidit et on l'agite avec une solution de bicarbonate de sodium saturée.
On lave la solution éthérée avec une solution de bi carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le phényl- propionate de 17a-méthyl-testostérone. <I>Exemple 3</I> On ajoute 18 ml d'une solution 0,84-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther à une solution agitée de 4,29 g d'éther éthylique de l'énol de la 17a-méthyl-testostérone dans 300 ml d'éther, on traite le mélange réactionnel par 3,03 g de chlo rure de phénylpropionyle et on l'agite pendant 65 h à la température ordinaire.
On ajoute 1,0 ml de 3- diméthylamino-propylamine et, après 5 mn, on aci- dule le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore,
obtenant ainsi un produit huileux comprenant principalement l'éther éthylique de l'énol du phényl-propionate de 17a-méthyl-testostérone avec un peu de phénylpro- pionate de 17a-méthyl-testostérone. On termine la transformation en phénylpropionate de 17a-méthyl- testostérone en dissolvant le produit dans 50 ml d'acétone contenant 2,4 ml d'acide chlorhydrique concentré et 1,6 ml d'eau et en agitant pendant 45 mn.
<I>Exemple 4</I> On traite sous agitation une solution de 605 mg de 17a-méthyl-testostérone dans 60 ml d'éther par 4,6 ml d'une solution 0,87-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, puis par 1,507 g de chlorure de carbométhoxypropionyle dans 15 ml d'éther. On chauffe le mélange à reflux pendant 5 h, on le refroidit et on l'agite avec une solution saturée de bicarbonate de sodium.
On lave la solution éthé rée avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le carbo- méthoxypropionate de 17a-méthyl-testostérone. Le produit peut être encore purifié en le chromatogra- phiant sur de l'alumine, en éluant avec un mélange 1 : 1 de benzène et d'éther de pétrole et en le cris tallisant dans de l'acétone ; p.f. 119-1210 C.
<I>Exemple 5</I> On traite sous agitation une solution de 600 mg de 17a-méthyl-17(1-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-one dans 60 ml d'éther par 2,6 ml d'une solution 0,84- molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, suivie de 0,21 ml de chlorure d'acétyle. On laisse reposer le mélange pendant 64h, puis on l'agite avec de l'eau glacée.
On sépare la solution éthérée, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi l'acétate de 17a-mé- thyl-17(3-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-one ; p.f. 134- 136 C après chromatographie sur alumine, élution au benzène et cristallisation dans un mélange acé- tone-hexane.
La réaction peut également être obtenue en 5 h à la température de reflux, au lieu de 64 h à la tem pérature ordinaire.
<I>Exemple 6</I> On traite sous agitation une solution de 600m- de 17a-méthyl-170-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-one dans 60 ml d'éther par 2,2 ml d'une solution 1,0- molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, puis par 452 mg de chlorure de carbomé- thoxypropionyle. On agite le mélange à la tempé rature ordinaire pendant 65 h, puis on le verse dans une solution froide de bicarbonate de sodium satu rée.
On sépare la phase éthérée, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le carbométhoxypropionate de 17a-méthyl-17(3- hydroxy-androsta-1,4-dien-3-one sous forme d'une huile. Pour le transformer en hémisuccinate, on dis sout ce produit dans 20 ml de méthanol, on traite la solution par 300 mg de carbonate de potassium dans 5 ml d'eau, on la laisse reposer à la température ordinaire pendant 19 h, on l'évapore jusqu'à un petit volume et on l'extrait à l'eau.
On lave l'extrait aqueux à l'éther puis on l'acidule et on l'extrait à l'éther pour en retirer l'hémisuccinate. On sèche l'extrait éthéré, on le filtre et on l'évapore, obtenant ainsi un solide jaune pâle, qui peut être décoloré en le suspendant dans de l'éther et en portant à ébulli tion pendant quelques minutes. Le produit est l'hé- misuccinaté de 17a-méthyl-17p-hydroxy-androsta- 1,4-dien-3-one ; p.f. 171-1730 C après cristallisation dans de l'acétone.
Dans la préparation précédente, on peut chauf fer à reflux pendant 5 h au lieu de laisser réagir pendant 65 h à la température ordinaire. <I>Exemple 7</I> On traite une solution agitée de 1,194 g de 17a- éthynyl-19-nortestostérone dans 400 ml d'éther suc cessivement par 6,2 ml d'une solution 1,3-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, par 0,08 ml de pyridine et par 0,57 ml de chlorure d'acé tyle, par 0,08 ml de pyridine et par 0,57 ml de chlo rure d'acétyle.
On laisse reposer le mélange réaction nel à la température ordinaire pendant 90 h, puis on le traite par 1,0 ml de 3-diméthylamino propyl- amine, on le laisse reposer encore 5 mn et on l'aci- dule avec de l'acide chlorhydrique 2 N.
On sépare la phase organique, on lave à l'eau, avec une solu tion de bicarbonate de sodium et encore à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi l'acétate de 17a-éthynyl-19-nortestostérone. Après purification par chromatographie sur alumine et cris tallisation dans un mélange acétone-hexane, le p.f. est de 163-165 C.
Le même produit est obtenu en remplaçant le bromure d'éthyhnagnésium par une quantité équi valente d'iodure de propylmagnésium. <I>Exemple 8</I> On traite une solution agitée de 1,194g de 17a- éthynyl-19-nortestostérone dans 400 ml d'éther suc cessivement par 6,2 ml d'une solution 1,3-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, par 0,08 ml de pyridine et 1,188 g de chlorure d'hepta- noyle. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 95 h, puis on le traite par 1,
0 ml de 3-diméthylamino-propylamine, on le laisse reposer encore 5 mn et on l'acidule avec de l'acide chlorhydrique<B>2N.</B> On sépare la phase orga nique, on la lave à l'eau, avec une solution de bi carbonate de sodium et encore à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi l'hepta- noate de 17a-éthynyl-19-nortestostérone. Après pu- rification par chromatographie sur alumine et cris tallisation dans de l'hexane, le p.f. est<B>68-710</B> C.
<I>Exemple 9</I> On traite une solution de 1,046 g du 3-cyclo- éthylèn ecétal -17u -méthyl -17 r)-hydroxy-androstan-3- one dans 75 ml d'éther par 4,17 ml d'une solution 0,84-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, puis par 0,284 ml de chlorure d'acétyle. On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain à la température ordinaire et on l'agite avec une solution de bicarbonate de sodium froide.
On sépare la solu tion éthérée, on la lave avec une solution de bicar bonate de sodium et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi l'acétate du 3-cyclo- éthylènecétal -17u -méthyl -17 0-hydroxy-androstan-3- one. On chauffe ce produit à reflux pendant 30 mn avec 35 ml d'acétone et 135 ml d'acide p-toluène- sulfonique. On chasse le solvant par distillation sous vide et on distribue le résidu entre de l'eau et de l'éther.
On lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi l'acétate de 17a-méthyl-17(3-hydroxy-androstan-3-one ; p.f. 152-154 C après cristallisation dans de l'éther de pétrole.
La matière de départ peut être préparée de la manière suivante. On chauffe pendant 7 h un mé lange de 5 g de dihydrotestostérone, 50 ml d'éthylène- glycol, 100 ml de benzène et 20 mg d'acide p-to- luène-sulfonique sous reflux partiel avec élimination de l'eau au fur et à mesure de sa formation. On re froidit le mélange et on l'extrait avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène, on lave l'ex trait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, on le sèche, on le filtre et on l'évapore.
Le produit est le 3-cycloéthylènecétal- 17p-hydroxy-androstan-3-one ; p.f. 171-173 C après cristallisation dans du benzène et dans de l'acétate d'éthyle. On traite sous agitation une solution de 4,41 g de ce produit dans 50 ml de pyridine par 4 g d'anhydride chromique ajouté par petites portions tout en maintenant la température en dessous de 20 C. On laisse reposer le mélange jusqu'au lende main à la température ordinaire, puis on le dilue à l'éther et on le filtre. On lave le filtrat avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche et on l'évapore.
On cristallise le résidu de 3-cycloéthylène- cétal d'androstane-3,17-dione dans du méthanol con tenant une trace de pyridine ; p.f. 156-158,, C. On ajoute 2,98 g de ce produit dans 100 ml d'éther à une solution éthérée de méthyllithium (préparée avec 2,52 g de lithium et 11,1 ml d'iodure de méthyle). On chauffe le mélange à reflux pendant 1 h, on le refroidit et on le dilue à l'eau.
On sépare la phase éthérée, on la lave à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le 3-cycloéthylène- cétal-17a-méthyl-17(p-hydroxy-androstan-3-one ; p.f. 190-193 C après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole.
<I>Exemple<B>10</B></I> On traite sous agitation une solution de<B>12,03</B> g de 3-cyclo-éthylènecétal-17a-méthyl-17[3-hydroxy- androstan-3-one dans 1250 ml d'éther par 35,9 ml d'une solution 1,06-molaire de bromure d'éthylma- gnésium dans de l'éther, puis par 7,41 g de chlorure de phénylpropionyle. On laisse reposer le mélange à la température ordinaire pendant 67h. Ensuite, on l'agite avec 1,5 ml de 3-diméthylamino-propyl- amine pendant 5 mn et on l'acidule avec de l'acide chlorhydrique dilué.
On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le phénylpropionate du 3 cycloéthylènecétal-17a-méthyl-17(3-hydroxy-andros- tan-3-one. On transforme ce produit en phénylpro- pionate de 17u.-méthyl-17(3-hydroxy-androstan-3-one en le chauffant à reflux avec de l'acide p-toluène- sulfonique dans de l'acétone<B>;</B> p.f. 116-118 C après cristallisation dans de l'éther de pétrole.
<I>Exemple 11</I> On traite une solution de 3,04 g de 17 -méthyl- androst-5-ène-3(3,17(0-diol dans le volume minimum d'éther par 29,8m l d'une solution 0,84-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, puis par 2,13 ml de chlorure d'acétyle. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire jus qu'au lendemain, puis on l'agite avec de l'eau gla cée.
On sépare la solution éthérée, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le diacétate de 17a-méthyl-androst-5-ène-3(3,17r- diol ;
p.f. 140-145,1C après chromatographie sur alumine et cristallisation dans de l'hexane. <I>Exemple 12</I> On traite une solution de 942. mg de 2-méthy- lène-17ce-méthyl-testostérone dans 100 ml d'éther successivement par 2,3 ml d'une solution 1,3-mo- laire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, par 0,06 ml de pyridine et par 756 mg de chlorure de phénylpropionyle. On laisse reposer le mélange à la température ordinaire pendant 88 h, on l'agite pendant 5 mn avec 0,
3 ml de 3-diméthylamino-pro- pylamine et on l'acidule avec de l'acide chlorhydri que dilué. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le phénylpropionate de 2-méthylène- 17u-méthyl-testostérone ; p.f. 104-106 C après chro matographie sur alumine, élution au benzène et cris tallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.
<I>Exemple 13</I> On traite sous agitation une solution de 604,4 mg de 3-méthylène-17v.-méthyl-androstan-17(1-ol dans 60 ml d'éther anhydre par 2.,3 ml d'une solution 1,3- molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, et, après quelques minutes, par 0,21 ml de chlorure d'acétyle. On laisse reposer le mélange jus qu'au lendemain, puis on l'agite avec une solution froide de bicarbonate de sodium saturée. On sépare la solution éthérée, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium saturée et avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore.
Le produit obtenu est l'acétate de 3- méthylène- 17a-méthyl-androstan-17(3-ol ; p.f. 128 131ü C après cristallisation dans un mélange acétone- méthanol.
En remplaçant le chlorure d'acétyle par 0,26 ml de chlorure de propionyle dans la préparation ci- dessus, on obtient le propionate de 3-méthylène-17a- méthyl-androstan-17(3-ol.
<I>Exemple 14</I> On traite sous agitation une solution de 312,5 mg de 3-méthylène-17a-éthynyl-androstan-17f-ol dans 20 ml d'éther anhydre par 3,23 ml d'une solution 0,775 molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther et, après quelques minutes, par 0,175 ml de chlorure d'acétyle. On laisse reposer le mélange réactionnel jusqu'au lendemain à la température ordinaire, puis on l'agite avec une solution saturée froide de bicarbonate de sodium. On sépare la phase éthérée, on la lave avec une solution saturée de bi carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore.
Le solide blanc obtenu est l'acétate de 3-méthylène-17a-éthynyl-androstan- 17P-ol ; p.f. 160-162v, <B>C</B> après chromatographie sur alumine avec benzène-éther de pétrole et cristalli sation dans du méthanol. <I>Exemple 15</I> On traite sous agitation une solution de 288 mg de 3-méthylène-17a-méthyl-19-norandrostan-17@-ol dans 20 ml d'éther anhydre par 2,0 ml d'une solu tion 0,75 molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther et, après quelques minutes, par 0,106 ml de chlorure d'acétyle.
On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain, puis on l'agite avec une solu tion saturée froide de bicarbonate de sodium. On sépare la phase éthérée, on la lave avec une solu tion saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, ce qui laisse comme résidu l'acétate de 3-méthylène-17a- méthyl-19-norandrostan-17[3-ol. Le produit peut être purifié par plusieurs cristallisations dans du métha nol ; p.f. 75-77 C.
<I>Exemple 16</I> On traite une solution de 1,11 g de 3-cyclo- éthylènecétal-19-nortestostérone dans 50 ml d'éther par 4,6 ml d'une solution 0,84-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, puis par 0,08 ml de pyridine et par 886 mg de chlorure de phényl- propionyle. On laisse reposer le mélange à la tem pérature ordinaire pendant 71 h avec agitation inter mittente, puis on le traite par 0,3 ml de 3-diméthyl- amino propylamine et on le laisse encore reposer 5 mn.
On acidule le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sépare la phase orga nique, on la lave à l'eau, avec une solution de bi carbonate de sodium et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant un produit consistant principalement en phénylpropionate de 3-cycloéthy- lènecétal-19-nortestostérone. On hydrolyse le groupe cétal en chauffant le produit à reflux pendant 1 h avec 25 ml d'acétone contenant 2,5 ml d'eau et 200 mg d'acide p-toluène-sulfonique. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un petit volume,
on le dilue avec de l'eau et on l'extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on le sèche, on le filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le phényl- propionate de 19-nortestostérone ;
p.f. 92.-95o C après chromatographie sur alumine, élution au ben zène et cristallisation dans un mélange éther-hexane. <I>Exemple 17</I> On traite sous agitation une solution de 1,098 g de 19-nortestostérone dans 100 ml d'éther par 4,7 ml d'une solution 1,28-molaire de bromure d'éthylma- gnésium dans de l'éther.
Le sel bromomagnésien de la 19-nortestostérone se sépare immédiatement, et on le recueille sur un filtre, on le lave à l'éther et on le sèche. On suspend ce produit dans 100 ml d'éther, on traite par 0,08 ml de pyridine et 1,012 g de chlorure de phényl-propionyle et on chauffe à reflux pendant 5 h. On refroidit le mélange et on l'agite avec de l'eau glacée.
On sépare la phase éthérée, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le phénylpropionate de 19-nortestostérone ; p.f. 94-960 C après chroma tographie sur alumine, élution au benzène et cris tallisation dans de l'acétone.
<I>Exemple 18</I> On traite sous agitation une solution de 1,154 g de 3-méthoxy-oestra-2,5(10)-dièn-170-ol dans 100 ml d'éther par 4,2 ml d'une solution 1,06-molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, par 0,08 ml de pyridine et par 1,012 g de chlorure de phénylpropionyle. On agite le mélange à la tempé rature ordinaire pendant 70 h, on le traite par 0,4 ml de 3-diméthylamino-propyl-amine, on le laisse repo ser encore 5 mn et on l'acidule avec de l'acide chlor hydrique dilué.
On sépare la solution éthérée, on la lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de so dium -et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'éva pore, obtenant ainsi un produit comprenant du phé- nylpropionate de 3-méthoxy-oestra-2,5(10)-dièn-17[3- ol et un diène conjugué isomère. On chauffe ce pro duit à reflux pendant 15 mn avec 100 ml d'acétone et 20 ml d'acide chlorhydrique 3 N, on concentre le mélange jusqu'à un petit volume, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait à l'éther.
On lave l'extrait éthéré avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on le sèche, on le filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le phénylpropionate de 19-nortestosté- rone ;
p.f. 93-960 C après chromatographie sur alu mine et cristallisation dans un mélange éther-hexane. <I>Exemple 19</I> On traite une solution de 1,36 g d'oestradiol dans 150 ml d'éther par 7,9 ml d'une solution 1,28- molaire de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther, puis par 0,1 ml de pyridine, puis par 1,465 g de chlorure d'hexahydrobenzoyle. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 20 h, on le chauffe à reflux pendant 5 h, on le laisse à nouveau reposer à la température ordinaire pendant 20 h,
puis on l'agite pendant 5 mn avec 1,0 ml de 3-diméthylamino-propylamine. En suite, on acidule le mélange avec de l'acide chlor hydrique dilué, on sépare la phase éthérée, on la lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le dihexahydrobenzoate d'oestradiol ; p.f. 180-183 C après deux cristalli sations dans un mélange méthanol-acétone.
<I>Exemple 20</I> On traite une solution de 2,94 g de 3-cyclo éthylènecétal-17a-méthyl-17(3-hydroxy-androstan-3- one dans 300 ml d'éther diisopropylique par 12 ml d'une solution 1,0-molaire de bromure d'éthylma- gnésium dans de l'éther, puis par 3,0 g de chlorure de carbométhoxypropionyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 h, on le refroidit et on l'agite avec une solution de bicarbonate de sodium froide.
On sépare la solution éthérée, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi 3,4 g de carbométhoxypropionate de 3-cyclo éthylènecétal-17a-méthyl-17p-hydroxy-androstan-3- one, sous forme d'une huile jaune. On dissout ce produit dans 200 ml d'acétone contenant 10 ml d'eau et 1 g d'acide p-toluène-sulfonique et on chauffe le mélange à reflux pendant 90 mn. On chasse le solvant par distillation sous vide et on dis tribue le résidu entre de l'eau et de l'éther.
On lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore, obtenant ainsi le carbométhoxypro- pionate de 17a-méthyl-17p-hydroxy-androstan-3-one. Pour transformer ce produit en hémisuccinate, on le dissout dans 120 ml de méthanol contenant 6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N. On laisse reposer le mélange à la température ordinaire pen dant 6 h, puis on le dilue à l'eau, on le lave avec plusieurs portions d'éther que l'on abandonne, on l'acidule et on l'extrait à l'éther.
On lave l'extrait éthéré avec de l'eau et on l'évapore, obtenant ainsi l'hémisuccinate de 17u-méthyl-17(3-hydroxy-andros- tan-3-one ; p.f. 12.4-126 C après plusieurs cristalli sations dans un mélange hexane-éther.