MX2012010483A - Agonista novedoso de ep4. - Google Patents

Agonista novedoso de ep4.

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Takahiko Murata
Masahiro Amakawa
Shin Teradaira
Yasushi Matsumura
Katsuhiko Konishi
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Kaken Pharma Co Ltd
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Abstract

Se provee un compuesto que es superior en estabilidad metabólica, y se une selectivamente a un receptor de EP4, y un medicamento que contiene el mismo; se ha encontrado que un compuesto representado por la fórmula (1): (Ver Formula) en donde R1 y R2 son independientemente de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena recta que tiene de 1 a 3 carbonos, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxialquilo, un grupo arilo, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene, a diferencia de análogos conocidos de PGI2, una acción de agonista selectivo de EP4 y por ello un medicamento que contiene el compuesto es útil para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inmunes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardíacas, enfermedades respiratorias, enfermedades oftálmicas, enfermedades renales, enfermedades hepáticas, enfermedades óseas, enfermedades del tracto digestivo, enfermedades neurológicas, enfermedades de la piel y similares.

Description

AGONISTA NOVEDOSO DE EP4 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un derivado de 7,7-difluoroprostaglandina l2, en donde el grupo carboxi en C-1 de prostaglandina (en lo sucesivo denominada PG) se sustituye mediante un grupo tetrazol, y dos átomos de flúor se unen al C-7 de PG, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutico del mismo, y un uso farmacéutico del mismo. Más específicamente, la presente invención se relaciona con un derivado de 7,7-difluoroprostaglandina l2 que es un agonista de EP4 útil para la profilaxis o tratamiento de enfermedades inmunes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardiacas, enfermedades respiratorias, enfermedades oftálmicas, enfermedades renales, enfermedades hepáticas, enfermedades óseas, enfermedades del tracto digestivo, enfermedades neurológicas, enfermedades de la piel y similares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las PG naturales se unen a sus receptores específicos y exhiben acciones típicas. Un receptor para cada uno de PGI2, PGE2, PGD2, PGF2a y tromboxano A2 (TXA2) es llamado IP, EP, DP, FP y TP, respectivamente. Además, EP tiene también cuatro subtipos, EP1 , EP2, EP3 y EP4. Estos receptores de PG muestran diferentes patrones de expresión en los órganos y células, e incluso si los receptores se expresan en la misma célula, las acciones mostradas por ellos son diferentes.
Aunque los derivados de las PG naturales están bajo influencia de la estructura original de carbono, se unen a varios receptores conforme las estructuras cambian (documentos no paténtanos 1 y 2).
Los derivados de PG que tienen un grupo tetrazol en vez del grupo carboxi en C-1 de prostaglandina se han reportado en los siguientes documentos paténtanos 1 -4, documento no patentarlo 2 y similares. Además, se han reportado análogos de 7,7-difluoro PGI2 y métodos de fabricación de los mismos (documentos de patente 5 y 6). Además, se describe que los análogos de 7,7-difluoro PGI2 son útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para las enfermedades cardiovasculares (documento patentarlo 5). Los análogos de 7,7-difluoro PGI2 no sólo se unen fuertemente a IP, sino que también se unen débilmente a EP1-4 (documentos no patentarlos 4 y 5). No obstante, no se ha reportado un agonista selectivo de EP4, que es uno de los análogos de 7,7-difluoro PGI2> muestra una débil afinidad de unión a IP, EP1 , EP2 y EP3 y se une fuertemente y selectivamente nada más con EP4.
EP4 se expresa en las células inmunes, células inflamatorias, órganos digestivos, vasos sanguíneos, células neuronales, ojos, riñon, huesos y similares, y los agonistas de EP4 se investigan y desarrollan como un medicamento de enfermedades inmunes, enfermedades del tracto digestivo, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardiacas, enfermedades neurológicas, enfermedades oftálmicas, enfermedades renales, enfermedades hepáticas, enfermedades óseas y similares.
Los agonistas de EP4 inhiben la producción de TNF-a, promueven la producción de IL-10, suprimen la inflamación e inmunoreacción y son considerados útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inmunes o enfermedades inflamatorias como enfermedades autoinmunes (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso), rechazo posterior al trasplante y similares, asma, muerte de células neuronales, artritis, lesión pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hepatopatía, hepatitis aguda, nefritis (nefritis aguda, nefritis crónica), insuficiencia renal, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, síndrome hemofagocítico, síndrome de activación de macrófagos, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, quemaduras, granuloma sistémico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, hipercitoquinemia en la diálisis, falla de múltiples órganos, choque y soriasis.
Los agonistas de EP4 se consideran útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de la arteriesclerosis ya que suprimen la activación de los macrófagos (documento no patentarlo 6).
Los agonistas de EP4 se consideran útiles como un agente para la profilaxis y/o el tratamiento de la angina de pecho o infarto al miocardio, ya que tienen una acción protectora contra la isquemia cardiaca-lesión por reperfusión (documento no patentarlo 7).
Los agonistas de EP4 se consideran también útiles como un agente para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno cerebral inducido por hemorragia cerebral, infarto cerebral, hemorragia subaracnoidea y similares, ya que tienen una acción protectora contra la isquemia -lesión por reperfusión en el cerebro de igual forma (documento no patentarlo 8).
Los agonistas de EP4 se consideran útiles también como un agente para la profilaxis y/o el tratamiento de la isquemia-lesión por reperfusión en el hígado (documento no patentarlo 9).
Los agonistas de EP4 se consideran útiles como un agente para la profilaxis y/o el tratamiento de glaucoma, ya que tienen una acción reductora de la presión intraocular (documento no patentarlo 10).
Los agonistas de EP4 se consideran también útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de glomerulonefritis y nefritis diabética, ya que EP4 se expresa abundantemente en el glomérulo renal (documento no patentarlo ).
Los agonistas de EP4 se consideran también útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de la calvicie, alopecia y similares, ya que EP4 también participa en el crecimiento del cabello y restauración del cabello (documento no patentarlo 12).
Los agonistas de EP4 se consideran útiles como un agente (promotor) de la maduración cervical, ya que EP4 también participa en la maduración cervical (documento no patentarlo 13).
Los agonistas de EP4 agonistas se consideran útiles como un agente para la profilaxis y/o el tratamiento de la osteoporosis, o como un promotor de curación de la fractura ósea, ya que EP4 también participa en una acción osteogénica (documentos no patentarlos 14 y 15).
Ya que EP4 se expresa en los vasos sanguíneos y los agonistas de EP4 relajan los vasos sanguíneos y contribuyen a un aumento del flujo sanguíneo, se considera que es útil para la profilaxis y/o el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar, obstrucción arterial periférica (arterieesclerosis obliterante y tromboanginitis obliterante) y varios síntomas (claudicación intermitente con estenosis espinal lumbar, entumecimiento de las piernas, síndrome de Raynaud, disfunción eré.ct¡l, hemorroides, etc.) atribuidos a alteraciones circulatorias periféricas (documentos no paténtanos 16-20).
EP4 se expresa en los fibroblastos, y se considera que un agonista de EP4 promueve la expresión del factor de crecimiento básico de fibroblastos y es útil para promover la curación de úlceras por presión y heridas (documento no patentarlo 21 ).
Se ha informado de que EP4 se expresa en la cóclea, y un agonista de EP4 también es útil para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos auditivos causados por el sonido (documento no patentarlo 22).
La inflamación del tracto digestivo se observa en la cavidad bucal, el esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso y ano, e incluye inflamación aguda e inflamación crónica. Cuando el epitelio de la mucosa es afectado por estímulos físicos o químicos, o es infectado por bacterias o virus, se induce inflamación y ocurren erosiones o lesiones ulcerosas dependiendo del grado de inflamación. La secreción excesiva de ácido gástrico debido al estrés ocasiona gastritis, úlcera gástrica o úlcera duodenal. Además, la ingestión excesiva de alcohol induce congestión del flujo sanguíneo de la mucosa o reflujo del ácido gástrico debido a una reducción de la motilidad del estómago, causando así gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal o esofagitis. Los pacientes ortopédicos, los pacientes de artritis reumatoide, etcétera, bajo un tratamiento a largo plazo con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, padecen úlcera gástrica o úlcera duodenal inducida por el fármaco. Además, los pacientes de cáncer desarrollan enteritis de radiación por la terapia de radiación o enteritis inducida por fármaco por el tratamiento farmacológico contra el cáncer. Además, los pacientes infectados con tuberculosis, disentería amebiana y similares desarrollan enterogastritis infecciosas tales como tuberculosis intestinal y colitis amebiana. Además de estas, se desarrolla enteritis isquémica y afecciones similares por isquemia originada por obstrucción del flujo sanguíneo. Si la inmunidad de los pacientes con inflamación del tracto digestivo es anormal, aunque la causa se retire, la reparación del órgano es impedida y las afecciones se hacen crónicas. De estas enfermedades inflamatorias del tracto digestivo, a las enfermedades con inflamación en el intestino se les llama enfermedad inflamatoria del intestino en un sentido amplio.
Por otra parte, existen enfermedades inflamatorias intestinales de causa no identificada. La colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn son dos enfermedades muy conocidas que son enfermedades inflamatorias del intestino en un sentido reducido. Además, también incluyen enfermedades similares tales como la enfermedad intestinal de Behcet y úlcera simple. Son enfermedades gastrointestinales crónicas intratables junto con remisión y recaída repetidas, en donde se considera que la principal etiología de la enfermedad es una menor protección del epitelio intestinal, o una respuesta inmune intestinal anormal contra las bacterias entéricas que entran a los tejidos intestinales.
La colitis ulcerativa es una enfermedad crónica del colon en la que se forman erosiones y úlceras en la mucosa del intestino grueso continuamente desde el recto, y los síntomas de la misma incluyen dolor abdominal, diarrea, heces con sangre, fiebre, etcétera. Por otra parte, en la enfermedad de Crohn puede ocurrir una lesión en cualquier parte del tracto digestivo desde la cavidad bucal hasta el intestino grueso y el ano. Esta enfermedad se caracteriza por úlcera longitudinal discontinua y apariencia del tracto digestivo semejante al adoquín, y los síntomas de la misma incluyen dolor abdominal, diarrea, fiebre, desnutrición debido a la mala absorción de los nutrientes, anemia, etcétera.
Para la profilaxis o tratamiento de la inflamación en las enfermedades inflamatorias del tracto digestivo, en el caso de una causa conocida, la causa se retira o se suprime. Por ejemplo, contra la inflamación en caso de gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, etcétera, se usan antiácidos, agentes anticolinérgicos, antagonistas del receptor de histamina H2, inhibidores de la bomba de protones, etcétera, para suprimir la secreción del ácido gástrico y sus acciones. En otros casos, los derivados de PGE y similares se utilizan para suplementar a PGE2 para la inflamación inducida por un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo, el cual inhibe la producción de PGE2. Sin embargo, no se utilizan los derivados de PGI2.
Por otra parte, la profilaxis o tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino en un sentido reducido incluye terapia farmacológica, terapia nutricional (dieta) y terapia quirúrgica. Para la terapia farmacológica se usan preparados de ácido 5-aminosalicílico (pentasa, salazopirina), esteroides (prednisolona), inmunosupresores (azatiopurina, mercaptopurina y tacrolimo), anticuerpos anti-TNFa (infliximab), etcétera. Recientemente se ha informado que un agonista de EP4 es efectivo para la enfermedad inflamatoria del intestino (documentos no paténtanos 23-25).
Además, ya que EP4 también participa en la acción protectora de la mucosa, un agonista de EP4 se considera útil para la profilaxis y/o el tratamiento de lesiones del tracto gastrointestinal como úlcera gástrica, úlcera duodenal y similares y estomatitis (documento no patentarlo 26).
Documentos de la técnica anterior Documentos de patente Documento de patente 1 : DE 2405255 Documento de patente 2: WO 03/103664 Documento de patente 3: WO 00/24727 Documento de patente 4: USP No.7402605 Documento de patente 5: JP-A-7-330752 Documento de patente 6: JP-A-2004-256547 Documentos no paténtanos Documento no patentarlo 1 : Biochim. Biophys. Acta, 1483: 285-293 (2000).
Documento no patentarlo 2: Br. J. Pharmacol., 122: 217-224 (1997).
Documento no patentarlo 3: J. Med. Chem. , 22: 1340-1346 (1979).
Documento no patentarlo 4: Prostaglandins, 53: 83-90 (1997). Documento no patentarlo 5: Br. J. Pharmacol., 134: 31 3-324 (2001 ).
Documento no patentarlo 6: J. Biol. Chem., 283: 9692-9703 (2008).
Documento no patentarlo 7: Cardiovasc. Res. , 81 : 123-132 (2009).
Documento no patentarlo 8: Neurosci. Lett., 438: 210-215 (2008) .
Documento no patentarlo 9: Transplant. Proc , 37: 422-424 (2005).
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BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que serán resueltos por la invención La presente invención tiene por objeto proporcionar un compuesto que es un derivado novedoso de prostaglandina , superior en estabilidad metabóllca, y que se une selectivamente a un receptor específico de prostaglandina.
Medios para resolver los problemas Para tratar de resolver los problemas antes mencionados, los presentes inventores sintetizaron análogos de PG novedosos que poseen propiedades particulares del átomo de flúor, y realizaron estudios para aclarar las propiedades y actividad fisiológica de los mismos. Como resultado, los inventores han encontrado que un derivado novedoso de 7,7-difluoro PGI2, en donde el grupo carboxi en el C-1 de la estructura de ácido prostanoico se sustituye mediante un grupo tetrazol y dos átomos de flúor se unen, tiene excelente propiedad y acción farmacológica que, inesperadamente, aunque es un derivado de PGI2, tiene una actividad selectiva por el agonista de EP4 y pierde considerablemente una actividad del agonista de IP, que se observa en en la forma carboxilato en C-1 , y que es un excelente químico como medicamento debido a tales acciones agonistas, que resultaron en el logro de la presente invención. El agonista selectivo de EP4 puede ser un ingrediente activo de un medicamento con menores efectos secundarios a través de otros receptores.
Hasta donde saben los presentes inventores, no se han publicado ejemplos sintéticos, propiedades, actividades fisiológicas, etcétera, de análogos de análogos de PGI2, en donde el C-1 de PG es un grupo tetrazol y estén presentes dos átomos de flúor en el C-7 de PG.
Por lo tanto, la presente invención provee un derivado de 7,7-difluoro PGI2 representado por la siguiente fórmula (1 ), que es un agonista selectivo de EP4 (en lo sucesivo denominado como el compuesto (1 ) de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medicamento que lo contiene como ingrediente activo, y que se relaciona con lo siguiente. [1 ] Un compuesto representado por la fórmula (1 ): en donde R y R2 cada uno independientemente, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena recta que tiene de 1 a 3 carbonos, y R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxialquilo, un grupo arilo, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [2] El compuesto de [1 ], en donde R1 es un grupo metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [3] El compuesto de [1 ] o [2], en donde R3 es un grupo metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [4] El derivado de cualquiera de [1 ] a [3], en donde R2 es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. [5] El compuesto de cualquiera de [1] a [4], en donde R es un grupo metilo y R2 es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. [6] El compuesto de cualquiera de [1] a [5], en donde R3 es un grupo m-metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. [7] El compuesto de [1], en donde R1 es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. [8] El compuesto de [1], en donde R1 es un es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo y R3 es un grupo metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. [9] 4-[(Z)-(1 S,5R,6R,7R)-6-[(1 E,3R,4RS)-3-hidroxi-4-(m-tolil)-1-pentenil]-7-hidroxi-2-oxa-4,4-difluoro-biciclo[3.3.0]octan-3-iliden]-1-(tetrazol-5-il)butano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [10] 4-[(Z)-(1 S,5R,6R,7R)-6-[(1 E,3R,4R)-3-hidroxi-4-(m-tolil)-1-pentenil]-7-hidroxi-2-oxa-4,4-difluoro-biciclo[3.3.0]octan-3-iliden]-1-(tetrazol-5-il)butano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [11] 4-[(Z)-(1 S,5R,6R,7R)-6-[(1 E,3R,4S)-3-hidroxi-4-(m-tolil)-1-pentenil]-7-hidroxi-2-oxa-4,4-difluoro-biciclo[3.3.0]octan-3-iliden]-1-(tetrazol-5-il)butano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [12] Un medicamento que comprende el compuesto de cualquiera de [1] a [11], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. [13] Un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad del tracto digestivo, que comprende el compuesto de cualquier de [1] a [1 1 ], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. [14] El medicamento de [13], en donde la enfermedad del tracto digestivo es una enfermedad inflamatoria o enfermedad ulcerativa del tracto digestivo. [15] El medicamento de [14], en donde la enfermedad inflamatoria del tracto digestivo es una enfermedad inflamatoria del intestino. [16] El medicamento de [15], en donde la enfermedad inflamatoria del intestino es la colitis ulcerativa o la enfermedad de Crohn. [17] El medicamento de [15], en donde la enfermedad intestinal inflamatoria es la enfermedad intestinal de Behcet o úlcera simple. [18] El medicamento de [14], en donde la enfermedad ulcerativa del tracto digestivo es esofagitis, úlcera esofágica, gastritis o úlcera gástrica. [19] El medicamento de [18], en donde la gastritis o úlcera gástrica es gastrits inducida por fármacos o úlcera gástrica. [20] El medicamento de [19], en donde la gastritis inducida por fármacos o úlcera gástrica es inducida por un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo. [21] El medicamento de [18], en donde la gastritis o úlcera gástrica es inducida por el alcohol. [22] El medicamento de [14], en donde la enfermedad ulcerativa del tracto digestivo es úlcera del intestino delgado. [23] El medicamento de [22], en donde la o úlcera del intestino delgado es úlcera del intestino delgado inducida por fármacos. [24] El medicamento de [23], en donde la úlcera del intestino delgado inducida por fármacos es inducida por un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo. [25] El medicamento de [22], en donde la úlcera del intestino delgado es inducida por el alcohol. [26] Un agonista de EP4 que comprende el compuesto de cualquiera de [1 ] a [1 1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [27] Un medicamento que comprende el agonista de EP4 de [26] como un ingrediente activo. [28] El medicamento de [27] para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad que involucra EP4. [29] El medicamento de [28] para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad cuyos síntomas pueden mitigarse mediante una acción de un agonista selectivo de EP4. [30] El medicamento de [29], en donde la enfermedad cuyos síntomas pueden mitigarse por la acción de un agonista selectivo de EP4 es una enfermedad inmune, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad cardiaca, una enfermedad respiratoria, una enfermedad oftálmica, una enfermedad renal, una enfermedad hepática, una enfermedad ósea, una enfermedad del tracto digestivo, una enfermedad neurológica o una enfermedad de la piel. [31 ] El medicamento de [30], en donde la enfermedad inmune es esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, rechazo posterior al trasplante, artritis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémíca, sepsis, síndrome hemofagocítíco, síndrome de activación de macrófagos, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, hipercitoquinemia en la diálisis, falla de múltiples órganos, choque o soriasis [32] El medicamento de [30], en donde la enfermedad cardiovascular o enfermedad cardiaca es arteriosclerosis, angina de pecho, infarto al miocardio, trastorno cerebral causado por hemorragia cerebral, trastorno cerebral causado por infarto cerebral, trastorno cerebral causado por hemorragia subaracnoidea, hipertensión arterial pulmonar, obstrucción arterial periférica (arteriosclerosis obliterante y tromboangeítis obliterante) o diversos síntomas atribuibles a trastornos circulatorios periféricos (claudicación intermitente o entumecimiento de las piernas provocado por estenosis espinal lumbar, síndrome de Raynaud, disfunción eréctil, hemorroides, etc.). [33] El medicamento de [30], en donde la enfermedad respiratoria es asma, lesión pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema, bronquitis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. [34] El medicamento de [30], en donde la enfermedad oftálmica es glaucoma o hipertensión ocular. [35] El medicamento de [30], en donde la enfermedad renal es glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefropatía de IgA o isquemia renal-lesión por reperfusión. [36] El medicamento de [30], en donde la enfermedad hepática es hepatitis, hepatopatía o isquemia hepática-lesión por reperfusión. [37] El medicamento de [30], en donde la enfermedad ósea es osteoporosis, fractura ósea o una fase de recuperación postoperatoria después de una osteotomía. [38] El medicamento de [30], en donde la enfermedad neurológica es muerte de células neuronales. [39] El medicamento de [30], en donde la enfermedad de la piel es úlcera por presión o herida. [40] El medicamento de [28], en donde la enfermedad que involucra EP4 es una enfermedad seleccionada del grupo constituido por calvicie, alopecia, falla en la maduración cervical y un trastorno de la capacidad auditiva.
Efecto de la invención El derivado de 7,7-difluoro PGI2 novedoso producido por la presente invención puede proveer un medicamento que mantiene su concentración en la sangre durante un periodo prolongado y muestra acción farmacológica por administración parenteral o administración oral, y que es para la profilaxis o tratamiento de la inflamación del tracto digestivo o aparición de diarrea o heces con sangre en la enfermedad inflamatoria del intestino, o para la profilaxis o tratamiento de la gastritis o úlcera en la úlcera gástrica, úlcera del intestino delgado, etcétera. Además, debido a la acción del agonista de EP4, puede proporcionarse un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades inmunes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardíacas, enfermedades respiratorias, enfermedades oftálmicas, enfermedades renales, enfermedades hepáticas, enfermedades óseas, enfermedades del tracto digestivo, enfermedades neurológicas, enfermedades de la piel y similares. En situaciones clínicas, se espera que el compuesto de la presente invención demuestre una eficacia similar en el grupo de enfermedades para el cual un agonista de EP4 puede proporcionar efectos, mientras que la preocupación de los efectos secundarios tales como hemorragia, hipotensión, palpitación y rubefacción es menor, debido a su debilitada acción agonista de IP en el sistema circulatorio. En particular, el compuesto de la presente invención es eficaz, con base en la acción agonista de EP4, para la inflamación del tracto digestivo asociado con la inmunidad, lesión de la mucosa inducida por fármacos en el tracto digestivo, lesión del tracto digestivo y curación demorada debido a un trastorno regenerativo de la mucosa, enfermedades oftálmicas, enfermedades renales y enfermedades hepáticas. En concreto, el compuesto es útil para la enfermedad inflamatoria del intestino, como colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn, gastritis alcohólica, úlcera gástrica y úlcera del intestino delgado, nefritis, glaucoma, hipertensión ocular, hepatitis y similares.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1A se muestra el efecto sobre la presión sanguínea en ratones.
La figura 1 B se muestra el efecto sobre la frecuencia cardiaca en ratones.
La figura 2A muestra el efecto sobre heces anormales en el modelo de colitis DSS de ratón (BALB/c).
La figura 2B muestra el efecto sobre el acortamiento de colon en el modelo de colitis DSS de ratón (BALB/c).
La figura 3A muestra el efecto de BPS sobre heces anormales en el modelo de colitis DSS de ratón (C57BL/6).
La figura 3B muestra el efecto sobre heces anormales en el modelo de colitis DSS de ratón (C57BL/6).
La figura 3C muestra el efecto de BPS sobre el acortamiento de colon en el modelo de colitis DSS de ratón (C57BL/6).
La figura 3D muestra el efecto sobre el acortamiento de colon en el modelo de colitis DSS de ratón (C57BL/6).
La figura 4A muestra el efecto sobre las heces anormales en el modelo de colitis DSS de rata.
La figura 4B muestra el efecto sobre el acortamiento del colon en el modelo de colitis DSS de rata.
La figura 4C muestra el efecto sobre la lesión del tejido colónico en el modelo de colitis DSS de rata.
La figura 5 muestra el efecto sobre las heces anormales en el modelo de remisión/recaída de colitis DSS de ratón.
La figura 6A muestra el efecto sobre la puntuación de consistencia de las heces en el modelo de colitis de transferencia de células T de ratón.
La figura 6B muestra el efecto sobre la puntuación de sangre oculta fecal en el modelo de colitis de transferencia de células T de ratón.
La figura 6C muestra el efecto sobre la puntuación de reducción de peso corporal en el modelo de colitis de transferencia de células T de ratón.
La figura 6D muestra el efecto sobre la puntuación DAI en el modelo de colitis de transferencia de células T de ratón.
La figura 7 muestra el efecto sobre la úlcera gástrica en el modelo de daño de la mucosa gástrica inducido por el etanol en la rata.
La figura 8 muestra el efecto sobre la úlcera del intestino delgado en el modelo de daño del intestino delgado inducido por indometacina en la rata.
La figura 9A muestra el efecto en el volumen de orina en el modelo de glomerulonefritis inducida por anticuerpos anti Thy-1 de rata.
La figura 9B muestra el efecto en la cantidad de proteína en orina en el modelo de glomerulonefritis inducida por anticuerpos anti Thy-1 de rata.
La figura 9C muestra el efecto en el peso relativo del riñon en el modelo de glomerulonefritis inducida por anticuerpos anti Thy-1 de rata.
La figura 9D muestra el efecto en la histopatología renal (conteo celular glomerular total) en el modelo de glomerulonefritis inducida por anticuerpos anti Thy-1 de rata.
La figura 9E muestra el efecto en la histopatología renal (región mesangial) en el modelo de glomerulonefritis inducida por anticuerpos anti Thy-1 de rata.
La figura 9F muestra el efecto en la histopatología renal (conteo celular glomerular positivo a PCNA) en el modelo de glomerulonefritis inducida por anticuerpos anti Thy-1 de rata.
La figura 10 muestra el efecto en la presión intraocular en el conejo.
La figura 1 1 muestra el efecto profiláctico en el modelo de hepatitis inducida por concanavalina A de ratón.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definición En la presente especificación, el "agonista selectivo de EP4" significa un compuesto que muestra una débil acción agonista (actividad farmacológica) sobre el receptor de PGI2 (IP) en relación con la acción agonista encontrada generalmente en análogos de PGI2 y tiene una notable acción agonista superior sobre el receptor de PGE2 subtipo EP4 en comparación con la acción agonista de IP. La acción agonista de EP4 puede medirse de acuerdo con el método de medición de la actividad agonista descrita en el siguiente ejemplo 19 citado La acción del agonista de IP puede ser medida de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 20. Se puede evaluar si un compuesto es un agonista selectivo de EP4 midiendo la relación de los valores Ki constantes de inhibición de unión de EP4 e IP (relación IP/EP4) en la misma especie de conformidad con el método de medición descrito en el ejemplo 18. Ejemplos del agonista selectivo de EP4 incluyen un compuesto que tiene la relación mencionada de no menos de 5, preferiblemente no menos de 10, preferiblemente no menos de 50, más preferiblemente no menos de 100.
En la presente especificación, el "derivado de prostaglandina l2" significa un compuesto con una estructura modificada por una técnica general en la química orgánica, con base en la estructura de PGI2 tipo natural. A continuación se explica el compuesto de la presente invención.
Definición del compuesto de la presente invención.
En la nomenclatura de los compuestos de la presente especificación, los números usados para mostrar la posición en el esqueleto de PG corresponden a los números del esqueleto del ácido prostanoico. En la presente especificación, un grupo alquilo en el que está reemplazado un átomo de hidrógeno también se denomina un grupo alquilo sustituido. Lo mismo se aplica a otros grupos.
Además, un grupo orgánico "inferior" tal como un grupo alquilo y similares significa que el número de carbonos del mismo es de 1 a 6. El número de carbonos del grupo orgánico "inferior" es, preferiblemente 1 a 4.
El "grupo alquilo" puede ser de cadena recta o cadena ramificada. A menos que se especifique de otra manera, el grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 carbonos, y se prefiere particularmente un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 carbonos. Los ejemplos del grupo alquilo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, etcétera.
El "grupo alcoxi" es preferiblemente un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 carbonos, y se prefiere particularmente un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos. El grupo alcoxi puede ser de cadena recta o cadena ramificada. Los ejemplos del grupo alcoxi incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi, etcétera.
El "grupo alcoxialquilo" es un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi. El grupo alcoxi del grupo alcoxialquilo es preferiblemente un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 carbonos, y el grupo alquilo del grupo alcoxialquilo es preferiblemente un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 carbonos. El grupo alcoxialquilo es preferiblemente un grupo alcoxialquilo inferior (esto es, el número de carbonos de todo el grupo alcoxialquilo es 1 a 6), de preferencia un grupo alcoxialquilo inferior que tiene un número de carbonos de 1 a 4. Los ejemplos del grupo alcoxialquilo incluyen un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo propoximetilo, un grupo etoxietilo, etcétera.
El "grupo arilo" es un grupo de hidrocarburo aromático monovalente que opcionalmente tiene sustituyentes. Como un grupo arilo sin sustituyentes se prefiere un grupo fenilo.
Como el "grupo arilo sustituido" (un grupo arilo que tiene sustituyentes) se prefiere un grupo arilo en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo arilo son reemplazados por un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior halogenado, un grupo alcoxi inferior, etcétera. Los ejemplos preferidos del grupo arilo sustituido incluyen un grupo fenilo sustituido y los ejemplos particulares del mismo incluyen un grupo monohalofenilo (por ejemplo, un grupo clorofenilo, un grupo fluorofenilo, un grupo bromofenilo, etc.), un grupo fenilo sustituido con alquilo inferior halogenado (por ejemplo, un grupo trifluorometilfenilo, etc.), y un grupo (alcoxi inferior)-fenilo (por ejemplo, un grupo metoxifenilo, un grupo etoxifenilo, etc.).
El "átomo de halógeno" es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El "grupo haloalquilo" es un grupo alquilo en donde uno o más hidrógenos del grupo alquilo son reemplazados por un átomo de halógeno, y se prefiere un grupo haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 carbonos. Los ejemplos del grupo haloalquilo incluyen un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluoroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, etcétera.
Como compuesto (1 ) de la presente invención, el siguiente compuesto es preferible desde los puntos de vista de actividad farmacológica y propiedades físicas.
Esto es, R1 y R2 son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena recta que tiene de 1 a 3 carbonos, y de preferencia cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. En particular, preferiblemente uno de R1 y R2 es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo metilo.
R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxialquilo, un grupo arilo, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo, y se prefiere un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxialquilo inferior tal como un grupo metoximetilo, etcétera, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de flúor, etcétera, o un grupo haloalquilo inferior tal como un grupo fluoroalquilo inferior, etcétera. En particular, se prefiere un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un átomo de cloro o un haloalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. Como grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos se prefiere un grupo metilo y un grupo etilo, y como el grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos se prefiere un grupo trifluorometilo.
Como R3, son más preferidos un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo trifluorometilo.
Además, el sustituyente R3 puede estar en el anillo de benceno en cualquiera de las posiciones orto (o), meta (m) y para (p) con respecto a la posición de sustitución de la cadena principal del esqueleto de prostaglandina. R3 particularmente de preferencia está en la posición meta (m).
Modalidad del compuesto preferido de la presente invención Además, las combinaciones preferidas de R1 , R2 y R3 en el compuesto (1 ) de la presente invención, son de la siguiente manera.
R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un átomo de hidrógeno.
R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo metilo.
R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un átomo de cloro.
R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo trifluorometilo.
R es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un átomo de hidrógeno.
R1 es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo metilo.
R1 es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un átomo de cloro.
R1 es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo trifluorometilo.
R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo y R3 es un átomo de hidrógeno.
R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo y R3 es un grupo metilo.
R es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo y R3 es un átomo de cloro.
R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo y R3 es un grupo trifluorometilo.
R es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo y R3 es un átomo de hidrógeno.
R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo y R3 es un grupo metilo.
R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metilo y R3 es un átomo de cloro.
R1 es un grupo metilo, R2 es un grpo metilo y R3 es un grupo trifluorometilo.
Además, combinaciones preferibles entre las mencionadas anteriormente son las siguientes, ya que la acción selectiva del agonista de EP4 es elevada.
R1 es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo metilo.
R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo y R3 es un grupo metilo. Además, las combinaciones más preferibles son las siguientes.
R1 es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo m-metilo.
R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo y R3 es un grupo m-metilo.
Método de producción del compuesto (1 ) de la presente invención El compuesto (1 ) de la presente invención puede ser producido, por ejemplo, con base en los métodos descritos en JP-A-07-324081 y JP-A-08-217772 relativos a las invenciones de los presentes inventores. Por ejemplo, usando la lactona de Corey como material inicial, primero se introduce la cadena ? y la lactona se convierte por fluoración en la difluoro-lactona de Corey que contiene la cadena ?. Después se introduce una unidad de cadena a mediante una reacción de adición con un reactivo organometálico que tiene un grupo tetrazol en el extremo, y una reacción de deshidratación o reacción de Wittig usando una sal de fosfonio que tiene un grupo tetrazol en el extremo, etcétera, y el grupo hidroxilo se desprotege según sea necesario, con lo cual se puede sintetizar el compuesto (1 ).
Alternativamente, la difluoro-lactona de Corey se obtiene por fluoración desde la lactona de Corey como material inicial. Después se introduce una unidad de cadena a mediante una reacción de adición con un reactivo organometálico que tiene un grupo tetrazol en el extremo, y una reacción de deshidratación o reacción de Wittig usando una sal de fosfonio que tiene un grupo tetrazol en el extremo, etcétera, se introduce la cadena ? y el grupo hidroxilo se desprotege según sea necesario, con lo cual se puede sintetizar el compuesto (1 ).
Alternativamente, el compuesto (1 ) también se puede sintetizar convirtiendo un grupo carboxi del derivado de ácido carboxílico descrito en la JP-A-07-324081 en un grupo ciano, y convirtiendo el derivado en un derivado de tetrazol.
De estos métodos de producción, los métodos representativos se explican específicamente usando las siguientes fórmulas químicas. 31 Por ejemplo, usando la lactona de Corey (7) como material inicial, primero se introduce la cadena ?; el derivado de lactona de Corey (6) obtenido que contiene la cadena ? se somete a una reacción de fluoración para producir el derivado de difluoro-lactona de Corey (3) que contiene la cadena ?, que tiene dos átomos de flúor en la posición a del grupo carbonilo. Luego, el derivado de difluorolactona (3) reacciona con el derivado de fosforano (4) para introducir una unidad de cadena a, con lo cual se puede obtener el derivado de PGI2 (2) con grupos hidroxilo protegidos. El grupo protector de hidroxilo se puede eliminar para producir el compuesto (1) de la presente invención.
El derivado de fosforano (4) se puede obtener de un derivado de sal de fosfonio (5).
Excepto cuando R1 - R3 son sustituyentes particulares, el derivado de lactona (6) arriba mencionado es un compuesto conocido. El derivado de lactona (6) novedoso arriba mencionado en donde R1 - R3 son sustituyentes particulares se puede producir mediante un método similar al de los derivados de lactona (6) conocidos. Por ejemplo, se pueden producir derivados de lactona (6) novedosos haciendo reaccionar un diéster de ácido 3-aril-2-oxoalquilfosfónico con una lactona de Corey que tiene un grupo formilo. Aquí, la cadena de alquilo del ácido alquilfosfónico tiene no menos de 3 carbonos.
R4, R5 y R7 son, cada uno independientemente, un grupo protector de hidroxilo. R4, R5, y R7 pueden ser los mismos grupos protectores. Como grupo protector se pueden usar los grupos protectores de hidroxilo descritos en "Shin Jikken Kagaku Koza (Nuevos Cursos de Química Experimental)" 14, "Síntesis y reacción de compuestos orgánicos (V)" (Maruzen Company, Limited), "Protective Groups in Organic synthesis" (por T.W. Greene, J. Wiley & Sons) y similares. Específicamente, se puede mencionar un grupo triorganosililo, un grupo alcoxialquilo, un grupo monovalente que tiene una estructura cíclica de éter, etcétera. Como grupo triorganosililo se prefiere un grupo sililo en donde 3 grupos seleccionados de un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo y un grupo alcoxi, están unidos a un átomo de silicio, y es particularmente preferido un grupo en donde 3 grupos alquilo inferior o grupos arilo están unidos a un átomo de silicio. Como ejemplos específicos del grupo protector se prefiere un grupo tetrahidropiranilo, un grupo ter-butildimetilsililo, un grupo ter-butildifenilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo trifenilsililo, un grupo triisopropilsililo, etcétera. Particularmente, se prefiere un grupo tetrahidropiranilo, un grupo ter-butildimetilsililo, un grupo ter-butildifenilsililo, etcétera.
El grupo protector de hidroxilo se puede eliminar fácilmente. El método de desprotección del grupo hidroxilo protegido puede ser cualquier método conveniente. Por ejemplo, se pueden usar los métodos descritos en "Shin Jikken Kagaku Koza (Nuevos Cursos de Química Experimental)" 14, "Síntesis y reacción de compuestos orgánicos (I), (II) y (V)"¡ (Maruzen Company, Limited), "Protective Groups in Organic synthesis" (por T.W. Greene, J. Wiley & Sons) y similares.
Para la conversión del derivado de lactona (6) en el derivado de difluorolactona (3) mediante una reacción de fluoración se pueden aplicar varios métodos de fluoración conocidos. Por ejemplo, se puede usar un método que incluye reacción con varios agentes de fluoración electrofílicos en un disolvente inerte. La fluoración también se puede hacer mediante los métodos descritos en JP-A-07-324081 y JP-A-09-1 10729, que se refieren a invenciones de los presentes inventores.
En la reacción de fluoración del derivado de lactona (6) se usa preferiblemente un agente de fluoración electrofílico. Como agente de fluoración electrofílico se pueden usar agentes de fluoración electrofílicos conocidos o muy conocidos. Por ejemplo, se pueden mencionar los agentes de fluoración electrófilos descritos en "Chemistry of fluorine "(Kodansha Scientifics Ltd.) por Tomoya Kitazume, Takashi Ishihara y Takeo Taguchi y similares. Específicamente, se pueden mencionar las N-fluorosulfonilamidas, derivados de N-sulfonilimida, hipofluorito de acetilo, gas flúor, etcétera.
El agente de fluoración electrofílico se usa preferiblemente en presencia de un disolvente inerte. Como disolvente inerte se pueden mencionar los disolventes de éter, disolventes de hidrocarburo, disolventes polares, disolventes mixtos de los mismos, etcétera.
El derivado de difluorolactona (3) obtenido mediante la reacción de fluoración se hace reaccionar entonces con un derivado de fosforano (4) para producir el derivado de PGI2 (2) en donde está protegido el grupo hidroxilo. El derivado de fosforano (4) se produce del derivado de sal de fosfonio correspondiente (5) en un disolvente inerte en presencia de una base, y de preferencia el derivado de fosforano formado (4) se usa directamente, sin aislamiento, en la reacción de Wittig con el derivado de difluorolactona (3). Como métodos de producción del derivado de fosforano (4) y del derivado de sal de fosfonio (5), se pueden utilizar los métodos descritos en DE2242239, DE2405255, etcétera. Como R6 para el derivado de fosforano (4) o el derivado de sal de fosfonio (5), se prefiere un grupo arilo tal como un grupo fenilo, un grupo tolilo, etcétera, y es particularmente preferido un grupo fenilo. Como el disolvente inerte se pueden mencionar disolventes de éter, disolventes de hidrocarburo, disolventes polares, disolventes acuosos, disolventes alcohólicos, disolventes mixtos de los mismos, etcétera.
El grupo protector de hidroxilo se elimina del derivado de PG (2) obtenido mediante el método arriba indicado, para producir el compuesto (1 ).
Puesto que el compuesto (1 ) de la presente invención tiene un carbono asimétrico en su estructura, están presentes varios estereoisómeros e isómeros ópticos. La presente invención abarca todos estos estereoisómeros, isómeros ópticos, y las mezclas de los mismos.
Los ejemplos específicos del compuesto (1 ) de la presente invención incluyen el compuesto representado por la siguiente fórmula (8).
Ejemplos del compuesto (1 ) de la presente invención Se puede mencionar un compuesto en donde, en la fórmula (8), R , R2, y R3 tienen las estructuras mostradas en el siguiente cuadro 1 .
CUADRO 1 Características del compuesto (1 ) de la presente invención El compuesto (1 ) de la presente invención es un derivado de PGI2 que no es metabolizado fácilmente por el cuerpo y tiene estabilidad mejorada. Puesto que el grupo carboxi del esqueleto de la PG está convertido en un grupo tetrazol, no es metabolizado fácilmente por ß-oxidación, que se sabe es una ruta metabólica común de ácido graso tal como de prostaglandinas. Por lo tanto, tiene una vida media prolongada en el plasma y puede mantener una concentración plasmática eficaz durante más tiempo en comparación con un compuesto que tiene el grupo carboxi del esqueleto de PG. Puesto que mejora así la estabilidad metabólica, puede mejorar la biodisponibilidad de los fármacos.
El compuesto (1 ) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo muestra una acción de un agonista selectivo de EP4. Ejemplos del compuesto (1 ) preferible que muestren tal acción son los mismos que los ejemplos preferibles mencionados del compuesto (1 ).
Medicamento que contiene como ingrediente activo el compuesto (1 ) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo El medicamento de la presente invención contiene el compuesto (1 ) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (1 ), y además un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en algunos casos otros componentes terapéuticos.
El medicamento de la presente invención contiene el compuesto (1 ) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (1 ), o un hidrato del mismo y además un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en algunos casos otros componentes terapéuticos.
Para administrar a los pacientes el agente profiláctico o terapéutico de la presente invención, la dosis diaria varía dependiendo de la edad y peso corporal del paciente, la patología y su severidad, etcétera. En general, se administran convenientemente 0.0001 -10 mg, preferiblemente 0.01 -1 mg del agente, en una o varias porciones. Por ejemplo, para administración oral se prefieren 0.001 -3 mg, y se prefieren particularmente 0.001 -0.5 mg. Para administración intravenosa se prefieren 0.0001-1 mg, y se prefieren particularmente 0.001 -0.1 mg. La dosis se puede cambiar conforme sea necesario dependiendo de la enfermedad y su condición. Como régimen de dosificación se puede administrar convenientemente un producto inyectable del agente por medio de infusión de goteo continuo.
Para usarse como medicamento, el agente se puede administrar al cuerpo por vía oral y vía parenteral (por ejemplo, administración intravascular (intravenosa, intraarterial), administración subcutánea, administración rectal, etc.). Los ejemplos de las formas farmacéuticas incluyen formas farmacéuticas orales tales como tabletas, cápsulas y jarabes, formas farmacéuticas parenterales tales como inyección líquida (solución, emulsión, suspensión, etcétera), preparados para infusión, supositorios, preparados nasales, parches y preparados para inhalación. Las formas farmacéuticas orales son particularmente convenientes.
Las formas farmacéuticas anteriormente mencionadas se pueden producir mezclando el compuesto (1 ) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con los aditivos necesarios para la formulación, tales como vehículos, excipientes, aglutinantes y estabilizadores convencionales, y dando a la mezcla la forma deseada mediante un método conveniente. Por ejemplo, cuando el preparado es un polvo, gránulo, tableta y similares, se puede producir usando cualquier vehículo farmacéutico preferido para producir una forma farmacéutica sólida, por ejemplo, excipientes, lubricantes, desintegradores, aglutinantes, etc.
Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegradores como almidón de maíz y ácido algínico; aglutinantes como almidón, gelatina y goma arábiga; y lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. La tableta puede ser descubierta o recubierta mediante una técnica conocida para retardar la desintegración y absorción en el estómago e intestino, asegurando así la liberación sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede usar un material de retardo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
El compuesto (1 ) de la presente invención se puede proveer como una cápsula de gelatina dura que contiene una mezcla con un diluente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Alternativamente, se puede proveer como una cápsula de gelatina blanda que contiene una mezcla con un disolvente miscible en agua, tal como propilenglicol, polietilenglicol y etanol, o aceites como aceite de cacahuate, parafina líquida y aceite de oliva.
Cuando el preparado es un jarabe o un líquido, para su producción se pueden seleccionar y usar adecuadamente, por ejemplo, estabilizadores, agentes de suspensión, correctores, sustancias aromáticas, etcétera. Para la fabricación de productos inyectables el ingrediente activo se disuelve en agua destilada inyectable junto con un ajustador de pH tal como ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, lactosa, lactato de sodio, ácido acético, fosfato ácido disódico y fosfato diácido de sodio, y un agente isotónico tal como cloruro de sodio y glucosa, y el producto inyectable se prepara asépticamente. Para hacer el preparado se puede usar un diluente no acuoso inactivo tal como propilenglicol, polietilenglicol, aceite de oliva, etanol y polisorbato 80. Además, se puede agregar manitol, dextrina, ciclodextrina, gelatina, etcétera, y la mezcla se seca congelada para producir un producto inyectable que se disuelve antes de usarse. Además, para estabilizar y mejorar el suministro del fármaco se pueden formular, mediante los métodos conocidos, preparados de liposoma o emulsiones de lípido que se usan como inyección.
Además, se puede producir una forma farmacéutica rectal usando una base de supositorio, tal como la manteca de cacao, triglicéridos de ácido graso, diglicéridos de ácido graso, monoglicéridos de ácido graso y polietilenglicol. Además, para ajustar la viscosidad a un grado adecuado se puede ajustar una base soluble en agua tal como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol y glicerol gelatina, una base oleosa como petrolato blanco, grasa dura, parafina, parafina líquida, Plastibase, lanolina y lanolina purificada, etcétera; también se pueden producir ungüentos para administración ¡ntrarrectal.
El compuesto (1 ) de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar tópicamente a la piel o membrana mucosa, esto es, por vía transdérmica o transmucosa. Entre las formas farmacéuticas generales para este fin se pueden mencionar un gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento, aerosol, preparado para vendaje, espuma, película, parche para la piel, oblea, implante, esponja, fibra, venda, microemulsión, etcétera. Entre los vehículos usados comúnmente se pueden mencionar el alcohol, agua, aceite mineral, parafina líquida, petrolato blanco, glicerol, polietilenglicol, propilenglicol, etcétera.
El compuesto (1 ) de la presente invención puede ser mezclado con ciclodextrína o un derivado apropiado del mismo o una unidad de polímero soluble como el polímero que contiene polietilenglicol, con el fin de utilizarlo en cualquiera de las mencionadas formas de dosificación, y mejorar la solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y estabilidad. Por ejemplo, se ha confirmado que los complejos de fármaco-ciclodextrina y similares generalmente son útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Se pueden usar tanto complejos de inclusión como complejos sin inclusión. Como otro método para la formación directa de complejo con los fármacos, la ciclodextrina también se puede usar como un aditivo auxiliar, esto es, como vehículo, excipiente o solubilizante. Para este fin se usan generalmente a-, ß- y ?-ciclodextrinas y similares.
Sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (1 ) de la presente invención Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (1 ) de la presente invención es una sal de la porción del grupo tetrazol del derivado con una sustancia básica, que es un compuesto en donde el átomo de hidrógeno del grupo tetrazol está sustituido por un catión.
Los ejemplos del catión incluyen cationes de metal alcalino tales como Na+ y K+, cationes de metal (aparte de los cationes de metal alcalino) tales como 1/2 Ca2+, 1/2 Mg2+, 1/2 Zn2+ and 1/3 Al3+, NH4+, cationes de amonio de amina orgánica y aminoácido tales como trietanolamina, dietanolamina, etanolamina, trometamina, lisina y arginina, etcétera. El catión preferido es el ion sodio o el ion potasio.
Más particularmente, la sal aceptable es una sal producida de una base inocua farmacéuticamente aceptable tal como una base orgánica o inorgánica. Entre las sales derivadas de la base inorgánica inocua farmacéuticamente aceptable se pueden mencionar una sal de litio, una sal de cobre, una sal férrica, una sal ferrosa, una sal mangánica, una sal manganosa, etcétera, además de la sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de zinc, sal de aluminio, sal de amonio, etcétera, anteriormente mencionadas. De estas, se prefiere la sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio y sal de amonio, y se prefiere particularmente la sal de sodio y la sal de potasio. La sal derivada de una base orgánica inocua farmacéuticamente aceptable incluye sales con una amina primaria, secundaria y terciaria, aminas sustituidas incluso amina sustituida natural, amina cíclica, y resina básica de intercambio iónico. Aparte de los ejemplos de la amina orgánica y aminoácidos anteriormente mencionados, se pueden mencionar isopropilamina, dietilamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, etilendiamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, morfolina, N-etil-morfolina, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, betaina, cafeína, colina, glucamina, glucosamina, hístidína, hidrabamina, metilglucamina, resina de poliamína, procaína, purina, teobromina, etcétera.
Uso del medicamento que contiene como ingrediente activo el compuesto (1 ) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Un medicamento que contiene como ingrediente activo el compuesto (1 ) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede aplicar a una enfermedad que involucre EP4, preferiblemente una enfermedad donde una acción del agonista selectivo de EP4 puede mitigar el síntoma. Específicamente, es útil para enfermedades inmunes, enfermedades del tracto digestivo, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardiacas, enfermedades respiratorias, enfermedades neurológicas, enfermedades oftálmicas, enfermedades renales, enfermedades hepáticas, enfermedades óseas, enfermedades de la piel y similares.
La enfermedad inmune en la presente invención incluye enfermedades autoinmunes como esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide y lupus sistémico eritematoso, rechazo posterior al trasplante y similares, y enfermedades inflamatorias como asma, muerte de células neuronales, artritis, lesión pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hepatopatía, hepatitis aguda, nefritis (nefritis aguda, nefritis crónica), insuficiencia renal, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, síndrome hemofagocítico, síndrome de activación de macrófagos, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, quemaduras, granuloma sistémico, hipercitoquinemia en la diálisis, falla de múltiples órganos, choque y soriasis.
En la presente invención, las enfermedades del tracto digestivo incluyen enfermedad inflamatoria y enfermedad ulcerativa del tracto digestivo, que es una enfermedad con inflamación o úlcera en los tejidos del epitelio, membrana mucosa o submucosa del tracto digestivo, o proliferación anormal o disfunción del epitelio mucoso, y que es causada por estímulos físicos, estímulos químicos tales como el jugo gástrico, estímulos por fármacos tales como los fármacos antiinflamatoríos no esteroideos y los esteroides, enfermedades inmunes y enfermedades autoinmunes de etiología desconocida, enfermedades mentales, etcétera.
La enfermedad inflamatoria del tracto digestivo incluye enfermedad inflamatoria del intestino, particularmente colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, que es una enfermedad inflamatoria granulomatosa inespecífica acompañada por fibrilación o ulceración, enfermedad intestinal de Behcet y úlcera simple. La enfermedad ulcerativa del tracto digestivo de la presente invención incluye estomatitis, estomatitis aftosa, esofagitis, úlcera esofágica, gastritis, úlcera gástrica y úlcera del intestino delgado.
Además, la gastritis y la úlcera gástrica incluyen gastritis inducida por fármaco, úlcera gástrica, gastritis alcohólica y úlcera gástrica, y la gastritis inducida por fármaco y la úlcera gástrica incluyen gastritis y úlcera gástrica inducidas por un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
La úlcera del intestino delgado incluye úlcera del intestino delgado inducida por fármaco y úlcera del intestino delgado alcohólica, y la úlcera del intestino delgado inducida por fármaco incluye úlcera del intestino delgado inducida por un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
Particularmente, el medicamento de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, gastritis, úlcera gástrica o úlcera del intestino delgado.
La enfermedad cardiovascular y enfermedad cardiaca incluyen arteriosclerosis, angina de pecho, infarto al miocardio, trastorno cerebral causado por hemorragia cerebral, trastorno cerebral causado por infarto cerebral, trastorno cerebral causado por hemorragia subaracnoidea, hipertensión arterial pulmonar, obstrucción arterial periférica (arteriosclerosis obliterante y tromboangeítis obliterante) y diversos síntomas (claudicación intermitente con estenosis espinal lumbar, entumecimiento de las piernas, síndrome de Raynaud, disfunción eréctil, hemorroides, etc.) atribuidos a alteraciones circulatorias periféricas.
La enfermedad respiratoria incluye asma, lesiones pulmonares, fibrosis pulmonar, enfisema, bronquitis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La enfermedad neurológica incluye muerte de células neuronales, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y trastorno cerebral (trastornos cerebrales causados por hemorragia cerebral, infarto cerebral y hemorragia subaracnoidea).
La enfermedad oftálmica incluye el glaucoma y la hipertensión ocular.
La enfermedad renal incluye glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefropatía por IgA e isquemia renal-lesión por reperfusión.
La enfermedad hepática incluye hepatitis, hepatopatía e isquemia hepática-lesión por reperfusión.
La enfermedad ósea incluye osteoporosis, fracturas óseas y una fase de recuperación postoperatoria después de una osteotomía.
La enfermedad de la piel incluye úlcera por presión y heridas. Además, un medicamento que contiene el compuesto (1 ) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo también es útil como un agente profiláctico y/o terapéutico para la alopecia, calvicie o trastorno de la capacidad auditiva (p. ej., trastorno auditivo causado por el sonido), o agente de maduración (promotor) cervical.
A continuación se explica en detalle la presente invención haciendo referencia a ejemplos específicos que no se consideran limitativos.
EJEMPLO 1 Síntesis de (2R)-2-(m-tolil)propionato de metilo A ácido (2R)-2-(m-tolil)propiónico (12.45 g) se le agregó metanol (14.83 g) y ácido sulfúrico concentrado (6.46 g), y la mezcla se agitó a reflujo durante 6 h. Después, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de sodio al 10% y se extrajo con hexano. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el residuo se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (12.79 g). Las propiedades estructurales son como se describe abajo. 1 H-NMR(CDCI3):6 1.49(d, J=7.0 Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 3.64(s, 3H), 3.69(dd, J=14.4, 7.3 Hz, 1 H), 7.06-7.22(m, 4H).
EJEMPLO 2 Síntesis de (3R)-2-oxo-3-(m-tolil)but¡lfosfonato de dimetilo A metilfosfonato de dimetilo (1 .97 g) se le agregó tetrahidrofurano (THF) (25 mi) y la mezcla se enfrió a -78°C. Se le agregó n-butil-litio (solución 1 .5 M en hexano) (10 mi), y la mezcla se agitó durante 1 h. Después se le agregó a -78°C una solución del éster metílico sintetizado en el ejemplo 1 (2R)-2-(m-tolil)propionato de metilo (1 .34 g) en THF (3.8 mi), y la mezcla se agitó durante 2 h. La reacción se desactivó con 25 mi de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano /acetato de etilo, 5:1 - 1 :5), para dar el compuesto del título (1 .63 g). Las propiedades estructurales son como se describe abajo. 1H-NMR(CDCI3):ó 1 .39(d, J=6.7 Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 2.84(ddd, J=22.3, 14.1 , 0.6 Hz, 1 H), 3.18(dd, J=22.3, 14.1 Hz, 1 H), 3.76(dd, J=19.3, 1 1 .1 Hz, 6H), 4.00(dd, J=13.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.01 -7.24(m, 4H).
EJEMPLO 3 Síntesis de (1S.5R.6R,7R)-6-r(1 E,4R -3-oxo-4-(m-tolin-1 -pentenin-7- benzoiloxi-2-oxabiciclo[3.3.01octan-3-ona.
Se dispersó hidruro de sodio (55%) (8.75 g) en 1 ,2-dimetoxietano (DME) (300 mi) y la mezcla se enfrió con hielo. Se le agregó una solución del fosfonato sintetizado en el ejemplo 2 {(3R)-2-oxo-3-(m-tolil)butilfosfonato de dimetilo} (54.7 g) en DME (50 mi), y la mezcla se agitó durante 1 h. A esta solución se le agregó una solución de (1 S,5R,6R,7R)-6-formil-7-benzoiloxi-2-oxabiciclo[3.3.0]octan-3-ona (50.0 g) en DME (400 mi), y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se desactivó con 350 mi de salmuera al 10%, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y el residuo se concentró bajo presión reducida. El producto crudo concentrado se recristalizó de éter t-butil- metílico para dar el compuesto del titulo (64.7 g). Las propiedades estructurales son como se describe abajo. 1 H-NMR(CDCI3):ó 1.39(d, J=7.0 Hz, 3H), 2.20-2.28(m, 1 H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.41 (m, 1 H), 2.49-2.57(m, 1 H), 2.76-2.85(m, 3H), 3.80(q, J=7.0 Hz, 1 H), 5.03(t, J=5.3 Hz, 1 H), 5.23(q, J=5.3 Hz, 1 H),6.19(d, J=15.5 Hz, 1 H), 6.69(dd, J=15.6, 7.6 Hz, 1 H), 6.94-7.19(m, 4H), 7.42-7.95(m, 5H).
EJEMPLO 4 Síntesis de (1S.5R.6R,7R)-6-r(1 E.3R.4R)-3-hidrox¡-4-fm-tolil)-1 - pentenin-7-benzoiloxi-2-oxabiciclor3.3.01octan-3-ona Una solución de la enona sintetizada en el ejemplo 3 (1 S,5R,6R,7R)-6-[(1 E,4R)-3-oxo-4-(m-tolil)-1 -pentenil]-7-benzoiloxi-2-oxabiciclo[3.3.0]octan-3-ona (147.0 g) en THF (1480 mi), se enfrió a -40°C y se le agregó (-)-B-clorodiisopinocanfenilborano (solución 1 .7 M en hexano) (721 mi); la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 20 h. Se le agregó acetona (183 mi) y la mezcla se agitó durante 3 h. Se le agregó una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con éter t-butil-metílico. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título crudo (649.9 g).
EJEMPLO 5 Síntesis de (1 S.5R.6R JR)-6-r(1 E,3R,4R)-3-hidrox¡-4-(m-tolil)-1 - pentenil1-7-hidroxi-2-oxabiciclor3.3.01octan-3-ona El alcohol crudo sintetizado en el ejemplo 4 {(1 S,5R,6R,7R)-6- [(1 E,3R,4R)-3-hidroxi-4-(m-tolil)-1 -pentenil]-7-benzoiloxi-2-oxabiciclo[3.3.0]-octan-3-ona} (649.9 g) se disolvió en metanol (740 mi) y se le agregó carbonato de potasio (1 16.3 g)¡ la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se le agregó ácido acético para ajustar el pH a 7; el metanol se evaporó, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano /acetato de etilo=4/1 - 0/1 ), para dar el compuesto del título (22.3 g). Las propiedades estructurales son como se describe abajo. 1H-NMR(CDCI3):ó 1 .33(d, J=7.0 Hz, 3H), 1 .70(s, 1 H(OH)), 1 .86(ddd, J=1 1 .3, 7.8, 3.2 Hz, 1 H), 2.07(d, J=4.4 Hz, 1 H(OH)), 2.13-2.23(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.35-2.44(m, 3H), 2.47(d, J=3.8 Hz, 1 H), 2.56(dd, J=18.2, 9.7 Hz, 1 H), 2.80(q, J=7.0 Hz, 1 H), 3.79-3.85(m, 1 H), 4.12-4.16(m, 1 H), 4.81 (dt, J=7.0, 3.2 Hz, 1 H), 5.27(ddd, J=15.7, 8.5, 0.6 Hz, 1 H), 5.50(dd, J=15.2, 6.8 Hz, 1 H), 6.94-7.20(m, 4H).
EJEMPLO 6 Síntesis de (18.5?,6?,7?)-6-G(1 ?,3?^)-3-?-6????€????T??»5?????-4-(??-????- 1 -pentenin-7-t-butildimetilsiloxi-2-oxabiciclor3.3.01octan-3-ona A una solución del diol sintetizado en el ejemplo 5, {(1 S,5R,6R,7 )-6-[(1 E,3R,4R)-3-hidrox¡-4-(m-tolil)-1 -pentenil]-7-hidroxi-2-oxabiciclo[3.3.0]octan-3-ona} (988 mg) en ?,?-dimetilformamida (DMF) (10 mi), se le agregó a temperatura ambiente cloruro de t-butildimetilsililo (1 .17 g) e imidazol (1 .08 g); la mezcla se agitó durante 2.5 h. La mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con una mezcla de hexano /acetato de etilo=2/ . El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano /acetato de etilo 20: 1 - 10: 1 ), para dar el compuesto del título (1 .56 g). Las propiedades estructurales son como se describe abajo. 1 H-NMR(CDCI3):5-0.09(d, J=6.4 Hz, 6H), 0.02(d, J=2.4 Hz, 6H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.27(d, J=7.0 Hz, 3H), 1 .86-1.92(m, 1 H), 1 .96-2.02(m, 1 H), 2.32(s, 3H), 2.31 -2.47(m, 3H), 2.62-2.73(m, 2H), 3.82(q, J=4.7 Hz, 1 H), 4.05(t, J=6.4 Hz, 1 H), 4.86(dt, J=8.0, 2.4 Hz, 1 H), 5.16(dd, J=15.5, 7.4 Hz, 1 H), 5.30(dd, J=15.7, 6.3 Hz, 1 H), 6.90-7.16(m, 4H).
EJEMPLO 7 Síntesis de (1 S.5R,6R,7R)-6-r(1 E,3R.4R)-3-t-butildimetilsiloxi-4-(m-tolil)- 1 -pentenin-7-t-butildimetilsiloxi-2-oxa-4,4-difluoro-biciclof3.3.01octan- 3-ona A bromuro de manganeso (1.48 g) y N-fluorobencenosulfonimida (2.48 g) se le agregó tetrahidrofurano (TH F) (19 mi); la mezcla se agitó durante 30 min y se enfrió a -78°C. Se le agregó una solución de la lactona sintetizada en el ejemplo 6, {(1 S,5R,6R,7R)-6-[(1 E,3R,4R)-3-t-butildimetilsiloxi-4-(m-tolil)-1 -pentenil]-7-t-butildimetilsiloxi-2-oxabiciclo-[3.3.0]octan-3-ona} (0.5 g) en THF (5 mi) y una solución de bis (trimetilsilil)amida de potasio en tolueno (0.5 M, 13 mi), y la mezcla se calentó a 0°C durante 3.5 h. La mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con una mezcla de hexano /acetato de etilo=1/1. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano /acetato de etilo 20: 1 ), para dar el compuesto del título (0.32 g). Las propiedades estructurales son como se describe abajo. 1H-NMR(CDCI3):6-0.08-0.03(m, 12H), 0.82(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1 .28(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.70-1 .77(m, 1 H), 1.96-2.04(m, 1 H), 2.31 (s, 3H), 2.60-2.91 (m, 3H), 3.82-3.87(m, 1 H), 3.99-4.23(m, 1 H), 5.00(t, J=6.4 Hz, 1 H), 5.06(dd, J=15.7, 7.8 Hz, 1 H), 5.33(ddd, J= 15.9, 6.7, 1 .2 Hz, 1 H), 6.88-7.16(m, 4H). 19F-NMR(CDCI3): -1 13.1 (d, J=279.3 Hz), -91 .0(dd, J=279.3, 25.9 Hz).
EJEMPLO 8 Síntesis de 4-r(Z)-(1 S,5R,6RJR)-6-r(1 El3Rl4R)-3-t-butildimetilsiloxi-4- (m-tolil)-1 -penten¡n-7-t-butildimetilsiloxi-2-oxa-4,4-difluoro- biciclo[3.3.01octan-3-iliden1-1-(tetrazol-5-il)butano A una suspensión de bromuro de 4-(tetrazol-5-il)-butiltrifenilfosfonio (14.0 g) en tolueno (390 mi) se le agregó una solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio en tolueno (0.5M, 120 mi), y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. Se le agregó a -10°C una solución de la difluorolactona sintetizada en el ejemplo 7, {(1 S,5R,6R,7R)-6-[(1 E,3R,4R)-3-t-butildimetilsiloxi-4-(m-tolil)-1 -pentenil]-7-t-butildimetilsiloxi-2-oxa-4,4-difluoro-biciclo[3.3.0]octan-3-ona} (4.32 g) en tolueno (130 mi), y la mezcla se agitó durante 8 h mientras se calentaba a temperatura ambiente. Se le agregó una solución acuosa de carbonato ácido de sodio para desactivar la reacción, y la mezcla se extrajo con una mezcla de hexano /acetato de etilo=1/1 . El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano /acetato de etilo=5/1 - 0/1 ), para dar el compuesto del título (4.1 g). Las propiedades estructurales son como se describe abajo.
H-NMR(CDCI3):5-0.14-0.01 (m, 12H), 0.82(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1 .23-1 .27(m, 3H), 1 .82-2.09(m, 5H), 2.21-2.28(m, 1 H), 2.31 (s, 3H), 2.45-2.53(m, 1 H), 2.64-2.73(m, 2H), 2.93-2.97(m, 2H), 3.90(dd, J=1 1 .7, 5.3Hz, 1 H), 4.08-4.09(m, 1 H), 4.84-4.87(m, 2H), 5.27(dd, J=15.5, 7.8 Hz, 1 H), 5.44(dd, J=15.6, 6.2 Hz, 1 H), 6.92-7.16(m, 4H). 19F-NMR(CDCI3): -1 12.3(d, J=253.4 Hz), -81 .4(dd, J=253.4, 18.7 Hz).
EJEMPLO 9 Síntesis de 4-r(Z)-(1S.5R.6R.7R)-6-r(1 E.3R,4R)-3-hidroxi-4-(m-tolil)-1 - pentenin-y-hidroxi^-oxa^^-difluoro-biciclofS.S.OIoctan-S-ilidenl-l - (tetrazol-5-il)butano Al compuesto sintetizado en el ejemplo 8 (4.1 g) se le agregó THF (81 mi), agua (81 mi) y ácido acético (244 mi), y la mezcla se agitó a 35°C durante 46 h. Se le agregó agua (500 mi) y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano /acetato de etilo=1/5 - 0/1 ), y se recristalizó de éter dietílico para dar el compuesto del título (1.1 g). Las propiedades estructurales son como se describe abajo.
H-N R(CD3OD):5 1.30(d, J=7.0 Hz, 3H), 1 .69(dddd, J= 14.6, 7.6, 3.0, 2.6 Hz, 1 H), 1.82-1.95(m, 2H), 2.10-2.16(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.48-2.56(m, 1 H), 2.72(q, J=7.0 Hz, 1 H), 2.93(t, J=7.6 Hz, 2H), 3.78(q, J=7.6 Hz, 1 H), 4.04-4.10(m, 1 H), 4.69(dt, J=6.48, 2.96 Hz, 1 H), 4.79(dt, J=7.6, 5.0 Hz, 1 H), 5.36-5.46(m, 2H), 6.95-7.13(m, 4H). 9F-NMR(CD3OD): -1 16.6(d, J=250.5 Hz), -84.8(ddd, J=251.9, 17.3, 14.4 Hz).
EJEMPLO 10 Síntesis de 2-oxo-3-(m-tolil)butilfosfonato de dimetilo El compuesto del título se sintetizó usando el racemato del ácido 2-(m-tolil)propiónico y el mismo método de los ejemplos 1-2. Las propiedades estructurales son como se describe abajo. 1 H-NMR(CDCI3):6 1 .39(d, J=7.2 Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 2.83(dd, J=22.4, 14.4 Hz, 1 H), 3.18(dd, J=22.4, 14.0 Hz, 1 H), 3.76(dd, J=19.6, 1 1 .2 Hz, 6H), 3.99(dd, J=14.0, 6.8Hz, 1 H), 7.01-7.27(m, 4H).
EJEMPLO 11 Síntesis de (1 S,5R,6R,7R)-6-í(1 E,3R,4RS)-3-t-butildimetilsiloxi-4-(m- tolil)-1 -pentenin-7-t-but¡ldimetilsiloxi-2-oxabiciclof3.3.01octan-3-ona El compuesto del título se sintetizó usando el racemato de 2-oxo-3-(m-tolil)butilfosfonato de dimetilo y el mismo método de los ejemplos 3-6. Las propiedades estructurales son como se describe abajo. 1 H-NMR(CDCI3):6 -0.20-0.10(m, 12H), 0.80-0.90(m, 18H), 1.18-1.28(m, 3H), 1.85-2.20(m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.30-2.80(m, 5H), 3.80-4.15(m , 2H), 4.81 -4.95(m, 1 H), 5.12-5.42(m, 2H), 6.88-7.20(m, 4H).
EJEMPLO 12 Síntesis de (1S,5R,6R.7R)-6-r(1 E,3R.4RS)-3-t-butildimetilsiloxi-4-(m- tolil)-1 -penten¡n-7-t-butild¡metilsiloxi-2-oxa-4,4-difluoro- biciclof3.3.01octan-3-ona El compuesto del título se sintetizó usando la (1 S,5R,6RJR)-6-[(1 E,3R,4RS)-3-t-butildimetilsiloxi-4-(m-tolil)-1 -pentenil]-7-t-butildimetil-siloxi-2-oxabiciclo[3.3.0]octan-3-ona sintetizada en el ejemplo 1 1 , y el mismo método del ejemplo 7. Las propiedades estructurales son como se describe abajo.
H-NMR(CDCI3):6 -0.20-0.05(m, 12H), 0.80-0.90(m, 18H), 1.19-1.29(m, 3H), 1 .70-2.10(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.60-3.05(m, 3H), 3.84-4.12(m, 2H), 4.95-5.50(m, 3H), 6.85-7.20(m, 4H). 19F-NMR(CDCI3): -1 13.6 - -1 12.8(m), -91 .7 - -90.6(m).
EJEMPLO 13 Síntesis de 4-G(?)-(1 S,5R,6R,7R)-6-r(1 E,3R.4RS)-3-t-butildimetilsiloxi-4> (m-tolil)-1 -pentenin-7-t-butildimetilsiloxi-2-oxa-4,4-difluoro- biciclof3.3.01octan-3-ilidenl-1-(tetrazol-5-il)butano El compuesto del título se sintetizó usando la (1 S,5R,6R,7R)-6-[(1 E,3R,4RS)-3-t-butildimetilsilox¡-4-(m-tolil)-1 -pentenil]-7-t-butildimetil-siloxi-2-oxa-4,4-difluoro-biciclo[3.3.O]octan-3-ona sintetizada en el ejemplo 12, y el mismo método del ejemplo 8. Las propiedades estructurales son como se describe abajo. 1 H-NMR(CDCI3):5 -0.15-0.05(m, 12H), 0.80-0.89(m, 18H), 1 .20-1 .28(m, 3H), 1 .80-3.05(m, 14H), 3.90-4.15(m, 2H), 4.85-4.95(m , 2H), 5.23-5.58(m, 2H), 6.90-7.20(m, 4H). 19F-NMR(CDCI3): -1 13.0 - -1 1 1.3(m), -82.0 - -80.7(m).
EJEMPLO 14 Síntesis de 4-r(Z)-(1 S,5R,6R,7R)-6-r(1 E,3R,4RS)-3-hidroxi-4-(m-tolil)-1 - pentenin-7-hidroxi-2-oxa-4,4-difluoro-biciclof3.3.01octan-3-iliden1-1 - (tetrazol-5-il)butano El compuesto del título se sintetizó usando el 4-[(Z)-(1 S,5R,6R,7R)-6-[(1 E,3R,4RS)-3-t-butildimetílsiloxi-4-(m-tolil)-1 -pentenil]-7-t-butildimetilsiloxi-2-oxa-4,4-difluoro-biciclo[3.3.0]octan-3-iliden]-1 -(tetrazol-5- ¡l)butano sintetizado en el ejemplo 13, y el mismo método del ejemplo 9. Las propiedades estructurales son como se describe abajo. 1H-NMR(CDCI3):6 1 .15-1.35(m, 3H), 1 .80-3.00(m, 1 1 H), 2.29(s, 3H), 4.05-4.20(m, 2H), 4.75-4.85(m, 2H), 5.35-5.70(m, 2H), 6.95-7.25(m, 4H). 19F-NMR(CDCI3): -1 14.5 - -1 12.7(m), -83.5 - -81.8(m).
EJEMPLO 15 Síntesis del ácido 5-r(Z¾-(1S,5R.6R,7R)-6-r(1 E,3R,4RS)-3-hidroxi-4-(m- toliD-l -pentenin-y-hidroxi^-oxa^^-difluoro-biciclofS.S.OIoctan-S- ilidenTpentanoico (forma de carboxilato) El compuesto del título se sintetizó usando la (1 S,5R,6R,7R)- 6- [( 1 E,3R,4RS)-3-t-butildimetilsiloxi-4-(m-tolil)-1 -pentenil]-7-t-butildimetil-siloxi-2-oxa-4,4-difluoro-biciclo[3.3.0]octan-3-ona sintetizada en el ejemplo 12 y bromuro de (4-carboxibutil)trifenilfosfonio, y el mismo método de los ejemplos 8-9. Las propiedades estructurales son como se describe abajo. 1H-NMR(CD3OD):5 1 .17-1.30(m, 3H), 1 .63-2.79(m, 1 1 H), 2.29(s, 3H), 3.75-4.12(m, 2H), 4.66-4.85(m, 2H), 5.40-5.58(m, 2H), 6.95-7.15(m, 4H). 19F-NMR(CD3OD): -1 18.3 - -1 17.7(d, J=250.4Hz), -86.1 - - 85.3(m).
EJEMPLO 16 Estabilidad metabólica in vitro del compuesto de la presente invención.
Se analizó una mezcla del compuesto F y el compuesto J de la presente invención descritos en el cuadro 1 (F:J = 52:41 , sintetizados en el ejemplo 14), y una mezcla de compuestos en donde los grupos tetrazol en el C-1 del compuesto F y el compuesto J están sustituidos respectivamente por ácido carboxílico (llamados la forma de carboxilato, F:J = 54:34, sintetizados en el ejemplo 15).
En primer lugar, se preparó una fracción de mitocondria del hígado de rata de acuerdo con la siguiente referencia A. Después, haciendo referencia al método de YAMAGUCHI et al. descrito en las siguientes referencias B y C, se estudió una reacción de ß-oxidación independiente de NADPH. La reacción se efectuó a 37°C durante 30 minutos y se detuvo con una solución de metanol que contenía una sustancia adecuada de estándar interno. Cada compuesto se cuantificó mediante el método del estándar interno usando un aparato de espectrometría de masas con cromatografía de líquidos de alto rendimiento (LC-MS/MS). En el siguiente cuadro 2 se muestran la proporción residual de compuesto después de la reacción metabólica de los compuestos F, J y cada forma de carboxilato de los mismos en la fracción de mitocondria de rata, en promedio ± desviación estándar de 3 experimentos.
CUADRO 2 Relación residual del compuesto original después de la reacción de ß- oxidación Como es evidente del cuadro 2 anterior, el compuesto F y el compuesto J representativos de la presente invención no experimentan ß-oxidación en la fracción de mitocondria.
Referencias A) The Japanese Biochemical Society, ed. , Biochemical Experiment Course 12 energy metabolism and biological oxidation (vol. 1 ), Tokyo Kagaku Dojin, p. 217-218, 1 a. ed. 2a. impresión, publicado el 1 1 de julio de 979.
B) Drug Metabolism And Disposition 23(1 1 ): 1 195-1201 (1995).
C) Xenobiotica 26(6): 613-626 (1996).
EJEMPLO 17 Farmacocinética en el plasma después de administración intravenosa a las ratas Para verificar la estabilidad metabólica ¡n vivo del compuesto de la presente invención, se evaluó la farmacocinética en el plasma después de administración intravenosa a las ratas. Ratas machos (6 semanas de edad, peso corporal de 160-180 g) se aclimataron durante una semana, y se usaron los animales diagnosticados como sanos. En una pequeña cantidad de etanol, se disolvió una mezcla del compuesto F y el compuesto J de la presente invención descritos en el cuadro 1 (F:J= 52:41 ), y una mezcla de las formas de carboxilato del compuesto F y el compuesto J (F:J= 54.34), y el compuesto F (sintetizado en el ejemplo 9), y se les agrego solución salina fisiológica para preparar soluciones de compuesto de prueba. Las soluciones del compuesto de prueba se administraron instantáneamente por vía intravenosa a 1 ml/kg desde la vena femoral de las ratas no sometidas a ayuno, bajo ligera anestesia con éter. Se extrajo sangre venosa de la vena de la cola 5, 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos después de la administración. La sangre se mezcló con heparina y se centrifugó (3000 rpm, 4°C, 15 minutos) para obtener el plasma. La concentración del compuesto en el plasma se determinó mediante el método del estándar interno usando LC-MS/MS. La escala de determinación mediante este método fue de 0.1 ng/ml a 100 ng/ml. La concentración de compuesto obtenida de cada rata se analizó de manera independiente del modelo usando un software de análisis farmacocinético WinNonlin (ver. 3.3), y se obtuvo un promedio ± desviación estándar de 3 animales para cada grupo. En el siguiente cuadro 3 se muestra la vida media aparente (t-i/2) en la fase de eliminación.
CUADRO 3 Vida media aparente de la fase de eliminación de los compuestos tras la administración intravenosa a ratas Como es evidente del cuadro 3 anterior, los valores de ti/2 del compuesto F y el compuesto J de la presente invención fueron de aproximadamente 1 -2 h, que fueron notablemente prolongados en comparación con menos de 10 minutos de las formas de carboxilato. Esto sugiere que el compuesto F y el compuesto J de la presente invención tienen una excelente estabilidad metabólica.
EJEMPLO 18 Afinidad del receptor La afinidad del receptor de PG del compuesto F y del compuesto J de la presente invención fue evaluada. El compuesto F utilizado fue uno sintetizado en el ejemplo 9, y el compuesto J fue preparado al separar y purificar el compuesto sintetizado en el ejemplo 14 con una columna (las mismas preparaciones fueron utilizadas en los ejemplos siguientes). Células COS-7 fueron transfectadas con los genes de EP4 de ratón, EP1 -4 de humano o IP de humano para sobreexpresar el receptor y, a continuación, las membranas celulares fueron recolectadas. Como ligando etiquetado, el PGE 2 etiquetado con tritio fue utilizado para EP; iloprost etiquetado con tritio para IP. El valor de la constante de disociación Kd se obtuvo y el valor de la constante de inhibición Ki de cada compuesto de prueba se determinó en un método convencional. Como un control de referencia, PGE2 fue utilizado para EP; beraprost sódico (BPS), para IP.
Como resultado, la constante de disociación fue casi idéntica a los valores de la literatura. Tal como se muestra en el cuadro 4, PGE2 se unió equivalentemente a EP1-4, y su selectividad por subtipos de EP no fue observada. BPS selectivamente se unió a IP. Los compuestos F y J se unieron a EP4 de ratón y humano. La afinidad del compuesto F para unión a EP4 de humano fue superior en 60 veces o más a la de los receptores de EP1 , EP2 y EP3 de humano y 100 veces o más que a IP. La afinidad de unión del compuesto J a EP4 de humano fue 40 veces mayor que la de IP de humano.
CUADRO 4 Afinidad de unión de los compuestos de prueba a diversos receptores EJEMPLO 19 Actividad del agonista La actividad del agonista de EP4 del compuesto F y del compuesto J de la presente invención se evaluó en un método convencional. En resumen, el gen de EP4 de humano y el gen reportero de CRE-LUC fueron transfectados en células COS-7. Las células fueron tratadas con un compuesto de prueba un día más tarde, y se incubaron durante 3 horas. Las células se lavaron, se añadió un sustrato de luminiscencia y la intensidad de luminiscencia fue medida para la actividad del agonista. Como control de referencia, se utilizó PGE2 y la actividad máxima de PGE2 se tomó como 100%. Se calculó la concentración efectiva al 50% (EC50) y se comparó la actividad del agonista del compuesto de prueba.
Como resultado, como se muestra en el cuadro 5, los compuestos F y J son agonistas de EP4.
CUADRO 5 Actividad agonista de EP4 de los compuestos de prueba Cada valor es una media geométrica de tres determinaciones.
EJEMPLO 20 Efecto inhibidor sobre la agregación de plaquetas Se evaluó el efecto inhibidor de los compuestos F y J, y sus formas carboxilato sobre la agregación de plaquetas. Las formas carboxilato fueron preparadas al separar y purificar el compuesto sintetizado en el ejemplo 15 con una columna. La sangre se extrajo de 3 voluntarios sanos con citrato de sodio como anticoagulante, y se preparó un plasma rico en plaquetas. El plasma rico en plaquetas fue tratado con solución salina fisiológica o compuestos de prueba y, 2 minutos más tarde, se indujo la agregación de plaquetas con difosfato de adenosina (ADP, concentración final 10 pmoles/L) y registrada con un aparato de medición de agregación de plaquetas (nefelometría). La agregación máxima del grupo tratado con solución salina fisiológica fue tomada como 100%, se calculó la concentración necesaria para producir 50% de inhibición (IC 50) de la misma y se evaluó el efecto inhibidor.
Como resultado, como se muestra en el cuadro 6, los compuestos F y J tuvieron un efecto inhibidor considerablemente débil en la agregación en comparación con los agonistas de IP (BPS y formas carboxilato).
CUADRO 6 Efecto inhibidor de los compuestos de prueba en la agregación de plaquetas de humano Cada valor de IC50 es una media geométrica de tres voluntarios.
EJEMPLO 21 Efecto sobre la presión sanguínea y frecuencia cardiaca en ratones Se compraron ratones ICR macho (5 semanas de edad, Japan SLC), se aclimataron durante 6 días y se usaron para el estudio. Los animales fueron tratados y medidos mediante anestesia por inhalación de isoflurano (anestesia introducida al 2.5 %, mantenida a 1 .8 -2.1 %), mientras que la temperatura corporal se mantuvo en 37°C con un controlador de temperatura (ATC-402, Unique Medical Co., Ltd.). Un catéter para la administración de los compuestos de prueba se insertó en la vena femoral izquierda y otro catéter se insertó en la arteria femoral derecha y se conectó a un transductor de presión para grabar cada parámetro hemodinámico.
El compuesto F, la forma carboxilato del compuesto F y BPS se administraron por vía intravenosa a una dosis de 0.01 mg/5 mL/kg y el efecto en la presión sanguínea media y la frecuencia cardiaca se evaluó con software de computadora para el análisis hemodinámico (Fluclet, Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.). Al grupo de control se le administró por vía intravenosa un disolvente (solución de etanol al 1 .2%) a 5 ml/kg, de la misma manera. Los resultados se expresan como una relación de cambio en cada parámetro antes y después de la administración del fármaco. Se usaron de 3 a 6 animales para cada grupo y los resultados se expresaron como el promedio ± desviación estándar.
Como resultado, el solvente no afectó la presión sanguínea promedio, pero la forma carboxiiato del compuesto F y BPS disminuyó notablemente la presión sanguínea 1 min después de la administración, en cuyo momento la máxima relación de disminución fue 45% y 38 %, respectivamente (figura 1A). La menor presión sanguínea se recuperó en 10 minutos, pero la frecuencia cardiaca fue en aumento y se mantuvo elevada, incluso después de 10 minutos (figura 1 B). La máxima relación de disminución por el compuesto F fue de 16.2 %, que no fue significativa (figura 1A). Además, el compuesto F tuvo poco efecto en la frecuencia cardiaca (figura 1 B). Por lo tanto, el efecto del compuesto F sobre la presión sanguínea y frecuencia cardiaca fue extremadamente débil, en comparación con la forma carboxiiato y BPS (agonista de IP).
EJEMPLO 22 Efecto supresor en la producción de citocinas inflamatorias Con sangre periférica humana, se estudió un efecto anti-inflamatorio de los compuestos F y J in vitro. Se extrajo la sangre de 3 voluntarios sanos, y las células T CD4 positivas se prepararon. Se añadieron anticuerpos anti-CD3 y anti-CD28 y 24 horas más tarde las cantidades de IL-2 y TNFa liberado en el medio se determinaron por ELISA. Por otra parte, la sangre entera recolectada se diluyó con el medio, se trató con indometacina para inhibir la producción de PGE2 endógeno y y se agregó con lipopolisacárido. La cantidad de IP- 0 liberada en el medio por 48 hr se midió con ELISA. En ambos casos, el compuesto de prueba se añadió 30 min antes de la estimulación. La cantidad de producción del grupo de control de solvente se tomó como 100% y la concentración requerida para el 50% de inhibición (IC50) de la misma fue determinada.
Como resultado, como se muestra en el cuadro 7, PGE2 y el compuesto F suprimieron fuertemente la producción de citocinas inflamatorias IL-2, TNFa e IP-10 incluso en una concentración muy baja. Aunque débil en comparación con el compuesto F, el compuesto J también suprime la producción de citocinas. El efecto de cada compuesto refleja su afinidad por EP4 y la actividad agonista de EP4.
Como se mencionó anteriormente, a pesar de que los compuestos de la presente invención incluyendo el compuesto F son derivados de PGI2, son agonistas selectivos de EP4 con una muy reducida actividad agonista de IP en comparación con la actividad observada en las formas carboxilato en C-1. El complejo de la presente invención se espera que muestre eficacia clínica similar en la que el grupo de enfermedad para el cual un agonista de EP4 es eficaz. En contraste, el compuesto genera menos preocupación por los efectos secundarios como sangrado, hipotensión, palpitación cardiaca y rubefacción, ya que el efecto de éste en el sistema circulatorio debido a la acción del agonista de IP también se debilita. Por ejemplo, es importante atenuar esas acciones del agonista de IP en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino con sangrado intestinal. Utilizando compuesto F, se determinó la eficacia del compuesto de la presente invención en diversos modelos animales como la enfermedad inflamatoria intestinal.
CUADRO 7 Efecto supresor de los compuestos de prueba en la producción de citocinas Cada valor es una media geométrica de tres voluntarios.
EJEMPLO 23 Efecto profiláctico sobre el modelo de colitis inducida por dextrano sulfato de sodio en ratones Se examinó el efecto profiláctico del compuesto F sobre la colitis ulcerativa en un modelo de colitis inducida por dextrano sulfato de sodio. El modelo de animal presenta inflamación localizada en el intestino grueso, dando como resultado diarrea y sangre en las heces, que se asemeja mucho a la condición patológica de la colitis ulcerativa clínica (véanse las referencias de D y E).
Se compraron ratones BALB/c (6 semanas de edad, Japan SLC), se aclimataron durante una semana y se usaron para el estudio. Excepto el grupo normal, los ratones bebieron libremente una solución de dextrano sulfato de sodio (que se abrevia como DSS, MP Biochemicals, P.M. 36,000 - 50,000, lote No. 3439J) preparada a 2.2 p/v% por 9 días para inducir colitis. El compuesto F se administró por vía oral a dosis de 0.1 , 0.3 y 1 mg/kg una vez al día, diariamente desde el día del inicio de la ingestión de DSS (día 0) hasta un día antes de la autopsia (día 9). Al grupo de control se le administró por vía oral un disolvente (solución de etanol al 1 % en volumen) a 10 ml/kg, de la misma manera.
Un estudio preliminar de los presentes inventores había revelado que las heces de ratón muestran una correlación entre el contenido de agua y la forma de las mismas. De esta manera, para determinar el nivel de diarrea, las heces se calificaron en 6 niveles; normal (puntuación 0); heces esféricas no menores de 50% (puntuación 1 ), heces en forma de plátano menores de 50% (puntuación 2), heces en forma de plátano no menores de 50% (puntuación 3), heces lodosas (puntuación 4), heces aguadas (puntuación 6) (puntuación de consistencia de heces). La sangre oculta fecal (incluyendo proctorragia) fue evaluada con el portaobjetos 5 para sangre oculta en fecal Shionogi II (Shionogi & Co. , Ltd.) en 6 niveles; negativa (sin cambio de color del portaobjetos a partir del amarillo, puntuación 0), débilmente positiva (ligeramente verde azulado, puntuación 1 ), positiva (verde azulado, puntuación 2), moderadamente positiva (verde azulado claro, puntuación 3), fuertemente positiva (cambio de color instantáneo a azul oscuro con desabollador de color, puntuación 4) y proctorragia (puntuación 5). La suma de la puntuación de la consistencia de heces y la puntuación de la sangre oculta se definió como la puntuación de heces. Se usaron de 8 a 10 animales para cada grupo y los resultados se expresaron como el promedio ± desviación estándar. El día de la autopsia, tras la laparotomía bajo anestesia con éter y recolección de sangre, los ratones fueron exanguinados hasta morir. Posteriormente, se disecaron los intestinos gruesos desde justo debajo del ciego hasta el ano, y la longitud se midió.
Como resultado, el peso corporal aumentó gradualmente durante el periodo del estudio sin ninguna diferencia entre los grupos. El grupo de control mostró heces sueltas obvias y sangre oculta en las heces desde el día 4 de la ingestión de DSS. El día de la autopsia (día 9), la longitud del intestino grueso de los mismos fue claramente más corta que el grupo normal. El compuesto F suprimió el aumento de la puntuación de heces de forma dependiente a la dosis, que fue una tendencia supresora a 0.1 mg/kg y significativa a 0.3 y 1 mg/kg (figura 2A). Similarmente, el compuesto F mostró un efecto supresor sobre el acortamiento del intestino grueso (figura 2B), dependiente de la dosis. De esta manera, el compuesto F impidió claramente el inicio de la colitis ulcerativa.
Referencias D) Lab. Invest. 69(2): 238-249 (1993).
E) Inflamm. Res. 45(4): 181-191 (1996).
EJEMPLO 24 Efecto del agonista de IP en el modelo de colitis inducida por dextrano sulfato de sodio en ratones Si un agonista de IP tiene un efecto o no en el modelo de colitis se determinó mediante el uso de un agonista selectivo de IP, BPS.
Se compraron ratones C57BL/6 (6 semanas de edad, Japan SLC), se aclimataron durante una semana y se usaron para el estudio. Excepto el grupo normal, los ratones bebieron libremente una solución de 3 ó 2 p/v% DSS (MP Biochemicals, Lote No. 5653H y 5464H, respectivamente) por 1 semana para inducir colitis. BPS a una dosis de 0.3 mg/kg y el compuesto F a dosis de 0.3 y 1 mg/kg se administraron por vía oral una vez al día, diario, desde el día de inicio que bebieron DSS (día 0) a un día antes de la autopsia (día 9). Al grupo de control se le administró por vía oral un disolvente (solución de etanol al 1 % en volumen) a 10 ml/kg, de la misma manera. La consistencia de las heces se calificó a partir de una puntuación 0 a 4, siendo lo normal (0), heces parcialmente sueltas (1 ), heces sueltas (2) y diarrea (4). Las heces con sangre también se calificaron desde una puntuación 0 a 4, siendo normal (0), heces con sangre parcial (1), heces con sangre (2) y heces con sangre más proctorragia (4). La suma de ambas calificaciones se definió como la puntuación de heces (máximo de 8). Además, la longitud del intestino grueso se midió de la misma manera que en el ejemplo 23. Se usaron de 6 a 10 animales para cada grupo y los resultados se muestran como promedio ± desviación estándar.
Como resultado, BPS con agonista de IP no fue efectiva, sino más bien mostró una tendencia a empeorar la puntuación de las heces. Asimismo, se mostró ningún efecto sobre el acortamiento del intestino grueso (figuras 3A y 3C). Sin embargo, el compuesto F demostró un efecto profiláctico superior en la aparición de la colitis de la misma manera como se ve en el ejemplo 23 (figuras 3B y 3D). Por lo tanto, el efecto del tratamiento es ocasionado por una acción del agonista de EP4, y algunas veces es debilitado por una acción del agonista de IP. Como tal, ser un agonista selectivo de EP4 es importante.
EJEMPLO 25 Efecto profiláctico sobre la colitis inducida por dextrano sulfato de sodio en las ratas También se estudió en las ratas el efecto profiláctico del compuesto F sobre la colitis. Se compraron ratas SD machos de 7 semanas de edad con pesos corporales de alrededor de 210 g-240 g (Charles River), se aclimataron durante una semana y se usaron para el estudio. Excepto el grupo normal, se dejó beber libremente a las ratas una solución de DSS (MP Biochemicals, P.M. 36,000-50,000, Lote No. 4556J) preparada al 5.5% p/v, durante 8 días, para inducir colitis. El compuesto F se administró por vía oral a dosis de 0.3, 1 y 3 mg/kg una vez al día, diariamente desde un día antes del inicio de la ingestión de DSS hasta un día antes de la autopsia (día 7). Al grupo de control se le administró por vía oral un disolvente (solución de etanol al 1 % en volumen) a 5 ml/kg .
El día 8 desde el inicio de la ingestión de DSS, se les administró una solución de azul de Evans al 1.25% p/v a 0.2 mi /100 g desde la vena de la cola. Después de 30 minutos, las ratas se sometieron a laparotomía bajo anestesia con éter y se sometieron a exsanguinación hasta su muerte. Posteriormente, se disecó el intestino grueso desde justo debajo del ciego hasta el ano, y la longitud se midió con una báscula. Después de retirar el contenido del intestino grueso, el tejido colónico de 7 cm de largo desde el ano se lavo 3 veces con solución salina fisiológica y se secó durante la noche con una bomba de vacío. El día siguiente se midió su peso seco y se le agregó formamida (2 mi), y el colorante se extrajo a 50°C durante la noche y se midió su concentración a 620 nm. Se preparó una curva patrón usando una solución estándar de azul de Evans y se calculó la cantidad del azul de Evans (mg) en 1 g del tejido colónico para estimar el grado del daño del tejido colónico.
Para mostrar el grado de diarrea, la forma de las heces se calificó en 6 niveles: normal (puntuación 0), heces semejantes a bastón menores de 50% (puntuación 1 ), heces semejantes a bastón no menores de 50% (puntuación 2), heces semejantes a bastón y heces parcialmente lodosas (puntuación 3), heces lodosas (puntuación 4), y heces aguadas (puntuación 6) (puntuación de consistencia de heces). La puntuación de la sangre oculta fecal se calificó mediante el mismo método descrito en el ejemplo 23. La suma de la puntuación de consistencia de las heces y la puntuación de sangre oculta se definió como la puntuación de heces. Se usaron de 7 a 10 animales para cada grupo y los resultados se muestran como promedio ± desviación estándar.
Como resultado, el peso corporal del grupo de control aumentó gradualmente de manera consistente, pero el aumento fue significativamente menor que en el grupo normal. La puntuación de heces del control se elevó significativamente desde el día 1 de la ingestión de DSS. El día de la autopsia (día 8), el intestino grueso mostró una lesión de tejido evidente y un acortamiento significativo. En contraste, la administración del compuesto F a 1 mg/kg y 3 mg/kg mostró una tendencia supresora o efecto supresor significativo sobre estos eventos (figuras 4A, 4B, 4C). Esto es, el compuesto F previene el desarrollo de úlceras en el intestino grueso y normaliza la función del órgano, llevando así a la supresión de los síntomas de diarrea y sangre en las heces.
EJEMPLO 26 Efecto terapéutico sobre el modelo de remisión/recaída de la colitis inducida por dextrano sulfato de sodio en ratones Después se estudió el efecto terapéutico del compuesto F sobre la colitis en un modelo crónico. Se compraron ratones BALB/c hembras de 6 semanas de edad con pesos corporales de aproximadamente 20 g (Japan SLC), se aclimataron durante una semana y se usaron para el estudio. Los ratones se dividieron en un grupo de inducción de colitis y un grupo normal. Al grupo de inducción de colitis se le dejó beber libremente una solución de DSS al 2.6% p/v (MP Biochemicals, P.M. 36,000- 50,000, Lote No. 4556J) para inducir colitis. El día 8 cuando la puntuación de heces (definida en el ejemplo 23) del grupo de inducción de colitis alcanzó aproximadamente 4.5, los ratones se subdividieron en un grupo de control, un grupo de administración de compuesto F a 1 mg/kg, y un grupo de administración de salazosulfapiridina (SIG A, lote No. 085K1930, en lo sucesivo abreviado como SASP), a 100 mg/kg. Después, a los ratones se les dejó beber libremente agua destilada en lugar de la solución de DSS durante 9 días (periodo de remisión). Después del agolpamiento se calificaron las heces cada 3-4 días. Cuando la puntuación del grupo de control alcanzó 1 aproximadamente, se dio a beber nuevamente a los ratones la solución de DSS para ocasionar una recaída (periodo de recaída). Los periodos de remisión y recaída se tomaron como un ciclo, y el ciclo se repitió 5 veces. Sin embargo, para el quinto ciclo solo se efectuó el periodo de remisión.
El compuesto F, a una dosis de 1 mg/kg, y el SASP a una dosis de 100 mg/kg, se administraron por vía oral una vez al día, diariamente durante 50 días desde el periodo de remisión inicial (día 8 desde el comienzo de la ingestión de DSS al 2.6% p/v), hasta el quinto periodo de remisión (día 57 desde el inicio de la ingestión de DSS al 2.6%p/v). Al grupo de control se le administró por vía oral un disolvente (solución de etanol al 1 % en volumen) a 10 ml/kg. Si el último día de cada periodo de remisión un ratón tenía una puntuación de 0 tanto de puntuación de consistencia de heces como de puntuación de sangre oculta, el ratón se consideró "en remisión". La proporción de remisión (%) se calculó como la proporción de ratones en remisión en cada grupo. Se usaron de 8 a 10 ratones para cada grupo y los resultados se muestran como el valor promedio.
Como resultado, la puntuación de heces del grupo de control aumentó en el periodo de recaída y disminuyó en el periodo de remisión. La puntuación fue significativamente más alta que en el grupo normal casi durante todo el periodo del estudio (figura 5). La proporción de remisión del mismo fue de 35.5% en promedio de 5 periodos de remisión (cuadro 8). El compuesto F redujo la puntuación de heces tempranamente en el periodo de remisión y suprimió el aumento de puntuación en el periodo de recaída. La proporción de remisión del mismo no fue menor de 60% en ningún periodo de remisión, y el promedio fue de 66.0%, evidentemente más alto que el grupo de control. Por otra parte, el SASP no mostró un efecto claro sobre la puntuación de heces ni en el periodo de remisión ni en el periodo de recaída. La proporción de remisión del mismo fue ligeramente más alta en el primero, tercero y cuarto ciclo que en el grupo de control, inversamente menor en el segundo y quinto ciclo, y el valor promedio fue equivalente al del grupo de control.
Como se muestra arriba, el compuesto F no solo provee un efecto profiláctico sino también un efecto terapéutico, así como también un efecto de mantenimiento de remisión. Además, los efectos del mismo se consideran muy superiores a SASP en uso clínico.
CUADRO 8 Relación de remisión de modelo de remisión/recaída de colitis inducida por DSS en ratones EJEMPLO 27 Efecto profiláctico sobre el modelo de colitis de transferencia de células T CD4*CD25 en ratones Se estudió el efecto sobre la enfermedad de Crohn, otro tipo de enfermedad inflamatoria del intestino. El modelo de transferencia de células T es muy conocido como un modelo de la enfermedad de Crohn, que desarrolla gastritis o enteritis crónica (véanse las referencias F, G, H). Además, también se puede considerar como un modelo de animal de la enfermedad intestinal de Behcet o úlcera simple, que padecen úlcera intestinal similar acompañada por activación de células T (véanse las referencias I, J).
Se compraron ratones BALB/cA Jc1 hembras, de 6 semanas de edad y peso corporal de 19-23 g (CLEA Japan, Inc.), y ratones C.B- 7/lcr.scid hembras (de 6 semanas de edad, CLEA Japan, Inc.), se aclimataron durante una semana y se usaron para el estudio.
Después de laparotomía bajo anestesia con éter, los ratones BALB/cA Jc1 se sometieron a exsanguinación a través de la aorta abdominal y la vena cava caudal hasta su muerte, y se extirpó el bazo. Se prepararon esplenocitos del bazo y luego células T CD4+CD25' se rpepararon con un kit de aislamiento de células CD4+ (No. 130-090-860, Milky Biotech Co., Ltd.) y anticuerpos CD25-Biotina (No. 130-092-569, Milky Biotech Co., Ltd.). Las células se separaron usando el separador autoMACS (Milky Biotech Co., Ltd.). Las células T CD4+CD25" separadas se suspendieron en una solución fisiológica amortiguadora de fosfatos, y se les administraron 2.5* 105 células por animal por vía intraperitoneal a los ratones C.B-17/lcr-scid, para inducir colitis.
Inicialmente se administró 1 mg/kg del compuesto F o prednisolona 5 horas antes de transferir las células T CD4+CD25" y posteriormente se administró por vía oral una vez al día, diariamente durante 20 días. Al grupo de control se le administró por vía oral un disolvente (solución de etanol al 1 % en volumen) a 10 ml/kg. Un punto final clínico fue la suma de la puntuación de consistencia de heces (0-5), la puntuación de sangre oculta fecal (0-4), y la puntuación de reducción de peso corporal (0-5), llamada puntuación de índice de actividad de enfermedad (en adelante abreviado como puntuación DAI; puntuación más alta: 14). La puntuación de consistencia de las heces se calificó por la dureza de las heces: normal (0), ligeramente sueltas (1 ), un poco sueltas (2), sueltas (3), considerablemente sueltas (4), y diarrea (5). La sangre oculta fecal se calificó de la misma manera que en el ejemplo 23. La reducción de peso corporal se calificó por el cambio del peso corporal como: aumento (0), reducción menor de 3% (1 ), reducción no menor de 3% y menor de 6% (2), reducción no menor de 6% y menor de 9% (3), reducción no menor de 9% y menor de 12% (4), y reducción no menor de 2% (5). Se usaron de 8 a 10 ratones para cada grupo y los resultados se expresaron como el promedio.
Como resultado, la puntuación de consistencia de heces y la puntuación de sangre oculta fecal del grupo de control mostraron un claro aumento desde 12 días después de la transferencia de células T, y la puntuación de reducción de peso corporal mostró un claro aumento el día 19, todos alcanzando casi el máximo 21 días después. El compuesto F suprimió los aumentos casi a la mitad tanto en la puntuación de consistencia de heces como en la puntuación de sangre oculta fecal, como se muestra en las figuras 6A, 6B, respectivamente, e impidió casi completamente el aumento de la puntuación de reducción de peso corporal como se muestra en la figura 6C. Por otra parte, aunque la prednisolona suprimió el aumento de la puntuación de sangre oculta fecal casi al mismo grado que la administración del compuesto F como se muestra en la figura 6B, no pudo presentar un efecto claro sobre la puntuación de la consistencia de heces el día 21 , como se muestra en la figura 6A. Además, la puntuación de reducción de peso corporal permaneció en valores más altos que el grupo de control durante el periodo del estudio, como se muestra en la figura 6C, y la prednisolona claramente empeoró la puntuación. Como se muestra en la figura 6D, el DAI indicó que el compuesto F es ampliamente superior a la prednisolona.
Por lo tanto, el compuesto F puede suprimir la condición de la enfermedad de Crohn, la enfermedad intestinal de Behcet y úlcera simple, asi como también la colitis ulcerativa, más eficientemente que los fármacos existentes.
Referencias F) Immunol Rev. 182: 190-200 (2001 ).
G) Int. Immunopharmacol. 6(8): 1341 -1354 (2006).
H) J. Immunol. 160(3): 1212-1218 (1998).
I) Clin. Exp. Immunol. 139(2): 371 -378 (2005).
J) Histopathology. 45(4): 377-383 (2004).
EJEMPLO 28 Efecto sobre el modelo de daño de la mucosa gástrica inducido por etanol en ratas El efecto supresor del compuesto F sobre el daño de la mucosa gástrica se investigó en un modelo de daño de mucosa gástrica inducido por etanol en ratas. Este modelo se usa frecuentemente como un modelo de animal de la gastritis aguda humana asociada con el daño congestivo de la mucosa (referencia K).
Se compraron ratas SD machos (de 7 semanas de edad, Charles River) por medio de Oriental BioService Inc.; se aclimataron durante una semana y se usaron para el estudio. Las ratas se agruparon basándose en su peso corporal, se pusieron en una jaula limpia acondicionada con un piso de malla de alambre un día antes del estudio, se pusieron en ayuno durante 19 horas (sin agua durante las últimas 3 horas), y a todos los grupos se les administró por vía oral etanol (grado especial, Nacalai Tesque, Lote No. V8A5862, 1 .5 ml_) para inducir daño de la mucosa gástrica. El compuesto F se administró por vía oral a dosis de 0.01 , 0.1 y 1 mg/kg 30 minutos antes de inducir el daño de la mucosa gástrica, a un volumen de 5 ml/kg. Al grupo de control se le administró por vía oral un disolvente (solución de etanol al 1 % en volumen) a 5 ml/kg, de la misma manera. Se usaron 8 animales para cada grupo.
Una hora después de la administración del etanol las ratas se sangraron hasta su muerte desde la aorta abdominal y la vena cava caudal, bajo anestesia con éter, y el estómago se extirpó. El estómago extirpado se llenó inmediatamente con una solución neutra de formalina al 2% en volumen (6 mi) y se fijó durante 15 minutos. El estómago se cortó a lo largo de la línea media de la curvatura mayor desde la parte cardiaca hasta la parte pilórica, y se extendió sobre una tabla de cloruro de vinilo. Se midió la longitud y ancho de cada úlcera bajo un estereomicroscopio, se calcularon las áreas, y la suma de las mismas se tomó como el área total de la úlcera.
Como resultado, el área total de la úlcera del grupo de control promedió 103 mm2. El compuesto F redujo significativamente el área total de la úlcera de manera dependiente de la dosis desde 0.01 mg/kg, y redujo casi completamente el área a una dosis de 1 mg/kg (figura 7). De esta manera, el compuesto F suprimió el daño de la mucosa gástrica.
Referencia K) Dig Dis Sci. 31 (2 Suppl), 81 S-85S (1986).
EJEMPLO 29 Efecto sobre el modelo de daño del intestino delgado inducido por indometacina en ratas El efecto supresor del compuesto F sobre el daño del intestino delgado se investigó usando el modelo de daño del intestino delgado inducido por indometacina en ratas. Se sabe que la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) induce lesión hemorrágica en el intestino delgado del humano. Este modelo se caracteriza por la lesión de la mucosa del intestino delgado inducida por la administración de un AINE, indometacina, a las ratas, y muestra una patología similar a la lesión del intestino delgado inducido por AINE o la enfermedad de Crohn en pacientes (referencias L y M).
Se compraron ratas SD machos de 7 semanas de edad (Charles River), se aclimataron durante una semana y se usaron para el estudio. Las ratas se agruparon basándose en el peso corporal y a todos los grupos se les administró por vía subcutánea indometacina (SIGMA, Lote No. 19F0018) a 15 mg /5 ml/kg, para inducir daño del intestino delgado. Treinta minutos antes y seis horas después de la administración subcutánea de la indometacina se les administró por vía oral el compuesto F a dosis de 0.01 , 0.1 y 1 mg/kg, a un volumen de 5 ml/kg. Al grupo de control se le administró por vía oral un disolvente (solución de etanol al 1 % en volumen) a 5 ml/kg, de la misma manera. Se usaron 8 animales para cada grupo.
A las ratas se les administraron por vía intravenosa 2 mi de solución de azul de Evans a 10 mg/ml bajo anestesia con éter, 23.5 h después de la administración de indometacina. Después de 30 minutos, las ratas se sangraron hasta su muerte desde la aorta abdominal y la vena cava caudal bajo anestesia con éter, y se extirpó el intestino delgado. El intestino delgado extirpado se llenó con una cantidad adecuada (aproximadamente 35 mi) de una solución neutra de formalina al 2% en volumen, y se fijó durante aproximadamente 15 minutos. Posteriormente, el intestino delgado se cortó completamente a lo largo del sitio de la unión mesentérica y se extendió sobre una tabla de cloruro de vinilo. Se midió la longitud y ancho de cada úlcera bajo un estereomicroscopio, se calcularon las áreas, y la suma de las mismas se tomó como el área total de la úlcera.
Como resultado, el área total de la úlcera en el intestino delgado fue de aproximadamente 730 mm2 en el grupo de control. En contraste, en el grupo de administración del compuesto F se redujo significativamente el área de la úlcera de manera dependiente de la dosis, desde una dosis de 0.1 mg/kg, y redujo completamente el área a una dosis de 1 mg/kg (figura 8). De esta manera, el compuesto F suprimió fuertemente el daño del intestino delgado.
Referencias L) Aliment Pharmacol Ther. 7(1 ), 29-39 (1993).
M) Acta Gastroenterol Belg. 57(5-6), 306-309 (1994).
De lo anterior, el compuesto F mostró una acción supresora superior sobre el daño directo de la mucosa del aparato digestivo debido al alcohol y similares y a la falta de regeneración de la mucosa causada por AINE y similares. Por lo tanto, se espera que el compuesto F tenga un efecto protector y un efecto de reparación de tejido en el daño de la mucosa del aparato digestivo.
Como se muestra en los ejemplos arriba mencionados con el compuesto F, el compuesto de la presente invención es eficaz para tratar el daño del aparato digestivo y el retraso de su curación debido a inflamación asociada con inmunidad, el daño de la mucosa inducido por fármaco, y la falta de regeneración de la mucosa inducida por fármaco. Específicamente, es útil para la enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, gastritis alcohólica o úlcera gástrica, úlcera del intestino delgado, etcétera. Estas acciones se basan en una acción del agonista de EP4 y no se limita a las enfermedades citadas.
EJEMPLO 30 Efecto en el modelo de glomerulonefritis inducida por anticuerpos anti-Thv-1 en ratas Se compraron ratones Slc:Wistar macho (6 semanas de edad, Japan SLC), se aclimataron durante una semana y se usaron para el estudio. Excepto el grupo normal, anticuerpo anti-Thy-1 (anticuerpo anti-CD90 de ratón (UK-Serotech Ltd. código: CA47XZ, clon No: MRC OX-7, lote No. 0303)) fue administrado una vez por vía intravenosa a los animales. Una mezcla del compuesto F y J (F:J = 52:41 , indicado como compuesto F/J) se administró por vía oral a partir del día de la administración del anticuerpo (día 0) al día 6, diariamente, dos veces al día (mañana y noche; cada una 0.3 mg/kg). Después de 3 días a partir de la administración del anticuerpo, se recogió la orina por un día. En el día 7 de la administración del anticuerpo, el animal fue sacrificado. El riñon derecho fue aislado, se pesó y se fijó con formalina. Se usaron de 5 a 8 animales para cada grupo y los resultados se expresaron como el promedio ± desviación estándar.
Como resultado, la ganancia de peso corporal fue suprimida en el grupo de control, en comparación con el grupo normal después de 1 dia desde la administración del anticuerpo. Sin embargo, el peso corporal aumentó como en el grupo normal después de 3 días. El peso corporal del grupo tratado con el compuesto F/J mostró un cambio similar al del grupo de control. El volumen de orina a las 24 horas del grupo de control aumentó en comparación con el grupo normal. Sin embargo, el del grupo tratado con el compuesto F/J fue del mismo nivel que el grupo normal (figura 9A). La proteína en la orina a las 24 hr aumentó notablemente en el grupo de control, mientras que un valor inferior al control se encontró en el grupo tratado con el compuesto F/J (figura 9B). El peso relativo del riñon aumentó marcadamente en el grupo de control, pero un valor menor que el control y cerca del normal se observó en el grupo tratado con el compuesto F/J (figura 9C). La evaluación histopatológica renal reveló que el grupo de control aumentó notablemente considerablemente las células mesangiales totales, región y mesangíal y células positivas con PCNA en el glomérulo. El grupo tratado con el compuesto F/J suprimió significativamente el aumento en todas estas medidas (figuras 9D, 9E, 9F).
Por lo tanto, el compuesto de la presente invención normaliza el volumen de orina, disminuye la proteinuria y suprime la reacción inmune y la reacción al crecimiento del glomérulo, lo que indica que es eficaz para la nefritis.
EJEMPLO 31 Efecto sobre la presión intraocular en conejos Se compraron conejos japonenses blancos (macho, 10 semanas de edad, BIOTEC Co. , Ltd.), se aclimataron durante una semana y se usaron para el estudio. Una solución del compuesto F (0.01 p/v%) se instiló una vez en la córnea de ambos ojos en un volumen de 50 µ?/ojo con una micropipeta. La presión intraocular en el ojo derecho se midió y el efecto irritante local en el ojo fue evaluado utilizando el ojo izquierdo. Tras anestesia superficial con oxibupranol (Benoxil 0.4 % solución en instilación), la presión intraocular fue medida antes de la instilación ocular y 1 , 2, 3, 4, 6 y 8 horas después de la instilación utilizando un neumatonómetro (Alcon Ltd.). Además, el efecto irritante local en el ojo se evaluó mediante al calificar la congestión conjuntival, edema conjuntival, opacidad de la córnea, congestión del iris, excreción y desempeño del cierre de los ojos. Para la evaluación, solución reguladora de fosfato fue utilizada para el grupo de control con solvente, y unoprostona isopropílica (gotas para los ojos Rescula, Santen Pharmaceutical Co. , Ltd.) se utilizó para comparación. Se usaron 6 animales para cada grupo y los resultados se expresaron como el promedio.
Como resultado, la presión intraocular del grupo de control con solvente se desplazó dentro del rango de ±2 mmHg del tiempo 0 a 8 horas después de la instilación. El grupo del compuesto F mostró una disminución de 6.9 mmHg en presión intraocular 1 h después de la instilación, de 9.3 mmHg 2 horas después y de 6.6 mmHg 6 hr después, manteniendo así una considerable disminución de la presión infraocular. Por otro lado, el grupo con las gotas para los ojos Rescula mostró un perfil de disminución de la presión intraocular principalmente similar al del grupo del compuesto F (figura 10).
En cuanto al efecto irritante local sobre el ojo, edema conjuntival y cierre del ojo se observaron 1 h después de la instilación en algunos animales del grupo del compuesto F, pero los animales se recuperaron después. En el grupo con gotas para los ojos Rescula el edema conjuntival y cierre del ojo en algunos animales se observaron 1 h después de la instilación y duraron hasta 2 horas después de la administración. Los animales se recuperaron más tarde.
Por lo tanto, el compuesto F de la presente invención muestra un efecto reductor de presión infraocular y un efecto irritante local sobre el ojo equivalente a la de las gotas para los ojos Rescula, y es útil como un agente terapéutico para el glaucoma y elevada presión intraocular.
EJEMPLO 32 Efecto profiláctico del modelo de hepatitis inducida por concanavalina A en ratones El efecto profiláctico del compuesto F sobre la hepatitis se investigó con el modelo de hepatitis inducida por concanavalina A (en lo sucesivo Con A). Este modelo es un modelo de hepatitis en el que los hepatocitos parenquimales son lesionados de manera dependiente a las células T, y exhibe una patología clínica similar a la hepatitis autoinmune o hepatitis fulminante (ver: referencias N, O y P).
Se compraron ratones BALB/c (hembras, 7 semanas de edad, Japan SLC), se aclimataron durante 1 días y se usaron para el estudio. Salvo el grupo sin inducción, Con A (tipo IV, Sigma-Aldrich) disuelto en solución salina se administró desde la vena de la cola de los ratones a una dosis de 12.5 mg/10 mL/kg para inducir hepatitis. Veinte horas más tarde, los ratones fueron sometidos a cirugía bajo anestesia con éter. Una muestra de sangre de 0.5 ml_ se recolectó de la vena cava caudal y se obtuvo plasma heparinizado para medir actividades de ALT y AST en plasma. Las sustancias de prueba fueron el compuesto F (solución 1 mg/10 mi), prednisolona (Nacalai Tesque, suspensión 5 mg/10 mi (con 0.5 p/v% metilcelulosa) y agua para inyección (administrada al grupo de control), que fueron administrados por vía oral en un volumen de 10 mL/kg 1 hr antes de la inyección de Con A. Se usaron 7 a 9 animales para cada grupo. Después de transformación logarítmica de los datos, un análisis unilateral de varianza se realizó para evaluación estadística.
Como resultado, las actividades de ALT y AST en plasma del grupo de control aumentaron considerablemente en comparación con los del grupo sin inducción. El compuesto F y prednisolona significativamente y fuertemente suprimieron el aumento. La figura 1 1 muestra los datos de ALT en plasma.
Por lo tanto, el compuesto F es eficaz para la activación de células T asociadas con lesión hepática.
Referencias N) Eur. J. Immunol. 28(12): 4105-41 13 (1998).
O) Proc. Nati. Acad. Sci. 97(10): 5498-5503 (2000).
P) J. Exp. Med. 191 (1 ): 105-1 14 (2000).
Aplicabilidad industrial El compuesto (1 ) de la presente invención es útil como ingrediente activo de medicamentos. Un medicamento que contenga el compuesto (1 ) de la presente invención como un ingrediente activo es útil para enfermedades inmunes, enfermedades del tracto digestivo, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardiacas, enfermedades respiratorias, enfermedades neurológicas, enfermedades oftálmicas, enfermedades renales, enfermedades hepáticas, enfermedades óseas, enfermedades de la piel y similares, cada una involucrando EP4. Particularmente, es útil para la profilaxis o tratamiento de la colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, gastritis o úlcera gástrica, úlcera del intestino delgado, nefritis, glaucoma o hepatitis.
Aunque algunas de las modalidades de la presente invención se han descrito en detalle en lo anterior, es posible no obstante para los expertos en la técnica hacer diversas modificaciones y cambios a las modalidades particulares mostradas sin apartarse de la enseñanza y ventajas de la presente invención. Tales modificaciones y cambios se enmarcan en la esencia y alcance de la presente invención tal como se establece en las reivindicaciones anexas.
Esta aplicación se basa en la solicitud de patente No. 2010-51 127 y 2010-51 127, presentadas en Japón, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad en la presente.

Claims (29)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 . Un agonista de EP que comprende un compuesto representado por la fórmula (1 ): en donde R1 y R2 cada uno independientemente, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena recta que tiene de 1 a 3 carbonos, y R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxialquilo, un grupo arilo, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El agonista de EP4 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo metilo.
3. El agonista de EP4 de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R3 es un grupo metilo.
4. El agonista de EP4 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 es un átomo de hidrógeno.
5. El agonista de EP4 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R1 es un grupo metilo y R2 es un átomo de hidrógeno.
6. El agonista de EP4 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R3 es un grupo m-metilo.
7. El agonista de EP4 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo metilo, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo metilo.
8. El agonista de EP4 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo metilo y R3 es un grupo metilo.
9. El agonista de EP4 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 4-[(Z)-(1 S,5R,6R,7R)-6-[(1 E,3R,4RS)-3-hidroxi-4-(m-tolil)-1-pentenil]-7-hidroxi-2-oxa-4,4-difluoro-biciclo[3.3.0]octan-3-iliden]-1 -(tetrazol-5-il)butano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El agonista de EP4 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 4-[(Z)-(1 S,5R,6R,7R)-6-[(1 E,3R,4R)-3-hidroxi-4-(m-tolil)-1-pentenil]-7-hidroxi-2-oxa-4,4-difluoro-biciclo[3.3.0]octan-3-¡liden]-1 -(tetrazol-5-il)butano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1 1. El agonista de EP4 de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 4-[(Z)-(1 S,5R,6R,7R)-6-[(1 E,3R,4S)-3-hidroxi-4-(m-tolil)-1 -pentenil]-7-hidroxi-2-oxa-4,4-difluoro-biciclo[3.3.0]octan-3-iliden]-1 -(tetrazol-5-il)butano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un medicamento que compone el agonista de EP4 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 como un ingrediente activo.
13. El uso del agonista de EP4 de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para preparar un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad que involucra EP4.
14. El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad cuyos síntomas pueden mitigarse mediante una acción de un agonista selectivo de EP4.
15. El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde la enfermedad cuyos síntomas pueden mitigarse por la acción de un agonista selectivo de EP4 es una enfermedad inmune, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad cardiaca, una enfermedad respiratoria, una enfermedad oftálmica, una enfermedad renal, una enfermedad hepática, una enfermedad ósea, una enfermedad neurológica o una enfermedad de la piel.
16. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 5, en donde la enfermedad inmune es esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, rechazo posterior al trasplante, artritis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, síndrome hemofagocítico, síndrome de activación de macrófagos, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, hípercitoquinemia en la diálisis, falla de múltiples órganos, choque o soriasis.
17. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 5, en donde la enfermedad cardiovascular o enfermedad cardiaca es arteriosclerosis, angina de pecho, infarto al miocardio, trastorno cerebral causado por hemorragia cerebral, trastorno cerebral causado por infarto cerebral, trastorno cerebral causado por hemorragia subaracnoidea, hipertensión arterial pulmonar, obstrucción arterial periférica o un síntoma atribuible a un trastorno circulatorio periférico.
18. El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde la enfermedad respiratoria es asma, lesión pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema, bronquitis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
19. El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde la enfermedad oftálmica es glaucoma o hipertensión ocular.
20. El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde la enfermedad renal es glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefropatía de IgA o isquemia renal-lesión por reperfusíón.
21 . El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde la enfermedad hepática es hepatitis, hepatopatía o isquemia hepática-lesión por reperfusión.
22. El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde la enfermedad ósea es osteoporosis, fractura ósea o una fase de recuperación postoperatoria después de una osteotomía.
23. El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde la enfermedad neurológica es muerte de células neuronales.
24. El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde la enfermedad de la piel es úlcera por presión o herida.
25. El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde la enfermedad que involucra EP4 es una enfermedad seleccionada del grupo constituido por calvicie, alopecia, falla en la maduración cervical y un trastorno de la capacidad auditiva.
26. Un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino, que comprende el agonista de EP4 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 como un ingrediente activo.
27. El uso del agonista de EP4 de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para preparar un medicamento para tratar la colitis ulcerativa o la enfermedad de Crohn.
28. Un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad ulcerativa del tracto digestivo, que comprende el agonista de EP4 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 como un ingrediente activo.
29. El uso del agonista de EP4 de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para preparar un medicamento para tratar esofagitis, úlcera esofágica, gastritis, úlcera gástrica o úlcera del intestino delgado. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se provee un compuesto que es superior en estabilidad metabólica, y se une selectivamente a un receptor de EP4, y un medicamento que contiene el mismo; se ha encontrado que un compuesto representado por la fórmula (1 ): en donde R1 y R2 son independientemente de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena recta que tiene de 1 a 3 carbonos, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxialquilo, un grupo arilo, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene, a diferencia de análogos conocidos de PGI2, una acción de agonista selectivo de EP4 y por ello un medicamento que contiene el compuesto es útil para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inmunes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cardíacas, enfermedades respiratorias, enfermedades oftálmicas, enfermedades renales, enfermedades hepáticas, enfermedades óseas, enfermedades del tracto digestivo, enfermedades neurológicas, enfermedades de la piel y similares. 8A P12/1 149F
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