TW201416359A - 新穎苯乙醯胺化合物及含有其之醫藥 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題係創製一種選擇性地使肝臟之葡萄糖激酶活化之化合物，尤其是提供一種低血糖風險較少之糖尿病、葡萄糖耐受性異常之治療及預防藥。本發明提供一種以如下之通式(1)表示之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物：[式中，A環表示噻唑基、吡啶基、吡□基或吡唑基，L表示-(CO)-、-(CS)-或-SO2-，R1表示C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、羥基胺基、N-C1-6烷基胺甲醯基、或以下之通式(2)所表示之基：此處，R3表示C1-6烷基，R2表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羧基]。□

Description

新穎苯乙醯胺化合物及含有其之醫藥
本發明係關於一種具有葡萄糖激酶(glucokinase)之活化作用之新穎化合物。又，本發明係關於一種以葡萄糖激酶活化化合物作為有效成分之用於治療或預防糖尿病等之醫藥組合物。
根據厚生勞動省發表之2007年度國民健康、營養調査結果概要，推測於日本人中，「強烈懷疑患上糖尿病之人」約有890萬人，「無法否定患上糖尿病之可能性之人」約有1320萬人。即，預計於日本人中，合計約2210萬人為糖尿病或糖尿病預備群。糖尿病具有空腹時血漿葡萄糖濃度之上升、胰島素抗性、肝臟中之葡萄糖新生(gluconeogenesis)之亢進、葡萄糖應答性胰島素分泌之下降等特徵。又，糖尿病有如下之虞：有可能增大糖尿病性腎病、視網膜病變、神經障礙、及大血管障礙之風險，進而導致透析轉移、失明、四肢斷離(dismemberment)、動脈硬化性疾病、及腦中風等生活品質(QOL，Quality Of Life)之明顯下降。
糖尿病之治療實施有運動療法、飲食療法、藥物療法。作為藥物療法中所使用之藥劑，可使用具有肝臟之葡萄糖新生抑制與骨骼肌中之葡萄糖利用促進作用之二甲雙胍(metformin)作為第一選擇藥物，其次可使用者為促進胰島素分泌之磺醯脲(SU，sulfonylurea)劑、二肽基肽酶(DPP，Dipeptidyl Peptidase)4抑制劑(參照非專利文獻1)、胰高血糖素樣肽(GLP，Glucagon-Like-Peptide)-1類似物(參照非專利文獻 2)、改善胰島素抗性之噻唑烷二酮等。該等之中，SU藥刺激胰臟β細胞，促進內因性胰島素分泌(參照非專利文獻3)，但存在作為副作用呈現低血糖之情形，尤其是於高齡者、腎功能下降者或飲食不規律之情形時之使用方面必須注意。又，亦報告有體重增加等副作用。進而，已知會產生自初期投予時起未產生效果之原發性無效(primary failure)、或於投予期間臨床效果消失之繼發性無效(secondary failure)。
葡萄糖激酶(以下，有時簡稱為GK)屬於己糖激酶家族(hexokinase family)，別名亦稱為己糖激酶IV。己糖激酶為於細胞內之糖酵解系(glycolysis system)之最初階段促進葡萄糖向葡萄糖-6-磷酸之轉換之酵素。GK以外之三種己糖激酶於1mmol/L以下之葡萄糖濃度下酵素活性達到飽和，與此相對，GK對葡萄糖之親和性較低，顯示出接近生理性血糖值之Km(米氏常數)值(8~15mmol/L)。GK主要發現於肝臟及胰臟β細胞中，近年來明確亦存在於腦中。雖根據肝臟與胰臟β細胞之GK之剪接差異而N末端側15胺基酸之序列有所不同，但酵素學性質相同，呼應於自正常血糖值(5mM前後)至餐後高血糖(10~15mmol/L)之血糖變化，經由GK之細胞內葡萄糖代謝亢進。
自先前以來，業界提倡GK於肝臟及胰臟β細胞內作為葡萄糖感測器而發揮作用之假設。根據最近之研究結果，證明GK實際上於全身之葡萄糖恆常性之維持方面承擔重要之作用，假設得到確證。例如，葡萄糖激酶基因遭到破壞之小鼠出生後不久便呈現明顯之高血糖症狀而死亡。又，GK異型接合缺陷(heterozygous deficient)小鼠之葡萄糖耐受性惡化，由葡萄糖刺激產生之胰島素分泌受阻。另一方面，於過量表現GK之正常小鼠中發現血糖值之下降、及肝臟組織內之肝糖含量之增大等，該現象於人為地使糖尿病發病之小鼠中亦相同。又，由近年來之研究可明確，GK亦於人體內作為葡萄糖感測器而發揮作 用，於葡萄糖恆常性之維持方面發揮重要之作用。自稱為MODY2(Maturity Onset Diabetes of the Young)之幼年發病型成人糖尿病之家系發現GK基因之異常，並明確了該病例與GK活性之關聯(非專利文獻4)。另一方面，亦發現具有使GK活性上升之突變之家系，於此種家系中可觀察到伴隨血漿中胰島素濃度之上升之空腹時低血糖症狀(非專利文獻5)。根據以上之報告可認為，GK於包括人類之哺乳類體內係作為葡萄糖感測器而發揮作用，對血糖調節發揮重要之作用。因此，可認為，針對以II型糖尿病為代表之葡萄糖代謝疾病，具有GK活化作用之物質可用作藥劑。
根據若干GK活化藥之報告，已明確存在不少由藥劑投予所導致之產生低血糖之風險(非專利文獻6、7)。作為產生該低血糖之較大之原因之一，暗示係由血糖值較低之狀態下之胰臟中的過剩之胰島素分泌所誘發，可認為具有全身性作用(胰臟與肝臟)之GK活化藥具有該低血糖風險。又，可認為，胰臟中之GK活化作用使胰臟之β細胞中之壓力增大，與磺醯脲劑同樣地有因長期投予而導致β細胞之衰竭、糖尿病之惡化之虞，且亦存在導致由胰島素分泌所引起之體脂肪量增加及體重增加之危險性。
作為可避免該等副作用之問題之方法，報告有若干肝臟選擇性較高之GK活化藥。例如，於專利文獻1中記載有藉由使用肝臟選擇性GK活化因子可降低低血糖風險，且可實現血糖之正常化之思想。於該文獻中，雖將WO2004/002481中記載之脲化合物用於評價，但未揭示具體之化合物之化學結構。又，於非專利文獻8中，報告有下式(A)：[化1]
所表示之化合物為不會使胰島素分泌上升而降低血糖之肝臟選擇性GK活化藥。然而，於該文獻中，報告稱該化合物反而較多地分佈於胰臟中，肝選擇性之作用機理不明確。進而，於非專利文獻9中，報告稱下式(B)：
所表示之化合物係利用吡啶上之羧酸取代且藉由有機陰離子轉運體(OATP1B1及OATP1B3)而被導入至肝臟中，藉此作為肝臟選擇性GK活化藥而發揮作用。然而，於該文獻中，亦報告稱若移動羧酸之取代位置，則藥理活性自身會消失。
於肝臟中GK係藉由葡萄糖激酶調節蛋白質(GKRP，Glucokinase Regulatory Protein)進行調節，GKRP與葡萄糖進行競爭地與GK結合而進行抑制。於生理學葡萄糖濃度下，肝臟之GK大部分與GKRP結合而局部存在於肝細胞之核內。與此相對，若為高葡萄糖濃度，則GK與GKRP成為非結合狀態，而可進行葡萄糖之磷酸化。因此，於肝臟 中，藉由GKRP之作用而進行葡萄糖依賴性GK活性之調節(非專利文獻10)。實際上，於對Goto-Kakizaki糖尿病模型大鼠之反覆投予中，發現肝臟選擇性GK活化藥具有與全身性GK活化藥相同程度之降血糖作用，與此相對，於對正常大鼠之反覆投予中，肝臟選擇性GK活化藥未降低血糖值，而全身性GK活化藥降低了血糖值，由此顯示肝臟選擇性GK活化藥之低血糖風險低於全身性GK活化藥(非專利文獻9)。由於該等原因，肝臟選擇性葡萄糖激酶活化藥係作為新型之葡萄糖激酶活化糖尿病治療藥而受到期待，其藉由葡萄糖依賴性血糖控制而減少在使用全身性GK活化藥時令人擔憂之副作用。然而，如上所述，肝選擇性GK活化藥之報告例仍較少，依然難以有意圖地設計肝選擇性化合物。
另一方面，作為具有本發明之苯乙醯胺骨架的基於GK活化作用之糖尿病治療藥，報告有下述通式(C)所表示之化合物(專利文獻2)。
(式中，Q為芳基、5-或6-員環雜芳基、或4~8-員雜環；T為與-N=C-一同以形成雜芳基環之方式進行連結、或僅N=C鍵為不飽和部之雜環；R1及R2分別獨立為氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、OCFnH3-n、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、CHO、或C1-2烷 基(亦可經1~5個獨立之鹵素、羥基、氰基、甲氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、或SO2CH3取代基適當地取代)；或R1及R2一同形成碳環或雜環；或者R1及R2可表示一同經由雙鍵而與環連結之氧原子；R3及R4分別獨立為氫、鹵素、OCFnH3-n、甲氧基、CO2R77、氰基、硝基、CHO、CONR99R100、CON(OCH3)CH3、或經1~5個獨立之鹵素、羥基、氰基、甲氧基、-NHCO2CH3、或N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基適當地取代之C1-2烷基、雜芳基、或C3-7環烷基；或R3及R4一同形成5~8-員芳香環、雜芳香環、碳環、或雜環；R5及R6分別獨立為氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2R7、CHO、COR8、C(OH)R7R8、C(=NOR7)R8、CONR9R10、SR7、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、CH2NR9R10、NR9R10、N(C0-4烷基)SO2R8、NHCOR7、或任一個基經1~6個獨立之鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、CFnH3-n、芳基、雜芳基、-COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SCH3、SOCH3、SO2CH3、或SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基適當地取代之C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、芳基、或雜芳基；或R5及R6一同形成5~8-員環碳環或雜環；R7及R77分別獨立為氫，或為任一個基經1~6個獨立之鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7環烷基、4~7-員雜環、CFnH3-n、芳基、雜芳基、CO2H、-COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3、或SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基適當地取代之C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、芳基、雜芳基、或4~7-員雜環基；R8為C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7環烷基、芳基、雜芳基、或4~7-員雜環基，該等任一個基經1~6個獨立之鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7環烷基、4~7-員雜環、CFnH3-n、芳基、雜芳基、CO2H、COC1-2烷基、-CON(C0-2烷 基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3、或SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基適當地取代；R9、R10、R99、及R100分別獨立為氫，或為任一個基經1~6個獨立之鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7環烷基、~7-員雜環、CFnH3-n、芳基、雜芳基、COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3、或SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基適當地取代之C1-4烷基、C3-7環烷基、芳基、雜芳基、或4~7-員雜環基；或者R9及R10、或R99及R100一同形成經1~2個獨立之C1-2烷基、CH2OCH3、COC0-2烷基、羥基、或SO2CH3取代基適當地取代之6~8-員雜二環系或4~8-員雜環；n為1、2、或3；m為0或1；及點線與實線一同適當地形成雙鍵，Δ表示該雙鍵為(E)-配置)。然而，該等化合物之Q環上之取代基R1及R2與本申請案發明之化合物不同。又，關於該等化合物，並無具有肝臟選擇性作用之記載或暗示。報告稱，尤其是作為代表化合物之實施例94之化合物(PSN-GK1)對於正常小鼠於低用量時亦具有降血糖作用(非專利文獻11)。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：WO2005/123132號說明書
專利文獻2：WO2004/072031號說明書
[非專利文獻]
非專利文獻1：J. Clin. Endocrinol. Metab., 89 (5), 2078 - 2084 (2004)
非專利文獻2：Regul. Pept., 117 (2), 77 - 88 (2004)
非專利文獻3：The Lancet, 326 (8453), 474 - 475 (1985)
非專利文獻4：Nature, 356 (6371), 721 - 2 (1992)
非專利文獻5：N. Engl. J. Med., 338 (4), 226 - 30 (1998)
非專利文獻6：J. Clin. Endocrinol. Metab., 95 (11), 5028 - 5036 (2010)
非專利文獻7：Diabetes care, 34 (2) S236 - S243 (2011).
非專利文獻8：J. Med. Chem., 52 (19) 6142 - 6152 (2009)
非專利文獻9：J. Med. Chem., 55 (3) 1318 - 1333(2012).
非專利文獻10：Diabetes, 58 (1) 18 - 20 (2009).
非專利文獻11：Diabetologia, 50 (6) 1277 - 1287 (2007).
本發明之課題在於創製一種選擇性地使肝臟之葡萄糖激酶活化之化合物，尤其是提供一種低血糖風險較少之糖尿病、葡萄糖耐受性異常之治療及預防藥。
鑒於該現狀，發明者等人進行努力研究，結果發現下述通式(1)所表示之化合物選擇性地對肝臟葡萄糖激酶起作用，具有低血糖風險較少之優異之葡萄糖激酶之活化作用，從而完成本發明。
即，本發明係關於如下所示之發明。
[1]一種以如下之通式(1)表示之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物，
[式中，A環表示噻唑基、吡啶基、吡基或吡唑基，L表示-(CO)-、-(CS)-或-(SO2)-，R1表示C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、羥基胺基、N-C1-6烷基胺甲醯基、或下式(2)所表示之基：
此處，R3表示C1-6烷基，R2表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羧基]。
[2]一種醫藥組合物，其係含有如上述[1]之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物、及作為醫藥而被容許之載體而成。
[3]一種葡萄糖激酶活化劑，其以如上述[1]或[2]之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分。
[4]一種降血糖劑，其以如上述[1]或[2]之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分。
[5]一種疾病之預防及/或治療劑，該疾病係選自由糖尿病、葡萄糖耐受性異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性大血管症)及新陳代謝症候群所組成之群中之至少一種，該預防及/或治療劑以如上述[1]或[2]之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分。
[6]一種葡萄糖激酶活化方法，其特徵在於：投予如上述[1]或[2] 之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物之有效量。
[7]一種降血糖方法，其特徵在於：投予如上述[1]或[2]之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物之有效量。
[8]一種疾病之預防及/或治療方法，該疾病係選自由糖尿病、葡萄糖耐受性異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性大血管症)及新陳代謝症候群所組成之群中之至少一種，該預防及/或治療方法之特徵在於：投予如上述[1]或[2]之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物之有效量。
[9]如上述[1]或[2]之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物，其係用於葡萄糖激酶活化。
[10]如上述[1]或[2]之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物，其係用於降血糖。
[11]如上述[1]或[2]之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物，其係用於預防及/或治療選自由糖尿病、葡萄糖耐受性異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性大血管症)及新陳代謝症候群所組成之群中之至少一種疾病。
[12]一種如上述[1]或[2]之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用於製造葡萄糖激酶活化劑。
[13]一種如上述[1]或[2]之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用於製造降血糖劑。
[14]一種如上述[1]或[2]之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用於製造選自由糖尿病、葡萄糖耐受性異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性大血管症)及新陳代謝症候群所 組成之群中之至少一種疾病之預防及/或治療劑。
本發明之苯乙醯胺化合物具有肝臟選擇性GK活化作用，可避免基於胰臟GK活化之副作用(尤其是低血糖風險)，從而可用作一種醫藥，其係用於預防及/或治療恆溫動物(較佳為哺乳類動物，包括人類)之選自由糖尿病、葡萄糖耐受性異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性大血管症)及新陳代謝症候群所組成之群中之疾病。作為較佳之疾病，為糖尿病或葡萄糖耐受性異常。較佳為可用作用於治療上述疾病之醫藥。
圖1係表示向正常小鼠單次投予本發明化合物後之經口葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test)之結果之圖。
圖2係表示向正常小鼠單次投予本發明化合物後之血糖值之推移之圖。
於本說明書中，作為「鹵素原子」，例如可列舉：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
於本說明書中，所謂「C1-6烷基」，係指直鏈或支鏈之碳數1~6之烷基，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等。
於本說明書中，所謂「C1-4烷基」，係指直鏈或支鏈之碳數1~4之烷基，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。
於本說明書中，作為「C1-6烷氧基」，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第 三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基等。
於本說明書中，作為「C1-4烷氧基」，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。
於本說明書中，所謂「C1-6烷基胺基」，係指上述C1-6烷基與氮原子進行一處鍵結而成之基，例如可列舉：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、異戊基胺基、新戊基胺基、正己基胺基、異己基胺基等。
於本說明書中，所謂「C1-4烷基胺基」，係指上述C1-4烷基與氮原子進行一處鍵結而成之基，例如可列舉：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基等。
於本說明書中，所謂「N-C1-6烷基胺甲醯基」，係指上述C1-6烷基與氮原子進行一處鍵結而成之胺甲醯基，例如可列舉：N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N-正丙基胺甲醯基、N-異丙基胺甲醯基、N-丁基胺甲醯基、N-第二丁基胺甲醯基、N-第三丁基胺甲醯基、N-正戊基胺甲醯基、N-異戊基胺甲醯基、N-新戊基胺甲醯基、N-正己基胺甲醯基、N-異己基胺甲醯基等。
於本說明書中，所謂「N-C1-4烷基胺甲醯基」，係指上述C1-4烷基與氮原子進行一處鍵結而成之胺甲醯基，例如可列舉：N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N-正丙基胺甲醯基、N-異丙基胺甲醯基、N-丁基胺甲醯基、N-第二丁基胺甲醯基、N-第三丁基胺甲醯基等。
通式(1)中，作為環A中之噻唑基、吡啶基、吡基、吡唑基，較佳為下式所表示之基：[化6]
通式(1)中，作為R1中之C1-6烷基，較佳為C1-4烷基，更佳為甲基。
通式(1)中，作為R1中之羥基C1-6烷基，較佳為羥基C1-4烷基，更佳為羥基甲基。
通式(1)中，作為R1中之C1-6烷氧基，較佳為C1-4烷氧基，更佳為甲氧基、第三丁氧基。
通式(1)中，作為R1中之C1-6烷基胺基，較佳為C1-4烷基胺基，更佳為甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基，尤佳為甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基。
通式(1)中，作為R1中之N-C1-6烷基胺甲醯基，較佳為N-C1-4烷基胺甲醯基，更佳為N-甲基胺甲醯基。
通式(1)中，作為R2中之鹵素原子，較佳為氟原子、氯原子。
通式(1)中，作為R2中之C1-6烷基，較佳為C1-4烷基，更佳為甲基。
通式(1)中，作為R2中之C1-6烷氧基，較佳為C1-4烷氧基，更佳為甲氧基。
通式(1)中，作為R3中之C1-6烷基，較佳為C1-4烷基，更佳為甲基。
作為通式(1)所表示之苯乙醯胺化合物之更佳之化合物，可列舉選自以下之群中之化合物。
(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(實施例1)、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3- 氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺(實施例2)、(R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙醯胺(實施例3)、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-甲醯胺(實施例4)、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-乙基吡咯啶-1-甲醯胺(實施例5)、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-丙基吡咯啶-1-甲醯胺(實施例6)、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-羧酸甲酯(實施例7)、(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基硫代胺甲醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(實施例8)、(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(實施例9)、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(實施例10)、(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基胺基)-2-氧代乙醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(實施例11)、(S)-N-((1-乙醯基吖丁啶-3-基)甲基)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-甲醯胺(實施例12)、(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(2-羥基乙醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺(實施例13)、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲氧基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺(實施例14)、 (S)-3-((R)-3-((5-氯噻唑-2-基)胺基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺(實施例15)、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺(實施例16)、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基吡-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺(實施例17)、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺(實施例18)、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺(實施例19)、6-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((S)-1-(甲基胺甲醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺)煙鹼酸(實施例20)、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-甲醯胺(實施例21)、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-乙基吡咯啶-1-甲醯胺(實施例22)、(R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺(實施例23)、6-((R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)丙醯胺)煙鹼酸(實施例24)、6-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((S)-1-(乙基胺甲醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺)煙鹼酸(實施例25)、(R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-甲氧基噻唑-2-基)丙醯胺(實施例26)、2-((R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)丙醯胺)噻唑-5-羧酸(實施例27)。
於本發明之化合物中存在幾何異構物或光學異構物之情形時，該等異構物亦包含於本發明之範圍中。該等異構物之分離係藉由常法進行。
作為通式(1)所表示之化合物之鹽，若為作為醫藥而被容許之鹽，則並無特別限制。於將化合物作為酸性化合物而處理之情形時，例如可列舉：鈉、鉀、鎂、鈣等鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽；與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N-甲基啉等有機鹼之鹽等。於將化合物作為鹼性化合物而處理之情形時，例如可列舉：如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽之無機酸之酸加成鹽；苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽等有機酸之酸加成鹽等。
作為通式(1)所表示之化合物、或其鹽之溶劑合物，例如可列舉水合物等，但並不限定於此。
再者，於活體內進行代謝而轉換為通式(1)所表示之化合物之化合物、即所謂前驅藥亦均包含於本發明中。作為形成本發明之化合物之前驅藥之基，可列舉：「醫學進展(Progress in Medicine)」，Life Science Medical公司，1985年，5卷，2157-2161頁中記載之基；或廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163-198頁中記載之基。
上述通式(1)所表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物可藉由各種公知之方法製造，並無特別限制，例如可依據以下所說明之反應步驟製造。又，於進行下述反應時，對於反應部位以外之官能基，視需要可預先進行保護，並於適當之階段其使脫保護。作為保護、脫保護條件，可以通常所使用之方法(例如，Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley & Sons,Inc.,1999中記載 之方法)為參考而進行。進而，於各步驟中，反應只要藉由通常實施之方法(例如，Comprehensive Organic Transformations Second Edition,John Wiley & Sons,Inc；1999中記載之方法)進行即可，單離純化只要適當地選擇結晶化、再結晶化、層析法等通常之方法，或將其組合進行即可。
(通式(1)所表示之化合物之製造方法)
本發明之通式(1)所表示之化合物可藉由下述反應路徑圖1中記載之方法製造。即，藉由使通式(3)所表示之化合物與通式(4)所表示之胺基雜芳基衍生物進行反應，可獲得通式(5)所表示之醯胺化合物。藉由使通式(5)所表示之醯胺化合物之保護基脫保護，可獲得通式(6)所表示之胺化合物。藉由使通式(6)所表示之胺化合物與反應試劑(7)進行反應，可製造本發明之通式(1)所表示之化合物。
[反應路徑圖1]
(式中，R1、R2、A環及L與上述通式(1)中者表示相同含義，P1表示胺基之保護基(苄基、苄氧基羰基、第三丁氧基羰基等)，X1表示脫離基(鹵素原子等))
(A-1)A-1步驟為於縮合試劑之存在下，使化合物(3)與胺化合物(4)進行反應而製造化合物(5)之步驟。作為所使用之縮合試劑，並無特別限制，例如可列舉：N,N'-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3'-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)、2-(7-氮雜-1H-苯并三 唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、疊氮基磷酸二苯酯(DPPA)、***/吡啶、三苯基膦/N-溴琥珀醯亞胺等，視情況進而作為添加劑，例如可列舉：N-羥基琥珀醯亞胺(HONSu)、1-羥基苯并***水合物(HOBt．H2O)等，較佳為1-乙基-3-(3'-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)與1-羥基苯并***水合物(HOBt．H2O)之組合。作為所使用之溶劑，並無特別限制，例如可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二烷、環戊基甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷等有機溶劑，較佳為二氯甲烷。反應溫度為-30~150℃，較佳為0~100℃。反應時間為1分鐘~48小時，較佳為30分鐘~24小時。
(A-2)A-2步驟為使於A-1步驟中獲得之化合物(5)之保護基P1脫保護而製造化合物(6)之步驟。脫保護之方法及條件根據保護基P1之種類而不同。例如，苄基、苄氧基羰基可藉由催化氫加成進行脫保護，第三丁氧基羰基可藉由酸進行脫保護，其方法可以有機化學中通常所使用之方法(例如，Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley & Sons Inc.,1999中記載之方法)為參考而進行。
(A-3)A-3步驟為使於A-2步驟中獲得之化合物(6)與反應試劑(7)進行反應，而製造化合物(1)之步驟。於本步驟中，可使用與羧酸化合物進行之縮合反應、或與醯氯化合物進行之醯化、或與氯甲酸化合物進行之胺基甲酸酯化、或與磺醯氯化合物進行之磺醯胺化、或與脲化試劑進行之脲化反應等，反應可以通常實施之方法(例如，Comprehensive Organic Transformations Second Edition,John Wiley & Sons Inc；1999中記載之方法)為參考而進行。
通式(3)所表示之原料化合物可藉由下述反應路徑圖2中記載之方法製造。即，藉由使通式(8)所表示之化合物與通式(9)所表示之化合物進行反應，可獲得通式(10)所表示之化合物。藉由將通式(10)所表 示之硫醚化合物氧化，可獲得通式(11)所表示之碸化合物。藉由使通式(11)所表示之酯化合物之保護基P2脫保護，可製造通式(3)所表示之原料化合物。
[反應路徑圖2]
(式中，X2表示脫離基，P1表示與上述相同之基，P2表示羧基之保護基)
(B-1)B-1步驟為使化合物(8)與化合物(9)於烷基化反應之條件下進行反應而製造化合物(10)之步驟。反應可藉由通常之烷基化反應之方法進行，作為所使用之鹼，並無特別限制，可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、二異丙基醯胺鋰、二異丙基醯胺鈉、二異丙基醯胺鉀、六甲基二矽胺基鋰、六甲基二矽胺基鈉、六甲基二矽胺基鉀、第三丁氧基鈉、第三丁氧基鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。較佳為二異丙基醯胺鋰。作為所使用之溶劑，並無特別限制，例如可列舉：二***、四氫呋喃、二烷、環戊基甲醚、二甲氧基乙烷、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮等有機溶劑，該等可單獨使用或進行組合而使用。較佳為四氫呋喃與1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮之混合溶劑。反應溫度為-150~100℃，較佳為-100~50℃。反應時間為1分鐘~48小時，較佳為30分鐘~24小時。
(B-2)B-2步驟為將化合物(10)氧化而製造化合物(11)之步驟。作為於氧化中所使用之氧化劑，並無特別限制，例如可列舉：過氧化氫 水、過乙酸、過三氟乙酸、二甲基二環氧乙烷、Oxone(註冊商標)、間氯過苯甲酸、雙(過氧鄰苯二甲酸)鎂六水合物、過錳酸鉀、氧化鉻(VI)等，較佳為間氯過苯甲酸。作為所使用之溶劑，並無特別限制，例如可列舉：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，較佳為二氯甲烷。反應溫度為-30~50℃，較佳為-10~30℃。反應時間為5分鐘~40小時，較佳為10分鐘~24小時。
(B-3)B-3步驟為使化合物(11)水解而製造化合物(3)之步驟。作為於水解中使用之鹼，並無特別限制，例如可列舉：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化鹼金屬類等，較佳為氫氧化鈉。作為所使用之溶劑，並無特別限制，例如可列舉：甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二烷等，該等可單獨使用或進行組合而使用。較佳為乙醇。反應溫度為-30~50℃，較佳為-10~30℃。反應時間為5分鐘~10小時，較佳為10分鐘~5小時。
再者，作為原料之化合物(8)可使用公知之方法(WO2008/111473號說明書等)中記載的方法或類似之方法製造。
通式(9)所表示之原料化合物可藉由下述反應路徑圖3之方法製造。即，可藉由使通式(12)所表示之化合物之羥基活化而製造通式(9)所表示之原料化合物。
[反應路徑圖3]
(式中，P1、X2表示與上述相同之基)
(C-1)C-1步驟為藉由於鹼之存在下或非存在下，使化合物(12)之羥基鹵化或磺醯基化而製造通式(9)所表示之原料化合物之步驟。作為於鹵化或磺醯基化中使用之試劑，並無特別限制，可列舉：三氯化磷、三溴化磷、四氯化碳/三苯基膦、四溴化碳/三苯基膦、三苯基膦/碘、甲磺醯氯、4-甲苯磺醯氯、三氟甲磺酸酐等，較佳為三苯基膦/碘。作為鹼，並無特別限制，可列舉：咪唑、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、DABCO(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane，1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷)、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N,N-二異丙基戊胺、三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，較佳為咪唑。作為所使用之溶劑，並無特別限制，例如可列舉：二氯甲烷、四氫呋喃、二烷等，較佳為二氯甲烷。反應溫度為-30~50℃，較佳為-10~30℃。反應時間為5分鐘~30小時，較佳為10分鐘~20小時。
再者，作為原料之化合物(12)可使用公知之方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.,19,2829-2834(2009)等)中記載的方法或類似之方法製造。
上述各反應中獲得之中間物及目標物可進行有機合成化學中常用之純化法例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等，視需要進行單離、純化。又，關於中間物，亦可無需特別進行純化而供給至下一反應。
進而，各種異構物可應用利用異構物間之物理化學性質之差的常法而進行單離。外消旋混合物例如可藉由導入至與酒石酸等通常之光學活性酸之非對映異構物鹽中進行光學離析(optical resolution)的方法、或使用光學活性管柱層析法之方法等通常之外消旋離析法，光學性地導入至純粹之異構物中。又，非對映異構物混合物例如可藉由分級結晶化(fractional crystallization)或各種層析法等進行離析。又，光 學活性化合物亦可藉由使用適當之光學活性原料而製造。
所獲得之化合物(1)可藉由通常之方法而製成鹽。又，亦可製成反應溶劑、再結晶溶劑等溶劑之溶劑合物或水合物。
作為含有本發明之通式(1)所表示之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分之醫藥，可單獨使用該有效成分，通常調配作為醫藥而被容許之載體、添加物等而使用。醫藥組合物之投予形態並無特別限定，可根據治療目的而適當地選擇。例如，可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、吸入劑、滴眼劑、滴鼻劑、貼附劑等之任一種。適於該等投予形態之醫藥組合物可藉由公知之製劑方法製造。
於製備經口用固形製劑之情形時，可於通式(1)所表示之化合物中添加賦形劑、進而視需要之結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑等之後，藉由常法製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。添加劑只要為於該領域中通常使用者即可。例如，作為賦形劑，可列舉：乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微結晶纖維素、矽酸等。作為結合劑，可列舉：水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠液、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯啶酮等。作為崩解劑，可列舉：乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等。作為潤滑劑，可列舉：純化滑石、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等。作為矯味劑，可列舉：白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
於製備經口用液體製劑之情形時，可於通式(1)所表示之化合物中添加矯味劑、緩衝劑、穩定劑、矯臭劑等，並藉由常法製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。作為矯味劑，可為上述所列舉者，作為緩衝劑，可列舉檸檬酸鈉等，作為穩定劑，可列舉：黃蓍膠、***橡膠、明膠等。
於製備注射劑之情形時，可於通式(1)所表示之化合物中添加pH值調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，並藉由常法製造皮下、肌肉及靜脈內注射劑。作為pH值調節劑及緩衝劑，可列舉：檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉等。作為穩定劑，可列舉：焦亞硫酸鈉、EDTA(Ethylenediamine Tetraacetic Acid，四乙酸乙二胺)、硫代乙醇酸、硫代乳酸等。作為局部麻醉劑，可列舉鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。作為等張劑，可列舉氯化鈉、葡萄糖等。
於製備栓劑之情形時，可於通式(1)所表示之化合物中添加公知之栓劑用載體例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，進而視需要添加Tween(註冊商標)等界面活性劑等之後，藉由常法而製造。
於製備軟膏劑之情形時，可於通式(1)所表示之化合物中視需要調配通常使用之基劑、穩定劑、濕潤劑、保存劑等，並藉由常法進行混合、製劑化。作為基劑，可列舉：液態石蠟、白凡士林、白蜂蠟、辛基十二烷基醇、烷烴(paraffin)等。作為保存劑，可列舉：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。
通式(1)所表示之化合物除上述以外，亦可藉由常法製成吸入劑、滴眼劑、滴鼻劑。
本發明之通式(1)所表示之化合物係藉由經口投予或非經口投予而進行投予。本發明之醫藥之投予量根據患者之體重、年齡、性別、症狀等而有所不同，通常於成人之情形時，較佳為將通式(1)所表示之化合物以一日0.01~1000mg、較佳為0.1~300mg之量分1~3次進行投予。
[實施例]
以下，藉由實施例及試驗例更具體地說明本發明，但本發明並不受該等任何限定。再者，下述實施例中所使用之略號表示下述含 義。
s：單峰(singlet)
d：雙峰(doublet)
t：三重峰(triplet)
q：四重峰(quartet)
m：多重峰(multiplet)
br：寬峰(broad)
J：偶合常數(coupling constant)
Hz：赫(Hertz)
CDCl3：氘化氯仿
DMSO-d6：氘化二甲基亞碸
1H-NMR：質子核磁共振
quant：定量
實施例1 (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製造：
步驟1：使三苯基膦(182.2g，695mmol)與咪唑(47.4g，696mmol)溶解於二氯甲烷(1.6L)中，於冰浴冷卻下添加碘(70.4g，555mmol)，並攪拌10分鐘。進而，添加藉由公知之方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.,19,2829-2834(2009))中記載之方法合成的(S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(55.8g，278mmol)之二氯甲烷溶液(200mL)，並於室溫下攪拌15小時。利用亞硫酸鈉水溶液將反應液洗淨，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮，使用矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯=2%→25%)將獲得之殘渣純化，而以無色油狀物之形式獲得(S)-3-(碘甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(73.2g，85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H,s),1.64(1H,m),2.05(1H,m),2.49(1H,m),3.01(1H,m),3.19(2H,m),3.33(1H,m),3.45-3.62(3H,m)
步驟2：將1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮與四氫呋喃之混合溶劑(1：10，220mL)冷卻至-78℃，向其中添加二異丙基醯胺鋰(2.0M四氫呋喃/庚烷/乙基苯溶液，42.6mL)。歷時20分鐘向其中滴加藉由公知之文獻(WO2008/111473號說明書)中記載之方法而獲得之2-(4-(環丙硫基)苯基)乙酸乙酯(18.5g，78.2mmol)的混合溶劑(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮：四氫呋喃=1：10，200mL)之溶液，其後以相同溫度攪拌1小時。進而，歷時30分鐘滴加(S)-3-(碘甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(22.2g，71.3mmol)之混合溶劑(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮：四氫呋喃=1：10，200mL)之溶液，其後以相同溫度攪拌1小時，進而，於室溫下攪拌2小時。將反應液冷卻至0℃，添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮，使用矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯=5%→35%)將獲得之殘渣純化，而以白色固體之形式獲得(3S)-3-(2-(4-(環丙硫基)苯基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(23.8g，80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.69(2H,m),1.07(2H,m),1.22(3H,m),1.44(9H,s),1.84-2.05(4H,m),2.16(1H,m),2.83(1H,m),3.18(1H,m),3.36-3.56(3H,m),4.11(2H,m),7.23(2H,d,J=8.5Hz),7.31(2H,d,J=8.5Hz)
步驟3：使(3S)-3-(2-(4-(環丙硫基)苯基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(23.8g，56.7mmol)溶解於二氯甲烷(300mL)中，於冰浴冷卻下添加間氯過苯甲酸(29.4g，119.3mmol)之二氯甲烷溶液(50mL)，並於室溫下攪拌19小時。利用亞硫酸鈉水溶液將反應液洗淨，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮，使用矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯=10%→70%)，將獲得之殘渣純化，而以白色固體之形式獲得(3S)-3-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯 啶-1-羧酸第三丁酯(20.0g，78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(2H,m),1.22(3H,m),1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.58(1H,m),1.84-2.04(3H,m),2.20(1H,m),2.45(1H,m),2.89(1H,m),3.21(1H,m),3.40-3.58(2H,m),3.65(1H,m),4.13(2H,m),7.51(2H,d,J=8.5Hz),7.86(2H,d,J=8.5Hz)
步驟4：使(3S)-3-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(20.0g，44.3mmol)溶解於乙醇(110mL)中，於冰浴冷卻下添加氫氧化鈉水溶液(8M，22mL)，並攪拌1小時。利用0.5M鹽酸水溶液將反應液中和，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層乾燥後，進行減壓濃縮，而以白色固體之形式獲得3-((S)-1-第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)丙酸(20.0g，quant)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.99(2H,m),1.09(2H,m),1.32(9H,s),1.48(1H,m),1.82(3H,m),2.03(1H,m),2.68(1H,m),2.81(1H,m),3.04(1H,m),3.25(2H,m),3.67(1H,m),7.57(2H,d,J=8.5Hz),7.81(2H,d,J=8.5Hz)
步驟5：使3-((S)-1-第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)丙酸(2.60g，6.14mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)中，於冰浴冷卻下添加三乙胺(0.972mL，7.01mmol)與特戊醯氯(0.891mL，7.32mmol)，並攪拌1小時。其間，使(R)-(+)-4-苄基-2-唑啶酮(1.30g，7.34mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)中，冷卻至-78℃後，添加正丁基鋰(2.6M己烷溶液，2.70mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。歷時10分鐘將該溶液滴加至冷卻至-78℃之酸酐溶液中，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮，使用矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯=15%→80%)，將獲得之殘渣純化，而以白色固體之形式獲得(S)-3-((R)-3- ((R)-4-苄基-2-氧代唑啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.38g，38.8%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02(2H,m),1.09(2H,m),1.37(9H,s),1.50(1H,m),1.82(3H,m),2.15(1H,m),2.89(2H,m),3.01(1H,m),3.09(2H,m),3.34(1H,m),3.40(1H,m),4.21(1H,m),4.27(1H,m),4.67(1H,m),5.06(1H,m),7.22-7.34(5H,m),7.59(2H,d,J=8.5Hz),7.86(2H,d,J=8.5Hz)
步驟6：使(S)-3-((R)-3-((R)-4-苄基-2-氧代唑啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.38g，2.36mmol)溶解於四氫呋喃與水之混合溶劑(3：1，12.8mL)中，於冰浴冷卻下添加氫氧化鋰(113mg，4.72mmol)與過氧化氫水(30%，1.10mL)之水溶液(1.9mL)，並攪拌1小時。於反應液中添加亞硫酸鈉水溶液，利用二***進行洗淨。利用0.5M鹽酸水溶液進行中和後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮，而以白色固體之形式獲得(R)-3-((S)-1-第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)丙酸(910mg，85%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.99(2H,m),1.09(2H,m),1.32(9H,s),1.48(1H,m),1.82(3H,m),2.03(1H,m),2.83(2H,m),3.04(1H,m),3.25(2H,m),3.67(1H,m),7.57(2H,d,J=8.5Hz),7.81(2H,d,J=8.5Hz)
步驟7：使(R)-3-((S)-1-第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)丙酸(2.00g，4.72mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)中，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.81g，9.44mmol)、1-羥基苯并***水合物(1.44g，9.44mmol)與2-胺基-5-氟噻唑(700mg，5.93mmol)，並攪拌19小時。利用水將反應液洗淨，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮，使用矽膠層析法(氯仿/甲醇= 1%→15%)，將獲得之殘渣純化，而以白色固體之形式獲得標題化合物(2.57g，quant)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(2H,m),1.37(2H,m),1.45(9H,s)，1.63(1H,m),1.85-2.05(2H,m),2.15(1H,m),2.47(1H,m),2.92(1H,m),3.15(1H,m),3.36-3.56(2H,m),3.72(1H,m),7.00(1H,m),7.55(2H,m),7.89(2H,m)
實施例2 (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺之製造：
步驟1：使實施例1中獲得之(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.57g，4.91mmol)溶解於鹽酸(4M乙酸乙酯溶液，10mL)中，並攪拌10分鐘。將反應液減壓濃縮，並使所獲得之殘渣溶解於氯仿中。利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨，並利用硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，而以白色固體之形式獲得(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-吡咯啶-3-基)丙醯胺(2.26g，quant)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.99(2H,m),1.08(2H,m),1.30(1H,m),1.80(3H,m),2.13(1H,m),2.70-2.95(3H,m),3.30-3.69(3H,m),3.88(1H,m),7.09(1H,d,J=1.8Hz),7.59(2H,d,J=8.5Hz),7.80(2H,d,J=8.5Hz)
步驟2：使(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-吡咯啶-3-基)丙醯胺(500mg，1.05mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)中，於冰浴冷卻下添加N-甲基胺基甲酸苯酯(636mg，4.21mmol)與氫氧化鈉水溶液(2M，2mL)，並攪拌1.5小時。於反應液中添加水後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮，使用矽膠層析法(氯仿/甲醇=1%→15%)，將獲得之殘渣純化，而以白色固體之形式獲得標題化合物(377mg，75%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.99(2H,m),1.07(2H,m),1.46(1H,m),1.72-1.90(3H,m),2.08(1H,m),2.46(3H,d,J=4.6Hz),2.80(2H,m),3.03(1H,m),3.22(1H,m),3.32(1H,m),3.95(1H,m),5.89(1H,d,J=4.6Hz),7.26(1H,d,J=1.8Hz),7.60(2H,d,J=8.7Hz),7.84(2H,d,J=8.7Hz).
實施例3 (R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙醯胺之製造：使實施例2之步驟1中獲得之(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-吡咯啶-3-基)丙醯胺(1.17g，2.77mmol)溶解於二氯甲烷(27mL)中，於冰浴冷卻下添加三乙胺(0.806mL，5.81mmol)與乙醯氯(0.207mL，2.91mmol)，並攪拌20分鐘。利用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液將反應液洗淨，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後進行減壓濃縮，使用矽膠層析法(氯仿/甲醇=1%→15%)，將獲得之殘渣純化，而以白色固體之形式獲得標題化合物(980mg，76%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95-1.10(4H,m),1.40-1.68(1H,m),1.70-1.98(6H,m),2.02-2.22(1H,m),2.80(2H,m),3.03(1H,m),3.21-3.57(2H,m),3.97(1H,m),7.27(1H,m),7.61(2H,m),7.84(2H,m).
實施例4 (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-甲醯胺之製造：使實施例2之步驟1中獲得之(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-吡咯啶-3-基)丙醯胺(20.0mg，47.2μmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中，添加異氰酸三甲基矽烷酯(25.0μL，188μmol)，並攪拌13小時。於反應液中添加水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮，使用矽膠層析法(氯仿/甲醇=1%→20%)，將獲得之殘渣純化，而以白色固體之形式獲得標題化合物 (22.0mg，99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(2H,m),1.36(2H,m),1.65-1.92(3H,m),2.10(1H,m),2.54(2H,m),3.14(2H,m),3.32(1H,m),3.86(1H,m),4.17(1H,m),5.81(2H,br),6.87(1H,d,J=1.8Hz),7.72(2H,d,J=8.2Hz),7.92(2H,d,J=8.2Hz).
實施例5 (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-乙基吡咯啶-1-甲醯胺之製造：使用異氰酸乙酯代替異氰酸三甲基矽烷酯，並與實施例4同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99-1.18(5H,m),1.36(2H,m),1.55-1.67(1H,m),1.86-2.25(4H,m),2.47(1H,m),3.10-3.20(3H,m),3.36(1H,m),3.56(1H,m),3.82(1H,m),4.15(1H,m),6.97(1H,s),7.58(2H,d,J=8.3Hz),7.89(2H,d,J=8.3Hz).
實施例6 (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-丙基吡咯啶-1-甲醯胺之製造：使用異氰酸丙酯代替異氰酸三甲基矽烷酯，並與實施例4同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.79(3H,t,J=7.3Hz),1.03(2H,m),1.11(2H,m),1.42(2H,dd,J=7.3,14.4Hz),1.50(1H,m),1.80-1.98(2H,m),2.13(1H,m),2.85(1H,m),2.90(1H,m),3.10(1H,m),3.26-3.80(4H,m),4.00(1H,m),5.99(1H,t,J=4.2Hz),7.30(1H,d,J=1.8Hz),7.64(2H,d,J=8.5Hz),7.88(2H,d,J=8.5Hz).
實施例7 (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-羧酸甲酯之製造：使用氯甲酸甲酯代替乙醯氯，並與實施例3同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(2H,m),1.38(2H,m),1.87-2.36(5H,m),2.47(1H,m),2.91-3.10(1H,m),3.23(1H,m),3.39-3.75(3H,m),3.69(3H,s),6.98(1H,s),7.54(2H,d,J=7.8Hz),7.90(2H,d,J=7.8Hz).
實施例8 (R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基硫代胺甲醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺之製造：使用硫代異氰酸甲酯代替異氰酸三甲基矽烷酯，並與實施例4同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(2H,m),1.31(2H,m),1.61(1H,m),2.05(3H,m),2.20(1H,m),2.47(1H,m),3.10(3H,s),3.21(1H,m),3.35(1H,m),3.72(2H,m),3.85(1H,m),5.56(1H,s),6.98(1H,d,J=1.8Hz),7.51(2H,d,J=8.5Hz),7.81(2H,d,J=8.5Hz)
實施例9 (R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺之製造：使用甲磺醯氯代替乙醯氯，並與實施例3同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(2H,m),1.32(2H,m),1.59(1H,m),2.02(3H,m),2.23(1H,m),2.47(1H,m),2.82(3H,s),2.96(1H,m),3.18(1H,m),3.43(2H,m),3.75(1H,m),6.97(1H,d,J=1.8Hz),7.48(2H,d,J=8.5Hz),7.81(2H,d,J=8.5Hz)
實施例10 (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-羥基吡咯啶-1-甲醯胺之製造：使實施例2之步驟1中獲得之(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-吡咯啶-3-基)丙醯胺(39.1mg，92.3μmol)溶解於乙醇(2mL)中，添加N-羥基胺基甲酸苯酯(56.0mg，366μmol)，於加熱回流下攪拌5小時。於反應液中添加水，利用氯仿進行萃取。利用 無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮，使用矽膠層析法(氯仿/甲醇=1%→20%)，將獲得之殘渣純化，而以白色固體之形式獲得標題化合物(24.2mg，54%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(2H,m),1.36(2H,m),1.75(2H,m),1.92(1H,m),2.10(1H,m),2.50(1H,m),2.58(1H,m),3.14(1H,m),3.28(2H,m),3.84(1H,m),4.32(1H,m),6.88(1H,d,J=1.8Hz),7.69(2H,d,J=8.5Hz),7.88(2H,d,J=8.5Hz)
實施例11 (R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基胺基)-2-氧代乙醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺之製造：
步驟1：使用氯氧代乙酸乙酯代替乙醯氯，並與實施例3同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得2-((S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-基)-2-氧代乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(2H,m),1.28(3H,m),1.38(2H,m),1.59(1H,m),1.88-2.40(4H,m),2.49(1H,m),3.20-3.82(5H,m),4.30(2H,m),6.98(1H,m),7.53(2H,m),7.90(2H,m)
步驟2：使2-((S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(78.4mg，150μmol)溶解於甲胺(2M四氫呋喃溶液，4mL)中，並攪拌7小時。對反應液進行減壓濃縮，使用矽膠層析法(氯仿/甲醇=2%→7%)，將獲得之殘渣純化，而以白色固體之形式獲得標題化合物(61.1mg，80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(2H,m),1.38(2H,m),1.80-2.42(4H,m),2.50(1H,m),2.70(3H,m),3.28(1H,m),3.62-3.88(3H,m),4.18(1H,m),6.98(1H,m),7.57(2H,m),7.90(2H,m)
實施例12 (S)-N-((1-乙醯基吖丁啶-3-基)甲基)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-甲醯 胺之製造：
步驟1：使3-(胺基甲基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(1.10g，5.91mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)中，添加氯甲酸4-硝基苯酯(1.19g，5.91mmol)與吡啶(0.47g，5.91mmol)，並攪拌16小時。將反應液減壓濃縮，而以白色固體之形式獲得3-((((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(2.52g，quant)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H,s),2.80(1H,m),3.52(2H,m),3.69(2H,m),4.06(2H,m),7.32(2H,d,J=9.0Hz),8.25(2H,d,J=9.0Hz)
步驟2：使用3-((((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯代替N-甲基胺基甲酸苯酯，並與實施例2之步驟2、實施例2之步驟1及實施例3同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(2H,m),1.36(2H,m),1.42-1.70(1H,m),1.88(3H,s),1.82-2.23(4H,m),2.46(1H,m),2.76(1H,m),3.11-3.76(6H,m),3.85(2H,m),4.03(2H,m),4.19(1H,m),4.45-4.59(1H,m),6.97(1H,m),7.60(2H,m),7.89(2H,m)
實施例13 (R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(2-羥基乙醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺之製造：
步驟1：使用乙醯氧基乙醯氯代替乙醯氯，並與實施例3同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得乙酸2-((S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-基)-2-氧代乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(2H,m),1.42(2H,m),1.67(1H,m),1.92(3H,s),2.10(3H,m),2.32(1H,m),2.48(1H,m),3.05-4.02(5H,m),4.62(2H,m),6.95(1H,m),7.60(2H,m),7.85(2H,m)
步驟2：使乙酸2-((S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟 噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-基)-2-氧代乙酯(47.0mg，89.8μmol)溶解於四氫呋喃(1mL)與甲醇(1mL)中，於冰浴冷卻下添加氫氧化鈉水溶液(2M，0.36mL)，並攪拌30分鐘。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層乾燥後進行減壓濃縮，使用矽膠層析法(氯仿/甲醇=1%→15%)，將獲得之殘渣純化，而以白色固體之形式獲得標題化合物(38.2mg，88%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95-1.07(4H,m),1.50(1H,m),1.72-1.95(3H,m),2.13(1H,m),2.80(1H,m),2.92(1H,m),3.15(1H,m),3.41(1H,m),3.82-3.97(3H,m),4.40(1H,m),7.26(1H,m),7.61(2H,m),7.82(2H,m).
實施例14 (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲氧基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺之製造：使用2-胺基-5-甲氧基噻唑代替2-胺基-5-氟噻唑，並與實施例1之步驟7及實施例2同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(2H,m),1.35(2H,m),1.52-1.68(1H,m),1.89-2.16(3H,m),2.21(1H,m),2.46(1H,m),2.80(3H,d,J=4.6Hz),3.06(1H,m),3.18(1H,m),3.37(1H,m),3.59(1H,m),3.78(1H,m),3.88(3H,s),4.16(1H,m),6.68(1H,s),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.87(2H,d,J=8.5Hz).
實施例15 (S)-3-((R)-3-((5-氯噻唑-2-基)胺基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺之製造：使用2-胺基-5-氯噻唑代替2-胺基-5-氟噻唑，並與實施例1之步驟7及實施例2同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(2H,m),1.36(2H,m),1.91-2.08(2H, m),2.19(2H,m),2.46(1H,m),2.78(3H,d,J=4.6Hz),3.12-3.22(2H,m),3.36(1H,m),3.65(1H,m),4.00(1H,m),4.28(1H,m),7.20(1H,s),7.61(2H,d,J=8.5Hz),7.86(2H,d,J=8.5Hz)
實施例16 (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺之製造：使用2-胺基-5-甲基噻唑代替2-胺基-5-氟噻唑，並與實施例1之步驟7及實施例2同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(2H,m),1.35(2H,m),1.98(2H,m),2.09(1H,m),2.23(1H,m),2.40(3H,s),2.45(1H,m),2.79(3H,d,J=4.9Hz),3.05(1H,m),3.17(1H,m),3.37(1H,m),3.60(1H,m),3.82(1H,m),4.20(1H,m),7.07(1H,s),7.54(2H,d,J=8.5Hz),7.84(2H,d,J=8.5Hz)
實施例17 (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基吡-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺之製造：使用5-甲基吡-2-胺代替2-胺基-5-氟噻唑，並與實施例1之步驟7及實施例2同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(2H,m),1.36(2H,m),1.98(2H,m),2.12(1H,m),2.21(1H,m),2.48(1H,m),2.51(3H,s),2.78(3H,d,J=4.5Hz),3.07(1H,m),3.20(1H,m),3.39(1H,m),3.62(1H,m),3.84(1H,m),4.15(1H,m),7.59(2H,d,J=8.5Hz),7.89(2H,d,J=8.5Hz),8.07(1H,s),9.39(1H,s)
實施例18 (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺之製造：使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺代替2-胺基-5-氟噻唑，並與實施例1之 步驟7及實施例2同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(2H,m),1.32(2H,m),1.52(1H,m),1.95(3H,m),2.13(1H,m),2.44(1H,m),2.73(3H,d,J=5.0Hz),2.95(1H,m),3.12(1H,m),3.34(1H,m),3.52(1H,m),3.69(3H,s),4.33(1H,m),6.58(1H,d,J=2.3Hz),7.19(1H,d,J=2.3Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.78(2H,d,J=8.5Hz),9.09(1H,s).
實施例19 (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺之製造：使用5-甲基吡啶-2-胺代替2-胺基-5-氟噻唑，並與實施例1之步驟7及實施例2同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.97(2H,m),1.06(2H,m),1.46(1H,m),1.79(2H,m),1.90(1H,m),2.10(1H,m),2.18(3H,s),2.49(3H,d,J=4.1Hz),2.78(2H,m),3.02(1H,m),3.23(1H,m),3.37(1H,m),4.04(1H,m),5.89(1H,d,J=4.1Hz),7.53(1H,dd,J=2.3,8.2Hz),7.63(2H,d,J=8.2Hz),7.82(2H,d,J=8.2Hz),7.91(1H,d,J=8.2Hz),8.09(1H,d,J=2.3Hz).
實施例20 6-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((S)-1-(甲基胺甲醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺)煙鹼酸之製造：
步驟1：使用6-胺基煙鹼酸苄酯代替2-胺基-5-氟噻唑，並與實施例1之步驟7及實施例2同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得6-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)3-((S)-1-(甲基胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-丙醯胺)煙鹼酸苄酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(2H,m),1.33(2H,m),1.60(1H,m),1.90-2.30(3H,m),2.43(1H,m),2.78(3H,m),3.02(1H,m),3.17(1H,m), 3.37(1H,m),3.60(1H,m),3.96(1H,m),4.33(1H,m),5.32(2H,s),7.35(5H,m),7.60(2H,m),7.83(2H,m),8.22(2H,m),8.84(1H,m)
步驟2：使6-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)3-((S)-1-(甲基胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-丙醯胺)煙鹼酸苄酯(50.0mg，84.6μmol)溶解於乙酸乙酯(2mL)中，添加10%鈀碳(觸媒量)，並於氫氣環境下攪拌15小時。將反應液進行矽藻土過濾並減壓濃縮，而以白色固體之形式獲得標題化合物(28.8mg，68%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95-1.05(4H,m),1.46(1H,m),1.68-1.92(3H,m),2.10(1H,m),2.60(3H,m),2.78(2H,m),3.02(1H,m),3.20-3.45(2H,m),4.08(1H,m),5.89(1H,m),7.63(2H,m),7.82(2H,m),8.11(1H,d,J=8.2Hz),8.17(1H,d,J=8.2Hz),8.75(1H,s).
實施例21 (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-甲醯胺之製造：使用5-甲基吡啶-2-胺代替2-胺基-5-氟噻唑，並與實施例1之步驟7、實施例2之步驟1及實施例4同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95-1.08(4H,m),1.48(1H,m),1.68-1.94(3H,m),2.11(1H,m),2.18(3H,s),2.78(2H,m),3.02(1H,m),3.24(1H,m),3.38(1H,m),4.04(1H,m),5.58(2H,s),7.53(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),7.63(2H,m),7.82(2H,m),7.91(1H,d,J=8.7Hz),8.09(1H,d,J=2.3Hz).
實施例22 (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-乙基吡咯啶-1-甲醯胺之製造：使用5-甲基吡啶-2-胺代替2-胺基-5-氟噻唑，使用異氰酸乙酯代替異氰酸三甲基矽烷酯，並與實施例1之步驟7、實施例2之步驟1及實施例4同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合 物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.90-1.05(7H,m),1.45(1H,m),1.62-1.92(3H,m),2.08(1H,m),2.19(3H,s),2.77(2H,m),2.98-3.05(3H,m),3.22(1H,m),3.40(1H,m),4.03(1H,m),5.92(1H,m),7.54(1H,d,J=8.2Hz),7.63(2H,m),7.81(2H,m),7.90(1H,d,J=8.2Hz),8.09(1H,s).
實施例23 (R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺之製造：使用5-甲基吡啶-2-胺代替2-胺基-5-氟噻唑，並與實施例1之步驟7、實施例2之步驟1及實施例3同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96(2H,m),1.06(2H,m),1.55(1H,m),1.65-2.10(7H,m),2.20(3H,s),2.79(2H,m),3.04(1H,m),3.32(1H,m),3.50(1H,m),4.06(1H,m),7.55(1H,d,J=8.2Hz),7.63(2H,m),7.82(2H,m),7.91(1H,d,J=8.2Hz),8.10(1H,s).
實施例24 6-((R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)丙醯胺)煙鹼酸之製造：使用6-胺基煙鹼酸苄酯代替2-胺基-5-氟噻唑，並與實施例1之步驟7、實施例2之步驟1、實施例3及實施例20之步驟2同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(2H,m),1.08(2H,m),1.52(1H,m),1.80-2.05(6H,m),2.20(1H,m),2.83(2H,m),3.08(1H,m),3.35-3.60(2H,m),4.16(1H,m),7.68(2H,m),7.86(2H,m),8.16(1H,d,J=8.2Hz),8.22(1H,d,J=8.2Hz),8.80(1H,s).
實施例25 6-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((S)-1-(乙基胺甲醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺)煙鹼酸之製造： 使用6-胺基煙鹼酸苄酯代替2-胺基-5-氟噻唑，使用異氰酸乙酯代替異氰酸三甲基矽烷酯，並與實施例1之步驟7、實施例2之步驟1、實施例4及實施例20之步驟2同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.92-1.05(7H,m),1.46(1H,m),1.70-1.95(3H,m),2.12(1H,m),2.75(2H,m),2.94-3.05(3H,m),3.25-3.39(2H,m),4.09(1H,m),5.93(1H,m),7.64(2H,m),7.82(2H,m),8.11(1H,d,J=8.2Hz),8.16(1H,d,J=8.2Hz),8.75(1H,s).
實施例26 (R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-甲氧基噻唑-2-基)丙醯胺之製造：使用2-胺基-5-甲氧基噻唑代替2-胺基-5-氟噻唑，並與實施例1之步驟7、實施例2之步驟1及實施例3同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(2H,m),1.12(2H,m),1.52(1H,m),1.77-1.98(6H,m),2.13(1H,m),2.83(2H,m),3.06(1H,m),3.40-3.52(2H,m),3.82(3H,s),3.95(1H,m),6.83(1H,s),7.65(2H,d,J=8.5Hz),7.88(2H,d,J=8.5Hz)
實施例27 2-((R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)丙醯胺)噻唑-5-羧酸之製造：使用2-胺基噻唑-5-羧酸乙酯代替2-胺基-5-氟噻唑，與實施例1之步驟7、實施例2之步驟1、實施例3及實施例13之步驟2同樣地進行反應、處理，而以白色固體之形式獲得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95-1.07(4H,m),1.30-1.55(1H,m),1.72-1.98(6H,m),2.13(1H,m),2.79(2H,m),3.01(1H,m),3.30-3.58(2H,m),4.03(1H,m),7.62(2H,m),7.84(2H,m),8.00(1H,s).
對於本發明中所含之化合物之一部分，將化學結構示於表1-1及 表1-2中。
[表1-2]
試驗例1 體外GK活化作用 (1)GK融合蛋白之製備
自人肝cDNA基因庫(Human liver QUICK-Clone cDNA，塔卡拉生物股份有限公司)將編碼人肝臟型GK多肽之cDNA(GenBank Accession No.NM_033507，人類葡萄糖激酶(human glucokinase)，變異體(variant)2)藉由聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，以下，簡稱為「PCR」)進行選殖，而導入至麩胱苷肽S轉移酶(以下稱為 GST(Glutathione S-transferase))融合蛋白表現載體(pGEX-3X，GE Healthcare Japan股份有限公司)中。於大腸菌(Competent high DH5 α，東洋紡織股份有限公司)中導入載體，於37℃下培養經轉形之大腸菌之後，添加異丙基-β-D-1-硫代半乳糖苷(Isopropyl β-D-1-thiogalactopyranoside)(最終濃度1mmol/L，Sigma-Aldrich Japan股份有限公司)，於30℃下培養3小時後，回收菌體。將所回收之菌體冷凍-融解後，使其懸浮於在磷酸緩衝液中以最終濃度1%添加Triton-X而成者中，並利用超音波粉碎機進行粉碎。使勻漿(homogenate)於33200rpm、4℃之條件下離心1小時。回收上清液，使用麩胱苷肽管柱(GSTrap FF，GE Healthcare Japan股份有限公司)將GST-GK融合蛋白純化。GST-GK融合蛋白係分成小容量，於-80℃下保存。
(2)體外GK活性作用測定試驗
GK分析係於25℃下使用平底96孔分析盤(Assay Plate)，以100μL之最終培養體積進行。於分析緩衝液中包含25mmol/L之Hepes緩衝液(pH值7.1)、25mmol/L之KCl、2.5mmol/L或10mmol/L之D-葡萄糖、5mmol/L之ATP(Adenosine Triphosphate，三磷酸腺苷)、1mmol/L之煙鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸磷酸(簡稱為NADP(Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate))、2mmol/L之MgCl2、1mmol/L之二硫蘇糖醇(DTT，dithiothreitol)、2單位/mL之葡萄糖-6磷酸脫氫酶(G6PDH，Glucose 6 Phosphate Dehydrogenase)、1μg/mL之源自人肝臟GK之GST-GK。ATP、G6PDH、及NADP係購自羅氏診斷(Roche Diagnostics)股份有限公司。其他試劑係購自和光純藥工業股份有限公司。於將溶解於二甲基亞碸(DMSO，dimethylsulfoxide)中之試驗化合物溶液10μL添加至平底96孔分析盤中之後，添加不含GST-GK之分析緩衝液80μL。利用溫度控制為25℃之培養箱對該混合溶液進行15分鐘預培養，繼而，以使最終濃度成為0.1μg/mL之方式添加10μL之 GST-GK溶液，藉此開始反應。反應開始後，於10分鐘之培養期間內，每隔10秒鐘利用微量盤分光光度計(Varsamax，日本Molecular Devices股份有限公司)監控340nm之光學密度(OD340)之增加，並將OD340增加之斜度設為原始資料(raw data)。GK活化率係以(試驗化合物添加時，OD340之增加之斜度)/(試驗化合物未添加時，OD340之增加之斜度)之算式所表示之數值表示。將於葡萄糖濃度2.5mmol/L條件下的於試驗化合物濃度1μmol/L時獲得之GK活化率之結果示於表2中。
根據以上，可確認本發明化合物具有較強之葡萄糖激酶活化作用。
試驗例2 臟器選擇性之評價
對正常小鼠(C57BL/6j小鼠，日本Clea)經口投予懸浮於10%(v/v)Gelucire44/14(GATTEFOSSE公司)中之試驗化合物，將藥劑投予150分鐘後之肝臟及胰臟中之總濃度分別乘以根據活體外試驗求出之肝臟及胰臟中之蛋白非結合型分率，而算出藥物之非結合型濃度。算出胰臟中非結合型濃度相對於肝臟中非結合型濃度之比，而評價肝臟選擇性。再者，作為比較化合物，根據專利文獻2中記載之方法製造非專 利文獻11中記載之PSN-GK1(相當於專利文獻2之實施例94)，並同樣地進行評價(表中表示為PSN-GK1)。
將結果示於表3中。由表可確認，與PSN-GK1相比，本發明之化合物對肝臟之選擇性較高。
試驗例3對正常小鼠單次投予試驗化合物後之經口葡萄糖耐量試驗
對正常小鼠(C57BL/6j小鼠，日本Clea)經口投予懸浮於10%(v/v)Gelucire44/14(GATTEFOSSE公司)中之試驗化合物(實施例5)30mg/kg，於30分鐘後經口投予葡萄糖2g/kg。利用自動血糖值測定裝置(MediSafe，Terumo股份有限公司)，於試驗化合物投予前、試驗化合物投予25分鐘後、葡萄糖投予15、30、60、及120分鐘後測定血糖值，而評價試驗化合物之降血糖作用。
將結果示於圖1中。由圖可知，與僅經口投予溶劑之小鼠之血糖值相比，經口投予試驗化合物之小鼠之血糖值顯示出較低之值。即，確認到本發明之化合物於高血糖狀態下具有強大之降血糖作用。
試驗例4對正常小鼠單次投予試驗化合物後之血糖值之推移
對正常小鼠(C57BL/6j小鼠，日本Clea)經口投予懸浮於10%(v/v)Gelucire44/14(GATTEFOSSE公司)中之試驗化合物(實施例5)30 mg/kg。利用自動血糖值測定裝置(MediSafe，Terumo股份有限公司)，於試驗化合物投予前、試驗化合物投予1、2、4、6小時後測定血糖值，而評價試驗化合物之降血糖作用。
將結果示於圖2中。由圖可知，與僅經口投予溶劑之小鼠之血糖值相比，經口投予試驗化合物之小鼠之血糖值顯示出同等之數值。即，確認到本發明之化合物於通常血糖狀態下未表現出降血糖作用，低血糖風險較少。
[產業上之可利用性]
本發明之通式(1)所表示之苯乙醯胺化合物或其鹽、或該等之溶劑合物具有優異之葡萄糖激酶活化作用，可用於糖尿病之預防及/或治療，因此具有產業上之可利用性。

Claims (15)

  1. 一種以如下之通式(1)表示之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物， [式中，A環表示噻唑基、吡啶基、吡基或吡唑基，L表示-(CO)-、-(CS)-或-SO2-，R1表示C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、羥基胺基、N-C1-6烷基胺甲醯基、或下式(2)所表示之基： 此處，R3表示C1-6烷基，R2表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羧基]。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物，其中通式(1)所表示之化合物為： (S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺、(R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙醯胺、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-甲醯胺、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-乙基吡咯啶-1-甲醯胺、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-丙基吡咯啶-1-甲醯胺、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-羧酸甲酯、(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基硫代胺甲醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺、(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-羥基吡咯啶-1-甲醯胺、(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基胺基)-2-氧代乙醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺、(S)-N-((1-乙醯基吖丁啶-3-基)甲基)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-甲醯胺、(R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(2- 羥基乙醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲氧基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺、(S)-3-((R)-3-((5-氯噻唑-2-基)胺基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基吡-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺、6-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((S)-1-(甲基胺甲醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺)煙鹼酸、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-3-氧代丙基)吡咯啶-1-甲醯胺、(S)-3-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-3-氧代丙基)-N-乙基吡咯啶-1-甲醯胺、(R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺、6-((R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)丙醯胺)煙鹼酸、6-((R)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-((S)-1-(乙基胺甲醯基)吡咯啶-3-基)丙醯胺)煙鹼酸、(R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-N- (5-甲氧基噻唑-2-基)丙醯胺、或2-((R)-3-((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)丙醯胺)噻唑-5-羧酸。
  3. 一種醫藥組合物，其係含有如請求項1或2之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物、及作為醫藥而被容許之載體而成。
  4. 一種葡萄糖激酶活化劑，其以如請求項1或2之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分。
  5. 一種降血糖劑，其以如請求項1或2之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分。
  6. 一種疾病之預防及/或治療劑，該疾病係選自由糖尿病、葡萄糖耐受性異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性大血管症)及新陳代謝症候群所組成之群中之至少一種，該預防及/或治療劑係以如請求項1或2之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分。
  7. 一種葡萄糖激酶活化方法，其特徵在於：投予如請求項1或2之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物之有效量。
  8. 一種降血糖方法，其特徵在於：投予如請求項1或2之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物之有效量。
  9. 一種疾病之預防及/或治療方法，該疾病係選自由糖尿病、葡萄糖耐受性異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性大血管症)及新陳代謝症候群所組成之群中之至少一種，該預防及/或治療方法之特徵在於：投予如請求項1或2之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物之有效量。
  10. 如請求項1或2之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物，其係用於 葡萄糖激酶活化。
  11. 如請求項1或2之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物，其係用於降血糖。
  12. 如請求項1或2之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物，其係用於預防及/或治療選自由糖尿病、葡萄糖耐受性異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性大血管症)及新陳代謝症候群所組成之群中之至少一種疾病。
  13. 一種如請求項1或2之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用於製造葡萄糖激酶活化劑。
  14. 一種如請求項1或2之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用於製造降血糖劑。
  15. 一種如請求項1或2之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用於製造選自由糖尿病、葡萄糖耐受性異常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性併發症(包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性大血管症)及新陳代謝症候群所組成之群中之至少一種疾病之預防及/或治療劑。
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