KR20150068956A - 세린/트레오닌 키나아제 억제제 - Google Patents

세린/트레오닌 키나아제 억제제 Download PDF

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KR20150068956A
KR20150068956A KR1020157009259A KR20157009259A KR20150068956A KR 20150068956 A KR20150068956 A KR 20150068956A KR 1020157009259 A KR1020157009259 A KR 1020157009259A KR 20157009259 A KR20157009259 A KR 20157009259A KR 20150068956 A KR20150068956 A KR 20150068956A
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다니엘 존 버딕
후이펜 첸
슈메이 왕
웨이루 왕
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 ERK 키나아제의 억제제이다. 또한 본원은 과증식성 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 개시한다:
[화학식 I]
Figure pct00029

상기 식에서,
R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

세린/트레오닌 키나아제 억제제{SERINE/THREONINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 키나아제를 억제하고, 통상적으로 암 조직에서 과활성이거나 과발현되는 신호전달 경로를 억제함으로써 과증식성 및 신생 질병을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 ERK의 선택적인 억제제이다. 또한 본 발명은 암 또는 과증식성 질환을 본 발명의 범주 내의 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이다.
종양 성장, 진행 및 전이에 수반되는 과정은 암 세포에서 활성화되는 신호전달 경로로 매개된다. ERK 경로는 리간드-결합된 세포 표면 수용체 티로신 키나아제(RTK), 예컨대 erbB 패밀리, PDGF, FGF 및 VEGF 수용체 티로신 키나아제로부터 세포외 신호를 전달하여 포유류의 세포 성장을 조절하는데 있어서 중추적인 역할을 한다. RTK의 활성화는 Ras의 활성화로 시작하는 인산화 사건의 캐스케이드를 유도한다. Ras의 활성화는 세린-트레오닌 키나아제인 Raf의 점증 및 활성화를 야기한다. 이어서 활성화된 Raf는 MEK1/2를 인산화하고 활성화하고, 이어서 ERK1/2를 인산화하고 활성화한다. 활성화되면, ERK1/2는 세포 골격 변화 및 전사 활성화를 비롯한 다수의 세포 사건에 수반된 여러 다운스트림 표적을 인산화한다. ERK/MAPK 경로는 세포 증식을 위한 가장 중요한 것 중 하나이고, 종종 많은 종양에서 활성화되는 것으로 여겨진다. ERK1/2의 업스트림인 Ras 유전자는 결장직장암, 흑색종, 유방암 및 췌장암을 비롯한 여러 암에서 돌연변이된다. 높은 Ras 활성은 많은 인간 종양에서 상승된 ERK 활성에 의해 동반된다. 또한, Raf 패밀리의 세린-트레오닌 키나아제인 BRAF의 돌연변이는 증가된 키나아제 활성과 관련된다. BRAF에서 돌연변이는 흑색종(60%), 갑상선암(40% 초과) 및 결장직장암에서 확인되었다. 이러한 관찰은, ERK1/2 신호전달 경로가 인간 종양의 광범위한 스펙트럼에서 항암 요법에 대한 매력적인 경로임을 시사한다(문헌[M. Hohno and J. Pouyssegur, Prog . in Cell Cycle Res. 2003 5:219]).
따라서, ERK 활성(즉, ERK1 및 ERK2 활성)의 소분자 억제제는 광범위한 암, 예를 들면, 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암을 치료하는데 유용할 것이다. 이러한 기여는 본 발명에 의해 제공된다.
암 및 과증식성 질환에 사용될 수 있는 신규한 치료제에 대한 요구가 계속되고 있다. Raf/MEK/ERK 경로는 종종 많은 암 조직에서 과발현되고/되거나 과활성인 중요한 신호전달 경로이다. 신규한 약학적 화합물의 고안 및 개발이 필수적이다.
본 발명의 일 양상에서, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 N-아르알킬-피라졸, 피리딘일 및 피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2는 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴 기는 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 인돌린일, 퀴놀린일 및 인다졸린일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 페닐, 아르알킬 또는 헤테로아릴은 각각 하기 (a) 내지 (s)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 독립적으로 치환되고:
(a) C1 -6 알킬,
(b) C1 -6 할로알킬,
(c) C1 -6 하이드록시알킬,
(d) C1 -6 알콕시,
(f) C1 -6 할로알콕시,
(g) C3 -6 사이클로알킬-C1 -3 알콕시,
(h) 하이드록실,
(i) 할로겐,
(k)(CH2)0-3NRaRb,
(l) X1(CH2)2-4NRaRb,
(n) NHNRaRb,
(o) 시아노,
(p) 니트로,
(q) CONRaRb,
(r)(CR3 2)1-3 Ar, 및
(s) 임의적으로 치환된 O(CH2)0-3Ar;
X1은 NH 또는 O이고;
Ar은 C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -3 할로알콕시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐, 피리딘일 또는 퀴놀린일이고;
R3은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 벤질, C1 -6 아실, 5-메틸-이속사졸-3-카본일, 2-메틸-3H-피라졸-3-카본일, 2,5-다이메틸-옥사졸-4-카본일 또는 피라진-2-카본일이거나,
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 사이클릭 아민을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양상에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양상에서, 세포를 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 접촉시키거나 포유동물에게 억제제를 투여함으로써 ERK 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양상에서, 과증식성 질환 또는 암을 본원에 기재된 바와 같은 ERK 억제제로 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 사용된 단수 개체는 하나 이상의 개체를 지칭하고, 예를 들면 하나의 화합물은 하나 이상의 화합물을 지칭한다. 이와 같이, 단수 용어 및 "하나 이상"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
어구 "상기 본원에 정의된 바와 같은"은 발명의 내용 또는 최광의 청구범위에 제공된 바와 같은 각각의 기에 대한 최광의 정의를 지칭한다. 하기 제공된 다른 모든 실시양태에서, 각각의 실시양태에 존재할 수 있고 명확하게 정의되지 않은 치환기는 발명의 내용에 제공된 최광의 정의를 보유한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 이행 어구에서든 또는 명세서에서든, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 개방형 의미를 갖는 것으로서 해석해야 한다. 즉, 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 과정에 관하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 과정이 적어도 인용된 단계를 포함하지만 추가 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물에 관하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 인용된 특징 또는 성분을 포함하지만, 추가 특징 또는 성분도 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "독립적으로"는 변수가 동일한 화합물 내의 동일하거나 상이한 정의를 가질 수 있는 변수의 존재 또는 부재에 상관없이 임의의 하나의 예에서 적용됨을 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 따라서, R"을 2회 나타내고, "독립적으로 탄소 또는 질소"로서 정의되는 화합물에서, R"은 모두 탄소일 수 있거나, R"은 모두 질소일 수 있거나, 하나의 R"은 탄소이고 다른 R"은 질소일 수 있다.
임의의 변수(예컨대, R1, R4a, Ar, X1 또는 Het)가 본 발명에서 사용되거나 청구된 화합물을 도시하고 기재하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 경우에 이의 정의는 모든 다른 경우에서 이의 정의와는 관계없다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 상기 화합물이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다.
결합의 말단에서의 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "
Figure pct00002
" 기호는 각각 하나의 작용기 또는 다른 화학적 잔기가 분자의 나머지(이는 분자의 일부임)에 부착되는 지점을 지칭한다. 따라서, 예를 들면 다음과 같다:
Figure pct00003
(별개의 정점에서 연결되지 않고) 고리 시스템 내로 도시된 결합은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 이후 기술되는 사건 또는 환경이 일어날 수는 있지만 반드시 일어날 필요는 없고, 상기 용어를 기재함은 그러한 사건 또는 환경이 일어나는 경우 및 그러한 사건 및 환경이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예컨대, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "약"은 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 나타낸 수치 범위 위 및 아래로 경계를 확장함으로써 상기 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 수치값을 언급한 값의 위 및 아래로 20%의 편차로 변경하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 변수에 대한 수치 범위의 설명은 본 발명이 상기 범위 내에서 임의의 값과 동일한 변수로 실시될 수 있음을 전달하고자 한다. 따라서, 본질적으로 별개인 변수에 대하여, 변수는 범위의 종점을 비롯한 수치 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본질적으로 연속하는 변수에 대하여, 변수는 범위의 종점을 비롯한 수치 범위의 임의의 실제 값과 동일할 수 있다. 예로서, 0과 2 사이의 값을 갖는 것으로 기재된 변수는 본질적으로 별개인 변수에 대하여 0, 1 또는 2일 수 있고, 본질적으로 연속하는 변수에 대하여 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 임의의 다른 실제 값일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체성을 나타낸다. 호변이성질체성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성(prototropic) 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 야기된다. 호변이성질체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 혼합물을 생성하며, 이 혼합물의 화학적 및 물리적 특성은 화합물의 혼합물과 일치한다. 평형상태의 위치는 분자 내 화학적 특징에 따른다. 예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-
Figure pct00004
-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH-
Figure pct00005
-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-
Figure pct00006
-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 아미드/이미드산 및 아미딘은 특히 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
화학식 I의 일부 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 2개 이상의 입체이성질체성 형태로 존재할 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 이러한 이성질체의 라세미체, 개별적인 이성질체 및 1개 거울상이성질체에 풍부한 혼합물, 뿐만 아니라 2개 키랄 중심이 존재하는 경우의 부분입체이성질체, 및 특정한 부분입체이서질체를 갖는 부분적으로 풍부한 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 또한, 트로판 고리의 치환이 내부 또는 외부 배열에서 존재할 수 있고, 본 발명이 두 배열을 포함함이 당업자에게 이해될 것이다. 본 발명은 모든 개별적인 입체이성질체(예를 들면, 거울상이성질체), 화학식 I의 화합물의 라세믹 혼합물 또는 부분적으로 용해된 혼합물을 포함하고, 적합한 경우, 이의 개별적인 호변이성질체성 형태를 포함한다.
라세미체는 그 자체로 사용될 수 있거나 이의 개별적인 이성질체로 용해될 수 있다. 용해는 입체화학적으로 순수한 화합물 또는 하나 이상의 이성질체에 풍부한 혼합물을 수득할 수 있다. 이성질체의 분리 방법은 널리 공지되어 있고(예를 들면, 문헌[Allinger N. L. and Eliel E. L. in " Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]), 물리적 방법, 예컨대 키랄 흡착제를 사용하는 크로마토그래피를 포함한다. 개별적인 이성질체는 키랄 전구체로부터 키랄 형태로 제조될 수 있다. 다르게는, 다른 하나, 또는 다른 것을 모두 실질적으로 함유하지 않고 수득하도록, 개별적인 이성질체는 키랄 산을 갖는 부분입체이성질체성 염, 예컨대 10-캄포설폰산, 캄포르산, α-브로모캄포르산, 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카복실산 등의 개별적인 거울상이성질체를 형성하고, 단편적으로 염을 결정화하고, 이어서, 1개 또는 모든 용해된 염기를 유리시키고, 임의적으로 상기 과정을 반복하여 혼합물로부터, 즉, 95% 초과의 광학 순도를 갖는 형태로 화학적으로 분리될 수 있다. 다르게는, 라세미체는 키랄 화합물(보조제)에 공유적으로 결합되어, 키랄 보조제를 화학적으로 제거하여 순수한 거울상이성질체를 수득한 후 크로마토그래피에 의해 또는 분별 결정화로 분리될 수 있는 부분입체이성질체를 생성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 염기성 중심을 함유할 수 있고, 적합한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 무기산의 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트를 포함한다. 유기 산의 염의 예는 아세테이트, 푸마레이트, 팜오에이트, 아스파테이트, 베실레이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 캄실레이트, D- 및 L-락테이트, D- 및 L-타르트레이트, 에실레이트, 메실레이트, 말론에이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루쿠로네이트, 2-나프실레이트, 토실레이트, 하이벤즈에이트, 니코티네이트, 이세티오네이트, 말레이트, 말레에이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트, 및 팜오에이트 염을 포함한다. 적합한 염에 대한 리뷰는 문헌[Berge et al, J. Pharm . Sci., 1977 66:1-19] 및 문헌[G.S. Paulekuhn et al . J. Med . Chem . 2007 50:6665]을 참조한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 대상체가 목적하지 않은 생리학적 변화 또는 질환, 예컨대 암의 전이를 늦추는(줄이는) 치료적 치료를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 유리하거나 목적한 임상적 결과는 비제한적으로 증상을 완화하고, 질병의 정도를 제한하고, 질병의 상태를 안정화하고(즉, 나빠지지 않음), 질병의 진행을 연기시키거나 늦추고, 질병의 상태를 개선하거나 일시적으로 완화시키고, 검출가능하거나 검출가능하지 않은 (부분적이거나 완전한) 차도를 포함한다.
어구 "치료 효과량"은 (i) 특정한 질병, 상태 또는 질환을 치료하거나, (ii) 특정한 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선시키거나, 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정한 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 개시를 막거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 약물의 치료 효과량은 암 세포의 수를 감소시키고/시키거나; 종양 크기를 감소시키고/시키거나; 말초 기관으로 종양 세포 침투를 억제하고/하거나(즉, 어느 정도까지 늦추고 바람직하게는 멈춤); 종양 전이를 억제하고/하거나(즉, 어느 정도까지 늦추고 바람직하게는 멈춤); 어느 정도까지 종양 성장을 억제하고/하거나; 어느 정도까지 암과 관련된 증상을 하나 이상 줄일 수 있다. 약물이 종래 암세포의 성장을 예방하고/하거나 죽일 수 있는 정도까지, 이는 세포분열을 억제하고/하거나 세포독성일 수 있다. 암 치료를 위해, 예를 들면 질병 진행 시간(TTP)을 추정하고/하거나 반응 속도(RR)를 결정하여 효능을 측정할 수 있다.
용어 "암" 및 "암종"은 전형적으로 규제되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암종 세포를 포함한다. 암의 예는 비제한적으로 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병 또는 악성 림프종을 포함한다. 상기 암의 더욱 특정한 예는 편평 세포 암(예를 들면, 편평 상피 세포 암); 폐암, 예컨대 소 세포 폐암, 비소 세포 폐암("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종; 복막의 암; 간세포암; 위장 또는 위암, 예컨대 위장관암; 췌장암, 교아종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 대장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
"화학치료제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 예는 다음을 포함한다: 에를로티닙(타르세바(TARCEVA: 등록상표), 제넨테크(Genentech)/오에스아이 파마(OSI Pharm.)), 보르테조밉(벨케이드(VELCADE: 등록상표), 밀레니엄 파마(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트(파슬로덱스(FASLODEX: 등록상표), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수니팁(수텐트(SUTENT: 등록상표), 화이자(Pfizer)/수겐(Sugen)), 레트로졸(페마라(FEMARA: 등록상표), 노바티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트(글리벡(GLEEVEC: 등록상표), 노바티스), 피나수네이트(바탈라닙(VATALANIB: 등록상표), 노바티스), 옥살리플라틴(엘록사틴(ELOXATIN: 등록상표), 사노피(Sanofi)), 5-FU(5-플루오로우라실), 퓨코보린, 람파마이신(시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE: 등록상표), 와이어쓰(Wyeth)), 라파티닙(TYKERB(등록상표), GSK572016, 글락소 스미쓰 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파밉(SCH 66336), 소라페닙(넥사바르(NEXAVAR: 등록상표), 바이어 랩스(Bayer Labs)), 제페티닙(이레싸(IRESSA: 등록상표), 아스트라제네카), AG1478, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이톡산(CYTOXAN: 등록상표) 사이클로스포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보퀴온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포이미드, 트라이에틸렌티오포스포이미드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토제닌(특히 불라타신 및 불라타신온); 캄토테신(예컨대 합성 유사체 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(예컨대 이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(예컨대 합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1); 엘레우트레로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로르람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰바이친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조톡신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생물질, 예컨대 에네다인 항생물질(예를 들면, 칼리케아마이신, 특히 칼리케아마이신 γ1I 및 칼리케아마이신 ω1I(문헌[Angew Chem . Intl . Ed . Engl . 1994 33:183-186]); 다이네마이신, 예컨대 다이네마이신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 크로모포어 및 관련된 색소단백질 에네다인 항생물질 크로모포어), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카그지노필린, 크로모마이시니스, 닥티오마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN: 등록상표)(독소루비신), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루마이신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미노마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 퀼라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 트스렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 악시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충물, 예컨대 프롤린사니 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데모콜신; 다이아지퀴온; 엘포미틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토잔트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK(등록상표) 다당류 착체(제이에이치에스 내츄랄 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유진 소재); 라조잔; 리조신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 네타우존산; 트라이아지퀴온; 2,2',2''-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센(특히 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드(아라-A); 사이클로포스파미드;티오테파; 탁소이드, 예를 들면 탁솔(TAXOL)(파클리탁셀; 브리스톨-바이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재), 아브라잔(ABRAXANE: 등록상표)(크레모포르 무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형(아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샴버그 소재), 및 탁소테레(TAXOTERE: 등록상표)(도세탁셀, 도제탁셀; 사노피-아벤티스(Sanopi-Aventis)); 클로람부실; 겜자르(GEMZAR: 등록상표)(겜시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE: 등록상표)(비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(젤로다(XELODA: 등록상표)); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라아제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 상기한 것 중 임의의 약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
또한, "화학치료제"의 정의는 다음을 포함한다: (i) 종양에서 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM), 예를 들면, 타목시펜(놀바덱스(NOLVADEX: 등록상표); 타목시펜 시트레이트 포함), 라록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 온아프리스톤, 및 파레스톤(FARESTON: 등록상표)(토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 방향화효소를 억제하는 방향화효소 억제제, 예를 들면, 4(5)-이미다졸 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE: 등록상표)(메게스크롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN: 등록상표)(엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR: 등록상표)(보로졸), 페마라(등록상표)(레트로졸; 노바티스), 및 아리미덱스(ARIMIDEX: 등록상표)(아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트로자시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 억제제; (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상한 세포 증식에 연류된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들면, PKC-α, Raf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예를 들면, 안지오자임(ANGIOZYME: 등록상표)) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 치료 백신, 예를 들면, 알로벡틴(ALLOVECTIN: 등록상표), 류벡틴(LEUVECTIN: 등록상표), 및 박시드(VAXID: 등록상표); 프로류킨(PROLEUKIN: 등록상표), rIL-2; 토포이소머라아제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN: 등록상표); 아바렐릭스(ABARELIX: 등록상표) rmRH; (ix) 항-혈관형성제, 예컨대 베바시주맙(아바스틴(AVASTIN: 등록상표)), 제넨테크); 및 (x) 상기한 것들의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한, 본원이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 참조는 당업자에게 공지된 다양한 방법 및 물질로 본원에 만들어진다. 약리학의 일반적인 원칙에 제시되는 표준 참조 작업은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York(2001)]을 포함한다. 이러한 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나, 참조로 제시된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 설명 및 실시예로 제조된 물질 및 시약 등은 달리 나타내지 않는 한 상업적인 공급처로부터 입수가능하다. 일반적인 합성 과정은 논문, 예컨대 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21]; [R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999]; [Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C.W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기재되어 있고, 당업자에게 익숙할 것이다.
추가 제한없이 본원에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 헥실, 및 옥틸을 비록한 저급 알킬 기를 포함한다.
본원에 기재된 정의는 화학적으로 관련한 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카본일", "알콕시알킬" 등을 형성하도록 첨부될 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 또 다른 용어 뒤에 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하는 것으로 간주된다. 따라서, 예를 들면, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 따라서 벤질 및 페닐에틸을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기인 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬" 및 "알콕시알킬"은 상이한 탄소 원자상에서 1 내지 3개의 수소 원자가 각각 하이드록실 또는 알콕시 기로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. C1 -3 알콕시-C1 -6 알킬 잔기는 1 내지 3개의 수소 원자가 C1 -3 알콕시로 대체되고, 알콕시 기의 부착점이 산소 원자인 C1 -6 알킬 치환기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 기 -OR(이때, R은 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬이다)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다) 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시를 의미한다(이들의 이성질체를 포함). 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1-10 알콕시"는 -O-알킬(이때, 알킬은 C1-10이다)을 지칭한다
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 2 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 또는 이환형 탄화수소, 특히 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 공통으로 2개의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환형으로 이루어진 것을 의미한다. 특정한 사이클로알킬 기는 일환형이다. 본원에 사용된 "C3 -7 사이클로알킬"은 탄소환형 고리에서 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 지칭한다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다.
용어 "사이클릭 아민"은 상기 정의된 바와 같은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리를 나타내고, 이때 하나 이상의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, 하나 이상의 다른 탄소 원자는 N, O 또는 S(O)0-2로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자, 예를 들면, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 다이-옥소-티오모폴린, 피롤리딘, 피라졸린, 이미다졸리딘, 아제티딘으로 대체될 수 있다. 사이클릭 탄소 원자는 할로겐, 하이드록시, 페닐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되거나, 탄소 상에서 2개의 수소 원자가 모두 옥소(=O)로 대체된다. 사이클릭 아민이 피페라진인 경우, 하나의 질소 원자는 C1 -6 알킬, C1 -6 아실, C1 -6 알킬설폰일로 임의적으로 치환될 수 있다.
Figure pct00007
본 발명의 일 실시양태에서 R1, R2, R3, Ra, Rb, Ar 및 X1이 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R1이 임의적으로 치환된 N-벤질-피라졸릴 또는 피리딘일이고, R2가 임의적으로 치환된 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 인돌린일, 퀴놀린일 또는 인다졸린일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R1 및 R2가 독립적으로 임의적으로 치환된 N-벤질-피라졸릴 또는 피리딘일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R1이 임의적으로 치환된 N-벤질-피라졸릴 또는 피리딘일이고, R2가 임의적으로 치환된 피리딘-4-일 또는 피라졸-4-일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R1이 임의적으로 치환된 N1-벤질-피라졸릴이고, R2가 5-메틸-1H-피라졸-4-일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R1이 1-(벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2,3-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2,4-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2,5-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2,6-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3,4-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2,3-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2,4-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2,5-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3,4-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2,6-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3--플루오로-2-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2--플루오로-3-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2--플루오로-5-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4--플루오로-2-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(5--플루오로-2-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-플루오로-6-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(4-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2,5-다이메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-시아노-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-시아노-5-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-니트로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시메틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-트라이플루오로메톡시-4-클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-클로로-3-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-트라이플루오로메틸-4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-트라이플루오로메틸-4-클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-트라이플루오로메틸-2-클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-트라이플루오로메틸-2-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-플루오로-6-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-[2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-[1-(1-메틸-1-페닐-에틸)]-1H-피라졸-4-일, 1-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-[1-(3-클로로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-[1-(3-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-[1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-[1-(2-메톡시-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-[(S)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 퀴놀린-8-일메틸-1H-피라졸-4-일, 피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일, 피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-4-일, 1-펜에틸-1H-피라졸-4-일, 1-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-4-일, 1-(2-모폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일 및 1-(1-메틸-2-페닐-에틸)-1H-피라졸-4-일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서 R1은 1-(벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2,4-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-시아노-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-니트로-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-플루오로-6-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일, 1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-1H-피라졸-4-일, 1-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-[(S)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일, 퀴놀린-8-일메틸, 피리딘-3-일메틸, 1-펜에틸-1H-피라졸-4-일, 1-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일 및 1-(2-모폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R2가 1H-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일, 3,5-다이메틸-이속사졸-4-일, 피리딘-4-일, 2-메틸-피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 3-메톡시-피리딘-4-일, 2-아미노-피리딘-4-일, 2-플루오로-피리딘-4-일,-일,-일,-피리딘-5-일, 6-피페라진-1-일-피리딘-3-일, 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 4-플루오로페닐, 4-하이드록시페닐, 4-하이드록시메틸페닐, 4-카복스아미도페닐, 4-메탄설폰일아미노-페닐 및 4-펜옥시페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 표 1 및 표 2로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I(이때, R1, R2, R3, Ra, Rb, Ar 및 X1은 상기 본원에 정의된 바와 같다)의 화합물로 세포를 처리하는 단계를 포함하는, 세포에서 ERK 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I(이때, R1, R2, R3, Ra, Rb, Ar 및 X1은 상기 본원에 정의된 바와 같다)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 ERK 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I(이때, R1, R2, R3, Ra, Rb, Ar 및 X1은 상기 본원에 정의된 바와 같다)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암 또는 과증식성 질환의 중증도를 치료하거나 개선하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I(이때, R1, R2, R3, Ra, Rb, Ar 및 X1은 상기 본원에 정의된 바와 같다)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 대장암, 상피성 암종, 여포상 암종, 비뇨생식관암, 교아종, 호지킨병, 두경부암, 악성 간암, 각질극 세포종, 신장암, 대 세포 암종, 백혈병, 폐 선암종, 폐암, 림프구 질환, 흑색종 및 비흑색종 피부암, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 난소암, 유두 암종, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 소 세포 암종, 고환암, 테트라암종, 갑상선암, 및 미분화 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 또는 과증식성 질환의 중증도를 치료하거나 개선하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I(이때, R1, R2, R3, Ra, Rb, Ar 및 X1은 상기 본원에 정의된 바와 같다)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 또는 과증식성 질환의 중증도를 치료하거나 개선하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I(이때, R1, R2, R3, Ra, Rb, Ar 및 X1은 상기 본원에 정의된 바와 같다)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종 및 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 또는 과증식성 질환의 중증도를 치료하거나 개선하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I(이때, R1, R2, R3, Ra, Rb, Ar 및 X1은 상기 본원에 정의된 바와 같다)의 화합물 및 과증식성 질환을 치료하거나 개선하기 위해 사용된 하나 이상의 다른 화학치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 공-투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 또는 과증식성 질환의 중증도를 치료하거나 개선하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I(이때, R1, R2, R3, Ra, Rb, Ar 및 X1은 상기 본원에 정의된 바와 같다)의 화합물 및 과증식성 질환을 치료하거나 개선하는데 사용된 하나 이상의 다른 화학치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 공-투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종 및 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 또는 과증식성 질환의 중증도를 치료하거나 개선하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I(이때, R1, R2, R3, Ra, Rb, Ar 및 X1은 상기 본원에 정의된 바와 같다)의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 제 2 화학치료 화합물을 추가로 포함하는 화학식 I(이때, R1, R2, R3, Ra, Rb, Ar 및 X1은 상기 본원에 정의된 바와 같다)의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 대장암, 상피성 암종, 여포상 암종, 비뇨생식관암, 교아종, 호지킨병, 두경부암, 악성 간암, 각질극 세포종, 신장암, 대 세포 암종, 백혈병, 폐 선암종, 폐암, 림프구 질환, 흑색종 및 비흑색종 피부암, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 난소암, 유두 암종, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 소 세포 암종, 고환암, 테트라암종, 갑상선암 또는 미분화 암종을 치료 또는 예방하기 위한 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 또는 난소암을 치료 또는 예방하기 위한 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종 또는 골수성 백혈병을 치료 또는 예방하기 위한 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 대장암, 상피성 암종, 여포상 암종, 비뇨생식관암, 교아종, 호지킨병, 두경부암, 악성 간암, 각질극 세포종, 신장암, 대 세포 암종, 백혈병, 폐 선암종, 폐암, 림프구 질환, 흑색종 및 비흑색종 피부암, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 난소암, 유두 암종, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 소 세포 암종, 고환암, 테트라암종, 갑상선암 또는 미분화 암종을 치료 또는 예방하기 위한 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 또는 난소암을 치료 또는 예방하기 위한 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종 또는 골수성 백혈병을 치료 또는 예방하기 위한 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종 또는 골수성 백혈병을 치료 또는 예방하기 위한 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 함께 과증식성 질환을 치료하거나 개선하는데 사용된 하나 이상의 다른 화학치료제의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 대장암, 상피성 암종, 여포상 암종, 비뇨생식관암, 교아종, 호지킨병, 두경부암, 악성 간암, 각질극 세포종, 신장암, 대 세포 암종, 백혈병, 폐 선암종, 폐암, 림프구 질환, 흑색종 및 비흑색종 피부암, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 난소암, 유두 암종, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 소 세포 암종, 고환암, 테트라암종, 갑상선암 또는 미분화 암종의 치료용 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 또는 난소암의 치료용 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종 또는 골수성 백혈병의 치료용 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종 또는 골수성 백혈병의 치료용 또는 예방용 약제를 제조하기 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 함께 과증식성 질환을 치료하거나 개선하는데 사용된 하나 이상의 다른 화학치료제의 용도가 제공된다.
본 발명의 범주 내의 대표적인 화합물의 예는 하기 표에 제공된다. 하기의 이러한 실시예 및 제조예는 당업자가 본 발명을 더욱 명백하게 이해하고 실시하도록 제공된다. 실시예 및 제조예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되지 않고 단지 이의 예시 및 대표로 간주된다.
도시된 구조 및 주어진 구조 명칭이 불일치하는 경우, 도시된 구조에 더 많은 가중치를 부여한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체 화학을 예를 들면 굵은선 또는 파선으로 나타내지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부가 이의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석된다. 하기 넘버링 시스템이 본원에 사용된다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
본 발명의 화합물은 하기 나타내고 기재된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급처, 예컨대 시그마 알드리치 케미칼 캄파니(Sigma Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 일반적으로 적용가능한 합성 방법은 참조로서 제시된 하기 논문에 기재되어 있다: 예컨대 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21]; [R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999]; [Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991]; [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and C.W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C.W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]. 하기 합성 반응식은 단지 합성될 수 있는 본 발명의 화합물에 의해 일부 방법을 예시하고, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 만들어질 수 있고, 본원에 함유된 개시내용을 참조하여 당업자에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요한 경우 통상적인 기법을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 전형적으로 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예를 들면 키랄, 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 축적된 이동 베드(SMB) 및 제조용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피의 기법을 비롯한 많은 방법을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이타를 비롯한 통상적인 방식을 사용하여 특징될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에, 대기압에서, 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온(또는 상온), 예를 들면, 약 20℃에서 수행된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법에서, 반응 생성물은 서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 분리되는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 연속적인 단계의 목적한 생성물은 당해 분야에 통상의 기법에 의해 목적한 동질성 정도로 분리되고/되거나 정제된다(이하에서 분리된다).
적합한 분리 방법의 선택은 포함된 물질의 특징, 예를 들면, 증류 및 승화시 비점 및 분자량, 크로마토그래피시 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다중상 추출시 산성 및 염기성 매질 중 물질의 안정성 등에 따른다. 당업자는 목적한 분리를 달성하는데 가장 필요한 기법을 적용할 것이다.
하기 반응식에서 일부 화합물은 일반화된 치환기로 도시되지만, 당업자는 R 기의 특징이 변형되어 본 발명에 고찰된 다양한 화합물을 수득할 수 있음을 즉시 이해할 것이다. 더욱이, 반응 조건은 예시적이고, 다른 조건은 널리 공지되어 있다. 하기 실시예에서 반응 순서는 특허청구범위에 나타낸 본 발명의 범주는 제한하는 것을 의미하지 않는다.
[반응식 A]
Figure pct00014
본 발명의 화합물을 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진(A-1, CASRN 875781-43-4)으로부터 용이하게 제조한다. R2 잔기를 (헤테로)아릴 보론산 또는 에스터(각각의 R'은 수소이거나, 함께 모든 R'은 C(Me)2C(Me)2이다)를 이용하여 스즈키-미야우라 반응을 이용하여 도입한다. C-7 치환기의 도입을 요오드화(단계 2), 질소의 설폰일화(단계 3) 및 제 2 헤테로아릴 기의 팔라듐-촉매화된 커플링(단계 4)을 포함하는 3-단계 방법으로 수행한다. 설폰일 기를 탈보호하여 본 발명의 화합물을 수득한다. 또한, C-7 치환기를 팔라듐-촉매화된 커플링을 사용하여 도입한다. 시판중인 보론산 및 에스터를 알킬화하여 필수적인 헤테로아릴보론산 또는 에스터를 용이하게 제조할 수 있다(반응식 B).
[반응식 B]
Figure pct00015
상기 기재된 반응식은 본 발명에 포함된 화합물에 적용되는 일반적인 과정을 제공한다. 다양한 구조적 특징을 도입하기에 유용한 추가적인 설명을 함유하는 후속 실시예는 특정한 화합물에서 발견된다.
생물학적 활성
화학식 I의 화합물의 ERK 활성의 활성의 측정은 다양한 직접적 및 간접적 검출 방법으로 가능하다. 본원에 기재된 특정한 예시 화합물을 이의 ERK 억제 분석을 위해 분석하였다(실시예 7). ERK 결합 활성의 범위는 1 nM(나노몰) 미만 내지 약 10 μM(마이크로몰)이었다. 세포계 작용 분석(실시예 9)을 사용하여 P90RSK의 인산화를 분석하여 다운 스트림 신호상에서 ERK 억제제의 효과를 측정하였다.
세포 배양 매질에 증식성 포유류 종양 세포주를 수립하고, 화학식 I의 화합물을 첨가하고, 약 6 시간 내지 약 5 일의 기간 동안 세포를 배양하고, 세포 생존력을 측정하여 화학식 I의 화합물의 예의 세포독성 또는 세포분열 활성을 측정하였다(실시예 8). 세포계 시험관내 분석을 사용하여 생존력, 즉, 증식성(IC50), 세포독성(EC50)을 측정하였다.
투여량 및 투여
본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 뿐만 아니라 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일 예에서, 목적한 순도를 갖는 화학식 I의 화합물은 생리적으로 허용되는 담체, 즉, 상온 및 적합한 pH에서 투여 형태로 이용된 투여량 및 농도에서 수용체에게 비독성인 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 특정 용도 및 화합물의 농도에 따르지만, 전형적으로 약 3 내지 약 8의 범위이다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충액에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 멸균 상태이다. 화합물은 예를 들면 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서, 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고 투여된다. 이와 관련하여 고려되는 인자는 치료될 특정 질환, 질환의 중증도, 치료될 특정 환자, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 빈도 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "효과량"은 상기 고려인자에 의해 승인되고, ERK 활성을 억제하는데 필요한 최소량이다. 전형적으로 이러한 양은 정상 세포 또는 전체 환자에게 독성인 양의 미만일 수 있다.
적용하기 위한 약학 조성물(또는 제형)은 약물을 투여하는데 사용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로 분포용 제품은 적합한 형태의 약학 제형이 부착된 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 병(플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 주사기 등과 같은 물질을 포함한다. 또한, 용기는 포장 내용물에 부문별한 출입을 막는 수정 불가능한 부착물을 포함한다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기재하는 라벨을 용기에 부착한다. 라벨은 또한 적절한 경고를 포함할 수 있다.
지효성 제제가 제조될 수 있다. 지효성 제제의 적합한 예는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 이러한 매트릭스는 성형품의 형태, 예를 들면 필름, 또는 미세캡슐이다. 지효성 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들면, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락티드, L-글루탐산 및 γ-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포트(LUPRON DEPOT: 상표)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 이루어진 주입가능한 미소구체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
인간 환자를 치료하기 위한 복용량은 화학식 I의 화합물의 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 전형적인 복용량은 화합물의 약 1 mg 내지 약 300 mg일 수 있다. 복용량은 특정한 화합물의 흡수, 분포, 대사작용 및 배출을 비롯한, 약동학 및 약력학 특성에 따라 하루 1회(QD), 하루 2회(BID), 또는 보다 자주 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자는 투여량 및 투여 섭생법에 영향을 줄 수 있다. 경구로 투여되는 경우, 알약, 캡슐 또는 정제는 명시된 기간 동안 하루 또는 덜 자주 섭취될 수 있다. 섭생법은 다수의 치료 주기 동안 반복될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내, 경막외 및 비강내를 비롯한 임의의 적합한 방식, 및 국소 치료가 필요한 경우, 병소내 투여로 투여될 수 있다. 비경구 투입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들면 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 유화제, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제의 통상적인 성분, 예를 들면 희석제, 담체, pH 조절제, 감미료, 증강제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면 문헌[Ansel, H. C., et al ., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al . Remington : The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, R. C., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 향미제, 향료, 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)에 우아한 외관을 제공하거나, 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕괴제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정한 착체 실리케이트와 함께 이용될 수 있고, 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 이용될 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석이 종종 정제화 목적에 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐로 이용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁제 또는 엘렉시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 이의 활성 화합물은 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 함께 다양한 감미료 또는 향료, 착색 물질 또는 염료, 및 필요한 경우 유화제 또는 현탁제와 혼합될 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 본 발명의 화합물 약 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg 또는 500 mg과 함께 약 9 내지 30 mg 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 10 mg 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 정제이다. 분말 성분은 먼저 함께 혼합된 후 PVP의 용액과 혼합된다. 생성된 조성물은 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 통상적인 기기를 사용하여 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 예를 들면 본 발명의 화합물 5 내지 400 mg을 적합한 완충액, 예를 들면 포스페이트 완충액에 용해하고, 필요한 경우, 긴장제, 예를 들면 염, 예컨대 나트륨 클로라이드를 첨가하여 제조될 수 있다. 용액은 예를 들면 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과하여 불순물 및 오염물이 제거될 수 있다.
일 실시양태에서, 약학 조성물은 또한 하나 이상의 추가 항-증식제를 포함한다.
따라서, 일 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 수의학 조성물과 함께 이의 수의학 담체를 추가로 제공한다. 수의학 담체는 조성물을 투여하는 목적에 유용한 물질이고, 수의학 분야에서 불활성이거나 허용되는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고, 활성 성분과 혼화성이다. 이러한 수의학 조성물은 비경구로, 경구로 또는 임의의 다른 목적한 경로로 투여될 수 있다.
조합 치료
화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 질병 또는 질환, 예컨대 과증식성 질환(예를 들면, 암)의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 이용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약학 조합 제형 또는 조합 치료로서 복용 양생법을, 항-과증식성 특성을 갖거나 과증식성 질환(예를 들면, 암)의 치료에 유용한 제 2 화합물과 함께 혼합한다. 약학 조합 제형 또는 복용 양생법의 제 2 화합물은 바람직하게는 이들이 서로 악영향을 끼치지 않도록 화학식 I의 화합물에 대한 상보적 활성을 갖는다. 조합 치료는 "상승효과"를 제공할 수 있고, 함께 사용된 활성 성분이 화합물을 개별적으로 사용하여 야기하는 효과의 합보다 큰 경우, "상승적인", 즉, 개선된 효과를 입증할 수 있다.
조합 치료는 동시적 또는 순차적 양생법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 조합물은 2개 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합된 투여는 별개의 제형 또는 단일 약학 제형을 사용하는 공투여, 및 바람직하게는 2종의 (또는 모든) 활성제가 자신의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 동안의 순서로의 연속적 투여를 포함한다.
임의의 상기 공-투여된 제제에 대한 적합한 투여량은 현재 사용되고 신규하게 확인된 제제 및 다른 화학치료제 또는 치료의 합한 작용(상승효과)으로 인해 줄일 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 조합 치료는 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 입체이성질체, 기하성질체, 호변이성질체, 대사물질 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여, 및 하나 이상의 다른 암 치료 방법의 사용을 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 다른 치료적인 활성 화학치료제의 양, 및 투여의 상대적 시간은 목적한 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 질병 및 질환의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조품 또는 "키트"가 제공된다. 일 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용기를 포함한다. 키트는 용기 위에 라벨 또는 관련된 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "포장 삽입물"은 치료 생성물의 통상적인 포장에 관례상 포함된 지시를 지칭하기 위해 사용되고, 이는 상기 치료 생성물의 사용과 관련한 지시, 용법, 복용량, 투여, 금기 및/또는 경고에 관한 정보를 함유한다. 적합한 용기는 예를 들면 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 질환을 치료하는데 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제형을 보유할 수 있고,멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들면, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 들어갈 수 있는 스톱퍼를 갖는 바이알 또는 정맥내 용액 백일 수 있다). 조성물 중 하나 이상의 활성제는 화학식 I의 화합물이다. 다르게는, 또는 추가적으로, 제조품은 약학적 희석제, 예컨대 주사용 세균 발육 억제수(BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제 2 용기를 포함한다. 또한, 제조품은 다른 완충제, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 비롯한 통상적인 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물의 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐의 전달에 적합하다. 상기 키트는 다수의 단위 투여량을 포함할 수 있다. 상기 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 널리 공지되어 있고, 약학 단위 투여 형태를 포장하기 위해 광범위하게 사용된다.
일 실시양태에 따라, 키트는 (a) 화학식 I의 화합물이 함유된 제 1 용기; 및 임의적으로 (b) 제 2 약학 제형이 함유된 제 2 용기를 포함할 수 있고, 상기 제 2 약학 제형은 항-과증식성 활성을 갖는 제 2 화합물을 포함한다. 다르게는, 또는 추가적으로, 키트는 약학적으로 허용되는 완충액, 예컨대 주사용 세균 발육 저지수(BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제 3 용기를 포함한다. 키트는 다른 완충액, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 비롯한 통상의 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범주 내의 화합물의 제조 및 생물학적 평가를 예시한다. 하기의 이러한 실시예 및 제조예는 당업자가 본 발명을 더욱 명백하게 이해하고 본 발명을 실시하도록 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고 단지 이를 예시하고 대표하는 것이다. 하기 참조 실시예는 본 발명에 포괄된 ERK 억제제를 제조하는데 필요한 아민을 제조하는 과정을 예시한다.
참조 실시예 1
7- 요오도 -2-(피리딘-4-일)-5-토실-5H- 피롤로[2,3-b]피라진
Figure pct00016
단계 1: 10 mL 마이크로파 바이알을 5-브로모-4,7-다이아자인돌(0.471 g, CASRN 875781-43-4), 4-피리딜보론산(0.58 g), 1M Na2CO3(3 mL), 1,1'-(dppf)Pd(II)Cl2(0.097 g) 및 MeCN(3 mL)으로 충전하고, 캡핑하고 150℃에서 30 분 동안 마이크로파 반응기에서 조사하였다. 반응 생성물을 냉각하고 H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 고체 잔사를 수득하였다. 조질을 EtOH/EtOAc 구배(12 분간에 걸쳐서 1 내지 20% EtOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 순수한 2-(피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(22)(0.28 g)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 22(0.35 g) 및 아세톤(20 mL)의 용액에 N-요오도숙신이미드(0.44 g)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 농축하여 조질 물질(0.8 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 EtOH/EtOAc 구배(15 분간에 걸쳐서 1 내지 15%)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 순수한 7-요오도-2-(피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(24)(0.36 g)을 수득하였다.
단계 3: 화합물 24(0.36 g) 및 DMF(10 mL)의 현탁액을 빙욕에서 0℃로 냉각하였다. 상기 현탁액에 NaH(0.054 g, 미네랄 오일 중 60% NaH)를 한번에 첨가하고 혼합물을 20 분 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물에 p-TosCl(0.24 g)을 첨가하고, 반응 생성물을 교반하면서 실온으로 가온하였다. 3 시간 후, 반응 생성물을 농축하고 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수층을 1회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 고체 잔사를 수득하였다. 조질 생성물을 EtOH/EtOAc 구배(11 분간에 걸쳐서 1 내지 15% EtOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 7-요오도-2-(피리딘-4-일)-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진(26)(0.25 g)을 수득하였다.
하기 중간체는 나타낸 보론산 에스터를 유사하게 사용하였다: 7-요오도-2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진,(2-메틸-피리딘-4-일 보론산, CASRN 579746-63-4); 4-(7-요오도-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)피리딘-2-아민,(2-아미노-피리딘-4-일 보론산, CASRN 903513-62-2); 7-요오도-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진,(2-메톡시-피리딘-4-일 보론산, CASRN 762262-09-9); 2-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-요오도-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진,(2-플루오로-피리딘-4-일 보론산, CASRN 401815-98-3); 2-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-7-요오도-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진,(B-(1,5-다이메틸-1H-피라졸4-일)-보론산, CASRN 1204333-57-2); 7-요오도-5-토실-2-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진,(B-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-보론산, CASRN 847818-62-6); 및 2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-7-요오도-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진,(B-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-보론산, CASRN 1146616-03-6).
참조 실시예 2
7-요오도-5-토실-2-(1-토실-1H-피라졸-4- 일 )-5H-피롤로[2,3-b]피라진
Figure pct00017
단계 1: 30 mL 마이크로파 바이알을 화합물 20(1.0 g), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(1.08 g), 1M Na2CO3(5 mL), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드(0.045 g) 및 MeCN(5 mL)으로 충전하고, 캡핑하고, 100℃에서 30 분 동안 마이크로파 반응기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 고체 잔사를 수득하였다. 조질 물질을 EtOH/EtOAc 구배(22 분간에 걸쳐서 1 내지 20% EtOH)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 순수한 2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(28)(0.63 g)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 28(0.27 g) 및 아세톤(20 mL)의 용액에 NIS(0.36 g)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 농축하여 조질 물질(0.55 g)을 수득하고, 이를 EtOH/EtOAc 구배(15 분간에 걸쳐서 1 내지 15% EtOH)를 사용하여 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 순수한 7-요오도-2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(30)(0.29 g)을 수득하였다.
단계 3: 빙욕에서 0℃로 냉각된 화합물 30(4.7 g) 및 DMF(80 mL)의 용액에 NaH(1.27 g, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 나눠서 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 용액에 p-TosCl(6.08 g) 및 DMF(60 mL)의 용액을 적가하고 교반된 용액을 실온으로 가온하였다. 18 시간 후, 반응 생성물을 농축하고 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수층을 1회 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 고체 잔사를 수득하였다. 조질 물질을 EtOAc/헵탄 구배(25 분간에 걸쳐서 1 내지 100% EtOAc)로 용리하는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 7-요오도-5-토실-2-(1-토실-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(32)(2.98 g)을 수득하였다.
하기 중간체는 나타낸 보론산 에스터를 유사하게 사용하였다: 2-(3,5-다이메틸-1-토실-1H-피라졸-4-일)-7-요오도-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진, (4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-다이옥사보롤란, CASRN 857530-80-4) 및 7-요오도-2-(5-메틸-1-토실-1H-피라졸-4-일)-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진, (4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,2-다이옥사보롤란, CASRN 936250-20-3).
참조 실시예 3
1-벤질-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.25 g)을 DMF(5 mL)에 용해하고 칼슘 카보네이트(0.63 g)를 첨가하였다. 이 현탁액에 벤질 브로마이드(0.17 mL)를 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 정주시키고 DMF를 플라스크에 부었다. 남은 잔사를 세척하고 에틸 아세테이트를 2회 붓고, 이를 DMF가 함유된 플라스크에 첨가하였다. 물을 에틸 아세테이트 및 DMF에 첨가하고 유기층을 제거하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.28 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
하기 중간체를 동일한 방식으로 제조하였다:
1-(3-플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(3,4-다이플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(1-페닐에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(3-메톡시벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(3,4-다이클로로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(4-플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(3-플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2-플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(3-메틸벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(3,4-다이클로로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(4-메톡시벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2,3-다이클로로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2,3-다이플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(3-(트라이플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸; 1-(2,4-다이플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(4-클로로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(3-클로로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(3-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2-클로로-5-플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2-클로로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸; 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸; 1-(4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2-메틸벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2-니트로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2-시아노벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2-트라이플루오로메틸벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; (2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)메탄올; 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸; 1-(1-(2-클로로페닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(2-(트라이플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸; (R)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸; (S)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-피라졸; (R)-1-(1-(2-클로로페닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; (S)-1-(1-(2-클로로페닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2-페닐프로판-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2,6-다이클로로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2,6-다이플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 8-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)퀴놀린; 1-(3-플루오로-2-메틸벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(4-플루오로-2-메틸벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2,4-다이메틸벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(4-메틸벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸; 1-(5-플루오로-2-메틸벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2,5-다이클로로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2-(다이플루오로메톡시)벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2,5-다이플루오로벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 4-플루오로-2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴; 1-(2-플루오로-6-메톡시벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(1-o-톨릴에틸)-1H-피라졸; 1-(2-메틸-3-(트라이플루오로메틸)벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(1-(2-메톡시페닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(1-(4-클로로페닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(1-(4-메틸페닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(1-(4-트라이플루오로메틸페닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; 1-(1-(2-클로로페닐)프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸.
실시예 1
7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-21)
Figure pct00018
10 mL 마이크로파 바이알을 7-요오도-2-(피리딘-4-일)-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진(0.1 g), 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.06 g), (dppf)Pd(II)Cl2(2 mg), 1M Na2CO3(1 mL) 및 MeCN(3 mL)으로 충전하고, 캡핑하고 마이크로파 반응기에서 30 분 동안 150℃로 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 층을 분배하고 수층을 EtOAc로 2회 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 고체 잔사를 수득하였다. 조질 물질을 역상 HPLC로 정제하여 7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(0.022 g)을 수득하였다.
하기 피롤로[2,3-b]피라진 중간체를 상업적 공급처로부터 쉽게 입수가능한 보론산 또는 보론산 에스터를 사용하여 유사하게 제조하거나, 시판중인 중간체로 제조하였다: 7-요오돌-2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 4-(7-요오도-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)피리딘-2-아민 2-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-요오도-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-요오돌-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진.
하기 화합물을 실시예 1의 7-요오도-피롤로[2,3-b]피라진 중간체와 참조 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된 보론산 또는 에스터를 팔라듐-매개된 커플링하여 제조하였다:
7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-11);
7-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(3-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-12);
7-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
4-{7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일}-피리딘-2-일아민;
7-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(3-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(2-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(3-클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(3-메틸-부틸)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(6-클로로-5-메틸-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진(II-6);
7-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(6-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진(II-1);
7-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
5-(2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-피리딘-3-일아민;
2-피리딘-4-일-7-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
(2-모폴린-4-일-에틸)-[5-(2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-피리딘-2-일]-아민;
7-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(1H-피라졸-4-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-피리딘-4-일-7-피리딘-3-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(2-모폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-20);
7-(2-플루오로-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
5'-(2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일;
7-(2-클로로-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
3-[4-(2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-피라졸-1-일]-프로판-1-올;
7-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
5-(2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-피리딘-2-일아민;
7-(2H-피라졸-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진; 및
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진.
마찬가지로, 피리딘-3-일 보론산을 사용하여, 2-(1H-인다졸-5-일)-7-피리딘-3-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 2-(1H-인다졸-5-일)-7-요오도-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진으로부터 제조하고; 7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(1H-인다졸-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-19)을 2-(1H-인다졸-6-일)-7-요오도-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진으로부터 제조하고; 3-(7-피리딘-3-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)-퀴놀린을 3-(7-요오도-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)퀴놀린으로부터 제조하였다.
하기 화합물을 화합물(32) 및 적합한 보론산 또는 에스터를 커플링하여 유사하게 제조하였다:
7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-3);
2-(1H-피라졸-4-일)-7-피리딘-3-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
4-플루오로-N-{5-[2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-3-일메틸}-벤즈아미드(II-3);
3-플루오로-N-{5-[2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-3-일메틸}-벤즈아미드;
2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {5-[2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-3-일메틸}-아미드(II-9);
피라진-2-카복실산 {5-[2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-3-일메틸}-아미드; 및
2,5-다이메틸-옥사졸-4-카복실산 {5-[2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-3-일메틸}-아미드(II-5).
Figure pct00019
하기 화합물을 시판중인 보론산, 보론산 에스터, 또는 시판중인 중간체로부터 입수가능한 보론산 또는 에스터를 사용하여, 7-요오도-5-토실-2-(1-토실-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(35a) 또는 7-요오도-5-토실-2-(1-토실-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(35b)을 적합한 보론산 또는 에스터와 커플링하여 유사하게 제조하였다:
7-[1-(2,4-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-1);
7-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-2);
7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-22);
7-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(2,3-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(5-메틸-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
4-[7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일]-피리딘-2-일아민;
2-피리딘-4-일-7-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-23);
7-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(2-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-{4-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피라졸-1-일메틸}-벤조니트릴(I-4);
1-벤질-4-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-1H-피리딘-2-온;
1-[(S)-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-4-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-1H-피리딘-2-온;
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(2-니트로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-5);
7-[1-(2-클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-6);
7-[1-(3-클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-7);
7-[1-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-24);
7-{1-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-25);
7-[1-(2-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-8);
7-{1-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-{1-[(S)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-9);
(2-{4-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피라졸-1-일메틸}-페닐)-메탄올;
7-[1-(2,3-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(2-플루오로-6-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-26);
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(1-페닐-에틸)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(3-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
1-(3-클로로-벤질)-4-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-1H-피리딘-2-온;
7-[1-(3-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-{1-[1-(2-메톡시-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(2,5-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(4-플루오로-2-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(1-메틸-2-페닐-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(2,5-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-{1-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
펜탄산 {5-[2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-3-일메틸}-아미드;
7-[1-(2,6-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-{1-[1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(2-플루오로-3-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-{1-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(5-플루오로-2-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-{1-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
8-{4-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피라졸-1-일메틸}-퀴놀린(I-15);
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(1-p-톨릴-에틸)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-{1-[1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
1-[1-(3-클로로-페닐)-에틸]-4-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-1H-피리딘-2-온;
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-16);
7-[1-(4-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(1-o-톨릴-에틸)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-{1-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
4-플루오로-2-{4-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피라졸-1-일메틸}-벤조니트릴(I-27);
7-[1-(2,6-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
벤질-{5-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-2-일}-아민(II-7);
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진(II-2);
7-[1-(2,4-다이메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-{1-[(S)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-17);
2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-{1-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-18);
7-{1-[1-(3-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-{1-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
{5-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-2-일}-모폴린-4-일-아민;
2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-{1-[2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(2-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-[1-(4-클로로-3-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
벤질-메틸-{5-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-2-일}-아민;
7-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진; 및
(4-메틸-벤질)-{5-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-2-일}-아민.
Figure pct00020
하기 화합물을 7-요오도-5-토실-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(35c)과 적합한 보론산 또는 에스터를 커플링하여 유사하게 제조하였다:
7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진; 및
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-피리딘-3-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진.
Figure pct00021
하기 화합물을 7-요오도-5-토실-2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(35d)과 적합한 보론산 또는 에스터를 커플링하여 유사하게 제조하였다:
7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진; 및
2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진.
Figure pct00022
하기 화합물을 7-요오도-5-토실-2-(1-토실-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(35e)과 적합한 보론산 또는 에스터를 커플링하여 유사하게 제조하였다:
2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-10);
7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진; 및
7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-14).
7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-13) 및 2,7-비스-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 각각 7-요오도-5-토실-2-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 7-요오도-5-토실-2-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 7-요오도-5-토실-2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진으로부터 제조하였다.
[4-(7-피리딘-3-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)-페닐]-메탄올 및 7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(4-플루오로-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 각각 (4-(7-요오도-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페닐)메탄올 및 2-(4-플루오로페닐)-7-요오도-5-토실-5H-피롤로[2,3-b]피라진으로부터 제조하였다.
실시예 2
ERK -2 효소 분석
아미노산 8-360에 상응하는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)의 N-말단 6-히스 융합 단백질로서 재조합적으로 발현된 인간 ERK-2(미토겐 활성화된 키나아제 1)를 사용하여 효소 분석으로 화합물을 시험하였다. 사용된 기질은 형광 옴니아(Omnia) 펩티드 S/T17(인비트로겐(Invitrogen), 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재; 카탈로그 KNZ1171C)이었다. 시험 화합물을 100x 최종 농도에서 3배 연속 희석으로 DMSO에서 희석하였다. 화합물 이외에, 분석은 25 μL의 총 반응 용량에 대하여 50 mM HEPES[pH 7.3], 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.005% 트리톤-X100, 5 nM ERK-2 효소, 6.25 μM S/T17 펩티드 기질 및 25 μM ATP(관찰된 Km에 상응함)를 함유하였다. 분석을 엔비젼(Envision) 플레이트 판독기(퍼킨엘머 인코포레이티드(PerkinElmer, Inc.), 미국 매사추세츠주 왈탐 소재)(여기 340 nm/방출 495 nm)에서 약 30 분 동안 50 초마다 데이타를 수집하면서 상온에서 백색 384-웰 폴리프로필렌 플레이트(미국 일리노이주 나퍼빌 소재의 눈크 인코포레이티드(Nunc, Inc); 카탈로그 267462) 내에서 실행하였다. 각 웰로부터 수집된 데이타를 직선에 맞추고 생성된 속도를 사용하여 제어율을 계산하였다. 제어율을 화합물 농도에 대하여 도표화하고, IC50 값을 4개 매개변수 적합을 사용하여 측정하였다. 표 2는 본원에 개시된 화합물에 대한 대표적인 데이타를 함유한다. 대표적인 데이타를 표 2에 나타내었다.
실시예 3
랩칩 키나아제 ERK 분석
아미노산 8-360에 상응하는 에스케리키아 콜라이의 N-말단 6-히스 융합 단백질로서 재조합적으로 발현된 인간 ERK-2를 사용하여 효소 분석으로 화합물을 시험하였다. 사용된 기질은 5FAM-IPTSPITTTYFFFKKK-COOH(칼리퍼(Caliper) 카탈로그 번호 760352)이었다. 시험 화합물을 100x 최종 농도에서 3배 연속 희석으로 DMSO에서 희석하였다. 화합물 이외에, 분석은 25 μL의 총 반응 용량에 대하여 50 mM 트리스-HCl[pH 7.3], 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% 트리톤-X100, 3 nM ERK-2 효소, 0.375 μM 펩티드 기질 및 25 μM ATP(관찰된 Km에 상응함)를 함유하였다. 분석을 상온에서 백색 384-웰 폴리프로필렌 플레이트(미국 일리노이주 나퍼빌 소재의 눈크 인코포레이티드; 카탈로그 267462) 내에서 60 분 동안 실행한 후 EDTA를 첨가하여 중단하였다. 인산화된 기질%를 칼리퍼 랩칩 3000 장비를 사용하여 미소유체 분리로 측정하였다. 억제율을 화합물 농도에 대하여 도표화하고 IC50 값을 4개 매개변수 적합을 사용하여 측정하였다.
실시예 4
세포의 P90RSK ( Ser380 ) 인산화 분석
PMA-자극된 P90RSK(Ser380) 인산화의 억제를 하기 시험관내 세포 기계적 분석으로 측정하였고, 상기 분석은 세포를 화합물로 1.5 시간 동안 항온처리하는 단계, 고정된 세포에서 형광 pP90RSK(Ser380) 신호를 정량화하는 단계, 및 GADPH 신호로 정규화하는 단계를 포함한다.
재료 및 방법
HepG2 세포를 ATCC로부터 수득하고 10% 소 태아 혈청으로 보충된 DMEM에서 배양하였다. 세포를 96-웰 플레이트에 35,000 세포/웰로 플레이팅하고 37℃/5% CO2에서 밤새 부착시켰다. 이어서, 희석된 화합물을 0.5% DMSO의 최종 농도로 첨가하였다. 1.5 시간 동안 화합물을 항온처리한 후, 100 ng/mL의 최종 농도로 PMA(포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트)를 첨가하여 세포를 자극하였고; PMA 자극은 37℃/5% CO2에서 30 분 항온처리이었다. 30 분 동안 PMA 자극한 후, 세포를 PBS로 세척하고 PBS 중 3.7% 포름알데하이드 중에서 실온에서 15 내지 20 분 동안 고정시켰다. 이후 상기 고정된 세포를 PBS로 세척한 후 100% MeOH 중에서 실온에서 10 내지 15 분 동안 투과시켰다. 투과 항온처리 후, 세포를 PBS/0.05% 트윈(Tween) 20으로 세척하고, 이어서 오디세이(Odyssey) 블로킹 완충액(LI-COR 바이오사이언시즈(Bioosciences))에서 1 시간 이상 동안 블로킹하였다. 인산화된 P90RSK(Ser380)(셀 시그날링(Cell Signaling) #9335, 토끼 단클론)에 대한 항체 및 GAPDH(피츠제랄드(Fitzgerald) 10R-G109a, 마우스 단클론)에 대한 항체를 세포에 첨가하고 4℃에서 밤새 항온처리하였다. pP90RSK(Ser380) 항체를 1:250 희석으로 사용하고; GAPDH를 1:10,000 희석으로 사용하였다. PBS/0.05% 트윈 20으로 세척 후, 세포를 형광 표지된 2차 항체(항-토끼-알렉사 플루오르 680, 인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 A21109; 항-마우스-IR다이800CW, 록랜드 인코포레이티드(Rockland Inc.) 카탈로그 번호 610-131-121)로 1 시간 동안 항온처리하였다. 2종의 2차 항체를 1:1000 희석으로 사용하였다. 이어서, 세포를 세척하고 오디세이 적외선 이미징 시스템(LI-COR 바이오사이언시즈)을 사용하여 두 파장에서 형광에 대하여 분석하였다. 인산화된 P90RSK(Ser380) 신호를 GAPDH 신호로 정규화하였다. 대표적인 데이타를 표 2에 나타내었다.
실시예 5
여러 경로를 통해 투여하기 위한 대상 화합물의 약학 조성물을 이 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다.
경구 투여용 조성(A)
Figure pct00023
성분을 혼합하고 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐에 분배하였고; 1개 캡슐은 대략 총 1일 투여량이다.
경구 투여용 조성(B)
Figure pct00024
성분을 합하고 용매, 예컨대 메탄올을 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조시키고 적합한 정제 기기를 사용하여 정제(약 20 mg의 활성 성분을 함유)로 형성하였다.
경구 투여용 조성(C)
Figure pct00025
성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액으로 형성하였다.
비경구 제형(D)
Figure pct00026
활성 성분을 주입용 물의 일부에 용해하였다. 이어서, 충분량의 나트륨 클로라이드를 교반하면서 첨가하여 등장성 용액을 제조하였다. 용액을 주입용 물의 나머지로 중량 이하로 제조하고, 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고 멸균 조건하에 포장하였다.
좌제 제형(E)
Figure pct00027
성분을 함께 용융하고 스팀 욕에서 혼합하고 2.5 g의 총 중량을 함유하는 몰드에 부었다.
특정한 형태로, 또는 적합한 경우 개시된 기능을 수행하기 위한 수단 또는 개시된 결과에 도달하기 위한 방법 또는 과정으로 표시된, 전술한 설명 또는 하기 청구범위에 기재된 특징은 별도로 또는 상기 특징의 임의의 조합으로 본 발명을 다양한 형태로 실현하기 위해 이용될 수 있다.
상기한 발명은 명료성 및 이해의 목적을 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세하게 기재되었다. 변화 및 변형이 첨부된 청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 설명은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 의도됨이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 설명을 참조하여 결정되는 것이 아니라, 하기 첨부된 청구범위를 이러한 청구범위가 부여하는 등가물의 완전한 범주와 함께 참조하여 결정되어야 한다.
본원에 참조된 특허, 공개된 출원 및 과학 문헌은 당업자의 지식을 확립하고 각각이 구체적으로 및 개별적으로 참조에 의해 혼입되는 것으로 지시되는 경우와 동일한 정도로 그 전체가 참조로 본원에 혼입된다. 본원에 인용된 임의의 참조와 본원의 특정 교시 사이의 임의의 충돌은 본원의 특정 교시를 지지하여 해결되어야 한다. 마찬가지로, 해당 분야에서 이해되는 단어 또는 어구의 정의와 본원에서 구체적으로 교시된 단어 또는 어구의 정의 사이의 임의의 충돌은 본원에서 구체적으로 교시된 단어 또는 어구의 정의를 지지하여 해결되어야 한다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00028

    상기 식에서,
    R1은 N-아르알킬-피라졸릴, 피리딘일 및 피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴 기는 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 인돌린일, 퀴놀린일 및 인다졸린일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 페닐, 아르알킬 또는 헤테로아릴은 임의적으로 하기 (a) 내지 (s)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 독립적으로 치환되고:
    (a) C1-6 알킬,
    (b) C1 -6 할로알킬,
    (c) C1-6 하이드록시알킬,
    (d) C1 -6 알콕시,
    (f) C1-6 할로알콕시,
    (g) C3-6 사이클로알킬-C1-3 알콕시,
    (h) 하이드록실,
    (i) 할로겐,
    (k) (CH2)0-3NRaRb,
    (l) X1(CH2)2-4NRaRb,
    (n) NHNRaRb,
    (o) 시아노,
    (p) 니트로,
    (q) CONRaRb,
    (r) (CR3 2)1-3 Ar, 및
    (s) 임의적으로 치환된 O(CH2)0-3Ar;
    X1은 NH 또는 O이고;
    Ar은 C1 -6 알킬, C1 -3 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -3 할로알콕시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 페닐, 피리딘일 또는 퀴놀린일이고;
    R3은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 벤질, C1 -6 아실, 5-메틸-이속사졸-3-카본일, 2-메틸-3H-피라졸-3-카본일, 2,5-다이메틸-옥사졸-4-카본일 또는 피라진-2-카본일이거나,
    Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 사이클릭 아민을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 임의적으로 N-벤질-피라졸릴 또는 피리딘일이고, R2가 임의적으로 치환된 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 인돌린일, 퀴놀린일 또는 인다졸린일인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2가 임의적으로 치환된 피리딘일 또는 피라졸릴인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 임의적으로 치환된 피리딘-4-일 또는 피라졸-4-일인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2가 5-메틸-1H-피라졸-3-일이고, R1이 N1-벤질-피라졸-4-일인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-21);
    7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-11);
    7-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(1-페닐-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    4-[7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일]-피리딘-2-일아민;
    7-[1-(3-클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(3-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-12);
    7-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    4-{7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일}-피리딘-2-일아민; 및
    7-[1-(3-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 5 항에 있어서,
    7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2,3-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-22);
    7-[1-(2,4-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2,3-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(3-클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(1-페닐-에틸)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(4-클로로-3-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(3-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-{1-[1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2-클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(3-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-16);
    7-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-{1-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(2-니트로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-5);
    2-{4-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피라졸-1-일메틸}-벤조니트릴(II-4);
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    (2-{4-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피라졸-1-일메틸}-페닐)-메탄올;
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-{1-[1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-{1-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-25);
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-{1-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-{1-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-{1-[(S)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-{1-[(S)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2,6-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-6);
    8-{4-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피라졸-1-일메틸}-퀴놀린(I-15);
    7-[1-(2,6-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(4-플루오로-2-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2,4-다이메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(4-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(5-플루오로-2-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2,5-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2-플루오로-3-메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(2,5-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    4-플루오로-2-{4-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피라졸-1-일메틸}-벤조니트릴(I-4);
    7-[1-(2-플루오로-6-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(I-26);
    7-[1-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(1-o-톨릴-에틸)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(2-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-{1-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-{1-[1-(2-메톡시-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    5-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-{1-[1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-{1-[1-(3-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-{1-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[1-(1-p-톨릴-에틸)-1H-피라졸-4-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-1H-피라졸-4-일]-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진; 및
    7-{1-[1-(2-클로로-페닐)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 4 항에 있어서,
    R1이 임의적으로 치환된 피리딘-3-일인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    7-(6-클로로-5-메틸-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진(II-6);
    7-(6-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진(II-1);
    7-(5-메틸-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    5-(2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-피리딘-3-일아민;
    7-(6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    (2-모폴린-4-일-에틸)-[5-(2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-피리딘-2-일]-아민;
    7-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-피리딘-4-일-7-피리딘-3-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-(2-플루오로-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    5'-(2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일;
    7-(2-클로로-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    7-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    5-(2-피리딘-4-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-피리딘-2-일아민;
    펜탄산 {5-[2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-3-일메틸}-아미드;
    벤질-{5-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-2-일}-아민;
    2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-[6-(2-모폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    4-플루오로-N-{5-[2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-3-일메틸}-벤즈아미드;
    7-(6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    {5-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-2-일}-모폴린-4-일-아민;
    3-플루오로-N-{5-[2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-3-일메틸}-벤즈아미드;
    2-(1H-피라졸-4-일)-7-피리딘-3-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {5-[2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-3-일메틸}-아미드;
    벤질-메틸-{5-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-2-일}-아민;
    5-메틸-이속사졸-3-카복실산 {5-[2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-3-일메틸}-아미드;
    피라진-2-카복실산 {5-[2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-3-일메틸}-아미드;
    2,5-다이메틸-옥사졸-4-카복실산 {5-[2-(1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-3-일메틸}-아미드;
    7-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진; 및
    (4-메틸-벤질)-{5-[2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-피리딘-2-일}-아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물로 세포를 처리하는 단계를 포함하는, 세포에서 ERK 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 ERK 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 과증식성 질환의 중증도를 치료하거나 개선하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    과증식성 질환이 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 대장암, 상피성 암종, 여포상 암종, 비뇨생식관암, 교아종, 호지킨병, 두경부암, 악성 간암, 각질극 세포종, 신장암, 대 세포 암종, 백혈병, 폐 선암종, 폐암, 림프구 질환, 흑색종 및 비흑색종 피부암, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 난소암, 유두 암종, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 소 세포 암종, 고환암, 테트라암종, 갑상선암 및 미분화 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    과증식성 질환이 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 결장직장암, 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    과증식성 질환이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종 및 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    제 1 항의 화합물을 과증식성 질환을 치료하거나 개선하기 위해 사용되는 하나 이상의 다른 화학치료제와 공투여하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  19. 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 대장암, 상피성 암종, 여포상 암종, 비뇨생식관암, 교아종, 호지킨병, 두경부암, 악성 간암, 각질극 세포종, 신장암, 대 세포 암종, 백혈병, 폐 선암종, 폐암, 림프구 질환, 흑색종 및 비흑색종 피부암, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 난소암, 유두 암종, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 소 세포 암종, 고환암, 테트라암종, 갑상선암 또는 미분화 암종의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 대장암, 상피성 암종, 여포상 암종, 비뇨생식관암, 교아종, 호지킨병, 두경부암, 악성 간암, 각질극 세포종, 신장암, 대 세포 암종, 백혈병, 폐 선암종, 폐암, 림프구 질환, 흑색종 및 비흑색종 피부암, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 난소암, 유두 암종, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 소 세포 암종, 고환암, 테트라암종, 갑상선암 또는 미분화 암종의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  21. 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 대장암, 상피성 암종, 여포상 암종, 비뇨생식관암, 교아종, 호지킨병, 두경부암, 악성 간암, 각질극 세포종, 신장암, 대 세포 암종, 백혈병, 폐 선암종, 폐암, 림프구 질환, 흑색종 및 비흑색종 피부암, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 난소암, 유두 암종, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 소 세포 암종, 고환암, 테트라암종, 갑상선암 또는 미분화 암종의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 상기 기재된 바와 같은 발명.
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