MX2015003638A - Novedoso compuesto de fenilacetamida y composicion farmaceutica que lo contiene. - Google Patents

Novedoso compuesto de fenilacetamida y composicion farmaceutica que lo contiene.

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MX2015003638A
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MX2015003638A
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Takahisa Ogamino
Shin Tanikawa
Yoshiharu Miyake
Shinsuke Itoh
Yoshikazuj Sawada
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Abstract

La invención presente es para crear un compuesto que activa selectivamente la glucocinasa en el hígado, y en particular, para proporcionar un agente para tratar y prevenir la diabetes y la tolerancia deteriorada a la glucosa, en donde el agente tiene un riesgo bajo de hipoglucemia; un compuesto representado por la fórmula (1) como es mostrado en lo siguiente, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal: [en donde, en la fórmula siguiente (1), el anillo A representa un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazilo, o un grupo pirazolilo; L representa -(CO) -, -(CS) -, o -SO2-; y R1 representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo hidroxi alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo amino, un grupo alquilamino de C1-6, un grupo hidroxiamino, un grupo N-alquilcarbamoilo de C1-6, o un grupo representado por la fórmula (2) como es mostrado en lo siguiente, en donde R3 Representa un grupo alquilo de C1-6 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6, o un grupo carboxilo]. (ver Fórmulas).

Description

NOVEDOSO COMPUESTO DE FENILACETAMIDA Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE LO CONTIENE CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención presente se relaciona a un compuesto novedoso que tiene una acción activadora de glucocinasa. Además, la invención presente también se relaciona a una composición farmacéutica para tratar o prevenir la diabetes y similares, que comprende un compuesto activador de glucocinasa como un ingrediente activo.
ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN Según un Resumen de los Resultados de la Encuesta del Examen Nacional de Salud y Nutrición 2007 publicado por el Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar, se estimada que hay aproximadamente 8,900,000 de personas de las que se sospecha grandemente "que tienen diabetes" y aproximadamente 13,200,000 de personas que probablemente "tienen diabetes" en Japón. Es decir, se pronostica que un total de aproximadamente 22,100,000 de personas japonesas están afectadas con la diabetes o pertenecen a un grupo de alto riesgo de diabetes. La diabetes tiene características tales como un aumento en el nivel de glucosa en plasma en ayuno, resistencia a la insulina, aceleración de la gluconeogénesis en el hígado, y una reducción en la secreción de insulina que responde a la glucosa. Además, hay un temor de que la diabetes pueda aumentar el riesgo de desarrollar nefropatía diabética, retinopatía, y trastorno nervioso, y macroangiopatía, y que pueda llevar además a una reducción significativa en la calidad de vida (QOL, por sus siglas en inglés), tal como la necesidad de diálisis, ceguera, amputación cuádruple, enfermedad arteriosclerótica, y accidente cerebro-vascular.
Para el tratamiento de la diabetes, se realizan la cinesiterapia, la terapia dietética, y la terapia de fármacos. Como agentes utilizados en la terapia de fármaco, la metformina que tiene la acción de suprimir la gluconeogénesis en el hígado y de promover el uso de azúcar en el músculo esquelético es utilizado como un fármaco de primera línea. Entonces, un agente de sulfonilurea (SU) que promueve la secreción de insulina, un inhibidor de dipeptidil peptidasa (DPP)-4 (vea el documento que no es patente 1), un análogo de péptido de tipo glucagon (GLP)-l(vea el documento que no es patente 2), tiazolidinadiona que mejora la resistencia de la insulina, y similares son utilizados como agentes de segundas alternativas. Entre estos agentes, el agente de SU estimula las células b pancreáticas y promueve secreción de insulina endógena (vea el documento que no es patente 3). Sin embargo, hay un caso en el que el agente de SU puede causar hipoglucemia como un efecto secundario. Así, debe prestarse atención cuando se use este agente, en particular, para personas mayores, personas con deterioro de la función renal, y en el caso de un hábito dietético irregular. Además, con respecto al fármaco de SU, también se ha reportado efectos secundarios tales como un aumento en el peso corporal. Además, se sabe que el fármaco de SU causa la falla primaria en la que no se encuentran efectos en una administración inicial, o la falla secundaria en la que los efectos clínicos desaparecen durante el período de la administración.
La glucocinasa (más adelante también abreviada como "GK") pertenece a una familia de la hexocinasa y tiene un alias " hexocinasa IV. " La hexocinasa es una enzima que cataliza la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato en una etapa inicial del sistema de glucólisis en una célula. En el caso de tres hexocinasas diferentes de GK, la actividad enzimática se satura a un nivel de glucosa de 1 mmol/L o menos. Por otro lado, la GK tiene afinidad baja para la glucosa y muestra un valor de km cercano a un nivel de glucosa fisiológico en sangre (8 a 15 mmoles/L) La GK es expresada principalmente en las células b del hígado y páncreas. En los últimos años, ha sido aclarado que la GK también está presente en el cerebro. Las secuencias de 15 aminoácidos N-terminal son diferentes entre la GK en el hígado y la GK en las células b pancreáticas, dependiendo de una diferencia en la eliminación de intrones. Sin embargo, tienen propiedades enzimáticas idénticas, y el metabolismo intracelular de la glucosa a través de la GK es acelerado en respuesta a un cambio en los niveles de glucosa en sangre desde un nivel normal de glucosa en sangre (alrededor de 5 mM) al nivel hiperglucémico después de comer (10 a 15 mmoles/L) A través de los años, se ha propuesto una hipótesis de que la GK funciona como un sensor de glucosa en las células b del hígado y pancreáticas. Los resultados recientes del estudio han demostrado que la GK juega realmente un papel importante para el mantenimiento de la homeóstasis sistémica de la glucosa, para que la hipótesis pueda ser demostrada. Por ejemplo, un ratón con un gen de glucocinasa destruido tuvo síntomas hiperglucémicos significativos y murió poco después del nacimiento. Además, en el ratón knock out de GK heterocigoto, se deterioró la tolerancia a la glucosa y se deterioró la secreción de la insulina por el estímulo de azúcar. Por otro lado, en ratones normales en los que la GK fue expresada excesivamente, al bajar un nivel de glucosa en sangre, se observó un aumento en el contenido de glicógeno en los tejidos del hígado, y similares, y tales fenómenos fueron observados también en ratones en los que la diabetes fue desarrollada artificialmente. Además, estudios recientes han revelado que la GK funciona como un sensor de glucosa y juega un papel importante para el mantenimiento de la homeóstasis de glucosa aún en humanos. Una anormalidad en el gen de la GK fue encontrada en una línea familiar de diabetes que inicia en la madurez, de jóvenes llamada "MODY2," y la correlación entre los síntomas de esta enfermedad y la actividad de GK fue clarificada (documento que no es de patente 4). Mientras tanto, también se encontró una línea familiar que tiene mutagénesis para aumentar la actividad de la GK. En una línea familiar, también se observaron los síntomas hipoglucémicos en ayuno asistidos por un aumento en el nivel de insulina en plasma (documento que no es de patente 5). De estos informes, se considera que la GK funciona como un sensor de glucosa en mamíferos incluyendo humanos y juega un papel importante para la regulación de la glucosa en sangre. Por consiguiente, se considera que una sustancia que tiene una acción activadora de GK es útil como un agente para enfermedades relacionadas con el metabolismo del azúcar incluyendo diabetes tipo II como un ejemplo típico.
Según varios informes con respecto a fármacos activadores de GK, ha sido revelado que hay un riesgo considerable de que esa administración de fármaco causará hipoglucemia (documentos que no son patente 6 y 7). La inducción excesiva de secreción de insulina en el páncreas en un estado en el que el nivel de glucosa en sangre es bajo ha sido sugerida como una causa principal de la ocurrencia de esta hipoglucemia. Se considera que un fármaco activador de GK que tiene una acción sistémica (páncreas e hígadojtiene el riesgo de hipoglucemia. Además, se considera que una acción activadora de GK en el páncreas aumenta el estrés de las células b pancreáticas y así, como en el caso del agente de sulfonilurea, el fármaco activador de GK tiene el riesgo de causar disfunción de las células b y el deterioro de la diabetes, cuando sea administrado por un periodo largo de tiempo. Además, este fármaco también tiene el riesgo de llevar a un aumento en la cantidad de grasa corporal y a un aumento en el peso corporal debido a la secreción de insulina.
Como medios para evitar estos problemas con respecto a los efectos secundarios, se han reportado varios fármacos activadores de GK con selectividad alta del hígado. Por ejemplo, el documento de patente 1 describe una creencia de que puede normalizarse el nivel de glucosa en sangre, mientras al mismo tiempo se reduce el riesgo de hipoglucemia, utilizando un factor activador de GK selectivo del hígado. Este documento describe que el compuesto de urea descrito en la W02004/002481 fue utilizado para la evaluación, pero no revela la estructura química de un compuesto específico. Además, el documento que no es de patente 8 reporta que un compuesto representado por la fórmula siguiente (A): es un fármaco activador de GK selectivo del hígado para bajar el nivel de glucosa en sangre sin aumentar la secreción de insulina. Sin embargo, este documento reporta que el compuesto antes mencionado es distribuido, más bien en una cantidad más grande, en el páncreas, y así, el mecanismo de acción de selectividad del hígado no ha sido clarificado. Además, documento que no es de patente 9 reporta que un compuesto representado por la fórmula siguiente (B): (B) actúa como un fármaco activador de GK selectivo del hígado al ser incorporado en el hígado por los transportadores de anión orgánico (OATP1B1 y OATP1B3), utilizando la sustitución del ácido carboxílico en la piridina. Sin embargo, este documento también reporta que si se mueve el sitio de sustitución del ácido de carboxílico, la actividad farmacológica misma desaparece.
En el hígado, la GK es regulada por una proteína reguladora de glucocinasa (GKRP).
La GKRP que compite con la glucosa se une a la GK y entonces la inhibe. A un nivel de glucosa fisiológica, una mayoría de la GK en el hígado se une a la GKRP, y se localiza en el núcleo de un hepatocito. En contraste, a un nivel alto de glucosa, la GK no se une a la GKRP, y así, se hace posible la fosforilación de la glucosa. Como tal, por la acción de la GKRP, la actividad de GK es regulada en una manera dependiente de la glucosa en el hígado (documento que no es de patente 10). De hecho, cuando un fármaco activador de GK selectivo del hígado fue administrado repetidas veces a ratas del modelo de diabetes de Goto-Kakizaki, el fármaco exhibió una acción hipoglucémica en el mismo nivel como ese de un fármaco activador de una GK sistémica. Por otro lado, cuando tal fármaco activador de GK selectivo del hígado fue administrado repetidas veces a ratas normales, el fármaco no bajó el nivel de glucosa en sangre, mientras que un fármaco activador de GK sistémica bajó el nivel de glucosa en sangre de las ratas normales. Como resultado, fue demostrado que el fármaco activador de GK selectivo del hígado tiene el riesgo de hipoglucemia que es más bajo que ese del fármaco activador de GK sistémica (documento que no es de patente 9). De estos resultados, se anticipa que el fármaco activador de glucocinasa selectivo del hígado será un nuevo tipo de fármaco activador de glucocinasa antidiabético, que reduce los efectos secundarios causados por los fármacos activadores de la GK sistémica al controlar el nivel de glucosa en sangre en una manera dependiente de la glucosa. Sin embargo, como fue descrito antes, ha habido sólo unos pocos reportes con respecto a los fármacos activadores de GK selectivo del hígado, y así, es todavía difícil de diseñar intencionalmente un compuesto selectivo del hígado.
Como un fármaco antidiabético que tiene el esqueleto de fenilacetamida de la invención presente, que está basado en una acción activadores de GK, se ha reportado un compuesto representado por la fórmula siguiente (C) (documento de patente 2).
( C ) (en donde Q representa arilo, anillo heteroarilo de 5- o 6 miembros, o heterocíclico de 4- a 8 miembros; T representa un heterociclo, que está enlazado para formar un anillo heteroarilo junto con -N=C-, o en el que sólo el enlace N=C es una porción insaturada; R1 y R2 cada uno independientemente representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, vinilo, etinilo, metoxi, OCFnH3-n, -N(alquilo de C0-4)(alquilo de C0-4), CHO, O alquilo de Ci-2 (que es opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientes seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, metoxi, -N(alquilo de C0-2)(alquilo de C0.2), SOCH3, y S02CH3); o R1 y R2 juntos forman un anillo de carbono o un heterociclo; o R1 y R2 pueden juntos representar un átomo de oxígeno enlazado a un anillo a través de un doble enlace; R3 y R4 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, OCFnH3-n, metoxi, CO2R77, ciano, nitro, CHO, CONR99R100, CON(OCH3)CH3Í O alquilo de C^, heteroarilo o cicloalquilo de C3.7, que es opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientes seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, metoxi, -NHC02CH3, y N(alquilo de C0. 2)(alquilo de C0-2); o R3 y R4 juntos forman un anillo aromático de 5- a 8 miembros, un anillo heteroaromático, un anillo de carbono, o un heterociclo; R5 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, C02R7, CHO, COR8, C(OH)R7R8, C(=NOR7)R8, CONR9R10, SR7, SOR8, S02R8, S02NR9R10, CH2NR9R10, NR9R10, N(alquilo de C0-4)SO2R8, NHCOR7, O un grupo alquilo de Q.4, un grupo alquenilo de C2.4, un grupo alquinilo de C2.4, un grupo alcoxi de Ci-4, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, en el que cualquier grupo es opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes independientes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-2, - N(alqu¡lo de C0-2)(alquilo de C0-2), alquilo de Ci-2, CFnH3.n) arilo, heteroarilo, alquilo de -COC^, -CON(alquilo de C0-2)(alqu¡lo de C0.2), SCH3, SOCH3, S02CH3, y S02N(alquilo de Co-2)(alquilo de C0.2); o R5 y R6 juntos forman un anillo de carbono de 5- a 8 miembros o un heterociclo; R7 y R77 cada uno independientemente representa hidrógeno, o un grupo alquilo de CH, un grupo alquenllo de C2 -4, un grupo alquinilo de C2-4, un grupo cicloalquilo de C3.7, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico de 4- a 7 miembros, en el que cualquier grupo es opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyeles independientes seleccionados de halógeno, daño, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-2, -N(alquilo de C0-2)(alqu¡lo de C0-2), alquilo de C1-2, cicloalquilo de C3-7, heterociclo de 4- a 7 miembros, CFnH3.n, arilo, heteroarilo, CO2H, -COalquilo de Ci_2, -CON(alqullo de C0-2)(alqu¡lo de C0-2), SOCH3, SO2CH3, y S02N(alquilo de C0-2)(alquilo de C0.2); R8 representa un grupo alquilo de -4, un grupo alquenilo de C2.4, un grupo alquinilo de C2-4, un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocíclico de 4- a 7 miembros, en el que cualquier grupo es opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyeles independientes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de Ci-2, -N(alquilo de C0.2)(alquilo de C0.2), alquilo de Ci-2, cicloalquilo de C3-7, un heterociclo de 4- a 7 miembros, CFnH3.n, arilo, heteroarilo, C02H, COalquilo de C1-2, -CON(alquilo de C0-2)(alquilo de C0-2), SOCH3, S02CH3, y S02N(alquilo de C0.2)(alquilo de C0.2); R9, R10, R99, y Rioo cacja uno independientemente representa hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-4, un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico de 4- a 7 miembros, en el que cualquier grupo es opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes independientes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de Ci-2, -N(alquilo de C0.2)(alquilo de C0-2), alquilo de C1-2, cicloalquilo de C3-7, un heterociclo de 4- a 7 miembros, CFnH3-n, arilo, heteroarilo, COalquilo de -2, -CON(alquilo de Co-2)(alquilo de C0.2), SOCH3, S02CH3, y S02N(alquilo de C0. 2)(alquilo de C0-2); o R9 y R10, o R99 y R100 juntos forman un sistema heterobicíclico de 6- a 8 miembros o un heterociclo de 4- a 8 miembros, que es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientes seleccionados de alquilo de .2, CH2OCH3, COalquilo de C0-2, hidroxi, y S02CH3; n representa 1, 2, o 3; m representa 0 o 1; y la línea punteada opcionalmente forma un doble enlace junto con la línea sólida, y D Indica que el doble enlace está en la configuración (E)). Sin embargo, el compuesto antes mencionado es diferente del compuesto de la invención de la aplicación presente en función de los sustituyentes R1 y R2 en el anillo Q. Además, en cuanto al compuesto antes mencionado no hay descripciones ni sugerencias de que posea una acción selectiva del hígado. Ha sido informado que, en particular, el compuesto del Ejemplo 94 (PSN-GK1), que es un compuesto representativo, tiene una acción hipoglucémica en ratones normales, Incluso si se utiliza en una dosis baja (documento que no es de patente 11).
Documentos de la teenica previa Documentos de patente Documento de patente 1: WO2005/123132 Documento de patente 2: W02004/072031 Documentos que no son patente Documento que no es patente 1: J. Clin. Endocrinol. Metab., 89(5), 2078-2084 Documento que no es patente 2: Regul. Pept., 117(2), 77-88 (2004) Documento que no es patente 3: The Lancet, 326(8453), 474-475(1985) Documento que no es patente 4: Nature, 356(6371), 721-2 (1992) Documento que no es patente 5: N. Engl. J. Med., 338(4), 226-30 (1998) Documento que no es patente 6: J. Clin. Endocrinol. Metab., 95(11), 5028-5036 Documento que no es patente 7: Diabetes care, 34(2) S236-S243 (2011).
Documento que no es patente 8: J. Med. Chem., 52(19) 6142-6152 (2009) Documento que no es patente 9: J. Med. Chem., 55(3) 1318-1333 (2012).
Documento que no es patente 10: Diabetes, 58(1) 18-20 (2009).
Documento que no es patente 11: Diabetologia, 50 (6) 1277-1287 (2007).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema que se resolverá por medio de la invención La invención presente es para crear un compuesto que activa selectivamente la glucocinasa en el hígado, y en particular, para proporcionar un agente para tratar y prevenir la diabetes y la tolerancia deteriorada a la glucosa, en donde el agente tiene un riesgo bajo de hipoglucemia.
Medios para resolver el problema Bajo tales circunstancias, los inventores presentes han realizado estudios intensivos. Como resultado, los inventores han encontrado que un compuesto representado por la fórmula (1) como es mostrado posteriormente tiene una excelente acción activadora de glucocinasa con un riesgo bajo de hipoglucemia actuando selectivamente sobre la glucocinasa hepática, y así se completó la invención presente.
Específicamente, la presente invención se refiere a las siguientes invenciones. [1] Un compuesto representado por la fórmula siguiente (1), o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal: [en donde el anillo A representa un grupo de tiazolllo, un grupo de plridllo, un grupo de pirazilo, o un grupo de pirazolilo, L representa -(CO)-, -(CS)-, o -(S02)-, R1 representa un grupo alquilo de Ci-6, un grupo hldroxl alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de Ci_6, un grupo amino, un grupo alquilamino Ci_6, un grupo hidroxiamino, un grupo N-alquilcarbamoílo de Ci-6, o un grupo representado por la siguiente fórmula (2): en donde R3 representa un grupo alquilo de Ci-6, y R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxl de Ci-6, o un grupo carboxilo]. [2] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal según [1] anterior, y un portador farmacéuticamente aceptable. [3] Un agente activador de glucocinasa que comprende el compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal según [1] o [2] anterior, como un ingrediente activo. [4] Un agente hipoglucémico que comprende el compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal según [1] o [2] anterior, como un ingrediente activo. [5] Un agente para prevenir y/o tratar por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes gestacional, una complicación crónica de la diabetes (incluyendo neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y arteriosclerosis diabética), y síndrome metabólico, en donde el agente comprende el compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal según [1] o [2] anterior, como un ingrediente activo. [6] Un método para activar glucocinasa, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal según [1] o [2] anterior. [7] Un método para bajar el nivel de glucosa en sangre, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal según [1] o [2] anterior. [8] Un método para prevenir y/o tratar por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes gestacional, una complicación crónica de la diabetes (incluyendo neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y arteriosclerosis diabética), y síndrome metabólico, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal según [1] o [2] anterior. [9] El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal según [1] o [2] anterior, que es utilizado para la activación de glucocinasa. [10] El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal según [1] o [2] anterior, que es utilizado para bajar el nivel de glucosa en sangre. [11] El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal según [1] o [2] anterior, que es utilizado para prevenir y/o tratar por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la diabetes, tolerancia deteriorada de glucosa, la diabetes gestacional, una complicación crónica de la diabetes (incluyendo neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y arteriosclerosis diabética), y síndrome metabólico. [12] El uso del compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal según [1] o [2] anterior, para la producción de un agente activador de glucocinasa. [13] El Uso del compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal según [1] o [2] anterior, para la producción de un agente hipoglucémico. [14] El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal según [1] o [2] anterior, para la producción de un agente para la prevención y/o tratamiento de por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la diabetes, tolerancia deteriorada de glucosa, la diabetes gestacional, una complicación crónica de la diabetes (incluyendo neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y arteriosclerosis diabética), y síndrome metabólico.
Efecto de la invención El compuesto de fenilacetamida de la invención presente tiene una acción activadora de la GK selectiva del hígado, y puede evitar efectos secundarios causados por la activación de la GK pancreática (en particular, el riesgo de hipogiucemia). Así, el compuesto presente de fenilacetamida es útil como una preparación farmacéutica para prevenir y/o tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, tolerancia deteriorada de glucosa, diabetes gestacional, una complicación crónica de la diabetes (incluyendo neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y arteriosclerosis diabética), y síndrome metabólico, en los seres vivos de sangre caliente (que son preferiblemente mamíferos incluyendo humanos). Las enfermedades preferidas incluyen la diabetes y la tolerancia deteriorada a la glucosa. El compuesto de fenilacetamida de la invención presente puede ser utilizado preferiblemente como una preparación farmacéutica para tratar las enfermedades antes mencionadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una vista que muestra los resultados de una prueba oral de tolerancia al azúcar que fue llevada a cabo después de la terminación de una administración única del compuesto de la invención presente a ratones normales.
La Figura 2 es una vista que muestra una transición en los niveles de glucosa en sangre después de la terminación de una administración única del compuesto de la invención presente a ratones normales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la descripción presente, los ejemplos del "átomo de halógeno" incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo.
En la presente descripción, el término "grupo alquilo de CiV se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos del grupo alquilo de Ci-6 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, y un grupo n-hexilo.
En la presente descripción, el término "grupo alquilo de Ci-4" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos del grupo alquilo de Ci-4 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, a grupo sec-butilo, y un grupo ter-butilo.
En la presente descripción, ejemplos del "grupo alcoxi de C1-6" incluyen un grupo metoxl, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo ¡sopropoxl, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo ter-butoxi, un grupo n-pentoxi, un grupo isopentoxi, un grupo neopentoxi, un grupo n-hexiloxi, y un grupo isohexiloxi.
En la presente descripción, ejemplos del "grupo alcoxi de Ci-4" incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, y un grupo ter-butoxi.
En la presente descripción, el término "grupo alquilamino de Ci-6 " se refiere a un grupo en el que un único grupo alquilo de C1-6 descrito antes es unido a un átomo de nitrógeno. Ejemplos del grupo alquilamino de Ci-6 incluyen un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo n-propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo sec-butilamino, un grupo ter-butilamino, un grupo n-pentilamino, un grupo ¡sopentilamino, un grupo neopentilamino, un grupo n-hexilamlno, y un grupo isohexilamino.
En la presente descripción, el término "grupo alquilamino de C1-4 " se refiere a un grupo en el que un único grupo alquilo de descrito antes es unido a un átomo de nitrógeno. Ejemplos del grupo alquilamino de Ci-4 incluyen un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo n-propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo sec-butilamino, y un grupo ter-butilamino.
En la presente descripción, el término "grupo N-alquilcarbamoílo de Ci-6" se refiere a un a grupo carbamoilo con un único grupo alquilo de Ci-6 descrito antes unido a un átomo de nitrógeno. Ejemplos del grupo N-alquilcarbamoilo de Ci-6 incluyen un grupo N-metilcarbamoilo, un grupo N-etilcarbamoilo, un grupo N-n-propilcarbamoilo, un grupo N-isopropilcarbamoilo, un grupo N-butilcarbamoilo, un grupo N-sec-butilcarbamoilo, un grupo N-ter-butilcarbamoilo, un grupo N-n-pentilcarbamoilo, un grupo N-isopentilcarbamoilo, un grupo N-neopentilcarbamoilo, un grupo N-n-hexilcarbamoilo, y un grupo N-isohexilcarbamoilo.
En la presente descripción, el término "grupo N-alquilcarbamoílo de Ci-4" se refiere a un a grupo carbamoilo con un único grupo alquilo de descrito antes unido a un átomo de nitrógeno. Ejemplos del grupo N-alquilcarbamoilo de C1-4 incluyen un grupo N-metilcarbamoilo, un grupo N-et¡lcarbamoilo, un grupo N-n-propllcarbamoilo, un grupo N-isopropilcarbamoilo, un grupo N-butilcarbamoilo, un grupo N-sec-butilcarbamoilo, y un grupo N-ter-butilcarbamoilo.
En la fórmula (1), Ejemplos preferidos del grupo tiazolilo, grupo piridilo, grupo pirazilo, o grupo pirazolilo como el anillo A incluyen grupos representados por las fórmulas siguientes: En la fórmula (1), el grupo alquilo de Ci-6 como R1 es preferiblemente un grupo alquilo de C1-4, y más preferiblemente un grupo metilo.
En la fórmula (1), el grupo hidroxi alquilo de Ci-6 como R1 es preferiblemente un grupo hidroxi alquilo de C^, y más preferiblemente un grupo hidroximetilo.
En la fórmula (1), el grupo alcoxi de Ci-6 como R1 es preferiblemente un grupo alcoxi de Ci_4, y más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo ter-butoxi.
En la fórmula (1), el grupo alquilamino de Ci-6 como R1 es preferiblemente un grupo Ci-4 alquilamino, más preferiblemente un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo n-propilamino, o un grupo isopropilamino, y particularmente preferiblemente un grupo metilamino, un grupo etilamino, o un grupo n-propilamino.
En la fórmula (1), el grupo N-alquilcarbamollo de Ci-6 como R1 es preferiblemente un grupo N-alquilcarbamoilo de Ci-4, y más preferiblemente un grupo N-met¡lcarbamoilo.
En la fórmula (1), Ejemplos preferidos del átomo de halógeno como R2 incluyen un átomo de flúor y un átomo de cloro.
En la fórmula (1), el grupo alquilo de Ci-6 como R2 es preferiblemente un grupo alquilo de Ci-4, y más preferiblemente un grupo metilo.
En la fórmula (1), el grupo alcoxi de C1-6 como R2 es preferiblemente un grupo alcoxi de Ci-4, y más preferiblemente un grupo metoxi.
En la fórmula (1), el grupo alquilo de Ci-6 como R3 es preferiblemente un grupo alquilo de C1-4, y más preferiblemente un grupo metilo.
Ejemplos más preferidos del compuesto de fenilacetamlda representados por la fórmula (1) incluyen compuestos seleccionados del siguiente grupo. 3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-3-oxopropil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ter-butilo(Ejemplo 1), (S)-3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-fluorotlazol-2-il)amino)-3-oxopropil)-N-metilpirrolidina-l-carboxamida (Ejemplo 2), (R)-3-((S)-l-acetilpirrolidin-3-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-N-(5-fluorot¡azol-2-il)propanamida (Ejemplo 3), (S)-3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-3-oxopropil)pirrolidina-l-carboxamida (Ejemplo 4), (S)-3-((R)-2-(4-(cicloprop¡lsulfon¡l)fen¡l)-3-((5-fluorot¡azol-2-¡l)amino)-3-oxoprop¡l)-N-etilpirrolidina-1-carboxamida (Ejemplo 5), (S)-3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfon¡l)fen¡l)-3-((5-fluorotiazol-2-il)am¡no)-3-oxoprop¡l)-N-prop¡lpirrolidina-l-carboxamida (Ejemplo 6), 3-((R)-2-(4-(dclopropilsulfon¡l)fen¡l)-3-((5-fluorotiazol-2-¡l)amino)-3-oxopropil)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-metilo (Ejemplo 7), (R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fen¡l)-N-(5-fluorot¡azol-2-il)-3-((S)-l-(met¡lcarbamotioil)pirrol¡d¡n-3-il)propanam¡da (Ejemplo 8), (R)-2-(4-(c¡cloprop¡lsulfonil)fen¡l)-N-(5-fluorotiazol-2-¡l)-3-((S)-l-(met¡lsulfon¡l)pirrol¡d¡n-3-¡l)propanam¡da (Ejemplo 9), (S)-3-((R)-2-(4-(ddopropilsulfonll)fen¡l)-3-((5-fluorot¡azol-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)-N-h¡drox¡pirrolid¡na-l-carboxam¡da (Ejemplo 10), (R)-2-(4-(dclopropilsulfon¡l)fen¡l)-N-(5-fluorot¡azol-2-il)-3-((S)-l-(met¡lamino)-2-oxoacetll)p¡rrolidin-3-¡l)propanam¡da (Ejemplo 11), (S)-N-((l-acetilazet¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3-((R)-2-(4-(cicloprop¡lsulfon¡l)fenil)-3-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-3-oxoprop¡l)pirrolid¡na-l-carboxamida (Ejemplo 12), (R)-2-(4-(c¡dopropilsulfon¡l)fen¡l)-N-(5-fluorot¡azol-2-il)-3-((S)-l-(2-h¡drox¡acetil)p¡rrolidin-3-¡l)propanamida (Ejemplo 13), (S)-3-((R)-2-(4-(cicloprop¡lsulfon¡l)fenil)-3-((5-metox¡tiazol-2-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)-N-metilpirrolidina-l-carboxamida (Ejemplo 14), (S)-3-((R)-3-((5-clorotiazol-2-¡l)am¡no)-2-(4-(ddoprop¡lsulfon¡l)fenil)-3-oxopropll)-N-metilp¡rrol¡dina-l-carboxam¡da (Ejemplo 15), (S)-3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfon¡l)fenil)-3-((5-metiltiazol-2-il)am¡no)-3-oxopropil)-N-metilpirrolidina-l-carboxamida (Ejemplo 16), (S)-3-((R)-2-(4-(ddoprop¡lsulfonil)fen¡l)-3-((5-met¡lp¡razin-2-il)amino)-3-oxoprop¡l)-N-met¡lp¡rrolid¡na-l-carboxam¡da (Ejemplo 17), (S)-3-((R)-2-(4-(ddopropilsulfonil)fen¡l)-3-((l-metil-1H-pirazol-3-¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)-N-metilpirrol¡d¡na-l-carboxamida (Ejemplo 18), (S)-3-((R)-2-(4-(ddopropilsulfon¡l)fenil)-3-((5-met¡lpir¡din-2-il)amino)-3-oxoprop¡l)-N-met¡lp¡rrol¡d¡na-l-carboxam¡da (Ejemplo 19), áddo 6-((R)-2-(4-(dclopropilsulfon¡l)fen¡l)-3-((S)-l-(met¡lcarbamoil)p¡rrolid¡n-3-¡l)propanam¡do)nicotín¡co (Ejemplo 20), (S)-3-((R)-2-(4-(ddopropilsulfon¡l)fenil)-3-((5-metilpir¡din-2-il)amino)-3-oxopropil)plrrolld¡na-l-carboxam¡da (Ejemplo 21), (S)-3-((R)-2-(4-(ddoprop¡lsulfonil)fenll)-3-((5-met¡lpiridin-2-¡l)am¡no)-3-oxopropil)-N- etilpirrolidina-1-carboxamida (Ejemplo 22), (R)-3-((S)-l-acetilpirrolidin-3-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-N-(5-metilpiridin-2-¡l)propanam¡da (Ejemplo 23), ácido 6-((R)-3-((S)-l-acetilpirrolidin-3-¡l)-2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)propanam¡do)nicotínico (Ejemplo 24), ácido 6-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((S)-l-(etilcarbamoil)pirrolidin-3-il)propanamido)nicotínico (Ejemplo 25), (R)-3-((S)-l-acetilpirrolidin-3-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-N-(5-metoxitiazol-2-il)propanamida (Ejemplo 26), y ácido 2-((R)-3-((S)-l-acetilpirrolidin-3-il)-2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)propanamido)tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 27).
Si el compuesto de la invención presente tiene isómeros geométricos o isómeros ópticos, tales isómeros también son incluidos en el alcance de la invención presente. Estos isómeros son separados según un método ordinario.
La sal del compuesto representado por la fórmula (1) no es limitada especialmente, siempre que sea una sal farmacéuticamente aceptable. Cuando el compuesto es tratado como un compuesto ácido, ejemplos de la sal del compuesto representado por la fórmula (1) incluyen: sales con metales alcalinos o metales alcalino-térreos, tales como sodio, potasio, magnesio, o calcio; y las sales con bases orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, o N-metilmorfolina. Cuando el compuesto es tratado como un compuesto básico, ejemplos de la sal del compuesto representado por la fórmula (1) incluyen: sales agregadas ácidas con ácidos minerales, tales como clorhidrato, bromhidrato, como yodhidrato, sulfato, nitrato, o fosfato; y sales agregadas ácidas con ácidos orgánicos, tales como benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, P-toluensulfonato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, o acetato.
Un ejemplo del solvato del compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo es un hidrato. Sin embargo, los ejemplos del solvato no están limitados a los mismos.
Será apreciado que un compuesto que es metabolizado en un cuerpo vivo y es convertido al compuesto representado por la fórmula (1), a saber, un profármaco también está incluido en la invención presente. Ejemplos de un grupo capaz de formar el profármaco del compuesto de la presente invención incluyen grupos descritos en "Progress in Medicine," Lifescience Medica, 1985, Vol. 5, pp. 2157-2161, y grupos descritos en "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Pharmaceutical Products)," Hirokawa Shoten, 1990, Vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Designing), pp. 163-198.
El compuesto antes descrito representado por la fórmula (1), o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal puede ser producido por varios métodos conocidos. El método de producción no se limita especialmente, y puede ser producido, por ejemplo, según los pasos de reacción como se describen posteriormente. Además, al realizar las reacciones siguientes, los grupos funcionales diferentes de esos en el sitio de reacción pueden ser protegidos anteriormente según sea necesario, y pueden entonces ser desprotegidos en una etapa conveniente. Tal protección y desprotección pueden ser llevadas a cabo con referencia a los métodos comúnmente utilizados (por ejemplo el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wilcy & Sons, Inc., 1999). Además, las reacciones en pasos individuales pueden ser llevadas a cabo por métodos ordinarios (por ejemplo el método descrito en Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.; 1999), y el aislamiento y la purificación pueden ser llevados a cabo por un método ordinario seleccionado apropiadamente de la cristalización, recristalización, la cromatografía, y similares, o por una combinación de los mismos.
(Método para producir el compuesto representado por la fórmula (1)) El compuesto representado por la fórmula (1) de la invención presente puede ser producido por el método ilustrado en el diagrama de la trayectoria de reacción 1 como es mostrado en lo siguiente. Específicamente, un compuesto de amida representado por la fórmula (5) puede ser obtenido reaccionando un compuesto representado por la fórmula (3) con un derivado de amino-heteroarilo representado por la fórmula (4). Un compuesto de amina representado por la fórmula (6) puede ser obtenido quitando el grupo protector del compuesto de amida representado por la fórmula (5). Un reactivo de la reacción (7) será reaccionado con el compuesto de amina representado por la fórmula (6), para producir el compuesto representado por la fórmula (1) de la invención presente.
Diagrama de la trayectoria de la reacción 1 (en donde R1, R2, el anillo A, y L pueden tener las mismas definiciones que esas en la fórmula antes descrita (1), P1 representa un grupo protector para el grupo amino (un grupo bencllo, un grupo benclloxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo, etc.), y X1 representa un grupo saliente (un átomo de halógeno etc.)).
(A-l) El paso A-l es un paso de producción del compuesto (5) al reaccionar el compuesto (3) con el compuesto amina (4) en la presencia de un reactivo de condensación. Ejemplos del reactivo de condensación utilizado en la presente no se limitan especialmente, pero incluyen N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-l,1,3,3-tetrametiluronio hexafluoro-fosfato (HATU), I, -carbonildiimidazol (CDI), difenilfosforilo azida (DPPA), oxicloruro de fósforo/piridina, y trifenilfosfina/N-bromosuccinimida. En algunos casos, Ejemplos de un aditivo usado en la presente incluyen N-hidroxisuccinimida (HONSu) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (H0Bt»H2O). Un ejemplo preferido del reactivo de condensación y del aditivo usado en la presente es una combinación del clorhidrato de l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (H0Bt»H20). Ejemplos del solvente usado en la presente no se limitan particularmente, pero incluyen solventes orgánicos tales como N,N-dimet¡lformam¡da, tetra h id rotura no, dioxano, ciclopentilmetil éter, diclorometano, o dicloroetano. De estos, el diclorometano es preferible. La temperatura de reacción es -30°C a 150°C, y preferiblemente 0°C a 100°C. El tiempo de reacción es 1 minuto a 48 horas, y preferiblemente 30 minutos a 24 horas.
(A-2) El paso A-2 es un paso para producir el compuesto (6) al remover el grupo protector P1 del compuesto (5) obtenido en el paso A-l. Los métodos y las condiciones para tal desprotección varían dependiendo del tipo de grupo protector P1. Por ejemplo, un grupo bencilo y un grupo benciloxicarbonilo pueden ser removidos por hidrogenación catalítica, y un grupo ter-butoxicarbonilo puede ser removido al usar un ácido. Tal desprotección puede realizarse con referencia al método comúnmente utilizado en la química orgánica (por ejemplo el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wilcy & Sons, Inc., 1999).
(A-3) El paso A-3 es un paso de producción del compuesto (1) al reaccionar el compuesto (6) obtenido en el paso A-2 con el reactivo de reacción (7). En el paso presente, la reacción tal como una reacción de condensación con un compuesto de ácido carboxílico, acilación con un compuesto de cloruro ácido, carbamación con un compuesto de ácido dorofórmico, sulfonamidación con un compuesto de cloruro de sulfonilo, o con una reacción de ureación con un reactivo de ureación están disponibles, y la reacción puede ser llevada a cabo con referencia de un método ordinario (por ejemplo el método descrito en Comprehensive Organic Transformatlons Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.; 1999).
El compuesto de materia prima representado por la fórmula (3) puede ser producido por el método ilustrado en el diagrama de la trayectoria de la reacción 2 como es mostrado en lo siguiente. Específicamente, un compuesto representado por la fórmula (10) puede ser obtenido reaccionando el compuesto representado por la fórmula (8) con el compuesto representado por la fórmula (9). El compuesto de sulfona representado por la fórmula (11) puede ser obtenido al oxidar el compuesto de sulfuro representado por la fórmula (10). El grupo protector P2 del éster representado por la fórmula (11) será removido, para producir el compuesto de materia prima representado por la fórmula (3).
Diagrama de la trayectoria de la reacción 2 , , (En donde X2 representa un grupo saliente, P1 representa el mismo grupo como fue descrito antes, y P2 representa un grupo protector para el grupo carboxilo).
(B-l) El paso B-l es un paso de producción del compuesto (10) al reaccionar el compuesto (8) con el compuesto (9) bajo condición de reacción de alquilaclón. La reacción puede ser llevada a cabo según un método general de reacción de alqullación. Ejemplos de la base usada en la presente no se limitan particularmente, pero Incluyen hldruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, dlisopropllamlda de litio, dilsopropilamlda de sodio, diisopropilamlda de potasio, hexametildisllazida de litio, hexametlldlsilazlda de sodio, hexametlldisilazida de potasio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, n-butllltio, sec-butilitio, y ter-butllltio. De estos, la dilsopropilamlda de litio es preferible. Ejemplos del solvente usado en la presente no se limitan particularmente, pero Incluyen solventes orgánicos tales como dietil éter, tetra h Id rofu rano, dioxano, ciclopentllmetil éter, dimetoxietano, o 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahldro-2(1H)-plrimldinona. Estos solventes pueden ser usados ya sea solos o en combinación. Un solvente mixto de tetra h id rofu rano y l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-p¡rimid¡nona es preferible. La temperatura de reacción es -150°C a 100°C, y preferiblemente -100°C a 50°C. El tiempo de reacción es 1 minuto a 48 horas, y preferiblemente 30 minutos a 24 horas.
(B-2) El paso B-2 es un paso de producción del compuesto (11) al oxidar el compuesto (10). Ejemplos del agente de oxidación usado en la presente no se limitan particularmente, pero Incluyen solución de peróxido de hidrógeno, ácido peracétlco, ácido pertrifluoroacético, dimetil dloxlrano, Oxone®, ácido meta-cloroperbenzolco, magnesio bis(peroxlftalato) hexahldratado, permanganato de potasio, y óxido de cromo(VI). De estos, el ácido m-cloroperbenzoico es preferible. Ejemplos del solvente usado en la presente no se limitan particularmente, pero incluyen diclorometano, dicloroetano, y cloroformo. De estos, el diclorometano es preferible. La temperatura de reacción es -30°C a 50°C, y preferiblemente -10°C a 30°C. El tiempo de reacción es 5 minutos a 40 horas, y preferiblemente 10 minutos a 24 horas.
(B-3) El paso B-3 es un paso de producción del compuesto (3) al hidrolizar el compuesto (11). Ejemplos de la base utilizada en la presente no se limitan particularmente, pero incluyen hidróxidos de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o como hidróxido de potasio. De éstos, el hidróxido de sodio es preferible. Ejemplos del solvente utilizado en la presente no se limitan especialmente, pero incluyen metanol, etanol, ¡sopropanol, tetrahidrofurano, y dioxano. Estos solventes pueden ser usados ya sea solos o en combinación. Entre estos solventes, el etanol es preferible. La temperatura de reacción es -30°C a 50°C, y preferiblemente -10°C a 30°C. El tiempo de reacción es 5 minutos a 10 horas, y preferiblemente 10 minutos a 5 horas.
Será apreciado que el compuesto (8) utilizado como una materia prima puede ser producido por un método descrito en los métodos conocidos (W02008/111473, etc.) o un método semejante a ese.
El compuesto de materia prima representado por la fórmula (9) puede ser producido por el método ilustrado en el diagrama de la trayectoria de la reacción 3 como es mostrado en lo siguiente. Específicamente, el compuesto de materia prima representado por la fórmula (9) puede ser producido activando un grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula (12).
Diagrama de la trayectoria de la reacción 3 (12) (C-1) (9) (en donde P1 y X2 representan los mismos grupos como se describió antes).
(C-1) El paso C-1 es un paso de producir el compuesto de materia prima representado por la fórmula (9) al someter al grupo hidroxilo del compuesto (12) a halogenación o sulfonilación en la presencia o ausencia de una base. Ejemplos del reactivo usado en la presente no se limitan particularmente, pero incluyen tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, tetracloruro de carbono/trifenilfosfina, tetrabromuro de carbono/trifenilfosfina, trifenilfosfina/yodo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de 4-toluensulfonilo, y anhídrido trifluorometanosulfónico. De estos, la trifenilfosfina/yodo es preferible. Ejemplos de la base usada en la presente no se limitan particularmente, pero incluyen imidazol, l,8-diazabic¡clo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazab¡c¡clo[4.3.0]non-5-eno (DBN), DABCO, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N,N-diisopropilpentilamina, trimetilamina, piridina, y 2,6-lutidina. De estos, el imidazol es preferible.
Ejemplos del solvente usado en la presente no se limitan particularmente, pero incluyen diclorometano, tetrahidrofurano, y dioxano. De estos, el diclorometano es preferible. La temperatura de reacción es -30°C a 50°C, y preferiblemente -10°C a 30°C. El tiempo de reacción es 5 minutos a 30 horas, y preferiblemente 10 minutos a 20 horas.
Será apreciado que el compuesto (12) usado como materia prima puede ser producido por el método descrito en los métodos conocidos (Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 2829-2834 (2009) etc.) o un método similar al mismo.
Los intermediarios y productos de interés de la reacción, que fueron obtenidos de cada una de las reacciones descritas antes, pueden ser aislados y pueden ser purificados, como sea necesario, aplicando métodos de purificación utilizados comúnmente en la química de la síntesis orgánica, tal como filtración, como la extracción, como el lavado, como el secado, como la concentración, como la recristalización, o como varios tipos de cromatografía. Además, en el caso de los intermediarios de reacción, ellos también pueden ser sometidos a la reacción subsiguiente sin ser especialmente purificados.
Además, varios tipos de isómeros pueden ser aislados aplicando un método general que utiliza las diferencias en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Una mezcla racémica puede ser inducida a un isómero ópticamente puro por un método común de resolución racémica, tal como un método que comprende inducir una mezcla racémica a sales diastereoméricas con ácido ópticamente activo común tal como ácido tartárico y entonces sometiendo a las sales a resolución óptica, o un método que utiliza la cromatografía de columna ópticamente activa. Además, una mezcla diastereomérica puede ser dividida, por ejemplo, por cristalización fraccionaria o varios tipos de cromatografía. Además, un compuesto ópticamente activo también puede ser producido utilizando materias primas ópticamente activas convenientes.
El compuesto obtenido (1) puede ser convertido a sales según un método ordinario. Además, también puede ser convertido a un solvato en solventes tales como un solvente de reacción o un solvente de recristalización, o como un hidrato.
Como una preparación farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, el compuesto representado por la fórmula (1) de la invención presente, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal, el ingrediente activo antes mencionado puede ser utilizado por separado. Sin embargo, en general, los portadores farmacéuticamente aceptables, los aditivos, y similares son mezclados con el ingrediente activo, y la mezcla así obtenida es utilizada como una preparación farmacéutica. La forma de dosis de una composición farmacéutica no se limita especialmente, y puede ser seleccionada, como sea apropiado, dependiendo del propósito terapéutico. Por ejemplo, la forma de dosis puede ser cualquiera de un agente oral, una inyección, un supositorio, un ungüento, un inhalante, gotas para los ojos, gotas nasales, y un parche. Una composición farmacéutica adecuada para cada una de estas formas de dosis puede ser producida por métodos conocidos de formulación farmacéutica.
En el caso de preparar una preparación sólida para la administración oral, un excipiente, y según sea necesario, un aglutinante, un desintegrador, un lubricante, un agente colorante, un correctivo, un agente saborizante, y similares son añadidos al compuesto representado por la fórmula (1), y después, puede producirse una tableta, una tableta revestida, un gránulo, un agente en polvo, una cápsula, y similares de la mezcla obtenida según un método ordinario. Los aditivos comúnmente utilizados en el campo téenico presente pueden ser utilizadas en la presente. Ejemplos de los excipientes usados en la presente Incluyen lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa microcristalina, y ácido silícico. Ejemplos del aglutinante utilizado en la presente incluye agua, etanol, propanol, jarabe sencillo, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, almidón de hidroxipropilo, metilcelulosa, etilcelulosa, goma laca, fosfato de calcio, y polivinil pirrolidona. Ejemplos de los desintegradores usados en la presente incluyen almidón seco, alginato de sodio, agar en polvo, carbonato ácido de sodio, carbonato de calcio, lauril sulfato de sodio, estearato de monoglicérido, y lactosa. Ejemplos del lubricante utilizado en la presente incluyen talco purificado, estearato, bórax, y polietilen glicol. Ejemplos del corrector utilizado en la presente incluyen sacarosa, cáscara de naranja amarga, ácido cítrico, y ácido tartárico.
En el caso de preparar una preparación líquida para la administración oral, un corrector, un búfer, un estabilizador, un agente saborizante, y similares son añadidos al compuesto representado por la fórmula (1), y después, un agente líquido oral, un agente de jarabe, un agente de elixir, y similares puede ser producido de la mezcla obtenida según un método ordinario. Ejemplos del corrector utilizado en la presente son iguales que esos descritos antes. Un ejemplo del búfer usado en la presente es citrato de sodio, y ejemplos del estabilizador usando en la presente incluyen tragacanto, goma arábiga y gelatina.
En el caso de preparar una inyección, un ajustador de pH, un búfer, un estabilizador, un agente isotonizante, un anestésico regional, y similares son añadidos al compuesto representado por la fórmula (1), y después, pueden producirse las inyecciones intramusculares e intravenosas de la mezcla obtenida según un método ordinario. Ejemplos del ajustador del pH y el búfer utilizados en la presente incluyen citrato de sodio, acetato de sodio y fosfato de sodio. Los ejemplos del estabilizador utilizado en la presente incluyen pirosulfito de sodio, EDTA, ácido tioglicólico y ácido tioláctico. Los ejemplos del anestésico local utilizado en la presente incluyen clorhidrato de procaína y clorhidrato de lidocaína. Ejemplos del agente isotonizante utilizado en la presente incluyen cloruro de sodio y glucosa.
En el caso de la preparación de un supositorio, los portadores de supositorio conocidos tales como polietllen gllcol, lanolina, mantequilla de cacao, o triglicérido de ácido graso, y según sea necesario, un surfactante tal como Tween® son añadidos al compuesto representado por la fórmula (1), y después, los supositorios pueden ser producidos de la mezcla obtenida según un método ordinario.
En el caso de la preparación de un ungüento, la base comúnmente utilizada, el estabilizador, el agente humectante, el conservante, etc. son mezclados en el compuesto representado por la fórmula (1), según sea necesario, y después, la mezcla obtenida es mezclada para producir un ungüento según un método ordinario. Los ejemplos de la base utilizada en la presente incluyen parafina líquida, petrolato blanco, cera de abejas blanca, alcohol octildodecílico y parafina. Ejemplos del conservante utilizado en la presente incluyen p-hidroxibenzoato de metilo, p-h id roxi benzoato de etilo, y p-hidroxibenzoato de propilo.
Como otras formas de dosis diferentes a las mencionadas antes, el compuesto representado por la fórmula (1) también puede ser procesado en un inhalante, gota para los ojos, gotas nasales según los métodos ordinarios.
El compuesto representado por la fórmula (1) de la invención presente es administrado a través de administración oral o administración parenteral. La dosis de la preparación farmacéutica de la invención presente es diferente dependiendo del peso corporal, edad, sexo, y síntomas de un paciente, etc. En general, en el caso de un paciente adulto, el compuesto representado por la fórmula (1) es preferiblemente administrado a una dosis de 0.01 a 1000 mg/día, y preferiblemente 0.1 a 300 mg/día, en una de tres dosis divididas.
EJEMPLOS De aquí en adelante, la presente Invención se describirá específicamente con referencia a los Ejemplos y a los Ejemplos de Prueba. Sin embargo, estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Será apreciado que las abreviaturas utilizadas en los ejemplos siguientes tienen los significados siguientes, s: singlete d: doblete t: triplete q: cuartete m: multiplete br: amplio j: constante de acoplamiento Hz: Hertz CDCI3: cloroformo deuterado DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado ^-RMN: resonancia magnética nuclear de protones cuant: cuantitativo EJEMPLO 1 Producción de 3-(fRV2-f4-(ciclopropilsulfon¡0fenin-3-((5-fluorotiazol-2-inaminoV3- oxopropinpirrolidina-1-carboxilato de fSVter-butilo Paso 1: Trifenilfosfina (182.2 g, 695 mmoles) e imidazol (47.4 g, 696 mmoles) se disolvieron en diclorometano (1.6 L), y yodo (70.4 g, 555 mmoles) entonces se añadió a la solución anterior obtenida bajo condición de enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida fue agitada por 10 minutos. Después de eso, una solución de diclorometano (200 mL) del 3-(hidroximetil)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-ter-butilo (55.8 g, 278 mmoles) sintetizado por un método descrito en el método conocido (Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 2829-2834 (2009)) fue añadido después a la solución de reacción, y la mezcla obtenida entonces fue agitada a temperatura ambiente por 15 horas. Posteriormente, la solución de reacción fue lavada con una solución acuosa de sulfito de sodio, entonces fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces fue concentrada al vacío. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2% ® 25%) para obtener (S)-ter-butilo 3-(yodometil)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-ter-butilo (73.2 g, 85%) en la forma de un producto oleoso incoloro.
H-l-RMN (CDCI3) d: 1.46 (9H, s), 1.64 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.49 (1H, m), 3.01 (1H, m), 3.19 (2H, m), 3.33 (1H, m), 3.45-3.62 (3H, m) Paso 2: Un solvente mixto de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-p¡rimidinona y tetrahidrofurano (1 : 10, 220 mL) fue enfriado a -78°C, y diisopropilamida de litio (solución 2.0 M de tetrahidrofurano/heptano/etil benceno, 42.6 mL) entonces se añadió la misma. A la solución obtenida, una solución de solvente mixto (l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinona : tetrahidrofurano = 1 : 10, 200 mL) que comprende el 2-(4-(ciclopropiltio)fenil)acetato de etilo (18.5 g, 78.2 mmoles) obtenido por un método descrito en la publicación conocida (W02008/111473) fue agregado por goteo durante 20 minutos, y la mezcla así obtenida entonces fue agitada a la misma temperatura como antes por 1 hora. Posteriormente, una solución de solvente mixto (1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinona : tetrahidrofurano = 1 : 10, 200 mL) que comprende 3-(yodometil)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-ter-butilo (22.2 g, 71.3 mmoles) fue después agregada por goteo a la solución de reacción durante 30 minutos. La mezcla obtenida fue agitada a la misma temperatura como antes por 1 hora, y luego a temperatura ambiente por 2 horas. Posteriormente, la solución de reacción fue enfriada a 0°C, y agua entonces se añadió a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, entonces fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces fue concentrada al vacío. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5% 35%) para obtener 3-(2-(4-(ciclopropiltio)fenil-3-etoxi-3-oxopropil)pirrolidina-1-carboxilato de (3S)-ter-butilo (23.8 g, 80%) en la forma de un sólido blanco.
XH-RMN (CDCI3) d: 0.69 (2H, m), 1.07 (2H, m), 1.22 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.84-2.05 (4H, m), 2.16 (1H, m), 2.83 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.36-3.56 (3H, m), 4.11 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, 1 = 8.5 Hz) Paso 3: 3-(2-(4-(c¡clopropiltio)fenil-3-etoxi-3-oxopropil)plrrolidina-l-carboxilato de 3S)-ter-butilo (23.8 g, 56.7 mmoles) fue disuelta en diclorometano (300 mL), y una solución d ediclorometano (50 mL) de ácido meta-cloroperbenzoico (29.4 g, 119.3 mmoles) entonces se añadió a la solución anterior obtenida bajo condición de enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida fue agitada a temperatura ambiente por 19 horas. Posteriormente, la solución de reacción fue lavada con una solución acuosa de sulfito de sodio, entonces fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces fue concentrada al vacío. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10% ® 70%) para obtener 3-(2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil-3-etoxi-3-oxopropil)pirrolidina-l-carboxilato de (3S)-ter-butilo (20.0 g, 78%) en la forma de un sólido blanco.
^-RMN (CDCI3) d: 1.05 (2H, m), 1.22 (3H, m), 1.37 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.58 (1H, m), 1.84-2.04 (3H, m), 2.20 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.40-3.58 (2H, m), 3.65 (1H, m), 4.13 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.5 Hz) Paso 4: 3-(2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil-3-etoxi-3-oxopropil)pirrolidina-l-carboxilato de (3S)-ter-butilo (20.0 g, 44.3 mmoles) fue disuelto en etanol (110 mL), y una solución acuosa de hidróxido de sodio (8 M, 22 mL) entonces se añadió a la solución obtenida bajo condición de enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida fue agitada por 1 hora. Posteriormente, la solución de reacción fue neutralizada con una solución acuosa 0.5 M de ácido clorhídrico, y entonces fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces fue concentrada al vacío, para obtener ácido 3-((S)-l-ter-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)propanoico (20.0 g, cuant) en la forma de un sólido blanco.
XH-RMN (DMSO-d6) d: 0.99 (2H, m), 1.09 (2H, m), 1.32 (9H, s), 1.48 (1H, m), 1.82 (3H, m), 2.03 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.67 (1H, m), 7.57 (2H, d, 3 = 8.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz) Paso 5: Acido 3-((S)-l-ter-Butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)propanoico (2.60 g, 6.14 mmoles) fue disuelto en tetrahidrofurano (50 mL), y posteriormente, trietilamina (0.972 mL, 7.01 mmoles) y cloruro de pivaloilo (0.891 mL, 7.32 mmoles) se agregaron a la solución anterior obtenida bajo condición de enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida fue agitada por 1 hora. Durante esta reacción, (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona (1.30 g, 7.34 mmoles) fue disuelta en tetrahidrofurano (50 mL), y la solución obtenida entonces fue enfriada a -78°C. Subsiguientemente, n-butil litio (solución 2.6 M de hexano, 2.70 mL) fue agregado a la solución de reacción, y la mezcla así obtenida entonces fue agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. La solución así obtenida fue agregada por goteo durante 10 minutos a una solución anhídrida que fue enfriada a -78°C, y la mezcla obtenida entonces fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Posteriormente, se agregó agua a la solución de reacción, y la solución mixta entonces fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces fue concentrada al vacío. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexa no/acetato de etilo = 15% 80%) para obtener 3-((R)-3-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-oxopropil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (1.38 g, 38.8%) en la forma de un sólido blanco.
^-RMN (DMSO-de) d: 1.02 (2H, m), 1.09 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.50 (1H, m), 1.82 (3H, m), 2.15 (1H, m), 2.89 (2H, m), 3.01 (1H, m), 3.09 (2H, m), 3.34 (1H, m), 3.40 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.67 (1H, m), 5.06 (1H, m), 7.22-7.34 (5H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.5 Hz) Paso 6: 3-((R)-3-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-oxopropil)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-ter-butilo (1.38 g, 2.36 mmoles) fue disuelto en un solvente mezclado de tetrahidrofurano y agua (3 : 1, 12.8 mL), y una solución acuosa (1.9 mL) que consiste de hidróxido de litio (113 mg, 4.72 mmoles) y una solución de peróxido de hidrógeno (30%, 1.10 mL) fue agregada a la solución anterior obtenida bajo condición de enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida fue agitada por 1 hora. Posteriormente, una solución acuosa de sulfito de sodio fue agregada a la solución de reacción, y la solución mezclada entonces fue lavada con dietil éter. La solución de reacción fue neutralizada con una solución acuosa 0.5 M de ácido clorhídrico, y entonces fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces fue concentrada al vacío, para obtener ácido (R)-3-((S)-l-ter-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)propanoico (910 mg, 85%) en la forma de un sólido blanco.
^-RMN (DMSO-ds) d: 0.99 (2H, m), 1.09 (2H, m), 1.32 (9H, s), 1.48 (1H, m), 1.82 (3H, m), 2.03 (1H, m), 2.83 (2H, m), 3.04 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.67 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz) Paso 7: Acido (R)-3-((S)-l-ter-Butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)propanoico (2.00 g, 4.72 mmoles) fue disuelto en diclorometano (50 mL), y posteriormente, clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1.81 g, 9.44 mmoles), 1- hidroxibenzotriazol hidratado (1.44 g, 9.44 mmoles), y 2-amino-5-fluorotiazol (700 mg, 5.93 mmoles) fueron agregados a la solución anterior obtenida. La mezcla obtenida fue agitada por 19 horas. Posteriormente, la solución de reacción fue lavada con agua, entonces fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces fue concentrada al vacío. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol - 1% 15%) para obtener el compuesto de Interés (2.57 g, cuant) en la forma de un sólido blanco. lH-RMN (CDCI3) d: 1.05 (2H, m), 1.37 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.63 (1H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.15 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.36-3.56 (2H, m), 3.72 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.55 (2H, m), 7.89 (2H, m) EJEMPLO 2 Producción de fSV3-ffRV2-f4-(ciclopropilsulfoni0fenin-3-ff5-fluorotiazol-2-¡namino)- 3-oxopropin-N-metilPirrol¡dina-1 -carboxamida Paso 1: El 3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-fluorotiazol-2-il)amlno)-3-oxopropil)p¡rrolidina-l-carboxilato de (S)-ter-butilo (2.57 g, 4.91 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 fue disuelto en ácido clorhídrico (solución 4 M de acetato de etilo, 10 mL), y la mezcla obtenida entonces fue agitada por 10 minutos. Posteriormente, la solución de reacción fue concentrada al vacío, y el residuo obtenido entonces fue disuelto en cloroformo. La solución obtenida fue lavada con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, entonces fue secada sobre sulfato de sodio, y entonces fue concentrada al vacío, para obtener (R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-((S)-pirrolidin-3-il)propanamida (2.26 g, cuant) en la forma de un sólido blanco.
^-RMN (DMSO-d6) d: 0.99 (2H, m), 1.08 (2H, m), 1.30 (1H, m), 1.80 (3H, m), 2.13 (1H, m), 2.70-2.95 (3H, m), 3.30-3.69 (3H, m), 3.88 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz) Paso 2: (R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-N-(5-fluorotiazol-2-ll)-3-((S)-pirrolidin-3-il)propanamida (500 mg, 1.05 mmoles) fue disuelto en tetrahidrofurano (40 mL), y posteriormente, N-metilcarbamato de fenilo (636 mg, 4.21 mmoles) y una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 2 mL) se agregaron a la solución anterior obtenida bajo condición de enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida fue agitada por 1.5 horas. Posteriormente, se agregó agua a la solución de reacción, y la solución mixta entonces fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces fue concentrada al vacío. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en gel de sílice (doroformo/metanol = 1% ® 15%) para obtener el compuesto de interés (377 mg, 75%) en la forma de un sólido blanco.
‘H-RMN (DMSO-d6) d: 0.99 (2H, m), 1.07 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.72-1.90 (3H, m), 2.08 (1H, m), 2.46 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.80 (2H, m), 3.03 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.95 (1H, m), 5.89 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz).
EJEMPLO 3 Producción de ÍRV3-((S)-1 -acetilPÍrrolidin-3-in-2-(4-(ciclopropilsulfoninfenin-N-í5- fluorotiazol-2-iQpropanamida La (R)-2-(4-(c¡cloprop¡lsulfonil)fenil)-N-(5-fluorot¡azol-2-¡l)-3-((S)-pirrolid¡n-3-il)propanamida (1.17 g, 2.77 mmoles) obtenida en el Paso 1 del Ejemplo 2 fue disuelto en diclorometano (27 mL), y posteriormente, trietilamina (0.806 mL, 5.81 mmoles) y cloruro de acetilo (0.207 mL, 2.91 mmoles) fueron agregados a la solución anterior obtenida bajo condición de enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida fue agitada por 20 minutos. Posteriormente, la solución de reacción fue lavada con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. El resultado fue secado sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces fue concentrado al vacío. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol = 1% ® 15%) para obtener el compuesto de interés (980 mg, 76%) en la forma de un sólido blanco.
^-RMN (DMSO-d6) d: 0.95-1.10 (4H, m), 1.40-1.68 (1H, m), 1.70-1.98 (6H, ), 2.02-2.22 (1H, m), 2.80 (2H, m), 3.03 (1H, m), 3.21-3.57 (2H, m), 3.97 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.61 (2H, m), 7.84 (2H, m).
EJEMPLO 4 Producción de (SV3-Í ( RV2-f4-fc¡cloprop¡lsulfon¡nfen¡n-3-ff 5-fluorotiazol-2-inaminoV 3-oxopropihpirrolidina-1-carboxamida La (R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-((S)-pirrolidin-3-il)propanamida (20.0 mg, 47.2 pmoles) obtenida en el Paso 1 del Ejemplo 2 fue disuelta en diclorometano (1 mL), y isocianato de trimetilsililo (25.0 mL, 188 pmoles) entonces se añadió a la solución obtenida. La mezcla obtenida fue agitada por 13 horas. Posteriormente, se agregó agua a la solución de reacción, y la solución mezclada entonces fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces fue concentrada al vacío. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol = 1% -> 20%) para obtener el compuesto de interés (22.0 mg, 99%) en la forma de un sólido blanco.
XH-RMN (CDCI3) d: 1.03 (2H, m), 1.36 (2H, m), 1.65-1.92 (3H, m), 2.10 (1H, m), 2.54 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.86 (1H, m), 4.17 (1H, m), 5.81 (2H, br), 6.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz).
EJEMPLO 5 Producción de (SV3-ffRV2-(4-fcicloprop¡lsulfoninfen¡n-3-((5-fluorotiazol-2-¡naminoV 3-oxopropin-N-etilpirrolidina-1-carboxamida Ei compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar la misma reacción y tratamiento como esos en el Ejemplo 4, con la excepción de que isocianato de etilo fue usado en lugar de isocianato de trimetilsililo.
‘H-RMN (CDCIs) d: 0.99-1.18 (5H, m), 1.36 (2H, m), 1.55-1.67 (1H, m), 1.86-2.25 (4H, m), 2.47 (1H, m), 3.10-3.20 (3H, m), 3.36 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.82 (1H, m), 4.15 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz).
EJEMPLO 6 Producción de (S)-3-í( RV2-(4-fciclopropilsulfoninfenin-3-( (5-fluorot¡azol-2-inaminoV 3-oxopropin-N-propilpirrolidina-1-carboxamida El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar la misma reacción y tratamiento como esos en Ejemplo 4, con la excepción de que isocianato de propilo fue usado en lugar de isocianato de trimetilsililo.
^-RMN (DMSO-dg) d: 0.79 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.03 (2H, m), 1.11 (2H, m), 1.42 (2H, dd, J = 7.3, 14.4 Hz), 1.50 (1H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.13 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.26-3.80 (4H, m), 4.00 (1H, m), 5.99 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz).
EJEMPLO 7 Producción de 3-((RV2-f4-fciclopropilsulfoninfenin-3-((5-fluorotiazol-2-inaminoV3- oxopropinpirrolidina-l-carboxilato de (Si-metilo El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar la misma reacción y tratamiento como esos en el Ejemplo 3, con la excepción de que cloroformato de metilo fue usado en lugar de cloruro de acetilo.
H-I-RMN (CDCI3) d: 1.07 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.87-2.36 (5H, m), 2.47 (1H, m), 2.91-3.10 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.39-3.75 (3H, m), 3.69 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 7.8 Hz).
EJEMPLO 8 Producción de (R)-2-(4-(ciclopropilsulfoni0feni0-N-(5-fluorotiazol-2-i0-3-((SVl- fmetilcarbamotiompirrolidin-3-illpropanamida El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar la misma reacción y tratamiento como esos en el Ejemplo 4, con la excepción de que tioisocianato de metilo fue usado en lugar de isocianato de trimetilsililo.
XH-RMN (CDCI3) d: 1.03 (2H, m), 1.31 (2H, m), 1.61 (1H, m), 2.05 (3H, m), 2.20 (1H, m), 2.47 (1H, m); 3.10 (3H, s), 3.21 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.72 (2H, m), 3.85 (1H, m), 5.56 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz) EJEMPLO 9 Producción de (Rl-2-í4-fciclopropilsulfoninfenin-N-f5-fluorotiazol-2-in-3-((SVl- (metilsulfon¡0pirrolidin-3-inpropanamida El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar la misma reacción y tratamiento como esos en el Ejemplo 3, con la excepción de que cloruro de metanosulfonilo fue usado en lugar de cloruro de acetilo.
'H-RMN (CDCI3) d: 1.03 (2H, m), 1.32 (2H, m), 1.59 (1H, m), 2.02 (3H, m), 2.23 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.96 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.75 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz) EJEMPLO 10 Producción de fS)-3-ffRJ-2-f4-fc¡clopropilsulfoniUfenilV3-ff5-fluorotiazol-2-inaminoJ- 3-oxopropin-N-hidrox¡pirrol¡dina-1 -carboxamida La (R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-((S)-pirrolidin-3-il)propanamida (39.1 mg, 92.3 pmoles) obtenida en el Paso 1 del Ejemplo 2 fue disuelta en etanol (2 mL), y N-hidroxicarbamato de fenilo (56.0 mg, 366 pmoles) entonces se añadió a la solución obtenida. La mezcla obtenida fue agitada por 5 horas a reflujo. Posteriormente, se agregó agua a la solución de reacción, y la solución mezclada entonces fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces fue concentrada al vacío. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol = 1% 20%) para obtener el compuesto de interés (24.2 mg, 54%) en la forma de un sólido blanco.
^-RMN (CDCI3) d: 1.05 (2H, m), 1.36 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.92 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.58 (1H, m), 3.14 (1H, m), 3.28 (2H, m), 3.84 (1H, m), 4.32 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz) EJEMPLO 11 Producción de ÍR)-2-(4-(ciclopropilsulfoniOfeniO-N-f5-fluorotiazol-2-in-3-( fmetilaminoV2-oxoacetinp¡rrolidin-3-iQpropanam¡da Paso 1: 2-((S)-3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-3-oxopropil)pirrolidin-1-il)-2-oxoacetato de etilo se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar la misma reacción y tratamiento como esos en el Ejemplo 3, con la excepción de que clorooxoacetato de etilo fue usado en lugar de cloruro de acetilo.
^-RMN (CDCI3) d: 1.06 (2H, m), 1.28 (3H, m), 1.38 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.88-2.40 (4H, m), 2.49 (1H, m), 3.20-3.82 (5H, m), 4.30 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.53 (2H, m), 7.90 (2H, m) Paso 2: 2-((S)-3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-3-oxopropil)plrrolidin-l-ll)-2-oxoacetato de etilo (78.4 mg, 150 pmoles) fue disuelto en metilamina (solución 2 M de tetrahidrofurano, 4 mL), y la mezcla obtenida entonces fue agitada por 7 horas. Posteriormente, la solución de reacción fue concentrada al vacío, y el residuo obtenido entonces fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol = 2% ® 7%) para obtener el compuesto de interés (61.1 mg, 80%) en la forma de un sólido blanco.
^-RMN (CDCI3) d: 1.07 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.80-2.42 (4H, m), 2.50 (1H, m), 2.70 (3H, m), 3.28 (1H, m), 3.62-3.88 (3H, m), 4.18 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.57 (2H, m), 7.90 (2H, m) EJEMPLO 12 Producción de (S>N-((l-acetilazetidin-3-¡nmet¡n-3-(fR>2-(4-(cicloprop¡lsulfoninfenin- 3-((5-fluorotiazol-2-¡namino)-3-oxopropinpirrolidina-l-carboxamida Paso 1: 3-(aminometil)azet¡dina-l-carboxilato de ter-butilo (1.10 g, 5.91 mmoles) fue disuelto en diclorometano (50 mL), y posteriormente, cloroformato de 4-nitrofenilo (1.19 g, 5.91 mmoles) y piridina (0.47 g, 5.91 mmoles) fueron agregados a la solución obtenida. La mezcla obtenida fue agitada por 16 horas. Posteriormente, la solución de reacción fue concentrada al vacío para obtener 3-((((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)azetidina-l-carboxilato de ter-butilo (2.52 g, cuant) en la forma de un sólido blanco.
‘H-RMN (CDCI3) d: 1.45 (9H, s), 2.80 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.69 (2H, m), 4.06 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz) Paso 2: El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 2 del Ejemplo 2, Paso 1 del Ejemplo 2, y Ejemplo 3, con la excepción de que 3-((((4-nitrofenoxi)carbonil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de ter-butilo fue usado en lugar de N-metilcarbamato de fenilo.
!H-RMN (CDCI3) d: 1.06 (2H, m), 1.36 (2H, m), 1.42-1.70 (1H, m), 1.88 (3H, s), 1.82-2.23 (4H, m), 2.46 (1H, m), 2.76 (1H, m), 3.11-3.76 (6H, m), 3,85 (2H, m), 4.03 (2H, m), 4.19 (1H, m), 4.45-4.59 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.60 (2H, m), 7.89 (2H, m) EJEMPLO 13 Producción de 2-f4-fciclopropilsulfonihfenin-N-(5-fluorotiazol-2-in-3-ffSVl-f2- hidroxiacetinpirrolidin-3-il)propanamida Paso 1: 2-((S)-3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-3-oxopropil)pirrolidin-l-il)-2-oxoacetato de etilo se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar la misma reacción y tratamiento como esos en el Ejemplo 3, con la excepción de que acetoxicloruro de acetilo fue usado en lugar de cloruro de acetilo.
JH-RMN (CDCI3) d: 1.03 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.67 (1H, m), 1.92 (3H, s), 2.10 (3H, m), 2.32 (1H, m), 2.48 (1H, m), 3.05-4.02 (5H, m), 4.62 (2H, m), 6.95 (1H, m), 7.60 (2H, m), 7.85 (2H, m) Paso 2: Acetato de 2-((S)-3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-3-oxopropil)pirrolidin-l-il)-2-oxoetilo (47.0 mg, 89.8 pmoles) fue disuelto en tetrahidrofurano (1 mL) y metanol (1 mL), y posteriormente, una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 0.36 mL) fue agregada a la solución obtenida bajo condición de enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida fue agitada por 30 minutos. Posteriormente, se agregó agua a la solución de reacción, y la solución mixta entonces fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces fue concentrada al vacío. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol = 1% ® 15%) para obtener el compuesto de interés (38.2 mg, 88%) en la forma de un sólido blanco.
‘H-RMN (DMSO-dg) d: 0.95-1.07 (4H, m), 1.50 (1H, m), 1.72-1.95 (3H, m), 2.13 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.82-3.97 (3H, m), 4.40 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.61 (2H, m), 7.82 (2H, m).
EJEMPLO 14 Producción de (S)-3-f(R 2-f4-(ciclopropilsulfoninfenin-3-(f5-metoxitiazol-2-¡naminoV 3-oxopropin-N-metilp¡rrolidina-1-carboxamida El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 7 del Ejemplo 1 y Ejemplo 2, con la excepción de que 2-amino-5-metoxitiazol fue usado en lugar de 2-amino-5-fluorotiazol.
^-RMN (CDCI3) d: 1.05 (2H, m), 1.35 (2H, m), 1.52-1.68 (1H, m), 1.89-2.16 (3H, m), 2.21 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.80 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.06 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.16 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.5 Hz).
EJEMPLO 15 Producción de ( SV3-f ( R1-3-Í ( 5-clorotiazol-2-inaminoV2-(4-f cíclopropilsulfoninfenin-3- oxopropin-N-metilpirrolidina-1 -carboxamida El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 7 del Ejemplo 1 y Ejemplo 2, con la excepción de que 2-amino-5-clorotiazol fue usado en lugar de 2-amino-5-fluorotiazol.
^-RMN (CDCI3) d: 1.05 (2H, m), 1.36 (2H, m), 1.91-2.08 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.46 (1H, m), 2.78 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.12-3.22 (2H, m), 3.36 (1H, m), 3.65 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.28 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.5 Hz) EJEMPLO 16 Producción de fS 3-ffRV2-f4-fciclopropilsulfonii1fen¡n-3-ff5-metiltiazol-2-inaminoV3- oxoprop¡IVN-metilpirrolidina-l-carboxamida El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 7 del Ejemplo 1 y Ejemplo 2, con la excepción de que 2-amino-5-metiltiazol fue usado en lugar de 2-amino-5-fluorotiazol.
XH-RMN (CDCI3) d: 1.05 (2H, m), 1.35 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.09 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.45 (1H, m), 2.79 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.05 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.82 (1H, m), 4.20 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.5 Hz) EJEMPLO 17 Producción de ÍS)-3-f(R)-2-(4-fc¡cloprop¡lsulfoninfeniO-3-((5-metilpirazin-2-inaminoV 3-oxopropiO-N-metiipirroüdina-1-carboxamida El compuesto de Interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 7 del Ejemplo 1 y Ejemplo 2, con la excepción de que 5-metilpirazin-2-amina fue usado en lugar de 2-amino-5-fluorotiazol.
‘H-RMN (CDCI3) d; 1.05 (2H, m), 1.36 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.12 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.78 (3H, d, 3 = 4.5 Hz), 3.07 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.84 (1H, m), 4.15 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, s), 9.39 (1H, s) EJEMPLO 18 Producción de (S)-3-((RV2-(4-(cidopropilsulfoninfeniO-3-((l-metii-1H-pirazoi-3- iOaminol-3-oxopropin-N-metilpirrolidina-1 -carboxamida El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 7 del Ejemplo 1 y Ejemplo 2, con la excepción de que l-metll-lH-plrazol-3-amlna fue usado en lugar de 2-amino-5-fluorotlazol.
^-RMN (CDCI3) d: 1.02 (2H, m), 1.32 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.95 (3H, m), 2.13 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.73 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.95 (1H, m), 3.12 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.52 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.33 (1H, m), 6.58 (1H, d, J - 2.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.09 (1H, s).
EJEMPLO 19 Producción de (S>3-ífR>2-í4-fciclopropilsulfoninfen¡n-3-((5-met¡lpiridin-2-inaminoV 3-oxopropiO-N-metilpirrolidina-l-carboxamida El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 7 del Ejemplo 1 y Ejemplo 2, con la excepción de que 5-met¡lp¡rid¡n-2-amina fue usado en lugar de 2-amlno-5-fluorotiazol.
^-RMN (DMSO-d6) d: 0.97 (2H, m), 1.06 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.79 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.49 (3H, d, J = 4.1 Hz), 2.78 (2H, m)3.02 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.37 (1H, m), 4.04 (1H, m), 5.89 (1H, d, 3 = 4.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.3, 8.2 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz).
EJEMPLO 20 Producción de ácido 6 (4-(ciclopropilsulfon¡nfen¡n-3-f (met¡lcarbamo¡np¡rrolid¡n-3-il)propanamido)nicotínico Paso 1: 6-((R)-2-(4-(c¡clopropilsuifonil)fenil)3-((S)-1-(metilcarbamoil)pirrolid¡n-3-il)-propanamido)nicotinato de bencilo se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 7 del Ejemplo 1 y Ejemplo 2, con la excepción de que 6-aminonicotinato de bencilo fue usado en lugar de 2-amino-5-fluorotiazol.
‘H-RMN (CDCI3) d: 1.01 (2H, m), 1.33 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.90-2.30 (3H, m), 2.43 (1H, m), 2.78 (3H, m), 3.02 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.96 (1H, ), 4.33 (1H, m), 5.32 (2H, s), 7.35 (5H, m), 7.60 (2H, m), 7.83 (2H, m), 8.22 (2H, m), 8.84 (1H, m) Paso 2: 6-((R)-2-(4-(cidopropilsulfonil)fenil)3-((S)-l-(metilcarbamoil)pirrolidin-3-il)-propanamidojnicotinato de bencilo (50.0 mg, 84.6 pmoles) fue disuelto en acetato de etilo (2 mL), y posteriormente, 10% de paladio en carbono (cantidad catalítica) fue agregado a la solución obtenida. La mezcla obtenida fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno por 15 horas. Posteriormente, la solución de reacción fue filtrada a través de una almohadilla celite, y entonces fue concentrada al vacío, para obtener el compuesto de interés (28.8 mg, 68%) en la forma de un sólido blanco.
^-RMN (DMSO-d6) d: 0.95-1.05 (4H, m), 1.46 (1H, m), 1.68-1.92 (3H, m), 2.10 (1H, m), 2.60 (3H, m), 2.78 (2H, m), 3.02 (1H, m), 3.20-3.45 (2H, m), 4.08 (1H, m), 5.89 (1H, m), 7.63 (2H, m), 7.82 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.75 (1H, s).
EJEMPLO 21 Producción de (SV3-( ( RV2-(4-fciclopropilsulfoni0fenilV3-í (5-metilpiridin-2-inamino - 3-oxopropinpirrolidina-l-carboxamida El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 7 del Ejemplo 1, Paso 1 del Ejemplo 2, y Ejemplo 4, con la excepción de que 5-metilpiridin-2-amina fue usado en lugar de 2-amino-5-fluorotiazol.
^-RMN (DMSO-d6) d: 0.95-1.08 (4H, m), 1.48 (1H, m), 1.68-1.94 (3H, m), 2.11 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.78 (2H, m), 3.02 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.38 (1H, m), 4.04 (1H, m), 5.58 (2H, s), 7.53 (1H, dd, 3 = 2.3, 8.7 Hz), 7.63 (2H, m), 7.82 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.09 (1H, d, 3 = 2.3 Hz).
EJEMPLO 22 Producción de (SV3-((R)-2-(4-íciclopropilsulfoninfenin-3-(f5-metilp¡ridin-2-inaminoV 3-oxopropiiVN-etilpirrolidina-1-carboxamida El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 7 del Ejemplo 1, Paso 1 del Ejemplo 2, y Ejemplo 4, con las excepciones de que 5-metilpiridin-2-amina fue usado en lugar de 2-amino-5-fluorotiazol, y de que isocianato de etilo fue usado en lugar de isocianato de trimetilsililo.
‘H-RMN (DMSO-d6) d: 0.90-1.05 (7H, m), 1.45 (1H, m), 1.62-1.92 (3H, m), 2.08 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.77 (2H, m), 2.98-3.05 (3H, m), 3.22 (1H, m), 3.40 (1H, m), 4.03 (1H, m), 5.92 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63 (2H, m), 7.81 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.09 (1H, s).
EJEMPLO 23 Producción de fRV3-(fSVl-acetilDirrolid¡n-3-in-2-í4-fciclopropilsulfoninfenin-N-(5- metilpiridin-2-inpropanamida El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 7 del Ejemplo 1, Paso 1 del Ejemplo 2, y Ejemplo 3, con la excepción de que 5-metilp¡ridin-2-amina fue usado en lugar de 2-amino-5-fluorotlazol.
‘H-RMN (DMSO-d6) d: 0.96 (2H, m), 1.06 (2H, m), 1.55 (1H# m), 1.65-2.10 (7H, m), 2.20 (3H, s), 2.79 (2H, m), 3.04 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.50 (1H, m), 4.06 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63 (2H, m), 7.82 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (1H, s).
EJEMPLO 24 Producción de ácido 6-ffRV3-ffSVl-acetiÍPirroiid'm-3-iO-2-f4- El compuesto de Interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 7 del Ejemplo 1, Paso 1 del Ejemplo 2, Ejemplo 3, y Paso 2 del Ejemplo 20, con la excepción de que 6-aminonicotinato de bencilo fue usado en lugar de 2-amino-5-fluorotiazol.
XH-RMN (DMSO-de) d: 1.03 (2H, m), 1.08 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.80-2.05 (6H, m), 2.20 (1H, m), 2.83 (2H, m), 3.08 (1H, m), 3.35-3.60 (2H, m), 4.16 (1H, m), 7.68 (2H, m), 7.86 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.80 (1H, s).
EJEMPLO 25 Producción de ácido 6- 2-f4-(ciclopropilsulfon¡nfeniO-3-(fSVl- fetMcarbamompirrolidin-3-¡npropanam¡doln¡cotínico El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 7 del Ejemplo 1, Paso 1 del Ejemplo 2, Ejemplo 4, y Paso 2 del Ejemplo 20, con las excepciones de que 6-aminonicotinato de bencilo fue usado en lugar de 2-amino-5-fluorotiazol, y de que isocianato de etilo fue usado en lugar de isocianato de trimetilsililo.
^-RMN (DMSO-d6) d: 0.92-1.05 (7H, m), 1.46 (1H, m), 1.70-1.95 (3H, m), 2.12 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.94-3.05 (3H, m), 3.25-3.39 (2H, m), 4.09 (1H, m), 5.93 (1H, m), 7.64 (2H, m), 7.82 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.75 (1H, s).
EJEMPLO 26 Producción de fRV3-ffSVl-acetilpirrolidin-3-in-2-f4-fciclopropilsulfoninfenilVN-f5- metoxitiazol-2-illpropanamida El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 7 del Ejemplo 1, Paso 1 del Ejemplo 2, y Ejemplo 3, con la excepción de que 2-amino-5-metoxitiazol fue usado en lugar de 2-amino-5-fluorotiazol.
:H-RMN (DMSO-d6) d: 1.03 (2H, m), 1.12 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.77-1.98 (6H, m), 2.13 (1H, m), 2.83 (2H, m), 3.06 (1H, m), 3.40-3.52 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.95 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz) EJEMPLO 27 Producción de ácido 2-((RV3-f(SVl-acetilpirrolidin-3-iO-2-(4- fciclopropilsulfoninfeninpropanamidoltiazol-5-carboxílico El compuesto de interés se obtuvo en la forma de un sólido blanco al realizar las mismas reacciones y tratamientos como esos en el Paso 7 del Ejemplo 1, Paso 1 del Ejemplo 2, Ejemplo 3, y Paso 2 del Ejemplo 13, con la excepción de que 2-aminotiazol-5-carboxilato de etilo fue usado en lugar de 2-amino-5-fluorotiazol.
^-RMN (DMSO-d6) d: 0.95-1.07 (4H, m), 1.30-1.55 (1H, m), 1.72-1.98 (6H, m), 2.13 (1H, m), 2.79 (2H, m), 3.01 (1H, m), 3.30-3.58 (2H, m), 4.03 (1H, m), 7.62 (2H, m), 7.84 (2H, m), 8.00 (1H, s).
Las estructuras químicas de algunos compuestos incluidos en la invención presente se muestran en el Cuadro 1-1 y Cuadro 1-2 a continuación.
CUADRO 1-1 CUADRO 1-2 EJEMPLO DE PRUEBA 1 Acción activadora de GK \n Vitro (11 Preparación de la proteína de fusión de GK ADNc (GenBank No. de Acceso NMJ333507, glucocinasa humana, variante 2) que codifica el polipéptido de GK de tipo de hígado humano fue clonado al realizar una reacción en cadena de polimerasa (en lo siguiente llamada "PCR") usando una biblioteca de ADNc de hígado humano (Human liver QUICK-Clone cDNA, TAKARA BIO INC.), y el ADNc así clonado entonces fue introducido en un vector de expresión (pGEX-3X, GE Healthcare Japan) por proteínas de fusión de glutationa S transferasa (en lo siguiente llamada GST). El vector resultante fue introducido en Escherichia co/¡ (Competent high DH5a, Toyobo Co., Ltd.), y el Escherichia cotí transformado entonces fue cultivado a 37°C. Posteriormente, b-D-1-tiogalactopiranósida de isopropilo (concentración final: 1 mmoles/L, Sigma Aldrich Japón) fue añadido al cultivo, y la mezcla obtenida entonces fue cultivada a 30°C durante 3 horas. Después, se recuperó una masa celular. La masa celular recuperada fue sometida a congelación-descongelación, y la masa celular resultante entonces fue suspendida en Tritón-X que había sido agregado en una concentración final de 1% a un búfer de fosfato, seguido por desintegración con un desintegrador ultrasónico. El homogenado se centrifugó a 33,200 rpm a 4°C por 1 hora. Después, el sobrenadante fue recuperado, y una proteína de fusión de GST-GK entonces fue purificada utilizando una columna de glutationa (GSTrap FF, GE Healthcare Japan). La proteína de fusión obtenida de GST-GK fue dividida en algunas porciones cada una teniendo un pequeño volumen, y las proteínas así divididas entonces fueron conservadas a -80° C. (21 Prueba de medición de la acción activadora de GK in vitro Se realizó un ensayo de GK a 25°C a un volumen de incubación final de 100 pL usando una placa de ensayo de 96 pozos de fondo plano. Un búfer de ensayo comprendió 25 mmoles/L de búfer Hepes (pH 7.1), 25 mmoles/L de KCI, 2.5 mmoles/L o 10 mmoles/L de D-glucosa, 5 mmoles/L de ATP, 1 mmoles/L de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (abreviado como NADP), 2 mmoles/L de MgCI2, 1 mmoles/L de ditiotreitol (DTT), 2 unidades/mL de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa (G6PDH), y 1 mg/mL de GST-GK derivado de GK de hígado humano. El ATP, G6PDH, y NADP fueron comprados a Roche Diagnostics. Otros reactivos fueron comprados a Wako Puré Chemical Industries, Ltd. 10 mL de la solución del compuesto de prueba disuelto en sulfóxido de dimetilo (DMSO) se agregaron a la placa de ensayo de 96 pozos de fondo plano, y posteriormente, 80 pL de búfer de ensayo que no contenían GST-GK se agregaron a la misma. La solución así mezclada fue preincubada en una incubadora en la que la temperatura fue controlada a 25°C durante 15 minutos. Subsiguientemente, la reacción fue iniciada agregando 10 pL de la solución de GST-GK a la mezcla de la reacción, teniendo como resultado una concentración final de 0.1 mg/mL. Después del inicio de la reacción, un aumento en la concentración óptica en 340 nm (OD340) fue vigilado con un espectrómetro de microplaca (Varsamax, Molecular Devices Japan K.K.) cada 10 segundos durante un período de incubación de 10 minutos. Una inclinación del aumento de OD340 fue definida como dato sin procesar. El índice de activación de GK fue indicado como un valor numérico obtenido de la expresión: (Inclinación de aumento de OD340 por adición del compuesto de prueba) / (inclinación de aumento de OD340 sin adición del compuesto de prueba). Los resultados del índice de activación de GK obtenido a una concentración del compuesto de prueba de 1 pmoles/L bajo la condición de una concentración de glucosa de 2.5 mmoles/L es mostrada en el cuadro 2 siguiente.
CUADRO 2 Como se dio en lo anterior, fue confirmado que el compuesto de la Invención presente tiene una fuerte acción activadora de glucocinasa.
EJEMPLO DE PRUEBA 2 Evaluación de Selectividad de Órgano Un compuesto de prueba suspendido en 10% (v/v) de Gelucire 44/14 (GATTEFOSSE) se administró oralmente a ratones normales (ratones C57BL/6j, CLEA Japan, Inc.).
Los porcentajes de fármacos que no se unieron a las proteínas en el hígado y el páncreas, que habían sido obtenidos por la prueba in vitro, fueron añadidos a las concentraciones totales de los fármacos en el hígado y el páncreas obtenido 150 minutos después de la administración de los fármacos, para calcular la concentración de no unión del fármaco en cada caso. Se calculó la proporción de la concentración no de unión del fármaco en el páncreas a la concentración no de unión del fármaco en el hígado, y así, se evaluó la selectividad del hígado. Como un compuesto comparativo, PSN-GK1 descrito en el documento que no es de patente 11 (que corresponde al Ejemplo 94 del documento de patenten 2) fue producido según el método descrito en el documento de patente 2, y el compuesto comparativo producido entonces fue evaluado en la misma manera como fue descrito antes (en el cuadro, el compuesto comparativo es indicado como PSN-GK1).
Los resultados se muestran en el Cuadro 3. Como es claro a partir del cuadro, fue confirmado que el compuesto de la invención presente tiene selectividad más alta al hígado que esa del PSN-GK1.
CUADRO 3 EJEMPLO DE PRUEBA 3 Prueba Oral de Tolerancia a la Glucosa con Ratones Normales después de la Administración Única del Compuesto de Prueba El compuesto de prueba (Ejemplo 5) (30 mg/kg) suspendido en 10%(v/v) de Gelucire44/14 (GATTEFOSSE) se administró oralmente a ratones normales (ratones C57BL/6j, CLEA Japan, Inc.)· Treinta minutos después, 2 g/kg de glucosa se administró oralmente a los ratones. El nivel de glucosa en sangre fue medido usando el aparato automático de medición del nivel de glucosa en sangre (Medisafe, TERUMO), antes de la administración del compuesto de prueba, 25 minutos después de la administración del compuesto de prueba, y 15, 30, 60, y 120 minutos después de la administración de la glucosa. Así, se evaluó la acción del compuesto de prueba para bajar el nivel de glucosa en sangre.
Los resultados se muestran en la figura 1. Como es claro a partir de la figura, el nivel de glucosa en sangre de los ratones oralmente administrados con el compuesto de prueba fue más bajo que ese de los ratones administrados oralmente con el solvente solo. Es decir, fue confirmado que el compuesto de la invención presente tiene una acción hipoglucémica fuerte en un estado hiperglucémico.
EJEMPLO DE PRUEBA 4 Transición en los niveles de glucosa en sangre después de la terminación de la administración única de los compuestos de prueba a ratones normales.
Un compuesto de prueba (30 mg/kg, Ejemplo 5) suspendido en 10% (v/v) Gelucire 44/14 (GATTEFOSSE) se administró oralmente a ratones normales (ratones C57BL/6j, CLEA Japan, Inc.). El nivel de glucosa en sangre fue medido utilizando un aparato automático de medición del nivel de glucosa en sangre (Medisafe, TERUMO), antes de la administración del compuesto de prueba, y 1, 2, 4, y 6 horas después de la administración del compuesto de prueba. Así, se evaluó la acción hipoglucémica del compuesto de prueba.
Los resultados se muestran en la figura 2. Como es claro a partir de la figura, el nivel de glucosa en sangre de los ratones oralmente administrados con el compuesto de prueba fue casi igual al nivel de glucosa en sangre de los ratones administrados oralmente con el solvente solo. Es decir, fue confirmado que el compuesto de la invención presente no muestra una acción hipoglucémica en un estado ordinario de glucosa en sangre, y así que tiene un riesgo bajo de hipoglucemia.
Aplicabilidad industrial Ya que el compuesto de fenilacetamida representado por la fórmula (1) de la invención presente, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal tiene una excelente acción activadora de glucocinasa y es útil para prevenir y/o tratar la diabetes, es industrialmente aplicable.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1), o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal: [en donde el anillo A representa un grupo de tiazolilo, un grupo de pirldilo, un grupo de pirazilo, o un grupo de pirazolllo, L representa -(CO)-, -(CS)-, o -(S02)-, R1 representa un grupo alquilo de Ci-6, un grupo hidroxi alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo amino, un grupo alquilamino Ci-6, un grupo hidroxiamino, un grupo N-alquilcarbamoílo de Ci-6, o un grupo representado por la siguiente fórmula (2): ( 2 ) [en donde R3 representa un grupo alquilo de C1-6, y R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de Ci-6, o un grupo carboxilo].
2. El compuesto o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto representado por la fórmula (1) es 3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fen¡l)-3-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-3-oxopropil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ter-butilo, (S)-3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-3-oxopropil)-N-metilpirrolidina-l-carboxamida, (R)-3-((S)-l-acetilpirrolidin-3-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)propanamida, (S)-3-((R)-2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-3-oxopropil)pirrolidina-l-carboxamida, (S)-3- ((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-3-oxopropil)-l\l-etilpirrolidina-1-carboxamida, (S)-3-((R)-2-(4-(dclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-fluorotiazoI-2-il)amino)-3-oxopropil)-N-propilpirrolidina-l-carboxamida, 3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-3-oxoprop¡l)p¡rrolid¡na-l-carbox¡lato de (S)-metilo, (R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-N-(5-fluorotiazol- 2-¡l)-3-((S)-l-(met¡lcarbamotioil)p¡rrol¡din-3-il)propanamida, (R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-N-(5-fluorotiazol-2-M)-3-((S)-l-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)propanamida, (S)-3-((R)-2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenii)-3-((5-fluorotiazol-2-ll)amino)-3-oxopropil)-N-hidroxiplrrolidina-l-carboxamida, (R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-((S)-l-(metilamino)-2-oxoacetil)pirrolidin-3-il)propanamida, (S)-N-((l-acetilazetidin-3-il)metii)-3-((R)-2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-3-oxopropil)pirrolidina-l-carboxamida, (R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-((S)-l-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)propanamida, (S)-3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-metoxitiazol-2-il)amino)-3-oxopropil)-N-metilpirrolidina-l-carboxamida, (S)-3-((R)-3-((5-clorotiazoi-2-il)amino)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)- 3-oxopropil)-N-metilpirrolidina-l-carboxamida, (S)-3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-metiltiazol-2-il)amino)-3-oxopropil)-N-metilpirrolidina-l-carboxamida, (S)-3-((R)-2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3-oxopropil)-N-metilpirrolidina-l-carboxamida, (S)-3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((l-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-3-oxopropil)-N-metilpirrolidina-l-carboxamida, (S)-3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-metilpindin-2-il)amino)-3-oxopropil)-N-metilpirrolidina-l-carboxamida, ácido 6-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((S)-l-(metilcarbamoil)pirrolidin-3-il)propanamido)nicotinico, (S)-3-((R)-2-(4- (ciclopropilsuIfonil)fenil)-3-((5-metilpiridin-2-il)amino)-3-oxopropil)pirrolidina-l-carboxamida, (S)-3-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((5-metilpiridin-2-il)amino)-3-oxopropil)-N-etilpirrolidina-l-carboxamida, (R)-3-((S)-l-acetilpirrolidin-3-il)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-N-(5-metilpiridin-2-il)propanamida, ácido 6-((R)-3-((S)-l-acetilpirrolidin-3-il)-2-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)propanamido)nicotínico, ácido 6-((R)-2-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-((S)-l-(etilcarbamoil)pirrolidin-3-il)propanamido)nicotinico, (R)-3-((S)-l-acetilpirrolidin-3-il)-2-(4- (cidopropilsulfonil)fenil)-N-(5-metoxitiazol-2-il)propanamida, o ácido 2-((R)-3-((S)-l-acetilpirrolidin-3-il)-2-(4-(dclopropilsulfonii)fenil)propanamido)tiazol-5-carboxilico.
3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal de la reivindicación 1 o 2, y un portador farmacéuticamente aceptable.
4. Un agente activador de glucocinasa que comprende el compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal de la reivindicación 1 o 2, como un ingrediente activo.
5. Un agente hipoglucémico que comprende el compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal de la reivindicación 1 o 2, como un ingrediente activo.
6. Un agente para prevenir y/o tratar por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes gestacional, una complicación crónica de la diabetes (incluyendo neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y arteriosclerosis diabética), y síndrome metabólico, en donde el agente comprende el compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal de la reivindicación 1 o 2, como un ingrediente activo.
7. Un método para activar glucocinasa, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal de la reivindicación 1 o 2.
8. Un método para bajar el nivel de glucosa en sangre, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal de la reivindicación 1 o 2.
9. Un método para prevenir y/o tratar por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes gestacional, una complicación crónica de la diabetes (incluyendo neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y arteriosclerosis diabética), y síndrome metabólico, en donde ei método comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal de la reivindicación 1 o 2.
10. El compuesto o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque es utilizado para activar la glucocinasa.
11. El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque es utilizado para bajar el nivel de glucosa en sangre.
12. El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque es utilizado para prevenir y/o tratar por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la diabetes, tolerancia deteriorada de glucosa, la diabetes gestacional, una complicación crónica de la diabetes (incluyendo neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, y arteriosclerosis diabética), y síndrome metabólico.
13. El uso del compuesto, o de una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal de la reivindicación 1 o 2, para la producción de un agente activador de glucocinasa.
14. El uso del compuesto o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal de la reivindicación 1 o 2, para la producción de un agente hipoglucémico.
15. El uso del compuesto o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal de la reivindicación 1 o 2, para la producción de un agente para prevenir y/o tratar por lo menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la diabetes, tolerancia deteriorada de glucosa, la diabetes gestaclonal, una complicación crónica de la diabetes (incluyendo neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retlnopatía diabética, y arteriesclerosis diabética), y síndrome metabóllco.
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