HU194571B - Process for production of derivatives of non-acilized in position 1in amin group aminglycoside - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás kanamicin A, kanamicin B, 6'-N-(l-4 szénatomos alkil)-kanamicin A, 3'-dezoxi-kanamicinA, 3', 4'-didezoxi-kanamicin A, 3'-dezoxi-kanamicin B (tobramicin), 6'-N-mctil-3'-dezoxi-kanamicin B, 4'-dezoxi-kanamicin B, 3', 4'-didezoxi-kanamicin B (debekacin), ó'-N-inetil-S'/l'-didezoxi-kanamicin B, 3',4'-didezoxi-3'-eno-kanamicin B, sziszomicin, netilmicin, gentamicin B, gentamícin Cj és C,a és verdamicin a dezoxi-sztreptamin-molckiilnrész Ι-helyzetű aminocsoportján védetten, a 3"-helyzetben formil- vagy 1-4 szénatomos dihalogén-alkil-karbonil vagy trihalogén-alkil-karbonil csoporttal és az aminoglikozid-molekula összes többi aminocsoportján egyforma vagy különböző acilcsoportokkal, éspedig formil-, adott esetben balog-'fiatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenoxikarbonil vagy adott esetben 14 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l 4 szénatomos) aikoxi-karbonilcsoporttal történő szelektív N-acilezés útján védett származékainak előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy az 1-amino- és 3-amino-, illetőleg 3"-alkilamino-csopor- RaC— Rb (rj ll 0 fon védetten, az összes többi amonocsoporton a fentiekben felsorolt acilcsoportok valamelyikével védett, a fentiekben felsorolt valamelyik aminoglikozid-antibiotikumot valamely (I) általános képletű alkánsavészterrel — ahol Ra hidrogénatomot vagy 14 szénatomos dihalogén-alkil- vagy trilialogén-alkil-csoportot, Rb pedig 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, ariloxi-, célszerűen benziloxi- vagy ariloxi-, célszerűen fenoxicsoportot képvisel - vagy N-formil-imidazollal acilezne valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben. -1-FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to kanamycin A, kanamycin B, 6'-N- (C 1 -C 4 alkyl) -cannamycin A, 3'-deoxyquamamycin A, 3 ', 4'-dideoxychamamycin A, 3'-deoxyquamamycin. B (tobramycin), 6'-N-methyl-3'-deoxy-kanamycin B, 4'-deoxy-kanamycin B, 3 ', 4'-dideoxy-kanamycin B (debekacin), ′-N-inethyl-S '1'-dideoxy-kanamycin B, 3', 4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B, sysomycin, netilmicin, gentamycin B, gentamicin C 1 and C, a and verdamicin are in the-position of the deoxytreptamine molcillin protected at the 3'-position with 3-formyl or C 1-4 dihalalkylcarbonyl or trihalogenalkylcarbonyl groups and all other amino groups of the aminoglycoside molecule with the same or different acyl groups, i.e. formyl, optionally diatomaceous. Selective N-acylate with substituted C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, phenoxycarbonyl or optionally substituted C 1 -C 4 alkoxy substituted with C 1-4 alkoxycarbonyl s. The process of the present invention is carried out by protecting the 1-amino and 3-amino or 3 "alkylamino group RaC-Rb (protected by rl11, all other ammonia groups with one of the acyl groups listed above, as described above). enumerated an aminoglycoside antibiotic with an alkanoic acid ester of formula I wherein Ra is a hydrogen atom or a C14-dihaloalkyl or trilogenalkyl group, and Rb is a C1-6 alkoxy group, aryloxy, preferably benzyloxy or aryloxy, preferably phenoxy; represents - or acylates with N-formyl imidazole in a reaction inert organic solvent.

Description

A találmány új eljárás kanainicin antibiotikumok 1-helyzetű amínocsoporton acilezetlen N-aeil-szárinazékainak előállítására, közelebbről kanamicin Λ, kanatnicin B,6'-N(14 szénatomos alkil)-kanamicin A, 3’-dezoxi-kanamicin A, 3’-dezoxi-6'-N-metil-kanamicin A, 4'-dezoxi-kanamicin A, 3',4'-didezoxi-kanamicin A, 3'-dezoxi-kanamicin B (tobrainicin), ó'-N-metil-3'-dezoxi-kanamicin B, 3',4'-didezoxi-kanamicin B, S'.á'-didezoxi-S'-cno-kanainicin B, sziszomicin, nctilmicin, géntamicin B, gcntamicin C) és C|_a és vcrdamícin, a dezoxisztreptamin-molekularész 1-helyzetű aminocsoportján védetlen, a 3-helyzetben formilvagy 1-4 szénatomos dihalogén-alkil-karbonil- vagy trihalogén-alkil-karbonil-csoporttal és az aminoglikozid-molekula összes többi aminocsoportján egyforma vagy különböző aeilcsoportokkal éspedig formil-, adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenoxi-karbonil- vagy adott esetben 14 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(14 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoporttal történő szelektív N-acilezés útján védett származékainak előállítására.The present invention relates to a novel process for the preparation of N-allyl derivatives of canainicin antibiotics at the 1-position of the amino group, in particular kanamycin Λ, canatnicin B, 6′-N (C 14 alkyl) kanamycin A, 3′-deoxycannamycin A, 3′-deoxy. -6'-N-methyl-kanamycin A, 4'-deoxy-kanamycin A, 3 ', 4'-dideoxy-kanamycin A, 3'-deoxy-kanamycin B (tobrainicin), oh'-N-methyl-3' -deoxycannamycin B, 3 ', 4'-dideoxycannamycin B, S'.a'-dideoxy-S'-cyanocanninicin B, isomycin, n-methylmycin, geneticamycin B, gcntamicin C) and C | _a and vcdramycin, the unprotected amino group at the 1-position of the deoxystreptamine moiety, with the same or different allyl groups at the 3-position of the formyl or C 1 -C 4 dihaloalkylcarbonyl or trihaloalkylcarbonyl group and all other amino groups of the aminoglycoside molecule C1-C4 alkoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, or phenyl (C14) alkoxycarbonyl optionally substituted with C1-C4 alkoxy, optionally substituted by halogen.

Ezek a csupán az I-helyzetű amínocsoporton védetlen aminoglikozid-antibiotikum-származékok igen előnyös kiindulási anyagok a kiváló hatású baktériumellenes szerként ismert félszintetikus 1-N-acilezett aminoglikozid-antibiotikumok előállítására.These aminoglycoside antibiotic derivatives, which are unprotected at the I-position only, are highly preferred starting materials for the preparation of the semi-synthetic 1-N-acylated aminoglycoside antibiotics known as high potency antimicrobial agents.

A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy az 1-amino- és 3-amino-, illetőleg 3’'-alkilarnino-csoporton védetlen, az összes többi amínocsoporton valamely előbb felsorolt acilcsoporttal védett, a fent felsorolt aminoglikozid-antibiotikumok valamelyikét (I) általános képletű alkánsavészterrel — ahol R^a hidrogénatomot vagy 14 szénatomos dihalogén-alkit- vagy trihalogcn-alkil-csoportot, R^b pedig 1-6 szenatomos alkoxi-csoportot, aralkoxi-, célszerűen benziloxi-, vagy ariloxi-, célszerűen fenoxiesoportot képvisel — vagy N-formil-imidazollaí acilezünk valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben.The process of the invention is carried out by protecting one of the above-mentioned aminoglycoside antibiotics on the 1-amino and 3-amino and 3 '' alkylarnino groups, which is protected on all other amino groups by one of the above-mentioned aminoglycoside antibiotics. with an alkanoic acid ester of the formula wherein R a represents ^a hydrogen atom or a C 14 dihaloalkyl or trihalogen alkyl group, and R ^b represents a alkoxy group containing 1 to 6 carbon atoms, aralkoxy, preferably benzyloxy, or aryloxy, preferably phenoxy, or N- formylimidazole by acylation in a reaction-inert organic solvent.

A 183. 050 sz. magyar szabadalmi leírásban eljárást ismertettünk a fenti aminoglikozid-antibiotikumok az ! és 3-heíyzetű aminocsoportokon szabad és az egyéb aminocsportokon 1-8 szénatomos acilcsoportokkal szelektíven védett származékainak előállítására, amelynek során az aminoglikozid-antibiotikumot valamely cinksóval való reagáltatás útján az 1 - és 3”-helyzetű aminocsoportokon cink-kationokkal komplex-kötésben szelektíven lekötött származékát kapjuk, ezt valamely acilczőszerrel való reagáltatás útján a többi aminocsoportokon acilezzük, majd az így szelektíven N-acilezett cink-komplexből a cink-kationokat eltávolítjuk.No. 183,050. In the Hungarian patent a process is described for the above aminoglycoside antibiotics. and derivatives of free amino acids at the 3-position amino groups and selectively protected at C 1-8 acyl groups on the other amino ports, wherein the aminoglycoside antibiotic is reacted selectively with the zinc cations by reacting the aminoglycoside antibiotic with a zinc salt. this is acylated by reaction with an acylating agent on the other amino groups and the zinc cations are then selectively removed from the N-acylated zinc complex.

Az ismert eljárással az aminoglikozid-antibiotikumoknak olyan szelektíven N-acilezett származékait kapjuk, amelyekben az 1-helyzetű és a 3''-helyzetű aminocsoport (illetőleg 3-alkilaminocsoport) védetlen, míg az összes többi aminocsoport acilcsoporttal van védve.The known process provides selectively N-acylated derivatives of aminoglycoside antibiotics in which the amino groups at the 1-position and the 3'-position (respectively 3-alkylamino) are unprotected, while all other amino groups are protected with acyl groups.

Ha az ilyen részlegesen védett N-acilezett aminoglíkozid-antibiotikuin-származékot reagáltatjuk valamely alfa-hidroxi-omcga-amino-alkánsavval, vagy ennek reakcióképes származékával 1-N-acilezés lefolytatása céljából, akkor olyan vegyes acilezett termékek elegyét kapjuk, amelyben a következő reakcióid mékek vannak jelen: 1. az N-acilczctt termék, amelyben csupán az aminoglikozid-molckula I-amino-csoportja van acilczve az alfa-hidroxi-onicga-amino-alkánsavval,When such a partially protected N-acylated aminoglycoside antibiotic derivative is reacted with an alpha-hydroxy omega-aminoalkanoic acid or a reactive derivative thereof for 1-N-acylation, a mixture of the following acylated acylated products is obtained. 1. an N-acylic acid product in which only the I-amino group of the aminoglycoside molecule is acylated with alpha-hydroxy-onggaaminoalkanoic acid;

2. a 3-N-acilezett termék, amelyben csupán a 3-amino- vagy 3-alkilamino-csoport van acilezve, 3. az 1helyzetbe és 3-he!yzetben N-acilezett termék, amelyben mind az 1-amino-csoport, mind pedig a 3-amino(illelőleg 3' ’-alkilaniinoj-csoport acilezve van és2. the 3-N-acylated product in which only the 3-amino or 3-alkylamino group is acylated; 3. the 1-position and 3-position of the N-acylated product in which both the 1-amino group is acylated; both the 3-amino (or 3 '' -alkylanoyl) moiety is acylated and

IQ 4. a reagálatlan kiinduló vegyület, amelyben sem az 1-amino-csoport, sem pedig a 3 -amino- (illetőleg 3 -alkilamino-)-csoport nincs acilezve. Ilyen esetekben a kívánt 1-N-acilezett termék kinyerése céljából egy további kromatográfiás vagy más elválasztási lépést is le kell folytatni. Minthogy az 1-amino-csoport szerencsére reakcióképesebb a 3-amino- (illetőleg 3-alkilamino-) csoportnál, a kívánt 1-N-acilezett terméket rendszerint körülbelül 40 % és 60 % közötti termelési hányaddal kapjuk, amely lényegesen nagyobb, mint a maximálisan 25 %-os elméleti hozam, amely akkor lenne számítható, ha feltételeznénk, hogy az 1- és 3^,,-hely/.ctű amino- (illetőleg 3-alkílainiiio-) csoportok egymással megegyező rcakcióképességűek. Ennek ellenére azonban még olyan ese25 tekben is, amikor a reakciókörülményeket az 1-N-acilezés szempontjából legkedvezőbben választjuk meg, elkerülhetetlen a nem kívánt egyéb acilczési termékek képződése, így tehát ilyen esetekben mindig szükség van az említett további elválasztási lépésre, hogy gondos oszlop-kromatografálással vagy más alkalmas módszerrel a kívánt 1-N-acilezett fötermék mellől a nem kívánatos melléktermékeket elkülönítsük.IQ 4 is the unreacted parent compound in which neither the 1-amino group nor the 3-amino (or 3-alkylamino) group is acylated. In such cases, an additional chromatographic or other separation step is required to obtain the desired 1-N-acylated product. Fortunately, since the 1-amino group is more reactive than the 3-amino (or 3-alkylamino) group, the desired 1-N-acylated product is usually obtained in a yield of about 40% to 60%, which is substantially higher than the maximum a 25% theoretical yield which would be calculated, assuming that the 1 and 3 ^,, pension / .ctű amino (or 3-alkílainiiio-) groups identical rcakcióképességűek. However, even when the reaction conditions are best selected for 1-N-acylation, the formation of unwanted other acylation products is inevitable, so in such cases the additional separation step mentioned above is always necessary to carefully column chromatography. or by other suitable means, isolating the unwanted by-products from the desired 1-N-acylated master.

Annak érdekében, hgov ezt a hátrányt kiküszöböljük, nyilvánvalóan az aminoglikozid-antibiotikumok olyan szelektíven védett N-acilczctt származékait kell előállítanunk, amelyekben az 1-helyzetű aminocsoport kivételével valamennyi többi aminocsoport védve van. Hogy ennek a követelménynek elegetIn order to overcome this disadvantage, it is obviously necessary to provide selectively protected N-acyl derivatives of aminoglycoside antibiotics in which all amino groups except the 1-position are protected. To meet this requirement

4θ tehessünk, kutatásokat végeztünk olyan eljárás kidolgozására, amellyel a szelektíven, csak részlegesen N-acilezett, szabad 1- és 3”-lielyzetű atninocsoportokat tartalmazó aminoglikozid-antibiotikum-származék 3-helyzetű amino-, illetőleg alkilamino-csoportját ₄g szelektíven megvédhetjük, míg az 1-helyzetű aminocsoport védetlen marad.4θ trigger us, we conducted research to develop a method by which the selectively, partially N-acylated, free 1- and 3-aminoglycoside antibiotic derivatives of the 3-amino-containing "-lielyzetű atninocsoportokat or alkylamino group _4g selectively protected, whereas the amino group at the 1-position remains unprotected.

Azt találtuk, hogy ha a fentebb idézett szabadalmunk szerinti eljárásban a „cink-komplcxképzési” módszerrel kapott, részlegesen védett N-aciiczctt g0 aininoglikozid-antibiotikuin-szárniazckot acilezőszerkánt valamely hangyasav-észterrel, dihalogén- vagy trihalogén-alkánsav-észterrel vagy N-formil-imidazollal reagáltatjuk, akkor a 3 '-helyzetű amino-, illetőleg alkilarnino-csoportot preferenciálisan acilezhetjük megvédés céljából, anélkül, hogy az 1 -helyzetű aminocsoport is acileződnék. Ha ezt a szelektív 3-N-védő eljárást kombináljuk a fentebb ismertetett „cink-komplexképzésí” eljárással, vagyis a fentebb idézett szabadalmunk szerinti eljárásnak az előbbiekben ismertetett megoldásával, akkor egyszerű és hatásos módon állíthatjuk elő a 6-0-(3-amino- vagy 3-alkilamino-3 ''-dczoxi-glikoz.il )-2-tlczoxiszl reptamiu molckularészt tartalmazó aininoglikozid-antibiolikuniok olyan szelektíven védett N-acilezett származékait.It has been found that when the partially protected N-acylated N-acylated antibiotic derivative obtained by the "zinc complexing" method is acylated with a formic acid ester, a dihalo or a trihaloalkanoic acid ester, reaction with imidazole, the 3'-amino and alkylamino groups can be preferably acylated for protection without the acylation of the 1-amino group. Combining this selective 3-N-protecting process with the above-described "zinc complexing" process, i.e., the above-described solution of the process of our above-cited patent, provides a simple and effective preparation of the 6-0- (3-amino- or selectively protected N-acylated derivatives of 3-alkylamino-3 ' -dioxoxy-glycosyl-2-yl-oxoxy-reptaminol moieties having a molar moiety.

194 571 amelyekben az aininoglikozid-molekula I-helyzetű aminocsoportja kivételével valamennyi aminocsoport ! szelektíven védve van ugyanazzal vagy különböző j acilcsoportokkal. Ha tehát a „cink-komplexképzési” eljárást kombináljuk a szelektív 3-N-védőeljárással, akkor azt az előnyt érjük el, hogy a kiindulási amino- ; glíkozid-antibiotikumból 70 % vagy ennél is nagyobb összbozaininal kapjuk az l-N-védetlen, de valamennyi többi aminocsoporton teljesen védett aminoglikozid-antibiotikum-származékot. Ha azután az ilyen, l-N-védetlen, de valamennyi többi amonocsoporton teljesen védett aminoglikozid-antibiotikum-származékot alkalmazzuk kiindulási anyagként az amiuoglikozid- j -anlibiotikumok 1-N-acilez.ctt származékainak az elő-! állítására, akkor azt a további előnyt érjük el, hogy lényegileg egyáltalán nem keletkeznek nem kívánt egyéb N-acilezett melléktermékek, ami rendkívül megkönnyíti a kívánt I-N-acilezett amiuoglikozid-^: -antibiotikum-származék kinyerését és tisztítását.194,571 in which all amino groups except the amino group at the I-position of the aininoglycoside molecule! is selectively protected with the same or different acyl groups. Thus, the combination of the "zinc complexation" process with the selective 3-N-protecting process gives the advantage that the starting amino-; 70% or more of the total bosainin from glycosidic antibiotic provides the N-unprotected but fully protected aminoglycoside antibiotic derivative at all other amino groups. If such a 1N-unprotected aminoglycoside antibiotic derivative, which is fully protected on all other amino groups, is then used as starting material for the preparation of the 1-N-acyl ester derivatives of amyloglucoside j -anilibiotics. the production is achieved the further advantage that substantially does not result in other N-acylated undesirable by-products, which considerably facilitates the desired IN-acylated ^{amiuoglikozid-:} Isolation and purification -antibiotikum derivative.

A jelen találmány szerinti eljárás tehát lehetőséget nyújt a 6-0-(3 -amino- vagy 3'-alkilamino-3-dezoxiglikozil)-2-dezoxisztreptamin molekularészt és adott , esetben 4-0-(amíno-glikozil)-csoportot tartalmazó aminoglikozid-antibiotikumok olyan szelektíven védett N-acilezett származékainak az előállítására, amelyekben a dezoxísztreptamin molckularész 1-aniinocsoportja védetten, de az aininoglikozid-inolckula valamennyi többi aminocsoportja ugyanazzal vagy egymástól különböző acilcsoportokkal védve van.Thus, the process of the present invention provides an aminoglycoside having a 6-0- (3-amino- or 3'-alkylamino-3-deoxyglycosyl) -2-deoxystreptamine moiety and optionally a 4-O-aminoglycosyl group. -antibiotics for the preparation of selectively protected N-acylated derivatives in which the 1-amino group of the deoxystreptamine molcular moiety is protected but all other amino groups of the aininoglycoside inol moiety are protected by the same or different acyl groups.

A találmány értelmében oly módon járunk el, hogy valamely 6-0-(3''-aiuino- vagy 3-alkilamino-3-dezoxiglikozil)-2-dezoxisztreptamín szerkezetű és a dezoxisztreptamin-molekularészben adott esetben 4-0-(amÍno-glikozil)-csoportot tartalmazó, az 1-amino- és 3-amino-, illetőleg 3-alkilamino-csoporton védetten, az összes többi aminocsoporton a korábban felsorolt acilcsoportok valamelyikével védett aminoglikozid-antibiotikumot valamely (I) általános képletű alkánsavészterrel — ahol R^a hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos dihalogén-alkil- vagy trihalogén-alkií-csoportot, R^b pedig 1-6 szénatomos alkoxiesoportot, aralkoxi-, különösen benziloxi-, vagy ariloxi-, különösen fenoxicsoportot képvisel - vagy N-formil-imidazollal acilezünk valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben.According to the invention, a 6-O- (3 '' - amino or 3-alkylamino-3-deoxyglycosyl) -2-deoxystreptamine has the structure and optionally has a 4-O- (aminoglycosyl) moiety in the deoxystreptamine moiety. ) containing an aminoglycoside antibiotic protected by one of the above acyl groups protected with 1-amino, 3-amino and 3-alkylamino groups, with an alkanoic acid ester of formula (I) wherein R ^is hydrogen or Acylation of a C1-C4 dihaloalkyl or trihaloalkyl group, and R ^{b of} a C1-C6 alkoxy group, aralkoxy, especially benzyloxy, or aryloxy, especially phenoxy, or acylation with N-formylimidazole. in an inert organic solvent.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként például a kanamicin, gentamicin, sziszomicin, netilmicin vagy verdamicin említett módon szelektíven acilezett, de az 1-amino- és 3-amino-, illetőleg 3-alkilamino-csoporton acilezetlen származékait alkalmazhatjuk; ezek előállítási módját az idézett magyar szabadalmi leírás részletesen ismerteti. A kiindulási vegyületeket tehát az idézett szabadalmunk szerinti „cínk-komplexképzési” eljárással állíthatjuk elő.Starting materials for the process according to the invention include, for example, the acylated derivatives of kanamycin, gentamycin, isomycin, netilmycin or verdamycin, which have been selectively acylated but not acylated on the 1-amino and 3-amino or 3-alkylamino groups; their preparation is described in detail in the cited Hungarian patent specification. Thus, the starting compounds can be prepared by the "zinc complexing" process of our cited patent.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során a kiindulási anyagként alkalmazott, az I - és 3· -amino- (illetőleg 3-alkilamino)-csoportokat védetten alakban tartalmazó, részlegesen védett N-acilezett aminoglikozid-antibiotikum-származékot valamely erre alkalmas, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben oldjuk, vagy szuszpendáljuk.In the practice of the present invention, the partially protected N-acylated aminoglycoside antibiotic derivative used as a starting material in protected form containing the I and 3-amino (respectively 3-alkylamino) groups is suitable for the reaction. dissolved or suspended in an inert organic solvent.

A kapott oldathoz, illetőleg szuszpenzióhoz acilezőszerként valamely (I) általános képletű alkánsav-észtert vagy N-rormil-imidazolt adunk, a kiindulási anyaggal legalább ekvimolekuláris mennyiségben. Erre a célra olyan, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószert célszerű alkalmazni, amely a kiindulási vcgyiilelel jól oldja; az alkalmas oldószerek példáiként a dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid említhetők, felhasználható azonban oldszerként tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, nitro-metán, szulfolán, dimetit-acetamid, kloroform, diklór-metán, metanol, etanol, n-butanol, tere-butanol, valamint egyes említett oldószrek vízzel képezett elegyei is. Használhatók reakcióközegként benzol, toluol vagy diclil-éler is, ezek azonban kevésbé alkalmasak erre a célra, minthogy használatuk esetén kisebb hozammal kapjuk a kívánt terméket. Ha acilezőszerként valamely (I) általános képletű alkánsav-észtert alkalmazunk, akkor előnyösen R^a helyén dihalogcn-alkil- vagy trihalogén-alkil-csopor(ot, különösen diklór-metil-, trifluor-metil- vagy triklór-metil-csoportot, R¹’ helyén pedig alkoxi-, például metoxi- vagy etoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk. Ha R^b helyén ariloxícsoport áll, ez előnyösen fenoxiesoport tehet. Az (1) általános képletű acilezőszerek alkalmas példáiként a mctil-formiát, etil-formíál, butil-foműál, tienzil-forniiát, fcnil-formiát, diklór-ecctsav-mctilészter, triklór-eceísav-metilészter, triklór-ecetsav-fenilészter, trifluor-ecetsav-metilészter, trifluor-ecetsav-etilészter és trifluor-ecetsav-fenilészter említhetők. Ilyen acilezőszerek alkalmazása esetén a kiindulási vegyidet 3’’-helyzetű aminocsoportja formileződik, diklór-acetileződik, iriklór-acetilezőóik, illetőleg trifluor-acetileződik preferenciálisan. Legelőnyösebb acilezőszerek a trifluor-ecetsav-észterek, elsősorban a trifluor-ecetsav-etilészter. Az ilyen típusú acilezőszerek elsősorban azért előnyösek, mert a kapott védett vegyületből azután a védőcsoportok eltávolítására alkalmazott reakciólcpésbeu ezek a védőcsoportok igen könnyen ehávoiíthatók a szokásos védőcsoport-lehasítási műveletekkel. Ha acilezőszerként nem valamely (I) általános képletű alkánsav-alkilésztert alkalmazunk, hanem ehelyett valamely megfelelő ílkánsavanhidridet vagy aktív alkánsav-észtert, például N-liidroxi-szukcinimid-cszlert (ami nincsen összhangban a találmány szerinti eljárással), akkor nem érhetjük el a 3”-helyzetű aminocsoport szelektív acilezését, hanem melléktermékként az 1-N-acilezett vegyület és/vagy különféle acilezési termékek elegye (amelyben azonban túlnyomó részt az 1-N-acilezett vegyület van jelen) keletkezik. Figyelembe veendő tehát, hogy a .l^-helyzetíí aminocsoport szelektív acilcz.csc nem lehetséges, ha acilezőszerként a fentebb említett alkánsav-észterek helyett ugyanezen alkánsav anhidridjét vagy valamely aktív észterét alkalmazzuk.To the resulting solution or suspension is added an acylating agent of an alkanoic acid ester of formula (I) or N-rormylimidazole in an amount at least equimolecular with the starting material. For this purpose, it is preferable to use a reaction-inert organic solvent which dissolves well with the starting compound; examples of suitable solvents include dimethylsulfoxide, dimethylformamide or hexamethylphosphoric triamide, but can be used as solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, nitromethane, sulfolane, dimethylacetamide, chloroform, dichloromethane, methanol, butanol, tert-butanol and mixtures of some of these solvents with water. Benzene, toluene, or dicryl ether may also be used as the reaction medium, but are less suitable for this purpose because they yield the desired product in a lower yield. By using an (S) alkanoic acid ester of the acylating agent, R is preferably ⁱⁿ position dihalogcn-alkyl or trihaloalkyl group (five, particularly dichloromethyl, trifluoromethyl or trichloromethyl group, ^R1 'is in turn used to alkoxy, for example methoxy, or (I) wherein etoxiesoportot compound. When R ^b is replaced aryloxy group, this is preferably fenoxiesoport can do. the acylating agents (1), formula suitable examples include methyl formate, ethyl formate, butyl fumulose, thienyl formyl, phenyl formate, methyl dichloroacetic acid, methyl trichloroacetic acid, phenyl trichloroacetic acid, methyl trifluoroacetic acid, ethyl trifluoroacetic acid, and trifluoroacetic acid methyl ester. when acylating agents are used, the 3 '' amino group of the starting compound is formylated, dichloroacetylated, irichloroacetylated, or trifluoroacetylated preferably Most preferred acylating agents are trifluoroacetic acid esters, in particular ethyl trifluoroacetic acid. These types of acylating agents are advantageous in particular because the resulting protected compound can then be readily removed by conventional deprotection operations to remove the protecting groups. If the acylating agent is not an alkanoic acid alkyl ester of formula (I), but an appropriate alkylcyanic anhydride or an active alkanoic acid ester, such as N-hydroxysuccinimide claster (which is not in accordance with the process of the invention), then the 3 " but a by-product of the 1-N-acylated compound and / or a mixture of various acylation products (in which however the predominantly 1-N-acylated compound is present). It should be noted, therefore, that the N-substituted amino group selective acylcz.csc is not possible when an anhydride or an active ester of the same alkanoic acid is used as the acylating agent instead of the above-mentioned alkanoic acid esters.

A találmány szerinti eljárásban acilezőszerként alkalmazható (I) általános képletű vegyületek reakcióképességük szempontjából eléggé különböznek egymástól, az „erős” reakcióképességtől a „gyenge” reakcióképességig terjedő széles skálában. Ha valamely erős reakcióképességű ilyen acilezőszert alkalmazunk, akkor az acilezési reakciót rövid reakcióidővel, hűtés mellett folytatjuk te. Ha gyenge reakció3The compounds of formula (I) useful as acylating agents in the process of the present invention differ widely in their reactivity, ranging from "strong" reactivity to "weak" reactivity. If such a highly reactive acylating agent is used, the acylation reaction is continued for a short period under cooling. If a weak reaction3

194 571 képességű acilezőszert alkalmazunk, akkor az acilezési reakciót vagy melegítéssel, vagy huzamos reakcióidővel folytatjuk le. Általában azonban a reakcióhőmérséklet - 30 °C és +120 °C között lehet, a reakcióidő pedig körülbelül 30 perctől 24 óráig, sőt 48 óráig is (erjedhet.Using an acylating agent having a capacity of 194,571, the acylation reaction is carried out either by heating or by continuous reaction. However, in general, the reaction temperature may range from -30 ° C to +120 ° C and the reaction time may be from about 30 minutes to 24 hours and even 48 hours.

A fenti módon kapott, szelektíven 3’'-N-acilezett terméket ismert módon különíthetjük el a reakcióelegyből, például úgy, hogy az oldószert elpárologtatjuk, vagy víz hozzáadása útján kicsapjuk a kívánt terméket a reakcióelegyből, majd az így elkülönített terméket a szükséghez képest további tisztítási műveletnek vethetjük alá.The selectively 3 '' - N-acylated product thus obtained can be isolated from the reaction mixture in a known manner, for example by evaporating the solvent or precipitating the desired product from the reaction mixture by addition of water, followed by further purification of the product. operation.

Meg nincsen teljesn tisztázva az a reakciómechanizmus, amellyel a találmány szerinti eljárás esetében a szelektív 3-N-acilezést elérjük. A reakció ilyen menetének egyik lehetséges magyarázata szerint az (I) általános képletű acilezőszer először a kiindulási vegyület egyik Jiidroxilcsoportját acilezi meg és így közbenső termékként egy észter-szerkezetű vegyület jön létre, majd ez a hidroxilcsoporton levő acilcsoport eltolódik, illetőleg elvándorol egy olyan aminocsoportra (amely a jelen esetben a 3-amino-, illetőleg 3-alkilamino-csoportnak felel meg), amely az átmenetileg képződött közbenső termék észterezett hidroxilcsoportjával szomszédos helyzetű, és így végtermékként az ezen az aminocsoporton acilezett vegyületet kapjuk. Ha a reakciómechanizmust e feltételezés szerint képzeljük el, akkor megmagyarázhatjuk annak okát is, a találmány szerinti eljárás a foganatosítási módja esetében az I-helyzetű aminocsoport nem acilcződik; ennek az í-amino-csoporlnak a szomszédságában ugyanis nincs hidroxilcsoport az acilezendő vegvületben. Emellett fennáll az a tény is, hogy az említett típusú észter közbenső termék nem képződik, ha a trifiuor-acetiiezést, illetőleg a formilezést a találmány szerinti eljárás e foganatosítási módja szerint folytatjuk le. Annak oka, hogy trifluor-acetilezés, illetőleg formilezés esetében az említett észtertípusú közbenső termék nem nyerhető ki, valószínűleg az, hogy az O+trifiuor-acetii)-csoport, illetőleg az O-formil-csoport instabil és ennek az instabil 0-acil-csoportnak az a rész-mcnnvisége, amely nem tolódott át az aininocsoportra (tehát amellyel nem ment végbe az ismert O~N acilvándorlás) a 3-N-acilezési termék kinyerése és tisztítása során lehasad és így helyreáll a szabad hidroxilcsoport. A találmány szerinti eljárás azonban semmiképpen sincsen a reakciómechanizmus e magyarázatához kötve. Mindenesetre úgy látszik, hogy a találmány szerinti eljárásban acilezőszerként alkalmazható (I) általános képletű vegyületek közül elsősorban azoknak az alkalmazása előnyös, amelyek acilcsoportja kevésbé stabil észterterméket képez, amikor az acilezési reakció során átmenetileg O-acil-termék képződik, vagyis a kiindulási vegyület hidroxilcsoportja észterezó'dik. Emellett igen érdekes megjegyezni, hogy ha a találmány szerinti eljárást oly módon folytatjuk le, hogy az N-formil-imidazol helyett valamely N-alkanoil-imidazolt, például N-acetil-imidazolt, N-propionil-imidazolt vagy N-butiril-imidazolt alkalmazunk, akkor a részlegesen védett N-acilezett aminoglikozid-antibiotikum-származék nem a 3-amino-, illetőleg 3-alkilamino-csoporton, hanem az ezzel szomszédos helyzetű hidroxilcsoporton acileződik és így a kívánt 3”-N-aciIezett származék helyett egy O-észterezett származékot kapunk. Ha ezt az O-észterezési terméket, vagy az ezt tarlahnaző teljes rcakcióclcgycl azután szobahőméi sékleten valamely alkalikus szerrel, például ammónium-hidroxiddal kezeljük, akkor az O-észterező alkanoilcsoport átvándorol a szomszédos 3-amino, illetőleg 3-aikilamino-csoportra és így is a kívánt szelektív aeilezés következik be, tehát a kívánt, 3”-amino-, illetőleg, 3-alkilamino-csoporton védett termeket kapjuk. Igv a részlegesen védett N-acilcze(t aininogliko/.id-anlibiotikum-származéknak valamely N-alkanoil-imidazollal történő acilezési reakciója esetén először nem találjuk a reakcióelegyben a kívánt 3”-N-acilezett terméket, hanem ezt a kívánt terméket csupán a reakcióelegynek valamely alkalikus szerrel, például vizes ammónium-hidroxid-oldattal való kezelése után (vö.: 71. példa) nyerhetjük ki a reakcióelegyből.The mechanism by which selective 3-N-acylation is achieved in the process of the present invention is not fully elucidated. One possible explanation for such a reaction is that the acylating agent of formula (I) first acylates one of the hydroxy groups of the starting compound to form an ester compound as an intermediate, and then displaces or migrates the acyl on the hydroxy group to an amino group in the present case corresponds to the 3-amino and 3-alkylamino groups) which is adjacent to the esterified hydroxyl group of the intermediate formed to give the final acylated compound on this amino group. If the reaction mechanism is envisioned under this assumption, it may also be explained why, in the embodiment of the invention, the amino group at the I-position is not acylated; since there is no hydroxyl group adjacent to this? -amino group in the acylation chemical to be acylated. In addition, it is a fact that the ester intermediate of this type is not formed if the trifluoroacetylation or formylation is carried out according to this embodiment of the process of the invention. The reason that in the case of trifluoroacetylation or formylation the said ester-type intermediate cannot be recovered is probably because the O + trifluoroacetyl) or O-formyl group is unstable and its unstable O-acyl- The portion of the moiety that did not shift to the amino group (i.e., which did not undergo the known O-N acyl migration) is cleaved during the recovery and purification of the 3-N-acylation product to restore the free hydroxyl group. However, the process of the invention is by no means bound to this explanation of the reaction mechanism. In any case, the compounds of formula (I) which are useful as acylating agents in the process of the present invention are preferably those whose acyl group forms a less stable ester product when the O-acyl product is formed temporarily during the acylation reaction, i.e. the hydroxyl group of the starting compound 'ith. In addition, it is very interesting to note that when carrying out the process of the present invention by replacing N-formylimidazole with an N-alkanoylimidazole such as N-acetylimidazole, N-propionylimidazole or N-butyrylimidazole , the partially protected N-acylated aminoglycoside antibiotic derivative is acylated not on the 3-amino or 3-alkylamino group, but on the adjacent hydroxyl group, thereby replacing the desired 3 '-N-acylated derivative with an O-esterified derivative. If this O-esterification product, or the whole reaction product which is crude, is then treated at room temperature with an alkaline agent such as ammonium hydroxide, the O-esterifying alkanoyl group will migrate to the adjacent 3-amino and 3-alkylamino groups and so on. the desired selective alkylation occurs, thus obtaining the desired protected products on the 3 '-amino and 3-alkylamino groups. In the case of the acylation reaction of a partially protected N-acylcze (aminoglycone / anlibiotic derivative) with an N-alkanoylimidazole, the desired 3 ' -N-acylated product is first not found in the reaction mixture, but only the desired product in the reaction mixture. after treatment with an alkaline agent such as aqueous ammonium hydroxide (cf. Example 71).

A példákban kiindulási anyagként alkalmazott, az 1- és 3-helvzetben acilezetlen aminocsoportot tartalmazó aminoglikozid-anlibiotikum-származékok előállítási módját az idézett magyar szabadalmunk példái részletesen ismertetik.The methods of preparing the aminoglycoside anlibiotic derivatives containing the un-acylated amino group of 1- and 3-helices in the Examples are described in detail in the examples of our cited Hungarian patent.

1. példaExample 1

3,6'-Di-|N-be!rzil-oxi-karboiiill-3-N-»rinuor-acetil· -kauainicin A előállításaPreparation of 3,6'-Di-N-butyl-oxy-carboyl-3-N-fluoro-acetyl · -cainainicin A

504 mg 3,6'-di-(N-benzil-oxi-karbonil)-kanamicin A-t 4 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 220 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez kevés trifluor-ecetsavat adunk és az elegyet nagy mennyiségű dietil-éterbe öntjük. A különváló olajszerű terméket dietil-éterrel alaposan mossuk, aminek hatására a termék megszilárdul. Ezt a szilárd terméket gondosan megszárítjuk és így 640 mg 3,6’-di-(N-benzil-oxi-karbonil)-3'’-N-trifluor-acetil-kanamiein Λ-t (az. elméleti hozam 99 %-a) kapunk szilárd termék alakjában;3,6'-Di- (N-benzyloxycarbonyl) kanamycin A (504 mg) was dissolved in dimethyl sulfoxide (4 ml), ethyl trifluoroacetic acid (220 mg) was added and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. A small amount of trifluoroacetic acid was then added and the mixture was poured into a large amount of diethyl ether. The separated oil-like product is washed thoroughly with diethyl ether to solidify the product. This solid product was carefully dried to give 640 mg of 3,6'-di- (N-benzyloxycarbonyl) -3 '' - N-trifluoroacetylcannamylamine (99% of theory). ) as a solid;

(ajp = +98° (c = 1, piridinben).(? d = + 98 ° (c = 1, in pyridine).

Elemzési adatok: a C3₆H47N4Oi6F₃CF₃COOH képletre:Analysis: C3 ₆ H47N4Oi6F ₃ CF ₃ COOH O:

számított: C% =47,40 11% = 5,02, N% = 5,82; talált: C % = 47,13,H% = 5,15, N% = 5,79.Calculated: C, 47.40; 11; 5.02; N, 5.82. Found: C, 47.13; H, 5.15; N, 5.79.

2. példaExample 2

3,6'-Di(N-benzil-oxi-krabonil)-3-N-tnfluor-acetiI-knnamicin A előállítása mg 3,6'-di-(N-benzil-oxi-karobnil)-kanamicin A-t 0,4 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 6 mg trifluor-ecetsav-fenil-észtert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzukPreparation of 3,6'-Di (N-benzyloxycrabonyl) -3-N-trifluoroacetylcinnamycin A mg 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) kanamycin At 0.4 Dissolve in 6 ml of dimethyl sulfoxide, add 6 mg of trifluoroacetic acid phenyl ester and allow to stand at room temperature overnight. The reaction mixture was then worked up as described in Example 1

194 571 fel és így 24,8 mg 3,6'-di-(N-benzil-oxi-karbonil)-3''-N-lrifluor-acetil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 97 %-a) kapunk, amely azonos az 1. példa szerint kapott termékkel.194,571 yielding 24.8 mg of 3,6'-di- (N-benzyloxycarbonyl) -3 '' - N-trifluoroacetyl-kanamycin A (97% of theory). identical to the product obtained in Example 1.

3. példaExample 3

3,6'-Di-(N-bciizil-oxi-karhonil)-3”-N-trínuor-acctil-kanainicin A előállítása mg 3,6'-di-(N-benzil-oxi-karbonil)-kanamicin AA-t 0,3 ml hexametil-foszforsav-tiiamidban oldunk, az oldathoz 7 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap a reakcióelegyet kis mennyiségű trifluor-ecetsavval elegyítjük, majd nagy mennyiségű dietii-éterbe öntjük. Az ennek hatására különváló olajszerű terméket dietil-éterrel alaposan mossuk, majd a megszilárduló terméket megszárítjuk. Ily módon 11,7 mg 3,6'-di^N-benzil-oxi-karbonil)-3-N-trifluor-acetii-kanamicin Λ-t (az elméleti hozam 91 %-a) kapunk szilárd mono-trifluor-acetát alakjában.Preparation of 3,6'-Di- (N-bis-cyano-oxycarbonyl) -3 "-N-tri-fluoro-acetyl-canainicin A mg 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-kanamycin AA- Dissolve in 0.3 ml of hexamethylphosphoric acid thiamide, add 7 mg of trifluoroacetic acid ethyl ester and allow to stand at room temperature. The next day, the reaction mixture was mixed with a small amount of trifluoroacetic acid and then poured into a large amount of diethyl ether. The resulting oily product is washed thoroughly with diethyl ether and the solidified product is dried. 11.7 mg of 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl) -3-N-trifluoroacetyl-kanamycin-((91% of theory) are obtained in the form of solid monofluoroacetate. form.

[a]p = +98° (c = 1, piridin).[α] D = + 98 ° (c = 1, pyridine).

4. példaExample 4

3,6'-Di-(N-benzil-oxi-karboníl)-3-N-trifluor-acetil-kanamicin A előállítása mg 3,6’-di-(N-benzif-oxi-karbonil)-kanamicin A-t 0,3 ml dimetil-fotmamidban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 7 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Az így kapott homogén oldathoz kevés trifluor-ecetsavat adunk, majd az elegyet nagy mennyiségű dietii-éterbe öntjük. A különváló olajszerű anyagot dietil-éterrel alaposan mossuk, majd az ennek hatására megszilárduló terméket megszárítjuk. Ily módon 11,5 mg 3,6'-di-(N-benzil-oxi-karbonil)-3-N-trifluor-acetil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 90 %-a) kapunk, szilárd mono-trifluor-acetát alakjában.Preparation of 3,6'-Di- (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-trifluoroacetyl-kanamycin A mg 3,6'-di- (N-benzyloxycarbonyl) kanamycin At 0, After being suspended in 3 ml of dimethyl photamide, 7 mg of trifluoroacetic acid ethyl ester is added and the mixture is allowed to stand at room temperature overnight. To the resulting homogeneous solution is added a small amount of trifluoroacetic acid and the mixture is poured into a large amount of diethyl ether. The separated oily substance is washed thoroughly with diethyl ether and the product which solidifies is dried. 11.5 mg of 3,6'-di- (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-trifluoroacetyl-kanamycin A (90% of theory) are obtained in the form of solid monofluoroacetate. form.

6. példaExample 6

3_>6'-Di-(N-benzil-oxi-karbonil)-3-N-triíluor-acelil-kanamicin A előállítása ing 3,6'-di-(N-beiizil-oxi-karbonil-kanamicÍn A-t 0,8 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd 10 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert adunk hozzá és az elegyet 2 napig keverjük. Λ kapott homogén oldathoz !5 mg tiilluoi-ccelsav-ctil-ész.lci t és 8 ing vízmentes nátrium-karbonátot adunk, az elegyet éjjelen át keverjük, majd 3 napig állni hagyjuk. A reakcióelegyet azután kis térfogatra bepároljuk, a koncentrátumot vízzel mossuk és megszárítjuk. A kapott szilárd terméket kevés tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, kis mennyiségű trifluor-ecetsav hozzáadásával. Az elegyet keverjük, majd dietil-étert adunk hozzá, a levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 21 mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-3''-N-trifluor-acetil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 74 %-a) kapunk, szilárd mono-tririiior-acetát alakjában; _3> 6'-Di- (N-benzyloxycarbonyl) -3-trifluoro-N-acetyloxy-kanamycin A solution of 3,6'-di-shirt (beiizil N-benzyloxycarbonyl-kanamycin At 0.8 slurry in tetrahydrofuran (10 ml), add ethyl trifluoroacetic acid (10 mg) and stir for 2 days to the resulting homogeneous solution, add 5 mg of thiolylcarboxylate and 8 mg of anhydrous sodium carbonate. After stirring overnight and standing for 3 days, the reaction mixture was concentrated to a small volume, the concentrate was washed with water and dried to give a solid, which was suspended in a little tetrahydrofuran and a small amount of trifluoroacetic acid was added and diethyl ether was added. the precipitated solid was collected by filtration, washed with diethyl ether and dried to give 21 mg of 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) -3 '' - N-trifluoroacetyl-kanamycin A (theoretical). Yield: 74% (m.p.) as solid monotrieryl acetate;

⁼ +98° (c = 1, piiidinben). ⁼ + 98 ° (c = 1, in silica).

7. példaExample 7

3,6'-Di(N-bcnzil-oxi-karbonil)-3''-N-t liHiior-aectil-kanainicin A előállítása mg 3,6’di(N-benzil-oxi-karbonil)-kanamicin A-t 0,3 ml 1:1 arányú víz-tetrahidrofurán elegyben oldunk, az oldathoz 5 mg trifluor-ecetsav-etil-észter 0,1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk és ezt az. elegyet szobahőmérsékleten 1 napig állni hagyjuk. Ezután 10 mg trifluor-ecetsav-etil-észter, 4,4 mg vízmentes nátrium-karbonát és 0,1 ml tetrahidrofurán elegyét adjuk a reakcióelegyhez, majd ugyanilyen elegyet ugyanilyen mennyiségben még 3 alkalommal hozzáadunk, 5 órás időközökben. Az így lefolytatott 3-N-trifluor-acetilezési reakció befejezése után a reakcióelegyet betöményítjük és a 38. példában leírt módon feldolgozzuk. 5,5 mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-3’’-N-trifluor-acetil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 43 %-a) kapunk, szilárd monot-trifluor-acetát alakjában.Preparation of 3,6'-Di (N-benzyloxycarbonyl) -3''-NtHiochloroacetyl canainicin A mg 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) kanamycin At 0.3 ml A solution of water-tetrahydrofuran (1: 1) was added and a solution of trifluoroacetic acid ethyl ester (5 mg) in tetrahydrofuran (0.1 ml) was added. the mixture was allowed to stand at room temperature for 1 day. A mixture of ethyl trifluoroacetic acid (10 mg), anhydrous sodium carbonate (4.4 mg) and tetrahydrofuran (0.1 ml) was added and the same mixture was added 3 times at 5 hour intervals. After completion of the 3-N-trifluoroacetylation reaction, the reaction mixture was concentrated and worked up as described in Example 38. 5.5 mg of 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) -3 '' - N-trifluoroacetyl-kanamycin A (43% of theory) are obtained in the form of solid monotrifluoroacetate. .

5. példaExample 5

3,6’-Di-(N-benzil-oxi-karbonil)-3 -N-trifluor-acetil-kanamicin A előállításaPreparation of 3,6'-Di- (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-trifluoroacetyl-kanamycin A

Í0 mg 3,6'-di-(N-benzil-oxi-karbonil)-kanamincin i A-t 0,35 ml szulfolánban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 7 mg trifluor-ecetsav-etilésztert adunk ¹ és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon feldolgozzuk és így 12,0 mg 3,6'-di-N-benziloxikarbonil-j'-N-trifluoracelil-kanamicin Λ-t (az elméleti hozam 94 %-a) kapunk szilárd mone-trííluoracetát alakjában.10 mg of 3,6'-di- (N-benzyloxycarbonyl) canamycin A is suspended in 0.35 ml of sulfolane, then 7 mg of trifluoroacetic acid ethyl ester ^{1 is} added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then worked up as described in Example 1 to give 12.0 mg of 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-1'-N-trifluoracelyl-kanamycin-((94% of theory). in the form of trilluoroacetate.

8. példaExample 8

3,6'-Di(N-benzil-oxi-karbonil)-3-N-trifluor-acetil-kanamicin A előállítása mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-kanamicin A-t 0,6 ml 2:3 arányú víz-etanol elegyben oldunk, az oldathoz 5 mg trifluor-ecetsav-etil-észter 0,1 ml tetrahidrofuránnal készített oldalát adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 napig állni hagyjuk. A kapott oldatot ezután a 38. példában leírt módon feldolgozzuk. 2,3 mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-3-N-trífliior-acctil-k:ii)amicin A-t (az. elméleti hozam 18 %-a) kapunk, szilárd mono-trifluor-acetát alakjában.Preparation of 3,6'-Di (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-trifluoroacetyl-kanamycin A mg 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) kanamycin At 0.6 ml Dissolve in a 2: 3 water-ethanol mixture, add 5 mg of trifluoroacetic acid ethyl ester in 0.1 ml of tetrahydrofuran and allow to stand at room temperature for 1 day. The resulting solution was then worked up as described in Example 38. 2.3 mg of 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-trifluoracetyl-k: ii) Amycin A (18% of theory), solid mono-trifluoride in the form of acetate.

194 571 ( 9. példa194,571 (Example 9)

3,6^,-Di(N-terc-butoxi-kaiboJiil)-3’^,-trinuor-acetíl-kanamicin A előállítása mg 3,6'-di(N-terc-butoxi-karboniI)-kanamicin A-t 0,5 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldathoz 25 mg trifhior-ccetsav-etil-észfert adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a rakeióelegyet az 1. példában leírt módon feldolgozzuk és így 76,8 mg 3,6'-di(N-terc-butoxi-karbonií)-3^,,-N-trifluor-acetil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 98 %-a) kapunk szilárd trifluor-acetát alakjában; ^3,6-di (N-t-butoxy-kaiboJiil) -3 ^', -trinuor-acetyl-kanamycin A solution of mg of 3,6'-di (N-t-butoxycarbonyl) -kanamicin At 0.5 ml After dissolving in dimethyl sulfoxide, 25 mg of ethyl trifluoroacetic acid was added and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. Then rakeióelegyet worked up to give 76.8 mg of 3,6'-di (N-t-butoxycarbonyl) -3 ^,, -N-trifluoroacetyl-kanamycin A (98% of theory as described in Example 1 -a) obtained in the form of solid trifluoroacetate;

Mo ~ +72° (c - 1, víz és dimetil-formainid 1: 2 arányú elegyében).Mp + 72 ° (c = 1, water: dimethylforminide 1: 2).

Elemzési adatok: a C₃oH₅iN₄0₁₆F₃.CF₃COOH képletre:Analysis for C ₃ oH iN _{5 4} 0 ₁₆ F ₃ .CF ₃ COOH O:

számított értékek: C % = 42,95,H % = 5,86,N%=6,26; talált értékek: C % =42,77, H % = 5,92, N% = 6,38;Found: C, 42.95; H, 5.86; N, 6.26; Found: C, 42.77; H, 5.92; N, 6.38.

10. példaExample 10

3,6^r-Di|N-(p-inctoxi-benz.il-oxi-karbonil)|3-N-trilluor-acctil-kanamicin A előállítása mg 3,6'di[N-(p-metoxi-benzil-oxi-karbonil)] kanamicin A-t 0,4 mi dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 18 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon feldolgozzuk és így 49,3 mg 3,6^f-dijN -{p-metoxÍ-benzil-oxi-karbonü)]-3''-N-trifluor-acetil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 98 %-a) kapunk szilárd termék alakjában;Preparation of 3,6 ^r -Di | N- (p-incxoxybenzyloxycarbonyl) - 3-N-trillluoroacetyl-kanamycin A mg 3,6'di [N- (p-methoxybenzyl-) oxycarbonyl) kanamycin A was dissolved in 0.4 mL dimethyl sulfoxide, 18 mg trifluoroacetic acid ethyl ester was added and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The reaction mixture was worked up to give 49.3 mg of 3.6 ^f prize as described in Example 1 - {p-Methoxy-benzyloxy-carbonyl)] - 3 '' - N-trifluoroacetyl-kanamycin A (excluding 98% of theory) as a solid;

[ajp = +78° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1:2 arányú elegyében.[.alpha.] D @ 20 = + 78 DEG (c = 1 in water / dimethylformamide 1: 2).

Elemzési adatok a C_3g H_S1N₄ O,₈ F₃ ,CF₃ COOII képletre:Elemental analysis C H _{S1 3g} N ₄ O ₃ F _8, CF ₃ COOII formula:

számított: C%=46,97, H% = 5,12, N% = 5,48; talált: C%=47,Í8, H% = 5,03, N% = 5,31.Found: C, 46.97; H, 5.12; N, 5.48. Found: C, 47.18; H, 5.03; N, 5.31.

11. példa .Example 11.

3,6',3 -Tri(N-trifluor-acetil)-kanamiéin A előállítása mg 3,6^r-di(N-trinuor-acetil)-kananiicin A és 12 mg trietil-amin elegyéhez 0,6 ml dimetil-szulfoxi-; dót és ezt követően 35 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert adunk, majd az elegyet éjjelen át keverjük a 3-N-tn-: fluor-acetilezési reakció lefolytatása céljából. A kapott reakcióelegyet azután az 1. példában leírt módon dolgozzuk fe! és így 94,2 mg 3,6',3-tri-N-trifluor-acetil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 96 %-a) kapunk szilárd termék alakjában;Preparation of 3,6 ', 3-tri (N-trifluoroacetyl) cananamine A for 0.6 ml of dimethylsulfoxyl in a mixture of 3,6 ^r -di (N-trinoroacetyl) cananicin A and 12 mg of triethylamine -; After adding 35 mg of ethyl trifluoroacetate and 35 mg of ethyl trifluoroacetic acid, the mixture is stirred overnight to carry out the 3-N-tn: fluoroacetylation reaction. The resulting reaction mixture was then worked up as described in Example 1. This gave 94.2 mg of 3,6 ', 3-tri-N-trifluoroacetyl-kanamycin A (96% of theory) as a solid;

[α]θ = +76° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1:2 arányú elegyében).[α] D = + 76 ° (c = 1 in a 1: 2 mixture of water and dimethylformamide).

Elemzési adatok a C₂₄11₃₃N₄O₎₄E, ,CE₃COOII képletre:Analytical data for C ₂₄ 11 ₃₃ N ₄ O _{) 4} E, CE ₃ COOII:

számított: C % = 35,22, II % = 3,87, N % = 6,32; talált: C % = 35,09, II % = 3,99, N % = 6,07.Calculated: C, 35.22; II, 3.87; N, 6.32. Found: C, 35.09; II, 3.99; N, 6.07.

12. példaExample 12

3,6'-Di(N-fenoxi-kaibonil)-3-N-trinnor-acetil-kanamicin A előállítása mg S.ó'-diíN-fenoxi-karboniO-kanamicin A és 9 mg trietil-amin 0,5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldalához 23 mg Irifluor-ecelsav-melil-cs/tert adunk és az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. llv módon 65 mg 3,6'-di(N-fenoxi-karbonil)-3''-N-trifluor-acetil-kanamicin A-f (az elméleti hozam 95 %-a) kapunk szilárd termék alakjában;Preparation of 3,6'-Di (N-phenoxycarbonyl) -3-N-trinnoroacetyl-kanamycin A mg of 9''-di-N-phenoxycarbonyl-O-kanamycin A and 9 mg of triethylamine in 0.5 ml of dimethyl To its sulfoxide side was added 23 mg of trifluoroacetic acid-melyl-cs / tert and the mixture was worked up as in Example 1. There were thus obtained 65 mg of 3,6'-di (N-phenoxycarbonyl) -3 '' - N-trifluoroacetyl-kanamycin A-f (95% of theory) as a solid;

[“In ⁼ +70° (c = l, víz és dimetil-formamid 1:2 arányú elegyében).[.Alpha ^.] D ^{@ 20 =} + 70 DEG (c = 1 in a 1: 2 mixture of water and dimethylformamide).

Elemzési adatok a C₃₄H₄₃N₄O₎₆F3 .CF₃COO11 képletre:Analysis for C ₃₄ H ₄₃ N ₄ O _{) 6} F ₃ .CF ₃ COO11:

számított: C % = 46,26, H % = 4,74, N % = 5,99; talált: C % = 45,88, H % =4,96, N% = 5,77.Found: C, 46.26; H, 4.74; N, 5.99. Found: C, 45.88; H, 4.96; N, 5.77.

13. példaExample 13

3,6',3-Tri(N-fomii!)-kanamicin A előállítása mg 3,6'-di(N-formiI)kanamicin A 90 mg hangvasav-etil-észter és 1 ml dimetil-szulfoxid elegyét lezárt csőben 12 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten a kívánt S^-N-formilezés lefolytatása céljából. A reakcióelegyhez ezután kevés hangyasavat adunk és az elegyet nagy mennyiségű dietil-éterbe öntjük, majd az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel a kivált terméket. Ily módon 69 mg 3,6',3^w-tri(N-íormiO-kanamicin A-t (az elméleti hozam 97 %-a) kapunk, ninhidrinre pozitív reakciót adó szilárd termék alakjában;Preparation of 3,6 ', 3-Tri (N-fomyl) - kanamycin A Preparation of mg 3,6'-di (N-formyl) kanamycin A in a sealed tube for 12 hours with a mixture of 90 mg of ethyl acetic acid and 1 ml of dimethylsulfoxide heating at 100 ° C for the desired S1-N-formylation. To the reaction mixture is then added a little formic acid and the mixture is poured into a large amount of diethyl ether and the precipitated product is worked up as described in Example 1. Thus, 69 mg of 3,6 ', 3 ^w tri (N-formyl-kanamycin A (97% of theory) are obtained, ninhydrin positive-reacting solid product, m.p.

[a]p = + 109° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1: 2 arányú elegyében).[.alpha.] D @ 20 = + 109 DEG (c = 1 in water / dimethylformamide 1: 2).

Elemzést adatok a C_2lU₃₆N₄0i₄ .HCOOII képletre:Analysis data for C ₂₁ U ₃₆ N ₄ 0i ₄ .HCOOII:

számított: C % = 43.00, H % = 6,23, N % = 9,12; talált: C % =42,83,11 % = 6,19, N % = 9,10.Found: C, 43.00; H, 6.23; N, 9.12; Found: C, 42.83.11; 6.19; N, 9.10.

14. példaExample 14

3,6'-l)i(N-bcnzil-oxi-kaibonil)-6'-N-mctil-3-N-trifluor-acetil-kanamicin A előállítása mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-6'-N-metíl-kanamicin A, 11 mg trietil-amin, 30 mg trífluor-ecetsav-etil-észter és 0,6 ml dimetil-szulfoxid elegyét az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel és így 86 mg 3,6^,-di(N-benzil-oxi-karboniI)-6^,-N-inetil-3-N-trifliior-acetil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 99 %-a) kapunk szilárd mono-trifluor-acetát alakjában;Preparation of 3,6'-1) i (N-benzyloxycarbonyl) -6'-N-methyl-3-N-trifluoroacetyl-kanamycin A mg of 3,6'-di (N-benzyloxy) carbonyl) -6'-N-methyl-kanamycin A, 11 mg triethylamine, 30 mg trifluoroacetic acid ethyl ester and 0.6 ml dimethylsulfoxide were treated as in Example 1 to give 86 mg of 3 , ^6-di (N-benzyloxy-carbonyl) ^-6, N-methyl-3-N-trifluoro-acetyl kanamycin A (99% of theory) as a mono trifluoroacetate solid form;

[ajp = +65° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1:2 arányú elegyében).[.alpha.] D @ 20 = + 65 DEG (c = 1 in a 1: 2 mixture of water and dimethylformamide).

-611-611

194 571194,571

15. példaExample 15

3,6'-Di(N-benzil-oxi-karbonil)-3'dezoxi-3 -N-trifluor-acetil-kanamicin A előállítása mg 3,6'-di(N-henzil-oxi-karboníl}-3'rlczoxi-k;marnicin A és 11 mg trietil-amin 0,4 ml dimetíl-szulfoxiddal készített oldatához 21 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet azPreparation of 3,6'-Di (N-benzyloxycarbonyl) -3-deoxy-3-N-trifluoroacetyl-kanamycin A mg 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl} -3 ' To a solution of marnicin A and 11 mg of triethylamine in 0.4 ml of dimethyl sulfoxide was added 21 mg of trifluoroacetic acid ethyl ester and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight.

I. példában leírt módon dolgozzuk fel és így 64,8 mg 3,6’-di(N-benzil-oxi-karbonil)-3'-dezoxi-3-N-trííluor-acetil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 97 %-a) kapunk szilárd termék alakjában, í [a}p ⁼ +70° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1:2' arányú elegyében).Work up as in Example I to give 64.8 mg of 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) -3'-deoxy-3-N-trifluoroacetyl-kanamycin A (97% theoretical). -a) as a solid, m.p. ⁼ + 70 DEG (c = 1, water: dimethylformamide = 1: 2 ').

Elemzési adatok a C_mH₄₇N,,0i_£E₃ CF₃COOH képletre:Analysis for C ₄₇ H N ,, _{m £} E 0i ₃ COOH, CF ₃ O:

számított: C % = 48,21, II % = 5,11, N % = 5,92; talált ' C % = 47,94, H% = 5,35, N% = 5,77.Calculated: C, 48.21; II, 5.11; N, 5.92. Found: C, 47.94; H, 5.35; N, 5.77.

16. példaExample 16

3,6'-Di(N-benzil-oxi-karbonil)-3'-dezoxi-3 -N-formil-kanamicin A előállítása mg 3,6'-di(N-benziI-oxi-karbonií)-3'-dezoxi-kanamicin A 0,7 ml dímetil-szulfoxiddal készített oldatához 65 mg hangyasav-fenil-észtert adunk és az elegyet éjjelen át 50 °C hőmérsékleten melegítjük a kívánt 3 -N-formilezés lefolytatása céljából. A kapott reak-, cióelegvhez kevés hangyasavat adunk és az 1. példabán leírt módon dolgozzuk fel tovább. így 83 mg 3,6'-di-N-benzil-oxi-karbonil-3’-dezoxi-3-N-formil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 97 %-a) kapunk szilárd mono-formiát alakjában;Preparation of 3,6'-Di (N-benzyloxycarbonyl) -3'-deoxy-3-N-formyl-kanamycin A mg 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) -3'- Deoxycannamycin To a solution of 0.7 ml dimethylsulfoxide was added 65 mg of formic acid phenyl ester and the mixture was heated at 50 ° C overnight to carry out the desired 3-N-formylation. To the resulting reaction mixture was added a little formic acid and worked up as described in Example 1. 83 mg (97% of theory) of 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-3'-deoxy-3-N-formyl-kanamycin A are obtained in the form of solid monoformate;

l^alp ⁼ +84° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1: 2 arányú elegyében. ^l lp ⁼ + 84 ° (c = 1, water and DMF 1: 2 mixture.

17. példaExample 17

3,6'-Di(N-benzil-oxi-karbonil)-3-N-diklór-acetil-3 '-dezoxi-kanamícin A előállítása mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-3'-dezoxi-kanamicin A-t 0,5 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 12 mg diklór-ecclsav-metil-észfert keverünk és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután kevés diklór-ecetsavat adunk a reakcíóelegyhez, majd az 1. példában leírt módon feldolgozzuk az elegyet.44,5 mg 3,6'-dí(N-benzil-oxi-karbonil)-3-N-diklór-acetil-3'-dezoxi-kanamícin A-t (az elméleti hozam 96 %-a) kapunk szilárd termék alakjában;Preparation of 3,6'-Di (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-dichloroacetyl-3'-deoxycanamycin A mg 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) -3 '-Deoxycannamycin A was dissolved in 0.5 ml of dimethylsulfoxide, 12 mg of dichloroacetic acid methyl ester was added and the mixture was allowed to stand overnight at room temperature. A small amount of dichloroacetic acid was added to the reaction mixture, and the mixture was worked up as described in Example 1. 44.5 mg of 3,6'-di- (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-dichloroacetyl-3 ' deoxycannamycin A (96% of theory) was obtained as a solid;

[«]« — +65° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1: 2 arányú elegyében).[.Alpha.] D @ 20 = + 65 DEG (c = 1 in water / dimethylformamide 1: 2).

Elemzési adatok: a C₃₆ H_4g N₄ 0_1S Cl₂ .CHC1₂ COOH képletre:Analysis for C ₃₆ H _4g N ₄ O _{1 S} Cl ₂ .CHCl ₂ COOH:

számított, C % = 46,73, H % = 5,16, N % = 5,74,Calculated: C, 46.73; H, 5.16; N, 5.74.

Cl %= 14,52;Cl, 14.52;

talált: C% = 46,58,H% = 5,33,N % = 5,62,Found: C, 46.58; H, 5.33; N, 5.62.

Cl %= 14,28.Cl% = 14.28.

18. példaExample 18

3,6'-Di(N-benziI-oxi-karbonil)-3-N-triklór-acetil-3'-dezoxi-kanamicin A előállítása mg 3,6'-dí(N-bctizil-oxi-kaiboiiil)-3'-dczoxi-kanamicin A-t 0,7 mi dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 25 mg triklór-ecetsav-metil-észtert keverünk és rz elegyet 50 °C hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután kevés íriklór-ceclsaval áriunk a rcakcióclcgyhez és az elegyet az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. 80,5 mg 3,6’-di-N-benzil-oxi-karbonil-3''-N-triklór-acetil-3'-dezoxi-kanamícin A-t (az elméleti hozam 98 %-a) kapunk szilárd termék alakjában;Preparation of 3,6'-Di (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-trichloroacetyl-3'-deoxycannamycin A mg 3,6'-di (N-bis-thyloxycarbonyl) -3 D-oxy-kanamycin A was dissolved in 0.7 ml of dimethylsulfoxide, 25 mg of trichloroacetic acid methyl ester was added and the mixture was allowed to stand at 50 ° C overnight. Subsequently, a small amount of trichloride is passed to the reaction mixture and the mixture is worked up as described in Example 1. 80.5 mg of 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-3 '' - N-trichloroacetyl-3'-deoxycanamycin A (98% of theory) were obtained as a solid;

Jö]q - +65° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1: 2 arányú elegyében).M.p. = - 65 ° (c = 1 in water / dimethylformamide 1: 2).

Elemzési adatok a C₃öH₄₇N₄OisC1₃.CCI₃COOII képletre:Analysis for C? H ₄₇ N _{3 3 4} OisC1 .CCI ₃ COOII formula:

számított: C % = 43,65, H % = 4,63, N % = 5,36,Calculated: C, 43.65; H, 4.63; N, 5.36.

Cl % = 20,34;Cl% = 20.34;

talált: C % = 43,44, H % = 4,77, N % = 5,30,Found: C, 43.44; H, 4.77; N, 5.30.

Cl % = 20,19.Cl% = 20.19.

19. példa .ö'-Díí N-bcnzil -oxi-karbonil)-3'-dczoxi-3-N-t rifluor-acctil-ó'-N-inetil-kaiianiicin A előállítása mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-3'-dezoxi-6'-N-metil-kanamicin A-t i ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 30 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert keverünk cs az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át adni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet az 1. példában h írt módon kezeljük tovább és így 89,5 mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-3'-dezoxi-3''-N-trifluor-acetil-6'-N-metíl-kanamicin A-t (az elméleti hozam 97 %-a) lapunk mono-trifluor-acetát alakjában. A kapott szilárd termék fajlagos forgatóképessége:EXAMPLE 19 Preparation of 6'-Dihl-N-benzyloxycarbonyl) -3'-doxyoxy-3-N'-trifluoroacetyl-N-methylethylchalanicin A mg 3,6'-di (N-benzyl) -oxycarbonyl) -3'-deoxy-6'-N-methylcannamycin Dissolve in 1 ml of dimethyl sulfoxide and stir in 30 mg of trifluoroacetic acid ethyl ester and allow to stand at room temperature overnight. The reaction mixture was then treated further as in Example 1 to give 89.5 mg of 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) -3'-deoxy-3 '' - N-trifluoroacetyl-6. N-methyl-kanamycin A (97% of theory) was obtained in the form of mono-trifluoroacetate. Specific rotation of the resulting solid product:

[ajp = +70° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1: 2 arányú elegyében).[.alpha.] D @ 20 = + 70 DEG (c = 1 in water / dimethylformamide 1: 2).

20. példaExample 20

3,6 '-Di(N-benzil-oxi-karbonil)-4 '-dezoxi-3 -N-trifluor-acetil-kanamicin A előállítása mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-4'-dezoxi-kanamicin A-t 12 mg trietil-aminí és 30 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert 1 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldatot az 1. példában leírt módon dolgozzuk lel tovább. Ily módon 90 mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-4'-dezoxi-3''-N-trifluor-acetil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 99 %-a) kapunk szilárd mono-trifluor-acetát alakjában;Preparation of 3,6'-Di (N-benzyloxycarbonyl) -4'-deoxy-3-N-trifluoroacetyl-kanamycin A mg 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) -4 '-Deoxycannamycin A 12 mg of triethylamine and 30 mg of trifluoroacetic acid ethyl ester were dissolved in 1 ml of dimethylsulfoxide and worked up as described in Example 1. 90 mg of 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) -4'-deoxy-3 '' - N-trifluoroacetyl-kanamycin A (99% of theory) are obtained in the form of a solid mono- trifluoroacetate;

jajp = +72° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1: 2 arányú elegyében).mp = + 72 ° (c = 1 in a 1: 2 mixture of water and dimethylformamide).

-713-713

194 571 ¹ 21. példa194 571 ¹ Example 21

3,6'-Di(N-benzil-oxi-karbonil)-3’,4'-didezoxi-3-N-trifluor-acetil-kanamicin A előállítása mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-3',4'-didezoxi-kanamicin A-t és 30 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert 1 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldatot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább. 96 mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-3’,4'-didezoxi-3-N-trifluor-acetil-kanamicin A-t (az elméleti Hozam 99 %-a) kapunk szilárd termék alakjában;Preparation of 3,6'-Di (N-benzyloxycarbonyl) -3 ', 4'-dideoxy-3-N-trifluoroacetyl-kanamycin A mg 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) 3 ', 4'-Dideoxy-kanamycin A and 30 mg of trifluoroacetic acid ethyl ester were dissolved in 1 ml of dimethylsulfoxide and worked up as described in Example 1. 96 mg of 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) -3 ', 4'-dideoxy-3-N-trifluoroacetyl-kanamycin A (99% of theory) were obtained as a solid;

[ajp = +72° (c = 1, víz és dimetil-szulfoxid 1; 2. arányú elegyében).[.alpha.] D @ 20 = + 72 DEG (c = 1 in water / dimethylsulfoxide 1; 2).

Elemzési adatok a C36H47N4O14F3 .CF3COOH képletre;Analysis for C36H47N4O14F3 .CF3COOH;

számított: C % =49,03, H % = 5,20, N % = 6,02; talált: C % =48,83, H %= 5,46, N % = 5,87.Found: C, 49.03; H, 5.20; N, 6.02; Found: C, 48.83; H, 5.46; N, 5.87.

22. példaExample 22

3,ó'-Di(N-benzil-oxi-karbonil)-3',4'-didezoxi-3-N-formil-kanamicin A előállítása mg 3,6'-di(N-benzi!-oxi-karbonil)-3',4'-didezoxi-kanamicin A-t és 65 mg hangyasav-fenil-észtert 1 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és a kapott oldatot a 16. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább. 80 mg 3,6'-di-N-benzil-oxi-karbonil-3',4'-didezoxi-3''-N-formil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 97 %-a) kapunk szilárd monoformiát alakjában;Preparation of 3,''-Di (N-benzyloxycarbonyl) -3 ', 4'-dideoxy-3-N-formyl-kanamycin A mg of 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) -3 ', 4'-Dideoxy-kanamycin A and 65 mg of formic acid phenyl ester are dissolved in 1 ml of dimethyl sulfoxide and the resulting solution is worked up as described in Example 16. 80 mg (97% of theory) of 3,6'-di-N-benzyloxycarbonyl-3 ', 4'-dideoxy-3' '- N-formyl-kanamycin A were obtained as a solid monoformate;

[ajp ^{= +}80° (^{c =} U ^v’⁷- ^és dimetil-formamid 1:2 arányú elegyében).[.alpha ^{= +} 80 ° ^{(c =} U ^{v '7} - ^and DMF 1: 2 mixture).

23. példaExample 23

3,6'-Di(N-benzil-oxi-karbonil)-3',4'-didezoxi-3-N-diklór-acelil-kanamicin A előállítása mg 3,6'-dí(N-benzil-oxi-karbonil)-3',4'-didezoxi-kanamicin A-t 0,9 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldathoz 25 mg díklór-ecetsav-metil-észtert keverünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután kevés diklór-ecetsavat adunk és az elegyet a 33. példában leírt módon dolgozzuk fel, 88 mg 3,6'-di(N-bciizil-oxi-karbonil)-3',4'-d:dezoxi-3-N-diklór-acetil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 97 %-a) kapunk szilárd mono-diklór-acetát alakjában;Preparation of 3,6'-Di (N-benzyloxycarbonyl) -3 ', 4'-dideoxy-3-N-dichloroacellyl-kanamycin A mg 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) ) -3 ', 4'-Dideoxy-kanamycin A was dissolved in 0.9 ml of dimethylsulfoxide and 25 mg of dichloroacetic acid methyl ester were added thereto and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. To the reaction mixture was then added a little dichloroacetic acid, and the mixture was worked up as described in Example 33, 88 mg of 3,6'-di (N-bis-isyloxycarbonyl) -3 ', 4'-d: deoxy-3- N-dichloroacetyl-kanamycin A (97% of theory) was obtained as solid mono-dichloroacetate;

[ajp⁵ = +67° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1: 2 arányú elegyében).[.alpha ⁵ = + 67 ° (c = 1, water and DMF 1: 2 mixture).

24. példaExample 24

3,2',6'-Tri(N-benzil-oxi-karbonil)-3''-N-tti£Iuor-acetil-kanamicin B előállítása mg 3,2',6'-(ri(N-benzi1-oxi-karbonil)-kan:unicin B és 11 mg trietil-amin 1 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 35 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert keverünk és az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább. így 92 mg 3,2',6'-tri(N-benzil-oxi-karbonil)-3-N-trifluor-acetil-kanamicin B-t (az elméleti hozam 95 %-a) kapunk szilárd mono-trifluor-íicelát alakjában;Preparation of 3,2 ', 6'-Tri (N-benzyloxycarbonyl) -3' '- N-thiourluoroacetyl-kanamycin B mg 3,2', 6 '- (ri (N-benzyl- oxycarbonyl) canan: To a solution of unicin B and 11 mg of triethylamine in 1 ml of dimethyl sulfoxide was added 35 mg of trifluoroacetic acid ethyl ester and the mixture was worked up as in Example 1 to give 92 mg of 3, 2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-trifluoroacetyl-kanamycin B (95% of theory) was obtained as a solid mono-trifluorocarbonate;

|a|p = +60° (c = 1, víz és dimetil-forniainid 1; 2 arányú elegyében).[α] D = + 60 ° (c = 1 in a 1: 2 mixture of water and dimethylformamide).

25. példaExample 25

3,2',6'-Tri(N-benzil-oxi-karbonil)-3-N-formil-tobramicin előállítása mg 3,2',6'-tri(N-benzil-oxi-karbonil)-tobramicint és 12 mg trietil-amint 1,2 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldathoz 60 mg hangvasav-fenil-észtert keverünk, majd az elegyet a 16. példában leírt módon kezeljük tovább. 86 mg 3,2',6'-tri-(N-benzil-oxi-karbonil)-3-N-formil-tobramicint (az elméleti hozam 27 %-a) kapunk szilárd termék alakjában;Preparation of 3,2 ', 6'-Tri (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-formyl tobramycin mg mg of 3,2', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) -tobramycin and 12 Triethylamine (mg) was dissolved in dimethylsulfoxide (1.2 mL) and 60 mg of phenylcarboxylate was added to the solution and the mixture was treated further as in Example 16. 86 mg (27% of theory) of 3,2 ', 6'-tri- (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-formyl tobramycin were obtained as a solid;

|a|p = +71° (c = 1, víz és dimetil-formamid I; 2 arányú elegyében).[α] D = + 71 ° (c = 1 in a mixture of water and dimethylformamide I; 2).

Elemzési adatoka C₄₃H_5SN₅Oie.IlCOOH képletee:Analysis for C ₄₃ H _{5 S} N ₅ O 1 .IlCOOH:

számított: C % = 55,98, H % = 6,09, N % - 7,42; talált: C % = 55,50, II% = 6,22, N % = 7,28.Found: C, 55.98; H, 6.09; N, 7.42. Found: C, 55.50; II, 6.22; N, 7.28.

26. példaExample 26

3,2',6'-Tri(N-bcnzíl-oxi-karbonil)-6'-N-metil-3-N-trifluor-acetÍl-tobrainicin előállítása mg 3,2',6’-tri(N-benzil-oxi-karbonil)-6’-N-metil-tobramicint — amelyet a 21. példában leírt módon állítottunk elő cs 12 mg trietil-amint 1,2 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 30 mg trifluor-ecetsav-etilésztert keverünk és az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább. 97 mg 3,2',6’-tri (N-benzil-oxi-karbonil)-6'- N-metil-3-N-trifluor-acetil-tobramicint (az elméleti hozam 98 %-a) kapunk, szilárd mono-trifluor-acetát alakjában;Preparation of 3,2 ', 6'-Tri (N-benzyloxycarbonyl) -6'-N-methyl-3-N-trifluoroacetyl-tobrainycin mg 3,2', 6'-tri (N-benzyl) (oxycarbonyl) -6'-N-methyl tobramycin, prepared as described in Example 21, by dissolving 12 mg of triethylamine in 1.2 ml of dimethyl sulfoxide, adding 30 mg of trifluoroacetic acid ethyl ester and stirring. the mixture was worked up as described in Example 1. 97 mg (98% of theory) of 3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) -6'-N-methyl-3-N-trifluoroacetyltobramycin are obtained in a solid mono -trifluoroacetate;

[ajp⁵ = +60° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1:2 arányú elegyében).[.alpha ⁵ = + 60 ° (c = 1, water and DMF 1: 2 mixture).

27. példaExample 27

3,2',6'-Tri(N-benzil-oxi-karbonil)-3''-N-trifluor-acetil-dibekacin előállítása mg 3,2',6'-tri(N-benziI-oxi-karbonil)-dibekacint 1 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldathoz 30 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert keverünk, majd az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább. így 100 mg 3,2',6'-tri(N-benzil-oxi-karbonil)-3-N-trifluor-acetil-dibekacÍnt (az elméleti hozam 98 %-a) kapunk szilárd termék alakjában;Preparation of 3,2 ', 6'-Tri (N-benzyloxycarbonyl) -3' '- N-trifluoroacetyl dibecacin mg 3,2', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) Dibecacin was dissolved in 1 ml of dimethyl sulfoxide, and 30 mg of trifluoroacetic acid ethyl ester was added thereto, and the mixture was worked up as described in Example 1. 100 mg of 3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-trifluoroacetyl dibecacin (98% of theory) were obtained as a solid;

[α]θ = +61° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1:2 arányú elegyében).[α] D = + 61 ° (c = 1 in a 1: 2 mixture of water and dimethylformamide).

Elemzési adatok a F₃,CF₃COOH képletre:Analytical data for F ₃ , CF ₃ COOH:

számított: C % = 51,93, H % = 5,21, N % = 6,58;Found: C, 51.93; H, 5.21; N, 6.58.

talált: C % = 51,84,H% = 5,38, N % = 6,47.Found: C, 51.84; H, 5.38; N, 6.47.

-815-815

194 571194,571

28. példaExample 28

3,2' ,6' ,3 -Tetra(N-trifluor-ace til)-dibekacin előállítása mg 3,2’,6'-(ii(N-(iÍ!ltior-acclil)-<lil)ekaciiit és 30 mg trilluor-ecelsav-elil-észtert 1 ml dimelil-szulfoxidban oldunk és az oldatot 40 °C hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább. 90 mg 3,2',6',3'^,-tetra(N-trifluor-acetil)-dibekacint (az elméleti hozam 99 %-a) kapunk szilárd termék alakjában;Preparation of 3,2 ', 6', 3-Tetra (N-trifluoroacetyl) dibecacin mg of 3,2 ', 6' - (ii (N- (III-thiouracyl) - (III) -acyl) and Trilouracetic acid ethyl ester (mg) was dissolved in dimethylsulfoxide (1 ml) and allowed to stand at 40 ° C overnight and then worked up as in Example 1. 90 mg 3,2 ', 6', 3 ^', -tetra (N-trifluoroacetyl) -dibekacint (yield 99%) as a solid, m.p.

[a]” = +70° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1: 2 arányú elegyében).[.alpha.] D @ 20 = + 70 DEG (c = 1 in water / dimethylformamide 1: 2).

Elemzési adatok a C2₆H₃₃N₅Oi3F_w ,CF₃COOH képletre:Analysis of C 2 H ₆ N _{33 w} Oi3F _5, CF ₃ COOH O:

számított: C % = 35,42, H % = 3,61, N % = 7,38; talált: C % = 35,40,11 % = 3,89, N % = 7,17.Found: C, 35.42; H, 3.61; N, 7.38; Found: C, 35.40.11; 3.89; N, 7.17.

29. példaExample 29

3,2',6'-Tri(N-benzil-oxi-karbonil)-3-N-formil-dibekacin előállítása mg 3,2 ',6'-|ri(N-benzil-oxi-karbonil)-dibekacin( és 60 mg hangyasav-lenil-észtert 1,1 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldatot a 16. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább. 84 mg 3,2',6'-tri(N-benzil-oxi-karbonil)-3'-N-formil-dibekacint (az elméleti hozam 98 %-a) kapunk szilárd monoformiát alakjában;Preparation of 3,2 ', 6'-Tri (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-formyl dibecacin mg 3,2', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) dibecacin ( and 60 mg of formic acid polyl ester were dissolved in 1.1 ml of dimethyl sulfoxide and further worked up as described in Example 16. 84 mg of 3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) - 3'-N-formyl dibecacin (98% of theory) was obtained as a solid monoformate;

[ajp = +70° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1: 2 arányú elegyében).[.alpha.] D @ 20 = + 70 DEG (c = 1 in water / dimethylformamide 1: 2).

30. példaExample 30

3,2^,,6'-Tri(N-benzÍl-oxi-karbonil)-3'^,-N-diklór-acetiI-dibekacin előállítása mg 3,2',6'-tri(N-benzil-oxi-karbonil)-dibekacint 1,2 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és 25 mg diklór-ccelsav-mctíl-észterrcl rcagáltaijuk a 17. példában leírt módon. Igy 104 mg 3,2',6'-lri(N-bcnzil-oxi-karbonil)-3-N-diklór-acetil-dibekacÍnt (az elméleti hozam 97 %-a) kapunk szilárd mono-diklór-acetát alakjában; ^3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) ^-3', N-dichloro-acetyl-dibekacin Preparation mg 3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) Dibecacin was dissolved in 1.2 mL of dimethyl sulfoxide and treated with 25 mg of methyl dichloroacetic acid ester as described in Example 17. 104 mg of 3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-dichloroacetyl dibecacin (97% of theory) are obtained in the form of solid mono-dichloroacetate;

[ajp = +59° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1:2 arányú elegyében).[.alpha.] D @ 20 = + 59 DEG (c = 1 in water / dimethylformamide 1: 2).

31. példaExample 31

3,2',6'-Tri(N-benzil-oxi-karbonil)-6^r-N-metil-3-N-trifluor-acetil-dibekacin előállítása mg 3,2',6'-tri(N-benzil-oxi-karbonil)-6'-N-metil-dibekacint 1 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 30 m trifluor-ecetsav-etil-észtert keverünk és az elegyét az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább. Így 103,5 mg 3,2’,6'-tri(N-benzil-oxi-karbonil)-6'-N-metil-3-N-trifluor-acetil-dibekacint (az elméleti hozam 98 %-a) kapunk szilárd mono-trilluor-acetát alakjában;3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxy) -6 ^r -N-methyl-3-N-trifluoroacetyl dibekacin Preparation mg of 3,2', 6'-tri (N-benzyl -oxycarbonyl) -6'-N-methyl-dibecacin was dissolved in 1 ml of dimethylsulfoxide, 30 ml of trifluoroacetic acid ethyl ester was added and the mixture was worked up as described in Example 1. 103.5 mg of 3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) -6'-N-methyl-3-N-trifluoroacetyl dibecacin (98% of theory) are obtained. in the form of solid monotrifluoroacetate;

(a]p = +60° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1: 2 arányú elegyében).[α] D = + 60 ° (c = 1 in a 1: 2 mixture of water and dimethylformamide).

32. példaExample 32

3,2^r-Di(N-benzil-oxi-karboniI)-3^ff-N-formil-kanamicin-C előállítása mg 3,2'di(N-benzil-oxi-karbonil)-kanamicin C-t ^R 3,2-Di (N-benzyloxy-carbonyl) -3 ^ff N-formyl-kanamycin C. Preparation mg 3,2'di (N-benzyloxycarbonyl) -kanamicin C

- amelyet a 25. példában leírt módon állítottunk elő'- prepared as described in Example 25 '

- és 14 mg trietil-amint 1,5 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 90 mg hangyasav-etil-észtert keverünk és az elegyet, a 16. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább. így 85,5 mg 3,2'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-3-N-formil-kanamicin C-t (az elméleti hozam 96 %-a) kapunk szilárd monoformiát alakjában;and 14 mg of triethylamine are dissolved in 1.5 ml of dimethyl sulfoxide, 90 mg of formic acid ethyl ester are added and the mixture is worked up as described in Example 16. 85.5 mg of 3,2'-di (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-formyl-kanamycin C (96% of theory) were obtained as a solid monoformate;

[ajp = +81° (c - 1, vizes dimetil-formamid 1:2 arányú elegyében).[.alpha.] D @ 20 = + 81 DEG (c = 1 in 1: 2 aqueous dimethylformamide).

33. példaExample 33

3,2^6^11 i(N-bcnzi!-oxi-kai hon il)-3-N-l rifhior-acelil-sziszoinicin előállílása mg 3,2',6'-trí(N-benzil-oxi-karbonil)-sziszomicint 1,5 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 30 mg triduor-ecetsav-etil-cszlcrt keverünk cs az elegyet az i. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább. Igv 99 mg 3,2',6'-tri(N-benzíl-oxi-karboniI)-3-N-trifluor-acetil-sziszomicint (az elméleti hozam 97 %-a) kapunk szilárd mono-trifluor-acetát alakjában;Preparation of 3, 4, 6 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) -3-N' -hydrochloride acisylisisoinicin mg 3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) - Sissomycin was dissolved in 1.5 mL of dimethyl sulfoxide and treated with 30 mg of tridooroacetic acid in ethyl acetate. in the manner described in Example 3a. Igv (99 mg, 97%) of 3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-trifluoroacetylisomycin was obtained as a solid monofluoroacetate;

[öjp = +151° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1:2 arányú elegyében).[.alpha.] D @ 20 = + 151 DEG (c = 1 in water / dimethylformamide 1: 2).

34. példaExample 34

3,2',6'-Tri(N-benzíl-oxi-karbonil)-3-N-trifluor-acetil-netilmicin előállítása mg 3,2',6'-tri(N-bcnz.il-oxi-karbonil)-netihniciiit 1,3 mi dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 30 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert keverünk és az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább. Így 103 mg 3,2',6'-tri(N-benzil-oxi-karboiiil)-3-N-tiiíluor-acetil-netilmícint (az elméleti hozam 98 %-a) kapunk szilárd mono-trifluor-acetát alakjában;Preparation of 3,2 ', 6'-Tri (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-trifluoroacetylmethylmethylmicin mg 3,2', 6'-tri (N-benzenesulfonyloxycarbonyl) -Nethihnicylite was dissolved in 1.3 mL of dimethyl sulfoxide, 30 mg of trifluoroacetic acid ethyl ester was added and the mixture was worked up as described in Example 1. 103 mg of 3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-trifluoroacetylmethyl methyl mycine (98% of theory) are obtained in the form of solid mono trifluoroacetate;

[ajp = +145° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1: 2 arányú elegyében).[α] D = + 145 ° (c = 1 in a 1: 2 mixture of water and dimethylformamide).

35. példaExample 35

3,6'-Di(N-benzil-oxi-karbonil)-3-N-triJ1uor-acetil-gentamicin B előállítása mg 3,ó'-diíN-benzil-oxi-karboniO-gentanúéin B 1,2 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 30 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert keverünk és az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Termékként 9Preparation of 3,6'-Di (N-benzyloxycarbonyl) -3-N-trifluoracetyl-gentamicin B mg mg, 3'-di-N-benzyloxycarbonyl-gentaneine B in 1.2 ml dimethylsulfoxide (30 mg) was mixed with 30 mg of trifluoroacetic acid ethyl ester and worked up as in Example 1. Product 9

-917-917

194 571 mg 3,6'-di(N-bcnz.il-oxÍ-kaihonil)-3-N-tri(1iioi-acctil-gcntamicin B-t (az elméleti hozam 99 %-a) kapunk, szilárd mono-trifluor-acetát alakjában;194,571 mg of 3,6'-di (N-benzenesulfonyloxycarbonyl) -3-N- (trioloylacetyl) methylamine Bt (99% of theory) are obtained, solid monofluoroacetate form;

[a]p = +92° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1: 2 arányú elegyében).[.alpha.] D @ 20 = + 92 DEG (c = 1 in water / dimethylformamide 1: 2).

36. példaExample 36

3,2',6'-Tri(N-benzil-oxi-karbonil)-3 ''-N-trifluor-acetil-gentamicin Ci és Cf_a elegy előállítása ing3,2',6'-tri(N-benztl-oxi-karbonil)-gentamicin Ci és C|_a elegyet 1,5 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 30 mg trifluor-ecetsav-etilésztert keverünk és az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Termékként 101 mg 3,2',6'-tri-N-benzil-oxi-karbonil-3-N-trifluor-acetiI-gentamicin Ci és C|_a elegyet kapunk,szilárd inono-trífluoi-acelát alakjában;Preparation of 3,2 ', 6'-Tri (N-benzyloxycarbonyl) -3''-N-trifluoroacetyl-gentamicin C 1 and Cf _a Preparation of ing3,2', 6'-tri (N-benzyl- oxycarbonyl) -genzamycin C 1 and C 1 _the mixture was dissolved in 1.5 mL of dimethyl sulfoxide, 30 mg of trifluoroacetic acid ethyl ester was added and the mixture was worked up as described in Example 1. 101 mg of 3,2 ', 6'-tri-N-benzyloxycarbonyl-3-N-trifluoroacetyl-gentamicin C1 and C are obtained. _the mixture is obtained in _the form of solid inotrifluoroacellate;

[a]|j = +87° (c = 1, víz és dimetil-formamid l: 2 arányú elegyében).[.alpha.] D @ 20 = + 87 DEG (c = 1 in a 1: 2 mixture of water and dimethylformamide).

37. példaExample 37

3,2',6'-Tri(N-benzil-oxi-karboiiil)-3',4'-dide/.oxi-3'-cno-3-N-li i fluor-acél il-kaiianiiein B előállílása mg 3,2',6'-tri(N-benzil-oxi-karbonil)-3',4'-didezoxi-3'-eno-kanamicin B és 35 mg trifluor-ecetsav-etilészter elegyét 1,2 ml dimetil-szulfoxidban szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fémtermékként 99,5 mg 3,2',6'-tri(N-benzil-oxi-karbonil)-3 ',4'-didezoxi-3 '-eno-3 ”-N-trifluor-acetil-kanamicin B-t (az elméleti hozam 96 %-a) kapunk szilárd mono-trifluor-acetát alakjában;Preparation of 3,2 ', 6'-Tri (N-benzyloxycarbonyl) -3', 4'-dideo-oxy-3'-cno-3-N-yl-fluoro-steel ylcyanoline B mg A mixture of 3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) -3', 4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B and 35 mg of ethyl trifluoroacetic acid in 1.2 ml of dimethyl sulfoxide let stand at room temperature overnight. Thereafter, the reaction mixture was worked up as in Example 1 as a metal product, 99.5 mg of 3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) -3', 4'-dideoxy-3'-eno-3 '- N-trifluoroacetyl kanamycin B (96% of theory) was obtained as a solid mono trifluoroacetate;

[a]p = +26° (c = 1, víz és dimetil-formamid 1:2 arányú elegyében).[.alpha.] D @ 20 = + 26 DEG (c = 1 in water / dimethylformamide 1: 2).

38. példaExample 38

3,6 ’-Di(N-benzil -oxi -karbon il)-3 '-dezoxi -3 -N-fo rmii -kanainicin A előállítása mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-3'-dezoxi-kanamicin A-t 0,8 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldathoz 13 mg N-formil-imidazolt keverünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez kevés hangyasavat adunk, majd dietil-étert adunk hozzá és az 1. példában leírt módon feldolgozzuk az elegyet. Termékként 94 mg 3,6'-di(N-benzil-oxi-karbonil)-3'-dezoxi-3''-N-formil-kanamicin A-t (az elméleti hozam 95 %-a) kapunk szilárd monoformiát alakjában.Preparation of 3,6'-Di (N-benzyloxycarbonyl) -3'-deoxy-3-N-formyl-canainicin A mg of 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) -3 '-Deoxycannamycin A was dissolved in 0.8 ml of dimethylsulfoxide and 13 mg of N-formylimidazole was added thereto and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. A little formic acid was added to the reaction mixture, diethyl ether was added and the mixture was worked up as described in Example 1. 94 mg (95% of theory) of 3,6'-di (N-benzyloxycarbonyl) -3'-deoxy-3 '' - N-formyl-kanamycin A was obtained as a solid monoformate.

39. példaExample 39

3,6',3''-Tri(N-acetil-kanamicin A előállításaPreparation of 3,6 ', 3' '- Tri (N-acetyl-kanamycin A)

100 mg 3,6'-di(N-acetil)-kanamicin A-t és 20 mg (1,03 mól, 1 mól kiindulási anyagra számítva) N-acetil-imidazolt 1 ml dimetil-szulfoxidban jéggel történő hűtés közben 3 óra hosszal keverünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután 0,3 ml 28 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat hozzákeverése után meglúgosítjuk a reakcióelegyet és szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk. Ezután dietil-étert adunk az elegyhez, amikoris egy éterben nem oldódó szirupszerű anyag válik ki. Ezt a szirupot vízben otdjuk, majd egy NH₄ -alakban levő CM-Sepbadex C-25 gyantával (a Pharmacia Fine Chemicals Co. svéd cég gyártmánya) töltött oszlopon vezetjük át az oldatot. Az oszlopot azután 0,05 n vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk, a kívánt termeket tartalmazó eluátuin-frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk, a vizes oldatot ecetsavval semlegesítjük és ismét szárazra pároljuk. Maradékként 109 mg 3,6' /3-tri(N-acetil)-kanamicin A-t (az elméleti hozam 90 %-a) kapunk szilárd termek alakjában;100 mg of 3,6'-di (N-acetyl) kanamycin A and 20 mg (1.03 mol, based on 1 mol of starting material) of N-acetylimidazole in 1 ml of dimethyl sulfoxide were stirred under ice-cooling for 3 hours, the reaction mixture was allowed to stand at room temperature overnight. After stirring with 0.3 ml of 28% aqueous ammonium hydroxide solution, the reaction mixture was basified and allowed to stand at room temperature for 3 days. Diethyl ether is then added to form an ether-insoluble syrup. This syrup is taken up in water and passed through a column packed with a CM-Sepbadex C-25 resin in NH ₄ form (manufactured by Pharmacia Fine Chemicals Co., Sweden). The column is then eluted with 0.05 N aqueous ammonium hydroxide solution, the eluate fractions containing the desired products are combined and evaporated to dryness. The residue was dissolved in water, the aqueous solution was neutralized with acetic acid and evaporated to dryness again. 109 mg of 3,6 '/ 3-tri (N-acetyl) kanamycin A (90% of theory) were obtained as a solid;

|aJ” = +98° (e ~ I, víz és diniétil-lorinainid 1: 2 arányú elegyében).[α] D = + 98 ° (in a 1: 2 mixture of water, dinethyl lorinainide).

Elemzési adatok a C₂₄H₄₂N₄0i₄ .CH₃COOH.H₂O képletre:Analysis for C ₂₄ H ₄₂ N ₄ O ₄ .CH ₃ COOH.H ₂ O:

számított: C % - 45,34, II % = 7,02, N % - 8,14; talált: C % = 45,22, H % = 7,20, N % = 8,11.Calculated: C, 45.34; II, 7.02; N, 8.14; Found: C, 45.22; H, 7.20; N, 8.11.

40. példaExample 40

3,2',6'-Tri(N-benzil-oxi-karbonil)-3”-N-trifluor-acetil-verdamicin3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) -3 "-N-trifluoroacetyl-verdamy

100 mg 3,2',6'-tri(N-benzil-oxi-karbonil)-verdainicin 1,5 ml dimetíl-szulfoxiddal készített oldatához 35 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel és így 910 mg cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 95 %-a) kapunk.To a solution of 3,2 ', 6'-tri (N-benzyloxycarbonyl) verdainicin (100 mg) in dimethyl sulfoxide (1.5 mL) was added ethyl trifluoroacetic acid (35 mg) and allowed to stand at room temperature overnight. The reaction mixture was then worked up as described in Example 1 to give 910 mg (95% of theory) of the title compound.

[a]p = +85° (c = 1, piridin).[α] D = + 85 ° (c = 1, pyridine).

Claims (4)

Szabadalmi igénypontokClaims 1, Eljárás kanainicin A, kanainicin B, 6'-N-(l-4 szénatomos alkil)-kanamicin A, 3'-dezoxi-kanamicin1, Procedure Cananicin A, Cananicin B, 6'-N- (C 1 -C 4 alkyl) canamycin A, 3'-deoxycanamycin A, 3'-dezoxi-6'-N-metil-kanamicin A, 4'-dezoxi-kanamicin A, 3',4'-didezoxi-kanamicin A, 3’-dezoxi-kanamicin B (tobraniicin), 6'-N-metil-3'-dezoxi-kanamicinA, 3'-deoxy-6'-N-methyl-kanamycin A, 4'-deoxy-kanamycin A, 3 ', 4'-dideoxy-kanamycin A, 3'-deoxy-kanamycin B (tobraniicin), 6'- N-methyl-3'-deoxy-kanamycin B, 4'-dezoxi-kanamicin B, 3',4'-didezoxi-kanainicin B (debekacin), 6'-N-metil-3',4'-didezoxi-kanamicin B, 3',4'-didezoxi-3'-eno-kanamicin B, sziszomicin, netilmicin, gentamicin B, gentamicin C₂ és Ci_a és verdamicin a dezoxi-sztreptamin-molekularész 1-helyzetű aminocsoportján védetten, a 3''-helyzetben formilvagv 1A szénatomos dihalogén-alkil-karbonil- vagy Irihalogén-nlkil-karbonil-csoporUal és az aniinoglikozid-molekula össze többi aminocsportjáii egyforma vagy különböző acilcsoportokkal, éspedig formil-, adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, fenoxi-karbonil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(14 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoporttalB, 4'-deoxy-kanamycin B, 3 ', 4'-dideoxy-kanamycin B (debecacin), 6'-N-methyl-3', 4'-dideoxy-kanamycin B, 3 ', 4'-dideoxy- 3'-eno-kanamycin B, isomycin, netilmycin, gentamycin B, gentamicin C ₂ and Cl _a and verdamycin are protected at the 1-position of the deoxystreptamine moiety at the 3 '' position in formyl or C 1A -dihaloalkylcarbonyl-. or the other amino ports of the trihaloalkylcarbonyl group and the other amino groups of the aniinoglycoside molecule have the same or different acyl groups, namely C 1-4 alkylcarbonyl, phenoxycarbonyl, or optionally C 1-4 alkoxy optionally substituted by halogen. substituted phenyl (C 14) alkoxycarbonyl -1019-1019 194 571 védett származékainak előállítására, azzal jellemezve, hogy az J -amino- és 3-ainlno-, illetőleg 3-alkilamino-csoporíon védetien, az összes többi aminocsporton a tárgyi körben felsorolt acilcsoportok valamelyikével^; védett, a tárgyi körben felsorolt valamelyik amino- § glikozidTantibiolikumot valamely (1) általános képlet fi alkánsavészterrel — ahol R^a hidrogénatomot vagy 14 szénatomos dilralogén-alkil- vagy trihalogén-alkil-csopoitot, R¹’ pedig 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, aralkoxi-, célszerűen benziloxi- vagy ariloxi-, célsze- ιθ rűen fenoxiesoportot képvisel — vagy N-formil-imidazollal acilezünk valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben.194,571 protected derivatives, characterized in that the J-amino and 3-aminoamino and 3-alkylamino groups are unprotected, at each of the other aminoports, with one of the acyl groups listed herein ^; protected, any amino § the meanings as listed glikozidTantibiolikumot formula (1) wherein fi alkánsavészterrel - where ^R is hydrogen or C14-alkyl or dilralogén trihaloalkyl csopoitot, R ¹ 'is C 1-6 alkoxy, aralkoxy , preferably benzyloxy or aryloxy, preferably phenoxy - or acylation with N-formylimidazole in a reaction-inert organic solvent. 2. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (1) általános képletű alkáusav-észterként 15 hangyasav-etil-észtert, hangyasav-fenil-észtert, diklór-ecetsav-(rövidszénláncú)-alkil-észtert, triklór-ecetsav-(rövidszénláncú)-alkil-észtert, trifluor-ecetsav-(rövidszénláncú)-alkil-észtert vagy trifluor-ecetsav-feníl-ész(erl alkalmazunk az acilezési reakcióhoz.Process according to claim 1, characterized in that the alkanoic acid ester of the formula (1) is ethyl formic acid, phenyl formic acid, lower alkyl dichloroacetic acid, trichloroacetic acid. (lower) alkyl ester, trifluoroacetic acid (lower) alkyl ester or trifluoroacetic acid phenyl ester (used for the acylation reaction). 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezó'szerként N-formil-imidazolt alkalmazunk.3. The process according to claim 1, wherein the acylating agent is N-formylimidazole. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezőszerrel való reagáltatást -30 °C és +120 C közötti hőmérsékleten, 30 perctől 24, vagy adott esetben 48 óráig terjedő reakcióidővel folytatjuk le valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben és oldószerként célszerűen dinietil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, hexametil-foszforsav-triamidot, tetrahidrofuránt, dioxánt acetonitrilt, nitrometánt, szulíolánI, dimelil-acclamidol, kloroformot, diklór-melánt, metanol!, etanolt, n-butanolt, terc-butanolt, benzolt, toluolt vagy dietil-étert alkalmazunk vízmentes vagy víztartalmú alakban.The process according to claim 1, wherein the reaction with the acylating agent is carried out at a temperature of -30 ° C to +120 ° C for a reaction time of from 30 minutes to 24 hours or optionally 48 hours in an organic solvent inert to the reaction. Suitable solvents are, for example, dinethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, nitromethane, sulfolane, dimethylaclamidol, chloroform, dichloromethane, methanol, ethanol, n-butanol, toluene or diethyl ether in anhydrous or water-containing form is used.