JPH04283599A - グルクロン酸誘導体のグリコシド系化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として期待され
ているグルクロン酸のグリコシド系化合物を製造する方
法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来のグルクロン酸のグリコシド系化合
物を製造する方法としては、塩化糖（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　１９８０，１４２１．）、２−
シアノ−エチリデン法（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．
，　９４，　Ｃ１　（１９８１）．）、トリクロロアセ
トイミデ−ト法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　１９８１，８
５５．）やメチルチオグリコシド法（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　１９９０，　１５９７．）など
が挙げられる。これらの合成には不安定な糖中間体を使
用すために高度に脱水した反応条件が必要なこと、反応
基質や活性化剤として重金属を過剰に必要としている場
合が多い等の欠点が多く工業化は困難である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】解決しようとする問題
点は、グリコシル供与体を長期保存可能安定な化合物に
すること、活性化剤として重金属を用いない点である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記の観点から、優れた
グルクロン酸のグリコシド系化合物を製造する方法につ
いて鋭意検討した。その結果、化１に示したグルクロン
酸のアセタール位チオホスフィン酸エステル誘導体を用
い、ヨウ素−トリチル塩または過塩素酸銀を活性化剤と
して使用することで目的を達しうることを知り本発明に
到達した。

【０００５】すなわち本発明の要旨は、グルクロン酸の
ヘミアセタール位がアセタール結合している糖の水酸基
の水素が一般式、化１（式中Ｒ１　，Ｒ２は非置換また
は置換されたアルキル基あるいはアリール基を示す。）
で表されるホスフィノチオイル基で置換されたグルクロ
ン酸のアセタール位チオホスフィン酸エステル誘導体と
、脂肪族アルコール、芳香族アルコール、ステロイドア
ルコール、グリセロール誘導体、糖誘導体、アミノ酸誘
導体から選ばれるアルコールまたはそのトリメチルシリ
ルエ−テル体とをヨウ素−トリチル塩または過塩素酸銀
を共存させ反応させることを特徴とするグルクロン酸の
グリコシド系化合物の製造法である。

【０００６】本発明の原料の１つ、グルクロン酸のアセ
タール位チオホスフィン酸エステル誘導体は、アセター
ル位の水酸基が遊離のグルクロン酸とハロゲン化ホスフ
ィノチオイルと塩基存在下合成できる。

【０００７】塩基としては周知のものを使用できる。例
えば水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ｎ−
ブチルリチウム等を挙げることができる。

【０００８】ハロゲン化ホスフィノチオイルとしては周
知のものを使用できる。例えば塩化ジメチルホスフィノ
チオイル、臭化ジメチルホスフィノチオイル、塩化ジフ
ェニルホスフィノチオイル等が挙げられる。

【０００９】本発明の他の原料の１つとして使用される
アルコールは周知のものを使用できる。例えば脂肪族ア
ルコール、芳香族アルコール、ステロイドアルコール、
グリセロール誘導体、糖誘導体、アミノ酸誘導体が挙げ
られる。具体的にはメタノール、エタノール、オクチル
アルコール、フェノール、ベンジルアルコール、１、２
、３、４ージイソプロピリデンガラクトース、３βーコ
レスタノール、イソプロピリデングリセロール、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルーＬ−セリンメチルエステルな
どの一例が挙げられ、それらのトリメチルシリルエ−テ
ル体も使用できる。

【００１０】続いてグルクロン酸のアセタール位チオホ
スフィン酸エステルと前述したアルコ−ルまたはトリメ
チルシリルエ−テル体との反応について説明する。この
方法ではこれらのモル比は特に制限はなくアルコールを
大過剰に用いてもよいが、通常は１〜数倍モル等量であ
る。

【００１１】溶媒はアルコールを除く周知の有機溶媒を
使用できる。例えばエーテル、ベンゼン、トルエン、ジ
クロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。

【００１２】反応温度は特に制限はないが、−４０℃〜
６０℃好ましくは−２０℃〜４０℃である。反応時間は
反応温度、原料の種類等によってことなるが、数分〜数
十時間の範囲である。

【００１３】反応を行うにあたってはグルクロン酸のア
セタール位チオホスフィン酸エステル誘導体に対し、周
知のトリチル塩または過塩素酸銀の共存下で行う。トリ
チル塩は５〜３００モル％で行うこともできるが、好ま
しくは１０〜２５０モル％で使用する。

【００１４】周知のトリチル塩としては過塩素酸トリチ
ル、過塩素酸ｐ−メトシキフェニルジフェニルメチル、
ペンタクロルスズ酸トリチル、ヘキサクロロアンチモン
酸トリチル、テトラフルオロホウ酸トリチル等を挙げる
ことができる。過塩素酸銀は１００〜３００モル％で行
うこともできるが、好ましくは１００〜１５０モル％で
使用する。これらの活性剤となる塩は特に無水状態にす
ることもなく反応系にモレキュラーシーブス等の脱水剤
を共存させるだけで十分である。

【００１５】

【参考例１】２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−ジ
メチルホスフィノチオイル−α−Ｄ−グルコピラヌロン
酸メチルエステル

【化２】

【００１６】２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グ
ルコピラヌロン酸メチルエステル７９４ｍｇ（１．６６
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８ｍｌに溶解し、−３０℃で氷冷下
１．６Ｍのヘキサン溶液としたブチルリチウム１．１４
ｍｌ（１．８２ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪はんし塩化
ジメチルホスフィノチオイル２３４ｍｇ（１．８２ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌに溶解して加える。２時間０℃で
攪はんし、水を加えてジクロロメタンで抽出し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し調
製用シリカゲル薄層クロマト（展開剤；ヘキサン：酢酸
エチル＝１０：１）で精製して２，３，４−トリ−Ｏ−
ベンジル−１−ジメチルホスフィノチオイル−Ｄ−グル
コピラヌロン酸メチルエステル７５６ｍｇ（８０％）が
得られた。

【００１７】１Ｈ　　ＮＭＲ；　　α−体　　１．６３
〜２．０３（ｄｄ，６Ｈ），　３．２〜５．１７（ｍ，
１３Ｈ），　　６．０９〜６．２３（ｄｄ，１Ｈ），７
．２〜７．４９（ｍ，１５Ｈ）；β−体　　１．６６〜
２．０３（ｄｄ，６Ｈ），　　３．１７〜５．１４（ｍ
，１３Ｈ），　　５．３６〜５．６６（ｄｄ，１Ｈ），
７．１９〜７．５３（ｍ，１５Ｈ）

【００１８】

【実施例１】メチル（３β−コレスタニル−２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネ
−ト

【化３】

【００１９】参考例１で合成したα−ジメチルチオホス
フィン酸エステル化合物１１２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）
、３β−コレスタノール７６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、
過塩素酸銀４１ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、モレキュラー
シーブス粉末をベンゼン２ｍｌに懸濁させ、２３時間室
温で攪はんし５％ヨウ化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え
反応を停止する。反応混合物をろ過後酢酸エチルで抽出
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減
圧留去し調製用シリカゲル薄層クロマト（展開剤；ヘキ
サン：酢酸エチル＝２０：１）で精製したところ目的の
グリコシル化合物が５１ｍｇ（３０％）得られた。

【００２０】１Ｈ　　ＮＭＲ（δ）；　　　　０．３７
〜２．１４（ｍ，４６Ｈ），３．３１〜５．２３（ｍ，
１５Ｈ），　　７．０９〜７．６９（ｍ，１５Ｈ）

【０
０２１】

【実施例２】メチル（３β−コレスタニル−２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネ
−ト

【化４】

【００２２】参考例１で合成したβ−ジメチルチオホス
フィン酸エステル化合物８８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）
、３β−コレスタノール６１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）
、過塩素酸銀３３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を用い実施
例１と同様の処理を行い、目的のグリコシル化合物が２
９ｍｇ（２３％）得られた。

【００２３】１Ｈ　　ＮＭＲ（δ）；　　実施例１と同
じ。

【００２４】

【実施例３】メチル（３β−コレスタニル−２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネ
−ト

【化４】

【００２５】参考例１で合成したβ−ジメチルチオホス
フィン酸エステル化合物１０９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ
）、３β−コレスタノール７４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ
）、過塩素酸トリチル７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、モ
レキュラーシーブス粉末をベンゼン１ｍｌに懸濁させ、
０．１Ｍヨウ素ベンゼン溶液を１．９ｍｌ（０．１９ｍ
ｍｏｌ）滴下して加え、２２時間室温で攪はんし５％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液５ｍｌを加え反応を停止する。 反応混合物をろ過後酢酸エチルで抽出し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧留去し調製用シ
リカゲル薄層クロマト（展開剤；ヘキサン：酢酸エチル
＝２０：１）で精製したところ目的のグリコシル化合物
が４３ｍｇ（２６％）得られた。

【００２６】１Ｈ　　ＮＭＲ（δ）；　　実施例１と同
じ。

【００２７】

【実施例４】メチル（３β−コレスタニル−２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネ
−ト

【化４】

【００２８】参考例１で合成したβ−ジメチルチオホス
フィン酸エステル化合物７４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）
、３β−コレスタノール５１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）
、過塩素酸トリチル５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、０
．１Ｍヨウ素ベンゼン溶液１．３ｍｌ（０．１３ｍｍｏ
ｌ）を用い実施例３と同様の処理を行い、目的のグリコ
シル化合物が５７ｍｇ（５２％）得られた。

【００２９】１Ｈ　　ＮＭＲ（δ）；　　実施例１と同
じ。

【００３０】

【実施例５】メチル（３β−コレスタニル−２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネ
−ト

【化４】

【００３１】参考例１で合成したβ−ジメチルチオホス
フィン酸エステル化合物１１４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）
、３β−コレスタノール８０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）
、過塩素酸トリチル１４１ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、
０．１Ｍヨウ素ベンゼン溶液２ｍｌ（０．２ｍｍｏｌ）
を用い実施例３と同様の処理を行い、目的のグリコシル
化合物が１０７ｍｇ（６３％）得られた。

【００３２】１Ｈ　　ＮＭＲ（δ）；　　実施例１と同
じ。

【００３３】

【実施例６】メチル（３β−コレスタニル−２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネ
−ト

【化５】

【００３４】参考例１で合成したβ−ジメチルチオホス
フィン酸エステル化合物８３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）
、３β−コレスタノール５７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）
、過塩素酸トリチル５８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、０
．１Ｍヨウ素塩化メチレン溶液１．５ｍｌ（０．１５ｍ
ｍｏｌ）を用い、溶媒として塩化メチレン溶液を用い実
施例３と同様の処理を行い、目的のグリコシル化合物が
６９ｍｇ（５５％）得られた。

【００３５】１Ｈ　　ＮＭＲ（δ）；　　実施例１と同
じ。

【００３６】

【実施例７】メチル（３β−コレスタニル−２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネ
−ト

【化４】

【００３７】参考例１で合成したβ−ジメチルチオホス
フィン酸エステル化合物９１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）
、３β−コレスタノール１２５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ
）、過塩素酸トリチル６１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、
０．１Ｍヨウ素ベンゼン溶液１．６ｍｌ（０．１６ｍｍ
ｏｌ）を用い実施例３と同様の処理を行い、目的のグリ
コシル化合物が８７ｍｇ（６４％）得られた。

【００３８】１Ｈ　　ＮＭＲ（δ）；　　実施例１と同
じ。

【００３９】

【実施例８】メチル（３β−コレスタニル−２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネ
−ト

【化６】

【００４０】参考例１で合成したβ−ジメチルチオホス
フィン酸エステル化合物８１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）
、３β−コレスタニルトリメチルシリルエ−テル６５ｍ
ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、過塩素酸トリチル５５ｍｇ（
０．１６ｍｍｏｌ）、０．１Ｍヨウ素ベンゼン溶液１．
４ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を用い実施例３と同様の処
理を行い、目的のグリコシル化合物が７５ｍｇ（６３％
）得られた。

【００４１】１Ｈ　　ＮＭＲ（δ）；　　実施例１と同
じ。

【００４２】

【発明の効果】本発明はこのように有用な化合物を収率
良く、緩和な条件下で製造でき、副生成物も少なく、そ
の工業的価値は大である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　グルクロン酸のヘミアセタール位がア
   セタール結合している糖の水酸基の水素が一般式【化１
   】 （式中Ｒ１　，　Ｒ２は非置換または置換されたアルキ
   ル基あるいはアリール基を示す。）で表されるホスフィ
   ノチオイル基で置換されたグルクロン酸のアセタール位
   チオホスフィン酸エステル誘導体と、脂肪族アルコール
   、芳香族アルコール、ステロイドアルコール、グリセロ
   ール誘導体、糖誘導体、アミノ酸誘導体から選ばれるア
   ルコ−ルまたはそのトリメチルシリルエ−テル体とをヨ
   ウ素−トリチル塩または過塩素酸銀を共存させ反応させ
   ることを特徴とするグルクロン酸のグリコシド系化合物
   の製造法。
2. 【請求項２】　　グルクロン酸のアセタール位チオホス
   フィン酸エステルとしてジメチルチオホスフィン酸エス
   テル誘導体を用いることを特徴とする請求項１の製造法
   。
3. 【請求項３】　　トリチル塩として過塩素酸トリチルを
   用いることを特徴とする請求項１の製造法。