MX2015006756A - Identificacion de pacientes con necesidad de coterapia del inhibidor de pd-l1. - Google Patents

Identificacion de pacientes con necesidad de coterapia del inhibidor de pd-l1.

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Abstract

La presente invención se refiere a medios y métodos para determinar si un paciente necesita una coterapia del inhibidor de PD-L1. Se determina que un paciente necesita la coterapia del inhibidor de PD-L1 si se mide in vitro en una muestra proveniente del paciente un bajo o ausente nivel de expresión de ER y un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) que se encuentra incrementado en comparación con un control. El paciente se somete a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) (como trastuzumab) y un agente quimioterapéutico (como dodetaxel) o se contempla tal terapia para el paciente. También se proporcionan en la presente medios y métodos para tratar un cáncer en un paciente con cáncer para quien se contempla una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) (como trastuzumab) y un agente quimioterapéutico (como dodetaxel), en donde el paciente va a recibir coterapia del inhibidor de PD-L1.

Description

IDENTIFICACIÓN DE PACIENTES CON NECESIDAD DE COTERAPIA DEL INHIBIDOR DE PD-L1 Campo de la Invención La presente invención se refiere a medios y métodos para determinar si un paciente necesita una coterapia del inhibidor de PD-L1. Se determina que un paciente necesita la coterapia del inhibidor de PD-L1 si se mide in vitro en una muestra proveniente del paciente un bajo o ausente nivel de expresión de ER y un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) que se incrementa en comparación con un control. El paciente se somete a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) (como trastuzumab) y un agente quimioterapéutico (como dodetaxel) o se contempla tal terapia para el paciente. También se proporcionan en la presente medios y métodos para tratar un cáncer en un paciente con cáncer, para quien se contempla una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) (como trastuzumab) y un agente quimioterapéutico (como dodetaxel), en donde el paciente va a recibir coterapia del inhibidor de PD-L1.
Antecedentes de la Invención La familia HER de tirosina quinasas receptoras son importantes mediadores del crecimiento, diferenciación y supervivencia de las células. La familia de receptores incluye cuatro miembros distintos que incluyen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbBl o HERI), HER2 (ErbB2 o pl85neu), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4 o tyro2).
El EGFR, codificado por el gen erbBl, ha estado casualmente implicado en la malignidad humana. En particular, se ha observado una incrementada expresión de EGFR en cáncer de mama, vejiga, pulmón, cabeza, cuello y estómago así como en glioblastomas. La incrementada expresión del receptor EGFR se asocia frecuentemente con una producción incrementada del ligando de EGFR, que transforma el factor alfa de crecimiento (TGF-a), por las mismas células tumorales dando como resultado la activación del receptor por medio de una trayectoria estimuladora autócrina. Baselga y Mendelsohn Pharmac. Ther., 64: 127-154 (1994). Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR o sus ligandos, TGF-a y EGF, han sido evaluados como agentes terapéuticos en el tratamiento de tales malignidades. Ver, e.g., Baselga y Mendelsohn, supra; Masui et al., Cáncer Research (Investigación del cáncer) 44:1002-1007 (1984); y Wu et al., J. Clin. Invest., 95: 1897-1905 (1995).
El segundo miembro de la familia HER, pl85neu, se identificó originalmente como el producto del gen de transformación proveniente de neuroblastomas de ratas químicamente tratadas. La forma activada del proto-oncogén neu resulta de una mutación puntual (de valina a ácido glutámico) en la región de transmembrana de la proteína codificada. La amplificación del homólogo humano de neu se observa en cánceres de mama y ovario y se correlaciona con un mal pronóstico (Slamon et al., Science (Ciencia), 235: 177-182 (1987); Slamon et al., Science, 244: 707-712 (1989); y la Patente de E.U. No. 4,968,603). Actualmente, no se ha reportado ninguna mutación puntual análoga a la del proto-oncogén neu para tumores humanos. La sobre-expresión de HER2 (frecuentemente pero no uniformemente debido a la amplificación del gen) también se ha observado en otros carcinomas que incluyen carcinomas del estómago, endometrio, glándula salival, pulmón, riñón, colon, tiroides, páncreas y vejiga. Ver, entre otros King et al., Science (Ciencia), 229:974 (1985); Yokota et al., Lancet: 1:765-767 (1986); Fukushige et al., Mol Cell Biol., 6:955-958 (1986); Guerin et al., Oncogene Res., 3:21-31 (1988); Cohén et al., Oncogene (Oncogén), 4:81-88 (1989); Yonemura et al., Cáncer Res., 51:1034 (1991); Borst et al., Gynecol. Oncol., 38:364 (1990); Weiner et al., Cáncer Res., 50:421-425 (1990); Kern et al., Cáncer Res., 50:5184 (1990); Park et al., Cáncer Res., 49:6605 (1989); Zhau et al., Mol. Carcinog., 3:254-257 (1990); Aasland et al. Br. J. Cáncer 57:358-363 (1988); Williams et al. Pathobiology (Patobiología) 59:46-52 (1991); y McCann et al., Cáncer, 65:88-92 (1990). HER2 puede sobre expresarse en cáncer de próstata (Gu et al., Cáncer Lett. 99:185-9 (1996); Ross et al. Hum. Pathol.28:827-33 (1997); Ross et al. Cáncer 79:2162-70 (1997); y Sadasivan et al. J. Urol. 150:126-31 (1993)).
Se han descrito anticuerpos dirigidos contra los productos de proteína pl85neu de rata y HER2 humano. Drebin y colaboradores han cultivado anticuerpos contra el producto del gen de rata neu, pl85neu. Ver, por ejemplo, Drebin et al., Cell (Célula) 41:695-706 (1985); Myers et al., Meth. Enzym. 198:277-290 (1991); y W094/22478. Drebin et al. Oncogene (Oncogén) 2:273-277 (1988) reportan que las mezclas de anticuerpos reactivos con dos regiones distintas de pl85neu dan como resultado efectos sinérgicos anti-tumor en células N1H-3T3 transformadas por neu implantadas en ratones atímicos. Ver también la Patente de E.U.5,824,311 expedida el 20 de octubre de 1998.
Hudziak et al., Mol. Cell. Biol., 9(3): 1165-1172 (1989) describen la generación de un panel de anticuerpos HER2 que se caracterizan utilizando la línea celular de tumor de mama humano SK-BR-3. Se determinó una relativa proliferación celular de las células SK-BR-3 después de la exposición a los anticuerpos mediante la tinción con violeta cristalino de las monocapas después de 72 horas. Utilizando este análisis, se obtuvo una inhibición máxima con el anticuerpo llamado 4D5 que inhibió la proliferación celular por 56%. Otros anticuerpos en el panel redujeron la proliferación celular a un menor grado en este análisis. Se descubrió además que el anticuerpo 4D5 sensibiliza las líneas celulares de tumor de mama que sobre-expresan HER2 a los efectos citotóxicos de TNF-a. Ver también Patente de E.U. No. 5,677,171 expedida el 14 de octubre de 1997. Los anticuerpos HER2 tratados en Hudziak et al., se caracterizan además en Fendly et al., Cáncer Research (Investigación del cáncer) 50:1550-1558 (1990); Kotts et al. In Vitro 26(3):59A (1990); Sarup et al. Growth Regulation (Regulación del crecimiento) 1:72-82 (1991); Shepard et al. J. Clin. Immunol. 11(3):117-127 (1991); Kumar et al. Mol. Cell . Biol. 11(2):979-986 (1991); Lewis et al. Cáncer Immunol. Immunother. 37:255-263 (1993); Pietras et al. Oncogene (Oncogén) 9:1829-1838 (1994); Vitetta et al. Cáncer Research (Investigación del cáncer) 54:5301-5309 (1994); Sliwkowski et al. J. Biol. Chem.269(20):14661-14665 (1994); Scott et al. J. Biol. Chem.266:14300 5 (1991); D'souza et al. Proc. Nati. Acad. Sci.91:7202 7206 (1994); Lewis et al. Cáncer Research 56:1457-1465 (1996); y Schaefer et al. Oncogene (Oncogén) 15:1385-1394 (1997).
Una versión humanizada recombinante del anticuerpo HER2 murino 4D5 (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Trastuzumab o Herceptin™; Patente de E.U. No.5,821,337) es clínicamente activa en pacientes con cánceres de mama metastáticos que sobre-expresan HER2 que han recibido terapia anti cáncer previa extensiva (Baselga et al., J. Clin. Oncol., 14:737744 (1996)). El trastuzumab recibió la aprobación comercial de la Food and Drug Administration el 25 de septiembre de 1988 para el tratamiento de pacientes con cánceres de mama metastáticos cuyos tumores sobre-expresan la proteína HER2.
Los anticuerpos anti-ErbB2 humanizados incluyen huMAb4D5-1, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 y huMAb4D5-8 (HERCEPTIN®) como se describe en la Tabla 3 de la Patente de E.U. 5,821,337 expresamente incorporada en la presente mediante la referencia; anticuerpos humanizados 520C9 (WO 93/21319 y humanizados 2C4 como se describen en la WO 01/000245 expresamente incorporada en la presente mediante la referencia.
Pertuzumab (ver e.g., WO 01/000245) es el primero de una nueva clase de agentes conocidos como inhibidores de dimerización HER (HDIs). El pertuzumab se enlaza a HER2 en su dominio de dimerización, inhibiendo así su capacidad para formar complejos del receptor de dímero activo y por tanto bloquea la cascada de la señal corriente abajo lo cual finalmente da como resultado el crecimiento y la división celular (ver Franklin, M.C., Cáncer Cell 5(2004) 317-328). Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humanizado dirigido contra el dominio extracelular de HER2. El enlace de pertuzumab al HER2 en células epiteliales humanas evita que el HER2 forme complejos con otros miembros de la familia HER (incluyendo EGFR, HER3, HER4) y probablemente también la homodimerización de HER2. Al bloquear la formación de complejos, el pertuzumab evita los efectos estimuladores del crecimiento y las señales de supervivencia celular activadas por los ligandos HERI, HER3 y HER4 (e.g., EGF, TGF alfa, amfirregulina y las herregulinas). Otro nombre para pertuzumab es 2C4. El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humanizado basado en las secuencias de estructura IgGl(K) humanas. La estructura de pertuzumab consiste de dos cadenas pesadas (449 residuos) y dos cadenas ligeras (214 residuos). En comparación con trastuzumab (Herceptin®), el pertuzumab tiene 12 diferencias de aminoácido en la cadena ligera y 29 diferencias de aminoácido en la cadena pesada de IgGl.
Otros anticuerpos HER2 con diversas propiedades se han descrito en Tagliabue et al. Int. J. Cáncer 47:933-937 (1991); McKenzie et al. Oncogene (Oncogén) 4:543-548 (1989); Maier et al. Cáncer Res.51:5361-5369 (1991); Bacus et al. Molecular Carcinogenesis (Carcinogénesis molecular) 3:350-362 (1990); Stancovski et al. PNAS (EUA) 88:8691-8695 (1991); Bacus et al. Cáncer Research (Investigación del cáncer) 52:2580-2589 (1992); Xu et al. Int. J. Cáncer 53:401-408 (1993); W094/00136; Kasprzyk et al. Cáncer Research (Investigación del cáncer) 52:2771-2776 (1992); Hancock et al. Cáncer Res. 51:4575 4580 (1991); Shawver et al. Cáncer Res. 54:1367 1373 (1994); Arteaga et al. Cáncer Res.54:3758 3765 (1994); Harwerth et al. J. Biol. Chem.267:15160 15167 (1992); Patente de E.U. No. 5,783,186; y Klapper et al. Oncogene (Oncogén) 14:2099-2109 (1997).
La exploración de homología ha dado como resultado la identificación de otros dos miembros de la familia del receptor HER: HER3 (Patentes de E.U. Nos. 5,183,884 y 5,480,968 así como Kraus et al. PNAS (EUA) 86:9193-9197 (1989)) y HER4 (Solicitud de Patente EP No 599,274; Plowman et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 90:1746-1750 (1993); y Plowman et al., Nature (Naturaleza), 366:473-475 (1993)). Estos dos receptores despliegan una incrementada expresión en al menos algunas líneas celulares de cáncer de mama.
Los receptores HER se encuentran generalmente en varias combinaciones en las células y se considera que la heterodimerización incrementa la diversidad de las respuestas celulares a una variedad de ligandos de HER (Earp et al., Breast Cáncer Research and Treatment (Investigación y tratamiento del cáncer de mama) 35: 115-132 (1995)). El EGFR se enlaza mediante seis diferentes ligandos; el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor alfa de crecimiento de transformación (TGF-a), amfirregulina, factor de crecimiento epidérmico de enlace a heparina (HB-EGF), betacelulina y epirregulina (Groenen et al., Growth Factors (Factores de crecimiento) 11: 235-257 (1994)). Una familia de proteínas de herregulina resultante de la separación alternativa de un gen único son los ligandos para HER3 y HER4. La familia de herregulina incluye herregulinas alfa, beta y gamma (Holmes et al., Science (Ciencia) 256:1205-1210 (1992); Patente de E.U. No. 5,641,869; y Schaefer et al., Oncogene (Oncogén) 15: 1385-1394 (1997)); factores de diferenciación neu (NDFs), factores de crecimiento glial (GGFs); receptor de acetilcolina que induce la actividad (ARIA); y factor derivado de neuronas sensoriales y motoras (SMDF). Para una revisión, ver Groenen et al. Growth Factors (Factores de crecimiento) 11:235-257 (1994); Lemke, G. Molec. & Cell. Neurosci.7:247 262 (1996) y Lee et al. Pharm. Rev. 47:51-85 (1995). Recientemente se identificaron tres ligandos de HER adicionales; neurregulina-2 (NRG-2) que se reporta que se enlaza ya sea a HER3 o HER4 (Chang et al. Nature (Naturaleza) 387 509-512 (1997); y Carraway et al Nature 387:512-516 (1997)); neurregulina-3 que se enlaza a HER4 (Zhang et al. PNAS (EUA) 94(18):9562 7 (1997)); y neurregulina-4 que se enlaza a HER4 (Harari et al. Oncogene (Oncogén) 18:2681-89 (1999)) HB-EGF, betacelulina y epirregulina también se enlazan HER4.
Aunque el EGF y el TGFOÍ no se enlazan a HER2, el EGF estimula EGFR y HER2 para formar un heterodímero, lo cual activa a EGFR y da como resultado la trans-fosforilación de HER2 en el heterodímero. La dimerización y/o la trans-fosforilación parecen activar la tirosina quinasa HER2. Ver Earp et al., supra. De manera similar, cuando HER3 se co expresa con HER2, se forma un complejo de señalización activo y los anticuerpos dirigidos contra HER2 tienen la capacidad de interrumpir este complejo (Silwkowski et al., J. Biol. Chem., 269 (20): 14661-14665 (1994)). Adicionalmente, la afinidad de HER3 para herregulina (HRG) se incrementa a un estado de afinidad más alto cuando se co-expresa con HER2. Ver también, Levi et al., Journal of Neuroscience (Diario de neurociencia) 15: 1329-1340 (1995); Morrisscy et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 92: 1431-1435 (1995); y Lewis et al., Cáncer Res., 56:1457-1465 (1996) con respecto al complejo de proteína HER2-HER3. HER4, como HER3, forma un complejo de señalización activa con HER2 (Carraway y Cantley, Cell 78: 5-8 (1994)).
También se describen en la téenica composiciones de variante de anticuerpo. La Patente de E.U. No. 6,339,142 describe una composición de anticuerpo de HER2 que comprende una mezcla del anticuerpo anti-HER2 y una o más variantes del mismo, en donde la cantidad de variante(s) acídica(s) es menos que aproximadamente 25%. El trastuzumab es el anticuerpo de HER2 ejemplificado. Reid et al., colaborador presentado en la conferencia Well Characterized Biotech Pharmaceuticals (enero, 2003) "Effects of Cell Culture Process Changes on Humanized Antibody Characteristics" (Efectos de los cambios en el proceso del cultivo celular en las características del anticuerpo humanizado) describen una composición de anticuerpo IgGl humanizado no nombrado con heterogeneidades de terminal N debidas a combinaciones del péptido de señal VHS, glutamina de terminal N y ácido piroglutámico en su cadena pesada. La charla de Harris et al., "The Ideal Chromatographic Antibody Characterization Method" (El método ideal de caracterización de anticuerpo cromatográfico) presentada en la IBC Antibody Production Conference (febrero 2002) reporta una extensión VHS en la cadena pesada de E25, un anticuerpo anti-IgE humanizado. Rouse et al., colaborador presentado en la WCBP "Glycoprotein Characterization by High Resolution Mass Spectrometry and Its Application to Biopharmaceutical Development" (Caracterización de glicoproteína mediante espectrometría de masa de alta resolución y su aplicación al desarrollo biofarmacéutico) (enero 6-9, 2004) describe una composición de anticuerpo monoclonal con heterogeneidad de terminal N resultante de los residuos de péptido de señal AHS o HS en su cadena ligera. En una presentación en la IBC Meeting (septiembre 2000) "Strategic Use of Comparability Studies and Assays for Well Characterized Biologicals, " (Uso estratégico de estudios de comparabilidad y análisis para biológicos muy caracterizados), Jill Porter trató una forma de elución tardía de ZENAPAX™ con tres residuos de aminoácido extras en su cadena pesada. La US 2006/0018899 describe una composición que comprende un anticuerpo de pertuzumab de especie principal y una variante de extensión guía amino-terminal, así como otras formas variantes del anticuerpo de pertuzumab.
Las publicaciones de patente relacionadas con los anticuerpos HER incluyen: US 5,677,171, US 5,720,937, US 5,720,954, US 5,725,856, US 5,770,195, US 5,772,997, US 6,165,464, US 6,387,371, US 6,399,063, US2002/0192211A1, US 6,015,567, US 6,333,169, US 4,968,603, US 5,821,337, US 6,054,297, US 6,407,213, US 6,719,971, US 6,800,738, US2004/0236078A1, US 5,648,237, US 6,267,958, US 6,685,940, US 6,821,515, W098/17797, US 6,127,526, US 6,333,398, US 6,797,814, US 6,339,142, US 6,417,335, US 6,489,447, WO99/31140, US2003/0147884A1, US2003/0170234A1, US2005/0002928A1, US 6,573,043, US2003/0152987A1, W099/48527, US2002/0141993Al, W001/00245, US2003/0086924, US2004/0013667A1, WO00/69460, W001/00238, WOOl/15730, US 6,627,196B1, US6,632,979B1, W001/00244, US2002/0090662A1, WOOl/89566, US2002/0064785, US2003/0134344, WO 04/24866, US2004/0082047, US2003/0175845A1, W003/087131, US2003/0228663, W02004/008099A2, US2004/0106161, W02004/048525, US2004/0258685A1, US 5,985,553, US 5,747,261, US 4,935,341, US 5,401,638, US 5,604,107, WO 87/07646, WO 89/10412, WO 91/05264, EP 412,116 Bl, EP 494,135 Bl, US 5,824,311, EP 444,181 Bl, EP 1,006,194 A2, US 2002/0155527A1, WO 91/02062, US 5,571,894, US 5,939,531, EP 502,812 Bl, WO 93/03741, EP 554,441 Bl, EP 656,367 Al, US 5,288,477, US 5,514,554, US 5,587,458, WO 93/12220, WO 93/16185, US 5,877,305, WO 93/21319, WO 93/21232, US 5,856,089, WO 94/22478, US 5,910,486, US 6,028,059, WO 96/07321, US 5,804,396, ÜS 5,846,749, EP 711,565, WO 96/16673, US 5,783,404, US 5,977,322, US 6,512,097, WO 97/00271, US 6,270,765, US 6,395,272, US 5,837,243, WO 96/40789, US 5,783,186, US 6,458,356, WO 97/20858, WO 97/38731, US 6,214,388, US 5,925,519, WO 98/02463, US 5,922,845, WO 98/18489, WO 98/33914, US 5,994,071, WO 98/45479, US 6,358,682 Bl, US 2003/0059790, WO 99/55367, WO 01/20033, US 2002/0076695 Al, WO 00/78347, WO 01/09187, WO 01/21192, WO 01/32155, WO 01/53354, WO 01/56604, WO 01/76630, W002/05791, WO 02/11677, US 6,582,919, US2002/0192652A1, US 2003/0211530A1, WO 02/44413, US 2002/0142328, US 6,602,670 B2, WO 02/45653, WO 02/055106, US 2003/0152572, US 2003/0165840, WO 02/087619, WO 03/006509, W003/012072, WO 03/028638, US 2003/0068318, WO 03/041736, EP 1,357,132, US 2003/0202973, US 2004/0138160, US 5,705,157, US 6,123,939, EP 616,812 Bl, US 2003/0103973, US 2003/0108545, US 6,403,630 Bl, WO 00/61145, WO 00/61185, US 6,333,348 Bl, WO 01/05425, WO 01/64246, US 2003/0022918, US 2002/0051785 Al, US 6,767,541, WO 01/76586, US 2003/0144252, WO 01/87336, US 2002/0031515 Al, WO 01/87334, WO 02/05791, WO 02/09754, US 2003/0157097, US 2002/0076408, WO 02/055106, WO 02/070008, WO 02/089842 y WO 03/86467.
Los pacientes tratados con el anticuerpo HER2 trastuzumab/Herceptin™ se seleccionan para terapia basada en la sobre-expresión de la proteína HER/amplificación del gen; ver, por ejemplo, WO 99/31140 (Patón et al.), US2003/0170234A1 (Hellmann, S.), y US2003/0147884 (Patón et al.); si como WOOl/89566, US2002/0064785, y US2003/0134344 (Mass et al.). Ver también, US2003/0152987, Cohén et al., referente a la inmunohistoquímica (IHC) y la hibridación de fluorescencia in situ (FISH) para detectar la sobre-expresión y la amplificación de HER2 . La W02004/053497 y US2004/024815A1 (Bacus et al.), así como la US 2003/0190689 (Crosby y Smith) se refieren a la determinación o la predicción de la respuesta a la terapia con trastuzumab. La US2004/013297al (Bacus et al) se refiere a la determinación o la predicción de la respuesta a la terapia con anticuerpo de EGFR ABX0303. La W02004/000094 (Bacus et al.) se dirige a la determinación de la respuesta a GW572016, un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR-HER2 de molécula pequeña. La WO 2004/063709, Amler et al., se refiere a biomarcadores y métodos para determinar la sensibilidad al inhibidor de EGFR, erlotinib HCl. La US2004/0209290, Cobleigh et al., se refiere a marcadores de expresión del gen para prognosis del cáncer de mama.
Los pacientes que van a ser tratados con un inhibidor de dimerización de HER2 (como pertuzumab como se describió anteriormente en la presente en mayor detalle) pueden seleccionarse para terapia en base a la activación o la dimerización de HER. Las publicaciones de patente que se refieren a pertuzumab y a la selección de los pacientes para terapia con el mismo incluyen: W001/00245 (Adams et al.); US2003/0086924 (Sliwkowski, M.); US2004/0013667A1 (Sliwkowski, M.); así como W02004/008099A2, y US2004/0106161 (Bossenmaier et al.).
El Herceptin™/trastuzumab está indicado en la téenica para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama mestastático cuyos tumores sobre-expresan la proteína HER2 o tienen amplificación del gen de HER2: a) Como monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que han recibido al menos dos regímenes de quimioterapia para su enfermedad metastática. La quimioterapia previa debe haber incluido al menos una antracielina y un taxano a menos que los pacientes no sean adecuados para estos tratamientos. Los pacientes positivos al receptor hormonal también deben haber recibido terapia hormonal, al menos que los pacientes no sean adecuados para estos tratamientos. b) En combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no han recibido quimioterapia para su enfermedad metastática y para quienes no es adecuada la antracielina, y c) En combinación con docetaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no han recibido quimioterapia para su enfermedad metastática.
También puede utilizarse Herceptin™/trastuzumab como tratamiento adyuvante en cáncer de mama temprano. El Herceptin™/trastuzumab también está aprobado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama temprano positivo a HER2 después de cirugía, quimioterapia (neo-adyuvante (i.e., antes de la cirugía) o adyuvante) y radioterapia (si es aplicable). Adicionalmente, el Herceptin en combinación con capecitabina o 5-fluoroacilo y cisplatina está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma en avance local o metastático positivo a HER 2 de estómago o de la unión gastroesofágica que no han recibido un tratamiento anti-cáncer previo para su enfermedad metastática. La eficacia y la seguridad de la terapia con neo-adyuvante pertuzumab y trastuzumab se ha evaluado en una prueba de fase 2 (NEOSPHERE); Gianni (2012) Lancet Oncol 13, 25-32.
En la téenica, por ejemplo, el tratamiento de pacientes de cáncer de mama con Herceptin™/trastuzumab es recomendado y rutinario para pacientes que tienen cáncer positivo a HER2. El cáncer positivo a HER2 se encuentra presente si se encuentra un alto nivel de expresión de HER2 (proteína) mediante métodos inmunohistoquí icos (e.g., HER2 (+++)) o si se detecta amplificación del gen HER2 mediante hibridación in situ (e.g., ISH-positivo, como un número de copia del gen HER2 mayor que 4 copias del gen HER2 por célula de tumor o una proporción de > 2.0 para el número de copias del gen HER2 al número de señales para CEP17) o ambos en muestras obtenidas de los pacientes tales como biopsias de tejido de mama o resecciones de tejido de mama o en tejidos derivados de los sitios metastáticos.
L WO 2011/109789, WO 2011/066342, WO 2009/089149 y la WO2006/133396 describen el uso terapéutico de inhibidores de PD-L1. Además, la WO 2010/077634 describe anticuerpos anti-PD-Ll y su uso terapéutico.
Sumario de la Invención La presente invención se refiere a un método para determinar la necesidad de un paciente con cáncer de una coterapia del inhibidor de PD-L1, (i) en donde se contempla para el paciente una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, o (ii) en donde el paciente está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo dicho método las etapas de: a) medir in vitro en una muestra proveniente de dicho paciente el nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER) y del ligando 1 de muerte programada (PD-L1). b) determinar que el paciente necesita una coterapia del inhibidor de PD-L1 si se mide en la etapa (a) un bajo o ausente nivel de expresión de ER y un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) incrementado en comparación con un control.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para determinar la necesidad de un paciente con cáncer de la coterapia de modulador de PD-L1 en combinación con un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método las etapas de probar una muestra de tumor de un paciente para quien se contempla la terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico o que se está sometiendo a dicha terapia; determinar el nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER) y del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en dicha muestra de tumor, por lo cual un bajo o ausente nivel de expresión de ER y un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-Ll) incrementado en comparación con el control, son indicativos del uso exitoso de la coterapia de modulador de PD-Ll en dicho paciente.
Como se demuestra en el ejemplo anexo, se ha descubierto sorprendentemente en esta invención que los pacientes con cáncer negativo (ER(-)) al receptor de estrógeno (ER) (pacientes de cáncer con un nivel de expresión de ER bajo o incluso ausente) sometidos a terapia con un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) (como Herceptin™/trastuzumab) y un agente quimioterapéutico (como dodetaxel/Taxotere®) muestran una respuesta patológica completa (pCR) significativamente peor a la terapia en comparación con los pacientes de cáncer positivo (ER(+)) al receptor de estrógeno (ER), si el nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-Ll) se incrementa en una muestra de pacientes de cáncer negativo a ER (ER(-) en comparación con un control. Los términos "ligando 1 de muerte programada", "CD274" y "PD-Ll" se utilizan de manera intercambiable en la presente. Los pacientes de cáncer negativo a ER (ER(-)) con un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-Ll) en comparación con un control, se beneficiarán por tanto de la coterapia adicional con un inhibidor de PD-Ll. Se espera que la tasa de respuesta patológica completa (pCR) en este grupo de pacientes se incremente, si estos pacientes reciben coterapia con un inhibidor de PD-Ll además de la terapia con un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) (como Herceptin™/transtuzumab) y un agente quimioterapéutico (como dodetaxel/Taxotere®). En otras palabras, los pacientes de cáncer negativo a ER (ER(-)) recibirán un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) además de un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) (como trastuzumab) y un agente quimioterapéutico (como dodetaxel/Taxotere®), si el nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) se incrementa en una muestra proveniente del paciente en comparación con un control. En lo siguiente, los pacientes de cáncer ER negativo o las muestras (biológicas/de tumor) derivadas de los pacientes de cáncer ER negativo se denotan en la presente como "ER(-)". De manera similar, los pacientes de cáncer ER positivo o las muestras (biológicas/de tumor) derivadas de pacientes de cáncer ER positivo se denotan en la presente como "ER(+)".
De acuerdo con lo anterior, la presente invención se refiere a un método para tratar un cáncer en un paciente con cáncer para quien se contempla una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método seleccionar a un paciente con cáncer cuyo cáncer se determina teniendo un bajo o ausente nivel de expresión de ER o teniendo un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control, y administrar al paciente una cantidad efectiva de un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), de un agente quimioterapéutico y de un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1). De manera similar, la presente invención se refiere a un método para tratar un cáncer en un paciente con cáncer que está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método seleccionar a un paciente con cáncer cuyo cáncer se determina teniendo un bajo o ausente nivel de expresión de ER y teniendo un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control, y administrar al paciente una cantidad efectiva del inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1). Aquí se contempla, por consiguiente, una composición farmacéutica que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) para uso en el tratamiento del cáncer, mediante la cual se determina que dicho cáncer tiene un bajo o ausente nivel de expresión de ER y que tiene un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control.
De acuerdo con lo anterior, el método proporcionado en la presente para determinar la necesidad de un paciente con cáncer de la coterapia del inhibidor de PD-L1, puede comprender una etapa adicional antes de la etapa a), en donde dicha etapa es o comprende la obtención de una muestra de dicho paciente con cáncer. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para determinar la necesidad de un paciente con cáncer de una coterapia del inhibidor de PD-L1, (i) en donde se contempla para el paciente una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, o (ii) en donde el paciente está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo dicho método una etapa de obtener una muestra de dicho paciente con cáncer, comprendiendo además el método las etapas a) medir in vitro en una muestra proveniente de dicho paciente el nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER) y del ligando 1 de muerte programada (PD-L1). b) determinar que el paciente necesita la coterapia del inhibidor de PD-L1 si se mide en la etapa (a) un bajo o ausente nivel de expresión de ER y un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) incrementado en comparación con un control.
Además, se ha descubierto en la presente y se ha demostrado en el ejemplo anexo que la necesidad del paciente de la coterapia del inhibidor de PD-L1 puede determinarse de manera incluso más confiable, si se mide el nivel de expresión del interferón gamma (IFNy) en la muestra del paciente además del nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1). Se demuestra en la presente que los pacientes con bajo o ausente expresión de ER tienen una respuesta patológica completa significativamente peor a la terapia con un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, si el nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) se incrementa y si disminuye el nivel de expresión del interferón gamma (IFNy).
Por consiguiente, los métodos proporcionados en la presente comprenden además preferentemente medir el nivel de expresión del interferón gamma (IFNy) en la muestra proveniente del paciente, por lo cual se determina que el paciente necesita la coterapia del inhibidor de PD-L1, si el nivel de expresión del interferón gamma (IFNy) disminuye en comparación con un control. De acuerdo con lo anterior, la presente invención se refiere en un aspecto preferido a un método para determinar la necesidad de un paciente con cáncer de una coterapia del inhibidor de PD-L1, (i) en donde se contempla para el paciente una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, o (ii) en donde el paciente está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo dicho método las etapas de a) medir in vitro en una muestra proveniente de dicho paciente el nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER), el nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y el nivel de expresión de interferón gamma (IFNy). b) determinar que el paciente necesita la coterapia del inhibidor de PD-L1 si se mide en la etapa (a) un bajo o ausente nivel de expresión de ER y un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) incrementado en comparación con un control, y un nivel de expresión del interferón gamma (IFNy) disminuido en comparación con un control.
Por consiguiente, el nivel de expresión del interferón gamma (IFNy) disminuido en comparación con un control es indicativo del uso exitoso de la coterapia del inhibidor de PD-L1 en dicho paciente. La composición farmacéutica proporcionada en la presente, de acuerdo con lo anterior, es para uso en el tratamiento del cáncer, mediante la cual se determina que dicho cáncer tiene un bajo o ausente nivel de expresión de ER, se determina que el cáncer tiene un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control y se determina que el cáncer tiene un disminuido nivel de expresión de interferón gamma (IFNy) en comparación con el control. Por consiguiente, se proporciona en la presente una composición farmacéutica que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) para uso en el tratamiento del cáncer, mediante la cual se determina que dicho cáncer tiene un bajo o ausente nivel de expresión de ER y que tiene un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control y que tiene un disminuido nivel de expresión de interferón gamma (IFNy) en comparación con el control.
El término "paciente de cáncer" como se utiliza en la presente se refiere a un paciente sospechoso de sufrir de cáncer, que sufre de cáncer o que está propenso a sufrir de cáncer. El cáncer que va a tratarse de acuerdo con la presente invención puede ser un cáncer sólido, tal como cáncer de mama o cáncer gástrico. Además, el cáncer puede ser cáncer de ovario o cáncer colorrectal. El cáncer es preferentemente un cáncer "HER2-positivo".
Preferentemente, el cáncer es cáncer de mama, como un cáncer de mama temprano. El cáncer de mama puede ser un cáncer de mama en etapa temprana o un cáncer de mama metastático. Por consiguiente, el paciente de cáncer (que va a tratarse) es sospechoso de sufrir de un cáncer sólido. sufre de un cáncer sólido o está propenso a sufrir un cáncer sólido, por lo cual el cáncer sólido puede ser cáncer de mama o cáncer gástrico. Preferentemente, el cáncer es cáncer de mama, como un cáncer de mama en etapa temprana. El paciente es preferentemente un humano.
Como se mencionó anteriormente, el nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER) y del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y opcionalmente de interferón gamma (IFNy) puede medirse in vitro en una muestra proveniente del paciente. Preferentemente, los métodos proporcionados en la presente comprenden medir el interferón gamma (IFNy) in vitro en una muestra proveniente del paciente. Preferentemente, la muestra que va a evaluarse/analizarse en la presente es una muestra de tejido tumoral. Se determina que el paciente (o un grupo de pacientes) necesita una coterapia del inhibidor de PD-L1 si se mide in vitro en dicha muestra un bajo o ausente nivel de expresión de ER y un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) incrementado en comparación con un control y, opcionalmente un nivel de expresión del interferón gamma (IFNy) disminuido en comparación con el control.
El término "ER" es una abreviatura de "receptor de estrógeno". De manera similar, los términos "PD-L1" e "IFNy" son abreviaturas de los términos (ligando de muerte programada" e "interferón gamma", respectivamente. Por consiguiente, el término "ER" puede utilizarse de manera intercambiable en la presente con "receptor de estrógeno". De manera similar, los términos, "PD-L1" e "IFNy" pueden utilizarse de manera intercambiable con los términos "ligando de muerte programada" e "interferón gamma", respectivamente.
Preferentemente, la muestra (de tumor/biológica) del paciente y/o el cáncer que va a tratarse se caracterizan por o se asocian con un bajo o ausente nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER). Preferentemente, la muestra del paciente es una muestra de tumor. El nivel de expresión de ER puede ser ER negativo (ER(-)). El término "ER(-) " puede utilizarse de manera intercambiable en la presente con el término "ER negativo".
El nivel de expresión "ER negativo" puede determinarse mediante procedimientos rutinarios y estándar como se describe, por ejemplo, en la Guideline on Hormone Receptor Testing in Breast Cáncer (Guía referente a la prueba del receptor hormonal en el cáncer de mama),S. Nofech-Mozes, E. Vella, S. Dhesy-Thind, y W. Hanna (A Quality Initiative of the Program in Evidence-Based Care (PEBC), Cáncer Care Ontario (CCO); fecha de reporte: abril 8 de 2011). Las guías (y referencias citadas en la presente) se incorporan mediante la referencia en su totalidad en la presente. Estas guías se encuentran disponibles en la red mundial en cancercare-on-ca) y en la página PEBC Pathology & Laboratory Medicine en https://www.cancercare.on.ca/toolbox/qualityguidelines/clin-program/pathlabebs/.
Los procedimientos rutinarios y estándar para determinar el nivel de expresión "ER negativo" se describen en estas guías y también en las siguientes referencias: Nofech-Mozes S, Vella ET, Dhesy-Thind S, Hagerty KL, Mangu PB, Temin S, et al. Systematic review on hormone receptor testing in breast cáncer (Revisión sistemática referente a la prueba del receptor hormonal en cáncer de mama). Applied Immunohistochem Mol Morphol. mayo 2012 20(3):214-63. doi: 10.1097/PAI.0b013e318234aal2. Epub 2011 Nov 11.
Nofech-Mozes S, Vella ET, Dhesy-Thind S, Hanna WM. Cáncer Care Ontario guía de recomendaciones para la prueba del receptor hormonal en cáncer de mama. Clin Oncol (R Coll Radiol). Epub mayo 17 de 2012.
La expresión "ER negativa" puede determinarse mediante IHC (inmunohistoquímica) por ejemplo, si el nivel de expresión de ER es bajo o ausente y/o si el nivel de expresión del receptor de progesterona (PR) es bajo o ausente. La abreviatura "PR" se utiliza en la presente de manera intercambiable con el término "receptor de progesterona". La muestra o los pacientes pueden ser evaluados como "ER negativos" en la presente de acuerdo con el siguiente patrón de tinción (mediante IHC): Solamente debe calificarse la tinción nuclear (no citoplásmico).
Existen tres categorías para la tinción: Positivo: > 10% de tinción para ER o PR Positivo bajo: de 1% a 9% de tinción para ER o PR Negativo: < 1% de tinción para ER y PR Por consiguiente, la muestra o los pacientes pueden ser evaluados particularmente como "ER negativos" en la presente si la muestra muestra el siguiente patrón de tinción mediante IHC: < 1% de tinción para ER y PR.
Las muestras o los pacientes pueden ser evaluados como "ER positivos" en la presente si la muestra presenta una tinción "positivo" mediante IHC: > 1% de tinción para ER o PR (i.e., más del 1% de las células examinadas/evaluadas tiene receptores de estrógeno o receptores de progesterona/muestra tinción para receptores de estrógeno mediante IHC (inmunohistoquímica).
Preferentemente, la muestra o los pacientes son evaluados como "ER negativos" en la presente si la muestra muestra el siguiente patrón de tinción mediante IHC: < 1% de tinción para ER (i.e., menos del 1% de las células examinadas/evaluadas tiene receptores de estrógeno/muestra tinción para receptor(es) de estrógeno mediante IHC (inmunohistoquímica). De mayor preferencia, la muestra o los pacientes son evaluados como "ER negativos" si los núcleos en una muestra de tejido de tumor muestran < 1% de tinción para ER mediante IHC. Por consiguiente, a partir de las tres categorías proporcionadas anteriormente en la presente, la evaluación de "ER negativo" se basa en < 1% de tinción para ER mediante IHC.
De manera similar, la expresión "ER negativa" puede determinarse mediante métodos adicionales empleados de manera rutinaria en la téenica. Por ejemplo el "ER negativo" puede determinarse si el nivel de expresión de ARNm/ARN es bajo o ausente. Los métodos de rutina que se utilizan comprenden, pero no se limitan a: calificación Allred, IRS, calificación Remmele o cualquier otro método de detección bioquímica adecuado. La persona experta en la técnica tiene conocimiento de que el límite para tales métodos tiene que igualarse al límite definido anteriormente mediante IHC.
Las secuencias de ácido nucleico y las secuencias de aminoácidos del receptor de progesterona (PR), del receptor de estrógeno (ER), del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y/o del interferón gamma (IFNy) que van a utilizarse en la presente son muy conocidas y pueden recuperarse de bases de datos como NCBI. Se proporcionan en la presente las secuencias ejemplares (ver por ejemplo, SEQ ID NO: 38 a 51).
Los métodos y tipos de muestras utilizados para establecer un valor límite de un marcador (como el ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y/o el interferón gamma (IFNy) y para medir la muestra obtenida de un individuo o paciente que va a analizarse se igualan entre sí o son los mismos. Los valores límite, i.e., los valores por arriba de los cuales se reconoce la sobre-expresión (e.g., la expresión incrementada del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control) pueden obtenerse en un grupo de control. Los valores límite, i.e., los valores por debajo de los cuales se reconoce la expresión disminuida (e.g., la expresión disminuida de interferón gamma (IFNy) en comparación con un control) pueden obtenerse en un grupo de control.
El grupo de control en el cual se basa el valor límite se selecciona para igualarse al grupo de individuos/pacientes bajo investigación, en otras palabras, si el método de la presente invención se utiliza para determinar la necesidad de coterapia de PD-L1 en pacientes con cáncer de mama o con cáncer gástrico, respectivamente, el grupo de control son también pacientes con cáncer de mama o cáncer gástrico, respectivamente. El grupo de control utilizado para establecer los valores límite tanto para PD-L1 como para IFNy, respectivamente, comprende al menos 40, o al menos 50 o al menos 100 individuos/pacientes. Se considera que un nivel de expresión o valor correspondiente por arriba del límite representa sobre-expresión y un valor en o por debajo del límite se considera una expresión disminuida.
En una modalidad, el nivel de expresión de "IFNy" en una muestra de tejido de tumor proveniente de un individuo/paciente se compara con un valor límite. Se considera que un valor por arriba del límite representa la sobre-expresión del IFNy y un valor en o por debajo del límite se considera la expresión disminuida de IFNy. En una modalidad se reconoce una expresión disminuida si el nivel de expresión para IFNy se encuentra en o por debajo del valor del quintil, cuartil o tertil más alto, respectivamente, como se establece en el grupo de control. En una modalidad el límite para IFNy es el tertil más alto. En una modalidad el valor límite es un valor entre el 70° y el 80° percentil. En una modalidad, el valor límite para IFNy es el 73° percentil. i.e., se considera que un valor por arriba de este límite representa la sobre-expresión del IFNy. En una modalidad, se determina que los individuos/pacientes necesitan una coterapia de PD-L1 si la expresión del IFNy en una muestra (como una muestra de tejido de tumor) disminuye (i.e., por debajo de o en el valor límite de IFNy). En una modalidad se determina que los individuos/pacientes no necesitan una coterapia de PD-L1 si el IFNy se encuentra sobre-expresado (i.e., por arriba del valor límite del IFNy como se describió anteriormente).
En una modalidad el nivel de expresión de PD-L1, en una muestra de tejido de tumor proveniente de un individuo/paciente, se compara con el valor límite. Se considera que un valor por arriba del límite representa la sobre-expresión del PD-L1 y un valor en o por debajo del límite se considera una expresión disminuida de PD-L1. En una modalidad la sobre-expresión de PD-L1 se reconoce si el nivel de expresión para PD-L1 se encuentra por arriba del valor límite entre el 50° percentil y el 75° percentil, como se establece en un grupo de control. En una modalidad la sobre-expresión del PD-L1 se reconoce si el nivel de expresión del PD-L1 se encuentra por arriba del valor límite entre el 50° percentil y el 70° percentil, del grupo de control. En una modalidad se determina que los individuos/pacientes necesitan una coterapia de PD-L1 si el PD-L1 se encuentra sobre-expresado (i.e., el nivel de expresión del PD-L1 determinado se encuentra por arriba del valor límite de PD-L1).
En una modalidad adicional se establece la sobre expresión de PD-L1 en el subgrupo de individuos/pacientes que tienen un nivel de expresión disminuido de IFNy en una muestra de tejido de tumor. En una modalidad se reconoce la sobre-expresión de PD-L1 si el nivel de expresión de PD-L1 se encuentra por arriba de un valor límite entre el 40° percentil y el 65° percentil, como se establece es este subgrupo. En una modalidad se reconoce la sobre-expresión de PD-L1 si el nivel de expresión para PD-L1 se encuentra por arriba del valor límite entre el 50° percentil y el 60° percentil, como se establece en este subgrupo. En una modalidad se determina que los individuos/pacientes necesitan una coterapia de PD-L1 si el nivel de expresión de PD-L1 en el subgrupo con expresión disminuida de IFNy se encuentra por arriba del 54° percentil.
En una modalidad se determina que los individuos/pacientes necesitan una coterapia de PD_L1 si la expresión del IFNy en una muestra de tejido de tumor disminuye (i.e., por debajo de o en el valor límite del IFNy) y si el PD-L1 se encuentra sobre-expresado (i.e., por arriba del valor límite del PD-L1).
El término "nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) incrementado en comparación con un control" puede utilizarse de manera intercambiable en la presente con "nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) por arriba del valor límite del PD-L1" como se definió y se explicó anteriormente en la presente.
El término "nivel de expresión de interferón gamma (IFNy) disminuido en comparación con un control" puede utilizarse de manera intercambiable en la presente con "nivel de expresión de interferón gamma (IFNy) por debajo de o en el valor límite del IFNy".
La presente invención se refiere a los siguientes aspectos.
La presente invención se refiere a un método para determinar la necesidad de un paciente con cáncer de una coterapia del inhibidor de PD-L1, (i) en donde se contempla para el paciente una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico o (ii) en donde el paciente está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método las etapas de a) medir in vitro en una muestra proveniente de dicho paciente el nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER), del ligando 1 de muerte programada (PD-L1), y del interferón-gamma (IFNy); b) determinar que el paciente necesita una coterapia del inhibidor de PD-L1 si se mide en la etapa (a) un nivel de expresión de ER bajo o ausente (como ER(-)/ER-negativo), un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) por arriba del valor límite del PD-L1 y un nivel de expresión del interferón-gamma (IFNy) por debajo de o en el valor límite del IFNy.
La presente invención se refiere a un método para tratar un cáncer en un paciente con cáncer para quien se contempla una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método seleccionar a un paciente con cáncer cuyo cáncer se determina teniendo un nivel de expresión de ER bajo o ausente (como ER(-)/ER-negativo) y teniendo un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) por arriba del valor límite del PD-L1 y teniendo un nivel de expresión del interferón-gamma (IFNy) por debajo de o en el valor límite del IFNy, y administrar al paciente una cantidad efectiva de un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), de un agente quimioterapéutico y de un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1).
La presente invención se refiere a un método para tratar un cáncer en un paciente con cáncer que está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método seleccionar a un paciente con cáncer cuyo cáncer se determina teniendo un nivel de expresión de ER bajo o ausente (como ER(-)/ER-negativo) y teniendo un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) por arriba del valor límite del PD-L1 y teniendo un nivel de expresión del interferón-gamma (IFNy) por debajo de o en el valor límite del IFNy, y administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1).
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), y un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) para uso en el tratamiento del cáncer, mediante la cual se determina que dicho cáncer tiene un nivel de expresión de ER bajo o ausente (como ER(-)/ER-negativo) y que tiene un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) por arriba del valor límite del PD-L1 y que tiene un nivel de expresión del interferón-gamma (IFNy) por debajo de o en el valor límite del IFNy.
Todas las explicaciones y definiciones proporcionadas en la presente para "inhibidor de PD-L1", "coterapia del inhibidor de PD-L1", "cáncer", "paciente con cáncer", "modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2)", "agente quimioterapéutico", "muestra", "nivel de expresión" y lo similar, se aplican, mutatis mutandis, a los aspectos anteriores de la presente invención.
El nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER), del ligando 1 de muerte programada (PD-Ll) y del interferón gamma (IFNy) en una muestra proveniente del paciente puede medirse in vitro de manera simultánea o subsecuente en cualquier combinación. Por ejemplo, el nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER), del ligando 1 de muerte programada (PD-Ll) y del interferón gamma (IFNy) puede medirse simultáneamente. El nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER) puede medirse primero, seguido por la medición del ligando 1 de muerte programada (PD-Ll) y del interferón gamma (IFNy). El nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) puede medirse primero, seguido por la medición (simultánea o subsecuente) del receptor de estrógeno (ER) y del interferón gamma (IFNy). El nivel de expresión del interferón gamma (IFNy) puede medirse primero, seguido por la medición (simultánea o subsecuente) del receptor de estrógeno (ER) y del ligando 1 de muerte programada (PD-L1). Se contempla y se encuentra comprendido en la presente cualquier orden/combinación de la medición del nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER), del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y del interferón gamma (IFNy) en una muestra proveniente del paciente.
Se contempla en la presente la determinación de la necesidad de un paciente de una coterapia del inhibidor de PD-L1 si, en una primera etapa (1) se mide un nivel de expresión de ER bajo o ausente (como ER(-)/ER-negativo) y si, en una segunda etapa (2) se mide un nivel de expresión de interferón gamma (IFNy) por debajo de o en el valor límite del IFNy y si, en una tercera etapa (3) se mide un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) por arriba del valor límite del PD-L1.
La presente invención se refiere a los siguientes aspectos.
La presente invención se refiere a un método para determinar la necesidad de un paciente con cáncer de una coterapia del inhibidor de PD-L1, (i) en donde se contempla para el paciente una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico o (ii) en donde el paciente está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método las etapas de a) medir in vitro en una muestra proveniente de dicho paciente el nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER), del ligando 1 de muerte programada (PD-L1), y del interferón-gamma (IFNy); b) determinar que el paciente necesita una coterapia del inhibidor de PD-L1 si, en una primera etapa (1) se mide un nivel de expresión de ER bajo o ausente (como ER(-)/ER-negativo), y si, en una segunda etapa (2) se mide un nivel de expresión del interferón-gamma (IFNy) por debajo de o en el valor límite del IFNy y si, en una tercera etapa (3) se mide un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) por arriba del valor límite del PD-L1.
La presente invención se refiere a un método para tratar un cáncer en un paciente con cáncer para quien se contempla una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método seleccionar a un paciente con cáncer cuyo cáncer se determina teniendo en una primera etapa (1) un nivel de expresión de ER bajo o ausente (como ER(-)/ER-negativo) y en una segunda etapa (2) teniendo un nivel de expresión del interferón-gamma (IFNy) por debajo de o en el valor límite del IFNy y, en una tercera etapa (3) teniendo un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) por arriba del valor límite del PD-L1, y administrar al paciente una cantidad efectiva de un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), de un agente quimioterapéutico y de un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1).
La presente invención se refiere a un método para tratar un cáncer en un paciente con cáncer que está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método seleccionar a un paciente con cáncer cuyo cáncer se determina teniendo, en una primera etapa (1) un nivel de expresión de ER bajo o ausente (como ER(-)/ER-negativo) y, en una segunda etapa (2) teniendo un nivel de expresión del interferón-gamma (IFNy) por debajo de o en el valor límite del IFNy, y en una tercera etapa (3) teniendo un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) por arriba del valor límite del PD-L1, y administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1).
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), y un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) para uso en el tratamiento del cáncer, mediante la cual se determina que dicho cáncer tiene un nivel de expresión de ER bajo o ausente (como ER(-)/ER-negativo), que tiene un nivel de expresión del interferón-gamma (IFNy) por debajo de o en el valor límite del IFNy, y que tiene un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) por arriba del valor límite del PD-L1.
Todas las explicaciones y definiciones proporcionadas en la presente para "inhibidor de PD-L1", "coterapia del inhibidor de PD-L1", "cáncer", "paciente con cáncer", "modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2)", "agente quimioterapéutico", "muestra", "nivel de expresión" y lo similar, se aplican, mutatis mutandis, a los aspectos anteriores de la presente invención.
Lo siguiente se refiere a un valor límite ejemplar que permite determinar que un paciente necesita una coterapia del inhibidor de PD-L1 de acuerdo con la presente invención. Puede determinarse fácilmente mediante téenicas de rutina (tales como Affymetrix) si el nivel de expresión del PD-L1 y/o del IFN-gamma en una muestra proveniente de un paciente se encuentra por debajo o por arriba de tales valores límite.
Si el análisis de expresión del gen proporciona un resultado de la expresión del IFN gamma más alto que o igual a 4.8 no se recomienda ningún tratamiento de combinación (dirigido a HER2 y dirigido a PD-L1) y no es necesaria ninguna evaluación de PD-L1 adicional. Si el análisis de expresión del gen proporciona un resultado para IFN gamma más bajo que 4.8 es necesaria una evaluación paralela del PD-L1. Si el análisis de expresión del gen del PD-L1 proporciona después un resultado mayor que o igual a 5.3 se recomienda un tratamiento de combinación (dirigido a HER2 y dirigido a PO LI). Este protocolo ejemplar se ilustra en la Figura 19.
En este contexto puede llevarse a cabo el Affymetrix como sigue: El ARN total de células de tumor se extrajo de secciones de tumor FFPE utilizando el equipo Light Cycler Pertuzumab FFPET RNA (Roche Diagnostics). El ARN se procesó por hibridación utilizando el WT-Ovation FFPE System V2 (Nugen) y se híbrido al Affymetrix GeneChip® Human Genome U133 Plus 2.0 Arrays. Las disposiciones hibridadas se lavaron y se tiñeron en una Affymetriz Fluidics Station 450 y se escanearon con un escáner Affymetriz GeneChip® 3000-7G.
Como se mencionó, el nivel de expresión del PD-L1 y/o del IFN gamma en una muestra proveniente de un paciente puede determinarse mediante téenicas de rutina, tales como Affymetrix. Lo siguiente se refiere a un protocolo ejemplar para tal determinación (también llamado en la presente, perfilado de expresión del gen).
Las muestras de biopsia de tumor pueden perfilarse por expresión del gen en una plataforma de micro-matriz del genoma humano completo AFFYMETRIZ HG-U133 Plus 2. Pueden utilizarse los protocolos de extracción de ARN Roche HighPure, de amplificación NuGen y de hibridación y escaneo estándar AFFYMETRIX. Estos protocolos, etc., se incorporan en la presente mediante la referencia. Todos los escaneos de la disposición pasan comúnmente el estándar de AFFYMETRIX QC.
Puede utilizarse el algoritmo Robust Multiarray (RMA) para el re-procesamiento de señales duras (Irizarry et al., 2003. Red mundial en .ncbi.nl .nih.gov/pubmed/12925520, incorporada en la presente mediante la referencia). Todos los conjuntos de sondas disponibles para los genes de interés pueden recuperarse como se reporta más adelante. Para representar el gen se seleccionó el gen Fir CD274, el conjunto de sondas con el valor de expresión promedio más alto (definido como un promedio de expresión aritmético de un conjunto de sondas dado), cuando se encontraron disponibles varios conjuntos de sondas para representar a este gen.
CD274 (PDL1) 223834_at seleccionado para PDL1 227458_at El conjunto de sondas seleccionado corresponde al último exón / 3'URT del gen y captura todos los ARNms RefSEq conocidos (ver Figura 6).
IFNG 210354 at Este conjunto de sondas también representa el último exón / 3'UTR del gen y captura todos los ARNms RefSEq conocidos (ver Figura 7).
De acuerdo con lo anterior, el nivel de expresión del interferón gamma puede medirse antes del nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER) y/o antes del nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1). La etapa de medir el nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER) y del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) puede incluso estar ausente.
Como se muestra en el Ejemplo anexo, puede no recomendarse la coterapia de PD-L1 si el nivel de expresión del interferón gamma (IFNy) es mayor que o igual a (aproximadamente) 4.8 como se determina mediante métodos de rutina como Affymetrix.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para determinar la necesidad de un paciente con cáncer de una coterapia del inhibidor de PD-L1, en donde se contempla para el paciente una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico o en donde el paciente está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método las etapas (a) medir in vitro en una muestra proveniente de dicho paciente el nivel de expresión del interferón gamma (IFNy) (b) determinar que un paciente no necesita una coterapia del inhibidor de PD-L1 si el nivel de expresión del interferón gamma (IFNY) es mayor que o igual a (aproximadamente) 4.8 como se determina mediante métodos de rutina como Affimetrix en la etapa (a).
Si el nivel de expresión del interferón gamma (IFNY) es menor que (aproximadamente) 4.8 como se determina mediante métodos de rutina como Affimetrix, el nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y, opcionalmente, del receptor de estrógeno (ER) puede medirse in vitro en una muestra proveniente de dicho paciente.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para determinar la necesidad de un paciente con cáncer de una coterapia del inhibidor de PD-L1, en donde se contempla para el paciente una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico o en donde el paciente está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método las etapas (a) medir in vitro en una muestra proveniente de dicho paciente el nivel de expresión del interferón gamma (IFNy), del receptor de estrógeno (ER) y del ligando 1 de muerte programada (PD-L1), (b) determinar que un paciente necesita una coterapia del inhibidor de PD-L1 si el nivel de expresión del interferón gamma (IFNy) es menor que (aproximadamente) 4.8 como se determina mediante métodos de rutina como Affimetrix y si se mide en la etapa (a) un nivel de expresión de ER bajo 0 ausente y, opcionalmente, un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) incrementado en comparación con un control en la etapa (a).
De acuerdo con la presente invención puede determinarse que el paciente necesita una coterapia del inhibidor de PD-L1 si el nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) medido en la muestra proveniente del paciente se incrementa en comparación con un control. Por ejemplo, el nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) puede ser mayor que o igual a (aproximadamente) 5.3 determinado mediante métodos de rutina como Affimetrix.
Todas las explicaciones y definiciones proporcionadas en la presente para "inhibidor de PD-L1", "coterapia del inhibidor de PD-L1", "cáncer", "paciente con cáncer", "modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2)", "agente quimioterapéutico", "muestra", "nivel de expresión" y lo similar como se proporcionan en la presente, se aplican, mutatis mutandis, en este contexto.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un método para tratar un cáncer en un paciente con cáncer para quien se contempla una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método seleccionar a un paciente con cáncer cuyo cáncer se determina teniendo un nivel de expresión de ER bajo o ausente y teniendo un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control, y un nivel de expresión del interferón gamma (IFNy) menor que (aproximadamente) 4.8 como se determina mediante métodos de rutina como Affymetrix, y administrar al paciente una cantidad efectiva de un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), de un agente quimioterapéutico y de un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1).
Además, la presente invención se refiere a un método para tratar un cáncer en un paciente con cáncer que está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método seleccionar a un paciente con cáncer cuyo cáncer se determina teniendo un nivel de expresión de ER bajo o ausente y teniendo un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control, y teniendo un nivel de expresión del interferón gamma (IFNy) menor que (aproximadamente) 4.8 como se determina mediante métodos de rutina como Affymetrix, y administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1).
Se proporciona una composición farmacéutica que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), y un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) para uso en el tratamiento del cáncer, mediante la cual se determina que dicho cáncer tiene un nivel de expresión de ER bajo o ausente y que tiene un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control, y un nivel de expresión del interferón gamma (IFNy) menor que (aproximadamente) 4.8 como se determina mediante métodos de rutina como Affymetrix.
La composición farmacéutica para uso en el tratamiento del cáncer puede comprender además un agente quimioterapéutico.
De acuerdo con lo anterior, los métodos proporcionados en la presente pueden comprender una etapa de medir el nivel de expresión de interferón-gamma (IFNy) en dicha muestra y determinar que el paciente necesita coterapia del inhibidor de PD-L1 si se mide el nivel de expresión del interferón- gamma (IFNy) disminuido en comparación con un control. Por ejemplo, un "nivel de expresión disminuido" del interferón- gamma (IFNy) puede ser un nivel de expresión menor que (aproximadamente) 4.8 como se determina mediante métodos de rutina como Affymetrix. Por consiguiente, el cáncer determinado teniendo un disminuido nivel de expresión del interferón-gamma (IFNy) en comparación con el control, puede determinarse que tiene un nivel de expresión del interferón-gamma (IFNy) menor que (aproximadamente) 4.8 como se determina mediante métodos de rutina como Affymetrix.
Se contempla en la presente que el nivel de expresión pueda reflejarse en la actividad del producto del gen/proteína. Por consiguiente, también puede medirse y evaluarse la actividad de ER, PD-Ll y/o IFNy además de o alternativamente al nivel de expresión de acuerdo con la presente invención. La persona experta en la téenica tiene conocimiento fe los medios y métodos correspondientes para detectar y evaluar el nivel de expresión y/o la actividad de ER, PD-Ll e IFNy. Los métodos ejemplares a utilizar incluyen pero no se limitan a evaluaciones moleculares tales como inmunoanálisis western, inmunoanálisis northern, PCR en tiempo real y lo similar. Tales métodos se describen en detalle en la presente.
El nivel de expresión de ER, PD-Ll y/o IFNy puede ser el nivel de expresión del ARNm de ER, PD-Ll y/o IFNy. Si el producto del gen es un ARN, en particular un ARNm (e.g., ARNm no empalmado, parcialmente empalmado o empalmado), la determinación puede llevarse a cabo tomando ventaja de téenicas de inmunoanálisis northern, hibridación in situ, hibridación en micro-matrices o chips de ADN Adaptados con una o más sondas o conjuntos de sondas específicos para transcripciones de ARNm o técnicas de PCR como las técnicas de PCR cuantitativa tales como PCR en tiempo real. Estos y otros métodos adecuados para enlace (específico) del ARNm son muy conocidos en la técnica y, por ejemplo, se describen en Sambrook y Russell (2011, loe. Cit.). La persona experta tiene la capacidad de determinar la cantidad del componente, en particular dichos productos del gen, tomando ventaja de una correlación, preferentemente una correlación lineal, entre la intensidad de una señal de detección y la cantidad del producto del gen que va a determinarse.
El nivel de expresión puede ser el nivel de expresión de proteína de ER, PD-Ll y/o IFNy. La cuantificación del nivel de expresión de la proteína puede llevarse a cabo tomando ventaja de técnicas muy conocidas tales como las técnicas de inmunoanálisis western, inmunoanálisis, métodos a base de gel o tinción, IHC, espectrometría de masa, citometría de flujo, FACS y lo similar. Generalmente, la persona experta en la técnica tiene conocimiento de los métodos para la cuantificación de (a) polipéptido(s)/proteína(s). Las cantidades del polipéptido purificado en solución pueden determinarse mediante métodos físicos, e.g., fotometría. Los métodos para cuantificar un polipéptido particular en una mezcla pueden basarse en el enlace específico, e.g., de anticuerpos. Los métodos específicos de detección y cuantificación que explotan la especificidad de los anticuerpos comprenden por ejemplo inmunohistoquímica (in situ). El inmunoanálisis western combina la separación de una mezcla de proteínas mediante electroforesis y la detección específica con anticuerpos. La electroforesis puede ser multidimensional tal como la electroforesis 2D. Comúnmente, los polipéptidos se separan en la electroforesis 2D por sus pesos moleculares aparentes a lo largo de una dimensión y por sus puntos isoeléctricos a lo largo de la otra dirección. Alternativamente, los métodos de cuantificación de proteínas pueden implicar pero no se limitan a espectrometría de masa o métodos de análisis inmunoabsorbente enlazado a enzimas.
También se contempla el uso de exploración de alto desempeño (HTS) en el contexto de la presente invención. Se conocen en la téenica procedimientos adecuados (HTS). La persona experta en la técnica se encuentra fácilmente en posición de adaptar tales protocolos o procedimientos de HTS conocidos al desempeño de los métodos de la presente invención. Tales análisis se llevan a cabo comúnmente en fase líquida, en donde para cada célula/tejido/cultivo celular que va a probarse se realiza al menos un lote de reacción. Los contenedores típicos para uso son las placas de micro-titulación que tienen, por ejemplo, 384, 1536 o 3456 pozos (i.e., múltiplos de los recipientes de reacción "originales" de 96). Además la robotica, el procesamiento de datos y el software de control, y los detectores sensitivos, son componentes comúnmente utilizados de un dispositivo de HTS. Frecuentemente se utilizan sistemas de robot para transportar las placas de micro-titulación de estación a estación para la adición y el mezclado de la(s) muestra(s) y el(los) reactivo(s), para la incubación de los reactivos y la lectura final (detección). Comúnmente, puede utilizarse el HTS en la preparación, incubación y análisis simultáneo de muchas placas. El análisis puede llevarse a cabo en una sola reacción (lo cual se prefiere comúnmente), sin embargo, también puede comprender las etapas de lavado y/o transferencia. La detección puede llevarse a cabo tomando ventaja de la radiactividad, la luminiscencia o la fluorescencia, como la transferencia de energía de resonancia por fluorescencia (FRET) y la polarización de fluorescencia (FP) y lo similar. Las muestras biológicas descritas en la presente también pueden utilizarse en tal contexto. En particular pueden emplearse análisis celulares y análisis in vivo particulares en el HTS. Los análisis celulares también pueden comprender extractos celulares, i.e., extractos de células, tejidos y lo similar. Sin embargo, se prefiere en la presente el uso de célula(s) o tejido(s) como muestra biológica (en particular una muestra obtenida de un paciente/sujeto que sufre o está propenso a sufrir de cáncer), considerando que los análisis in vivo son particularmente útiles en la validación de los moduladores/inhibidores/agentes quimioterapéuticos que van a utilizarse en la presente. Dependiendo de los resultados de un primer análisis, pueden llevarse a cabo análisis de seguimiento volviendo a correr el experimento para recolectar datos adicionales en un conjunto estrecho (e.g., las muestras que se encontraron "positivas" en el primer análisis), confirmando y refinando las observaciones.
Como se utiliza en el contexto de los métodos de la presente invención, un ejemplo no limitante de un "control" es preferentemente un control proveniente de un paciente que no necesita una coterapia del inhibidor de PD-L1, por ejemplo, una muestra/célula/tejido obtenido de uno o más sujetos sanos o de uno o más pacientes que sufren de un cáncer/tumor y que se sabe que no necesitan un tratamiento de coterapia del inhibidor de PD-L1. Por ejemplo, tal control (muestra) puede ser de un paciente que no se beneficia de una coterapia adicional de inhibidor de PD-L1. Otro ejemplo no limitante de un "control" es un "estándar interno", por ejemplo, una mezcla de proteínas y/o péptidos o ARN purificados o producidos sintéticamente, en donde las cantidades de cada proteína/péptido/ARN se calibran utilizando el control descrito anteriormente.
Un ejemplo adicional no limitante de un "control" puede ser un control "sano", por ejemplo una muestra/célula/tejido obtenido de un sujeto sano o de un paciente que no sufre de un cáncer/tumor o una célula obtenida de tal sujeto. De acuerdo con lo anterior, el nivel de expresión de referencia o de control de ER, PD-L1 y/o IFNy es el determinado en (una muestra de) el sujeto/paciente sano de control correspondiente, i.e., es el estado "normal" de ER, PD-L1 y/o IFNy. El control también puede ser una muestra/célula/tejido obtenido del individuo o paciente sospechoso de sufrir de cáncer siempre que la muestra/célula/tejido no contenga células de tumor o cancerosas. En una alternativa adicional, el "control" puede ser una muestra/célula/tejido obtenido de un individuo o paciente que sufre de cáncer, que se ha obtenido antes del desarrollo o el diagnóstico de dicho cáncer.
La muestra que va a evaluare de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente pueden comprender células no enfermas y/o células enfermas, i.e., células no cancerosas y/o células cancerosas. Sin embargo, el contenido de células cancerosas entre las células no cancerosas debe ser mayor que, por ejemplo, 50%. La muestra también (o incluso solamente) puede comprender célula(s) de cáncer/tumor tal(es) como célula(s) de cáncer/tumor de mama. El término "muestra" significará generalmente cualquier muestra biológica obtenida del tumor de un paciente. La muestra puede ser una resección de tejido o una biopsia de tejido. La muestra también puede ser una lesión metastática o una sección de una lesión metastática o una muestra de sangre conocida por o sospechosa de comprender células de tumor circulantes. De acuerdo con lo anterior, la muestra biológica puede comprender células cancerosas y en cierta medida, i.e., menos de por ejemplo el 50% de células no cancerosas (otras células). El patólogo experto tiene la capacidad de diferenciar las células cancerosas de las células de tejido normal. Son muy conocidos en la téenica métodos para obtener biopsias de tejido, resecciones de tejido y fluidos corporales y lo similar, tales como, humanos.
Como se explicó anteriormente, el paciente con cáncer determinado por necesitar coterapia del inhibidor de PD-Ll de acuerdo con la presente invención, está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico o tal terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico se contempla para el paciente. La terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico está indicada para pacientes con "cáncer HER2-positivo", como un paciente sospechoso de sufrir de un cáncer HER2-positivo, que sufre de un cáncer HER2-positivo o que está propenso a sufrir de un cáncer HER2-positivo. Preferentemente, el cáncer que va a tratarse es, de acuerdo con la presente invención, un "cáncer HER2-positivo", particularmente un "cáncer de mama HER2-positivo". Un "cáncer HER2-positivo" puede ser un "cáncer de mama HER2-positivo" o un "cáncer gástrico HER2-positivo". Además, el cáncer HER2-positivo puede ser cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, cáncer de hueso, cáncer de médula ósea, cáncer de vejiga, cáncer de piel, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de glándula salival, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del SNC (especialmente cerebral), cáncer de cérvix, cáncer de cartílago, cáncer de colon, cáncer genitourinario, cáncer del tracto gastrointestinal, cáncer de páncreas, cáncer sinovial, cáncer de testículo, cáncer de timo, cáncer de tiroides y cáncer uterino.
El término "cáncer HER2-positivo" como se utiliza en la presente se refiere a un cáncer/tejido tumoral etc., que comprende células cancerosas que tienen niveles de HER2 más altos de los normales. Para el propósito de la presente invención, el "cáncer HER2-positivo" tiene una calificación inmunohistoquímica (IHC) de al menos 2+ y/o una proporción de amplificación de hibridación (ISH) in situ de > 2.0 (i.e., es ISH-positivo). Por consiguiente, el cáncer HER2-positivo se encuentra presente si el alto nivel de expresión de HER2 (proteína) detectado, e.g., mediante métodos inmunohistoquímicos y/o amplificación del gen HER2 detectado mediante hibridación in situ (ISH-positivos, como un número de copia del gen HER2 mayor que 4 copias del gen HER2 por célula de tumor o una proporción de > 2.0 para el número de copias del gen HER2 al número de señales para CEP17) se encuentra en las muestras obtenidas de los pacientes, tales como biopsias de tejido de mama o resecciones de tejido de mama o en tejidos derivados de sitios metastáticos. En una modalidad el "cáncer HER2-positivo" tiene una calificación inmunohistoquímica (IHC) de HER2 de (3+) y/o es ISH-positivo.
El nivel de expresión de HER2 puede detectarse mediante un método inmunohistoquímico, mientras que dicho estado de amplificación del gen HER2 puede medirse con métodos de hibridación in situ, como las téenicas de hibridación de fluorescencia in situ (FISH). Los análisis y equipos correspondientes son muy conocidos en la técnica, para análisis de expresión de proteínas así como para la detección de amplificaciones de gen. Alternativamente, podrían utilizarse otros métodos como qRT-PCR para detectar los niveles de la expresión del gen HER2.
El nivel de expresión de HER2, ínter alia, puede detectarse mediante un método inmunohistoquímico. Tales métodos son conocidos en la téenica y se encuentran disponibles los equipos comerciales correspondientes. Los equipos ejemplares que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención son, ínter alia, HerceptTest™ producido y distribuido por la compañía Dako o la prueba llamada Ventana Pathway™. El nivel de la expresión de proteína de HER2 puede evaluarse utilizando los reactivos proporcionados con y siguiendo el protocolo del HerceptTest™. La persona experta tendrá conocimiento de medios y métodos adicionales para determinar el nivel de expresión de HER2 mediante métodos inmunohistoquímicos; ver por ejemplo WO 2005/117553. En consecuencia, el nivel de expresión de HER2 puede determinarse de manera fácil y reproductible por la persona experta en la técnica sin carga indebida. Sin embargo, para asegurar resultados precisos y reproductibles, la prueba debe llevarse a cabo en un laboratorio especializado, lo cual puede asegurar la validación de los procedimientos de prueba.
El nivel de expresión de HER2 puede clasificarse en un bajo nivel de expresión, un nivel de expresión intermedio y un alto nivel de expresión. En el contexto de esta invención se prefiere que la enfermedad HER2-positiva se defina por un fuerte nivel de expresión de HER2 (e.g., HER2 (3+) mediante IHC), por ejemplo, determinado en una muestra de un paciente con cáncer.
El sistema de puntuación recomendado para evaluar los patrones de tinción por IHC que reflejan los niveles de expresión de HER2 designados en la presente HER2(0), HER2(+), HER2(++) y HER2(+++), es como sigue: Los patrones de tinción IHC anteriores se utilizan rutinariamente para determinar el cáncer de mama HER2-positivo. Los términos HER2(+), HER2(++) y HER2(+++) utilizados en la presente son equivalentes a los términos HER2(1+), HER2(2+) y HER2(3+). Un "bajo nivel de expresión de proteína" utilizado en el contexto de esta invención corresponde a una calificación de 0 o 1+ ("evaluación negativa" de acuerdo con la tabla mostrada anteriormente en la presente), un "nivel de expresión de proteína de débil a moderado" corresponde a una calificación de 2+ ("sobre expresión de débil a moderada", ver la tabla anterior) y un "alto nivel de expresión de proteína" corresponde a una calificación de 3+ ("fuerte sobre-expresión", ver la tabla anterior). Como se describe en detalle anteriormente en la presente, la evaluación del nivel de expresión de proteína (i.e., el sistema de puntuación como se muestra en la tabla) se basa en los resultados obtenidos mediante métodos inmunohistoquímicos. Como un estándar o de manera rutinaria, el estado de HER2 se lleva a cabo, por consiguiente, mediante inmunohistoquímica con uno de los dos equipos comerciales aprobados por la FDA disponibles, es decir el HerceptTest™ de Dako y el Ventana Pathway™. Estos son análisis semi-cuantitativos que estratifican los niveles de expresión en 0 (< 20,000 receptores por célula, ninguna expresión visible mediante tinción IHC), 1+ (-100,000 receptores por célula, tinción parcial de membrana < 10% de las células sobre expresan HER2), 2+ (~ 500,000 receptores por célula, tinción de membrana completo de ligero a moderado, > 10% de las células sobre-expresan HER2), y 3+ (- 2,000,000 receptores por célula, fuerte tinción de membrana completo, > 10% de las células sobre-expresan HER2).
Alternativamente, pueden utilizarse métodos adicionales para la evaluación del nivel de expresión de proteína de HER2, e.g., inmunoanálisis western, sistemas de detección en base a ELISA y así sucesivamente.
Un cáncer HER2-positivo también puede diagnosticarse evaluando el estado de amplificación de gen de HER2. El cáncer HER2-positivo, por consiguiente, se diagnostica si esta evaluación mediante ISH es positiva. De acuerdo con esta evaluación, un cáncer HER2-positivo puede relacionarse, Ínter alia, con un número de copia del gen HER2 mayor que 4 copias del gen HER2 por célula de tumor (para aquellos sistemas de prueba sin una sonda interna de control de centrómero) o con una proporción de HER2/CEP17 de > = 2.0 (para aquellos sistemas que utilizan una sonda interna de control de centrómero del cromosoma 17). En otras palabras, el cáncer HER2-positivo puede relacionarse, ínter alia, con un número de copia del gen HER2 mayor que . El nivel de amplificación del gen HER2 puede identificarse fácilmente mediante hibridación in situ (ISH) como en la hibridación fluorescente in situ (FISH), la hibridación cromogénica in situ (CISH) y la hibridación de plata in situ (SISH). Estos métodos son conocidos por el téenico experto. Los principios de estos métodos pueden deducirse de los libros de texto estándar. Se encuentran disponibles equipos comerciales para la determinación del estado de amplificación del gen HER2 mediante hibridación in situ.
Los patrones de tinción por IHC siguientes se recomiendan para determinar el cáncer gástrico HER2-positivo (ver el inserto de paquete Dako HerceptTest).
De las biopsias teñidas con HerceptTest™ se recomienda una agrupación de al menos 5 células de tumor teñidas. Una agrupación de al menos 5 células de tumor teñidas consiste de 5 células de tumor teñidas con HER2 conectadas.
Tabla 9: Interpretación y calificación de la tinción inmunohistoquímico con HER2 Un patrón de tinción por IHC más refinado para determinar el cáncer gástrico HER2-positivo es como sigue: Como se indicó anteriormente, el cáncer HER2-positivo que va a tratarse de acuerdo con la presente invención puede ser cáncer de mama, tal como un cáncer de mama en etapa temprana. El término "cáncer de mama en etapa temprana" como se utiliza en la presente se refiere a un cáncer de mama que no se ha extendido más allá de la mama o de los nodos linfáticos auxiliares. Tal cáncer puede tratarse generalmente con terapia neo-adyuvante o adyuvante. El término "terapia neu-adyuvante" como se utiliza en la presente se refiere a una terapia sistémica proporcionada antes de una cirugía. El término "terapia adyuvante" se refiere a una terapia sistémica proporcionada después de una cirugía. De acuerdo con lo anterior, el tratamiento del cáncer de mama en etapa temprana puede ser una terapia neo-adyuvante o adyuvante.
De acuerdo con lo anterior, la muestra que va a evaluarse puede ser (obtenida) de un paciente con cáncer HER2-positivo como se definió anteriormente. Por ejemplo, la muestra puede obtenerse de un tejido de tumor, (a) tumor(es) y, por consiguiente, es (a) célula(s) de tumor o (a) tejido(s) de tumor sospechosos de ser un tumor HER2-positivo, como un tumor de mama y lo similar. La persona experta en la téenica se encuentra en posición de identificar tales tumores y/o individuos/pacientes que sufren del cáncer correspondiente utilizando técnicas estándar conocidas en la técnica y los métodos descritos en la presente. En general, dicha célula de tumor o célula cancerosa puede obtenerse de cualquier fuente/organismo biológico, particularmente cualquier fuente/organismo biológico, que sufre del cáncer antes mencionado. En el contexto de esta invención las células particularmente útiles son, preferentemente, células humanas. Estas células pueden obtenerse e.g., de biopsias o de muestras biológicas. El tumor/cáncer/célula tumoral/célula cancerosa es un tumor/cáncer/célula tumoral/célula cancerosa sólido. De acuerdo con lo anterior, la célula cancerosa/tumoral puede ser una célula de cáncer/tumor de mama o dicha muestra comprende una célula de cáncer/tumor, tal como una célula de cáncer/tumor de mama. En línea con lo anterior, dicho tumor/cáncer puede ser un tumor/cáncer de mama.
El modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) puede ser un inhibidor de HER2, por ejemplo, un inhibidor de la dimerización/señalización de HER. El inhibidor de la dimerización de HER puede ser un inhibidor de la dimerización de HER2. El inhibidor de la dimerización de HER puede inhibir la heterodimerización de HER o la homodimerización de HER. El inhibidor de la dimerización de HER puede ser un anticuerpo anti-HER. El término "anticuerpo" se utiliza en la presente en el sentido más amplio y cubre específicamente anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecífíeos (e.g., anticuerpos biespecíficos) formados de al menos dos anticuerpos intactos y fragmentos de anticuerpo, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. También se encuentran comprendidos anticuerpos humanos y humanizados así como injertados por CDR.
El anticuerpo de HER puede enlazarse a un receptor de HER seleccionado del grupo que consiste de EGFR, HER2 y HER3. Preferentemente, el anticuerpo se enlaza a HER2. El anticuerpo anti-HER2 puede enlazarse al dominio II del dominio extracelular de HER2. El anticuerpo puede enlazarse a una unión entre los dominios I, II y III del dominio extracelular de HER2. El anticuerpo anti-HER2 puede ser Pertuzumab.
Para los propósitos en la presente, "Pertuzumab" y "rhuMAb 2C4" que se utilizan de manera intercambiable, se refieren a un anticuerpo que comprende los dominios ligero variable o pesado variable (sus secuencias de aminoácidos se muestran en las SEQ ID NOS 5 y 6, respectivamente, como se representa en la Figura 2A-2B). Los dominios ligero variable y pesado variable de la variante 574/Pertuzumab también se muestran en la Figura 3A-3B (sus secuencias de aminoácidos se muestran en las SEQ ID NOS 7 y 8, respectivamente, como se representa en la Figura 2A-2B). Cuando el Pertuzumab es un anticuerpo intacto, éste comprende preferentemente un anticuerpo de IgGl; en una modalidad que comprende la secuencia de aminoácidos de cadena ligera en el mismo, éste comprende preferentemente las secuencias de aminoácidos de cadena ligera y de cadena pesada, respectivamente, como se muestra en la Figura 3A/3B y 5A/5B (las Figuras 5A/5B muestran las secuencias de aminoácidos de cadena ligera y cadena pesada de una variante de Pertuzumab). Las secuencias de aminoácidos de cadena pesada de Pertuzumab como se muestran en la Figura 3B pueden comprender opcionalmente un aminoácido "K" adicional en la posición 449 en la terminal C.
El anticuerpo se produce opcionalmente por medio de células de ovario de hámster chino (CHO) recombinantes. Los términos "Pertuzumab" y "rhuMAb 2C4" en la presente cubren versiones bio-similares del fármaco con el nombre adoptado por los Estados Unidos (USAN) o el nombre internacional no registrado (INN) Pertuzumab. De nuevo, las secuencias correspondientes se muestran en las Figuras 2A a 5.
El modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) puede ser un inhibidor de la propagación de HER, por ejemplo, un inhibidor de la propagación de HER2. El inhibidor de la propagación de HER puede inhibir la heterodimerización de HER o la homodimerización de HER. Dicho inhibidor de la propagación de HER puede ser un anticuerpo anti-HER.
El término "anticuerpo" en la presente se utiliza en el sentido más amplio y cubre específicamente anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecífíeos (e.g., anticuerpos biespecíficos) formados de al menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpo, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. También se encuentran comprendidos los anticuerpos humanos y humanizados así como injertados con CDR.
El anticuerpo anti-HER puede enlazarse a un receptor de HER seleccionado del grupo que consiste de EGFR, HER2 y HER3. Preferentemente, el anticuerpo se enlaza a HER2. El anticuerpo HER3 puede enlazarse al sub-dominio IV del dominio extracelular de HER2. Preferentemente, el anticuerpo HER2 es Herceptin™/Trastuzumab.
Para los propósitos en la presente, "Herceptin™/Trastuzumab" y "rhuMAb4D5-8", que se utilizan de manera intercambiable, se refieren a un anticuerpo que comprende los dominios ligeros variables y los dominios pesados variables (sus secuencias de aminoácidos se muestran en la Figura 4A-4B, respectivamente; el dominio se indica mediante flechas). Cuando el Trastuzumab es un anticuerpo intacto, éste comprende preferentemente un anticuerpo de IgGl; en una modalidad que comprende la secuencia de aminoácidos de cadena ligera y de cadena pesada como se muestra en la Figura 4?-4B. El anticuerpo se produce opcionalmente por medio de células de ovario de hámster chino (CHO). Los términos "Trastuzumab" y "rhuMAb4D5-8" en la presente cubren versiones bio-similares del fármaco con el nombre adoptado por los Estados Unidos (USAN) o el nombre internacional no registrado (INN): Trastuzumab.
El inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) puede ser un anticuerpo que se enlaza específicamente a PD-L1 (anticuerpo anti-PD-Ll). De nuevo, el término "anticuerpo" se utiliza en el sentido más amplio y cubre específicamente anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (e.g., anticuerpos biespecífíeos) formados de al menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpo, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. También se encuentran comprendidos los anticuerpos humanos y humanizados así como injertados con CDR.
Los anticuerpos anti-PD-Ll ejemplares se describen en la WO 2010/077634 que se incorpora en la presente en su totalidad. Se describen a continuación los anticuerpos anti-PD-Ll ejemplares correspondientes que van a utilizarse de acuerdo con la presente invención.
El anticuerpo anti-PD-Ll puede comprender un polipéptido de región variable de cadena pesada que comprende una secuencia HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3, en donde: (a) la secuencia de HVR-H1 es GFTFSX1SW1H (SEQ ID NO: 1); (b) la secuencia de HVR-H2 es AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (SEQ ID NO: 2); (c) la secuencia de HVR-H3 es RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3); en donde además: XI es D o G; X2 es S o L; X3 es T o S. XI puede ser D; X2 puede ser S y X3 puede ser T.
El polipéptido puede comprender además secuencias de estructura de cadena pesada de región variable yuxtapuestas entre las HVRs de acuerdo con la fórmula: (HC- FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4).
Las secuencias de estructura pueden derivarse de secuencias humanas de estructura de consenso. Las secuencias de estructura pueden ser la estructura de consenso del subgrupo III de VH. Una o más de las secuencias de estructura pueden ser las siguientes: HC-FR1 es EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4) HC-FR2 es WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5) HC-FR3 es RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6) HC-FR4 es WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7).
El polipéptido de cadena pesada puede estar en combinación con una cadena ligera de región variable que comprende un HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3, en donde: (a) la secuencia de HVR-L1 es RASQX4X5X6TX7X8A (SEQ ID NO: 8); (b) la secuencia de HVR-L2 es SASX9LX10S (SEQ ID NO: 9); y (c) la secuencia de HVR-L3 es QQX11X12X13X14PX15T (SEQ ID NO: 10); en donde además: X4 es D o V; X5 es V o I; X6 es S o N; X7 es A o F; X8 es V o L; X9 es F o T; X10 es Y o A; Xll es Y, G, F, o S; X12 es L, Y, F o W; X13 es Y, N, A, T, G, F o I; X14 es H, V, P, T O I; X15 es A, W, R, P o T.
X4 puede ser D; X5 puede ser V; X6 puede ser S; X7 puede ser A; X8 puede ser V; X9 puede ser F; XI0 puede ser Y; Xll puede ser Y; X12 puede ser L; X13 puede ser Y; X14 puede ser H; X15 puede ser A.
El polipéptido puede comprender además secuencias de estructura de cadena ligera de región variable yuxtapuestas entre las HVRs de acuerdo con la fórmula: (LC- FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Las secuencias de estructura pueden derivarse de secuencias humanas de estructura de consenso. Las secuencias de estructura pueden ser la estructura de consenso de VL kappa I. Una o más de las secuencias de estructura pueden ser las siguientes: LC-FR1 es DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11); LC-FR2 es WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12); LC-FR3 es GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 13); LC-FR4 es FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14).
El anticuerpo anti-PD-Ll (o un fragmento de enlace al antxgeno del mismo) puede comprender una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en donde: (a) la cadena pesada comprende una HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3, en donde además: (i) la secuencia de HVR-H1 es GFTFSX1SW1H (SEQ ID NO: 1); (ii) la secuencia de HVR-H2 es AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (SEQ ID NO: 2); (iii) la secuencia de HVR-H3 es RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3); y (b) la cadena ligera comprende una HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3, en donde además: (iv) la secuencia de HVR-L1 es RASQX4X5X6TX7X8A (SEQ ID NO: 8); (v) la secuencia de HVR-L2 es SASX9LX10S (SEQ ID NO: 9); (vi) la secuencia de HVR-L3 es QQX11X12X13X14PX15 (SEQ ID NO: 10); en donde: XI es D o G; X2 es S o L; X3 es T o S; X4 puede ser D o V; X5 puede ser V o I; X6 puede ser S o N; X7 puede ser A o F; X8 puede ser V o L; X9 puede ser F o T; XI0 puede ser Y o A; Xll puede ser Y, G, F, o S; X12 puede ser L, Y, F o W; X13 puede ser Y, N, A, T, G, F o I; X14 puede ser H, V, P, T o I; X15 puede ser A, W, R, P o T.
XI puede ser D; X2 puede ser S y X3 puede ser T. Además, las posiciones pueden ser como sigue: X4 = D, X5 = V, X6 = S, X7 = A y X8 = V, X9 = F, y X10 = Y, Xll = Y, X12 = L, X13 = Y, X14 = H y/o X15 = A. Además, las posiciones pueden ser como sigue: XI = D, X2 = S y X3 = T, X4 = D, X5 = V, X6 = S, X7 = A y X8 = V, X9 = F, y X10 = Y, Xll = Y, X12 = L, X13 = Y, X14 = H y X15 = A.
El anticuerpo (o un fragmento de enlace al antígeno del mismo) puede comprender además (a) secuencias de estructura de cadena pesada de región variable yuxtapuestas entre las HVRs de acuerdo con la fórmula: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR- H3)-(HC-FR4), y (b) secuencias de estructura de cadena ligera de región variable yuxtapuestas entre las HVRs de acuerdo con la fórmula: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR- L3)-(LC-FR4). Las secuencias de estructura pueden derivarse de secuencias humanas de estructura de consenso.
Las secuencias de estructura de cadena pesada de región variable pueden ser la estructura de consenso del subgrupo III de VH. Una o más de las secuencias de estructura pueden ser las siguientes: HC-FR1 es EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4); HC-FR2 es WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5); HC-FR3 es RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6); HC-FR4 es WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7).
Las secuencias de estructura de cadena ligera de región variable pueden ser la estructura de consenso de VL kappa I. Una o más de las secuencias de estructura pueden ser las siguientes: LC-FR1 es DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11); LC-FR2 es WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12); LC-FR3 es GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC, (SEQ ID NO: 13); y LC-FR4 es FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14).
El anticuerpo (o un fragmento de enlace al antígeno del mismo) puede ser o puede comprender (a) las siguientes secuencias de estructura de cadena pesada variable: (i) HC-FRl es EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4); (ii) HC-FR2 es WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5); (iii) HC-FR3 es RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6); (iv) HC-FR4 es WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7); y (b) las siguientes secuencias de estructura de cadena ligera variable: (i) LC-FR1 es DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11); (ii) LC-FR2 es WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12); (iii) LC-FR3 es GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 13); (iv) LC-FR4 es FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14).
El anticuerpo (o fragmento del mismo) puede comprender además una región constante humana. La región constante puede seleccionarse del grupo que consiste de IgGl, IgG2, IgG3 e IgG4. La región constante puede ser IgGl. El anticuerpo (o fragmento del mismo) puede comprender además una región constante murina. La región constante puede seleccionarse del grupo que consiste de IgGl, IgG2A, IgG2B e IgG3. La región constante puede ser IgG2A.
El anticuerpo (o fragmento del mismo) puede tener una función de efector reducida o mínima. La función de efector mínima puede resultar de una mutación de Fe sin efector. La mutación de Fe sin efector puede ser N297A. La mutación de Fe sin efector puede ser D265A/N297A. La función de efector mínima puede resultar de la aglicosilación.
El anticuerpo (o fragmento del mismo) puede comprender una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en donde: (a) la cadena pesada comprende una HVR-H1, HVR-H2 y una HVR-H3, que tiene al menos 85% de identidad de secuencia total a GFTFSDSW1H (SEQ ID NO: 15), AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 16) y RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3), respectivamente, y (b) la cadena ligera comprende una HVR-L1, HVR-L2 y una HVR-L3, que tiene al menos 85% de identidad de secuencia total a RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 17), SASFLYS (SEQ ID NO: 18) y QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 19), respectivamente.
La identidad de secuencia puede ser de al menos 90%.
El anticuerpo (o fragmento del mismo) puede comprender además: (a) secuencias de estructura de cadena pesada de región variable (VH) yuxtapuestas entre las HVRs de acuerdo con la fórmula: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)- (HVR-H3)-(HC-FR4), y (b) secuencias de estructura de cadena ligera de región variable (VL) yuxtapuestas entre las HVRs de acuerdo con la fórmula: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)- (HVR-L3)-(LC-FR4).
El anticuerpo (o fragmento del mismo) puede comprender además una región de estructura de VH y VL derivada de una secuencia de consenso humana. La secuencia de estructura de VH puede derivarse de una secuencia Kabat subgrupo I, II o III. La secuencia de estructura de VH puede ser una secuencia de estructura de consenso Kabat subgrupo III. Las secuencias de estructura de VH pueden ser las siguientes: HC-FR1 es EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4); HC-FR2 es WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5); HC-FR3 es RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6); HC-FR4 es WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7).
La secuencia de estructura de VL puede derivarse de una secuencia Kabat del subgrupo kappa I, II, III o IV. La secuencia de estructura de VL puede ser una secuencia de estructura de consenso Kabat kappa I.
Las secuencias de estructura de VL pueden ser las siguientes: LC-FR1 es DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11); LC-FR2 es WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12); LC-FR3 es GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 13); LC-FR4 es FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14).
El anticuerpo (o fragmento del mismo) puede comprender una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en donde: (a) la secuencia de cadena pesada tiene al menos 85% de identidad de secuencia para la secuencia de cadena pesada: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSW1HWVRQAPG KGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPG GFDYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 20), y (b) la secuencia de cadena ligera tiene al menos 85% de identidad de secuencia para la secuencia de cadena ligera: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGK APKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYH PATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 21).
La identidad de secuencia puede ser de al menos 90%.
El anticuerpo (o fragmento del mismo) puede comprender una secuencia de región variable de cadena pesada y de cadena ligera, en donde: (a) la cadena pesada comprende la secuencia: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSW1HWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYA DSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 20), y (b) la cadena ligera comprende la secuencia: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 21).
Además, el anticuerpo anti-PD-Ll puede ser codificado por un ácido nucleico. Por consiguiente, se describe en la presente un ácido nucleico aislado que codifica para el polipéptido/anticuerpo anterior (o fragmento del mismo).
Se proporciona en la presente un ácido nucleico aislado que codifica para una secuencia variable de cadena ligera o una de cadena pesada de un anticuerpo anti-PD-Ll o un fragmento de enlace al antígeno, en donde: (a) la cadena pesada comprende además una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y una de HVR-H3 que tiene al menos 85% de identidad de secuencia para GFTFSDSW1H (SEQ ID NO: 15), AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 16) y RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3), respectivamente, o (b) la cadena ligera comprende además una secuencia de HVR-L1, HVR-L2 y una de HVR-L3 que tiene al menos 85% de identidad de secuencia para RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 17), SASFLYS (SEQ ID NO: 18) y QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 19), respectivamente.
La identidad de secuencia puede ser del 90%. El anticuerpo anti-PD-Ll puede comprender además una región de estructura de VL y una de VH derivada de una secuencia de consenso humana. La secuencia de VH puede derivarse de una secuencia Kabat del subgrupo I, II o III. La secuencia de VL puede derivarse de una secuencia Kabat del subgrupo kappa I, II, III o IV. El anticuerpo anti-PD-Ll puede comprender una región constante derivada de un anticuerpo murino. El anticuerpo anti-PD-Ll puede comprender una región constante derivada de un anticuerpo humano. La región constante puede ser IgGl. El anticuerpo codificado por el ácido nucleico puede tener una función de efector reducida o mínima. La función de efector mínima puede resultar de una mutación de Fe sin efector. La mutación de Fe sin efector puede ser N297A.
Se proporciona además en la presente un vector que comprende el ácido nucleico, una célula huésped que comprende el vector. La célula huésped puede ser eucariótica. La célula huésped puede ser de mamífero. La célula huésped puede ser una célula de ovario de hámster chino (CHO). La célula huésped puede ser procariótica. La célula huésped puede ser de E. coli. También se proporciona en la presente un proceso para producir un anticuerpo anti-PD-Ll que comprende cultivar la célula huésped anterior bajo condiciones adecuadas para la expresión del vector que codifica para el anticuerpo anti-PD-Ll o fragmento de enlace al antígeno, y recuperar el anticuerpo o fragmento.
Lo siguiente describe en mayor detalle los medios y métodos proporcionados en la presente para tratar un cáncer y/o a un paciente con cáncer.
Por consiguiente se contempla en la presente una composición farmacéutica que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) (como Trastuzumab) y un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) (como el anticuerpo anti-PD-Ll descrito en la presente) para uso en el tratamiento del cáncer, mediante la cual se determina que dicho cáncer tiene un bajo o ausente nivel de expresión de ER y que tiene un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control. Puede determinarse que el cáncer tiene un disminuido nivel de expresión de interferón gamma (IFNy) en comparación con el control. La composición farmacéutica puede comprender además un agente quimioterapéutico (como taxol o un derivado de taxol, tal como dodetaxel (Taxotere®)).
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un método para tratar cáncer que comprende administrar una cantidad efectiva de un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), un agente quimioterapéutico y un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) a un sujeto que lo necesita. Puede determinarse que el cáncer tiene un nivel de expresión disminuido del interferón-gamma (IFNy) en comparación con el control.
Se proporciona en la presente un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), y un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) para uso en el tratamiento del cáncer, por lo cual se determina que dicho cáncer tiene un nivel de expresión de ER bajo o ausente y que tiene un nivel de expresión incrementado del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control. Además, se proporciona en la presente un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y un agente quimioterapéutico (como taxol o un derivado de taxol, tal como dodetaxel (Taxotere®)) para uso en el tratamiento del cáncer, por lo cual se determina que dicho cáncer tiene un nivel de expresión de ER bajo o ausente y que tiene un nivel de expresión incrementado del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control. Puede determinarse que el cáncer tiene un nivel de expresión disminuido del interferón-gamma (IFNy) en comparación con el control.
Como se trató anteriormente, la presente invención proporciona un método para tratar un cáncer en un paciente con cáncer para quien se contempla una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método seleccionar a un paciente con cáncer cuyo cáncer se determina teniendo un nivel de expresión de ER bajo o ausente y teniendo un nivel de expresión incrementado del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control, y administrar al paciente una cantidad efectiva de un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), de un agente quimioterapéutico y de un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1). De manera similar, la presente invención proporciona un método para tratar un cáncer en un paciente con cáncer que está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método seleccionar a un paciente con cáncer cuyo cáncer se determina teniendo un nivel de expresión de ER bajo o ausente y teniendo un nivel de expresión incrementado del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control, y administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1).
Las explicaciones y definiciones proporcionadas anteriormente en la presente en relación a "cáncer", "paciente con cáncer", "inhibidor de PD-L1", "terapia de inhibidor de PD-L1", "modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2)", "agente quimioterapéutico", "nivel de expresión de ER bajo o ausente" "nivel de expresión incrementado del ligando 1 de muerte programada (PD-Ll)", "nivel de expresión disminuido del interferón-gamma (IFN-g) y lo similar se aplican, mutatis mutandis, en el contexto de la presente.
Los términos "tratamiento", "tratar" y lo similar se utilizan en la presente para significar en general obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir completa o parcialmente una enfermedad o síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de curar parcial o completamente una enfermedad y/o un efecto adverso atribuido a la enfermedad. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un paciente e incluye: (a) prevenir una enfermedad relacionada en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad,-(b) inhibir la enfermedad, i.e., detener su desarrollo; o (c) aliviar la enfermedad, i.e., ocasionar la regresión de la enfermedad.
Un "paciente" para los propósitos de la presente invención incluye tanto humanos como otros animales, particularmente mamíferos, y otros organismos. Por tanto los métodos son aplicables tanto a terapia en humanos como a aplicaciones veterinarias. Preferentemente el paciente es un humano.
Las siguientes explicaciones se refieren en mayor detalle al tratamiento/terapia de estos pacientes/este grupo de pacientes de acuerdo con la presente invención.
La composición farmacéutica se formulará y se dosificará de manera consistente con la buena práctica médica, tomando en cuenta la condición clínica del paciente individual, el sitio de suministro de la composición farmacéutica, el método de administración, el esquema de administración, y otros factores conocidos por los practicantes. La "cantidad efectiva" de la composición farmacéutica para los propósitos de la presente se determina por tanto por tales consideraciones.
La persona experta sabe que la cantidad efectiva de uno de los inhibidores de PD-L1, moduladores de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y agentes quimioterapéuticos descritos en la presente en una composición farmacéutica administrada a un individuo dependerá, ínter alia, de la naturaleza del compuesto. Por ejemplo, si dicho compuesto es un poli(péptido) o proteína la cantidad farmacéuticamente efectiva total de la composición farmacéutica administrada parenteralmente por dosis se encontrará en el rango de aproximadamente 1 mg de la proteína/kg/día a 10 mg de la proteína/kg/día del peso corporal del paciente, aunque, como se anotó anteriormente, se sujetará a la discreción terapéutica. Más preferentemente, esta dosis es de al menos 0.01 mg de la proteína/kg/día y de mayor preferencia para humanos entre aproximadamente 0.01 y 1 mg de proteína/kg/día.
La siguiente administración puede emplearse con respecto a Trastuzumab: Posología y método de administración Es obligatoria la prueba de HER2 antes de iniciar la terapia. El tratamiento con Herceptin debe iniciarse solamente por un médico experimentado en la administración de quimioterapia citotóxica.
MBC Esquema de tres semanas La dosis de carga inicial recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada en intervalos de tres semanas es de 6 mg/kg de peso corporal, comenzando tres semanas después de la dosis de carga.
Esquema semanal La dosis de carga inicial recomendada de Herceptin es de 4 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento semanal recomendada de Herceptin es de 2 mg/kg de peso corporal, comenzando una semana después de la dosis de carga.
Administración en combinación con paclitaxel o docetaxel En las pruebas pivotales (H0648g, M77001), se administró paclitaxel o docetaxel el día siguiente a la primera dosis de Herceptin (para dosis, ver el Resumen de características de producto para paclitaxel o docetaxel) e inmediatamente después de las dosis subsecuentes de Herceptin si la dosis precedente de Herceptin fue bien tolerada.
Administración en combinación con un inhibidor de aromatasa En la prueba pivotal (B016216) se administró Herceptin y anastrozol desde el día 1. No hubo restricciones en la coordinación de tiempo relativo de Herceptin y anastrozol en la administración (para dosis, ver el Resumen de características de producto para anastrozol u otros inhibidores de aromatasa).
EBC Esquema semanal y de tres semanas Como un régimen de tres semanas la dosis de carga inicial recomendada de Herceptin es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada de Herceptin en intervalos de tres semanas es de 6 mg/kg de peso corporal, comenzando tres semanas después de la dosis de carga.
Como un régimen semanal (dosis de carga inicial de 4 mg/kg seguida por 2 mg/kg cada semana) simultáneamente con paclitaxel después de la quimioterapia con doxorubicina y ciclofosfamida.
(Ver sección 5.1 para dosificación de combinación de quimioterapia).
MGC Esquema de tres semanas La dosis de carga inicial recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada en intervalos de tres semanas es de 6 mg/kg de peso corporal, comenzando tres semanas después de la dosis de carga.
Cáncer de Mama (MBC y EBC) y Cáncer Gástrico (MGC) Duración del tratamiento Los pacientes con MBC o MGC deben ser tratados con Herceptin hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes con EBC deben ser tratados con Herceptin durante 1 año o hasta la recurrencia de la enfermedad, lo que ocurra primero.
Reducción de la dosis No se realizó ninguna reducción en la dosis durante las pruebas clínicas. Los pacientes pueden continuar la terapia durante períodos de mielosupresión reversibles inducidos por quimioterapia, pero deben ser monitoreados cuidadosamente por complicaciones de neutropenia durante este tiempo. Referirse al Resumen de las características del producto para paclitaxel, docetaxtel o inhibidor de aromatasa para información acerca de reducciones o retrasos de dosis.
Dosis perdidas Si el paciente pierde una dosis de Herceptin por una semana o menos, entonces la dosis común de mantenimiento (régimen semanal: 2 mg/kg; régimen de tres semanas: 6 mg/kg) debe proporcionarse tan pronto como sea posible. No esperar hasta el siguiente ciclo planeado. Después deben proporcionarse dosis de mantenimiento subsecuentes (régimen semanal: 2 mg/ kg; régimen de tres semanas: 6 mg/kg respectivamente) de acuerdo con el esquema previo.
Si el paciente pierde una dosis de Herceptin por más de una semana, debe proporcionarse una dosis de re-carga de Herceptin durante aproximadamente 90 minutos (régimen semanal: 4 mg/kg; régimen de tres semanas: 8 mg/kg). Después deben proporcionarse dosis de mantenimiento subsecuentes de Herceptin (régimen semanal: 2 mg/kg; régimen de tres semanas 6 mg/kg respectivamente) (régimen semanal: cada semana; régimen de tres semanas cada 3 semanas) desde ese punto.
Poblaciones de pacientes especiales Los datos clínicos demuestran que la disposición del Herceptin no se altera en base a la edad o la creatinina en suero. En pruebas clínicas, los pacientes ancianos no recibieron dosis reducidas de Herceptin. No se han llevado a cabo estudios de farmacocinética específicos en los ancianos ni en aquellos con daño renal o hepático. Sin embargo, en un análisis de farmacocinética de la población, la edad y el daño renal no demostraron afectar la disposición de trastuzumab.
Método de administración La dosis de carga de Herceptin debe administrarse como una infusión intravenosa en 90 minutos. No administrar como una inyección o bolo intravenoso. La infusión intravenosa de Herceptin debe administrarse por un proveedor sanitario preparado para el manejo de la anafilaxis y debe estar disponible un equipo de emergencia. Los pacientes deben ser observados durante al menos seis horas después del comienzo de la primera infusión y durante dos horas después del comienzo de las infusiones subsecuentes por síntomas como fiebre y escalofríos u otros síntomas relacionados con la infusión (ver secciones 4.4 y 4.8). La interrupción o el retraso de la tasa de infusión pueden ayudar a controlar tales síntomas. La infusión puede reanudarse cuando se abatan los síntomas.
Si la dosis de carga inicial es bien tolerada, pueden administrarse las dosis subsecuentes como una infusión en 30 minutos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse parenteralmente.
Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden preferentemente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por "vehículo farmacéuticamente aceptable" se entiende un rellenador, diluyente, material de encapsulación o formulación auxiliar de cualquier tipo, sólido, semisólido o líquido, no tóxico. El término "parenteral" como se utiliza en la presente se refiere a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intra-articular. La administración de las composiciones proporcionadas en la presente puede comprender, Ínter alia, una administración dos veces al día, cada día, cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada mes, etc.
La composición farmacéutica también se administra adecuadamente mediante sistemas de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de composiciones de liberación sostenida incluyen matrices poliméricas semipermeables en forma de artículos conformados, e.g., películas o microcápsulas. Las matrices de liberación sostenida incluyen poliláctidos (Patente de E.U. No.3,773,919, EP 58,481), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato (Sidman, U. et al., Biopolymers (Biopolímeros) 22:547-556 (1983)), poli (2-hidroxietil metacrilato) (R. Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 (1981), y R. Langer, Chem. Tech. 12:98-105 (1982)), vinil acetato de etileno (R. Langer et al., Id.) o ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico (EP 133,988). La composición farmacéutica de liberación sostenida incluye también un compuesto atrapado de manera liposomal. Los liposomas que contienen la composición farmacéutica se preparan mediante métodos conocidos per se: DE 3,218,121; Epstein et al., Proc. Nati. Acad. Sci. (EUA) 82:3688-3692 (1985); Hwang et al., Proc. Nati. Acad. Sci. (EUA) 77:4030-4034 (1980); EP 52,322; EP 36,676; EP 88,046; EP 143,949; EP 142,641; Solicitud de Patente Japonesa 83-118008; Patentes de E.U. Nos.4,485,045 y 4,544,545; y EP 102,324. Comúnmente, los liposomas son del tipo unilaminal pequeño (aproximadamente de 200 a 800 Angstroms) en los cuales el contenido de lípidos es mayor que aproximadamente 30 moles por ciento de colesterol, siendo ajustada la proporción seleccionada para la terapia óptima.
Para administración parenteral, la composición farmacéutica se formula en general mezclándola al grado de pureza deseado, en forma de dosis unitaria inyectable (solución, suspensión o emulsión), con un vehículo farmacéuticamente aceptable, i.e., uno que no sea tóxico a los receptores en las dosis y concentraciones empleadas y que sea compatible con otros ingredientes de la formulación.
Generalmente, las formulaciones se preparan poniendo en contacto los componentes de la composición farmacéutica de manera uniforme e íntima con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos. Después, si es necesario, el producto se conforma en la formulación deseada. Preferentemente el vehículo es un vehículo parenteral, más preferentemente una solución que es isotónica con la sangre del receptor. Ejemplos de tales vehículos portadores incluyen agua, salina, solución de Ringer, y solución de dextrosa. También son útiles en la presente vehículos no acuosos tales como aceites fijados y oleato de etilo, así como liposomas. El vehículo contiene adecuadamente cantidades menores de aditivos tales como sustancias que aumentan la capacidad isotónica y la estabilidad química. Tales materiales son no tóxicos a los receptores en las dosis y concentraciones empleadas e incluyen amortiguadores tales como fosfato, citrato, succinato, ácido acético y otros ácidos orgánicos o sus sales; antioxidantes tales como ácido ascórbico; (poli)péptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente diez residuos), e.g., poliarginina o tripéptidos,- proteínas tales como albúmina e suero, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico, o arginina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos incluyendo celulosa o sus derivados, glucosa, mañosa, o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol; contraiones tales como sodio; y/o surfactantes no iónicos tales como polisorbatos, poloxámeros o PEG.
Los componentes de la composición farmacéutica que va a utilizarse para administración terapéutica deben ser estériles. La esterilidad se lleva a cabo fácilmente mediante filtración a través de membranas de filtración estériles (e.g., membranas de 0.2 mieras). Los componentes terapéuticos de la composición farmacéutica se colocan generalmente en un contenedor que tiene un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa o vial de solución intravenosa que tiene un obturador que puede perforarse por medio de una aguja hipodérmica para inyección.
Los componentes de la composición farmacéutica se almacenarán comúnmente en contenedores de dosis unitaria o múltiple, por ejemplo, ámpulas o viales sellados, como una solución acuosa o como una formulación liofilizada para reconstitución. Como ejemplo de una formulación liofilizada, se llenan viales de 10 mi con 5 mi de solución acuosa al 1% (peso/volumen) filtrada de manera estéril, y la mezcla resultante se liofiliza. La solución para infusión se prepara reconstituyendo el(los) compuesto(s) liofilizado(s) utilizando agua bacteriostática para inyección.
El tratamiento para el cáncer proporcionado en la presente que comprende el modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y un agente quimioterapéutico (como taxol o un derivado de taxol tal como dodetaxel (Taxotere®)) puede llevarse a cabo por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales de dicho tratamiento. Por ejemplo, pueden administrarse uno o más de los moduladores de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) como se definen en la presente (como Trastuzumab) de manera simultánea con uno o más de los inhibidores del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) definidos en la presente (como los anticuerpos anti-PD-Ll proporcionados y descritos en la presente). También, se contempla en la presente que la administración secuencial del(de los) modulador(es) de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) como se define(n) en la presente (como Trastuzumab) puede administrarse simultáneamente con uno o más de los inhibidores del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) definidos en la presente (como los anticuerpos anti-PD-Ll proporcionados y descritos en la presente) para utilizarse de acuerdo con la presente invención. Los moduladores de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) como se definen en la presente (como Trastuzumab) y los uno o más inhibidores del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) definidos en la presente (como los anticuerpos anti-PD-Ll proporcionados y descritos en la presente) también pueden administrarse por separado. Por ejemplo, uno o más de los moduladores de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) como se definen en la presente (como Trastuzumab) pueden administrarse en una primera etapa seguida por la administración en una segunda etapa de uno o más de los inhibidores del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) (como los anticuerpos anti-PD-Ll proporcionados y descritos en la presente) y viceversa. De manera similar, el agente quimioterapéutico puede administrarse de manera simultánea, secuencial o separada. Se contempla en la presente cualquier combinación de administración simultánea, secuencia o separada del (de los) modulador(es) de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), el(los) inhibido(es) del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y el(los) agente(s) quimioterapéutico(s) (como taxol o un derivado de taxol tal como dodetaxel (Taxotere®)).
El tratamiento para el cáncer proporcionado en la presente que comprende el modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y un agente quimioterapéutico (como taxol o un derivado de taxol tal como dodetaxel (Taxotere®)) puede aplicarse como una terapia única. Sin embargo, también puede aplicarse con una o más terapias adicionales como cirugía, radioterapia y/o uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales.
La cirugía puede comprender la etapa de resección parcial o completa del tumor antes de, durante o después de la administración del tratamiento para el cáncer proporcionado en la presente que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y un agente quimioterapéutico (como taxol o un derivado de taxol tal como dodetaxel (Taxotere®)). El modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), el inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y el agente quimioterapéutico (como taxol o un derivado de taxol tal como dodetaxel (Taxotere®)) pueden administrarse a un marco neoadyuvante o adyuvante (en particular un tratamiento neoadyuvante o adyuvante del cáncer).
El modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), el agente quimioterapéutico y el inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) pueden administrarse a un marco neoadyuvante. El modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), el agente quimioterapéutico y el inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) pueden administrarse a un nivel adyuvante o a un marco metastásico.
Por consiguiente, el modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), el inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) y el agente quimioterapéutico (como taxol o un derivado de taxol tal como dodetaxel (Taxotere®)) pueden administrarse a un paciente que necesita tal tratamiento durante o después de una intervención/resección quirúrgica del tejido canceroso. En consecuencia, la presente invención es útil en la terapia neoadyuvante, i.e., el tratamiento con la terapia proporcionada en la presente proporcionado a un paciente/grupo de pacientes que lo necesitan antes de la cirugía. También es útil en la terapia adyuvante (i.e., después de la cirugía).
El agente quimioterapéutico que va a utilizarse en la presente es preferentemente un taxano (el término "taxol" se utiliza de manera intercambiable en la presente con "taxano") o un derivado de taxano (derivado de taxol), como dodetaxel (Taxotere®) o paclitaxel. El uso del dodetaxel (Taxotere®) se prefiere particularmente en la presente.
El(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) puede(n) ser uno o más de los siguientes fármacos o agentes ejemplares no limitantes: cisplatina, vinorelbina, carboplatina, paclitaxel, gemcitabina, docetaxel, bevacizumab, pemetrexed, etoposida, irinotecan, ifosfamida, topotecan; agente(s) anti-angiogénico(s) como un bloqueador de VEGF (tal como bevacizumab/Avastin o sutent (malato de sunitinib- SU-11248)), linomida, inhibidores de la función de integrina anb3, angiostatina, razoxina, talidomida e incluyendo agentes de objetivo vascular (por ejemplo, combretastatina, fosfato o N-acetilcolquinol-O-fosfato)); agente(s) citostático(s) tal(es) como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5a-dihidrorreductasa (por ejemplo finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento, (tales factores de crecimiento incluyen por ejemplo el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento de hepatocito, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo interferón); agente(s) anti-metabolito (por ejemplo gemcitabina),· compuesto(s) anti-hormonal(es) tal(es) como anti-estrógeno(s); anticuerpos (por ejemplo edrecolomab); terapia/terapias adyuvante(s) (anti-)hormonal(es) (i.e. terapias con fármaco(s) adjuvante(s) (anti-)hormonal(es), tal(es) como tamoxifen; procedimientos de terapia de gen (como las terapias de antisentido); y/o procedimientos de inmunoterapia.
La quimioterapia también puede incluir (adicionalmente) el uso de uno o más de los fármacos anti-proliferativos/anti-neoplásicos y sus combinaciones, como se utilizan en la oncología médica, tales como inhibidor(es) de tirosina quinasa, inhibidor(es) de raf, inhibidor(es) de ras, inhibidor(es) doble(s) de tirosina quinasa, taxol, taxano(s) (como paclitaxel o docetaxel), antracielina(s) como doxorubicina o epirubicina, inhibidores de aromatasa (tales como anastrazol o letrozol) y/o vinorelbina, ciclofosfamida, metotrexato o fluorouracilo (que también se conoce como 5-FU) pueden utilizarse en tal coterapia individualmente o en forma de una coterapia que comprende estos fármacos ( "terapia CMF"), opcionalmente en combinación con cualquiera de las otras terapias adicionales proporcionadas en la presente. Ejemplos particulares de agentes quimioterapéuticos para uso en el tratamiento de combinación de la presente invención son pemetrexed, raltitrexed, etoposida, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, gemcitabina, irinotecan (CPT-1 1), 5-fluorouracilo (5-FU, (incluyendo capecitabina)), doxorubicina, ciclofosfamida, temozolomida, hidroxiurea, (iii) fármacos anti- proliferativos/anti-neoplásicos y sus combinaciones, como se utilizan en la oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, citosina arabinosida); antibióticos anti-tumor (por ejemplo antracielinas como doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo cisplatina, carboplatina); agentes de alquilación (por ejemplo gas de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes anti-mitóticos (por ejemplo vinca alcaloides como vincristina y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilitoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan, y también irinotecan); también enzimas (por ejemplo asparaginasa); e inhibidores de timidilato sintasa (por ejemplo raltitrexed); y tipos adicionales de agentes quimioterapéuticos.
Los inhibidores/moduladores/agentes quimioterapéuticos para uso de acuerdo con la presente invención se describen en la presente y se refieren en general a inhibidores/moduladores/quimioterapéuticos conocidos y/o comercialmente disponibles. Sin embargo, se contempla también el uso de inhibidores aún por generarse o compuestos conocidos que van a probarse por su actividad inhibidora en el contexto de la presente invención.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de ácido(s) nucleico (s) o anticuerpo(anticuerpos) con capacidad de detectar el nivel de expresión de ER, PD-L1 y, opcionalmente de IFNy para determinar la necesidad de un paciente de coterapia del inhibidor de PD-L1 en combinación con un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapeutico. Las explicaciones respectivas de dichos términos se han proporcionado anteriormente y se aplican en la presente mutatis mutandis.
Preferentemente, el(los) ácido(s) nucleico(s) (e.g., oligonucleótido(s)) es(son) de aproximadamente 15 a 100 nucleótidos de longitud. La persona experta en la téenica, en base a su conocimiento general y a las enseñanzas proporcionadas en la presente, se encuentra fácilmente en posición de identificar y/o preparar (a) un oligo o polinucleótido con capacidad de detectar el nivel de expresión de ER, PD-L1 y, opcionalmente, IFNy. En particular este (estos) ácido(s) nucleico(s) (e.g., oligo o polinucleótidos) puede(n) utilizarse como sonda(s) en los métodos descritos en la presente, por ejemplo, en la medición el nivel de expresión. La persona experta conocerá, por ejemplo, los programas de computadora que pueden ser útiles para la identificación de las sondas correspondientes que van a utilizarse en la presente. Por ejemplo, en este contexto puede utilizarse un receptor de estrógeno que codifica para el ácido nucleico (o una parte del ácido nucleico) (e.g., SEQ ID NO: 38), un PD-L1 que codifica para el ácido nucleico (o una parte del ácido nucleico) (e.g., SEQ ID NO: 42) y, opcionalmente, un IFNy que codifica para el ácido nucleico (o una parte del ácido nucleico (e.g., SEQ ID NO: 44) para identificar las sondas específicas para detectar el nivel de expresión de ER, PD-Ll e IFNy, respectivamente. Las secuencias de ácido nucleico ejemplares que codifican para ER, PD-Ll e IFNy se encuentran disponibles en las bases de datos correspondientes, tales como la base de datos NCBI (red mundial en ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez).
Además, de proporciona en la presente una composición que es una composición de diagnóstico que comprende además opcionalmente, medios para la detección/determinación/evaluación del nivel de expresión de ER, PD-Ll e IFNy. Tales medios para detección son, por ejemplo, los nucleótidos y/o anticuerpos descritos anteriormente. Por consiguiente, la presente invención se refiere a medios tales (e.g., tales nucleótidos y/o anticuerpos) para la preparación de una composición de diagnóstico para determinar que un paciente tiene necesidad de una coterapia del inhibidor de PD-Ll.
En un aspecto alternativo, la presente invención se refiere a tales medios para detección (e.g., los ácidos nucleicos y/o los anticuerpos descritos anteriormente y/o las "moléculas de enlace" descritas más adelante en el contexto del equipo que va a utilizarse de acuerdo con la presente invención) para uso en la determinación de un paciente que necesita una coterapia del inhibidor de PD-L1. Preferentemente, la presente invención se refiere a anticuerpo/anticuerpos para uso en la determinación de un paciente que necesita una coterapia del inhibidor de PD-L1.
Además, la presente invención se refiere también a un equipo útil para llevar a cabo los métodos proporcionados en la presente, comprendiendo el equipo (a) un ácido nucleico o un anticuerpo con capacidad de detectar el nivel de expresión de ER, PD-L1 y, opcionalmente, IFNy. También se contempla en la presente el uso del equipo descrito en la presente para llevar a cabo los métodos proporcionados en la presente. Dicho equipo útil para llevar a cabo los métodos y usos descritos en la presente puede comprender oligonucleótidos o polinucleótidos con la capacidad de determinar el nivel de expresión de ER, PD-L1 y, opcionalmente, IFNy. Por ejemplo, dicho equipo puede comprender un compuesto(s) requerido(s) para medir específicamente el nivel de expresión de ER, PD-L1 y, opcionalmente, IFNy. Además, la presente invención se refiere también al uso de un compuesto(s) requerido(s) para medir específicamente el nivel de expresión de ER, PD-L1 y, opcionalmente, IFNy, para la preparación de un equipo para llevar a cabo los métodos o usos de esta invención. En base a las enseñanzas de esta invención, la persona experta sabe cuál(es) compuesto(s) se requiere(n) para medir específicamente el nivel de expresión de ER, PD-L1 y, opcionalmente, IFNy. Por ejemplo, tal(es) compuesto(s) puede(n) ser una "molécula(s) de enlace". Particularmente, tal(es) compuesto(s) puede(n) ser una sonda(s) (nucleótido), un par(es) de iniciador, un anticuerpo(s) y/o un aptámero(s) específicos para un producto (del gen) del gen ER/la secuencia de codificación, del gen PD-Ll/la secuencia de codificación y, opcionalmente, el IFNy/secuencia de codificación. El equipo (que va a prepararse en el contexto) de esta invención puede ser un equipo de diagnóstico.
El equipo (que va a prepararse en el contexto) de esta invención o de los métodos y usos de la invención puede comprender además o proveerse con un manual(es) de instrucciones. Por ejemplo, dicho(s) manual(es) de instrucciones puede(n) guiar a la persona experta para (cómo) determinar el nivel de expresión (referencia/control) de ER, PD-L1 y, opcionalmente, IFNy, o para (cómo) determinar la necesidad de un paciente de la coterapia del inhibidor de PD-L1. Particularmente, dicho(s) manual(es) de instrucciones puede(n) comprender una guía para utilizar o aplicar los métodos o usos proporcionados en la presente. El equipo (que va a prepararse en el contexto) de esta invención puede comprender además sustancias/químicos y/o equipo adecuado/requerido para llevar a cabo los métodos y usos de esta invención. Por ejemplo, tales sustancias/químicos y/o equipo son solventes, diluyentes y/o amortiguadores para estabilizar y/o almacenar el(los) compuesto(s) requerido(s) para medir específicamente el nivel de expresión de ER, PD-L1 y, opcionalmente, IFNy.
Como se utilizan en la presente, los términos "que comprende" y "que incluye" o sus variantes gramaticales se tomarán especificando las características, enteros, etapas o componentes definidos, pero no descartan la adición de una o más características, enteros, etapas, componentes o grupos adicionales de los mismos. Este término abarca los términos "que consiste de" y "que consiste esencialmente de". Por tanto, los términos "que comprende"/"que incluye"/"que tiene" significan que puede estar presente cualquier componente adicional (o igualmente características, enteros, etapas y lo similar).
El término "que consiste de" significa que no puede estar presente ningún componente adicional (o igualmente características, enteros, etapas y lo similar).
El término "que consiste esencialmente de" o sus variantes gramaticales cuando se utiliza en la presente, se tomarán especificando las características, enteros, etapas o componentes definidos, pero no descartan la adición de una o más características, enteros, etapas, componentes o grupos adicionales de los mismos, pero solamente si las características, enteros, etapas, componentes o grupos adicionales de los mismos no alteran materialmente las características básicas y nuevas de la composición, dispositivo o método reivindicados. Por tanto, el término "que consiste esencialmente de" significa que pueden estar presentes componentes adicionales específicos (o igualmente características, enteros, etapas y lo similar), es decir aquellos que no afectan materialmente las características esenciales de la composición, dispositivo o método. En otras palabras, el término "que consiste esencialmente de" (que puede utilizarse de manera intercambiable en la presente con el término "que comprende sustancialmente"), permite la presencia de otros componentes en la composición, dispositivo o método además de los componentes obligatorios (o igualmente características, enteros, etapas y lo similar), siempre que no se afecten materialmente las características esenciales del dispositivo o método por la presencia de otros componentes.
El término "método" se refiere a modos, medios, téenicas y procedimientos para llevar a cabo una tarea dada incluyendo, pero sin limitarse a, aquellos modos, medios, téenicas y procedimientos ya sea conocidos para, o fácilmente desarrollados a partir de, los modos, medios, técnicas y procedimientos conocidos por los que practican las técnicas químicas, biológicas y biofísicas.
Como se utiliza en la presente, el término "aislado" se refiere a una composición que se ha retirado de su ubicación in vivo (e.g., organismo o musgo acuático). Preferentemente las composiciones aisladas de la presente invención se encuentran sustancialmente libres de otras sustancias (e.g., otras proteínas que no comprenden efectos anti-adhesivos) que se encuentran presentes en su ubicación in vivo (i.e., purificadas o semi-purificadas).
Como se utiliza en la presente el término "aproximadamente" se refiere a ± 10%.
La presente invención también se refiere a los siguientes conceptos: 1. Un método para determinar la necesidad de un paciente con cáncer de una coterapia del inhibidor de PD-L1, (i) en donde se contempla para el paciente una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico o (ii) en donde el paciente está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo dicho método las etapas de a) medir in vitro en una muestra proveniente de dicho paciente el nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER) y del ligando 1 de muerte programada (PD-L1), b) determinar que un paciente tiene necesidad de una coterapia del inhibidor de PD-L1 si se mide en la etapa (a) un nivel de expresión de ER bajo o ausente y un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) incrementado en comparación con un control. 2. Un método para tratar un cáncer en un paciente con cáncer para quien se contempla una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método seleccionar a un paciente con cáncer cuyo cáncer se determina teniendo un nivel de expresión de ER bajo o ausente y teniendo un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control, y administrar al paciente una cantidad efectiva de un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), de un agente quimioterapéutico y de un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1). 3. Un método para tratar un cáncer en un paciente con cáncer que está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método seleccionar a un paciente con cáncer cuyo cáncer se determina teniendo un nivel de expresión de ER bajo o ausente y teniendo un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control, y administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1. 4. Una composición farmacéutica que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), y un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) para uso en el tratamiento del cáncer, mediante la cual se determina que dicho cáncer tiene un nivel de expresión de ER bajo o ausente y que tiene un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control. 5. La composición farmacéutica para uso en el tratamiento del cáncer del concepto 4, que comprende además un agente quimioterapéutico. 6. El método de cualquiera de los conceptos 1 a 3, que comprende además medir in vitro en una muestra proveniente de dicho paciente el nivel de expresión de interferón-gamma (IFNy) y determinar que un paciente tiene necesidad de una coterapia del inhibidor de PD-L1 si se mide un nivel de expresión de interferón-gam a (IFNy) disminuido en comparación con un control. 7. El método de cualquiera de los conceptos 1, 2, 3 y 6; o la composición farmacéutica del concepto 4 y 5, en donde el nivel de expresión de ER es ER(-). 8. El método de cualquiera de los conceptos 1, 2, 3, 6 y 7; o la composición farmacéutica de cualquiera de los conceptos 4, 5 y 7, en donde dicho modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) es el anticuerpo de HER2 Herceptin/Trastuzumab. 9. El método de cualquiera de los conceptos 1, 2, 3, 6, 7 y 8; o la composición farmacéutica de cualquiera de los conceptos 5, 7 y 8, en donde dicho agente quimioterapéutico es taxol o un derivado de taxol. 10. El método de cualquiera de los conceptos 1, 2, 3,6, 7 y 8 a 9; o la composición farmacéutica de cualquiera de los conceptos 4, 5 y 7 a 9, en donde dicho inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) es un anticuerpo que se enlaza específicamente a PD-L1 (anticuerpo anti-PD-Ll). 11. El método de cualquiera de los conceptos 1, 2, 3, y 6 a 10; o la composición farmacéutica de cualquiera de los conceptos 4, 5 y 7 a 10, en donde dicho cáncer es un cáncer sólido. 12. El método del concepto 11; o la composición farmacéutica del concepto 11, en donde dicho cáncer sólido es cáncer de mama o cáncer gástrico. 13. El método de cualquiera de los conceptos 1, 2, 3, y 6 a 12; o la composición farmacéutica de cualquiera de los conceptos 4, 5 y 7 a 12, en donde el nivel de expresión de PD-Ll es el nivel de expresión de ARNm. 14. El uso de un ácido nucleico o un anticuerpo con la capacidad de detectar el nivel de expresión de ER, PD-Ll y, opcionalmente, IFNy para determinar la necesidad del paciente de una coterapia del inhibidor de PD-Ll en combinación con un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico. 15. El método de cualquiera de los conceptos 1, 2, 3 y 6 a 14; o la composición farmacéutica de cualquiera de los conceptos 4, 5 y 7 a 14, en donde dicho modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), dicho agente quimioterapéutico y dicho inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-Ll) se administran a un marco neoadyuvante.
La presente invención se describe además mediante la referencia a las siguientes figuras y ejemplos no limitantes. A menos que se indique de otra manera, los métodos de teenología de gen recombinante establecidos se utilizaron como se describe, por ejemplo en Sambrook, Russell "Molecular Cloning, A Laboratory Manual" (Clonación molecular, un manual de laboratorio) Coid Spring Harbor Laboratory, N.Y. (2001)) que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad.
Las Figuras muestran: La Figura 1 proporciona una esquemática de la estructura de la proteína HER2, y las secuencias de aminoácidos para los dominios I-IV, respectivamente, del dominio extracelular de las mismas.
Las Figuras 2A y 2B, representan las alineaciones de las secuencias de aminoácidos de los dominios ligero variable (VL) (Figura 2A) y pesado variable (VH) (Figura 2B) del anticuerpo monoclonal murino 2C4 (SEQ ID NOS: 5 y 5, respectivamente); los dominios VL y VH de la variante 574/Pertuzumab (SEQ ID NOS: 7 y 8, respectivamente), y las estructuras de consenso VL y VH humanas (hum k?, subgrupo ligero I kappa; humIII, subgrupo pesado III) (SEQ ID NOS: 9 y 10, respectivamente). Los asteriscos identifican las diferencias entre los dominios variables de Pertuzumab y el anticuerpo monoclonal murino 2C4 o entre los dominios variables de Pertuzumab y la estructura humana. Las regiones determinantes de complementariedad (CDRs) se encuentran en corchetes.
Las Figuras 3A y 3B, muestran las secuencias de aminoácidos de la cadena ligera (Fig.3A) y la cadena pesada (Fig.3B) de Pertuzumab. CDRs se muestran en negrita. La masa molecular calculada de la cadena ligera y la cadena pesada es de 23,526.22 Da y 49,216.56 Da (cisternas en forma reducida). El residuo de carbohidrato está unido al Asn 299 de la cadena pesada.
Las Figuras 4A y 4B, muestran las secuencias de aminoácidos de la cadena ligera (Fig.4A) y la cadena pesada (Fig. 4B) de Trastuzumab, respectivamente. Los límites de los dominios ligero variable y pesado variable se indican mediante flechas.
Las Figuras 5A y 5B representan una secuencia de cadena ligera variante de Pertuzumab (Fig. 5A) y una secuencia de cadena pesada variante de Pertuzumab (Fig.5B), respectivamente.
El Ejemplo ilustra la invención.
Ejemplo 1: Los pacientes con cáncer sometidos a terapia dirigida a HER2 y a quimioterapia se benefician de la coterapia del inhibidor de PD-L1, si el nivel de expresión de ER es bajo o ausente (ER negativo) y si el nivel de expresión de PD-L1 se incrementa La estimación de la expresión del gen se llevó a cabo con la ayuda de un paquete R Bioconductor 'affy', R versión 2.15.0. Todos los análisis exploratorios y los modelos predictivos se realizaron utilizando SAS JMP ver. 10.0.
Se obtuvieron 48 biopsias de cáncer de mama HER2+, ER+ y 39 HER2+, ER- a partir de una prueba clínica NeoSphere. Las muestras se habían tomado al diagnóstico de los pacientes después de tratarse con Docetaxel y Trastuzumab a un marco neoadyuvante. La distribución de las covariables clínicas principales en la línea basal, así como de la respuesta clínica (evaluadas en la cirugía) en la población implicada es como sigue: Muestras ER negativas: Edad del paciente (ver Figura 17) Cuantiles 100.0% máximo 72 99.5% 72 97.5% 71.55 90.0% 64 75.0% cuartil 54 50.0% media 50.5 25.0% cuartil 44.25 10.0% 39 2.5% 34.675 0.5% 34 0.0% mínimo 34 Tipo de cáncer Nivel Conteo Prob IBC 2 0.04167 LABC 22 0.45833 OPERABLE 24 0.50000 Total 48 1.00000 pT (graduación patológica del tumor) Nivel Conteo Prob T2 18 0.37500 T3 15 0.31250 T4 15 0.31250 Total 48 1.00000 pN (graduación patológica de los nodulos) Nivel Conteo Prob NO 12 0.25000 NI 36 0.75000 Total 48 1.00000 G (Grado) Nivel Conteo Prob G1 1 0.02083 G2 15 0.31250 G3 16 0.33333 NA 16 0.33333 Total 48 1.00000 Muestras ER positivas: Edad del paciente (ver Figura 18) Cuantiles 100.0% máximo 74 99.5% 74 97.5% 74 90.0% 65 75.0% cuartil 57 50.0% media 50 25.0% cuartil 43 10.0% 40 2.5% 32 0.5% 32 0.0% mínimo 32 Tipo de cáncer Nivel Conteo Prob IBC 5 0.12821 LABC 8 0.20513 OPERABLE 26 0.66667 Total 39 1.00000 pT Nivel Conteo Prob T2 15 0.38462 T3 16 0.41026 Nivel Conteo Prob T4 8 0.20513 Total 39 1.00000 pN Nivel Conteo Prob NO 11 0.28205 NI 28 0.71795 Total 39 1.00000 G Nivel Conteo Prob G2 13 0.33333 G3 10 0.25641 NA 16 0.41026 Total 39 1.00000 Análisis de contingencia de la respuesta patológica completa (pCR) por medio del estado del receptor de estrógeno (ER) Perfil de expresión del gen Se evaluó el perfil de las muestras de biopsia de tumor por la expresión del gen en una plataforma de micro-matriz del genoma humano completo AFFYMETRIX HG-U133 Plus 2. Se utilizaron protocolos de extracción de ARN Roche HighPure, de amplificación NuGen y de hibridación y escaneo estándar AFFYMETRIX. Todos los escaneos de la disposición pasaron el estándar AFFYMETRIX QC.
Se utilizó el algoritmo Robust Multiarray (Multimatriz) (RMA) para pre-procesar las señales puras (Irizarry et al, 2003. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12925520). Todos los conjuntos de sondas disponibles para los genes de interés se recuperaron como se reporta más adelante. Se seleccionó para representar el gen, al gen Fir CD274 cuando se encontraron disponibles varios conjuntos de sondas para representar este gen, el conjunto de sondas con el conjunto de sondas con el valor de expresión promedio más alto (definido como un promedio de expresión aritmético de un conjunto de sondas dado).
CD274 (POLI ) 223834_en el seleccionado para PDL1 227458_en El conjunto de sondas seleccionado corresponde al último exón / 3'UTR del gen y captura todos los ARNms RefSEq conocidos (ver Figura 6) IFNG 210354 en Este conjunto de sondas representa también el último exón / 3'UTR del gen y captura todos los ARNms RefSEq conocidos (ver Figura 7).
La Figura 8 muestra la distribución de unión de la expresión de los genes anteriores en las muestras tanto de ER como de poblaciones de ER. Los tipos de símbolo corresponden al estado pCR final (sólido: pCR logrado, abierto - pCR no logrado).
En el Apéndice I pueden encontrarse más detalles acerca de la distribución de la expresión de CD274 e IFNG a través del estrato de ER y pCR.
Para cada subpoblación de ER, se construyó un modelo logístico de regresión que relaciona la expresión de los genes seleccionados con la respuesta clínica ajustada por edad del paciente, tipo de cáncer y estado nodal.
Respuesta ~ Edad del Paciente + Tipo de Cáncer + pN + CD274 + IFNG 1. Población ER- Se proporciona a continuación el resultado del modelo resumido. Se proporcionan los índices de posibilidades (OR) por cambio unitario del valor del biomarcador. Debido a que los valores de expresión se proporcionan en escala log2, un cambio unitario correspondería a una sobre-expresión de 2 veces. Para detalles ver el Apéndice.
El modelo final para predecir la probabilidad de que un paciente en particular responda al tratamiento incluye la expresión de CD274 e IFNG y se observa como: p(pCR) = -3.737 + 1.607*CD274 -1.069*IFNG 2. Población ER+ Se proporciona a continuación el resultado del modelo resumido. Se proporcionan las índices de posibilidades (OR) por cambio unitario del valor del biomarcador. Debido a que los valores de expresión se proporcionan en escala log2, un cambio unitario correspondería a una sobre-expresión de 2 veces. Para detalles ver el Apéndice.
El papel de la expresión de PD-Ll es evidente en la subpoblación ER- de pacientes con cáncer de mama HER2+ que se sometieron a un tratamiento combinatorio con Trastuzumab y quimioterapia en el marco neoadyuvante. Es decir, la sobre-expresión de PD-Ll en el diagnóstico corresponde a una tasa de respuesta más baja a la terapia neoadyuvante (i.e., una tasa de respuesta más baja al tratamiento combinatorio con Trastuzumab y quimioterapia). Esto es independiente de la edad del paciente, el tipo de cáncer o el estado del nodo linfático. Una evaluación en la línea basal de la expresión del gen de cualquiera de los dos biomarcadores, PD-Ll e INFG, respectivamente, permite identificar si un paciente tiene probabilidad de experimentar un beneficio mayor si se agrega una terapia dirigida a PD-Ll al Trastuzumab y la quimioterapia.
Lo siguiente se refiere al valor límite que permite determinar que un paciente tiene necesidad de una coterapia del inhibidor de PD-Ll de acuerdo con la presente invención.
Si el análisis de expresión del gen proporciona un resultado para la expresión de IFNG mayor que o igual a 4.8 no se recomienda ningún tratamiento de combinación (dirigido a HER2 y dirigido a PD-Ll) y no sería necesaria una evaluación adicional de PD-Ll. Si el análisis de expresión del gen proporciona un resultado para IFNG menor que 4.8 es necesaria una evaluación paralela del PD-Ll. Si el análisis de expresión del gen PD-L1 proporciona entonces un resultado mayor que o igual a 5.3, se recomienda un tratamiento de combinación (dirigido a HER2 y dirigido a PD-L1) (ver Figura 19).
Apéndice I Subpoblación ER- Análisis de una vía de la expresión de CD274 medíante pCR ER=ERneg (ver Figura 9 A ) Prueba t SI-NO Presunción de varianzas desiguales Diferencia -0.32948 índice t -1.94171 Dif. Err. Estd. 0.16969 DF 45.11513 Dif. CL Superior 0.01226 Prob > |t| 0.0584 Dif. CL Inferior -0.67122 Prob > t 0.9708 Confianza 0.95 Prob < t 0.0292* Los resultados se muestran también en la Figura 9B Análisis de una vía de la expresión de IFNG mediante pCR ER=ERneg Los resultados se muestran en la Figura 10A.
Prueba t SI-NO Presunción de varianzas desiguales Diferencia 0.58405 índice t 2.044225 Dif. Err. Estd. 0.28571 DF 30.21429 Dif. CL Superior 1.16737 Prob > |t| 0.0497* Dif. CL Inferior 0.00073 Prob > t 0.0249* Confianza 0.95 Prob <t 0.9751 Los resultados se muestran en la Figura 10B.
Subpoblación ER+ Análisis de una vía de la expresión de CD274 mediante pCR ER=ERpos Los resultados se muestran en la Figura 11A.
Prueba t SI-NO Presunción de varianzas desiguales Diferencia 0.25169 índice t 0.898709 Dif. Err. Estd. 0.28006 DF 6.542171 Dif. CL Superior 0.92345 Prob > |t| 0.4007 Dif. CL Inferior -0.42006 Prob > t 0.2003 Confianza 0.95 Prob < t 0.7997 Los resultados se muestran en la Figura 11B .
Análisis de una vía de la expresión de IFNG mediante pCR ER=ERpos Los resultados se muestran en la Figura 12A. Prueba t SI-NO Presunción de varianzas desiguales Diferencia 0.5931 índice t 1.501336 Dif. Err. Estd. 0.3951 DF 7.109044 Dif. CL Superior 1.5244 Prob > |t| 0.1763 Dif. CL Inferior -0.3382 Prob > t 0.0882 Confianza 0.95 Prob < t 0.9118 Los resultados se muestran en la Figura 12B. Apéndice II Ajuste logístico nominal para pCR ER=ERneg Reunidas en Gradiente, 5 repeticiones Prueba de modelo completo Modelo Probabilidad Log- DF Chi Cuadrado Prob>Chi Cuad. Diferencia 6.784783 6 13.56957 0.0348* Completo 26.110299 Reducido 32.895082 RCuadrada (U) 0.2063 AICc 69.0206 BIC 79.319 Observaciones (o Suma de Pesos) 48 Medición Preparación Definición R Cuadrada Entropía 0.2063 1-Prob. Log(modelo)/Prob. Log(0) R Cuadrada Generalizada 0.3301 ( 1 -(L(0)/L(modelo))A(2/n))/(l-L(0)A(2/n)) Promedio -Log p 0.5440 å -Log(p[j])/n RMSE 0.4278 V å(y[j]-pü])2/n Promedio Abs Dev 0.3665 å |yl)]-pü]|/n índice de Clasificación de error 0.2292 å (pDl¹pMax)/n N 48 n Falta de Ajuste Fuente DF Probabilidad Log Chi Cuadrado Falta de Ajuste 41 26.110299 52.2206 Saturado 47 0.000000 Prob>Chi Cuad.
Adaptado 6 26.110299 0.1125 Estimados de Parámetros Término Estimado Error Estd. Chi Prob>Chi Menor a Superior a Cuadrado Cuad. 95% 95% Interceptar -5.9688255 4.1632695 2.06 0.1517 -15.115329 1.70408281 Edad del Paciente 0.04906238 0.0425045 1.33 0.2484 -0.0324034 0.13829525 Tipo de Cáncer [IBC] -0.0943023 1.0982289 0.01 0.9316 -2.5407977 2.23824618 Tipo de Cáncer 0.1514945 0.6544424 0.05 0.8169 1.50512691.21757158 [LABC] pN[N0] 0.08157636 0.49795740.03 0.8699 -0.89866221.09707358 Expresión CD274 1.64979222 0.71947625.26 0.0218* 0.395338333.2836052 Expresión IFNG -1.1882978 0.51220235.38 0.0203* -2.3323039 -0.2889168 Para probabilidades Logarítmicas de NO/SI Efecto de Pruebas de Indice de Probabilidad Fuente Nparm DF L-R Chi Prob>Chi Cuad.
Cuadrado Edad del Paciente 1 1 1.38574446 0.2391 Tipo de Cáncer 2 2 0.19781033 0.9058 pN 1 1 0.02690704 0.8697 Expresión CD274 1 1 7.09800433 0.0077* Expresión IFNG 1 1 7.15387723 0.0075* índices de Posibilidades Para posibilidades de pCR de NO versus SI Las pruebas e intervalos de confidencia en índices de Posibilidades se basan en índices de Probabilidad índices de Posibilidades por Unidad Cambio por unidad en regresor Término índice de Posib. Menor a 95% Superior a 95% Recíproco Edad del Paciente 1.050286 0.968116 1.148315 0.9521217 Expresión CD274 5.205898 1.484886 26.67176 0.1920898 Expresión IFNG 0.30474 0.097072 0.749074 3.2814908 índices de Posibilidades para Tipo de Cáncer Nivel 1 Nivel 2 índice de Prob>Chi Inferior a Superior a Posibabilidad. Cuad. 95% 95% LABC IBC 0.9444125 0.9722 0.0282989 35.902054 OPERABLE IBC 1.405087 0.8471 0.0357479 68.159191 OPERABLE LABC 1.4877895 0.6568 0.2518769 9.0216463 IBC LABC 1.0588593 0.9722 0.0278536 35.337072 IBC OPERABLE 0.7116997 0.8471 0.0146715 27.973694 LABC OPERABLE 0.6721381 0.6568 0.1108445 3.9701934 índices de Posibilidades para pN ° Nivel 1 Nivel 2 índice de Prob>Chi Inferior a 95% Superior a Posibabilidad Cuad. 95% NI NO 0.8494615 0.8697 0.1114536 6.033483 NO NI 1.1772165 0.8697 0.1657417 8.9723459 Características de Operación del receptor 5 (ver Figura 13 ) Utilizando pCR='SI' para ser el nivel positivo AUC 0.79718 Matriz de Confusión Real Predicha Preparación NO SI 5 NO 22 5 SI 6 15 (ver Figura 14) pCR — NO - SI Perfil de Predicción (ver Figura 15) Ajuste Logístico Nominal para pCR ER=ERpos Reunidas en Gradiente, 19 repeticiones Prueba de Modelo Completo Modelo Probabilidad Log- DF Chi Cuadrado Prob>Chi Cuad.
Diferencia 2.400597 6 4.801193 0.5696 Completo 14.343001 Reducido 16.743598 R Cuadrada (U) 0.1434 AICc 46.2989 BIC 54.3309 Observaciones (o Suma de Pesos) 39 Medición Preparación Definición R Cuadrada Entropía 0.1434 1-Prob. Log(modelo)/Prob. Log(0) R Cuadrada Generalizada 0.2010 (1 -(L(0)/L(modelo))A(2/n))/( 1 -L(0)A(2/n)) Promedio -Log p 0.3678 å -Log(p[j])/n RMSE 0.3462 V å(y[j]-pÜ])2/n Promedio Abs Dev 0-2351 å ¡yLj]-pÜ]|/n índice de Clasificación de 0.1795 å (p[j]¹pMax)/n error N 39 n Falta de Ajuste Fuente DF Probabilidad Log- Chi Cuadrado Falta de Ajuste 32 14.343001 28.686 Saturado 38 0.000000 Prob>Chi Cuad.
Adaptado 6 14.343001 0.6351 Estimados de Parámetros Término Estimado Error Estd. Chi Prob>Chi Menor a Superior a Cuadrado Cuad. 95% 95% Interceptar Ines- 7.20306909 3597.5107 0.00 0.9984 -7043.7884 7058.1945 table Edad del 0.0578149 0.0628112 0.85 0.3573 -0.0560483 0.19608254 Paciente Tipo de Ines- 12.0092513 7195.0139 0.00 0.9987 -14089.959 14113.9773 Cáncer[IBC] table Tipo de Ines- -6.5864683 3597.507 0.00 0.9985 -7057.5706 7044.39766 Cáncer[LABC] table pN[N0] -0.0542869 0.5572904 0.01 0.9224 -1.1698378 1.117206 Expresión 0.08485271 0.9859164 0.01 0.9314 -1.8704698 2.14104768 CD274 Expresión IFNG -0.7334678 0.6191817 1.40 0.2362 -2.0476903 0.45985303 Para probabilidades Logaríticas de NO/SI Fuente Nparm DF L-R Chi Prob>Chi Cuad.
Cuadrado Edad del Paciente 1 1 0.92588732 0.3359 Tipo de Cáncer 2 2 1.89140212 0.3884 pN 1 1 0.00946444 0.9225 Expresión CD274 1 1 0.00742213 0.9313 Expresión IFNG 1 1 1.45693945 0.2274 índices de Posibilidades Para probabilidades pCR de NO versus SI Las pruebas e intervalos de confidencia en índices de Posibilidades se basan en índices de Probabilidad.
Indices de Posibilidades por Unidad Cambio por unidad en regresor Término índice de Menor a 95% Superior a Recíproco Posib. 95% Edad del Paciente 1.059519 0.945493 1.216627 0.9438246 Expresión CD274 1.088557 0.154051 8.508347 0.9186476 Expresión IFNG 0.480241 0.129033 1.583841 2.0822891 índices de Posibilidades para Tipo de Cáncer Nivel 1 Nivel2 índice de Posib Prob>Chi Menor a 95% Superiora Cuad. 95% LABC IBC 8.3942e-9 0.2128 0 5.1523961 OPERABLE IBC 2.6876e-8 0.4499 0 20.868673 OPERABLE LABC 3.2017112 0.3193 0.2999262 36.429388 IBC LABC 119129251 0.2128 0.1940845 IBC OPERABLE 37207993 0.4499 0.0479187 LABC OPERABLE 0.312333 0.3193 0.0274504 3.3341535 índices de Posibilidades para pN Nivel 1 Nivel2 índice de Posib Prob>Chi Menor a 95% Superior a Cuad. 95% NI NO 1.1146872 0.9225 0.1070551 10.377869 NO NI 0.8971126 0.9225 0.0963589 9.3409878 (ver Figura 16) Utilizando pCR='SI' para ser el nivel positivo AUC 0.77273 Matriz de Confusión Real Predicha Preparación NO SI NO 32 1 SI 6 0 La presente invención se refiere a las siguientes secuencias de nucleótidos y aminoácidos.
Las secuencias proporcionadas en la presente se encuentra disponibles, ínter alia, en la base de datos NCBI y se describen en la WO 2010/077634 y pueden recuperarse de la red mundial en nebí.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene; estas secuencias también se refieren a las secuencias anotadas y modificadas. La presente invención también proporciona téenicas y métodos en donde se utilizan secuencias homologas y variantes de las secuencias concisas proporcionadas en la presente.
Las SEQ ID NOS: 1 a 21 definen el anticuerpo anti-PD-L1 que va a utilizarse de acuerdo con la presente invención. Las SEQ ID NOS: 1 a 21 se muestran en el listado de secuencias.
Las SEQ ID NOS: 22 a 37 muestran las secuencias de aminoácidos para los dominios I a IV de la proteína HER2 (SEQ ID NOS: 22 a 25, (ver también Figura 1) y las secuencias de anticuerpos anti-HER2. (SEQ ID NO: 26 a 37; ver también Figuras 2A a 5).
SEQ ID NO: 26: Secuencia de aminoácidos del dominio ligero variable (VL) (Figura 2A) del anticuerpo monoclonal murino 2C4 (SEQ ID NOS: 5 y 6, respectivamente) como se muestra en la Figura.
SEQ ID NO: 27: Secuencia de aminoácidos del dominio pesado variable (VH) (Figura 2B) del anticuerpo monoclonal murino 2C4 como se muestra en la Figura.
SEQ ID NO: 28: Secuencia de aminoácidos del dominio ligero variable (VL) (Figura 2A) de la variante 574/Pertuzumab como se muestra en la Figura.
SEQ ID NO: 29: Secuencia de aminoácidos del dominio pesado variable (VH) (Figura 2B) de la variante 574/Pertuzumab como se muestra en la Figura.
SEQ ID NO: 30: Estructuras de consenso de VL humano (hum k?, subgrupo I kappa ligero; humIII, subgrupo III pesado) como se muestra en la Figura.
SEQ ID NO: 31: Estructuras de consenso de VH humano (hum k?, subgrupo I kappa ligero; humIII, subgrupo III pesado) como se muestra en la Figura.
SEQ ID NO: 32: Secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de Pertuzumab como se muestra en la Figura 3A.
SEQ ID NO: 33: Secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de Pertuzumab como se muestra en la Figura 3B.
SEQ ID NO: 34: Secuencia de aminoácidos del dominio de cadena ligera de Trastuzumab como se muestra en la Figura 4A. Los límites del dominio ligero variable se indican mediante flechas.
SEQ ID NO: 35: Secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de Trastuzumab como se muestra en la Figura 4B. Los límites del dominio pesado variable se indican mediante flechas.
SEQ ID NO: 36: Secuencia de aminoácidos de la secuencia de cadena ligera variante de Pertuzumab (Fig.5A).
SEQ ID NO: 37: Secuencia de aminoácidos de la secuencia de cadena pesada variante de Pertuzumab (Figura 5B).
SEQ ID NO: 38 Secuencia de nucleótidos que codifica para el receptor de progesterona de homo sapiens (PR) Referencia de secuencia de NCBI: NC_000011.9 >gi|224589802:C101000544-100900355 Cromosoma 11 de homo sapiens, GRCh37.plO Ensamblaje primario SEQ ID NO: 39: Secuencia de aminoácidos del receptor de progesterona de homo sapiens (PR) PRGR HUMAN Longitud: 933 7 de diciembre de 2012 15 : 10 Tipo : P verificación : 6067.
SEQ ID NO : 40 : Secuencia de nucleótidos que codifica para el receptor de estrógeno de homo sapiens (ER) (NM_000125.3) SEQ ID NO: 41: Secuencia de nucleótidos que codifica para el receptor de estrógeno de homo sapiens (ER) Referencia de secuencia de NCBI: NC_000006.11 >gi|224589818:152011631-152424409 cromosoma 6 de homo sapiens, GRCh37.pl0 Ensamblaje primario SEQ ID NO: 42: Secuencia de aminoácidos del receptor de estrógeno de homo sapiens (ER) >ENST00000206249_6 SEQ ID NO: 43: Secuencia de nucleótidos que codifica para el ligando 1 de muerte programada de homo sapiens (PD-L1) Referencia de secuencia de NCBI: NC_000009.11 >gi|224589821:5450503-5470567 cromosoma 9 de homo sapiens, GRCh37.plO Ensamblaje primario SEQ ID NO: 44 Secuencia de nucleótidos que codifica para el ligando 1 de muerte programada de homo sapiens (PD-L1) (CD274), variante de transcripción 1, ARNra Referencia de secuencia de NCBI: NM_014143.3 >gi|292658763|ref|NM_014143.3| Molécula CD274 de homo sapiens (CD274), variante de transcripción 1, ARNm SEQ ID NO: 45: Secuencia de aminoácidos del ligando 1 de muerte programada de homo sapiens (PD-L1) (precursor de la isoforma a del ligando 1 de muerte programada [Homo sapiens]) Referencia de secuencia de NCBI: NP_054862.1 >gi|7661534|ref|NP_054862.1| precursor de la isoforma a del ligando 1 de muerte programada [Homo sapiens] SEQ ID NO: 46: Secuencia de nucleótidos que codifica para el ligando 1 de muerte programada de homo sapiens (PD-L1) (CD274), variante de transcripción 2, ARNm Referencia de secuencia de NCBI: NM_001267706.1 >gi|390979638|ref|NM_001267706.1| Molécula CD274 de homo sapiens (CD274), variante de transcripción 2, ARNm SEQ ID NO: 47: Secuencia de aminoácidos del ligando 1 de muerte programada de homo sapiens (PD-L1) (precursor de la isoforma b del ligando 1 de muerte programada [Homo sapiens]) Referencia de secuencia de NCBI: NP_001254635.1 >gi|390979639|ref|NP_001254635.1| precursor de la isoforma b del ligando 1 de muerte programada [Homo sapiens] SEQ ID NO: 48: Secuencia de nucleótidos que codifica para el ligando 1 de muerte programada de homo sapiens (PD-L1) (Molécula CD274 de homo sapiens (CD274), variante de transcripción 3, ARN no codificado) Referencia de secuencia de NCBI: NR_052005.l >gi|390979640|ref|NR_052005.1| Molécula CD274 de homo sapiens (CD274), variante de transcripción 3, ARN no codificado SEQ ID NO: 49: Secuencia de nucleótidos que codifica para el interferón gamma de homo sapiens (Cromosoma 12 de homo sapiens, GRCh37.plO Ensamblaje primario) Referencia de secuencia de NCBI: NC_000012.11 >gi|224589803:C68553521-68548550 Cromosoma 12 de homo sapiens, GRCh37.plO Ensamblaje primario SEQ ID NO: 50: Secuencia de nucleótidos que codifica para el interferón gamma de homo sapiens, ARNm Referencia de secuencia de NCBI: NM_000619.2 >gi|56786137|ref|NM_000619.2| interferón gamma de homo sapiens (IFNG), ARNm SEQ ID NO: 51: Secuencia de aminoácidos del interferón gamma de homo sapiens, precursor de interferón gamma [Homo sapiens] Referencia de secuencia de NCBI: NP 000610.2 >gi|56786138|ref|NP_000610.2| precursor de interferón gamma [Homo sapiens] Todas las referencias citadas en la presente se incorporan totalmente mediante la referencia. Habiendo descrito ahora totalmente la invención, la persona experta en la téenica entenderá que la invención puede llevarse a la práctica dentro de un rango amplio y equivalente de condiciones, parámetros y lo similar, sin afectar el espíritu y alcance de la invención o de cualquier modalidad de la misma.

Claims (88)

REIVINDICACIONES
1. Un método para determinar la necesidad de un paciente con cáncer de una coterapia del inhibidor de PD-L1, (i) en donde se contempla para el paciente, una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, o (ii) en donde el paciente está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método las etapas de: a) medir in vitro en una muestra proveniente de dicho paciente el nivel de expresión del receptor de estrógeno (ER) y del ligando 1 de muerte programada (PD-L1). b) determinar que el paciente necesita una coterapia del inhibidor de PD-L1 si se mide en la etapa (a) un bajo o ausente nivel de expresión de ER y un nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) incrementado en comparación con un control.
2. Un método para tratar un cáncer en un paciente con cáncer, para quien se contempla una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método seleccionar a un paciente con cáncer cuyo cáncer se determina teniendo un bajo o ausente nivel de expresión de ER y teniendo un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control, y administrar al paciente una cantidad efectiva de un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), de un agente quimioterapéutico y de un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1).
3. Un método para tratar un cáncer en un paciente con cáncer que está sometido a una terapia que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico, comprendiendo el método seleccionar a un paciente con cáncer cuyo cáncer se determina teniendo un bajo o ausente nivel de expresión de ER y teniendo un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en comparación con un control, y administrar al paciente una cantidad efectiva del inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1).
4. Una composición farmacéutica que comprende un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-Ll) para uso en el tratamiento del cáncer, mediante la cual se determina que dicho cáncer tiene un bajo o ausente nivel de expresión de ER y que tiene un incrementado nivel de expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-Ll) en comparación con un control.
5. La composición farmacéutica para uso en el tratamiento del cáncer de la reivindicación 4, que comprende además un agente quimioterapéutico.
6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además medir in vitro en una muestra proveniente de dicho paciente, el nivel de expresión de interferón-gamma (IFNy) y determinar que un paciente tiene necesidad de una coterapia del inhibidor de PD-L1 si se mide un nivel de expresión de interferón-gamma (IFNy) que se encuentra disminuido en comparación con un control.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 o 5, mediante la cual se determina que dicho cáncer tiene un nivel de expresión disminuido de interferón-gamma (IFNy) en comparación con el control.
8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 6, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7, en donde el nivel de expresión de ER es ER(-).
9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6 y 8, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 7 y 8, en donde dicho modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) es un inhibidor de la propagación de HER.
10. El método de la reivindicación 9, o la composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde dicho inhibidor de la propagación de HER es un inhibidor de la propagación de HER2.
11. El método de la reivindicación 9 o 10, o la composición farmacéutica de la reivindicación 9 o 10, en donde dicho inhibidor de la propagación de HER inhibe la heterodimerización de HER o la homodimerización de HER.
12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde dicho inhibidor de la propagación de HER es un anticuerpo HER.
13. El método de la reivindicación 12, o la composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde dicho anticuerpo de HER se enlaza a un receptor de HER seleccionado del grupo que consiste de EGFR, HER2 y HER3.
14. El método de la reivindicación 13, o la composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde dicho anticuerpo se enlaza a HER2.
15. El método de la reivindicación 14, o la composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde dicho anticuerpo de HER2 se enlaza al subdominio IV del dominio extracelular de HER2.
16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde dicho anticuerpo de HER2 es Herceptin/Trastuzumab.
17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6 y 8, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 7 y 8, en donde dicho modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) es un inhibidor de la dimerización/señalización de HER.
18. El método de la reivindicación 17; o la composición farmacéutica de la reivindicación 17, en donde dicho inhibidor de la dimerización de HER es un inhibidor de la dimerización de HER2.
19. El método de la reivindicación 17 o 18; o la composición farmacéutica de la reivindicación 17 o 18, en donde dicho inhibidor de la dimerización de HER inhibe La heterodimerización de HER o la homodimerización de HER.
20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19; o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde dicho inhibidor de la dimerización de HER es un anticuerpo anti HER.
21. El método de la reivindicación 20; o la composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde dicho anticuerpo de HER se enlaza a un receptor de HER seleccionado del grupo que consiste de EGFR, HER2 y HER3.
22. El método de la reivindicación 21; o la composición farmacéutica de la reivindicación 21, en donde dicho anticuerpo se enlaza a HER2.
23. El método de la reivindicación 22 o la composición farmacéutica de la reivindicación 22, en donde dicho anticuerpo anti HER2 se enlaza al dominio II del dominio extracelular de HER2.
24. El método de la reivindicación 23; o la composición farmacéutica de la reivindicación 23, en donde dicho anticuerpo se enlaza a una unión entre los dominios I, II y III del dominio extracelular de HER2.
25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24; o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en donde dicho anticuerpo anti HER2 es Pertuzumab.
26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6 y 8 a 25; o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 5 y 7 a 25, en donde dicho agente quimioterapéutico es taxol o un derivado de taxol.
27. El método de la reivindicación 26; o la composición farmacéutica de la reivindicación 26, en donde dicho derivado de taxol es dodetaxel.
28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6 y 8 a 27; o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7 a 27, en donde dicho inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) es un anticuerpo que se enlaza específicamente a un PD-L1 (anticuerpo anti-PD-Ll).
29. El método de la reivindicación 28; o la composición farmacéutica de la reivindicación 28, en donde dicho anticuerpo comprende un polipéptido de región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3, en donde: (a) la secuencia de HVR-H1 es GFTFSX1S 1H (SEQ ID NO: 1); (b) la secuencia de HVR-H2 es AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (SEQ ID NO: 2); (c) la secuencia de HVR-H3 es RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3) en donde además: XI es D o G; X2 es S o L; X3 es T o S.
30. El método de la reivindicación 29, o la composición farmacéutica de la reivindicación 29, en donde XI es D; X2 es S y X3 es T.
31. El método de la reivindicación 29, o la composición farmacéutica de la reivindicación 29, en donde dicho polipéptido comprende además las secuencias de estructura de cadena pesada de región variable yuxtapuestas entre las HVRs de acuerdo con la fórmula: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4).
32. El método de la reivindicación 31, o la composición farmacéutica de la reivindicación 31, en donde las secuencias de estructura se derivan de secuencias humanas de estructura de consenso.
33. El método de la reivindicación 32 o la composición farmacéutica de la reivindicación 32, en donde las secuencias de estructura son la estructura de consenso del subgrupo III de VH.
34. El método de la reivindicación 33 o la composición farmacéutica de la reivindicación 33 en donde una o más de las secuencias de estructura son las siguientes: HC-FR1 es EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4) HC-FR2 es WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5) HC-FR3 es RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6) HC-FR4 es WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7).
35. El método de la reivindicación 29 o la composición farmacéutica de la reivindicación 29, en donde dicho polipéptido de cadena pesada está en combinación con una cadena ligera de región variable que comprende un HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3, en donde: (a) la secuencia de HVR-L1 es RASQX4X5X6TX7X8A (SEQ ID NO: 8); (b) la secuencia de HVR-L2 es SASX9LX10S (SEQ ID NO: 9); y (c) la secuencia de HVR-L3 es QQX11X12X13X14PX15T (SEQ ID NO: 10); en donde además: X4 es D o V; X5 es V o I; X6 es S o N; X7 es A o F; X8 es V o L; X9 es F o T; X10 es Y o A; Xll es Y, G, F, o S; X12 es L, Y, F o W; X13 es Y, N, A, T, G, F O I; X14 es H, V, P, T O I; X15 es A, W, R, P O T.
36. El método de la reivindicación 35 o la composición farmacéutica de la reivindicación 35, en donde X4 es D; X5 es V; X6 es S; X7 es A; X8 es V; X9 es F; X10 es Y; Xll es Y; X12 es L; X13 es Y; X14 es H; X15 es A.
37. El método de la reivindicación 35 o la composición farmacéutica de la reivindicación 35 en donde dicho polipéptido comprende además secuencias de estructura de cadena ligera de región variable yuxtapuestas entre las HVRs de acuerdo con la fórmula: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)- (HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4).
38. El método de la reivindicación 37 o la composición farmacéutica de la reivindicación 37, en donde las secuencias de estructura se derivan de las secuencias humanas de estructura de consenso.
39. El método de la reivindicación 37 o la composición farmacéutica de la reivindicación 37 en donde las secuencias de estructura son la estructura de consenso de VL kappa I.
40. El método de la reivindicación 39 o la composición farmacéutica de la reivindicación 39, en donde una o más de las secuencias de estructura son las siguientes: LC-FR1 es DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11); LC-FR2 es WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12); LC-FR3 es GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 13); LC-FR4 es FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14).
41. El método de la reivindicación 29 o la composición farmacéutica de la reivindicación 29, en donde dicho anticuerpo anti-PD-Ll comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en donde: (a) la cadena pesada comprende una HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3, en donde además: (i) la secuencia de HVR-H1 es GFTFSX1SW1H (SEQ ID NO: 1); (ii) la secuencia de HVR-H2 es AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (SEQ ID NO: 2); (iii) la secuencia de HVR-H3 es RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3); y (b) la cadena ligera comprende una HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3, en donde además: (iv) la secuencia de HVR-L1 es RASQX4X5X6TX7X8A (SEQ ID NO: 8); (v) la secuencia de HVR-L2 es SASX9LX10S (SEQ ID NO: 9); (vi) la secuencia de HVR-L3 es QQX11X12X13X14PX15 (SEQ ID NO: 10); en donde: XI es D o G; X2 es S o L; X3 es T o S; X4 puede ser D o V; X5 puede ser V o I; X6 puede ser S o N; X7 puede ser A o F; X8 puede ser V o L; X9 puede ser F o T; XI0 puede ser Y o A; Xll puede ser Y, G, F, o S; X12 puede ser L, Y, F o W; X13 puede ser Y, N, A, T, G, F o I; X14 puede ser H, V, P, T o I; X15 puede ser A, W, R, P o T.
42. El método de la reivindicación 41 o la composición farmacéutica de la reivindicación 41, en donde XI es D; X2 es S y X3 es T.
43. El método de la reivindicación 41 o la composición farmacéutica de la reivindicación 41, en donde X4 = D, X5 = V, X6 = S, X7 = A y X8 = V, X9 = F, y X10 = Y, Xll = Y, X12 = L, X13 = Y, X14 = H y X15 = A.
44. El método de la reivindicación 41 o la composición farmacéutica de la reivindicación 41 en donde XI = D, X2 = S y X3 = T, X4 = D, X5 = V, X6 = S, X7 = A y X8 = V, X9 = F, y X10 = Y, Xll = Y, X12 = L, X13 = Y, X14 = H y X15 = A.
45. El método de cualquiera de las reivindicaciones 41 a 44, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 41 a 44, en donde el anticuerpo comprende además (a) secuencias de estructura de cadena pesada de región variable yuxtapuestas entre las HVRs de acuerdo con la fórmula: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR- H3)-(HC-FR4), y (b) secuencias de estructura de cadena ligera de región variable yuxtapuestas entre las HVRs de acuerdo con la fórmula: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR- L3)-(LC-FR4).
46. El método de la reivindicación 45 o la composición farmacéutica de la reivindicación 45, en donde las secuencias de estructura se derivan de secuencias humanas de estructura de consenso.
47. El método de la reivindicación 46 o la composición farmacéutica de la reivindicación 46, en donde las secuencias de estructura de cadena pesada de región variable son la estructura de consenso del subgrupo III de VH.
48. El método de la reivindicación 47 o la composición farmacéutica de la reivindicación 47, en donde una o más de las secuencias de estructura son las siguientes: HC-FR1 es EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4); HC-FR2 es WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5); HC-FR3 es RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6); HC-FR4 es WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7).
49. El método de la reivindicación 46 o la composición farmacéutica de la reivindicación 46, en donde las secuencias de estructura de cadena ligera de región variable son la estructura de consenso de VL kappa I.
50. El método de la reivindicación 49 o la composición farmacéutica de la reivindicación 49, en donde una o más de las secuencias de estructura son las siguientes: LC-FR1 es DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11); LC-FR2 es WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12); LC-FR3 es GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC, (SEQ ID NO: 13); y LC-FR4 es FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14).
51. El método de la reivindicación 46 o la composición farmacéutica de la reivindicación 46, en donde: (a) las secuencias de estructura de cadena pesada variable son las siguientes: (i) HC-FR1 es EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4); (ii) HC-FR2 es WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5); (iii) HC-FR3 es RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6); (iv) HC-FR4 es WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7); y (b) las secuencias de estructura de cadena ligera variable son las siguientes: (i) LC-FR1 es DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11); (ii) LC-FR2 es WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12); (iü ) LC-FR3 es GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 13); (iv) LC-FR4 es FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14).
52. El método de la reivindicación 51 o la composición farmacéutica de la reivindicación 51, en donde el anticuerpo comprende además una región constante humana.
53. El método de la reivindicación 52 o la composición farmacéutica de la reivindicación 52, en donde la región constante se selecciona del grupo que consiste de IgGl, IgG2, IgG3 e IgG4.
54. El método de la reivindicación 53 o la composición farmacéutica de la reivindicación 53, en donde la región constante es IgGl.
55. El método de la reivindicación 51 o la composición farmacéutica de la reivindicación 51, en donde el anticuerpo comprende además una región constante murina.
56. El método de la reivindicación 55 o la composición farmacéutica de la reivindicación 55, en donde la región constante se selecciona del grupo que consiste de IgGl, IgG2A, IgG2B e IgG3.
57. El método de la reivindicación 56 o la composición farmacéutica de la reivindicación 56, en donde la región constante es IgG2A.
58. El método de la reivindicación 53 o 56 o la composición farmacéutica de la reivindicación 53 o 56, en donde dicho anticuerpo tiene una función de efector reducida o mínima.
59. El método de la reivindicación 58 o la composición farmacéutica de la reivindicación 58, en donde la función de efector mínima resulta de una mutación de Fe sin efector.
60. El método de la reivindicación 59 o la composición farmacéutica de la reivindicación 59, en donde la mutación de Fe sin efector es N297A.
61. El método de la reivindicación 59 o la composición farmacéutica de la reivindicación 59, en donde la mutación de Fe sin efector es D265A/N297A.
62. El método de la reivindicación 58 o la composición farmacéutica de la reivindicación 58, en donde la función de efector mínima resulta de la aglicosilación.
63. El método de la reivindicación 29 o la composición farmacéutica de la reivindicación 29, en donde dicho anticuerpo comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en donde: (a) la cadena pesada comprende una HVR-H1, HVR-H2 y una HVR-H3, que tiene al menos 85% de identidad de secuencia total a GFTFSDSW1H (SEQ ID NO: 15), AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 16) y RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3), respectivamente, y (b) la cadena ligera comprende una HVR-L1, HVR-L2 y una HVR-L3, que tiene al menos 85% de identidad de secuencia total a RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 17), SASFLYS (SEQ ID NO: 18) y QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 19), respectivamente.
64. El método de la reivindicación 63 o la composición farmacéutica de la reivindicación 63, en donde dicha identidad de secuencia es de al menos 90%.
65. El método de la reivindicación 64 o la composición farmacéutica de la reivindicación 64, en donde dicho anticuerpo comprende además: (a) secuencias de estructura de cadena pesada de región variable (VH) yuxtapuestas entre las HVRs de acuerdo con la fórmula: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y (b) secuencias de estructura de cadena ligera de región variable (VL) yuxtapuestas entre las HVRs de acuerdo con la fórmula: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4).
66. El método de la reivindicación 65 o la composición farmacéutica de la reivindicación 65, en donde dicho anticuerpo comprende además una región de estructura de VH y VL derivada de una secuencia de consenso humana.
67. El método de la reivindicación 66 o la composición farmacéutica de la reivindicación 66, en donde la secuencia de estructura de VH se deriva de una secuencia Kabat subgrupo I, II o III.
68. El método de la reivindicación 67 o la composición farmacéutica de la reivindicación 67, en donde la secuencia de estructura de VH es una secuencia de estructura de consenso Kabat subgrupo III.
69. El método de la reivindicación 68 o la composición farmacéutica de la reivindicación 68, en donde las secuencias de estructura de VH son las siguientes: HC-FR1 es EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4); HC-FR2 es WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5); HC-FR3 es RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6); HC-FR4 es WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7).
70. El método de la reivindicación 66 o la composición farmacéutica de la reivindicación 66, en donde la secuencia de estructura de VL se deriva de una secuencia Kabat del subgrupo kappa I, II, III o IV.
71. El método de la reivindicación 70 o la composición farmacéutica de la reivindicación 70, en donde la secuencia de estructura de VL es una secuencia de estructura de consenso Kabat kappa I.
72. El método de la reivindicación 71 o la composición farmacéutica de la reivindicación 71, en donde las secuencias de estructura de VL son las siguientes: LC-FR1 es DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11); LC-FR2 es WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12); LC-FR3 es GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO : 13 ) ; LC-FR4 es FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14).
73. El método de la reivindicación 29 o la composición farmacéutica de la reivindicación 29, en donde dicho anticuerpo comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en donde: (a) la secuencia de cadena pesada tiene al menos 85% de identidad de secuencia para la secuencia de cadena pesada: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSW1HWVRQAPG KGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPG GFDYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 20), y (b) la secuencia de cadena ligera tiene al menos 85% de identidad de secuencia para la secuencia de cadena ligera: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGK APKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYH PATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 21).
74. El método de la reivindicación 73 o la composición farmacéutica de la reivindicación 73, en donde la identidad de secuencia es de al menos 90%.
75. El método de la reivindicación 29 o la composición farmacéutica de la reivindicación 29, en donde dicho anticuerpo comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y de cadena ligera, en donde: (a) la cadena pesada comprende la secuencia: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSW1HWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYA DSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 20), y (b) la cadena ligera comprende la secuencia: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 21).
76. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6 y 8 a 75, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7 a 75, en donde dicho cáncer es un cáncer sólido.
77. El método de la reivindicación 76 o la composición farmacéutica de la reivindicación 76, en donde dicho cáncer sólido es cáncer de mama o cáncer gástrico.
78. El método de la reivindicación 76 o la composición farmacéutica de la reivindicación 76, en donde dicho cáncer sólido es cáncer de mama.
79. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6 y 8 a 78, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7 a 78, en donde el nivel de expresión de PD-L1 es mayor que o igual a 5.3, determinado por medio de métodos de rutina como Affimetrix.
80. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6 y 8 a 79, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7 a 79, en donde el nivel de expresión de PD-L1 es el nivel de expresión del ARNm.
81. El método de la reivindicación 80 o la composición farmacéutica de la reivindicación 80, en donde el nivel de expresión del ARNm de PD-L1 se evalúa mediante hibridación in situ, micro-matrices o PCR en tiempo real.
82. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6 y 8 a 79, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7 a 79, en donde el nivel de expresión de PD-L1 es el nivel de expresión de la proteína.
83. El método de la reivindicación 82 o la composición farmacéutica de la reivindicación 82, en donde dicho nivel de expresión de la proteína de PD-L1 se evalúa mediante inmunoanálisis, métodos a base de gel o tinción, IHC, espectrometría de masa, citometría de flujo o FACS.
84. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6 y 8 a 83, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7 a 83, en donde el paciente que va a tratarse es un humano.
85. El uso de un ácido nucleico o un anticuerpo con la capacidad de detectar el nivel de expresión de ER, PD-L1 y, opcionalmente, IFNy para determinar la necesidad del paciente de una coterapia del inhibidor de PD-L1 en combinación con un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2) y un agente quimioterapéutico.
86. Un equipo útil para llevar a cabo el método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6 y 8 a 84, que comprende un ácido nucleico o un anticuerpo con capacidad de detectar el nivel de expresión de ER, PD-L1 y, opcionalmente, IFNy.
87. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6 y 8 a 84, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7 a 84, en donde dicho modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), dicho agente quimioterapéutico y dicho inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) se administran a un marco neoadyuvante o a un nivel adyuvante o a un marco metastásico.
88. Un método para tratar cáncer que comprende administrar una cantidad efectiva de un modulador de la trayectoria de señalización de HER2/neu (ErbB2), un agente quimioterapéutico y un inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) a un sujeto que lo necesita.
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