MX2014011291A - Uso de un derivado de pirazol en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica. - Google Patents
Uso de un derivado de pirazol en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.Info
- Publication number
- MX2014011291A MX2014011291A MX2014011291A MX2014011291A MX2014011291A MX 2014011291 A MX2014011291 A MX 2014011291A MX 2014011291 A MX2014011291 A MX 2014011291A MX 2014011291 A MX2014011291 A MX 2014011291A MX 2014011291 A MX2014011291 A MX 2014011291A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- amino
- benzoyl
- cyano
- cyclopropyl
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
El uso de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclop ropil-4-metil-benzamida o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El tratamiento puede implicar una sola dosis del ingrediente activo mediante administración oral.
Description
USO DE U N DERIVADO DE PIRAZOL EN EL TRATAM I ENTO DE
EXACERBACIONES AGU DAS DE LA ENFERMEDAD PULMONAR
OBSTRUCTIVA CRÓNICA
CAM PO DE LA I NVENC IÓN
Esta invención se refiere a compuestos orgánicos y a su uso como productos farmacéuticos, más específicamente, a un nuevo uso de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma , a saber, en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La solicitud de patente internacional WO 2005/009973 da a conocer diversos compuestos basados en pi razol e imidazol o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una actividad inhibidora de citoq uinas. Se divulgan tales compuestos que se pueden usar para tratar las condiciones asociadas con las cinasas p38 , especialmente las cinasas p38 a y ß, incluidas entre otras, asma , alergias, sínd rome de dificultad respiratoria del adulto y la enfermedad pulmonar obstructiva crón ica.
La WO 2005/009973 divulga la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida como u no de tales inhibidores novedosos de la cinasa p38 basados en pirazol y describe procesos para su preparación .
Se ha encontrado ahora que la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-
pirazol-1 -il]-N-cicloprop¡l-4-metil-benzamida y los derivados farmacéuticamente aceptables de la misma son útiles en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Sorprendentemente una sola dosis, por ejemplo administrada por vía oral, acelera la recuperación hacia el estado patológico estable. Como tal, este tratamiento representa un tipo de tratamiento nuevo e innovador, el cual modifica la enfermedad, al menos en el corto plazo, y por lo tanto proporciona beneficios significativos sobre las terapias de mantenimiento existentes y las terapias de rescate existentes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o a un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el cual comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad eficaz
de la 3-[5-a m i no-4-(3-cia no-be nzo¡l)-p¡ razol- 1 -il]- -ciclo pro p¡ 1-4-metil-benzamida o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración oral que contiene la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. TÉRMINOS
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por aquéllos con experiencia ordinaria en la técnica a la que pertenece la invención.
Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados:
La "enfermedad pulmonar obstructiva crónica" o "COPD", como se usa aquí, es una enfermedad prevenible y tratable común que se caracteriza por la limitación del flujo de aire persistente que es generalmente progresiva y está asociada con una respuesta inflamatoria crónica aumentada en las vías respiratorias y en los pulmones a partículas nocivas de gases. Los síntomas característicos de la enfermedad incluyen disnea, tos crónica y producción crónica de esputo.
"Exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica" o "AECOPD" como se usa aquí significa un empeoramiento repentino de cualquiera de los síntomas de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica , que suele implicar disminución de flujo de aire y el aumento de la hiperinflación pulmonar en com pa ración con la C OP D estable . Las exacerbaciones agudas generalmente tienen un im pacto negativo sustancial sobre el bienesta r de los pacientes y por lo general requieren que el paciente reciba un tratamiento médico urgente en un hospital en un intento por devolver al paciente hacia la fase previam ente estable de la enfermedad .
"Derivado farmacéuticam ente aceptable" tal com o se utiliza aqu í, significa un derivado del com puesto terapéutica mente activo en cuestión que es adecuado para su uso como un ingrediente activo de un producto farmacéutico .
"Volum en Espiratorio Forzado en un Segu ndo" o "FEV ' (por sus siglas en inglés), como se usa en el presente documento, es el volumen de aire que puede ser soplado hacia fuera con fuerza en un segundo, después de la plena inspiración, el cual se mide mediante un espirómetro. Es una medida de la función o el rendimiento pulmonar. Los valores promedio de FEV! en las personas sanas dependen principalmente del sexo y la edad . Los valores entre 80% y 120% del valor promedio se consideran normales.
"Puntaje BO RG" tal como se utiliza aqu í se refiere a una medición de la disnea, de acuerdo con la escala de Borg. En esta escala, 0 representa ninguna dificultad para respirar en absoluto y 1 0 representa la máxima dificultad para respirar.
"EXACT P RO" como se usa en la presente se refiere a un
método cualitativo usado para desarrollar la herramienta de exacerbación de la enfermedad pulmonar crónica (EXACT), un instrumento nuevo resultado de los reportes de los pacientes (PRO) para evaluar la frecuencia, severidad y duración de las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica . La herramienta y su desarrollo son descritos por Leidy y colaboradores, en International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, Volumen 13, Número 8, 2010, páginas 965-975. La herramienta y su validación son descritas por Leidy y colaboradores, en Am. J. Respir. Crit. Care Meó. Volumen 183, 2011, páginas 323-329, por Celli y Vestbo en Am. J. Respir. Crit. Care Med. Volumen 183, 2011, páginas 287-291, y por Jones y colaboradores, en Chest, Volumen 139, Número 6, 2011, páginas 1388-1394.
"p38a" como se utiliza en la presente se refiere a la enzima divulgada en Han y colaboradores (1995) Biochim. Biophys. Acta 1265(2-3): 224-7.
"?38ß" como se utiliza en la presente se refiere a la enzima divulgada en Jiang y colaboradores (1996) J. Biol. Chem. 271 (30): 17920-6.
A lo largo de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", debe entenderse que implica la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos.
La descripción com pleta de cada patente de los Estados U n idos y solicitud internacional de pate nte mencionad a en esta memo ria descriptiva de patente se incorpora com pletamente aqu í como referencia para todos los propósitos .
DESC RI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN
La presente invención se refiere a un nuevo uso de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o a un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, a saber, en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crón ica.
Esto también puede expresarse como: (a) el uso de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; (b) 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crón ica ; o (c) un método para tratar las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica , el cual comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol- -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o de u n derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
La 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-
metil-be nzamida (e n adelante "com puesto A") tiene la sigu iente estructu ra qu ím ica :
La solicitud de patente internacional WO 2005/009973 da a conocer diversos compuestos basados en pirazol e imidazol o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen una actividad inhibidora de citoquinas. Estos compuestos incluyen la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida .
La WO 2005/009973 describe los compuestos basados en pirazol e imidazol o los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden ser utilizados para tratar las condiciones asociadas con las cinasas p38 a y ß, y para tratar las condiciones asociadas con la cinasa p38 incluyendo pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica , glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica , enfermedad de Graves , gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmu ne,
trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra el huésped, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células-ß del páncreas; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a la infección, formación de tejido mieloide, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, influenza, osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico, y shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas infantiles; enfermedades virales, incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, SARS, ARC, o malignidad, y herpes; apoplejía, isquemia
miocárdica, isquemia debida a ataques de corazón por embolia, hipoxia de órganos, hiperplasia vascular, lesión de reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, aglomeración de plaquetas inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, y condiciones asociadas con la sintasa de endoperoxidasa de las prostaglandinas-2 .
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (AECOPD) son indicaciones distintas o, al menos, se refieren a patologías distintas que requieren un tratamiento diferente.
La COPD es una enfermedad prevenible y tratable común que se caracteriza por la limitación del flujo de aire persistente que es generalmente progresiva y está asociada con una respuesta inflamatoria crónica aumentada en las vías respiratorias y los pulmones, a las partículas nocivas de los gases. La COPD afecta a más de 80 millones de personas en todo el mundo. Actualmente es la cuarta causa más frecuente de muerte en el mundo y se ha predicho que se convertirá en la tercera causa más frecuente de muerte en el 2030. Los síntomas característicos de la enfermedad incluyen disnea, tos crónica y producción crónica de esputo. De éstos, la disnea suele ser el síntoma más importante y angustiante. Las principales características fisiopatológicas de la COPD son la limitación del flujo de aire espiratorio y el atrapamiento de aire, que se manifiestan como la hiperinflación pulmonar y la hiperinflación dinámica pulmonar durante la ventilación aumentada. Esta
hiperinflación pulmonar contribuye a la disnea y a las limitaciones de actividad resultantes durante la enfermedad estable. A medida que progresa la enfermedad, aumenta la gravedad de la disnea y otros síntomas, y disminuye la calidad de vida para el paciente.
El tratamiento de la COPD en su estado de enfermedad crónica estable implica típicamente la auto-administración por parte del paciente de un broncodilatador de acción prolongada, por ejemplo, un agonista-S2 de acción prolongada (LABA) o un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) solo o en combinación con un corticosteroide (ICS). Estos compuestos se formulan generalmente para la administración pulmonar hasta cuatro veces al día usando uno o más dispositivos de inhalación. Dicho tratamiento pretende proporcionar una terapia de mantenimiento, aliviar los síntomas y ayudar a prevenir las exacerbaciones agudas.
Los pacientes con COPD, especialmente con COPD grave, pueden experimentar una exacerbación aguda, es decir, un repentino y grave empeoramiento de su condición que requiera hospitalización para regresar al paciente a un estado estable. Los médicos suelen tratar a los pacientes que experimentan una exacerbación aguda con esferoides orales (por ejemplo, prednisona) y/o antibióticos y/u oxígeno, pero el beneficio clínico, especialmente para los esferoides orales, es marginal en el mejor de los casos. En promedio un paciente necesitará pasar 8.4 días en el hospital para recuperarse al estado de enfermedad estable anterior, aunque esto varía de un país a otro debido a las diferencias en la práctica clínica y en los costos
de hospitalización. Algunas veces la recuperación no es completa. Algunas exacerbaciones agudas resultan fatales.
Ahora se ha encontrado que el tratamiento de un paciente con COPD que está experimentando una exacerbación aguda con una sola dosis del compuesto A acelera el tiempo de recuperación. Esto reduce el tiempo de hospitalización reduciendo así el estrés para el paciente y reduciendo los costos de hospitalización para el paciente, la aseguradora, el sistema nacional de salud u otro pagador correspondiente. Además, este tratamiento puede reducir los fracasos del tratamiento, aumentar los retornos a la línea de base, reducir o eliminar potencialmente el tratamiento con esteroides y quizás retrasar la aparición de la siguiente exacerbación aguda. Como tal este tratamiento representa un tipo de tratamiento nuevo e innovador que modifica la enfermedad, al menos en el corto plazo, y por lo tanto proporciona beneficios significativos sobre las terapias de mantenimiento existentes y las terapias de rescate existentes.
El compuesto A se puede preparar mediante los procedimientos descritos en el documento WO 2005/009973, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. Más específicamente, el compuesto A puede prepararse mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 52 o en el Ejemplo 161 del documento WO 2005/009973.
Se contemplan todos los estereoisómeros del compuesto A, bien sea en mezcla o en una forma pura o sustancialmente pura. El compuesto A como se utiliza en la presente abarca todos los
posibles estereoisómeros y sus mezclas. Abarca las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas se pueden resolver mediante métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionaria, separación o cristalización de derivados diaestereoméricos, o separación por cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos mediante los métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización. El compuesto A también puede tener formas de profármacos. Cualquier compuesto que se convertirá ¡n vivo para proporcionar el agente bioactivo es un profármaco. Varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica.
Los derivados farmacéuticamente aceptables del compuesto A incluyen sales, esteres, éteres de enol, ésteres de enol, acétales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos de los mismos. Tales derivados pueden ser preparados fácilmente por los expertos en esta técnica utilizando los métodos conocidos para tal derivatización. Los compuestos producidos pueden administrarse a animales o a seres humanos sin efectos tóxicos sustanciales y son bien sea farmacéuticamente activos o son profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de amina, tales como pero no limitadas a, ?,?'-dibencil-etilendiamina, cloro-procaína, colina, amoníaco, dietanolamina y
otras hidroxi-alquilaminas, etilendiamina, N-metil-glucamina, procaína, N-bencil-feneti l-amina, l-para-cloro-bencil-2-pirrolidin-1 '-ilmetil-bencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris-(hidroxi-metil)-amino-metano; sales de metales alcalinos, tales como, pero sin limitarse a litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como pero no limitados a bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tales como, pero sin limitarse a zinc; y otras sales metálicas, tales como, pero no limitándose a fosfato ácido de sodio y fosfato disódico; y también incluyendo, pero no limitado a, nitratos, boratos, metan-sulfonatos, bencen-sulfonatos, toluen-sulfonatos, sales de ácidos minerales, tales como, pero sin limitarse a clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como, pero sin limitarse a acetatos, trifluoro-acetatos, oxalatos, benzoatos, salicilatos, maleatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos. Además, pueden formarse zwitteriones ("sales internas"). En ciertas modalidades, las formas de sales de los compuestos mejoran la tasa de disolución de los compuestos y la biodisponibilidad oral. Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a ésteres de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo de los grupos ácidos, incluyendo, pero no limitados a, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos y ácidos borónicos. Los éteres de enol farmacéuticamente aceptables
incluyen, pero no se limitan a, derivados de la fórmula C = C (OR) donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los ésteres de enol farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, derivados de la fórmula C = C(OC(0)R) donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto con una o más moléculas de solvente o agua, o con 1 a aproximadamente 100, o con 1 a aproximadamente 10, o con una a aproximadamente 2, 3 o 4 moléculas de solvente o agua.
El compuesto A se puede formular para ser administrado por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo en forma de un comprimido o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de la psoriasis; por vía intranasal, por ejemplo en el tratamiento de la fiebre del heno; o por inhalación. Tales composiciones pueden prepararse usando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Así, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las composiciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otro atomizable o formulaciones de polvo seco.
En ciertas modalidades preferidas de la invención se proporciona una composición farmacéutica para administración oral que contiene la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
Las dosificaciones empleadas en la práctica de la invención variarán dependiendo, por ejemplo, del modo de administración. En ciertas modalidades preferidas de la invención se proporciona una composición farmacéutica para administración oral que contiene 50 a 100 mg, por ejemplo 60 a 90 mg, incluyendo 75 mg de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
Se expondrán modalidades y características adicionales en parte en la descripción que sigue, y en parte serán evidentes para los expertos en la técnica tras el examen de la memoria descriptiva o pueden aprenderse mediante la práctica de la invención.
Esta invención se ilustra adicionalmente mediante el siguiente ejemplo que no debe interpretarse como limitante.
EJEMPLOS EJEMPLO 1
Un estudio exploratorio, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, multicéntrico para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de una única dosis de 75 mg de 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida administrada por vía oral a los pacientes que tienen una exacerbación aguda de
COPD.
Se realizó una prueba de eficacia, seguridad y tolerabilidad de una única dosis de 75 mg de 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (Compuesto A) administrada por vía oral a pacientes que tienen una exacerbación aguda por COPD.
Los objetivos del estudio fueron como siguen:
Objetivo principal: Evaluar la eficacia de una única dosis de 75 mg del Compuesto A en pacientes con COPD que presentan una exacerbación tal como se mide por la mejora en FEV1 durante los primeros 5 días de tratamiento con respecto al placebo.
Objetivos secundarios: Seguridad y tolerabilidad, resultados reportados por el paciente, y tiempo hasta la próxima exacerbación. Diseño del estudio:
90 pacientes fueron asignados al azar a 1:1:1 de tres grupos de tratamiento.
Tratamiento A (n = 15)
= Dosis única de 75 mg del Compuesto A en el día 1 + placebo de prednisona durante 10 días.
Tratamiento B (n = 15)
= Dosis única de placebo del compuesto A el día 1 + placebo de prednisona durante 10 días.
Tratamiento C (n = 15)
= Dosis única de placebo del compuesto A el día 1 + 40 mg de placebo de prednisona oral durante 10 días.
Todos los grupos de tratamiento
= dosis de doxiciclina de 100 mg durante 10 días o un antibiótico concurrente no macrólido con pautas de prescripción de antibióticos locales.
Visitas los días 3, 5 y 14 y visitas de seguimiento a los 30 y 90 días. Visita del final del estudio a los 6 meses.
El primer análisis provisional incluyó a 45 pacientes el día 5.
Los presentes datos (en el segundo análisis provisional) incluyen un total de 91 pacientes asignados al azar con 30 días de seguimiento.
Los criterios de inclusión para la población de estudio fueron los siguientes:
• Hombres/mujeres >40 a <80 años.
• etapas GOLD 2 a 4.
• Antecedente de fumar al menos un paquete de cigarrillos/día durante 10 años.
• El investigador definió la exacerbación de COPD.
Los criterios de exclusión para la población de estudio fueron los siguientes:
• pH de sangre arterial <7.26 en aleatorización.
• Historia o la presencia de insuficiencia cardíaca izquierda clínicamente incontrolada.
• Evidencia clínica o radiológica de neumonía.
• Oxígeno a largo plazo >15 horas al día.
• Historia de anormalidades de ECG clínicamente significativas.
• Historia o presencia de insuficiencia renal deteriorada.
• Uso de antibióticos macrólidos dentro de las 48 horas de la aleatorización.
Criterios clave para valorar la eficacia:
• Un incremento de FEVi sobre la línea base en el día 5.
• Puntajes BO RG .
EXACT PRO:
¦ La recuperación se define como la reducción en u n resultado EXACT >. 9 puntos comparado con la puntuación máxima observada (MOV: mayor puntuación exacta utilizando u n promedio variable de 3 días) durante el período de 14 d ías después de la aparición .
¦ Tiempo hasta recuperación .
¦ Severidad .
• Severidad máxima - puntuación exacta más alta en
30 días.
• Severidad total - área bajo la cu rva desde la aparición (es decir, Día 1 ) hasta recuperación/Día 30 lo que primero llegue , con base en la puntuación total exacta .
¦ Du ración de la exacerbación (días desde la aparición hasta recuperación/Día 30) .
¦ Frecuencia de Pacientes que se recuperaron en el Día
30.
• Fracaso del tratamiento:
¦ Los pacientes que fueron tratados con corticosteroides orales, ing resados en el hospital con síntomas relacionados con
CO P D , se cam bia ron a te ra pia con a ntibióticos en relación con la CO P D , o en la opin ión de los médicos necesitaron tratam iento pa ra una exacerbación ad icional .
Definiciones :
La línea base es el estado estable y se reinicia cada 4 semanas, y los últimos 7 días de la semana 4 se utilizan para restablecer el valor de referencia .
El inicio de un evento se define ya sea como un aumento en la puntuación EXACT de > 1 2 puntos por encima de la media de las puntuaciones iniciales de pt para 2 fechas consecutivas, con el día 1 de los dos días actuando como el Día 1 (inicio del evento) o un aumento > 9 pu ntos por encima de la línea base media de pt durante 3 días consecutivos, con el día 1 de los 3 d ías en calidad del Día 1 (inicio) del evento.
La recuperación se define como la mejora o dismin ución de la puntuación EXACT de al menos 9 puntos con relación al valor máximo observado durante 14 días de un evento que se mantiene durante 7 d ías utilizando una rotación promedio de 3 días.
La d uración del evento se identifica por: Establecimiento, Rotación promedio de tres días, máximo valor observado, umbral para la mejora y recuperación .
La rotación promedio de tres días se utiliza para tener en cuenta la variabilidad de día a día en las puntuaciones EXACT que pueden ocurrir durante u na exacerbación (que se inicia el día 1 de aparición y termina el día 1 de recuperación) .
Los resultados del estudio se resumen en las sig u ientes tablas :
TABLA 1
Disposición del Paciente
Estos resultados muestran que los pacientes tratados con el compuesto A no eran más propensos que los que recibieron placebo o prednisona (un esteroide oral) a interrumpir su participación en el estudio.
TABLA 2
Datos demográficos y características de la línea base
* La diferencia de la línea de base en el VEF! no es estadísticamente significativa (valor-p = 0.1584).
Estos resultados muestran que no hay diferencias en la demografía entre los grupos (grupo de prednisona FEV-i p > 0.05 frente a grupos de Compuesto A y Placebo).
TABLA 3
Eficacia medida por FE i
Al Día 5: No hay una mejoría estad ísticamente significativa con respecto al valor basal de FE T para el compuesto A cf. placebo (P 0.1 9) , mejora del 46 mi; Sig nificancia estadística frente a la prednisona (p 0.02), aunque un control positivo fallido con pred n isolona dio un resultado peor que el placebo.
Al Día 3: La significancia alcanzada entre el Compuesto A y el placebo (p 0.01 6) y la prednisona (p 0.03) .
Estos resultados muestran que los pacientes q ue recibieron el tratamiento con el Compuesto A mostraron una mayor mejoría en el FEVi frente al placebo y la prednisona en el D ía 3.
Cambio de FEN^ desde el valor basal inicial analizado con el modelo ANCOVA (análisis de varianza) para mediciones repetidas. Desviación estándar estimada entre pacientes de aproximadamente 200 mi.
El 60% de los pacientes que recibieron el tratamiento con el Compuesto A respondieron con mejoría de > 1 00 mi en el d ía 3. El 27% de los pacientes que recibieron el tratamiento con el placebo respondieron con mejoría de > 1 00 mi en el d ía 3.
TABLA 4
Eficacia medida por AUC[d ías 2.14] en puntajes Borg CR 1 0
(aj ustados para el Día 1 )
Estos resultados muestran que los pacientes que recibieron un tratamiento con el Compuesto A tuvieron en promedio una menor disminución de la capacidad respiratoria durante 14 días que los pacientes que recibieron tratamiento con prednisona.
LS es una abreviatura para los m í nimos cuadrados.
El punto final compuesto de fracaso del tratamiento se definió como el re-tratamiento con antibióticos , esferoides orales, muerte , hospitalización o tratamiento en la opinión del investigador,
indicando otra exacerbación. Los fracasos del tratam iento para cada tratam iento fueron los sigu ientes :
• Compuesto A = 0 pacientes.
• Placebo (estándar de asistencia + antibiótico solo) = 5 pacientes.
• Prednisona = 5 pacientes.
Los resultados de segu ridad se resumen en la siguiente tabla:
TABLA 5
Eventos adversos (AE) más comunes por término preferido
Estos resultados muestran que el Compuesto A administrado como una sola dosis fue seguro y bien tolerado. No se observaron eventos adversos de COPD con el Compuesto A.
La hospitalización inicial por exacerbación de COPD al comienzo no se registró como un evento adverso grave (SAE). Sólo se registraron admisiones posteriores. La Tabla 5 muestra sólo los eventos adversos que fueron experimentados por al menos 2 sujetos en el estudio . No se observó ning una erupción . No se observaron eventos in usuales o desequilibrios entre los grupos de tratamiento.
Las diversas características y modalidades de la presente invención , citadas en las secciones individuales se aplican , en su caso, a otras secciones, mutatis mutandis. En consecuencia, las características especificadas en una sección pueden combinarse con las características especificadas en otras secciones, según corresponda .
Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar usando no más que una experimentación rutinaria, muchos equivalentes de las modalidades específicas de la invención, descritas en este documento. Tales equivalentes tienen el propósito de ser incluidos por las siguientes reivindicaciones.
Claims (17)
1 . La 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclo-propil-4-metil-benzamida o u n derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
2. U na ú nica dosis de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o de u n derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica .
3. El uso de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-p¡razol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
4. El uso de una única dosis de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
5. Un método para el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica , el cual comprende administrar en u n sujeto en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que se administra una única dosis de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropíl-4-metil-benzamida o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la dosis única comprende de 50 a 100 mg de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la dosis única comprende de 60 a 90 mg de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la dosis única comprende 75 mg de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la dosis única comprende 75 mg de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida en su forma libre.
11. Una composición farmacéutica para administración oral, la cual contiene la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, la cual contiene de 50 a 100 mg de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -i l]-N -ciclo propil-4-metil-benza mida o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, la cual contiene de 60 a 90 mg de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, la cual contiene 75 mg de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida o de un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, la cual contiene 75 mg de la 3-[5-amino-4-(3-ciano-benzoil)-pirazol-1 -il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida en su forma libre.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la forma de un comprimido.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la forma de un comprimido.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261613187P | 2012-03-20 | 2012-03-20 | |
PCT/EP2013/055730 WO2013139809A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-03-19 | Use of a pyrazole derivative in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2014011291A true MX2014011291A (es) | 2014-10-13 |
MX351996B MX351996B (es) | 2017-11-06 |
Family
ID=47901996
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2014011291A MX351996B (es) | 2012-03-20 | 2013-03-19 | Uso de un derivado de pirazol en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica. |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9339491B2 (es) |
EP (1) | EP2827860B1 (es) |
JP (1) | JP6091593B2 (es) |
KR (1) | KR101793777B1 (es) |
CN (1) | CN104203234B (es) |
AU (1) | AU2013237503B2 (es) |
BR (1) | BR112014023107B1 (es) |
CA (1) | CA2866108C (es) |
CL (1) | CL2014002471A1 (es) |
CY (1) | CY1118327T1 (es) |
DK (1) | DK2827860T3 (es) |
ES (1) | ES2605942T3 (es) |
HK (1) | HK1200352A1 (es) |
HR (1) | HRP20161514T1 (es) |
HU (1) | HUE032004T2 (es) |
IL (1) | IL234537A (es) |
LT (1) | LT2827860T (es) |
MA (1) | MA37455B1 (es) |
MX (1) | MX351996B (es) |
NZ (1) | NZ628392A (es) |
PH (1) | PH12014502107B1 (es) |
PL (1) | PL2827860T3 (es) |
PT (1) | PT2827860T (es) |
RU (1) | RU2625762C2 (es) |
SG (1) | SG11201404941WA (es) |
SI (1) | SI2827860T1 (es) |
TN (1) | TN2014000350A1 (es) |
TW (1) | TWI583381B (es) |
WO (1) | WO2013139809A1 (es) |
ZA (1) | ZA201405871B (es) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2600833C1 (ru) * | 2015-09-03 | 2016-10-27 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ФГБУ "РНЦРХТ" Минздрава России) | Способ лечения хронической обструктивной болезни легких |
RU2600822C1 (ru) * | 2015-09-03 | 2016-10-27 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ФГБУ "РНЦРХТ" Минздрава России) | Способ лечения хронического обструктивного бронхита |
JP6741774B2 (ja) | 2016-03-08 | 2020-08-19 | メレオ バイオファーマ 1 リミテッド | 慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の治療のための投与レジメン |
AU2016397046B2 (en) * | 2016-03-08 | 2022-05-12 | Mereo Biopharma 1 Limited | Dosage regimen for the treatment of acute exacerbations of inflammatory conditions |
US10331542B2 (en) * | 2016-06-23 | 2019-06-25 | International Business Machines Corporation | System and method for detecting and alerting unexpected behavior of software applications |
GB201612240D0 (en) | 2016-07-14 | 2016-08-31 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide |
GB201612238D0 (en) | 2016-07-14 | 2016-08-31 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-Yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
LT3691620T (lt) | 2017-10-05 | 2022-09-26 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinazės inhibitoriai, sumažinantys dux4 ir pasrovinių genų raišką, skirti fshd gydymui |
WO2019116022A1 (en) | 2017-12-11 | 2019-06-20 | Mereo Biopharma 1 Limited | Use of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide in the prevention or reduction of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease |
PT3585382T (pt) | 2017-12-11 | 2021-08-19 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Utilização de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-n-ciclopropil-4-metilbenzamida no tratamento de exacerbações agudas da doença pulmonar obstrutiva crónica |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4838121B2 (ja) * | 2003-06-26 | 2011-12-14 | ノバルティス アーゲー | 5員ヘテロ環を基礎とするp38キナーゼ阻害剤 |
GB0603684D0 (en) * | 2006-02-23 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2013
- 2013-03-19 HU HUE13710851A patent/HUE032004T2/en unknown
- 2013-03-19 BR BR112014023107-9A patent/BR112014023107B1/pt active IP Right Grant
- 2013-03-19 PL PL13710851T patent/PL2827860T3/pl unknown
- 2013-03-19 JP JP2015500892A patent/JP6091593B2/ja active Active
- 2013-03-19 CN CN201380015703.5A patent/CN104203234B/zh active Active
- 2013-03-19 AU AU2013237503A patent/AU2013237503B2/en active Active
- 2013-03-19 EP EP13710851.0A patent/EP2827860B1/en active Active
- 2013-03-19 KR KR1020147025904A patent/KR101793777B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-19 CA CA2866108A patent/CA2866108C/en active Active
- 2013-03-19 RU RU2014141893A patent/RU2625762C2/ru active
- 2013-03-19 SG SG11201404941WA patent/SG11201404941WA/en unknown
- 2013-03-19 NZ NZ628392A patent/NZ628392A/en unknown
- 2013-03-19 ES ES13710851.0T patent/ES2605942T3/es active Active
- 2013-03-19 DK DK13710851.0T patent/DK2827860T3/en active
- 2013-03-19 LT LTEP13710851.0T patent/LT2827860T/lt unknown
- 2013-03-19 MX MX2014011291A patent/MX351996B/es active IP Right Grant
- 2013-03-19 TW TW102109739A patent/TWI583381B/zh active
- 2013-03-19 PT PT137108510T patent/PT2827860T/pt unknown
- 2013-03-19 MA MA37455A patent/MA37455B1/fr unknown
- 2013-03-19 US US14/386,174 patent/US9339491B2/en active Active
- 2013-03-19 WO PCT/EP2013/055730 patent/WO2013139809A1/en active Application Filing
- 2013-03-19 SI SI201330397A patent/SI2827860T1/sl unknown
-
2014
- 2014-08-11 TN TNP2014000350A patent/TN2014000350A1/fr unknown
- 2014-08-11 ZA ZA2014/05871A patent/ZA201405871B/en unknown
- 2014-09-08 IL IL234537A patent/IL234537A/en active IP Right Grant
- 2014-09-17 CL CL2014002471A patent/CL2014002471A1/es unknown
- 2014-09-22 PH PH12014502107A patent/PH12014502107B1/en unknown
-
2015
- 2015-01-29 HK HK15101000.9A patent/HK1200352A1/zh unknown
-
2016
- 2016-04-29 US US15/143,356 patent/US20160243081A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-16 HR HRP20161514TT patent/HRP20161514T1/hr unknown
- 2016-11-18 CY CY20161101194T patent/CY1118327T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MX2014011291A (es) | Uso de un derivado de pirazol en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica. | |
SG188298A1 (en) | Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers | |
JP6437119B2 (ja) | 選択的s1p1レセプターアゴニストを含む薬学的合剤 | |
Joos et al. | Bronchodilatory effects of aclidinium bromide, a long-acting muscarinic antagonist, in COPD patients | |
KR20150046110A (ko) | 피르페니돈 치료제의 투여 방법 | |
EA028060B1 (ru) | Комбинированная терапия бокового амиотрофического склероза | |
WO2023012244A1 (en) | Combination therapy | |
EP4243797A1 (en) | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans | |
KR20170118830A (ko) | 조현병의 치료를 위한 일로페리돈 | |
JP6734470B2 (ja) | ヒスタミン−3受容体インバースアゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せ | |
EP3085698B1 (en) | Pain-related compound and medicinal composition | |
WO2020194024A1 (en) | Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a severe influenza condition | |
CA2936332A1 (en) | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier) | |
JP2024520650A (ja) | 特発性肺線維症の処置におけるカプサイシン誘導体 | |
CN117562915A (zh) | 一种腺苷衍生物在制备预防、缓解或治疗纤维化疾病的药物中的应用 | |
WO2013177498A1 (en) | Agonists of neuronal nicotinic acetylcholine receptor a7 subtype for use in the treatment of cognitive symptoms of schizophrenia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |