MX2015004615A

MX2015004615A - Inhibidores de serina/treonina cinasa.

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Publication number: MX2015004615A
Application number: MX2015004615A
Authority: MX
Inventors: Shumei Wang; Huifen Chen; Weiru Wang; Daniel Jon Burdick
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2012-10-16
Filing date: 2013-10-15
Publication date: 2015-07-17
Also published as: US20150218176A1; EP2909206A1; WO2014060395A1; JP2015533151A; CA2884766A1; RU2015114936A; US9382257B2; BR112015007214A8; KR20150068956A; CN104755478A; CN104755478B; HK1211574A1

Abstract

Compuestos que tienen la fórmula I en donde R1 y R2 son como se definen en la presente, son inhibidores de cinasa ERK. También se describen composiciones y métodos para tratar trastornos hiperproliferativos.

Description

INHIBIDORES DE CINASA Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que inhiben las cinasas y que son útiles para tratar enfermedades hiperproliferativas y neoplásicas al inhibir las trayectorias de transducción de señal que comúnmente son extremadamente activas o se sobreexpresan en tejido Los presentes compuestos son inhibidores selectivos de La presente invención se refiere además a métodos para tratar cáncer o enfermedades hiperproliferativas con compuestos dentro del alcance de la presente ANTECEDENTES Los procesos incluidos en desarrollo progresión y metástasis se encuentran mediados por trayectorias de señalización que se activan en células La trayectoria ERK juega un papel central en regular el crecimiento celular de mamíferos al transmitir señales extracelulares desde el receptor de tirosina cinasa de la superficie celular unida a ligando tal como el receptor de tirosina cinasa de la familia y La activación de un RTK induce una cascada de eventos de fosforilación que comienza con la activación de La activación de Ras conduce al reclutamiento y activación de una Raf activado fosforila entonces y activa que fosforila entonces y activa Cuando se fosforila varios objetivos corriente abajo incluidos en una multitud de eventos celulares incluyendo cambios citoesqueléticos y activación La trayectoria es una de las más importantes para la proliferación y se cree que la trayectoria se activa frecuentemente en muchos Los genes que están corriente arriba de se mutan en varios cánceres incluyendo tumores de mama y La alta actividad de Ras se acompaña por la actividad elevada de ERK en muchos tumores de las mutaciones de una cinasa de la familia se asocian con actividad incrementada de la Las mutaciones en BRAF se han identificado en melanomas cánceres de tiroides a y cánceres Estas observaciones indican que la trayectoria de señalización es una trayectoria atractiva para terapias anticáncer en un amplio espectro de tumores de y in Cell Cycle Por lo los inhibidores de molécula pequeña de la actividad de ERK actividad de ERK1 y serían útiles para tratar un amplio espectro de tales por cáncer cáncer cáncer cáncer cáncer de y cáncer Tal contribución se proporciona por esta DESCRIPCIÓN DETALLADA Existe una necesidad continua de nuevos agentes terapéuticos e innovadores que pueden utilizarse para cáncer y condiciones La trayectoria es una trayectoria de señalización importante que frecuentemente se es extremadamente activa en muchos tejidos El diseño y desarrollo de nuevos compuestos farmacéuticos es En un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en R N R1 es un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de piridinilo y R2 es un fenilo opcionalmente sustituido o heterarilo opcionalmente sustituido en donde dicho grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de quinolinilo e en donde cada uno de dicho dicho aralquilo o dicho heteroarilo opcionalmente se sustituye independientemente con de uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste alquilo haloalquilo hidroxialquilo alcoxi haloalcoxi C cicloalquilo C3 C l X1 en donde X1 es NH u Ar en donde Ar es un piridinilo o quinolinilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi ciano y nitro y R3 es independientemente en cada ocurrencia hidrógeno o alquilo opcionalmente y son independientemente hidrógeno o alquilo cicloalquilo bencilo opcionalmente acilo carbonilo o Ra y junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman una amina En otro aspecto de la presente invención se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se describe en la En todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en la presente En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para inhibir la actividad de ERK al contactar una célula o administrar un inhibidor a un mamífero con un compuesto como se describe en la En otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar una condición hiperproliferativa o cáncer con un inhibidor de ERK como se describe en la La frase entidad como se utiliza en la presente se refiere a una o más de esa por un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un Como los términos o y menos puede utilizarse de manera intercambiable en la La frase se define en la presente se refiere a la definición más amplia para cada grupo como se proporciona en la Breve Descripción de la Invención o la reivindicación más En todas las otras modalidades proporcionadas los sustituyentes que pueden estar presentes en cada modalidad y que no se definen de manera explícita conservan la definición más amplia proporcionada en la Breve Descripción de la Como se utiliza en esta ya sea en una frase transicional o en el cuerpo de la los términos y deben interpretarse como teniendo un significado Es los términos deben interpretarse como sinónimos con las frases al o al Cuando se utiliza en el contexto de un el término significa que el proceso incluye al menos las etapas pero puede incluir etapas Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto o el término significa que el compuesto o composición incluye al menos los componentes o características pero también puede incluir componentes o características El término se utiliza en la presente para indicar que se aplica una variable en cualquier otro caso sin considerar la presencia o ausencia de una variable que tiene la misma definición o una diferente dentro del mismo De esta en un compuesto en el cual aparece dos veces y se define como carbono o ambos pueden ser ambos pueden ser o un puede ser carbono y el otro Cuando cualquier variable X1 o ocurre más de una vez en cualquier fracción o fórmula que representa y describe compuestos empleados o su definición en cada otra ocurrencia es independiente de su definición en cada otra las combinaciones de sustituyentes variables son permisibles solamente si tales compuestos resultan en compuestos Los símbolos al final de un enlace o dibujado a través de un se refieren cada uno al punto de unión de un grupo funcional u otra fracción química al resto de la molécula de la cual es una De esta por Un enlace dibujado en el sistema de anillo opuesto a conectado a un vértice indica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos de anillo El término u como se utiliza en la presente significa que una circunstancia o evento posteriormente descrito pero no y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y los casos en los cuales Por significa que la fracción opcionalmente sustituida puede incorporar un hidrógeno o un El término se utiliza en la presente para significar alrededor en la región a groso o cerca Cuando el término se utiliza junto con un rango modifica ese rango al extender los límites arriba y abajo de los valores numéricos En el término se utiliza en la presente para modificar un valor numérico arriba y abajo del valor establecido por una varianza del Como se utiliza en la se propone que la lectura de un rango numérico para una variable exprese que la invención puede practicarse con la variable igual a cualquiera de los valores dentro de ese De esta para una variable que es inherentemente la variable puede ser igual a cualquier valor entero del rango incluyendo los puntos finales del para una variable que es inherentemente la variable puede ser igual a cualquier valor real del rango incluyendo los puntos finales del Como un una variable que se describe como teniendo valores entre 0 y puede ser 1 o 2 para variables que son inherentemente y puede ser o cualquier otro valor real para variables que son inherentemente Los compuestos de la fórmula muestran Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno covalentemente enlazado entre dos Los tautómeros generalmente existen en equilibrio y los intentos por aislar un tautómero individual usualmente producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son consistentes con una mezcla de La posición del equilibrio depende de las características químicas dentro de la Por en muchas acetonas y aldehidos tal como predomina la forma ceto mientras en predomina la forma Los tautómeros prototrópicos comunes incluyen tautómeros imídico y amidina Los últimos dos son particularmente comunes en anillos de heteroarilo y heterocíclico y la presente invención comprende todas las formas tautoméricas de los Se apreciará por el experto que algunos de los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros quirales y por lo tanto existen en dos o más formas Los racematos de estos los isómeros individuales y mezclas enriquecidas en un así como diastereómeros cuando existen dos centros y mezclas parcialmente enriquecidas con diastereómeros están dentro del alcance de la presente Se apreciará además por el experto que la sustitución del anillo tropano puede estar en ya sea configuración endo o y la presente invención cubre ambas La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales mezclas racémicas o mezclas parcialmente resueltas de los compuestos de la fórmula I donde sea las formas tautoméricas individuales de los Los racematos pueden utilizarse como tales o pueden resolverse en sus isómeros La resolución puede proporcionar compuestos estereoquímicamente puros o mezclas enriquecidas en uno o más Los métodos para la separación de isómeros se conocen bien cf Allinger y Eliel en in e incluyen métodos físicos tal como cromatografía utilizando un absorbente Los isómeros individuales pueden prepararse en forma quiral de precursores Los isómeros alternativamente individuales pueden separarse químicamente de una mezcla al formar sales diastereoméricas con un ácido tales como los enantiómeros individuales de ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y lo cristalizando de manera fraccionada las y después liberando una o ambas de las bases repitiendo opcionalmente el para obtener cualquiera o ambas sustancialmente libre de la es en una forma que tiene una pureza óptica de Alternativamente los racematos pueden enlazarse covalentemente a un compuesto quiral para producir diastereómeros que pueden separarse por cromatografía o por cristalización en después de tal tiempo el auxiliar quiral se remueve químicamente para proporcionar los enantiómeros Los compuestos de la fórmula pueden contener un centro básico y sales de adición ácidas adecuadas se forman de ácidos que forman sales no Ejemplos de sales de ácidos inorgánicos incluyen el fosfato de Ejemplos de sales de ácidos orgánicos incluyen sales de D y D y y Para una revisión de sales adecuadas ver Berge et Sci y Paulekuhn et Los términos y se refieren a tratamiento terapéutico en donde el objeto es disminuir un trastorno o cambio fisiológico tal como la propagación de Para propósitos de esta los resultados clínicos deseados o benéficos pero no se limitan alivio de limitando la extensión de la estado estabilizado no de la retraso o disminución de la evolución de la mejora o paliación del estado de y remisión sea parcial o ya sea detectable o no también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con supervivencia esperada si no recibe La frase terapéuticamente significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que trata el condición o enfermedad o elimina uno o más síntomas del condición o enfermedad o evita o retrasa el inicio de uno o más síntomas del condición o enfermedad particular descrita en la En el caso de la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células reducir el tamaño del inhibir disminuir a algún grado y preferentemente la infiltración de la célula cancerosa en órganos inhibir es disminuir a algún grado y preferentemente la metástasis del a algún el desarrollo aliviar a algún grado uno o más de los síntomas asociados con el Al grado que el fármaco puede prevenir el crecimiento matar células cancerosas puede ser citoestático Para terapia de puede medirse la por al valorar el tiempo de la evolución de la enfermedad determinar la tasa de respuesta Los términos y se refieren a o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por crecimiento celular no Un comprende una o más células Ejemplos de cáncer pero no se limitan y leucemia o malignidades Ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen cáncer de célula escamosa cáncer de célula escamosa cáncer pulmonar incluyendo cáncer pulmonar de célula cáncer pulmonar de célula no pequeña del pulmón y carcinoma escamoso del cáncer del cáncer cáncer estomacal o gástrico incluyendo cáncer cáncer cáncer cáncer cáncer de cáncer de cáncer de cáncer de cáncer cáncer carcinoma uterino o carcinoma de glándula cáncer renal o de cáncer de cáncer de cáncer carcinoma carcinoma carcinoma de así como cáncer de cabeza y Un es un compuesto químico útil en el tratamiento de Ejemplos de agentes quimioterapeuticos incluyen erlotim b bortezomib Millennium fulvestrant sunitib letrozol imatinib esilato finasunato oxaliplatino Rapamicina Lapatinib Glaxo Smith Lonafamib sorafenib Bayer gefitinib agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida alquil sulfonatos tales como improsulfan y aziridinas tales como y etileniminas y metilamelaminas incluyendo y acetogeninas bulatacina y una camptotecina el topotecan análogo sus análogos sintéticos carzelesina y criptoficinas criptoficina 1 y criptoficina duocarmicina los análogos y una mostazas de nitrógeno tales como clorhidrato de óxido de mostaza de nitrosoureas tales como y antibióticos tales como los antibióticos de enediina e especialmente calicheamicina g?? y calicheamicina ngew Intl Engl incluyendo tal como una así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos de endiina de cromoproteína ADRIAMYCIN doxorubicina y mitomicinas tal como mitomicina ácido tales como metotrexato y análogos de ácido fólico tales como análogos de purina tales como análogos de pirimidina tales como andrógenos tales como propionato de tales como relleno de ácido fólico tal como ácido aldofosfamida ácido acetato de una nitrato de maitansinoides tales como maitansina y ácido complejo de polisacárido PSK Natural ácido 2 tricotecenos toxina verracurin roridin A y arabinosida TAXOL Squibb de formulaciones de nanopartícula diseñadas con albúmina de paclitaxel Pharmaceutical y GEMZAR análogos de platino tales como cisplatina y etopósido capecitabina inhibidor de topoisomerasa RFS difluorometilornitina retinoides tales como ácido y sales farmacéuticamente ácidos y derivados de cualquiera de los También se incluyen en la definición de agentes que actúan para regular o inhibir la acción de la hormona en tumores tales como y moduladores del receptor de estrógeno selectivo por tamoxifeno NOLVADEX citrato de y de inhibidores de aromatasa que inhiben la aromatasa de que regula la producción de estrógeno en las glándulas tales por MEGASE de y tales como y así como troxacitabina análogo de citosina de nucleósido de inhibidores de proteína inhibidores de cinasa de oligonucleótidos particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en trayectorias de señalización implicadas en proliferación celular tales por Raf y ribozimas tales como inhibidores de expresión VEGF e inhibidores de expresión de vacunas tales como vacunas de terapia por LEUVECTIN y VAXID un inhibidor de topoisomerasa 1 tal como agentes cos tal como bevacizumab y ácidos y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los Los términos científicos y téenicos utilizados en la presente tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la materia a la cual pertenece la presente al menos que se defina de otra Se hace referencia en la presente a varias metodologías y materiales conocidos por aquellos expertos en la Los trabajos de referencia estándar que describen los principios generales de farmacología incluyen Goodman and The Pharmacological Basis of 10th McGraw Hill Companies New York Los reactivos y materiales iniciales utilizados para preparar estos compuestos generalmente están ya sea disponibles de proveedores tal como Aldrich Chemical o se preparan por métodos conocidos por aquellos expertos en la materia siguiendo los procedimientos descritos en las Los reactivos y lo similar a los cuales se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos se obtienen de fuentes al menos que se observe de otra Los procedimientos sintéticos generales se han descrito en el tratado tal como Fieser and s Reagents for Organic Nueva Volúmenes Comprehens ive Organic Transformations 2da edición Nueva York Comprehensiva Organic Trost y Fleming Comprehensiva Heterocyclic Katritzky y Rees Oxford Comprehensive Heterocyclic Chemistry Katritzky y Rees Oxford y Organic Wiley Nueva Volúmenes y serán familiares para aquellos expertos en la El término como se utiliza en la presente sin limitación sólo o en combinación con otros denota un residuo de hidrocarburo de cadena ramificada o no ramificada que contiene 1 a 10 átomos de El término denota un residuo de hidrocarburo de cadena ramificada o recta que contiene 1 a 6 átomos de como se utiliza en la presente se refiere a un alquilo compuesto de 1 a 6 Ejemplos de grupos alquilo pero no se limitan grupos alquilo inferior incluyendo y Las definiciones descritas en la presente pueden anexarse para formar combinaciones químicamente tales como y lo Cuando el término se utiliza como un sufijo siguiendo otro como en o se tiene pensado referirse a un grupo como se define sustituyéndose con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo específicamente De esta por se refiere a un grupo alquilo que tiene uno a dos sustituyentes de y de esta manera incluye bencilo y Un es un grupo alquilo que tiene uno a dos sustituyentes de incluye 2 y así De acuerdo con lo como se utiliza en la el término se utiliza para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo definidos El término se refiere a ya sea un grupo aralquilo o alquilo no El término o se refiere una fracción que es ya sea un arilo grupo El término como se utiliza en la presente denota un grupo alquilo como se define arriba en donde al menos un átomo de hidrógeno se sustituye por un Ejemplos son o Los términos y como se utiliza en la presente denotan radical alquilo como se define en la presente en donde uno a tres átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono se por grupos hidroxilo o alcoxi Una fracción de alcoxi se refiere a un sustituyente de alquilo en el cual 1 a 3 átomos de hidrógeno se reemplazan por un alcoxi y el punto de unión del grupo alcoxi es el átomo de El término como se utiliza en la presente se refiere a un grupo donde R es haloalquilo como se define en la El término como se utiliza en la presente significa un grupo en donde alquilo es como se define arriba tal como incluyendo sus como se utiliza en la presente denota un grupo alcoxi con un grupo como se define como se utiliza en la presente se refiere un en donde alquilo es El término y se utilizan de manera intercambiable en la presente y denota o El término denota un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 10 átomos de carbono de particularmente un grupo hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono de Bicíclico significa que consiste de dos carbociclos saturados que tienen dos átomos de carbono en Los grupos cicloalquilo particulares son como se utiliza en la presente se refiere a un cicloalquilo compuesto de 3 a 7 carbonos en el anillo Ejemplos para cicloalquilo monocíclico son ciclohexilo o Ejemplos para cicloalquilo bicíclico son biciclo o El término denota un anillo de carbono que contiene de 3 a 6 átomos de carbono como se define y en donde al menos uno de los átomos de carbono se reemplaza por un átomo de nitrógeno y uno o más otros átomos de carbono puede reemplazarse por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O o por Los átomos de carbono cíclicos opcionalmente se sustituyen por uno o más seleccionados del grupo que consiste de alquilo alcoxi inferior o de hidrógeno en un carbono se reemplazan ambos por oxo Cuando la amina cíclica es una un átomo de nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por alquilo acilo alquilsulfonilo En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Ar y X1 son como se define en la presente arriba o una sal farmacéuticamente aceptable de los En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es piridinilo o opcionalmente sustituido y R2 es quinolinilo o indazolinilo opcionalmente En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula en donde R1 y R2 son independientemente piridinilo o pirazolilo opcionalmente En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es piridinilo o opcionalmente sustituido y R2 es o opcionalmente En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula en donde R1 es opcionalmente sustituido y R2 es En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde es y En otra modalidad R1 se selecciona del grupo que consiste de En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula en donde R2 es y En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I tal compuesto se selecciona de la TABLA I o TABLA II o una sal farmacéuticamente aceptable del En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para inhibir la actividad de la proteína cinasa ERK en una célula que comprende tratar la célula con un compuesto de acuerdo con la fórmula en donde Ar y X1 son como se define en la presente En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para inhibir la actividad de la proteína cinasa ERK en un paciente con necesidad del mismo que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula en donde Ar y X1 son como se define en la presente En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar o mejorar la severidad de un cáncer o un trastorno hiperproliferativo en un paciente con necesidad del mismo que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula en donde Ar y X1 son como se define en la presente En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar o mejorar la severidad de un cáncer o un trastorno hiperproliferativo seleccionado del grupo que consiste de cáncer de cáncer cáncer de cáncer de carcinoma carcinoma cáncer del tracto enfermedad de cánceres de cabeza y cáncer de carcinoma de célula adenocarcinoma cáncer trastornos melanoma y cáncer de piel no síndrome linfoma no de cáncer carcinoma cáncer cáncer de cáncer carcinoma de célula cáncer cáncer y carcinoma no diferenciado en un paciente con necesidad del mismo que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Ar y X1 son como se define en la presente En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar o mejorar la severidad de un cáncer o un trastorno hiperproliferativo seleccionado del grupo que consiste de cáncer cáncer cáncer cáncer cáncer de mama y cáncer ovárico en un paciente con necesidad del mismo que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula en donde Ar y X1 son como se define en la presente En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar o mejorar la severidad de un cáncer o un trastorno hiperproliferativo seleccionado del grupo que consiste de leucemia mielógena leucemia mielomonocítica leucemia mielógena mieloma leucemia mieloide en un paciente con necesidad del mismo que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Ar y X1 son como se define en la presente En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar o mejorar la severidad de un cáncer o un trastorno hiperproliferativo seleccionado del grupo que consiste de cáncer cáncer cáncer cáncer cáncer de mama y cáncer ovárico en un paciente con necesidad del mismo que comprende la etapa de a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Ar y X1 son como se define en la presente arriba y al menos otro agente quimioterapéutico utilizado para tratar o mejorar un trastorno En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar o mejorar la severidad de un cáncer o un trastorno hiperproliferativo seleccionado del grupo que consiste de leucemia mielógena leucemia mielomonocítica leucemia mielógena mieloma leucemia mieloide en un paciente con necesidad del mismo que comprende la etapa de a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Ar y X1 son como se define en la presente arriba y al menos otro agente quimioterapéutico utilizado para tratar o mejorar un trastorno En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Ar y X1 son como se define en la presente arriba y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde Ar y X1 son como se define en la presente arriba y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable que comprende además un segundo compuesto En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se define en la presente arriba para el tratamiento o profilaxis de cáncer de cáncer cáncer de cáncer de carcinoma carcinoma cáncer del tracto enfermedad de cánceres de cabeza y cáncer de carcinoma de célula adenocarcinoma cáncer trastornos melanoma y cáncer de piel no síndrome linfoma no de cáncer carcinoma cáncer cáncer de cáncer carcinoma de célula cáncer cáncer o carcinoma no En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se define en la presente arriba para el tratamiento o profilaxis de cáncer cáncer cáncer cáncer cáncer de mama o cáncer En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se define en la presente arriba para el tratamiento o profilaxis de leucemia mielógena leucemia mielomonocítica leucemia mielógena mieloma múltiple o leucemia En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se define en la presente arriba para el tratamiento o profilaxis de cáncer de cáncer cáncer de cáncer de carcinoma carcinoma cáncer del tracto enfermedad de cánceres de cabeza y cáncer de carcinoma de célula adenocarcinoma cáncer trastornos melano a y cáncer de piel no síndrome linfoma no de cáncer carcinoma cáncer cáncer de cáncer carcinoma de célula cáncer cáncer o carcinoma no En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se define en la presente arriba para el tratamiento o profilaxis de cáncer cáncer cáncer cáncer cáncer de mama o cáncer En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se define en la presente arriba para el tratamiento o profilaxis de leucemia mielógena leucemia mielomonocítica leucemia mielógena mieloma múltiple o leucemia En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se define en la presente arriba para el tratamiento o profilaxis de leucemia mielógena leucemia mielomonocítica leucemia mielógena mieloma múltiple o leucemia en combinación con al menos otro agente quimioterapéutico utilizado para tratar o mejorar un trastorno En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se define en la presente arriba para la preparación de medicamento para el tratamiento o profilaxis de cáncer de cáncer cáncer de cáncer de carcinoma carcinoma cáncer del tracto enfermedad de cánceres de cabeza y cáncer de carcinoma de célula cáncer trastornos elanoma y cáncer de piel no síndrome linfoma no de cáncer carcinoma cáncer cáncer de cáncer carcinoma de célula cáncer cáncer 0 carcinoma no En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula como se define en la presente arriba para la preparación de medicamento para el tratamiento o profilaxis de cáncer cáncer cáncer cáncer cáncer de mama o cáncer En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula como se define en la presente arriba para la preparación de medicamento para el tratamiento o profilaxis de leucemia mielógena leucemia mielomonocítica leucemia mielógena mieloma múltiple o leucemia En otra modalidad de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se define en la presente arriba para la preparación de medicamento para el tratamiento o profilaxis de leucemia mielógena leucemia mielomonocítica leucemia mielógena ieloma múltiple o leucemia en combinación con al menos otro agente quimioterapéutico utilizado para tratar o mejorar un trastorno Ejemplos de compuestos representativos dentro del alcance de la invención se proporcionan en la siguiente Estos ejemplos y preparaciones que siguen se proporcionan para permitir que aquellos expertos en la material entiendan de manera más clara y practiquen la presente No deberían considerarse como limitando el alcance de la sino que meramente como siendo ilustrativas y representativas de la Si existe una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa la estructura representada debe dársele más si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica por líneas rayadas o la estructura o porción de la estructura debe interpretarse como comprendiendo todos los estereoisómeros de Se utiliza en la presente el siguiente sistema de Los compuestos de la presente invención pueden hacerse por una variedad de métodos descritos en los esquemas de reacción sintética ilustrativos mostrados y descritos Los reactivos y materiales iniciales utilizados para preparar estos compuestos generalmente están ya sea disponibles de proveedores tal como Sigma Aldrich Chemical o se preparan por métodos conocidos por aquellos expertos en la Generalmente los procedimientos sintéticos aplicables que se han descrito en el tratado se describen en las referencias tales como Fieser and s Reagents for Organic Nueva Volúmenes Comprehensive Organic Transí orma ti 2da edición Nueva York Comprehensive Organic Trost y Fleming Comprehensive Heterocyclic Katritzky y Rees Oxford Comprehensive Heterocyclic Chemistry Katritzky y Rees Oxford y Organic Nueva Volúmenes Los siguientes esquemas de reacción sintética son meramente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos de la presente invención pueden y pueden hacerse varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintética y se sugerirán para un experto en la materia habiendo hecho referencia a la descripción contenida en esta Los materiales iniciales y los compuestos intermediarios de los esquemas de reacción sintética pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando téenicas Típicamente tales separaciones incluyen extracción de múltiples cristalización de un solvente o mezcla de o La cromatografía puede incluir cualquier número de métodos por fase inversa y fases exclusión de intercambio de métodos de cromatografía líquida de media y baja presión y análisis a escala lecho móvil simulado y cromatografía de capa delgada o gruesa así como téenicas de cromatografía flash y de capa delgada a escala Tales materiales pueden caracterizarse utilizando medios incluyendo constantes físicas y datos Al menos que se especifique lo las reacciones descritas en la presente preferentemente se conducen bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica a un rango de temperatura de reacción de desde aproximadamente a aproximadamente más preferentemente de aproximadamente a aproximadamente y más preferentemente y convenientemente a aproximadamente temperatura ambiente aproximadamente En los métodos para preparar los compuestos de esta puede ser ventajoso separar los productos de reacción entre sí de materiales Los productos deseados de cada etapa o series de etapas se separa purifica la presente después de al grado deseado de homogeneidad por las técnicas comunes en la La selección de los métodos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales Por punto de ebullición y peso molecular en destilación y presencia o ausencia de grupos funcionales polares en estabilidad de materiales en medio ácido y básico en extracción de múltiples y lo Un experto en la materia aplicará téenicas que más probablemente logran la separación Algunos compuestos en los siguientes esquemas se representan con sustituyentes sin un experto en la materia apreciará inmediatamente que la naturaleza de los grupos R puede variarse para proporcionar los diversos compuestos contemplados en esta las condiciones de reacción son condiciones ejemplificativas y alternativas bien Las secuencias de reacción en los siguientes ejemplos no tienen la intención de limitar el alcance de la invención como se describe en las Los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente de CASRN La fracción R2 se introduce utilizando la reacción utilizando un ácido borónico o áster es hidrógeno o ambos son La introducción del sustituyente se realiza por un proceso de tres etapas que comprende yodinación sulfonilación del nitrógeno y acoplamiento catalizado por paladio de un segundo grupo heteroarilo La desprotección del grupo sulfonilo proporciona el compuesto de la presente El sustituyente también se introduce utilizando un acoplamiento catalizado por Los ásteres o ácido heteroarilborónico requisito pueden prepararse fácilmente por alquilación de ásteres y ácidos borónicos comercialmente disponibles ESQUEMA B Los ESQUEMAS descritos arriba proporcionan procedimientos generales que se han aplicado a compuestos comprendidos en la presente Los ejemplos que siguen contienen detalles adicionales que son útiles para introducir las varias características estructurales encontradas en los compuestos ACTIVIDAD BIOLÓGICA La determinación de la actividad de ERK de un compuesto de la fórmula I es posible por un número de métodos de detección directa e Ciertos compuestos ejemplificativos descritos en la presente se analizaron por su ensayo de inhibición de ERK El rango de actividades de unión de ERK fue menor a 1 a aproximadamente 10 mM Un ensayo de función a base celular se utilizó para determinar el efecto de inhibidores de ERK en señalización corriente abajo al analizar la fosforilación de La actividad citostática o citotóxica de los compuestos ejemplificativos de la fórmula I se midió establecer una línea celular tumoral de mamífero proliferante en un medio de cultivo agregar un compuesto de la fórmula cultivar las células por un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 5 y medir la viabilidad celular Los ensayos in vitro a base de célula se utilizaron para medir la es decir proliferación citotoxicidad DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN La presente invención proporciona medicamentos o composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención y al menos un diluyente o vehículo terapéuticamente así como métodos para utilizar los compuestos de la invención para preparar tales composiciones y En un los compuestos de la fórmula I con el grado deseado de pureza pueden formularse al mezclar con vehículos fisiológicamente es vehículos que son no tóxicos a receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de dosificación a temperatura ambiente y al pH El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración de pero típicamente varía en cualquier parte de aproximadamente 3 a aproximadamente En un un compuesto de la fórmula I se formula en un tampón de a pH En otra los compuestos de la fórmula I son El compuesto puede por como una composición amorfa o como una formulación liofilizada o como una solución acuos Las composiciones se y administran en una manera consistente con buena práctica Los factores para consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se la severidad del el paciente particular que se la condición clínica del paciente la causa del el sitio de suministro del el método de el programa de y otros factores conocidos por los practicantes La del compuesto a administrarse se gobernará por tales y es la cantidad mínima necesaria para inhibir la actividad de Típicamente tal cantidad puede estar por debajo de la cantidad que es tóxica a las células o el paciente como una La composición farmacéutica para aplicación puede empacarse en una variedad de maneras dependiendo del método utilizado para administrar el un artículo para distribución incluye un recipiente que tiene depositada en el mismo la formulación farmacéutica en una forma Los recipientes adecuados se conocen bien por aquellos expertos en la materia e incluyen materiales tales como botellas y bolsas de cilindros y lo El recipiente también puede incluir un ensamblaje seguro para prevenir el acceso indiscreto a los contenidos del el recipiente tiene depositada en el mismo una etiqueta que describe los contenidos del La etiqueta también puede incluir advertencias Pueden prepararse las preparaciones de liberación Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación prolongada incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen un compuesto de la fórmula tales matrices están en la forma de artículos o Ejemplos de matrices de liberación prolongada incluyen hidrogeles o copolímeros de ácido glutámico y acetato de no copolímeros degradables de ácido glicólico tal como LUPRON inyectables compuestas de copolímero de ácido glicólico y acetato de y ácido Una dosis para tratar pacientes humanos puede variar de aproximadamente a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de la fórmula Una dosis típica puede ser aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg del Una dosis puede administrarse una vez al día dos veces por día o más dependiendo de las propiedades farmacocinéticas y incluyendo y excreción del compuesto los factores de toxicidad pueden influenciar el régimen de dosificación y Cuando se administra la o tableta puede ingerirse diariamente o menos frecuentemente por un periodo de tiempo El régimen puede repetirse por un número de ciclos de Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier medio incluyendo tópica bucal y epidural e si se desea para tratamiento administración Las infusiones parenterales incluyen administración o Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquier forma administrativa e Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones e modificadores de agentes de y agentes activos Una formulación típica se prepara al mezclar un compuesto de la presente invención y un vehículo o Los vehículos y excipientes adecuados se conocen bien por aquellos expertos en la materia y se describen en detalle e et al Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Williams Alfonso et al Remington The Science and Practice of Pharmacy Williams y Handbook of Pharmaceutical Pharmaceutical Las formulaciones también pueden incluir uno o más agentes agentes agentes agentes agentes de agentes auxiliares de agentes agentes diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del o ayudar en la elaboración del producto farmacéutico Para administración las tabletas que contienen varios tal como ácido pueden emplearse junto con varios desintegrantes tales como ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes de unión tales como gelatina y los agentes lubricantes tales como estearato de sulfato lauril de sodio y talco con frecuencia son útiles para propósitos de formar Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse en cápsulas de gelatina llenas duras y Por lo los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar para leche y polietilenglicoles de alto peso Cuando las suspensiones acuosas o elixires se desean para administración oral el compuesto activo en la presente puede combinarse con varios agentes saborizantes o materias colorantes o tintes si se agentes emulsionantes o agentes de junto con diluyentes tales como o combinaciones de los Un ejemplo de una forma de dosificación oral adecuada es una tableta que contiene aproximadamente 25 50 100 250 mg o 500 mg del compuesto de la invención compuesto con aproximadamente mg de lactosa aproximadamente mg de croscarmelosa de aproximadamente mg de polivinilpirrolidona y aproximadamente mg de estearato de Los ingredientes en polvo se mezclan primero juntos y después se mezclan con una solución de la La composición resultante puede mezclarse con el estearato de magnesio y comprimirse en forma de tableta utilizando equipo Un ejemplo de una formulación en aerosol puede prepararse al disolver el por ejemplo de la invención en una solución de tampón e un tampón de agregar un e una sal tal como cloruro de si se La solución puede e utilizando un filtro de para remover impurezas y En una la composición farmacéutica también incluye al menos un agente Una por lo incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula o un tautómero o sal farmacéuticamente del Una modalidad adicional incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula o un tautómero o sal farmacéuticamente del junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se define arriba junto con un vehículo veterinario por lo Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales líquidos o gaseosos que de otra manera son inertes o aceptables en la téenica veterinaria y son compatibles con el ingrediente Estas composiciones veterinarias pueden administrarse oralmente o por cualquier otra trayectoria Terapia de Combinación Los compuestos de la fórmula pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en la tal como un trastorno hiperproliferativo En ciertas un compuesto de la fórmula I se combina en una formulación de combinación o régimen de dosificación como terapia de con un segundo compuesto que tiene propiedades hiperproliferativas o que es útil para tratar un trastorno hiperproliferativo El segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosificación preferentemente tiene actividades complementarias al compuesto de la fórmula de modo que no se afectan de manera adversa entre La terapia de combinación puede proporcionar y probarse es el efecto logrado cuando los ingredientes activos se usan juntos es mayor que la suma de los efectos que resultan de utilizar los compuestos por La terapia de combinación puede administrarse como un régimen secuencial o Cuando se administra la combinación puede administrarse en dos o más La administración combinada incluye utilizando formulaciones separadas o una formulación farmacéutica y administración consecutiva en cualquier en donde preferentemente hay un periodo de tiempo mientras ambos agentes activos ejercen de manera simultánea sus actividades Las dosificaciones adecuadas para cualquiera de los agentes arriba son aquellas actualmente utilizadas y pueden disminuirse debido a la acción combinada del agente recientemente identificado y otros agentes quimioterapéuticos o Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención de esta manera comprenden la administración de al menos un compuesto de la fórmula o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable y el uso de al menos otro método de tratamiento de Las cantidades de la fórmula I y farmacéuticamente activo y los tiempos de administración se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado En otra modalidad de la se proporciona un artículo de o que contiene materiales útiles para el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos En una el kit comprende un recipiente que comprende un compuesto de la fórmula o un o sal farmacéuticamente del El kit puede comprender además una etiqueta o folleto en o asociado con el El término se utiliza para referirse a instrucciones comúnmente incluidas en paquetes comerciales de productos que contienen información acerca de las contraindicaciones advertencias concernientes al uso de tales productos Los recipientes adecuados por El recipiente puede formarse de una variedad de materiales tales como vidrio o El recipiente puede contener un compuesto de la fórmula I o una formulación del mismo que es efectivo para tratar la condición y puede tener un puerto de acceso estéril el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un frasco que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección Al menos un agente activo en la composición es un compuesto de la fórmula o el artículo de elaboración puede comprender además un segundo recipiente que comprende un diluyente tal como agua bacteriostática para inyección tampón fosfato solución de Ringer y solución de Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del incluyendo otros y En otra los kits son adecuados para el suministro de formas orales sólidas de un compuesto de la fórmula tales como tabletas o Tal kit puede incluir un número de dosificaciones Un ejemplo de tal kit es un Los blísteres se conocen bien en la industria de empacado y se utilizan ampliamente para empacar formas de dosificación unitaria De acuerdo con una un kit puede comprender un primer recipiente con un compuesto de la fórmula contenido en la y opcionalmente un segundo recipiente con una segunda formulación farmacéutica contenida en la en donde la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto con actividad o el kit puede comprender además un tercer recipiente que comprende un tampón farmacéuticamente tal como agua bacteriostática para inyección tampón fosfato solución de Ringer y solución de Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del incluyendo otros y Los siguientes ejemplos ilustran la preparación y evaluación biológica de compuestos dentro del alcance de la Estos ejemplos y preparaciones que siguen se proporcionan para permitir que aquellos expertos en la material entiendan más claramente y practiquen la presente No deberían considerarse como limitando el alcance de la sino que meramente siendo ilustrativos y representativos de la Los ejemplos de referencia que siguen ilustran los procedimientos mediante los cuales se preparan las aminas requeridas para ensamblar los inhibidores de ERK comprendidos en la presente Ejemplo de Referencia 1 etapa Un frasco para microondas de 10 mi se cargó con CASRN ácido 1M y MeCN se tapó e irradió en un reactor para microondas a durante 30 La reacción se enfrió y dividió entre y La capa acuosa se lavó dos veces con Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con secaron filtraron y concentraron para proporcionar un residuo El crudo purificado por cromatografía Si02 eluyéndose con un gradiente a EtOH durante 12 para proporcionar de pura etapa A una solución de 22 y acetona se agregó en una porción La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró para proporcionar g de material El producto crudo se purificó por cromatografía Si02 eluyéndose con y gradiente a durante 15 para proporcionar g de puro etapa Una suspensión de 24 y DMF se enfrió a en un baño de A la suspensión se agregó NaH NaH en aceite en una porción y la mezcla se agitó durante 20 minutos a A la mezcla resultante se agregó y la reacción se calentó a temperatura ambiente con Después de 3 la reacción se concentró y dividió entre EtOAc y La capa acuosa se extrajo una vez más y las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron filtraron y concentraron hacia abajo para dar un residuo El producto crudo se purificó por cromatografía Si02 eluyéndose con un gradiente a EtOH durante 11 para proporcionar de Los siguientes compuestos intermediarios utilizaron de manera análoga el áster borónico ácido CASRN ácido CASRN ácido CASRN ácido CASRN ácido CASRN ácido CASRN y ácido CASRN Ejemplo de Referencia 2 3 pirazina 1H etapa Un frasco para microondas de 30 mi se cargó con 20 1M Na2C03 de cloruro de y MeCN se tapó e irradió en un reactor para microondas a durante 30 La mezcla de reacción se enfrió y dividió entre y La capa acuosa se lavó dos veces con Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con secaron filtraron y concentraron para proporcionar un residuo El material crudo se purificó por cromatografía eluyéndose con y gradiente a EtOH durante 22 para proporcionar de pirrolo pura etapa A una solución de 28 y acetona se agregó en una porción NIS La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró para proporcionar de material crudo que se purificó por cromatografía Si02 utilizando un gradiente a EtOH durante 15 para proporcionar de pura etapa A una solución de 30 y DMF enfriada a en un baño de hielo se agregó porción a porción NaH dispersión de aceite y la mezcla se agitó durante 30 minutos a A la solución se agregó gota a gota una solución de y DMF y la solución agitada se calentó a temperatura Después de 18 la reacción se concentró y dividió entre EtOAc y La capa acuosa se extrajo una vez más y las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron filtraron y concentraron para proporcionar un residuo El material crudo se purificó por cromatografía Si02 eluyéndose con un gradiente a EtOAc durante 25 minutos para dar de Los siguientes compuestos intermediarios utilizaron de manera análoga el éster borónico CASRN y CASRN Ejemplo de Referencia 3 pirazol de se disolvieron en 5ml de DMF y se agregaron carbonato de A esta suspensión se agregaron de bromuro de bencilo y la reacción se agitó durante la noche a temperatura La reacción se dejó asentar y la DMF se decantó en un El residuo restante se lavó y decantó dos veces con acetato de etilo y estos lavados se agregaron al matraz con la Se agregó agua al acetato de etilo y DMF y se removió la capa La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron durante y concentraron para dar de que se utilizó sin purificación Los siguientes compuestos intermediarios se hicieron de la misma 1 1 1 1 Ejemplo 1 Un frasco para microondas de 10 mi se cargó con 7 1M y MeCN se tapó y calentó en un reactor para microondas durante 30 minutos a Se agregaron agua y EtOAc y se agitó la Las capas se dividieron y la capa acuosa se lavó dos veces con Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con secaron filtraron y concentraron hacia abajo para proporcionar un residuo El material crudo se purificó por HPLC en fase inversa para proporcionar de Los siguientes compuestos intermediarios de se prepararon de manera análoga utilizando ácido borónicos o esteres borónicos fácilmente disponibles de fuentes comerciales o preparados de compuestos intermediarios comercialmente disponibles pirrolo Los siguientes compuestos se prepararon por el acoplamiento mediado por paladio de compuestos intermediarios de en el Ejemplo 1 y ácidos borónicos o esteres preparados como se describe en el Ejemplo de Referencia pirrolo 3 pirrolo pirrolo pirrolo se preparó de se preparó de se preparó de utilizando un ácido Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al acoplar 32 y el ácido borónico o áster ácido ácido y ácido Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al acoplar o y el ácido borónico o éster apropiado utilizando ácidos borónicos comercialmente ásteres borónicos o ácidos borónicos o ásteres disponibles de compuestos intermediarios comerciales pirrolo ácido pentanóico lo 3 pirrolo 3 ilmetil pirrolo 1 trif il trif il pirrolo Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al acoplar y el ácido borónico o éster 35d Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al acoplar y el ácido borónico o éster Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al acoplar y el ácido borónico o éster y se prepararon de y y se prepararon de y Ejemplo 2 Ensayo Enzimático de Los compuestos se probaron en un ensayo enzimático utilizando de humano Activada por Mitógeno expresados recombinantemente como una proteína de fusión His en coli y correspondiente a aa El sustrato utilizado fue el péptido fluorescente Omnia de Los compuestos prueba se diluyeron en DIVISO en diluciones seriales triples a lOOx concentraciones Además del el ensayo contuvo 50 HEPES lOmM lmM 5nM enzima sustrato de péptido y 25mM ATP a para un volumen de reacción total de El ensayo se ejecutó a temperatura ambiente en una placa de polipropileno blanca de 384 cavidades Inc de recolectando datos cada 50 segundos por aproximadamente 30 minutos en un lector de placas Envision de Excitación 340 495 Los datos recolectados de cada cavidad se ajustaron a una línea recta y las tasas resultantes se utilizaron para calcular el por ciento de Por ciento de control se trazaron contra la concentración del compuesto y los valores IC50 se determinaron utilizando un ajuste de cuatro La Tabla 2 contiene datos representativos para compuestos descritos en la Los datos representativos están en la TABLA 2 infra Ejemplo 3 Ensayo de Cinasa ERK de Labchip Los compuestos se probaron en un ensayo enzimático utilizando de humano expresado recombinantemente como una proteína de fusión en coli y correspondiente a aa El sustrato utilizado fue cat Los compuestos prueba se diluyeron en DMSO en diluciones seriales triples a lOOx concentraciones Además del el ensayo contuvo 50 lOmM lmM 3nM Enzima sustrato de péptido y 25m ATP a Km para un volumen de reacción total de El ensayo se ejecutó a temperatura ambiente en una placa de polipropileno blanca de 384 cavidades Inc de durante 60 minutos después se detuvo por la adición de El por ciento de sustrato fosforilado se determinó por separación microfluídica utilizando un instrumento Calibre LabChip El por ciento de inhibición se trazó contra la concentración de compuesto y los valores se determinaron utilizando un ajuste de cuatro Ejemplo 4 Ensayo de Fosforilación de Celular La inhibición de la fosforilación de estimulada por PMA se determinó por el siguiente ensayo mecanístico celular in que comprende incubar las células con un compuesto durante horas y cuantificar la señal de fluorescente en células fijas y normalizar a señal Materiales y Células HepG2 se obtuvieron de ATCC y se desarrollaron en DMEM complementado con de suero de bovino Las células se colocaron en placas de 96 cavidades a y se dejaron unir durante la noche a Los compuestos diluidos se agregaron entonces a una concentración final de Después de la incubación del compuesto durante las células se estimularon con la adición de PMA miristate a una concentración final de la estimulación PMA fue una incubación durante 30 minutos a Después de la estimulación PMA durante 30 las células se lavaron con PBS y se fijaron en de formaldehido en PBS a temperatura ambiente durante Esto se siguió por otro lavado en PBS y después la permeabilización en MeOH a temperatura ambiente durante Después de la incubación por las células se lavaron en seguido por un bloque en el tampón de bloqueo durante al menos 1 Los anticuerpos a fosforilado Signaling monoclonales de y GAPDH monoclonales de se agregaron a las células e incubaron durante la noche a El anticuerpo se utilizó a una dilución GAPDH se utilizó a una dilución Después de lavar con las células se incubaron con anticuerpos secundarios fluorescentemente marcados Invitrogen Rockland durante 1 Ambos anticuerpos secundarios se utilizaron a una dilución Las células se lavaron entonces y analizaron para fluorescencia en ambas longitudes de onda utilizando el Sistema de Formación de Imágenes Infrarrojas Odyssey La señal de fosforilado se normalice a la señal Los datos representativos están en la TABLA 2 Ejemplo 5 Las composiciones f rmacéuticas de los Compuestos sujeto para administración a través de varias trayectorias se prepararon como se describe en este Composición para Administración oral Ingrediente Ingrediente activo Lactosa Estearato de magnesio Los ingredientes se mezclan y se distribuyen hacia las cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una cápsula se aproximaría a la dosificación diaria Composición para Administración oral Ingrediente Ingrediente activo Estearato de magnesio Croscarmelosa sódica Lactosa PVP Los ingredientes se combinan y granulan utilizando un solvente tal como La formulación se seca entonces y forma en tabletas contienen aproximadamente 20 mg de compuesto con una máquina para tabletas Composición para Administración oral Ingrediente Compuesto activo g Ácido fumárico g Cloruro de sodio g Metil parabeno g Propil parabeno g Azúcar granulada g Sorbitol g Veegum K g Saborizante mi Colorante mg Agua destilada csp 100 mi Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración Formulación Parenteral Ingrediente Ingrediente Activo g Cloruro de sodio Csp hacer isotónica Agua para inyección hasta 100 mi El ingrediente activo se disuelve en una porción del agua para Se agrega entonces una cantidad suficiente de cloruro de sodio con agitación para hacer a la solución La solución se pesa con el resto del agua para filtra a través de un filtro de membrana de mieras y empaca bajo condiciones Formulación para Supositorio Ingrediente Ingrediente Activo Polietilen glicol 1000 Polietilen glicol 4000 Los ingredientes se funden y mezclan en un baño de y vierten en moldes que contienen g de peso Las características descritas en la descripción o las siguientes expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio para realizar la función o un método o proceso para logar el resultado según sea por o en cualquier combinación de tales utilizarse para realizar la invención en formas diversas de la La invención anterior se ha descrito en algún detalle a manera de ilustración y para propósitos de claridad y Será obvio para un experto en la materia que los cambios y modificaciones pueden practicarse dentro del alcance de las reivindicaciones Por lo debe entenderse que la descripción anterior tiene el propósito de ser ilustrativa y no El alcance de la por lo debe determinarse no con referencia a la descripción sino que en su lugar debe determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones junto con el alcance completo de los equivalentes a los cuales se autorizan tales Las solicitudes y literatura científica se refieren en la presente para establecer el conocimiento de aquellos expertos en la materia y se incorporan en la presente para referencia en su totalidad al mismo grado como si cada una fuera indicada específica e individualmente para incorporarse para Cualquier conflicto entre cualquier referencia citada en la presente y las enseñanzas específicas de estas especificaciones debe resolverse en favor del Del mismo cualquier conflicto entre una definición entendida en la materia de una palabra o y una definición de la palabra o frase como se enseña específicamente en esta especificación debe resolverse en favor del insufficientOCRQuality

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde: (I) R1 es un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de N-aralquil-pirazolilo, piridinilo y pirimidinilo; R2 es un fenilo opcionalmente sustituido o heterarilo opcionalmente sustituido en donde dicho grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolinilo, quinolinilo e indazolinilo; en donde cada uno de dicho fenilo, dicho aralquilo o dicho heteroarilo opcionalmente se sustituye independientemente con de uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste de: (a) alquilo Ci-6, (b) haloalquilo Ci-6, (c) hidroxialquilo Ci-fi, (d) alcoxi Ci_6, ( f ) haloalcoxi C -6, (g) cicloalquilo C - -alcoxi C -3 , (h) hidroxilo, (i) halógeno, 00 (CH2)0-3NRaRb, (1) X1(CH2)2-4NRaRb en donde X1 es NH u 0, (n) NHNRaRb, (o) ciano, (p) nitro, (q) C0NRaRb, (r) (CR32)1-3 Ar en donde Ar es un fenilo, piridinilo 0 quinolinilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-3, alcoxi Ci_6, haloalcoxi C1-3, ciano y nitro y R3 es independientemente en cada ocurrencia hidrógeno o alquilo Ci-3, y, (s) O(CH2)0-3Ar opcionalmente sustituido; Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3, cicloalquilo C3-e, bencilo opcionalmente sustituido, acilo C1-6, 5-metil-isoxazol-3-carbonilo, 2-metil-3H-pirazol-3-carbonilo, 2,5-dimetil-oxazol-4-carbonilo, pirazina-2-carbonilo o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman una amina cíclica; o, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es opcionalmente N-bencil-piridinilo o pirazolilo y R2 es pirazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolinilo, quinolinilo o indazolinilo opcionalmente sustituido.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R2 es piridinilo o pirazolilo opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde R2 es piridina-4-ilo o pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en donde R2 es 5-metil-1H-pirazol-3-ilo y R1 es lS^-bencil-pirazol-4-ilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, cuyo compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 7-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; ##I-21 7-[1-(3-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; ##I-11 dos veces 7-[1-(3,4-difluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(1-fenil-etil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridin-4-il-5H- irrólo[2,3-b]pirazina; 7-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-2-(2-metil-piridin-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 4-[7-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3- b]pirazin-2-il]-piridin-2-ilamina; 7-[1-(3-cloro-bencil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridin-4 il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-2-(2-metoxi-piridin-4 il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-2-(2-fluoro-piridin-4 il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(3-metoxi-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(3-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(2-metil piridin-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; ##I-12 7-[1-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(3,4-dicloro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(2-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(4-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridin-4-il-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 4-{7-[1-(3-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}-piridin-2-ilamina; y, 7-[1-(3-metil-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridin-4 il-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; o, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, tal compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 7-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 7-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-2-(3-metil-lH-pirazol 4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 7-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-(l-bencil-lH-pirazol-4-il)-2-(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(3-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 2-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7-[1-(3-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(3-cloro-4-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(3,4-dicloro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5- etil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo [2,3-b]pirazina; 7-[1-(4-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(4-metoxi-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(2,3-dicloro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 2-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-7-[1-(3-trifluorometoxi-bencil)-lH-pirazol-4-il]-5H-pirrolo [2,3-b]pirazina; ##I-22 7-[1-(2,4-difluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo [2,3-b]pirazina; 7-[1-(4-cloro-3-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(2,3-Difluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo [2,3-b]pirazina; 2-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7-[1-(3-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(2-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(3-cloro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pira ina; 7-[1-(4-cloro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-7-[1-(1-fenil-etil)-1H pirazol-4-il]-5H- irrólo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(4-cloro-3-trifluorometoxi-bencil)-lH-pirazol 4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(4-fluoro-3-metoxi-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2 (5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2- (5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-4-il]-2 (5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina,- 7-[1-(3-metil-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-7-{1-[1-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-pirazol-4-il}-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin ; 7-[1-(2-cloro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(3-Metoxi-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-7-[1-(4-trifluorometoxi-bencil)-lH-pirazol-4-il]-5H-pirrolo [2,3-b]pirazina; ##I-16 dos veces 7-[1-(4-Metoxi-3-trifluorometil-bencil)-lH-pirazol 4-i1]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-{l-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-lH-pirazol-4-il}-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(2-metil-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-7-[1-(2-nitro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina;##I-5 dos veces 2-{4-[2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3- b]pirazin-7-il]-pirazol-1-ilmetil}-benzonitrilo; ##II-4 tres veces 2-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-7-[1-(2-trifluorometil-bencil)-lH-pirazol-4-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; (2-{4-[2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-pirazol-l-ilmetil}-fenil)-metanol; 2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-7-{l-[1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-pirazol-4-il}-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-{1-[1-(2-cloro-fenil)-etil]-lH-pirazol-4-il}-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; ##I-25 2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-7-[1-(2-trifluorometoxi-bencil)-lH-pirazol-4-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-7-{l-[(R)-1-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-pirazol-4-il}-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 7-{1-[(R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-lH-pirazol-4-il}-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-7-{1-[(S)-1-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-pirazol-4-il}-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-{1-[(S)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-lH-pirazol-4-il}-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo [2,3-b]pirazina; 7-[1-(1-metil-l-fenil-etil)-lH-pirazol-4-il]-2-(3- metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrólo [2,3-b]pirazina; 7-[1-(2,6-dicloro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo [2,3-b]pirazina; 7-[1-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; ##I-6 8-{4-[2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazin-7-il]-pirazol-1-ilmetil}-quinolina; ##I-15 7-[1-(2,6-difluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo [2,3-b]pirazina; 7-[1-(3-fluoro-2-metil-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(4-fluoro-2-metil-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(2,4-dimetil-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b] irazina; 7-[1-(4-metil-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-7-[1-(3-trifluorometil bencil)-lH-pirazol-4-il]-5H-pirrólo[2,3-b] irazina; 7-[1-(5-fluoro-2-metil-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-irazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(2,5-dicloro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo [2,3-b]pirazina; 7-[1-(2-difluorometoxi-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2- (5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(2-fluoro-3-metil-bencil)-1H-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b] irazina; 7-[1-(2,5-difluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo [2,3-b]pirazina; 4-fluoro-2-{4-[2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-pirazol-1-ilmetil}-benzonitrilo;##I-4 cuatro veces 7-[1-(2-fluoro-6-metoxi-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; ##I-26 dos veces 7-[1-(2-cloro-3-trifluorometil-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-7-[1-(1-o-tolil-etil)-lH-pirazol-4-i1]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-7-[1-(2-metil-3-trifluorometil-bencil)-lH-pirazol-4-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-{1-[1-(2-fluoro-fenil)-etil]-lH-pirazol-4-il}-2- (5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-{l-[1-(2-metoxi-fenil)-etil]-lH-pirazol-4-il}-2- (5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b] irazina; 5-metil-2-(3-metil-lH-pirazol-4-il)-7-{l-[1-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-pirazol-4-il}-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-{1-[1-(3-fluoro-fenil)-etil]-lH-pirazol-4-il}-2- (5-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-{1-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-pirazol-4-il}-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-7-[1-(1-p-tolil-etil)-lH-pirazol-4-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-7-{l-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-pirazol-4-il}-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-[1-(3,-difluoro-bencil)-lH-pirazol-4-il]-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo [2,3-b]pirazina; y, 7-{1-[1-(2-cloro-fenil)-propil]-lH-pirazol-4-il}-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; o, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R1 es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, tal compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 7-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; ##II-6 7-(6-fluoro-5-metil-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; ##II-1 7-(5-metil-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b] irazina; 7-(5-metoxi-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 5-(2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-piridin-3-ilamina; 7-(6-ciclopropilmetoxi-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; (2-morfolin-4-il-etil)-[5-(2-piridin-4-il-5H-pirrolo [2,3-b]pirazin-7-il)-piridin-2-il]-amina; 7-(6-benciloxi-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo [2,3-b]pirazina; 7-(6-fluoro-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b] irazina; 2-piridin-4-il-7-piridin-3-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-(5-fluoro-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-(2-fluoro-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 5'-(2-piridin-4-il-5H-pirrólo[2,3-b]pirazin-7-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo; 7-(2~cloro-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 7-(6-metil-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin ; 7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-piridin-4-il-5H- pirrólo[2,3-b]pirazina; 5-(2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-piridin-2-ilamina; ácido pentanóico {5-[2-(1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-piridin-3-ilmetil}-amida; bencil-{5-[2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-piridin-2-il}-amina; 2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-7-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-3-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina,· 4-fluoro-N-{5-[2-(lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazin-7-il]-piridin-3-ilmetil}-benzamida; 7-(6-ciclopropilmetoxi-piridin-3-il)-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; {5-[2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazin-7-il]-piridin-2-il}-morfolin-4-i1-amina; 3-fluoro-N-{5-[2-(lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazin-7-il]-piridin-3-ilmetil}-benzamida; 2-(lH-pirazol-4-il)-7-piridin-3-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; ácido 2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico {5-[2-(lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazin-7-il]-piridin-3-ilmetil}-amida; bencil-metil-{5-[2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-piridin-2-il}-amina; ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico {5-[2-(1H- pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazin-7-il]-piridin-3-ilmetil}-amida; ácido pirazina-2-carboxílico {5-[2-(1H-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazin-7-il]-piridin-3-ilmetil}-amida; ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico {5-[2-(1H-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazin-7-il]-piridin-3-ilmetil}-amida; 7-(6-benciloxi-piridin-3-il)-2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrólo[2,3-b]pirazina; y, (4-metil-bencil)-{5-[2-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-piridin-2-il}-amina; o, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Un método para inhibir la actividad de la proteína cinasa ERK en una célula que comprende tratar la célula con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Un método para inhibir la actividad de la proteína cinasa ERK en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

12. Un método para tratar o mejorar la severidad de un trastorno hiperproliferativo en un paciente con necesidad del mismo que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12 en donde dicho trastorno hiperproliferativo se selecciona del grupo que consiste de adenoma, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de colon, carcinoma epidermoide, carcinoma folicular, cáncer del tracto genitourinario, glioblastoma, enfermedad de Hodgkin, cánceres de cabeza y cuello, hepatoma, queratoacantoma, cáncer de riñón, carcinoma de célula grande, leucemias, adenocarcinoma pulmonar, cáncer pulmonar, trastornos linfoides, melanoma y cáncer de piel no melanoma, síndrome mielodisplásico, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer ovárico, carcinoma papilar, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, carcinoma de célula pequeña, cáncer testicular, tetracarcinomas, cáncer tiroideo, y carcinoma no diferenciado.

14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13 en donde dicho trastorno hiperproliferativo se selecciona del grupo que consiste de melanoma, cáncer pancreático, cáncer tiroideo, cáncer colorrectal, cáncer pulmonar, cáncer de mama y cáncer ovárico.

15. Un método de acuerdo con la reivindicación 14 en donde dicho trastorno hiperproliferativo se selecciona del grupo que consiste de leucemia mielógena aguda, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mielógena crónica, mieloma múltiple, leucemia mieloide.

16. Un método de acuerdo con la reivindicación 14 en donde un compuesto de la reivindicación uno se co administra con al menos otro agente quimioterapéutico utilizado para tratar o mejorar un trastorno hiperproliferativo.

17. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usarse como sustancia terapéuticamente activa.

19. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento o profilaxis de adenoma, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de colon, carcinoma epidermoide, carcinoma folicular, cáncer del tracto genitourinario, glioblastoma, enfermedad de Hodgkin, cánceres de cabeza y cuello, hepatoma, queratoacantoma, cáncer de riñón, carcinoma de célula grande, leucemias, adenocarcinoma pulmonar, cáncer pulmonar, trastornos linfoides, melanoma y cáncer de piel no melanoma, síndrome mielodisplásico, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer ovárico, carcinoma papilar, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, carcinoma de célula pequeña, cáncer testicular, tetracarcinomas, cáncer tiroideo, o carcinoma no diferenciado.

20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento o profilaxis de adenoma, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de colon, carcinoma epidermoide, carcinoma folicular, cáncer del tracto genitourinario, glioblastoma, enfermedad de Hodgkin, cánceres de cabeza y cuello, hepatoma, queratoacantoma, cáncer de riñón, carcinoma de célula grande, leucemias, adenocarcinoma pulmonar, cáncer pulmonar, trastornos linfoides, melanoma y cáncer de piel no melanoma, síndrome mielodisplásico, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer ovárico, carcinoma papilar, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, carcinoma de célula pequeña, cáncer testicular, tetracarcinomas, cáncer tiroideo, o carcinoma no diferenciado.

21. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de adenoma, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de colon, carcinoma epidermoide, carcinoma folicular, cáncer del tracto genitourinario, glioblastoma, enfermedad de Hodgkin, cánceres de cabeza y cuello, hepatoma, queratoacantoma, cáncer de riñón, carcinoma de célula grande, leucemias, adenocarcinoma pulmonar, cáncer pulmonar, trastornos linfoides, melanoma y cáncer de piel no melanoma, síndrome mielodisplásico, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer ovárico, carcinoma papilar, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, carcinoma de célula pequeña, cáncer testicular, tetracarcinomas, cáncer tiroideo, o carcinoma no diferenciado.

22. La invención como se describe en lo anterior.