MXPA00001753A - Proceso para la preparacion de azidas organicas - Google Patents
Proceso para la preparacion de azidas organicasInfo
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Abstract
Se describe un procedimiento para la adición de una función azida a un compuesto orgánico, en cuyo procedimiento se prepara una mezcla agregando un derivado epóxido del compuesto orgánico y una sal azida de metal alcalino a un solvente. La mezcla se calienta hasta una temperatura de reacción a la cual el derivado epóxido y la azida pueden reaccionar para formar un derivado azida del compuesto orgánico. Una cantidad, cercana a la equimolar con el derivado epoxido, de unéster deácido (1-6C)alquil-(2-4C) carboxílico que tiene un punto de ebullición por sobre la temperatura de reacción es agregada a la mezcla antes de y/o durante la reacción.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE AZIDAS ORGÁNICAS
MEMORIA DESCRIPTIVA
La invención se refiere a un procedimiento para la adición de una función azida a un compuesto orgánico. En este procedimiento, un derivado epóxido del compuesto orgánico y una sal azida de metal alcalino reaccionan en un solvente para formar un derivado azida del compuesto orgánico. Una función azida frecuentemente es introducida en una molécula orgánica, en particular en un carbohidrato, durante una síntesis multietapas de compuestos con grupos amino. La introducción de la función azida puede efectuarse ya sea por sustitución por azida de un grupo saliente apropiado, tal como tosilato, mesilato o cloruro, o por adición del anión azida a un epóxido. Por ejemplo, las azidohidrinas, precursores potenciales de 1 ,2-aminoalcoholes, pueden ser preparadas a partir de epóxidos por reacción con una azida de metal alcalino, bajo condiciones alcalinas o acidas. En la mayoría de los procedimientos conocidos en el arte para la adición de azida a un epóxido, el procedimiento se efectúa en un solvente orgánico polar a una temperatura de aproximadamente 100-110°C, en combinación con un sistema tamponante tal como cloruro de amonio, sulfato de amonio o ácido tri-¡sopropilbencenosulfónico/2,6-lutidina (Van Boeckel et al., J.
Carbohydr. Chem. 1985, 4, 293-321). Un problema encontrado en estos procedimientos es que pueden ocurrir reacciones secundarias por las condiciones alcalinas o acidas, que llevan a isomerización, epimerización y reordenación. Otra desventaja seria del uso de una sal de amonio es que se forma una azida de amonio, que se considera un compuesto explosivo, y al usar cloruro de amonio, también el cloruro puede adicionarse al epóxido en lugar de la azida. El uso de tampones consistentes en una mezcla de una base orgánica y un ácido para el control del pH, puede dar lugar a la formación del ácido hidrazoico. Este es un gas altamente tóxico y explosivo. En general, las reacciones con azidas de metales alcalinos no pueden efectuarse en un reactor de acero inoxidable, porque hay una posibilidad de que se formen azidas de metales pesados, tales como azida de cromo o de níquel, al contacto con las paredes del reactor. Estas azidas de metales pesados son explosivas en forma seca. Además, el ion azida tiene las mismas propiedades corrosivas que, por ejemplo, el ion cloruro o bromuro. Por otra parte, en un reactor revestido con vidrio, también ocurre una grave corrosión del revestimiento de vidrio a temperaturas de 100-110°C. En particular, esto ocurre bajo condiciones básicas cuando, por ejemplo, al usar azida de sodio en agua y dimetilformamida, el pH puede subir hasta valores de más de 12 debido a la formación de hidróxido de sodio. Se ha encontrado ahora que una o más de las desventajas mencionadas de los procesos conocidos para la adición de una función azida a un compuesto orgánico pueden evitarse si una cantidad, cercana a la equimolar con el derivado epóxido, de un éster de ácido (1 -6C)alquil-(2-4C)carboxílico que tiene un punto de ebullición por sobre la temperatura de reacción, se agrega a la mezcla de reacción antes de y/o durante la reacción. El término (1 -6C)alquilo se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono y ácido (2-4C)carboxílico se refiere a un ácido carboxílico lineal o ramificado que tiene 2-4 átomos de carbono. La presencia de este éster en la mezcla de reacción permite el mantenimiento del pH dentro de un rango razonable durante la formación de la azida orgánica. El éster es saponificado por los iones hidróxido generados durante la reacción, y de esta manera el pH se mantiene bajo 10. Usando este procedimiento, la reacción de adición de azida puede efectuarse en forma segura en un reactor revestido con vidrio, sin formación de ácido hidrazoico y sin corrosión de la capa de vidrio de la pared de reactor. Pueden usarse esteres que tienen un punto de ebullición por sobre la temperatura de reacción. El punto de ebullición debe ser mayor que esta temperatura, porque de otra manera el éster entraría en ebullición, saliendo de la mezcla de reacción. Ejemplos de esteres adecuados son (1 -6C)alquilformiatos, (1 -5C)alquilacetatos, (1 -4C)alquilpropionatos, (1 -3C)alquil-butiratos, siendo el acetato de butilo un éster preferido. La mezcla de reacción se calienta hasta una temperatura de reacción a la cual el derivado epóxido y la azida pueden reaccionar para formar un derivado azida del compuesto orgánico. Habitualmente, la temperatura de reacción es entre 60 y 120°C. De preferencia, la temperatura de reacción se mantiene hasta que la reacción se completa. La razón molar entre la cantidad agregada de éster y la cantidad agregada del epóxido durante la reacción debe ser cercana a la equimolar con el derivado epóxido. Habitualmente, cercana a la equimolar es una razón en el rango de 0,9 a 1,1. Se prefiere una razón de 1,0. Una razón de menos de 0,9 podría permitir eventualmente que el pH llegue a un valor de 12, con consecuencias negativas para el revestimiento de vidrio del reactor, y una razón de más de 1,1 podría llevar a la formación de ácido alcanoico, con el cual la azida de metal alcalino puede generar el ácido hidrazoico, que es volátil, tóxico y explosivo. El éster puede ser agregado a la mezcla de reacción antes del comienzo de la reacción o durante la reacción, o antes de y también durante la reacción, a pesar de que por razones prácticas es preferible agregar el éster antes del comienzo de la reacción. El procedimiento de esta invención puede ser usado para la preparación de un derivado azida adyacente a una función hidroxilo de cualquier compuesto orgánico capaz de llevar una función epóxido. Los ejemplos de compuestos orgánicos que llevan una función epóxido para el procedimiento son óxido de estireno, 2,3-epoxibutano, óxido de indeno, pero los compuestos orgánicos preferidos son derivados de carbohidratos con una función epóxido. El uso en el procedimiento de epoxi-derivados de 1,6:2,3-dianh?dro-4-O-fenilmetil-ß-D-manopiranosa ó 1 ,6:2,3-dianhidro- 4-O-[2,3-b¡s-O-fenilmet¡l-4,6-O-fen¡lmetilidén-ß-D-glucopiranos¡l]-p-D-manopiranosa ó 1 ,6:2,3-dianhidro-4-O-[2,3-bis-O-fen¡lmetil-4,6-O-(1 -metileti lidén)- ß-D-glucopiranosil]- ß-D-manopiranosa es más preferido. El otro uso preferido del procedimiento es para la formación de 2-azido-2-deoxipiranosa, que es un precursor para una porción glicosamina en un glicosaminoglicano con propiedades antitrombóticas. Las azidas de metales alcalinos que pueden usarse son azida de litio, azida de potasio y azida de sodio, siendo preferida la azida de sodio. Pueden usarse muchos tipos diferentes de solventes en el procedimiento, por ejemplo etanol, acetonitrilo, dimetiisulfóxido o hexametileno. Se prefiere el uso de un solvente aprótico polar, que es un solvente que es miscible con agua, tiene una alta constante dieléctrica (e>15) y es incapaz de donar hidrógeno para la formación de puentes de hidrógeno. Los solventes preferidos son dimetilformamida, N-metilpirrolidinona o dimetilacetamida. La N-metilpirrolidinona es la más preferida para azidizar carbohidratos. De preferencia, se agrega agua al solvente con el fin de permitir una concentración más alta de sal azida de metal alcalino soluble en agua en la mezcla de reacción. Una cantidad considerable de agua, hasta un volumen igual al del solvente orgánico, puede estar presente en la mezcla de reacción. La reacción de adición habitualmente puede efectuarse a temperaturas de reacción en el rango de 60-120°C, y de preferencia a 110°C. La completación de la reacción de adición puede ser determinada por medición de los componentes de la mezcla, por métodos generalmente conocidos para un experto en el arte. La reacción puede durar desde una hora hasta varios días, dependiendo de la reactividad del epóxido orgánico y de los diversos compuestos en la mezcla. Cuando no se observa un aumento sustancial en la cantidad de azida orgánica formada durante la reacción, o la cantidad de productos de reacciones secundarias no deseadas aumenta, la reacción se ha completado. El siguiente ejemplo se describe para ilustrar la invención.
Leyendas de las figuras. Figura 1: Esquema de reacción para la síntesis de 1,6-anhidro-2-azido-4-O-fenilmetil-2-deoxi- ß -D-glucopiranosa. Figura 2: Esquemas de reacción para la adición de funciones azida a los siguientes epóxidos: 1 ,6:2,3-dianhidro-4-O-[2,3-bis-O-fenilmetil-4,6-O-fenilmetil¡dén-ß-D-glucop¡ranosil]- ß-D-manopiranosa, 1 ,6:2,3-dianhidro-4-O-[2,3-bis-O-fenilmetil-4,6-O-(1-metiletilidén)-ß-D-glucopiranosil]-ß-D-manopiranosa, óxido de ciciohexeno, glicidil isopropil éter, óxido de estireno y óxido de indeno.
Eiemplo
Protocolo para la adición de azida a 1 ,6:2,3-dianhidro-4-O-fenilmetil-ß-D-manopiranosa. 10,88 kg de 1 ,6:2,3-dianhidro-4-O-fenilmetil-ß-D-manopiranosa den la Figura 1) fueron disueltos en 54,4 L de 1 -metil-2- pirrolidona en un reactor revestido con vidrio. Se agregaron 6.113 mL de acetato de n-butilo, 9.028 g de azida de sodio y 38 L de agua. La mezcla fue calentada a 100°-110°C y agitada por 20 horas a 100°-110°C. La mezcla fue enfriada a 25°C y se agregó agua y acetato de etilo. El producto fue aislado de la mezcla de reacción por extracción con acetato de etilo. El extracto en acetato de etilo fue evaporado a 60°C al vacío mientras se introducía agua, y el producto fue cristalizado desde agua a 30°C. Después de filtrar, lavar y secar, el rendimiento fue de 11,935 kg de 1 ,6-anhidro-2-azido-4-O-fenilmetil-2-deox¡- ß-D-glucopiranosa (2 en la Figura 1 ). TLC: tolueno/acetato de etilo 70/30, RF: 0,35; punto de fusión 98,4°C. Otra identificación: 1H NMR in CDCI3 y desplazamientos químicos relativos a TMS fijado a 0 partes por millón:
Posición d M ulti ¡plicidad Hl 5,47 S H2 3,23 D H3 3,88-3,92 Ddd H4 3,38 m H5 4,62 Dd H6 3,70 Dd H6' 3,94 Dd CH2 de benci lo 4,70 D Prot ones aromáticos 7,29-7,40 m OH 2,43 D
Esta reacción se efectuó en los siguientes epóxidos de acuerdo con el método descrito más arriba: 1 ,6:2,3-dianhidro-4-O-[2,3-bis-O-feni I met il-4, 6-O-fen i 1-metil idén-ß-D-g lucopiranosil]- ß-D-manopiranosa (3 en la Figura 2), dando 1 ,6-anhidro-2-azido-4-O-[2,3-bis-O-fenilmetil-4,6-O-fenilmetilidén-ß-D-glucopiranosil]-2-deoxi-ß-D-glucopiranosa (4 en la Figura 2). TLC: tolueno/acetato de etilo 70/30 en sílice, RF: 0,42.
1 ,6:2,3-dianhidro-4-O-[2,3-bis-O-fenilmetil-4,6-O-(1-metil-etilidén)-ß-D-glucopiranosil]-ß'-D-manopiranosa (5_ en la Figura 2), dando 1,6-anhidro-2-azido-4-O-[2,3-bis-O-fenilmetil-4,6-O-(1-metiletilidén)-ß-D-glucopiranosil]-2-deoxi-ß-D-glucopiranosa (6_ en la Figura 2). TLC: diclorometano/acetona 90/10, RF: 0,50.
Oxido de ciciohexeno (7_ en la Figura 2),1 dando 2-azidociclohexanol (8 en la Figura 2). TLC: diclorometano/metanol 60/40, RF: 0,93.
Glicidil isopropil éter (9 en la Figura 2), dando, de acuerdo con NMR, una mezcla 9:1 de 3-azido-2-hidroxipropil isopropil éter (1_0 en la Figura 2) y 2-azido-3-hidroxipropil isopropil éter (1J_ en la Figura 2). TLC: metanol, RF: 0,75.
Oxido de estireno (12 en la Figura 2), dando, de acuerdo con NMR, una mezcla 1:1 de 2-azido-1 -fenil etanol (13. en la Figura 2) y 2-azido-2-fenil etanol (14 en la Figura 2). TLC: diclorometano/metanol 60/40, RF: 0,90
Oxido de indeno (1_5 en la Figura 2), dando, de acuerdo con NMR, 2-azidoindan-1 -ol (1j6 en la Figura 2) y/o 1 -azidoindan-2-ol (17. en la Figura 2). TLC: tolueno/acetato de etilo 1/1, RF: 0,74.
Claims (7)
1. Un procedimiento para la adición de una función azida a un compuesto orgánico, en cuyo procedimiento un derivado epóxido del compuesto orgánico y una sal azida de metal alcalino reaccionan en un solvente para formar un derivado azida del compuesto orgánico, en donde una cantidad, cercana a la equimolar con el derivado epóxido, de un éster de ácido (1 -6C)alquil-(2-4C) carboxílico que tiene un punto de ebullición por sobre la temperatura de reacción es agregada a la mezcla de reacción antes de y/o durante la reacción.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el derivado epóxido del compuesto orgánico se selecciona entre óxido de estireno, 2,3-epoxibutano, óxido de indeno y un epoxi-derivado de un carbohidrato.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el derivado epóxido del compuesto orgánico es un epoxi-derivado de un carbohidrato.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el derivado epóxido de un carbohidrato es 1 ,6:2,3-dianhidro- 4-O-fenilmetil-ß-D-manopiranosa ó 1,6:2,3-dianhidro-4-O-[2,3-bis-O-fenilmetil-4,6-fen¡lmetilidén-ß-D-glucopiranosil]-ß-D-manopiranosa ó 1 ,6:2,3-dianhidro-4-O-[2,3-bis-O-fenilmet¡l-4,6-O-(1-met¡l-etil¡dén)-ß-D-glucopiranosil]-ß-D-manopiranosa.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la temperatura de reacción es entre 60 y 120°C.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el éster es acetato de butilo.
7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde se agrega agua a la mezcla de reacción en una cantidad como máximo igual al volumen del solvente.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99200484.6 | 1999-02-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA00001753A true MXPA00001753A (es) | 2002-06-05 |
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