MX2015002432A

MX2015002432A - Inhibidores de la nep para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por el ensanchamiento o remodelacion auricular.

Info

Publication number: MX2015002432A
Application number: MX2015002432A
Authority: MX
Inventors: Christoph Schumacher; Thomas Holbro
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2012-08-24
Filing date: 2013-08-22
Publication date: 2015-06-22
Also published as: WO2014029848A1; JP2023159114A; SI2887961T1; US20180200218A1; ES2879550T3; NZ704604A; EP2887961A1; KR102159601B1; KR20200111822A; PH12015500375A1; DK2887961T3; KR20150046039A; ZA201500262B; US11135192B2; CL2015000426A1; EP3943084A1; RU2018126749A; US9517226B2; BR112015003067A2; US9937143B2

Abstract

La presente invención se refiere al profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-f enilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el inhibidor de la NEP, el ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino -(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular; un método para el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz, del inhibidor de la NEP o el profármaco inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano, en necesidad de tal tratamiento. La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica o un empaque comercial que comprende el inhibidor de la NEP o el profármaco inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular.

Description

INHIBIDORES DE LA NEP PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARACTERIZADAS POR EL ENSANCHAMIENTO O REMODELACIÓN AURICULAR La presente invención se refiere al profármaco inhibidor de la NEP, el áster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o al inhibidor de la NEP, el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular; un método para el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz, del inhibidor de la NEP o el profármaco inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano, en necesidad de tal tratamiento. La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica o un empaque comercial que comprende el inhibidor de la NEP o el profármaco inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; dicho profármaco para uso en el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad cardiovascular (CV) es la principal causa de muerte en el mundo occidental. El aumento de la enfermedad CV no sólo ha llevado a un aumento en la mortalidad sino a un aumento en la morbilidad de CV. Una de las formas principales de morbilidad de CV es la insuficiencia cardíaca (IC). La IC es un síndrome clínico complejo caracterizado por una alta mortalidad, hospitalización frecuente, mala calidad de vida, y un regimen terapéutico complejo. Sólo en EE. UU., IC afecta casi 5 millones de personas y se estima que hay 400,000 nuevos casos diagnosticados anualmente (Asociación Americana del Corazón, 2006, Estadísticas de Cardiopatías y Accidentes cerebrovasculares, Actualización 2006, Dallas, Texas). La IC es responsable de más hospitalizaciones que todas las formas de cáncer combinados y es la principal causa de hospitalización en pacientes mayores de 65 años de edad (Asociación Americana del Corazón, 2006, Estadísticas de Cardiopatías y Accidentes Cerebrovasculares, Actualización 2006, Dallas, Texas; Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12 (1): 10-38). La mortalidad hospitalaria es excesiva y la readmisión es tristemente común, a pesar de los avances en las terapias farmacológicas y dispositivos. Esta necesidad de hospitalizaciones aumentadas resulta en enormes costos directos y el diagnóstico y tratamiento de IC por Medicare es más costoso que cualquier otro diagnóstico de Medicare (Asociación Americana del Corazón, 2006, Estadísticas de Cardiopatías y Accidentes Cerebrovasculares, Actualización 2006, Dallas, Texas; Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1 ): 10-38.). La IC se clasifica como IC con fracción de cyección reducida (IC-FER) frente a la IC con fracción de eyección preservada (IC-FEP).

Terapias dirigidas a mejorar los resultados en la IC-FER han sido bien estudiadas en las últimas dos décadas llevando a una mejora en la morbilidad, sobre todo de manera de disminución de la rehospitalización por IC-FER con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueadores de receptores de la angiotensina (ARBs) y los bloqueadores b (Cohn, 1991 , N Engl J Med, 325: 303-310; Pfeffer, 2003, Lancet, 362: 759-766; The CONSENSUS Trial Study Group, 1987, N Engl J Med 316: 1429-1435; The SOLVD Investigators, 1992, N Engl J Med, 327: 685-691 ; The SOLVD Investigators, 1991 , N Engl J Med, 325: . 293-302; Packer, 2002, Circulation, 106: 2194-2199).

Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de diversas terapias, las muertes por IC han seguido aumentando de manera constante. Este aumento se ha atribuido al envejecimiento de la población y la mayor supervivencia de enfermedades subyacentes, como por ejemplo, infarto de miocardio, lo que resulta en más incidencia de IC así como la disponibilidad de más opciones de tratamiento que permiten a los pacientes con IC vivir más tiempo (Asociación Americana del Corazón, 2006, Estadísticas de Cardiopatías y Accidentes cerebrovasculares, Actualización 2006, Dallas, Texas).

Se estima que 35% a 60% de los pacientes diagnosticados con IC tienen fracción de eyección ventricular izquierda normal o casi normal (LVEF) (Pautas de la ACC/AHA, 2005, Circulation, 1 12: 1825-1852). En pacientes con IC con fracción de cyección preservada (IC-FEP), existe un deterioro de la relajación cardíaca que resulta en un llenado ventricular anormal (Adams, 2006, J Cardiac Fail, 12 (1 ): 10-38). Tales pacientes difieren de aquellos con IC con fracción de eyección reducida (IC-FER) por varias razones importantes. Los pacientes con IC-FEP tienden a ser mayores y ser mujeres, y sus condiciones son más propensas a estar asociadas con hipertensión más que con isquemia, y un menor porcentaje de los pacientes presentan infarto de miocardio previo, en comparación con los pacientes con fracción de eyección reducida (Bhatia et al. , 2006, N Engl J Med, 355: 260-290).

Los mecanismos fisiopatológicos que han sido implicados en IC-FEP incluyen la disfunción diastólica anormal con aumento de las presiones de llenado ventricular resultantes, ensanchamiento auricular, aumento de la rigidez vascular, y función sistólica anormal a pesar de la fracción de eyección relativamente preservada.

La hipertrofia ventricular izquierda o remodelado concéntrico y ensanchamiento de la aurícula izquierda están presentes en la mayoría de pacientes. Además, el tamaño de la aurícula izquierda y la masa ventricular izquierda se asocian de forma independiente con un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, la presencia de remodelado estructural no sólo es de importancia diagnóstica sino que también proporcionan importantes conocimientos de pronóstico (Zile, 2011 , Circulation, 124 (23): 2491-501 ). Como tal, una aurícula izquierda remodelada indica mayores presiones de llenado del ventrículo izquierdo que caracterizan la insuficiencia cardiaca, pero también sirve como sustrato para la fibrilación auricular. Un tratamiento que afecta o incluso reduce el remodelado de las cavidades cardíacas se espera que tenga en cuenta la fisiopatología subyacente y por lo tanto prevenga la progresión de la enfermedad.

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente en los pacientes con IC; su prevalencia aumenta con la gravedad de IC, y su aparición se asocia frecuentemente con el deterioro de los síntomas y el aumento de la morbilidad.

Debido a que el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) está implicado en muchos de los procesos asociados con IC-FEP, los inhibidores del sistema RAS han sido de particular interes como una potencial intervención terapéutica para estos pacientes. Sin embargo, algunos estudios clínicos largos prospectivos recientemente completados (PEP-CHF, CHARM-preservado y estudios l-PRESERVE) no han demostrado un beneficio significativo del bloqueo de RAAS en la mejora de la mortalidad y la morbilidad en esta población (Cleland, 2006, Eur J Heart Failure, 8: 105-110; Yussef, 2003, Lancet, 362: 777-781 ;.Massie, 2008, N Engl J Med, 359 (23):. 2456-67), aunque estos agentes han demostrado efectos favorables en pacientes con EF reducida.

Como resultado, hasta la fecha, no existe una terapia farmacológica probada para la población IC-FEP. En consecuencia, muchas de las directrices para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca no se ocupan de este grupo de pacientes (Asociación Americana del Corazón, 2006, Estadísticas de Cardiopatías y Accidentes Cerebrovascu lares, Actualización 2006, Dallas, Texas; Pautas ESC, 2008, Eur Heart J, 29:2388-2442). Más bien, las opciones de tratamiento se han centrado en el tratamiento de comorbilidades, tales como la hipertensión o la diabetes. Recientemente, en 2013, la Asociación Americana del Corazón ha considerado administrar Bloqueadores de Receptores de la Angiotensina (ARA II) para disminuir las hospitalizaciones de pacientes con IC-FEP.

Por lo tanto, sería altamente ventajoso proporcionar una nueva opción de tratamiento y de hecho proporcionar alivio o al menos mejora a los pacientes con IC, y en particular pacientes con IC con fracción de cyección preservada (IC-FEP).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, ia administración de un inhibidor de la NEP (endopeptidasa neutra, 3.4.24.1 1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o éster del mismo, o profármaco del mismo, en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP), demostró reducir el volumen de la aurícula izquierda, el índice volumétrico de la aurícula izquierda (LAVI) y el tamaño de la aurícula izquierda.

Así, la presente invención proporciona un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, para uso en el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular.

Se proporciona tambien un inhibidor de la NEP, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármaco del mismo, para su uso en la reducción del volumen de la aurícula izquierda, el índice volumétrico de la aurícula izquierda (LAVI) y/o la dimensión de la aurícula izquierda en pacientes que padecen una enfermedad caracterizada y/o manifestada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular.

Las enfermedades caracterizadas por el ensanchamiento y/o remodelación auricular incluyen, pero no se limitan a la insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER), arritmias cardíacas que comprenden fibrilación auricular, fibrilación auricular de reciente comienzo y fibrilación auricular recurrente; estenosis y regurgitación mitral, miocardiopatías, hipertensión o cardiopatías pulmonares.

En una modalidad, las enfermedades caracterizadas por ensanchamiento y/o remodelación auricular incluyen, pero no se limitan a, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP), arritmias cardíacas tales como fibrilación auricular, fibrilación auricular de reciente comienzo y fibrilación auricular recurrente, regurgitación mitral, cardiomegalias, miocardiopatías o cardiopatías pulmonares.

Se proporciona también un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, para su uso en la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA de los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca.

En una modalidad dichos pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER). En una modalidad dichos pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP).

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster del mismo, o profármaco del mismo, para uso en el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular.

En otro aspecto, se proporciona también un método para el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz, de un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo a un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano, en necesidad de tal tratamiento.

También se proporciona un método para la reducción del volumen de la aurícula izquierda, el índice volumétrico de la aurícula izquierda (LAVI) y/o la dimensión de la aurícula izquierda en pacientes que padecen una enfermedad caracterizada y/o manifestada por el ensanchamiento y/o remodelado de la aurícula que comprende la administración de una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la NEP, o una sal o éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en un sujeto, por ejemplo, un ser humano, en necesidad de tal tratamiento.

También se proporciona un método para la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA de pacientes que padecen de IC, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la NEP, o una sal o éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en un sujeto, por ejemplo, un ser humano, en necesidad de tal tratamiento. En una modalidad dichos pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER). En una modalidad dichos pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP).

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de la NEP, o una sal o éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular.

También se proporciona el uso de un inhibidor de la NEP, o una sal o éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para uno o más de los siguientes propósitos: (a) la reducción del volumen de la aurícula izquierda, el índice volumétrico de la aurícula izquierda (LAVI) y/o la dimensión de la aurícula izquierda en pacientes que padecen una enfermedad caracterizada y/o manifestada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular; (b) la mejora, estabilización o empeoramiento retrasado en la clasificación de la NYHA de pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca; (c) el tratamiento o prevención de la fibrilación auricular o para la prevención o retraso del tiempo hasta la nueva aparición de la fibrilación auricular en pacientes que padecen una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular; (d) el tratamiento de pacientes sin antecedentes de fibrilación auricular, en donde el profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP retrasa el tiempo hasta una nueva aparición de la fibrilación auricular.

El profármaco inhibidor de la NEP es preferiblemente el áster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el inhibidor de la NEP es preferiblemente el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto de la invención, el profármaco inhibidor de la NEP o el inhibidor de la NEP se administran en pacientes que ya estén siendo tratados con un Bloqueador del Receptor de la Angiotensina, tal como valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto de la invención, el profármaco inhibidor de la NEP o el inhibidor de la NEP se administran conjuntamente, concomitantemente o secuencialmente con el Bloqueador del receptor de la Angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Esta invención también especifica que el profármaco inhibidor de la NEP se administra en forma de LCZ696, es decir, como [3-((1 S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2”-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-il metí l}ami no) butirato]hem i penta hidrato trisódico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra los cambios en la NYHA y la evaluación clínica compuesta de los grupos de tratamiento con LCZ696 y valsartán.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Uso de un inhibidor de la NEP. o el inhibidor de la NEP para su uso La presente invención se refiere a un inhibidor de la NEP o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP que es el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-N-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP que es el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular.

La presente invención también se refiere a un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en la reducción del volumen de la aurícula izquierda, el índice volumétrico de la aurícula izquierda (LAVI) y/o la dimensión de la aurícula izquierda en pacientes que padecen una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular.

La presente invención también se refiere a un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)metilbutanoico, o el inhibidor de NEP que es el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular en donde el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad es caracterizado por la reducción del volumen auricular izquierdo, el índice de volumen auricular izquierdo, (LAVI) y/o la dimensión auricular izquierda en pacientes que sufren de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular.

En una modalidad de la invención, la enfermedad caracterizada y/o manifestada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular es la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP).

En otra modalidad de la invención, la enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular es la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER).

En una modalidad de la invención, dicho paciente es un animal de sangre caliente.

En una modalidad adicional de la invención, dicho animal de sangre caliente es un humano.

Además, la presente invención se refiere a un inhibidor de la NEP, o una sal farmaceuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA de los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca.

En una modalidad pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son los pacientes que sufren de insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER). En una modalidad, los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP).

La clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) clasifica la gravedad de los síntomas de insuficiencia cardíaca como una de cuatro clases funcionales. La clasificación de la NYHA es ampliamente utilizada en la práctica clínica y en la investigación, ya que proporciona una descripción estándar de la gravedad que puede ser usada para evaluar la respuesta al tratamiento y para orientar la gestión.

La clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York se basa en la severidad de los síntomas y la actividad física: Clase I: Sin limitación de actividad física. La actividad física habitual no causa disnea excesiva, fatiga o palpitaciones.

Clase II: Ligera limitación de actividad física. Cómodo en reposo, pero la actividad física habitual produce disnea, fatiga o palpitaciones indebidas.

Clase III: Marcada limitación de actividad física. Cómodo en reposo, pero menos de la actividad física habitual produce disnea, fatiga o palpitaciones indebidas.

Clase IV: No se puede realizar ninguna actividad física sin molestias. Los síntomas pueden estar presentes en reposo. Si se realiza cualquier actividad física, aumenta el malestar.

En una modalidad de la invención, el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se utiliza para el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular o para la prevención o para retrasar el tiempo hasta una nueva aparición de la fibrilación auricular.

En una modalidad adicional, el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)- metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carbox¡-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se utiliza para el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular o para la prevención o para retrasar el tiempo hasta una nueva aparición de la fibrilación auricular en pacientes que padecen de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular.

En otra modalidad, el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se utiliza para el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular o para la prevención o para retrasar el tiempo hasta una nueva aparición de la fibrilación auricular en pacientes que sufren de insuficiencia cardíaca. En una modalidad pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son los pacientes que sufren de insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER). En una modalidad pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP).

En una modalidad de la invención, el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se utiliza para el tratamiento de pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP) sin antecedentes de fibrilación auricular.

En una modalidad de la invención, el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se utiliza para el tratamiento de pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP) sin antecedentes de fibrilación auricular, en donde el profármaco inhibidor de la NEP o el inhibidor de la NEP evita o retarda el tiempo hasta la nueva aparición de una fibrilación auricular.

En una modalidad de la misma, el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil )-4-amino-(2R)- metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, es superior a valsartán solo y/o enalapril solo para retrasar el tiempo de una nueva aparición de la fibrilación auricular.

En una modalidad de la invención, el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o en inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se utiliza para reducir el nivel de NT-proBNP en plasma en pacientes que padecen una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular, tales como insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca en particular con fracción de cyección preservada.

En otra modalidad de la invención, el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos -cuando se administra o utiliza en el contexto de la invención- conduce a una reducción sostenida en concentración de NT-proBNP en plasma.

En el contexto de la presente invención y todas las modalidades mencionadas anteriormente, el inhibidor de la NEP, o una sal farmaceuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido (3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden además utilizarse para una mejoría, estabilización o empeoramiento retardado en la clasificación de la NYHA de pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca. En una modalidad dichos pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER). En una modalidad dichos pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP).

Definiciones A lo largo de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que se indique expresamente lo contrario.

El término "prevención" se refiere a la administración profiláctica a un sujeto saludable para prevenir el desarrollo de las condiciones mencionadas en el presente documento. Por otra parte, el término "prevención" significa la administración profiláctica a los pacientes que están en una etapa previa de las condiciones a tratar.

El término "retraso de la progresión", como se usa aquí, se refiere a la administración a pacientes que están en una fase previa de la condición a tratar en la cual los pacientes con una preforma de la correspondiente enfermedad son diagnosticados.

El término "tratamiento" se refiere al manejo y atención de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, condición o trastorno.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un fármaco o un agente terapéutico que provocará la respuesta biológica y/o médica deseada de un tejido, sistema o un animal (incluyendo el hombre) que está siendo buscada por un investigador o médico.

Los términos "animal o paciente de sangre caliente" incluyen, pero no se limitan a, seres humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, vacas, monos, conejos y ratones. Los mamíferos preferidos son los seres humanos.

Los términos "administración de" y o "administrar un" compuesto se refieren a proporcionar un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o un profármaco del mismo a un sujeto en necesidad de tratamiento. La administración de la composición de la presente invención con el fin de practicar los métodos actuales de terapia se lleva a cabo mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos en la composición a un sujeto en necesidad de tal tratamiento o profilaxis. La necesidad de una administración profiláctica de acuerdo con los métodos de la presente invención se determina mediante el uso de factores de riesgo bien conocidos. La cantidad eficaz de un compuesto individual se determina, en el análisis final, por el médico a cargo del caso, pero depende de factores tales como la enfermedad exacta a tratar, la gravedad de la enfermedad y otras enfermedades o condiciones que padece el paciente, la ruta de administración elegida, otros medicamentos y tratamientos que el paciente pueda requerir de forma concomitante, y otros factores a discreción del médico.

El término "cantidad profilácticamente eficaz" como se usa aquí significa la cantidad de los compuestos activos en la composición que provocará la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, sujeto, o ser humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, para prevenir la aparición de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular.

El término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que están dentro del alcance del criterio médico, son adecuados para el contacto con los tejidos de mamíferos, especialmente humanos, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Endopeptidasa Neutra La endopeptidasa neutra (CE 3.4.24.11 ; encefalinasa; atriopeptidasa; NEP; Biochem. J., 241 , p. 237-247, 1987) es una metaloproteasa que contiene zinc que escinde una variedad de sustratos peptídicos en el lado del extremo amino terminal de aminoácidos aromáticos. Los sustratos para esta enzima incluyen, pero no se limitan a, factores natriuréticos auriculares (ANF, también conocido como ANP), péptido natriurético cerebral (BNP), met-encefalina y leu-encefalina, bradicinina, neurocinina A, y sustancia P.

Los ANPs son una familia de péptidos vasodilatadores, diuréticos y antihipertensivos que han sido objeto de muchos informes en la literatura, por ejemplo, Annu. Rev. Pharm. Tox., 29, 23-54, 1989. Una forma, ANF 99-126, es una hormona peptídica de circulación que se libera a partir del corazón durante condiciones de distensión cardiaca. La función de ANF es mantener la homeostasis en sal y agua, así como regular la presión arterial. ANF se inactiva rápidamente en la circulación mediante al menos dos procesos: por una depuración mediada por receptores como se informa en Am. J. Physiol., 256, R469-R475, 1989, y por una inactivación enzimática a través de la NEP como se describe en Biochem. J., 243, 183-187, 1987. Se ha demostrado que los inhibidores de la NEP potencian las respuestas hipotensoras, diuréticas, natriuréticas y plasmáticas de ANF a la inyección farmacológica de ANF en animales de experimentación. La potenciación de ANF mediante dos inhibidores de la NEP específicos es reportada por Sybertz, en J. Pharmacol. Exp. Ther 250, 2, 624-631 , 1989, y en Hypertension, 15, 2, 152-161 , 1990, mientras la potenciación de ANF por NEP - A - en general se divulgó en la Patente de EE. UU. No. 4,749,688. En la Patente EE. UU. No. 4,740, 499 Olins divulgó el uso de tiorfan and kelatorfan para potenciar los peptidos auriculares. Además, los inhibidores de la NEP bajan la presión arterial y ejercen efectos tipo ANF tales como diuresis y excreción aumentada de 3',5'-monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) en algunas formas de hipertensión experimental. La acción antihipertensiva de inhibidores de la NEP está mediada a través de ANF debido a que anticuerpos que se unen a ANF neutralizarán la reducción en la presión arterial.

La inhibición in vitro de endopeptidasa neutra (NEP) 3.4.24.11 puede ser determinada, por ejemplo, como sigue: La actividad de la endopeptidasa neutra 3.4.24.11 puede determinarse mediante la hidrólisis del sustrato glutaril-Ala-Ala-Phe-2-naftilamida (GAAP) utilizando un procedimiento modificado de Orlowski y Wilk (1981). La mezcla de incubación (volumen total 125 pl) contiene 4.2 mg de proteína (membranas de corteza de riñón de rata preparadas por el método de Maeda, 1983), amortiguador tris 50 mM, pH 7.4 a 25° C, 500 mM de sustrato (concentración final), y leucina aminopeptidasa M (2.5 pg). La mezcla se incuba durante 10 minutos a 25° C y se agrega 100 ml de granate rápido (250 pg de granate rápido/ml de Tween 20 al 10% en acetato de sodio 1 M pH 4.2). La actividad enzimática se midió espectrofotométricamente a 540 nm. Una unidad de actividad de NEP 24.11 se define como 1 nmol de 2-naftilamina liberada por minuto a 25° C a pH 7.4. Los valores de IC50 se determinan, es decir, la concentración del compuesto de ensayo requerido para una inhibición del 50% de la liberación de 2-naftilamina.

La actividad de endopeptidasa neutra también puede determinarse utilizando ANF como un sustrato. Un ensayo de la actividad degradante del factor natriurético es determinado mediante la desaparición de ANF de rata (r-ANF) utilizando una separación de HPLC de fase inversa de 3 minutos. Se preincubó una alícuota de la enzima en amortiguador Tris HCI 50 mM, pH 7.4, a 37° C durante 2 minutos y la reacción se inició mediante la adición de 4 nmol de r-ANF en un volumen total de 50 mI. La reacción se termina después de 4 minutos con la adición de 30 mI de ácido trifluoroacético al 0.27% (TFA). Cuarenta microlitros de la mezcla se inyectan en una HPLC de fase inversa y se analizan utilizando un cartucho C4 en una separación ¡socrática de 3 minutos. Se utiliza veintitrés por ciento de amortiguador B (TFA al 0.1 % en acetonitrilo al 80%). El amortiguador A es TFA al 0.1 % en agua. Una unidad de actividad se define como la hidrólisis de 1 nmol de r-ANF por minuto a 37° C a pH 7.4. Se determinan los valores de IC50, es decir, la concentración del compuesto de ensayo requerido para una inhibición del 50% de la hidrólisis de ANF.

El compuesto de prueba puede disolverse, por ejemplo, en dimetilsulfóxido o 0.25 M de solución de bicarbonato de sodio, y la solución se diluye con amortiguador de pH 7.4 hasta la concentración deseada.

Profármacos Inhibidores de la NEP e Inhibidores de la NEP Los métodos y composiciones de la presente invención comprenden un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo. El inhibidor de la NEP útil en las composiciones de la presente invención puede ser cualquier inhibidor de la NEP conocido en la téenica.

Un inhibidor de la NEP adecuado que puede emplearse en la presente invención es, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) R, O R, O HS— CH2-C IH - C II— NH - C IH - (CH2)n - C II— R, (l) en donde: R2 es alquilo de C1-C7, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido o -(CH2)I-4. (fenilo opcionalmente sustituido); R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-C7, fenilo opcionalmente sustituido, -(CH2)1_4-(fenilo opcionalmente sustituido); R! es hidroxilo, alcoxilo de Ci-C o NH2; n es un número entero de 1 a 15; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

El término "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo de 0^04, alcoxilo de (^-04, alquiltio de Cr C4, hidroxilo, Cl, Br, o F.

Inhibidores de la NEP selectivos preferidos de la fórmula (I) incluyen compuestos en los que: R2 es bencilo; R3 es hidrógeno; n es un número entero de 1 a 9; RT es hidroxilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Más preferido es un inhibidor selectivo de la NEP de la fórmula (I) que se reporta en la literatura como SQ 28,603 en la que: R2 es bencilo; R3 es hidrógeno; n es uno; y R1 es hidroxilo.

La preparación de inhibidores selectivos de la NEP de la fórmula (I) en la que R2 es distinto de trifluorometilo se divulga por Delancy en la Patente de EE.UU. No. 4,722,810. La preparación de inhibidores selectivos de la NEP de la fórmula (I) en la que R2 es trifluorometilo se divulga por Delaney en la Patente de EE.UU. No. 5,223,516.

Otros inhibidores de la NEP dentro del alcance de la presente invención incluyen los compuestos descritos en la Patente EE.UU. No. 4,610,816, incorporada aquí como referencia, incluyendo, en particular N-[N-[1 (S)-carboxil-3-fenilproplil]-(S)-fenilalanil]-(S)isoserina y N-[N-[((1 S)carboxi-2-fenil)etil]-(S)-fenilalanil]-3-alanina; compuestos divulgados en la Patente de Estados Unidos No. 4,929,641 , en particular N-[2(S)-mercaptometil-3-(2-metilfenil)propionil]-metionina; SQ 28,603 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-P-alanina), descrito en la Solicitud de Patente de Sudáfrica 84/0670; UK 69578 (ácido cis-4-[[[1- [2-carboxi-3-(2-metoxietoxi)propil] ciclopentil]carbonil]annino]ciclohexanocarboxílico) y su(s) enantiómero(s) activo(s); tiorfano y sus enantiómeros; retro-tiorfano; fosforamidón; y SQ 29,072 (ácido 7-[[2-(mercaptometil)-1 -oxo-3-fenilpropil] aminojheptanoico).

Inhibidores de la NEP dentro del alcance de la presente invención tambien incluyen los compuestos divulgados en la Patente de Estados Unidos No. 5,217,996, particularmente, éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-am i no-(2R)-metil butano ico y ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; los compuestos divulgados en el documento EP 00342850, particularmente ácido (S)-cis-4-[1-[2-(5-indaniloxicarbonil)-3-(2-metoxietoxi)propil]-1 -ciclopentanocarboxam ido]- 1 -ciclo hexancarboxi tico; los compuestos descritos en GB 02218983, particularmente ácido 3-(1-[6-endo-hidroximetilbiciclo[2,2, 1 ]heptano-2-exo-carbamoil]-ciclopentil)-2-(2-metoxietil)propanoico; los compuestos divulgados en el documento WO 92/14706, particularmente éster de metilo de N-(1 -(3-(N-t-butoxicarbonil-(S)-prolilamino)-2(S)-t-butoxi-carbonilpropil)-ciclopentanocarbonil)-O-bencil-(S)-serina; los compuestos divulgados en el documento EP- 00343911 ; los compuestos divulgados en el documento JP 06234754; los compuestos divulgados en el documento EP 00361365, particularmente ácido 4-[[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-benzoico; los compuestos divulgados en el documento WO 90/09374, particularmente ácido 3-[1 -(cis-4-carboxicarbonil-cis-3-butilciclohexil-r-1 - carboamoil) ciclopentil]-2S-(2-metoxietoximetil)propanoico; los compuestos descritos en el documento JP 07157459, en particular N-((2S)-2-(4-bifenilmetil)-4-carboxi-5-fenoxivaleril)glicina; los compuestos descritos en el documento WO 94/15908 particularmente N-(1-(N-hidroxicarbamoilmetil)-1 -ciclopentanocarbonil)-L-fen¡lalanina; los compuestos divulgados en la Patente de Estados Unidos No. 5.273.990 particularmente ácido (S)-(2-bifenil-4-il)-1 -(1 H-tetrazol-5-il) etilamino)metilfosfónico; los compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 5,294,632 particularmente (S)-5-(N-(2-(fosfonometilamino)-3-(4-bifenil)propionil)-2-aminoetil)tetrazol; los compuestos divulgados en la Patente de Estados Unidos No. 5,250,522, en particular b-alanina, 3-[1 ,1 '-bifenil]-4-il-N-[difenoxifosfinil)metil]-L-alanil; los compuestos divulgados en el documento EP 00636621 , particularmente N-(2-carboxi-4-tienilo)-3-mercapto-2-bencilpropanamida; los compuestos divulgados en el documento WO 93/09101 , particularmente ácido 2-(2-mercaptometil-3-fenilpropionamido) tiazol-4-ilcarboxílico; los compuestos divulgados en el documento EP 00590442 particularmente ((L)-(1 -((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metoxi) carbonil)-2-feniletil)-L-fenilalanil)- -alanina, N-[N-[(L)-[1 -[(2,2-d¡metil-1 ,3-dioxolan-4-il)-metoxi]carbonil]-2-feniletil]-L-fenilalanil]-(R)-alanina, N-[N- [(L)-1-carboxi-2-feniletil]-L-fenilalanil]-(R)-alanina, áster etílico de N-[2-acetiltiometil-3-(2-metil-fenil) propionilj-metionina, N-[2-mercaptometil-3-(2-metilfenil)propioyl]-metionina, N-[2(S)-mercaptometil-3-(2-metilfenil) propanoil]-(S)-isoserina, N-(S)-[3-mercapto-2-(2-metilfenil)propionil]-(S)-2-metoxi-(R)-alanina, N-[ 1 -[[1 (S)-benciloxicarbonil-3- feniipropi l]a minojciolopenti lea rbonilo]-(S) ¡soserina, N-[ 1 -[[1 (S)carbonil-3-fenilpropi] amino]-ciclopentilcarbonil]-(S)-isoserina, 1 , 1 '-[ditiobis -[2 (S)-(2-metilbencil)-1 -oxo-3,1 -propan odiil]]-bis-(S)-isoserina, 1 , 1 '- [ditiobis-[2 (S)-(2-metil bencil)-1 -oxo-3, 1-propanodiil]]-bis-(S)-metionina, N-(3-fenil-2-(mercaptometil)propionil)-(S)-4-(metilmercapto)metionina, ácido N-[2-acetiltiometil-3-fenil-propionil]-3-aminobenzoico, ácido N-[2-mercaptometil-3-fenil-propionil]-3-aminobenzoico, N-[1-(2-carboxi-4-fenilbutil) ciclopentanocarbonil]-(S)-isoserina, áster etílico de N-[1-(acetiltiometil) ciclopentano-carbonil]-(S)-metionina, 3 (S)-[2-{aceti Itiometi l)-3-feni I- propionil] amimo-e-caprolactama; y los compuestos divulgados en el documento WO 93/10773, particularmente, áster etílico de N-(2-acetiltiometil-3-(2-metilfenil) propionil)-metionina.

También adecuados para su uso son cualquiera de las formas de profármaco de los inhibidores de la NEP listados anteriormente, por ejemplo, los compuestos en los cuales uno o más grupos de ácidos carboxílicos estén esterificados.

Inhibidores de la NEP especialmente adecuados incluyen áster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico y ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-am¡no-(2R)-metilbutanoico de las fórmulas: respectivamente, o en cada caso, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Sales preferidas del compuesto de la fórmula (II) incluyen, pero no se limitan a, una sal de sodio divulgada en la Patente de Estados Unidos No. 5,217,996; y una trietanolamina o una sal de tris (hidroximetil)aminometano divulgada en WO 03/059345.

La materia relativa a los inhibidores de la NEP citados en el presente documento anteriormente, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos y solicitudes de patente EP, GB, JP o WO, se incorpora en la presente como referencia, especialmente la materia correspondiente a los inhibidores de la NEP, y sales farmacéuticamente aceptables y la preparación de los inhibidores de la NEP y composiciones farmacéuticas de los mismos, que están descritos aquí.

Derivados profármacos de cualquier compuesto de la invención son derivados de dichos compuestos que después de la administración liberan el compuesto precursor in vivo mediante algún proceso químico o fisiológico, por ejemplo, un profármaco al ser llevado al pH fisiológico o a través de la acción enzimática se convierte en el compuesto precursor. Derivados profármacos de ejemplo son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y S-acilo y derivados de O-acilo de tioles, alcoholes o fenoles. Se prefieren derivados de éster farmacéuticamente aceptable convertibles por solvólisis bajo condiciones fisiológicas en el ácido carboxílico precursor, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono- o di-sustituidos, tales como los esteres de alquilo inferior omega -(amino , mono- o di-alquilamino inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior), los esteres de alquilo inferior alfa-(alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o -di-alquilaminocarbonilo), tales como el éster de pivaloiloximetilo y convencionalmente utilizados en la téenica.

En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres, los derivados profármacos y los compuestos en forma de sus sales, siempre que se hace referencia a un compuesto en este contexto, un derivado de profármaco y una sal correspondiente se proporcionan también, siempre y cuando esto sea posible o apropiado bajo las circunstancias.

En cualquiera de los aspectos mencionados a lo largo de esta especificación, el término "un inhibidor de la NEP" o "el inhibidor de la NEP" preferiblemente se refiere a ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el término " un profármaco inhibidor de la NEP " o "el profármaco inhibidor de la NEP" preferiblemente se refiere al éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1- oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Con respecto al profármaco inhibidor de la NEP especialmente adecuado, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico y el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el contexto de la presente invención, estos pueden ser utilizados bien sea solos o para pacientes que ya se ha tratado con un Bloqueador del Receptor de la Angiotensina.

El Bloqueador del Receptor de la Angiotensina puede ser cualquiera conocido en la téenica, tal como valsartán, irbesartán, losartán, olmesartán, eprosartán, telmisartán, azilsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, el profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP se utiliza en pacientes ya tratados con valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad de la invención, y para todos sus usos, el profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP se administra en conjunto, concomitantemente o secuencialmente con el Bloqueador del Receptor de la Angiotensina Valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, el profármaco inhibidor de la NEP o el inhibidor de la NEP y el Bloqueador del Receptor de la Angiotensina Valsartán se administran en una relación molar 1 : 1.

En una modalidad de la invención, el profármaco inhibidor de la NEP y el bloqueador del receptor de la angiotensina se liberan juntos mediante la administración de [3 -((1 S,3R)-1 -bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2”-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico (LCZ696). LCZ696 y las formulaciones que lo contienen se describen y se divulgan en las solicitudes de patentes internacionales WO 2007/056546 y WO 2009/061713, las cuales se incorporan en la presente como referencia.

Composiciones farmaceuticas En otro aspecto, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la NEP como se define en la presente anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP que es el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o el inhibidor de la NEP que es el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4- am¡no-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más de vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular.

Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la NEP, o una sal farmaceuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más de vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en la reducción del volumen de la aurícula izquierda, el índice de volumen de la aurícula izquierda (LAVI) y/o la dimensión de la aurícula izquierda en pacientes que sufren de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular.

En una modalidad, enfermedades caracterizadas por ensanchamiento y/o remodelación auricular incluyen, pero no se limitan a, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP), arritmias cardiacas tales como fibrilación auricular, fibrilación auricular de reciente comienzo y fibrilación auricular recurrente, regurgitación mitral, cardiomegalias, miocardiopatías o cardiopatías pulmonares.

En una modalidad de la invención, la enfermedad caracterizada por el ensanchamiento y remodelación auricular es la insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP).

La invención tambien se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente profármaco inhibidor de la NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptable, para su uso en la mejora, estabilización o retraso del empeoramiento en la clasificación de la NYHA de los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca.

En una modalidad pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son los pacientes que sufren de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER). En una modalidad pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP).

En una modalidad, la invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)- metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde la composición se utiliza para el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular o para la prevención o para retrasar el tiempo hasta una nueva aparición de la fibrilación auricular.

En una modalidad adicional, la composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde la composición se utiliza para el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular o para la prevención o para retrasar el tiempo hasta una nueva aparición de la fibrilación auricular en pacientes que padecen de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular.

En otra modalidad, la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoíco, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)- metilbutanoico, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se utiliza para el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular o para la prevención o para retrasar el tiempo de una nueva aparición de la fibrilación auricular en pacientes que sufren de insuficiencia cardíaca. En una modalidad pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son los pacientes que sufren de insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER). En una modalidad pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP).

En una modalidad de la invención, la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se utiliza para el tratamiento de pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP) sin antecedentes de fibrilación auricular.

En una modalidad de la invención, la composición farmacéutica comprende el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se utiliza para el tratamiento de pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP) sin antecedentes de fibrilación auricular, en donde el profármaco inhibidor de la NEP o el inhibidor de la NEP evita o retarda el tiempo hasta una nueva aparición de una fibrilación auricular.

En una modalidad de la misma, la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, es superior a valsartán solo y/o enalapril solo para retrasar el tiempo de una nueva aparición de la fibrilación auricular.

En una modalidad de la invención, la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o en inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se utiliza para reducir el nivel de NT-proBNP en plasma en pacientes que padecen una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular, tales como insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca en particular con fracción de cyección preservada.

En otra modalidad de la invención, la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carbox¡-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos -cuando se administra o utiliza en el contexto de la invención- conduce a una reducción sostenida en la concentración de NT-proBNP en plasma.

En el contexto de la presente invención y todas las modalidades mencionadas anteriormente, la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido (3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden además utilizarse para una mejoría, estabilización o empeoramiento retardado en la clasificación de la NYHA de pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca.

Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la NEP como se define aquí anteriormente, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármaco del mismo. Cada unidad de dosificación puede contener la dosis diaria o puede contener una fracción de la dosis diaria, tal como una mitad o un tercio de la dosis.

En una modalidad, la composición farmacéutica comprende el profármaco del inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse para pacientes que ya están siendo tratados con un bloqueador del receptor de la angiotensina como se estableció anteriormente.

En una modalidad de la invención para todos sus usos, la composición farmacéutica comprende el profármaco del inhibidor de ia NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y el Bloqueador del Receptor de la Angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales combinaciones se describen por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 2003/059345, que se incorpora en la presente como referencia.

En una modalidad, la composición farmacéutica comprende el profármaco del inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-am i no-(2R)-metil butano ico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y el Bloqueador del Receptor de la Angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una proporción molar 1 :1.

En una modalidad adicional de la invención, las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención liberan el profármaco del inhibidor de la NEP y el Bloqueador del Receptor de la Angiotensina en conjunto al paciente tras la administración que comprende [3-((1 S,3R)-1 -bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1 -butilcarbamoil)propionato-(S)-3,-metil-2'(pentanoil{2”(tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico (LCZ696). LCZ696 y formulaciones que lo comprenden se describen y divulgan en las solicitudes de patentes internacionales WO 2007/056546 y WO 2009/061713.

Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden prepararse de una manera conocida por sí misma y son aquellas adecuadas para la administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), que incluyen el ser humano, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto farmacológicamente activo, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para la aplicación enteral o parenteral.

Las preparaciones farmacéuticas de la invención contienen, por ejemplo, de 0.1 % a 100% aproximadamente, por ejemplo 80% o 90%, o de 1 % a 60% aproximadamente del ingrediente activo. El término "aproximadamente" como se utiliza en la presente en cada caso, tendrá el significado dentro del 10%, más preferiblemente dentro del 5%, de un valor o escala dada.

Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas de dosis unitarias, tales como comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos, cápsulas, bolsitas, barras, gránulos, jarabes, suspensiones acuosas u oleosas o supositorios y además ampolletas. Estas se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o liofilización. Así, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al combinar el ingrediente activo con vehículos sólidos, si se desea granulando una mezcla obtenida, y procesando la mezcla o gránulos, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes adecuados para proporcionar tabletas o núcleos de comprimidos recubiertos con azúcar.

Las tabletas pueden formarse a partir del compuesto activo con rellenos, por ejemplo fosfato de calcio; agentes disgregantes, por ejemplo almidón de maíz, agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio; aglutinantes, por ejemplo celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona y otros ingredientes opcionales conocidos en la téenica para permitir la formación de tabletas a partir de la mezcla por métodos conocidos. De manera similar, las cápsulas, por ejemplo cápsulas duras o blandas de gelatina, que contienen el compuesto activo con o sin excipientes agregados, pueden prepararse por métodos conocidos. Los contenidos de la cápsula puede formularse utilizando métodos conocidos con el fin de proporcionar una liberación sostenida del compuesto activo.

Otras formas de dosificación para la administración oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contienen el compuesto activo en un medio acuoso en la presencia de un agente de suspensión no tóxico, tal como carboximetilcelulosa sódica, y suspensiones oleosas que contienen los compuestos activos en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo aceite de cacahuate.

El compuesto activo puede ser formulado en gránulos con o sin excipientes adicionales. Los gránulos pueden ser ingeridos directamente por el paciente o pueden ser añadidos a un vehículo líquido adecuado (por ejemplo agua) antes de la ingestión. Los gránulos pueden contener desintegrantes, por ejemplo, un par efervescente formado a partir de un ácido y una sal de carbonato o bicarbonato para facilitar la dispersión en el medio líquido.

La dosificación del ingrediente activo de la composición, por supuesto, variará según la naturaleza de la gravedad de la condición a tratar y con el compuesto particular en la composición y su vía de administración. También variará según la edad, peso y respuesta del paciente individual.

Además, la invención se refiere a un paquete comercial que comprende un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un inserto de paquete u otro etiquetado que incluye pautas para el tratamiento de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular mediante la administración de un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o profármaco del mismo, a un paciente en necesidad del mismo.

En una modalidad preferida, el inserto de paquete u otro etiquetado que incluye pautas para el tratamiento de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable 0 éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un paciente en necesidad del mismo.

En general, la escala de dosis diaria del inhibidor de la NEP o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi- 1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se encuentra dentro de la escala de 0.01 mg/kg a 100 mg/kg aproximadamente, preferiblemente de 0.1 mg/kg a 50 mg/kg aproximadamente de peso corporal de un sujeto en dosis únicas o divididas. En una modalidad, la escala de dosis diaria del inhibidor de la NEP es de 0.1 mg/kg a 25 mg/kg aproximadamente, o de 1 mg/kg a 25 mg/kg aproximadamente de peso corporal de un sujeto en dosis únicas o divididas. Por otra parte, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos límites en algunos casos.

En el caso donde se emplea una composición oral, una escala de dosificación adecuada del inhibidor de la NEP o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil )-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, es, por ejemplo, de 0.01 mg/kg aproximadamente a 100 mg/kg aproximadamente en la composición por día, preferiblemente de 0.01 mg a 2000 mg aproximadamente por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 0.01 mg a 2000 mg aproximadamente, por ejemplo, 0.01 aproximadamente, 0.05 aproximadamente, 0.1 aproximadamente, 0.2 aproximadamente, 0.5 aproximadamente, 1.0 aproximadamente, 2.5 aproximadamente, 5 aproximadamente, 10 aproximadamente, 15 aproximadamente, 20 aproximadamente, 25 aproximadamente, 30 aproximadamente, 40 aproximadamente, 50 aproximadamente, 75 aproximadamente, 100 aproximadamente, 125 aproximadamente, 150 aproximadamente, 175 aproximadamente, 200 aproximadamente, 225 aproximadamente, 250 aproximadamente, 500 aproximadamente, 750 aproximadamente, 850 aproximadamente, 1000 o 2000 miligramos aproximadamente del ingrediente activo. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, el inhibidor de la NEP se puede administrar una vez al día durante un período de varios días, varias (1 , 2, 3, 4, o más) semanas o incluso más tiempo. En otra modalidad, el inhibidor de la NEP se administra una vez, o varias (por ejemplo 1 , 2, 3) veces al día.

Preferiblemente, dichos comprimidos contienen desde 10 mg aproximadamente a 1000 mg aproximadamente, más preferiblemente de 10 mg aproximadamente a 500 mg aproximadamente, más preferiblemente de 20 mg aproximadamente a 250 mg aproximadamente, tal como, por ejemplo, 10 mg aproximadamente, 15 mg aproximadamente, 20 mg aproximadamente, 25 mg aproximadamente, 30 mg aproximadamente, 40 mg aproximadamente, 50 mg aproximadamente, 75 mg aproximadamente, 100 mg aproximadamente, 125 mg aproximadamente, 150 mg aproximadamente, 175 mg aproximadamente, 200 mg aproximadamente, 225 mg aproximadamente, 250 mg aproximadamente del ingrediente activo, que es preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad, el inhibidor de la NEP o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, se administra dos veces al día.

En otra modalidad el comprimido contiene 100 mg del inhibidor de la NEP o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p- fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o el inhibidor de NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y se administra dos veces al día.

En una modalidad, cuando el inhibidor de la NEP o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se coadministran con el bloqueador del receptor de la angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la dosis del bloqueador del receptor de la angiotensina valsartán es el siguiente: Valsartán se utiliza preferiblemente en forma de una composición oral, proporcionado preferiblemente en forma de comprimidos (por ejemplo, en la forma de la fármaco aprobado conocido bajo la marca comercial DIOVAN®), que contiene de 0.01 mg aproximadamente a 2000 mg aproximadamente, por ejemplo, 0.01 aproximadamente, 0,05 aproximadamente, 0.1 aproximadamente, 0.2 aproximadamente, 0.5 aproximadamente, 1.0 aproximadamente, 2.5 aproximadamente, 5 aproximadamente, 10 aproximadamente, 15 aproximadamente, 20 aproximadamente, 25 aproximadamente, 30 aproximadamente, 40 aproximadamente, 50 aproximadamente, 75 aproximadamente, 100 aproximadamente, 125 aproximadamente, 150 aproximadamente, 175 aproximadamente, 200 aproximadamente, 225 aproximadamente, 250 aproximadamente, 500 aproximadamente, 750 aproximadamente, 850 aproximadamente, 1000 aproximadamente, o 2000 miligramos aproximadamente del ingrediente activo.

Preferiblemente, dichos comprimidos de valsartán contienen de 10 mg aproximadamente a 1000 mg aproximadamente, más preferiblemente de 10 mg aproximadamente a 500 mg aproximadamente, más preferiblemente de 20 mg aproximadamente a 250 mg aproximadamente, tal como, por ejemplo, 10 mg aproximadamente, 15 mg aproximadamente, 20 mg aproximadamente, 25 mg aproximadamente, 30 mg aproximadamente, 40 mg aproximadamente, 50 mg aproximadamente, 75 mg aproximadamente, 100 mg aproximadamente, 125 mg aproximadamente, 150 mg aproximadamente, 175 mg aproximadamente, 200 mg aproximadamente, 225 mg aproximadamente, 250 mg aproximadamente del ingrediente activo. En una modalidad particular, dichos comprimidos de valsartán comprenden 80 mg, 160 mg, 320 mg o 640 mg del ingrediente activo.

En las modalidades en donde el profármaco inhibidor de la NEP se proporciona en la forma de LCZ696 como [3-((1 S,3R)-1 -bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoílo)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil-{2”-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico en las composiciones farmaceuticas para uso en el contexto de la presente invención, la dosis unitaria de los agentes terapéuticos de éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico y valsartán juntos estarán en la escala de 1 a 1000 mg aproximadamente, tal como 40 mg a 400 mg (por ejemplo, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg) por día. Alternativamente pueden administrarse dosis menores, por ejemplo, dosis de 0.5 a 100 mg; 0.5 a 50 mg; o de 0.5 a 20 mg por día. (Como nota explicativa, una dosis unitaria de 100 mg de LCZ696 liberando de 100 mg de los dos agentes éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico y valsartán corresponde a 107.8 mg de [3-((1 S,3R)-1 -bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1 -butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2”-(tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico. Por consiguiente, una dosis unitaria de 200 mg requiere 215.6 mg y una dosis unitaria de 400 mg requiere 431.2 mg de [3-((1 S,3R)-1 -bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2”-(tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico.

Método de Tratamiento La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento, la prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz, de un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un sujeto, por ejemplo un sujeto humano, en necesidad de tal tratamiento.

La presente invención también se refiere a un método para la reducción del volumen de la aurícula izquierda, el índice de volumen de la aurícula izquierda (LAVI) y/o la dimensión de la aurícula izquierda en pacientes que padecen de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en un sujeto, por ejemplo, un humano, en necesidad de tal tratamiento.

En una modalidad, las enfermedades caracterizadas por ensanchamiento y/o remodelación auricular incluyen, pero no se limitan a, insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP), arritmias cardíacas tales como fibrilación auricular, fibrilación auricular de reciente comienzo y fibrilación auricular recurrente, regurgitación mitral, cardiomegalias, miocardiopatías o cardiopatías pulmonares.

En una modalidad, dicha enfermedad caracterizada y/o manifiesta por ensanchamiento y/o remodelación auricular es la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP).

Además, la presente invención se refiere a un método para la mejora, estabilización o retraso de empeoramiento en la clasificación de la NYHA de pacientes que padecen de IC, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco de los mismos, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto, por ejemplo, un humano, en necesidad de tal tratamiento.

En una modalidad los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son los pacientes que sufren de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER). En una modalidad pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP).

La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular o para la prevención o para retrasar el tiempo hasta una nueva aparición de la fibrilación auricular que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz, de un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un sujeto, por ejemplo un sujeto humano, en necesidad de tal tratamiento.

En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de la fibrilación auricular o para la prevención o para retrasar el tiempo hasta una nueva aparición de la fibrilación auricular que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz, de un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, a un paciente que padece de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular.

En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de la fibrilación auricular o para la prevención o para retrasar el tiempo hasta una nueva aparición de la fibrilación auricular que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz, de un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP, el ácido N-(3-carboxi-1-oxoprop¡l)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-am¡no-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en un paciente que padece de insuficiencia cardíaca. En una modalidad los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son los pacientes que sufren de insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER). En una modalidad los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca son los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP).

En una modalidad de la invención, el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz, de un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP, el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en un paciente que padece de insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP) sin antecedentes de fibrilación auricular.

En una modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz, de un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP, el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP) sin antecedentes de fibrilación auricular, donde el profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP previene o retrasa el tiempo de una nueva aparición de fibrilación auricular.

En una modalidad de la misma, la administración del profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP es superior a valsartán solo y/o enalapril solo para retrasar el tiempo para una nueva aparición de la fibrilación auricular.

En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para reducir el nivel de NT-proBNP en plasma en pacientes que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz, de un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP, el ácido N-(3-oxopropil-carboxi-1)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a dicho paciente que padece de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por ensanchamiento y/o remodelación auricular, como la insuficiencia cardíaca, en particular, la insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada.

En otra modalidad de la invención, el profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP -cuando se administra o utiliza en el contexto de la invención- conduce a una reducción sostenida de la concentración de NT-proBNP en plasma.

En el contexto de la presente invención y todas las modalidades mencionadas anteriormente, el método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz, de un inhibidor de la NEP, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o profármaco del mismo, preferiblemente el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o el inhibidor de la NEP, el ácido (3-carboxi 1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, a un paciente en necesidad del mismo, es además usado para la mejora, estabilización o para retrasar el empeoramiento en la clasificación de la NYHA de los pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca.

El siguiente ejemplo es ilustrativo, pero no sirve para limitar el alcance de la invención descrita en el presente documento.

Ejemplo 1 Un estudio activo controlado de 36 semanas, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y de grupos paralelos para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de LCZ696 en comparación con valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección preservada del ventrículo izquierdo (IC -PEF).

LCZ696: LCZ696 se refiere al complejo supramolecular [3-((1 S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1 -butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2”-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]-hemipentahidrato trisódico. Este compuesto y composiciones farmacéuticas del mismo se han descrito previamente en W02007/056546 y WO 2009/061713, cuyas enseñanzas preparativas se incorporan en la presente como referencia.

LCZ696 es un inhibidor del receptor de angiotensina y de la neprilisina de primera clase, que comprende las fracciones moleculares del profármaco inhibidor de NEP (endopeptidasa neutra EC 3.4.24.11 ) AHU377 (éster etílico del ácido (N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metillbutanoico) y el bloqueador del receptor de angiotensina valsartán, como un solo compuesto. AHU377 se metaboliza por escisión enzimática a LBQ657 (ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico), el inhibidor activo de la endopeptidasa neutra, que es la principal enzima responsable de la descomposición de los péptidos natriuréticos auriculares.

Valsartán: El valsartán o (S)-N-valeril-N-{[2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}valina se puede adquirir de fuentes comerciales o se puede preparar según métodos conocidos, tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos No. 5,399,578 y EP 0,443,983, cuyas enseñanzas preparativas se incorporan como referencia en el presente documento.

Diseño del Estudio: Hombres y mujeres de 40 años o más con una fracción de cyección ventricular izquierda del 45% o superior, y una historia documentada de IC con signos o síntomas asociados (disnea de esfuerzo, ortopnea, disnea paroxística y edema periférico) son elegibles. Se requiere que los pacientes tengan un NT-proBNP> 400 mg/ mi en la selección, estar en tratamiento con diuréticos, y tener una presión arterial sistólica inferior a 140 mm Hg, o 160 m Hg, o menos si utiliza tres o más medicamentos para la presión arterial en la aleatorización. Criterios adicionales de inclusión incluyen una tasa estimada de filtración glomerular (FGe) de al menos 30 ml/min /1.73 m2 en la selección (calculado mediante la modificación de la dieta en la fórmula de enfermedad renal) y un potasio de no más de 5.2 mmol/L.

Los pacientes se excluyen si tuvieron fracción de eyección ventricular izquierda previa de menos de 45% en cualquier momento, insuficiencia cardíaca derecha aislada debido a enfermedad pulmonar, disnea debida a causas no cardíacas, como enfermedad pulmonar, anemia, u obesidad severa, enfermedades valvulares primarias o de miocardio, enfermedad arterial coronaria o cerebrovascular que requiere revascularización dentro de 3 meses de observación o que aparentan requerir revascularización durante el estudio.

Los pacientes elegibles son reclutados en un período de preparación con placebo a ciegas de 2 semanas, tiempo durante el cual continúan con la terapia base. Se requiere que los inhibidores de la ACE y bloqueadores de los receptores de la angiotensina sean interrumpidos 24 horas antes de la aleatorización. Después de dos semanas, todos los pacientes que cumplen los criterios de inclusión/exclusión se asignan al azar a LCZ696 o valsarían en una relación 1 :1.

Los pacientes se inician en LCZ696 50 mg dos veces al día o valsartán 40 mg dos veces al día y son titulados hasta obtener las dosis finales de medicación de LCZ696 200 mg dos veces al día o valsartán 160 mg dos veces al día durante un período de 2 a 4 semanas. Los pacientes permanecen en su dosis inicial durante 1 semana y se aumentan hasta bien sea LCZ696 100 mg dos veces al día o valsartán 80 mg dos veces al día durante 1 semana. La dosis máxima de LCZ696 logra exposiciones similares a una dosis de valsartán que proporciona bloqueo comparable de AT1. A discreción del investigador, se permite que los pacientes permanezcan en cada dosis de titulación durante una semana más. Luego todos los pacientes se titulan a sus dosis finales de LCZ696 200 mg dos veces al día o valsartán 160 mg dos veces al día, además de la terapia base estándar. Los pacientes permanecen en estas dosis durante el resto del estudio, aunque los que no toleran la dosis máxima de la medicación del estudio podrían descender a una dosis inferior a discreción del investigador y luego reexpuestos a la dosis máxima de la medicación del estudio, o permanecer en la dosis más baja.

La selección de la dosis refleja la igualdad de la exposición de valsartán en ambos brazos del estudio, como se publica por Gu et al, 2010, J Clin Pharmacol, 401 -14 y Ruilope et al, 2010, Lancet, 375 (9722): 1255-1266.

Procedimientos del Estudio: El punto final primario del estudio es el cambio desde la línea de base en NT-proBNP evaluado a las 12 semanas, y se analiza utilizando la última observación efectuada despues de la línea de base. Los puntos finales secundarios incluyen cambios en las mediciones ecocardiográficas (volúmenes ventriculares izquierdos y fracción de cyección, volumen de la aurícula izquierda, mediciones de la función diastólica), cambio en la presión arterial, así como el cambio en la evaluación clínica compuesta en la Clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) y la calidad de vida (Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City).

Los estudios ecocardiográficos se realizan en la selección, aleatorización, en la semana 12 y la semana 36 o al final del estudio o visitas de finalización temprana. Los ecocardiogramas realizados en la selección son evaluados por los lectores locales para calificar la información. El resto de los ecocardiogramas sólo se realizan en pacientes que cumplen el criterio de entrada NT-proBNP y se evalúan de forma centralizada. Para la evaluación del tamaño y función ventricular global, se obtienen volúmenes telediastólico y telesistólico del ventrículo izquierdo utilizando el método de la regla de Simpson y la fracción de eyección ventricular izquierda se deriva de la forma habitual. La dimensión máxima de la aurícula izquierda se mide en la vista del eje largo paraesternal, y el volumen auricular izquierdo se evaluó con el método de la regla de Simpson y se indexó a la superficie corporal. Las mediciones se realizan por triplicado de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía. La presión arterial y el ritmo cardíaco se miden en todas las visitas de estudio con un esfigmomanómetro estándar calibrado y manguito de tamaño apropiado. El uso de la medicación concomitante se registra en cada visita de estudio.

La evaluación del compuesto clínico se basa en una combinación de la clasificación funcional de la NYHA, la evaluación general del paciente y los principales eventos clínicos adversos. Los pacientes se clasifican en estado mejorado si en la visita final experimentaron una mejora en la clasificación funcional de la NYHA o en la evaluación general del paciente (o ambos), pero no tienen un evento cardiovascular adverso importante. Los pacientes son determinados como en un estado peor si en la visita final experimentaron un evento cardíaco adverso mayor durante el tratamiento doble ciego o informaron un empeoramiento de su evaluación general del paciente. Los pacientes se consideran sin cambios si no mejoraron ni empeoraron.

Resultados LCZ696 fue bien tolerado con efectos adversos similares a valsartán.

De 301 pacientes, 261 pacientes completaron la evaluación a las 12 semanas y 241 pacientes a las 36 semanas. La edad media fue de 71 años, el 57% de los pacientes fueron mujeres, y la mayoría de los pacientes fueron clase II de NYHA. La fibrilación auricular estuvo presente en la línea de base en 85 pacientes (28%). La fracción de cyección ventricular izquierda (LVEF) media fue de 58 ± 7,7%, y la LVEF fue de más del 50% en 238 pacientes (87%). La presión arterial fue bien controlada (presión arterial media establecida 135/77 mm Hg, presión arterial media establecida 136/79 mm Hg). El NT-proBNP de base fue elevado (media geométrica 830.6 mg/mL, 95% Cl 744-928). Todos los pacientes estaban en tratamiento con diuréticos al comienzo del estudio y la mayoría de los pacientes había estado tomando un inhibidor de la ACE o un bloqueador del receptor de la angiotensina antes del reclutamiento. El estudio ecocardiográfico al comienzo del estudio demostró un descenso de la velocidad de relación mitral anular, E/e' elevado, y aurícula izquierda ensanchada, en consonancia con leve elevación de las presiones cardíacas de llenado.

El punto final primario, el cambio en el NT-proBNP desde la línea de base hasta las 12 semanas, fue significativamente diferente en el grupo LCZ696 en comparación con el grupo valsartán (relación de cambio LCZ696/valsartán 0.77; 95% Cl 0.64 a 0.92; p = 0.005; véase la Tabla 1 ) con una mayor reducción en los pacientes tratados con LCZ696.

El análisis del punto final primario en solo los sujetos completadores (p = 0.007) o con imputación múltiple por valores faltantes (p = 0.01) produjo resultados similares. El efecto de LCZ696 sobre NT-proBNP se produjo bastante temprano, aunque una reducción temprana de NT-proBNP después de 4 semanas de tratamiento en el grupo de LCZ696 en comparación con el grupo de valsartán no fue significativa (p = 0.063). Se observó reducción de NT-proBNP a las 12 semanas en todos los subgrupos preespecificados. De estos subgrupos, sólo los pacientes con diabetes tenían una reducción diferencialmente mayor de NT-proBNP al ser tratados con LCZ696 en comparación con los pacientes sin diabetes (interacción p = 0.02).

Tabla 1 NT-proBNP en la línea de base, 12 semanas v 36 semanas, v la relación de cambio de NT-proBNP a las 12 v 36 semanas Los datos de NT-proBNP son la media geometrica (95% IC) Después de 12 semanas de tratamiento, la presión sanguínea se redujo en 9.3 (SD 14) /4.9 (10) mm Hg en el grupo LCZ696 y 2.9 (17) /2.1 (11 ) mm Hg en el grupo de valsartán (p = 0.001 para la sistólica y p = 0.09 para las diferencias de presión arterial diastólica). LCZ696 se asoció con una mayor reducción de NT-proBNP que valsartán incluso después de ajuste por la variación de la presión arterial entre los dos grupos (p = 0.01 ). Además, el cambio en la presión arterial se correlaciona pobremente con el cambio en NT-proBNP (r = 0.104, p = 0.1 ).

Se han observado cambios mínimos en los parámetros ecocardiográficos tales como tamaño o función ventricular izquierda, función diastólica, masa ventricular izquierda (LV) o velocidad de regurgitación tricúspide desde la línea de base hasta 12 semanas entre los grupos de tratamiento. La dimensión de la aurícula izquierda se redujo numéricamente, pero no de forma significativa a las 12 semanas.

Aunque el NT-proBNP se mantuvo reducido respecto al valor inicial a las 36 semanas en el grupo LCZ696 (ver Tabla 1 ), la diferencia entre los grupos de tratamiento a las 36 semanas ya no fue significativa (p = 0.20, Tabla 1 ). Después de 36 semanas de tratamiento, la presión arterial se redujo en 7.5 (15) /5.1 (10.8) mm Hg en el grupo LCZ696 y 1.5 (16) / 0.34 (1 1.5) mm Hg en el grupo de valsartán (p = 0.006 para la sistólica y p = 0.001 para las diferencias de presión arterial diastólica).

El volumen auricular izquierdo y el índice volumétrico de la aurícula izquierda (LAVI) se redujeron significativamente en el grupo LCZ696 después de 36 semanas de tratamiento (p = 0.003 y 0.007, para el volumen auricular izquierdo y LAVI respectivamente), como fue la dimensión auricular izquierda (p = 0.034) (Tabla 2).

El cambio en el tamaño de la aurícula izquierda fue más evidente en pacientes sin fibrilación auricular en la línea de base. Ningunas otras mediciones ecocardiográficas, incluyendo LVEF, volúmenes ventriculares, índice de masa ventricular izquierda, espesor relativo de pared, o mediciones de la función diastólica, difirieron entre los grupos de tratamiento a las 36 semanas.

Tabla 2 Cambios en los parámetros ecocardioqráficos a las 36 semanas (dimensión de la aurícula izquierda (dimensión LA), volumen de la aurícula izquierda (Volumen LA). índice de volumen de la aurícula izquierda (índice de Volumen LA), índice de masa del ventrículo izquierdo (índice de masa LA) v espesor relativo de la pared) La mejora en la clase de NYHA a las 12 semanas no difirió significativamente entre los grupos (p = 0.11 ), pero se observó una mejoría en clase de NYHA a las 36 semanas en el grupo LCZ696 en comparación con el grupo de valsartán (p = 0.05, Figura 1 ).

La evaluación clínica compuesta despues de 12 semanas (p = 0.19) y a las 36 semanas (p = 0.17) de tratamiento no difirió significativamente entre los grupos (Figura 1 ). No hubo diferencias en la puntuación KCCQ entre los grupos de tratamiento en cada punto de tiempo.

La dosis objetivo se logró en 121 (81 %) pacientes en el grupo de LCZ696 y en 119 (78%) en el grupo de valsartán. El uso de fármacos que reducen la presión arterial concomitante, en particular diureticos de asa, fue mayor en el grupo de valsartán durante el ensayo, aunque el uso del b-bloqueador fue similar. En el grupo LCZ696, 22 pacientes (15%) tuvieron uno o más eventos adversos graves, incluyendo una muerte; en el grupo de valsartán, 30 pacientes (20%) tuvieron uno o más eventos adversos graves, incluyendo dos muertes. En el grupo de valsartán, se observó el efecto adverso "f ibri lación auricular" en 8 pacientes (5.3%), mientras que en el grupo LCZ696, sólo 2 pacientes (2.0%) experimentaron este evento adverso.

El número de pacientes con hipotensión, disfunción renal o hipercalemia no difirió entre los grupos. Ocurrió angioedema en un paciente en LCZ696, el cual no necesitó ingreso hospitalario, y ningún paciente en valsartán.

Conclusión En resumen, en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada, el inhibidor del receptor de angiotensina y de neprilisina LCZ696 redujo el NT-proBNP en mayor medida que valsartán después de 12 semanas de tratamiento. La reducción de NT-proBNP en pacientes que reciben LCZ696 se hizo evidente a las 4 semanas y se mantuvo hasta las 36 semanas, aunque la diferencia entre grupos ya no fue estadísticamente significativa. Se observó además una reducción en el tamaño de la aurícula izquierda, indicativo de la remodelación de la aurícula izquierda inversa, en los pacientes asignados al azar a LCZ696 después de 36 semanas, en comparación con los asignados al azar a valsartán. Se observaron tendencias de mejoría de la clase NYHA en los pacientes asignados al azar a LCZ696, lo cual fue en general bien tolerado. Estos resultados indican que un inhibidor de la NEP puede tener efectos favorables en pacientes con IC-FEP.

Además, la inducción de la remodelación inversa de la aurícula izquierda, es decir, las reducciones significativas en el volumen de la aurícula izquierda y la dimensión de la aurícula izquierda, tras el tratamiento con LCZ696 proporcionan una señal potencial para el uso de LCZ696 para el tratamiento o prevención de la fibrilación auricular y/o la reducción de la fibrilación auricular de reciente aparición tras el tratamiento con LCZ696 en comparación con otros fármacos que actualmente son referentes en el cuidado. Esta hipótesis se ve apoyada adicionalmente por el hecho de que la incidencia del evento adverso, fibrilación auricular fue menor en el grupo de pacientes tratados con LCZ696 en comparación con el grupo de pacientes tratados con valsartán.

Ejemplo 2 Un estudio aleatorizado doble ciego de cohortes paralelas, controlado por ingrediente activo, de dos brazos, dirigido por eventos que compara la eficacia y seguridad a largo plazo de enalapril y LCZ696 en la morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática crónica y reducción de la fracción de cyección (IC-FER) [PARADIGMA-IC] LCZ696: véase Ejemplo 1 Enalapril El inhibidor de la ACE Enalapril o ácido (2S)-1 -[(2S)-2-{[(2S)-1-etoxi-1-oxo-4-fenilbutan-2-il]amino} propanoil]pirrol¡din-2-carboxílico se puede adquirir de fuentes comerciales o se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos.

Objetivo v métodos: Los pacientes con IC crónica, síntomas clase funcional ll-IV de la NYHA, un péptido natriurético tipo B plasmático elevado (BNP) o el nivel de NT-proBNP y, en un principio, una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40% (posteriormente modificada a £35%) son elegibles. Los pacientes ingresan a un periodo de preparación con enalapril a ciegas (titulado hasta una dosis de 10 mg dos veces al día) que, en función de la tolerabilidad, es seguido por un el periodo de preparación con LCZ696 (100 mg titulados a 200 mg dos veces al día). Luego, los pacientes que toleran ambos fármacos a la dosis objetivo, se asignan al azar 1 : 1 , bien sea al enalapril 10 mg dos veces al día, o bien LCZ696 200 mg dos veces al día. El resultado primario es la combinación de muerte cardiovascular u hospitalización por IC, aunque el ensayo se potencia para detectar una reducción del riesgo relativo del 15% de la mortalidad cardiovascular con LCZ696, en comparación con enalapril. Medidas de resultado secundarias son el cambio en la puntuación del resumen clínico del Cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) a los 8 meses, cambio en la función renal, y el tiempo para todas las causas de mortalidad.

Diseño del estudio v Procedimientos El diseño y procedimientos de estudio detallados se pueden encontrar en www.clinicaltrials.gov, número de estudio NCT01035255, y como se publicó en El Diario Europeo de IC por McMurray entre otros (18 de abril 2013) titulado "Receptor de la angiotensina dual e inhibición de la neprilisina como una alternativa a la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina en pacientes con IC sistólica crónica: fundamentos y diseño de la comparación prospectiva de ARNI con ACEI para determinar el impacto sobre la mortalidad y morbilidad global en el ensayo de IC (PARADIGMA-IC) ".

Ejemplo 3 Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado por ingrediente activo para evaluar la eficacia y seguridad de LCZ696 en comparación con valsartán, en la morbilidad y mortalidad en pacientes con IC (NYHA clase ll-IV) con fracción de cyección preservada [PARAGON- HF] LCZ696: véase Ejemplo 1 Valsartán: véase Ejemplo 1 Antecedentes La insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC pEF) representa hasta la mitad de los casos de IC (HF) y se asocia a una elevada morbilidad y mortalidad. Hasta la fecha, ambos los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACEIs) y los bloqueadores del receptor de la angiotensina (ARBsl) han sido probados en ensayos clínicos en FpEF y no han demostrado mejorar el resultado primario. Varios mecanismos fisiopatológicos han sido implicados en este trastorno, incluyendo alteraciones de la función diastólica y respuesta natriurética alterada a la expansión de volumen aguda.

LCZ696 es un inhibidor del receptor de angiotensina y de neprilisina (ARNI) de primera clase, que proporciona exposición sistémica a AHU377, un inhibidor de la neprilisina (NEP), y valsartán, un ARB. Los potenciales beneficios clínicos de la inhibición de la NEP sólo se pueden aprovechar si el sistema RAAS se inhibe concomitantemente.1 ,2 Los mecanismos de acción de LCZ696 sugieren que puede tener un impacto en la fisiopatología de la ICpEF, en la que se cree que la fibrosis excesiva e hipertrofia de los miocitos lleva a la relajación y el llenado anormal del ventrículo izquierdo, distensibiiidad diastólica alterada y/o aumento de la rigidez vascular, con presiones elevadas de llenado cardiaco consiguientes.

El ensayo PARAMOUNT probó la seguridad y la eficacia de LCZ696 en pacientes con ICpEF y mostró una reducción significativa en el peptido natriurético pro-tipo B N-terminal (NT-proBNP) a las 12 semanas y una mejora significativa en el tamaño de la aurícula izquierda y la clase de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) en pacientes asignados al azar a LCZ696 en comparación con valsartán a las 36 semanas. NT-proBNP no es un sustrato para neprilisina.

Métodos • PARAGON-HF evaluará el efecto de LCZ696 en los resultados (muerte cardiovascular [CV] y el total de hospitalizaciones por IC - primera y recurrente -) en pacientes con IC-FEP.

• Selección: hasta 2 semanas • Periodo de preparación con ingrediente activo: 3-8 semanas (puede ser más corto para pacientes previamente expuestos a dosis estándar de bloqueo del SRAAS, mayor para los pacientes sin exposición previa o con bajas dosis de ACEIs o ARBs.) • Periodo Doble Ciego: Reclutamiento proyectado 2.75 años; con un mínimo de 2 años de seguimiento Objetivos Primarios v Secundarios Objetivo principal: El objetivo principal de este ensayo es comparar LCZ696 con valsartán para reducir la tasa del punto final combinado de muerte cardiovascular y total de hospitalizaciones por IC (primera y recurrentes), en pacientes con IC (NYHA clase I l-l V) con FE preservada (fracción de cyección del ventrículo izquierdo [FEVI] >45%).

Objetivos secundarios: • Comparar LCZ696 con valsartán para reducir la tasa del punto final combinado de muerte cardiovascular, total de hospitalizaciones por HF, total de accidentes cerebrovasculares no fatales, y total de infartos de miocardio no mortales (Mis). Total se define como el primero y todos los eventos recurrentes.

• Comparar LCZ696 con valsartán en la mejora de la clasificación funcional de la NYHA a los 8 meses.

• Comparar LCZ696 con valsartán en el retraso del tiempo para una nueva aparición de AF en pacientes sin antecedentes de AF y sin AF en el electrocardiograma (ECG) al inicio del estudio.

• Comparar LCZ696 con valsartán en el retraso del tiempo hasta mortalidad por cualquier causa.

Diseño del estudio v Procedimientos Detallados El diseño del estudio y procedimientos detallados se pueden encontrar en www.clinicaltrials.gov, número de estudio NCT01920711.

Claims

REIVINDICACIONES

1. El profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el inhibidor de la NEP, el ácido N-(3-carbox¡-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular.

2. El profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el inhibidor de la NEP, el ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 1 , en donde el tratamiento, prevención o retraso de la progresión se caracteriza por la reducción del volumen de la aurícula izquierda, el índice volumétrico de la aurícula izquierda (LAVI) y/o dimensión de la aurícula izquierda en pacientes que padecen de la enfermedad que se caracteriza por el ensanchamiento y/o remodelación auricular.

3. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde dicha enfermedad caracterizada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular se selecciona del grupo que consiste en insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER), arritmias cardíacas que comprenden fibrilación auricular, fibrilación auricular de reciente comienzo y fibrilación auricular recurrente; estenosis y regurgitación mitral, miocardiopatías, hipertensión o cardiopatías pulmonares.

4. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicha enfermedad es la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP).

5. El profármaco inhibidor de la NEP o profármaco inhibidor de la NEP, el áster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; o el inhibidor de la NEP, el ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la mejora, estabilización, o retraso en el empeoramiento en la clasificación de la NYHA de pacientes que padecen de IC.

6. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP para uso de acuerdo con la reivindicación 5 en donde dichos pacientes padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER).

7. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP según la reivindicación 5, en donde dichos pacientes padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de cyección preservada (IC-FEP).

8. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP es para el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular o para la prevención o para retrasar el tiempo de una nueva aparición de una fibrilación auricular.

9. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP según la reivindicación 8, en donde los pacientes padecen de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEP).

10. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP es para el tratamiento de pacientes sin antecedentes de fibrilación auricular.

11. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP retrasa el tiempo de una nueva aparición de fibrilación auricular.

12. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP se utiliza para reducir el nivel de NT-proBNP en plasma.

13. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la administración del profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP conduce a una reducción sostenida en la concentración de NT-proBNP en plasma.

14. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el uso es para la mejora, estabilización o empeoramiento retrasado en la clasificación de la NYHA en pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca.

15. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP según la reivindicación 10, 11 , o 15, en donde los pacientes padecen de insuficiencia cardíaca, preferiblemente IC con fracción de cyección preservada (IC-FEP).

16. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor de la NEP se utiliza a una dosis de 10 mg a 1000 mg aproximadamente.

17. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el inhibidor de la NEP o profármaco inhibidor de la NEP se administra en pacientes que ya estén siendo tratados con un Bloqueador del Receptor de la Angiotensina.

18. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el Bloqueador del Receptor de la Angiotensina es valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el inhibidor de la NEP o profármaco inhibidor de la NEP se administra conjuntamente, de forma concomitante o secuencial con el Bloqueador del Receptor de la Angiotensina Valsartán o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

20. El profármaco inhibidor de la NEP o inhibidor de la NEP para su uso según la reivindicación 19, en donde el bloqueador del receptor de la angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en una dosis de 10 mg a 1000 mg aproximadamente.

21. El profármaco inhibidor de la NEP o profármaco inhibidor de la NEP para su uso según la reivindicación 20, en donde el inhibidor de la NEP o profármaco inhibidor de la NEP y el Bloqueador del Receptor de la Angiotensina se administran en una relación molar 1 : 1.

22. El profármaco inhibidor de la NEP para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el profármaco inhibidor de la NEP es liberado por administración de LCZ696 como [3-((1 S,3R)-1 -bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2”-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-il meti IJami no) butiratojhem i penta hidrato trisódico.

23. El profármaco inhibidor de la NEP para uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde LCZ696 se administra a una dosis total diaria de 50 mg a 400 mg.

24. El profármaco inhibidor de la NEP para uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde LCZ696 se administra dos veces al día con una dosis de 50 mg, 100 mg, o 200 mg.

25. Una composición farmacéutica que comprende el profármaco inhibidor de la NEP, el áster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el inhibidor de la NEP, el ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular.

26. La composición farmacéutica que comprende el profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el inhibidor de la NEP, el ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la mejora, estabilización, o retraso en el empeoramiento en la clasificación de la NYHA de pacientes que padecen IC.

27. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, en donde el inhibidor de la NEP o profármaco inhibidor de la NEP se administra conjuntamente, de forma concomitante o secuencial con el Bloqueador del Receptor de la Angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, en donde el inhibidor de la NEP o el profármaco inhibidor de la NEP y el Bloqueador del Receptor de la Angiotensina se administran en una relación molar 1 : 1.

29. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, en donde el profármaco inhibidor de la NEP está comprendido en forma de LCZ696 como [3-((1 S,3R)-1 -bifen¡l-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1 -butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2”-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato trisódico.

30. Un método de tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad caracterizada por el ensanchamiento y/o remodelación auricular que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4 amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el inhibidor de la NEP, el ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento .

31. Un método para la mejora de la clasificación NYHA de pacientes que padecen de insuficiencia cardíaca que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del profármaco inhibidor de la NEP, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1 -oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetíl)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el inhibidor de la NEP, el ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento .

32. El metodo según la reivindicación 29, en donde el sujeto es un humano.