MX2011012983A - Tratamiento y prevencion de infecciones del virus del dengue. - Google Patents

Tratamiento y prevencion de infecciones del virus del dengue.

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Abstract

Se describen métodos y composiciones farmacéuticas para tratar infecciones virales mediante la administración de determinados compuestos derivados de 2-aril-benzotiazol o 2-heteroaril-benzotia zol en cantidades terapéuticamente efectivas. También se describen métodos para utilizar los compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos. En particular, se describen el tratamiento y la profilaxis de infecciones virales tales como las causadas por flavivirus, es decir, incluyendo, pero no limitado, al virus del Dengue, virus del Nilo Occidental, virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis japonesa y virus de la encefalitis transmitida por garrapatas.

Description

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE INFECCIONES DEL VIRUS DEL DENGUE REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica prioridad y beneficio de la Solicitud de Patente estadounidense provisional N° 61/221,773, presentada el 30 de junio de 2009, cuyo contenido se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de derivados y análogos de 2 -aril-benzotiazol o 2 -heteroaril-benzotiazol , así como composiciones que los contienen, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades virales asociadas a la familia flavivirus tales como fiebre del dengue, fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, encefalitis de San Luis, Hepatitis C, encefalitis del Valle de Murray y encefalitis japonesa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La fiebre del dengue (FD) es una enfermedad febril aguda ocasionada por uno de cuatro serotipos de virus muy relacionados (DEN-1, DEN- 2, DEN-3 y DEN-4) . La fiebre del dengue se clasifica basándose en sus características clínicas en fiebre del dengue clásica, o las formas más graves, síndrome de fiebre hemorrágica del dengue (FHD) y síndrome de shock por dengue (SSD) . La recuperación de la infección de un serotipo ocasiona inmunidad de por vida a ese serotipo particular pero proporciona solamente protección limitada y de corta duración contra cualquiera de los otros serotipos (32) . El dengue es un miembro de la familia Flaviviridae en la cual se incluyen virus del AR de sentido positivo cuyos patógenos humanos también incluyen el virus del Nilo Occidental (VNO) , el virus de la fiebre amarilla (VFA) , el virus de la encefalitis japonesa (VEJ) y el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas (VETG) entre otros. La transmisión del dengue se realiza a través de la picadura de un mosquito Aedes aegypti infectado el cual se encuentra en las regiones tropicales y sub- tropicales del mundo .
Cada año las epidemias regionales de dengue causan una morbilidad y una mortalidad significativas, disturbios sociales y una carga económica sustancial a las sociedades afectadas tanto en función de hospitalización como control de mosquitos. El dengue es considerado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como la enfermedad viral transmitida por artrópodos más importante con un estimativo de 50 millones de casos de infección de dengue, los que incluyen 500,000 casos de FHD y 24,000 muertes a nivel mundial cada año (32, 33) . La OMS estima que el cuarenta por ciento de la población del mundo (2.5 mil millones de personas) se encuentran en riesgo de contraer FD, FHD y SSD (32) . El dengue . también es un patógeno categoría A según el NIAID y, en cuanto a biodefensa, representa una amenaza significativa para las tropas de los Estados Unidos en el extranjero. El dengue es una amenaza emergente para Norte América con un aumento drástico en enfermedades graves en los últimos 25 años lo que incluye importantes epidemias en Cuba y Venezuela y brotes en Texas y Hawai (4). El fracaso del control del mosquito vector y el aumento de viajes de larga distancia han contribuido al aumento y la propagación de la enfermedad del dengue. Las características del dengue como un virus de fiebre hemorrágica viral (transmitida por artrópodos, ampliamente propagado y capaz de inducir una gran cantidad de daño celular y producir una respuesta inmune que puede resultar en hemorragia grave, shock y muerte) hace que este virus sea una amenaza única al personal militar desplegado alrededor del mundo así como a quienes viajan a regiones tropicales. Estar preparados para tanto la biodefensa como para los desafíos a la salud pública representados por el dengue requerirán el desarrollo de nuevas vacunas y terapias antivirales.
El dengue causa varias enfermedades con gravedad creciente, la cual se determina en parte por la infección previa con un serotipo diferente del virus. La fiebre del dengue clásica (FD) comienza de 3 a 8 días luego de la picadura de un mosquito infectado y se caracteriza por la aparición repentina de fiebre, dolor de cabeza, dolor de espalda, dolor articular, una erupción similar al sarampión y nausea y vómitos (20) . Frecuentemente, se denomina fiebre "quiebrahuesos" a la FD, debido a estos síntomas. La enfermedad normalmente se resuelve luego de dos semanas pero una recuperación prolongada con debilidad y depresión es común. La forma más severa de la enfermedad, la fiebre hemorrágica del dengue (FHD) , tiene un comienzo y fase temprana de la enfermedad similares a las de la fiebre del dengue. Sin embargo, poco tiempo después del comienzo de la enfermedad, se caracteriza por fiebre alta, agrandamiento del hígado y fenómenos hemorrágicos tales como hemorragia de la nariz, boca y órganos internos debido a permeabilidad vascular (33). En el síndrome de shock por dengue (SSD) ocurren la falla circulatoria y el shock hipovolémico como resultado de la pérdida de plasma y pueda llevar a la muerte en de 12 a 24 horas sin reemplazo de plasma (33) . La tasa de letalidad de casos de FHD/SSD puede ser tan alta como 20% sin tratamiento. La FHD se ha convertido en la mayor causa de hospitalización y muerte entre los niños en muchos países con un estimativo de 500,000 casos que requieren hospitalización cada año y una tasa de letalidad de casos de alrededor de 5% (32) .
La patogénesis de la FHD/SSD todavía está siendo estudiada pero se cree que se debe en parte a la amplificación de la replicación del virus en macrófagos a través de anticuerpos heterotípicos , denominada amplificación dependiente de anticuerpos (ADA) (8) . Durante una infección secundaria, con un serotipo diferente del virus del dengue, los anticuerpos de reacción cruzada que no neutralizan forman complejos virus-anticuerpo que son llevados a monocitos y células de Langerhans (células dendríticas) y aumentan el número de células infectadas (7) . Esto lleva a la activación de linfocitos citotóxicos lo cual puede resultar en pérdida de plasma y los aspectos hemorrágicos característicos de la FHD y el SSD (20) . Esta amplificación dependiente de anticuerpos de la infección es una razón por la cual el desarrollo de una vacuna efectiva ha resultado tan difícil. Aunque menos frecuente, FHD/SSD pueden ocurrir luego de la infección primaria (29) , así que también se cree que la agresividad del virus (15) y la activación inmune contribuyen a la patogénesis de la enfermedad (25) .
El dengue es una epidemia en más de 100 países de África, las Américas, el Mediterráneo Occidental, Asia Sudoriental y la región del Pacífico Occidental. Durante las epidemias, las tasas de ataque pueden ser tan altas como de 80 a 90% de la población susceptible. Los cuatro serotipos del virus están apareciendo en el todo el mundo, aumentando el número de casos de la enfermedad así como el número de brotes explosivos. En el 2002, por ejemplo, se denunciaron 1,015,420 casos de dengue solo en las Américas, con 14,374 casos de FHD, lo cual es más del triple del número de casos de dengue denunciados en las Américas en 1995 (23) .
El genoma del dengue, con un largo aproximado de 11 kb, consiste de un ARN de sentido positivo, infeccioso, lineal, de una sola hebra, que se traduce como una única poliproteína larga (reseñado en (27)). El genoma se compone de siete genes de proteína no estructurales (NE) y tres genes de proteína estructurales los cuales codifican la proteína nucleocápsida (C) , una proteína asociada a la membrana (M) y una proteína de envoltura (E) . Las proteínas no estructurales están involucradas en la replicación viral del ARN (31) , el ensamblaje viral y los componentes inflamatorios de la enfermedad (18) . Las proteínas estructurales están involucradas principalmente en la formación de partículas virales (21) . La poliproteína precursora se encuentra escindida por proteinasas celulares para separar las proteínas estructurales (17) , mientras que una proteinasa codificada en el virus se escinde en la región no estructural de la poliproteína (6) . El genoma está encapuchado y no tiene una cola de poli A en el extremo 3' , pero, en cambio, tiene una estructura de horquilla estable necesaria para la estabilidad y replicación del ARN genómico (3). El virus se une a receptores celulares a través de la proteína E y experimenta endocitosis mediada por un receptor seguida por una fusión con pH bajo en lisosomas (19) . Luego el genoma viral se despoja y se traduce a la poliproteína precursora viral. El procesamiento co- y postraduccional proteolítico separa las proteínas estructurales de las no estructurales . La polimerasa de ARN dependiente de ARN junto con los cofactores sintetizan el ARN de sentido negativo que sirve como modelo para la síntesis del ARN progenie de sentido positivo (24) . La replicación viral se asocia a la membrana (1, 30). Luego de la replicación el genoma es encapsidado y el virus inmaduro, rodeado por una envoltura lípida, ¦ gema hacia el lumen (9) . Las proteínas envoltura se glicosilan y los virus maduros son liberados fuera de la célula. Etapas o procesos esenciales durante el ciclo de vida del virus serían posibles blancos para la inhibición a través de una droga antiviral e incluyen unir el virus a la célula a través de la proteína E, la absorción del virus por la célula, el mecanismo de encapuchado, la proteinasa viral, la polimerasa de ARN viral dependiente de ARN y la helicasa viral .
El manejo actual de la enfermedad relacionada con el virus del dengue depende únicamente del control del vector. No existen antivirales o vacunas aprobadas para el tratamiento ni para la prevención del dengue. Se ha demostrado que la ribavirina, un análogo de la guanosina, es eficaz contra una variedad de infecciones virales de ARN y funciona contra el dengue en cultivo de tejido inhibiendo el dominio 2' -Ometiltransferasa NS5 del dengue (2, 10). Sin embargo, la ribavirina no demostró protección contra el dengue en un modelo de ratón (14) ni en un modelo de mono Rhesus (16), sino que indujo anemia y trombocitosis . Aunque no hay vacunas aprobadas disponibles en la actualidad, vacunas multivalentes contra el dengue han demostrado algún potencial limitado en humanos (5, 11, 12, 26). Sin embargo, el desarrollo de vacunas es difícil debido a la presencia de cuatro serotipos distintos del virus, cada uno de los cuales causa una enfermedad. El desarrollo de vacunas también enfrenta el desafío de la ADA donde una protección diferente contra las diferentes cepas del virus podría aumentar el riesgo de una enfermedad más grave . Por lo tanto, existe una necesidad de fármacos antivirales que estén dirigidos a todos los serotipos de dengue. Un fármaco antiviral administrado tempranamente durante la infección del dengue que inhiba la replicación viral prevendría la alta carga viral asociada con la FHD y serla una estrategia atractiva para el tratamiento y prevención de la enfermedad. Un fármaco antiviral que inhiba la replicación viral podría administrarse antes de un viaje a una región con epidemia de dengue para prevenir la adquisición de la enfermedad, o para aquellos que estuvieron expuestos previamente al dengue, podría prevenir la infección por parte de otro serotipo del virus y disminuir la probabilidad de FHD y SSD que constituyen una amenaza para la vida. Tener un fármaco antiviral también ayudaría al desarrollo de una vacuna al tener una herramienta a mano para tratar las complicaciones que puedan surgir debido a la protección inmune desigual contra los diferentes serotipos. Aunque una vacuna exitosa podría ser un componente crítico para una biodefensa efectiva, el retraso típico del comienzo de la inmunidad, los efectos secundarios potenciales, el costo y la logística asociada con vacunaciones a civiles a gran escala contra un agente de riesgo de amenaza bajo sugiere que una biodefensa integral incluye un elemento de respuesta rápido separado. Por lo tanto, todavía existe una urgente necesidad de desarrollar un producto seguro y eficaz para proteger contra la infección por flavivirus.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene la siguiente Fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula I donde X se selecciona del grupo que consiste de 0, S y N-R' , donde R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilaquilo, arilo, heteroarilo, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, sulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, alcoxicarbonilo , cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo y carbamoilo sustituido.
Ar es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; y A, B, D y E son independientemente N o C-R1, C.-R2, C-R3 y C-R4, respectivamente, donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilaquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi , aciloxi, arilaciloxi, heteroarilaciloxi , alquilsulfoniloxi , arilsulfoniloxi, tio, alquitio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilamino, heteroarilamino, acilamino, arilacilamino, heteroarilacilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsufinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido, halógeno, ciano, isociano y nitro; o R1 y R2 junto con los carbonos a los que están unidos pueden formar un anillo sustituido o insustituido, o R2 y R3 o R3 y R4 junto con los carbonos a los que están unidos pueden formar un anillo sustituido o insustituido, el cual puede ser aromático o no aromático y puede incluir uno o más heteroátomos en el anillo y puede estar fusionado con un anillo aromático o alif tico.
La presente invención además proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis de una infección o enfermedad viral asociada con la misma, que comprende administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz a un mamífero que lo necesite, un compuesto de la Fórmula I que sigue o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: Ar Fórmula I ?' X donde X se selecciona del grupo que consiste de 0, S y N-R' , donde R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilaquilo, arilo, heteroarilo, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, sulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo y carbamoilo sustituido.
Ar es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; y A, B, D y E son independientemente N o C-R1, C-R2, C-R3 y C-R4,. respectivamente, donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilaquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi , aciloxi, arilaciloxi, heteroarilaciloxi , alquilsulfoniloxi , arilsulfoniloxi , tio, alquitio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino,' arilamino, heteroarilamino, acilamino, arilacilamino, heteroarilacilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsufinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido, halógeno, ciano, isociano y nitro,- o R1 y R2 junto con los carbonos a los que están unidos pueden formar un anillo sustituido o insustituido, o R2 y R3 o R3 y R4 junto con los carbonos a los que están unidos pueden formar un anillo sustituido o insustituido, el cual puede ser aromático o no aromático y puede incluir uno o más heteroátomos en el anillo y puede estar fusionado con un anillo aromático o alifático.
Otros propósitos y ventajas de . la presente invención se tornarán aparentes a partir de la descripción que figura a continuación y las reivindicaciones adjuntas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la invención son de la siguiente Fórmula general I: N B' I I •Ar X Fórmula I donde X se selecciona del grupo que consiste de 0, S y N-R' , donde R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilaquilo, arilo, heteroarilo, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, sulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo y carbamoilo sustituido.
Ar es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; y A, B, D y E son independientemente N o C-R1, C-R2, C-R3 y C-R4, respectivamente, donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilaquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi , aciloxi, arilaciloxi, heteroarilaciloxi , alquilsulfoniloxi , arilsulfoniloxi , tio, alquitio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilamino, heteroarilamino, acilamino, arilacilamino, heteroarilacilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsufinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, carboxi, . alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido, halógeno, ciano, isociano y nitro; o R1 y R2 junto con los carbonos a los que están unidos pueden formar un anillo sustituido o insustituido, o R2 y R3 o R3 y R4 junto con los carbonos a los que están unidos pueden formar un anillo sustituido o insustituido, el cual puede ser aromático o no aromático y puede incluir uno o más heteroátomos en el anillo y puede estar fusionado con un anillo aromático o alifático. Preferentemente, X es azufre y Ar es un arilo sustituido. También preferentemente, cada uno de A, B, D y E es C-H. Alternativamente, cada uno de A, B y E es C-H y D es C-CH3.
Preferentemente, el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de: N-(4-Benzotiazol-2-il-3-hidroxi-fenil) -4 -metoxi-benzamida; (4-benzotiazol-2-il-fenil) amida del ácido 2,3-Dihidro-benzo [1, 4] dioxino-6-carboxílico; 2 , 4-Dimetoxi-N- [4- (6-metil-benzotiazol-2-il) -fenil] -benzamida; N- (3-Benzotiazol- 2-il-fenil) -2 -metoxi-benzamida; N- (4-Benzotiazol-2-il-3-cloro-fenil) -3 , 4-dimetoxi-benzamida; N- (4-Benzotiazol-2-il- 3-cloro-fenil) -4-metoxi-benzamida; 4-Dimetilamino-N- [4- (6-metil-benzotiazol-2-il) -fenil] -benzamida; ácido 4-Metil-N- [4- (6-metil-benzotiazol-2-il) -fenil] -ftalámico; N- [4- (6-Metil-benzotiazol-2-il) -fenil] -3- (4 -metil-piperazina-1-sulfonil) -benzamida; N- (4-Benzotiazol-2-il-fenil) -2-dimetilamino-benzamida; y N- (4-Benzotiazol-2-il-3-cloro-fenil) -2 -metoxi-benzamida .
Más preferentemente, el compuesto de la presente invención es 2 , 4 -Dimetoxi-N- [4- (6-metil-benzotiazol-2-il) -fenil] -benzamida.
El método de la presente invención es para el tratamiento o profilaxis de una infección o enfermedad viral asociada a la misma, que comprende administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz a un mamífero que lo necesite, una compuesto de la Fórmula I como se describió anteriormente .
Preferentemente, el mamífero es un ser humano y la infección viral es una infección por flavivirus. Más preferentemente, el virus flavivirus se selecciona del grupo que consiste del virus del dengue, el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla, el virus de la encefalitis japonesa y el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas. Aun más preferentemente, el flavivirus es un virus del dengue seleccionado del grupo que consiste de DEN- 1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4.
Preferentemente, la infección viral está asociada con una afección seleccionada del grupo que consiste de fiebre del dengue, fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, encefalitis de San Luis, Hepatitis C, encefalitis del Valle de Murray y encefalitis japonesa.
Más preferentemente, la infección viral está asociada con fiebre del dengue, donde dicha fiebre del dengue se selecciona del grupo que consiste de la fiebre del dengue clásica, el síndrome de fiebre hemorrágica del dengue y el síndrome de shock por dengue.
El método de la presente invención también puede comprender la co-administración de: a) otros antivirales tales como ribavirina o cidofovir; b) vacunas; y/o c) interferones o interferones pegilados.
Definiciones De acuerdo con esta descripción detallada, son aplicables las siguientes abreviaturas y definiciones. Cabe destacar que tal como se usa en la presente, las formas singulares "un", "una" y "el/la", incluyen los referentes plurales salvo que se exprese claramente de otra forma en el contexto.
Las publicaciones discutidas en la presente se proporcionan únicamente para su divulgación. Nada de lo que figure en la presente debe interpretarse como una admisión sobre la antedatación con respecto a las publicaciones. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser distintas de las fechas de publicación reales, las cuales puede ser necesario que se confirmen de manera independiente .
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que todo valor interviniente se encuentra abarcado. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden estar incluidos independientemente en el más pequeño, sujeto a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo establecido. Cuando el intervalo establecido incluye uno o ambos de los límites, los intervalos que excluyan cualquiera de ambos de estos límites incluidos también se incluyen en la invención. También se encuentra contemplado cualquier valor que se encuentre dentro de los intervalos citados.
A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que es . entendido comúnmente por un experto en la técnica. Cualquier método o material similar o equivalente a los descritos en la presente también pueden usarse en la práctica o experimentación. Todas las publicaciones que se mencionan en la presente memoria se incorporan a la misma mediante esta referencia para divulgar y describir los métodos y/o materiales en conexión con los cuales se citan las publicaciones.
"Paciente" o "sujeto" pretende incluir a todo mamífero. Un "mamífero", para los fines del tratamiento, se refiere a todo animal clasificado como un mamífero, incluyendo, de manera no taxativa, humanos, animales experimentales incluyendo ratas, ratones y conejillos de india, animales domésticos y de granja y animales de zoológico, deporte o mascotas, tales como perros, caballos, gatos, vacas y similares.
El término "eficacia" como se usa en la presente se refiere a la efectividad de un régimen de tratamiento particular. La eficacia se puede medir basándose en el cambio del rumbo de la enfermedad en respuesta a un agente.
• · El término "éxito" como se usa en la presente en el contexto de un régimen de tratamiento crónico se refiere a la efectividad de un régimen de tratamiento particular. Esto incluye un equilibrio entre la eficacia, la toxicidad (por ejemplo, efectos secundarios y tolerancia del paciente a una formulación o unidad de dosificación) , conformidad del paciente y similares. Para que un régimen de administración crónica se considere "exitoso" debe equilibrar diferentes aspectos del cuidado del paciente y eficacia para producir un resultado favorable en el paciente .
Los términos "tratando", "tratamiento" y similares se usan en la presente para referirse a la obtención de un efecto farmacológico y fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir o prevenir parcialmente una enfermedad, síntoma o afección de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o total de una enfermedad, afección, síntoma o efecto adverso atribuido a la enfermedad. El término "tratamiento", como se usa en la presente, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, tal como un ser humano, e incluye: (a) prevenir que se dé la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a dicha enfermedad pero todavía no ha sido diagnosticado como que la tiene, es decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar predispuesto a dicha enfermedad pero todavía no experimente ni exhiba síntomas de la enfermedad; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; y (c) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad y/o sus síntomas o afecciones. Está contemplado tratar un paciente que sufre una enfermedad relacionada a la inflamación patológica. También está contemplada la prevención, inhibición o alivio de efectos adversos atribuidos a la inflamación patológica durante períodos de tiempo prolongados y/o que son causados por las respuestas fisiológicas a inflamación inadecuada presente en un sistema, biológico durante períodos de tiempo prolongados.
Como se utiliza en la presente, "acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, -C (0) -alquilo, -C (0) -alquilo sustituido, -C (O) -alquenilo, -C (O) -alquenilo sustituido, C (O) -alquinilo, -C (O) -alquinilo sustituido, -C(0)-cicloalquilo, -C (O) -cicloalquilo sustituido, -C(0)-arilo, -C(0)-arilo sustituido, -C (0) -heteroarilo, -C (0) -heteroarilo sustituido, -C (0) -heterocíclico y -C (0) -heterocíclico sustituido, donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente.
"Alquilamino" se refiere al grupo -NRR donde cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y donde cada R se une para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente.
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo que tiene preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono y más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de insaturación de alquenilo.
"Alcoxi" se refiere al grupo "-O-alquilo" el cual incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1, 2-dimetilbutoxi, y similares.
. "Alquilo" se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, alternativamente de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, t-butilo, n-heptilo, octilo y similares.
"Amino" se refiere al grupo -NH2.
"Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) , dichos anillos condensados pueden ser aromáticos o no (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1, 4 -benzoxazin-3 (4H) -ona y similares) siempre que el punto de unión sea a través de un átomo de anillo aromático.
"Arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que se encuentran sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, amino, aminoacilo, aminocarboniloxi , aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi , heterocicliloxi sustituido, carboxilo, carboxilalquilo, alquilo sustituido con carboxilo, carboxilo-cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con carboxilo, carboxiarilo, arilo sustituido con carboxilo, carboxiheteroarilo, heteroarilo sustituido con carboxilo, carboxiheterocíclico, heterocíclico sustituido con carboxilo, carboxilamido, ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, halógeno, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocícliclo, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -S(0)2-alquilo, alquilo sustituido con -S(0)2-, -S(0)2-cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con -S(0)2-, -S(0)2-alquenilo, alquenilo sustituido -S(0)2-, -S (0) 2-arilo, arilo sustituido con -S(0)2-, -S (0) 2-heteroarilo, heteroarilo sustituido con -S(0)2-, -S (O) 2-heterocíclico, heterocíclico sustituido con.-S(0)2-, -OS (0) 2-alquilo, alquilo sustituido con -OS (O) 2- / -OS (O) 2-arilo, arilo sustituido con -0S(0)2-, -OS (O) 2-heteroarilo, heteroarilo sustituido con -0S(0)2-, -OS (O) 2-heterocíclico, heterocíclico sustituido con -0S(0)2-, -0S(0)2-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(0)2-alquilo, alquilo sustituido con -NRS(0)2-, - RS (0) 2-arilo, arilo sustituido con -NRS(0)2-, -NRS (0) 2-heteroarilo, heteroarilo sustituido con -NRS(0)2-, -NRS(0)2-heterocíclico, heterocíclico sustituido con -NRS(0)2-, NRS (0) 2-NR-alquilo, alquilo sustituido con -NRS (0) 2-NR- , -NRS (0) 2-NR-arilo, arilo sustituido con -NRS (0) 2-NR- , -NRS (0) 2-NR-heteroarilo, heteroarilo sustituido con NRS (O) 2-NR-, -NRS (0) 2-NR-heterocíclico, heterocíclico sustituido con -NRS(0)2-NR- donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-amino (alquilo sustituido) , mono- y di-arilamino, arilamino mono- y disustituido, mono- y di-heteroarilamino, heteroarilamino mono- y di-sustituido, mono- y di-amino heterocíclico, amino heterocíclico mono- y di- sustituido, aminas asimétricas di-sustituidas con distintos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y grupos amino en el arilo sustituido bloqueados por grupos bloqueantes convencionales tales como Boc, Cbz, formilo y similares o sustituidos con -S02NRR donde R es hidrógeno o alquilo.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono que tienen un único anillo cíclico incluyendo, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo y similares. Se excluyen de esta definición los grupos alquilo con múltiples anillos tales como adamantanilo, etc.
"Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo e yodo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo u óxidos del mismo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un único anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) donde uno o más de los anillos condensados puede ser aromático o no siempre que el punto de unión sea a través de un átomo de anillo aromático. Adicionalmente , los heteroatomos del grupo heteroarilo pueden oxidarse, es decir, formar N-óxidos de piridina o 1, 1-dioxo-l, 2 , 5-tiadiazoles y similares. Adicionalmente, los átomos de carbono del anillo pueden sustituirse con un oxo (=0) . El término "heteroarilo con dos átomos de nitrógeno en el anillo heteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo que tiene dos, y solo dos, átomos de nitrógeno en el anillo heteroarilo y que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo heteroarilo, tales como oxígeno o azufre.
"Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilos que se encuentran sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, amino, aminoacilo, aminocarboniloxi , aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi , heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi , heterocicliloxi sustituido, carboxilo, carboxilalquilo, alquilo sustituido con carboxilo, carboxilo-cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con carboxilo, carboxilarilo,- arilo sustituido con carboxilo, carboxiheteroarilo, heteroarilo sustituido con carboxilo, carboxilheterocíclico, heterocíclico sustituido con carboxilo, carboxilamido, ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, halógeno, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocícliclo, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi , heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi , heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -S(0)2-alquilo, alquilo sustituido con -S(0)2-/ -S(0)2-cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con -S(0)2-, -S(0)2-alquenilo, alquenilo sustituido -S(0)2-, -S (0) 2-arilo, arilo sustituido con -S(0)2-, -S (0) 2-heteroarilo, heteroarilo sustituido con -S(0)2-, -S (0) 2-heterocíclico, heterocíclico sustituido con -S(0)2-, -OS (O) 2-alquilo, alquilo sustituido con -0S(0)2-, -OS (0) 2-arilo, arilo sustituido con -0S(0)2-, -OS (0) 2-heteroarilo, heteroarilo sustituido con -0S(0)2-, -OS (0) 2-heterocíclico, heterocíclico sustituido con -0S(0)2-, -0S(0)2-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(0)2-alquilo, alquilo sustituido con -NRS(0)2-, -NRS (O) 2-arilo, arilo sustituido con -NRS(0)2-, -NRS (0) 2-heteroarilo, heteroarilo sustituido con -NRS(0)2-, -NRS(0)2-heterocíclico, heterocíclico sustituido con -NRS(0)2-/ NRS (O) 2-NR-alquilo, alquilo sustituido con -NRS (O) 2-NR- , -NRS (0) 2-NR-arilo, arilo sustituido con -NRS (0) 2-NR- , -NRS (O) 2-NR-heteroarilo, heteroarilo sustituido con NRS (O) 2-NR-, -NRS (O) 2-NR-heterocíclico, heterocíclico sustituido con -NRS(0)2-NR- donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-amino (alquilo sustituido) , mono- y di-arilamino, arilamino mono- y disustituido, mono- y di-heteroarilamino, heteroarilamino mono- y di-sustituido, mono- y di-amino heterocíclico, amino heterocíclico mono- y di- sustituido, aminas asimétricas di-sustituidas teniendo distintos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y grupos amino en el arilo sustituido bloqueados por grupos bloqueantes convencionales tales como Boc, Cbz, formilo y similares o sustituidos con -S02NRR donde R es hidrógeno o alquilo.
"Sulfonilo" se refiere al grupo -S(0)2R donde R está independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido. heterocíclico, heterocíclico sustituido, donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente.
"Opcionalmente sustituido" significa que el grupo mencionado puede estar insustituido o que el grupo mencionado puede estar sustituido.
"Portador farmacéuticamente aceptable" significa un portador que es útil para preparar una composición o formulación farmacéutica que en general es segura, no-tóxica y que no es indeseada biológicamente ni de otra manera, e incluye un portador que es aceptable tanto para uso veterinario como para uso farmacéutico humano.
"Catión farmacéuticamente aceptable" se refiere al catión de una sal farmacéuticamente aceptable.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de compuestos que no son indeseables biológicamente o de otra forma'. Las sales farmacéuticamente aceptables se refieren a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, dichas sales se derivan de una variedad de contra iones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica y que incluyen, solo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como clorhidrato, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas . Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, solo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, de manera no taxativa, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas , trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di (alquilo sustituido) aminas, tri (alquilo sustituido) aminas, alquenilaminas , dialquenilaminas , trialquenilaminas , alquenilaminas sustituidas, di (alquenilo sustituido) aminas, tri (alquenilo sustituido) aminas, cicloalquilaminas , di (cicloalquil) aminas , tri (cicloalquil) aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas , di (cicloalqueriil) aminas , tri (cicloalquenil) aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas , triarilaminas , heteroarilaminas , diheteroarilaminas , triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas ; aminas diheterocíclicas , aminas triheterocíclicas , di- y tri-aminas mezcladas donde al menos dos de los sustituyentes de la amina son diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También se encuentran incluidas las aminas en las cuales los dos o tres sustituyentes, junto con el amino nitrógeno, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo.
Ejemplos de aminas adecuadas inlcuyen, solo a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri (iso-propil) amina, tri (n-propil) amina, etanolamina, 2 -dimetilaminoetanol , trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamia, N-alquilglucaminas , teobromo, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares. También debe entenderse que otros derivados del ácido carboxílico serían útiles, por ejemplo, amidas del ácido carboxílico, incluyendo carboxamidas , carboxamidas de alquilo inferior, carboxamidas de dialquilo y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares.
Un compuesto puede actuar como un profármaco. Profármaco significa cualquier compuesto que libera un fármaco principal activo in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos se preparan modificando grupos funcionales que se encuentran presentes de tal forma que las modificaciones se pueden escindir in vivo para liberar el fármaco principal. Los profármacos incluyen compuestos donde un grupo hidroxi, amino u sulfhidrilo se une a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para regenerar un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, de manera no taxativa, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato y benzoato) , carbamatos (por ejemplo, N, N-dime ilamino-carbonilo) de grupos hidroxi funcionales y similares.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye : (1) prevenir la enfermedad, es decir, provocar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero todavía no experimenta o exhibe síntomas de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o (3) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para realizar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará según el compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a ser tratado.
Formulaciones farmacéuticas de los compuestos En general, los compuestos se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para estos compuestos. Los compuestos pueden administrarse mediante una variedad de vías, incluyendo, de manera no taxativa, oral, parenteral (por ejemplo, vías de administración subcutánea, subdural, intravenosa, intramuscular, intratecal, intraperitoneal , intracerebral , intraarterial o intralesional) , tópica, intranasal, localizada (por ejemplo, aplicación quirúrgica o supositorio quirúrgico) , rectal y pulmonar (por ejemplo, aerosoles, inhalación o polvo) . Por consiguiente, estos compuestos son eficaces tanto en inyectables como en composiciones orales. Los compuestos pueden administrarse de manera continua mediante infusión o mediante inyección en bolo.
La cantidad real . del compuesto, es decir, del ingrediente activo, dependerá de una variedad de factores, tales como la gravedad de la enfermedad, es decir, la afección o enfermedad a ser tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y forma de administración y otros factores.
La toxicidad y eficacia terapéutica de dichos compuestos puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de células o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) . La proporción de la dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la proporción DL5o/DE5o.
Los datos obtenidos de los ensayos de cultivos de células y los estudios en animales pueden ser usados para formular un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos se encuentra dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluye la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Para cualquier compuesto utilizado, la dosis terapéuticamente efectiva puede estimarse inicialmente a partir de los ensayos de cultivos de células. Una dosis puede formularse en modelos de animales para lograr un intervalo de concentración en plasma circulante que incluya el CI50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra la inhibición media máxima de los síntomas) como se determina en cultivos de células. Dicha información puede utilizarse para determinar de manera más precisa las dosis útiles para los seres humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alto rendimiento .
La cantidad de la composición farmacéutica administrada al paciente variará dependiendo de lo que se administre, el objetivo de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones son administradas a un paciente que ya sufre de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Uña cantidad adecuada para lograrlo se define como "dosis terapéuticamente eficaz". Cantidades eficaces para este uso dependerán de la condición de la enfermedad que esté siendo tratada así como la opinión del médico tratante dependiendo de factores tales como la gravedad de la inflamación, la edad, peso y condición general del paciente y similares.
Las composiciones administradas a un paciente se encuentran en la forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales o pueden filtrarse en condiciones estériles. Las soluciones acuosas resultantes pueden envasarse para su uso como están o liofilizarse, estando la preparación liofilizada combinada con un portador acuoso estéril previo a la administración. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizantes antes mencionados dará como resultado la formación de sales f rmacéuticas.
El compuesto activo es eficaz en un intervalo de dosificación amplio y generalmente es administrado en una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz. La dosificación terapéutica de los compuestos variará según, por ejemplo, el uso particular para el cual se realiza el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y condición del paciente y la opinión del médico tratante. Por ejemplo, para administración intravenosa, la dosis estará típicamente dentro del intervalo de alrededor de 0.5 mg a alrededor de 100 mg por kilogramo de peso corporal. Las dosis eficaces se pueden extrapolar de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de prueba in vitro o de modelos animales. Típicamente, el médico administrará el compuesto hasta alcanzar una dosificación que logre el efecto deseado.
Cuando se emplean como fármacos, los compuestos generalmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas contienen como ingrediente activo uno o más de los compuestos antes mencionados, asociados con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. El excipiente empleado es típicamente uno adecuado para ser administrado a sujetos humanos u otros mamíferos. Al fabricar las composiciones, el ingrediente activo generalmente se mezcla con un excipiente, se diluye mediante un excipiente o se encierra dentro de un portador que puede encontrarse en forma de una cápsula, sobre, papel u otro envase. Cuando el excipiente funciona como diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden encontrarse en forma de comprimidos, pildoras, polvos, grageas, sobres, sellos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos estériles envasados.
Al preparar una formulación puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de la combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, habitualmente se muele a un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula normalmente se ajusta mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, alrededor de malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir de manera adicional: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes . Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo luego de la administración al paciente, empleando procedimientos conocidos en la técnica.
La cantidad de compuesto activo en la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria de la misma puede variar o ajustarse ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la manera o introducción, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. El término "formas de dosificación unitaria" ref ere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos u otros mamíferos, donde cada unidad contiene un cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado.
El compuesto puede formularse para administración parenteral en un portador inerte adecuado, tal como una solución salina fisiológica estéril. La dosis administrada se determinará según la vía de administración.
La administración de agentes terapéuticos mediante formulación intravenosa es bien conocida en la industria farmacéutica. Una formulación intravenosa debería poseer determinadas cualidades además de ser solamente una composición en la cual es soluble el agente terapéutico. Por ejemplo, la formulación debería promover la estabilidad general del/os ingrediente/s activo/s, además, la fabricación de la formulación debería ser rentable. Todos estos factores determinan finalmente el éxito y utilidad generales de una formulación intravenosa.
Otros aditivos accesorios que pueden incluirse en formulaciones y compuestos f rmacéuticos son los siguientes: solventes: etanol, glicerol, propilenglicol ; estabilizantes: EDTA (ácido etilendiaminotetraácetico) , ácido cítrico; conservantes antimicrobianos: alcohol bencílico, parabeno de metilo, parabeno de propilo; agentes amortiguadores: ácido cítrico/citrato de sodio, tartrato ácido de potasio, tartrato ácido de sodio, ácido acético/acetato de sodio, ácido maleico/maleato de sodio, ftalato ácido de sodio, ácido fosfórico/fosfato diácido de potasio, ácido fosfórico/fosfato ácido de disodio; y modificadores de la tonicidad: cloruro de sodio, manitol, dextrosa .
La presencia de un amortiguador es necesaria para mantener el pH acuoso en el intervalo de entre alrededor de 4 a alrededor de 8. Generalmente, el sistema amortiguador es una mezcla de un ácido débil y una sal soluble del mismo, por ejemplo, citrato de sodio/ácido cítrico; o la sal de monocatión o dicatión de un ácido dibásico, por ejemplo, tartrato ácido de potasio; tártaro ácido de sodio, ácido fosfórico/fosfato diácido de potasio, y ácido fosfórico/fosfato ácido de disodio.
La cantidad de sistema amortiguador utilizada depende de (1) el pH deseado y (2) la cantidad de fármaco. Generalmente, la cantidad de amortiguador utilizada es capaz de mantener un pH de la formulación en el intervalo de 4 a 8. Generalmente se utiliza una proporción molar de 1:1 a 10:1 de amortiguador (donde los moles de amortiguador se consideran como los moles combinados de los ingredientes del amortiguador, por ejemplo, citrato de sodio y ácido cítrico) a fármaco.
Un amortiguador útil es el citrato de sodio/ácido cítrico en el intervalo de 5 a 50 mg por mi de citrato de sodio, de 1 a 15 mg por mi de ácido cítrico, suficiente para mantener un pH acuoso de la formulación de 4 a 6.
El agente amortiguador también puede estar presente para prevenir la precipitación del fármaco a través de la formación de un complejo metálico soluble con iones metálicos disueltos, por ejemplo, Ca, Mg, Fe, Al, Ba, los cuales pueden filtrarse desde recipientes de vidrio o tapones de caucho o encontrarse presentes en agua corriente normal . El agente puede actuar como un agente formador de complejos competitivo con el fármaco y producir un complejo metálico soluble llevando a la presencia de partículas indeseadas .
Además, la presencia de un agente, por ejemplo, cloruro de sodio en una cantidad de alrededor de 1 a 8 mg/ml, para ajustar la tonicidad al mismo valor que el de la sangre humana puede ser necesario para evitar la inflamación o encogimiento de eritrocitos luego de la administración de la formulación intravenosa llevando a efectos secundarios indeseados tales como nauseas o diarrea y posiblemente a trastornos sanguíneos asociados. En general, la tonicidad de la formulación es igual a la de la sangre humana la cual se encuentra en el intervalo de 282 a 288 mOsm/kg, y en general es de 285 mOsm/kg, lo cual es equivalente a la presión osmótica correspondiente a una solución de cloruro de sodio al 0.9%.
Una formulación intravenosa puede administrarse mediante inyección intravenosa directa, bolo intravenoso o puede administrarse mediante infusión a través de la adición a una solución para infusión apropiada tal como una inyección de cloruro de sodio al 0.9% u otra solución para infusión compatible.
Las composiciones se formulan preferentemente en una forma de dosificación unitaria, donde cada dosificación contiene de alrededor de 5 a alrededor de 100 mg, más comúnmente alrededor de 10 a alrededor de 30 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, donde cada unidad contiene un cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
El compuesto activo es eficaz en un intervalo de dosificación amplio y generalmente es administrado en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Sin embargo, se comprenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, -incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto realmente administrado, 1 la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a que estas composiciones de preformulación son homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composición para que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida luego se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de 0.1 a alrededor de 2000 mg del ingrediente activo .
Los comprimidos o pildoras pueden estar recubiertos o compuestos de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que aporta la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en forma de una cubierta sobre la primera. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o se retrase su liberación. Pueden utilizarse una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, dichos materiales incluyen una variedad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las composiciones novedosas para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes orgánicos o acuosos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describieron anteriormente . Las composiciones que se encuentran en solventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse utilizando gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede estar ligando a una tienda facial o ventilador de presión positiva intermitente. Composiciones en forma de soluciones, suspensiones o polvo pueden administrarse de dispositivos que administren la formulación de manera apropiada.
Los compuestos pueden administrarse en una forma de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen los compuestos, cuyas matrices se encuentran en forma de artículos moldeados, por ejemplo, películas o microcápsulas . Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (2-hidroxietil-metacrilato) como descrito por Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15: Tech. 12: 98-105 (1982) o alcohol de polivinilo, poliláctidas (Patente estadounidense N° 3,773,919), copolímeros del ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato (Sidman et al., Biopoly ers 22: 547-556, 1983) , acetato de etilenvinilo no degradable (Langer et al., supra) , copolímeros del ácido láctico-ácido glicólico degradables tales como- el LUPRON DEPOT™ (es decir, microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico— cido glicólico y acetato de leuprolida) y ácido poli-D- (-) -3-hidroxibutíriCO (EP 133,988) .
Los compuestos pueden administrarse en forma de liberación sostenida, por ejemplo mediante inyección de liberación prolongada, preparación de implante o bomba osmótica, la cual puede formularse de tal manera que permita la liberación sostenida del ingrediente activo. Los implantes para formulaciones de liberación sostenida son bien conocidos en la técnica. Los implantes pueden formularse como, incluyendo, de manera no taxativa, microesferas , tabletas, con polímeros biodegradables o no biodegradables. Por ejemplo, los polímeros del ácido láctico y/o del ácido glicólico forman un polímero erosionable que es bien tolerado por el hospedador.
También pueden utilizarse dispositivos de administración transdérmicos ("parches") . Dichos parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, la Patente estadounidense N° 5,023,252, emitida el 11 de junio de 1991, incorporada a la presente mediante esta referencia. Dichos parches pueden construirse para administración continua, pulsátil o a pedido, de agentes farmacéuticos.
Pueden utilizarse técnicas de colocación directa o indirecta cuando se desea o necesita introducir la composición farmacéutica al cerebro. Las técnicas directas generalmente involucran la colocación dé un catéter para la administración del fármaco en el sistema ventricular del hospedador para circunvalar la barrera hematoencefálica.
Dicho sistema de administración implantable utilizado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en la Patente estadounidense N° 5,011,472, la cual se incorpora a la presente mediante esta referencia.
Las técnicas indirectas generalmente implican formular las composiciones para proporcionar latenciación del fármaco mediante la conversión de fármacos hidrofílicos en fármacos solubles en lípidos. La latenciación generalmente se logra mediante el bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y de amina primaria que están presentes en el fármaco para convertir el fármaco en más soluble en lípidos y susceptible a su transporte a través de la barrera hematoencef lica . De manera alternativa, la administración de fármacos hidrofílicos puede mejorarse a través de la infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera hematoencefálica.
Para poder mejorar la semi-vida en suero, los compuestos pueden encapsularse, introducirse dentro del lumen de los liposomas, prepararse como un coloide o puede emplearse otra técnica convencional que proporcione una semi-vida extendida en suero de los compuestos. Existen una variedad de métodos disponibles para preparar liposomas, como se describe por ejemplo en Szoka et al., Patentes estadounidenses N°s. 4,235,871, 4,501,728 y 4,837,028 cada una de las cuales se incorpora a la presente mediante esta referencia.
Las composiciones farmacéuticas son adecuadas para su uso en una variedad de sistemas de administración de fármacos. Formulaciones adecuadas para su uso en la presente invención se pueden encontrar en Remington' s Pnarmaceutical Sciences, Mace Publishing . Company, Filadelfia, PA, 17ma edición (1985) .
En los ejemplos que figuran a continuación, si una abreviación no se definió previamente, la misma tiene su significado generalmente aceptado. Además, todas las temperaturas se encuentran en grados Celsius (a menos que se indique lo contrario) . Los siguientes métodos fueron utilizados para preparar los compuestos establecidos a continuación como se indica.
Ejemplo 1 — Formulación 1 Se prepararon cápsulas de gelatina duras que contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes antes mencionados se mezclan y se utilizan para rellenar cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.
Ejemplo 2 - Formulación 2 Se prepara un comprimido de la fórmula utilizando los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 25.0 Celulosa, microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0 Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos, cada uno de los cuales pesa 240 mg.
Ejemplo 3 — Formulación 3 Se prepara una formulación de polvo seco para inhalador que contiene los siguientes componentes: Ingrediente % en peso . Ingrediente activo 5 Lactosa 95 Se mezcla la mezcla activa con la lactosa y se agrega la mezcla a un dispositivo inhalador de polvo seco.
Ejemplo 4 - Formulación 4 Se prepararan comprimidos de la siguiente forma, cada una conteniendo 30 mg de ingrediente activo: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 4.0 mg Carboximetilalmidón sódico 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg Se pasan el ingrediente activo, el almidón y la celulosa a través de una malla N° 20 , tamiz de los Estados Unidos, y se mezclan completamente. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes, los cuales luego se pasan a través de una malla 16 , tamiz de los Estados Unidos. Los gránulos producidos de esta manera se secan a de 50 ° a 60 ° C y se pasan a través de una malla 16 , tamiz de los Estados Unidos. Luego se agregan el carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de una malla N° 30, tamiz de los Estados Unidos, a los granulos, los cuales luego de mezclar se comprimen en una máquina de comprimidos para proporcionar comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Ejemplo 5 — Formulación 5 Se elaboran cápsulas de la siguiente manera, cada una conteniendo 40 mg de medicamento: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Total 150.0 mg Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de una malla N° 20, tamiz de los Estados Unidos, y se utilizan para rellenar cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.
Ejemplo 6 — Formulación 6 Se preparan supositorios de la siguiente forma, cada uno conteniendo 25 mg de ingrediente activo: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 mg Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta 2,000 mg Se pasa el ingrediente activo a través de una malla N° 60, tamiz de los Estados Unidos y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturados, previamente derretidos utilizando la menor cantidad de calor necesaria. Luego, la mezcla se vierte en un molde de supositorio de 2.0 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Ejemplo 7 - Formulación 7 Se elaboran suspensiones de la siguiente manera, cada una conteniendo 50 mg de medicamento por 5.0 mi de dosis: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 50.0 mg Goma xantana 4.0 mg Carboximetilcelulosa de sodio (11%) Celulosa microcristalina (89%) 500 mg Sacarosa 1.75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Saborizante y colorante q.v.
Agua purificada hasta 5.0 mi Se mezclan el medicamento, la sacarosa y la goma xantana, se pasan a través de una malla N° 10, tamiz de los Estados Unidos, y luego se mezclan con una solución previamente elaborada de la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa de sodio en agua. Se diluyen el benzoato de sodio, el saborizante y el colorante con un poco del agua y se agregan con agitación. Luego se agrega suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo 8 - Formulación 8 Se preparan comprimidos de gelatina dura de la siguiente forma, cada uno conteniendo 15 mg de ingrediente activo : Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 15.0 mg Almidón 407.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Total 425.0 mg Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de una malla N° 20, tamiz de los Estados Unidos, y se utilizan para rellenar cápsulas de gelatina dura en cantidades de 560 mg.
Ejemplo 9 - Formulación 9 Se puede elaborar una formulación intravenosa de la siguiente forma: Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 250.0 mg Solución salina isotónica 1000 mi Generalmente se colocan composiciones terapéuticas del compuesto en un recipiente que tenga un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa o envase que tenga un tapón que pueda perforarse mediante una aguja de inyección hipodérmica o un instrumento punzante similar.
Ejemplo 10 - Formulación 10 Se puede elaborar una formulación tópica de la siguiente forma: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 1-10 g Cera emulsionante 30 g Parafina líquida 20 g Parafina blanca blanda hasta 100 g Se calienta la parafina blanca blanda hasta que se funde. Se incorporan la parafina líquida y la cera emulsionante y se agitan hasta que se disuelven. Se agrega el ingrediente activo y se continúa con la agitación hasta que se dispersa. Luego la mezcla se enfría hasta convertirse en sólido.
Ejemplo 11 - Formulación 11 Se puede elaborar una formulación en aerosol de la siguiente forma: Una solución del compuesto candidato en bicarbonato de sodio/solución salina al 0.5% (p/v) a una concentración de 30.0 mg/mL se prepara utilizando el siguiente procedimiento: Preparación de solución madre de bicarbonato de sodio/solución salina al 0.5%: 100.0 mL Ingrediente Gramo/100.0 mL Concentración final: Bicarbonato de sodio 0.5 g 0.5% Solución salina cantidad suficiente para cantidad suficiente para 100% 100.0 mL Procedimiento : 1. Agregar 0.5 g de bicarbonato de sodio a un matraz volumétrico de 100 mL. 2. Agregar aproximadamente 90.0 mL de solución salina y someter a ultrasonido hasta que se disuelva. 3. Agregar una cantidad suficiente de solución salina hasta llegar a 100.0 mL y mezclar completamente.
Preparación de 30.0 mg/mL del compuesto candidato: 10.0 mL: Ingrediente Gramo/100.0 ml_ Concentración final: Compuesto candidato 0.300 g 30.0 mg/mL Solución madre de bicarbonato cantidad suficiente para 10.0 cantidad suficiente para 100% de sodio/solución salina al .05% ml_ Procedimiento : 1. Agregar 0.300 g del compuesto candidato a un matraz volumétrico de 10.0 mL. 2. Agregar aproximadamente 9.7 mL de solución madre de bicarbonato de sodio/solución salina al 0.5%. 3. Someter a ultrasonido hasta que el compuesto candidato se disuelva completamente. 4. Agregar una cantidad suficiente de solución madre de bicarbonato de sodio/solución salina al 0.5% hasta llegar a 10.0 mL y mezclar.
Ejemplo 12 - Desarrollo de un análisis de alto rendimiento para la medición del efecto citopático inducido por el virus del dengue Un ensayo comprensivo y reproducible de análisis de alto rendimiento (HTS) se estableció para medir el efecto citopático inducido por el virus del dengue (ECP) . Para determinar la cantidad de virus del dengue necesaria para producir el ECP completo en 5 días, se sembraron monocapas de células Vero en placas de 96 pocilios y se infectaron con diluciones en serie 10 veces del virus del dengue que representaban una multiplicidad de la infección (MDI) de aproximadamente 0.001 UFP/célula a 0.1 UFP/célula. 5 días después de la infección los cultivos se fijaron con glutaraldehído al 5% y se tiñeron con cristal violeta al 0.1%. Se cuantificó espectrofotométricamente el ECP inducido por el virus en un OD570. De este análisis, se eligió una MDI de 0.1 UFP/célula del virus del dengue para su uso en el ensayo de HTS . Para establecer una proporción de señal a ruido (S/N) del ensayo de 96 pocilios y evaluar la variabilidad placa a placa y ensayo a ensayo se realizaron cinco experimentos independientes. Las monocapas de células Vero se infectaron con 0.1 UFP/célula del virus del dengue . Cada placa contenía los siguientes controles : posillos infectados con virus cuadriplicados, posillos de células no infectados cuadriplicados y una curva de respuesta a la dosis en duplicado para ribavirina a 500, 250, 125 y 62 µ?, como estándares de referencia. El quinto día después de la infección se procesaron las placas como se describió anteriormente.
El ensayo ECP del virus del dengue se utilizó para evaluar los compuestos de la biblioteca química SIGA para descubrir aquellos que inhiben el ECP inducido por el virus del dengue. Cada ejecución de evaluación consistió de 48 placas de 96 pocilios con 80 compuestos por placa para generar 4,608 puntos de datos por ejecución. Con este rendimiento podemos evaluar 200,000 compuestos en alrededor de 52 semanas. Los compuestos se disolvieron en DMSO y se diluyeron en un medio tal que la concentración final de cada pocilio fue de 5 µ? de compuesto y DMSO al 0.5%. Los compuestos se agregaron de manera robótica al medio de cultivo utilizando el sistema robótico PerkinElmer Muí iPROBE® II HT PLUS. Luego de agregar el compuesto, los cultivos se infectaron con el virus del dengue (DEN-2 cepa Nueva Guinea C) . Luego de 5 días de incubación, las placas se procesaron y el ECP se cuantificó en un sistema lector de placas PerkinElmer EnVision II.
Los resultados de estos experimentos indicaron que el formato del ensayo de 96 pocilios es fuerte y reproducible . La proporción S/N (proporción de señal de pocilios de control de células (señal) a pocilios de control de virus (ruido)) fue de 5.0 ± 1.2. La variabilidad pocilio a pocilio se determinó para cada placa individual y se descubrió que tenía un coeficiente de varianza de menos de 10% para tanto los pocilios de control positivo como los de control negativo, y la variabilidad general ensayo a ensayo fue de menos de 15%. Utilizando este ensayo, se determinó que los valores CE50 para la ribavirina fueron 125 ± 25 ?, respectivamente. La efectividad de la ribavirina contra el dengue varía según el tipo de célula utilizado, pero los valores obtenidos se encontraban dentro del intervalo de valores publicados para este compuesto (2, 13, 28) . Tomados en conjunto, estos resultados muestran que un ensayo de HTS comprensivo y reproducible se desarrolló exitosamente para evaluar la presencia de inhibidores de la replicación del virus del dengue en nuestra biblioteca de compuestos .
Ejemplo 13 - Determinación de la actividad anti dengue-2 de compuestos de la invención El ensayo descrito en el Ejemplo 12 fue la base de un análisis de alto rendimiento para los inhibidores del virus del dengue con el cual se probó una biblioteca de 210,000 compuestos. Los compuestos que inhibieron el virus del dengue inducido por ECP en al menos un 50% se siguieron investigando en cuanto a ductilidad, potencia y selectividad química.
Inicialmente, se examinaron las estructuras químicas de los compuestos exitosos en cuanto a ductilidad química. Un compuesto químicamente dúctil se define como un compuesto accesible v sintéticamente utilizando metodología química aceptable, y que posee funcionalidades químicamente estables y cualidades potenciales similares a las de un fármaco. Los compuestos exitosos que pasaron este filtro medicinal químico se evaluaron en cuanto a su potencia. La potencia de los compuestos se determinó al evaluar la actividad de inhibición a través de un gran intervalo de concentraciones. Se utilizó la regresión no lineal para generar curvas de inhibición óptima y para calcular el 50% de la concentración efectiva (CE50) . La selectividad o especificidad de un compuesto dado se expresa típicamente como la proporción de su citotoxicidad a su efecto biológico. Un ensayo de proliferación celular se utiliza para calcular el 50% de concentración de citotoxicidad (CC50) ; la proporción de este valor con la CE50 se denomina índice terapéutico (I.T. = CC50/CE50) . Se utilizaron dos tipos de ensayos para determinar la citotoxicidad, ambos son métodos estándar para cuantificar la actividad de la reductasa producida en células metabólicamente activas (22) . Uno es un método colorimétrico que mide la reducción del bromuro de 3- (4 , 5-dimetiltiazol-2-il) -2 , 5-difenil-tetrazolio (MTT) y el otro utiliza la fluorimetría para medir la reducción de resazurina (Alamar Blue) . La selectividad también puede caracterizarse por la evaluación de la acción inhibidora contra virus de familias de virus no relacionadas. Se descubrieron dieciséis compuestos exitosos de calidad contra el dengue en el grupo de compuestos exitosos iniciales del análisis HTS, todos con valores de CE50 menores a 25 µ?. La verificación de que estos compuestos actúan contra cada uno de los cuatro serotipos del dengue se realizó con ensayos de rendimiento llevados a cabo con varias concentraciones de fármaco y se determinó la titulación para cada una de ellas.
Se examinó la actividad en ensayos de rendimiento viral de los compuestos que estaban activos en el primer análisis. La tabla 1 muestra algunos de los compuestos para los cuales se examinó la actividad contra el Dengue-2 (cepa Nueva Guinea C) en un ensayo de rendimiento viral en un intervalo de concentraciones. Se infectaron células Vero en placas de 12 pocilios con virus del dengue-2 en una multiplicidad de la infección (MDI) de 0.1, se trataron con compuesto (ó DMSO como un control), se incubaron a 37°C, se cosecharon 48 horas después de la infección y se titularon en células Vero como se describió anteriormente. La CE50 se calculó a través de ExcelFit. La actividad contra otros serotipos de dengue se determinó de manera similar.
El compuesto 3 se identificó como uno de los compuestos más potentes y selectivos del grupo de compuestos exitosos de calidad iniciales, con actividad contra los cuatro serotipos del dengue. Se obtuvieron análogos químicos de este compuesto y estos análogos se probaron de la manera descrita para definir la relación entre la estructura química y la actividad biológica (véase la Tabla 1) . Todos los compuestos de la Tabla 1, etiquetados con A, B o C se encuentran activos contra el dengue con valores CE50 de 25 µ? o menores.
Tabla 1 - Lista de compuestos de la presente invención actividad anti dengue-2 viral.
Actividad Compuesto Estructura Fórmula Nombre N-(4-Benzotiazol-2-il-3- hidroxi-fenil)-4-metox¡- C21 H16 N2 03 S benzamida (4-benzot¡azol-2-il-fenil) amida del ácido C22 H16 N2 03 S 2,3-Dihidro-benzo[1 ,4] dioxina-6-carboxílico 2.4-Dimetoxi-N-[4-(6-m C23 H20 N2 03 S etil-benzot¡azol-2-il)-fen il]-benzam¡da N-(3-Benzot¡azol-2-¡l-fe C21 H16 N2 02 S nil)-2-metoxi-benzamida N-(4-Benzot¡azol-2-N-3- C22 H17 CI N2 03 S ¡cloro-fenil)-3,4-dimetox¡- benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il-3- C21 H15 Cl N2 02 S cloro-fenil)-4-metox¡- benzamida |4-Dimetílamino-N-[4-(6- C23 H21 N3 0 S metil-benzotiazol-2-il)- fenil]-benzamida ácido 4-Metil-N-[4-(6- C23 H18 N2 Q3 S metil-benzotiazol-2-il)- fen¡l]-ftalámico r N-[4-(6- etil-benzot¡a2 ol-2-il)-fenil]-3-(4-met¡l- 9 C26 H26 N4 03 S2 piperazina-1 -sulfonil)- A — N N-Sc- benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il- fenil)-2-dimet¡lamino- 10 C22 H19 3 0 S A benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il-3- 11 C21 H15 CI N2 02 S cloro-fenil)-2-metox¡- A benzamida -0 H 0 N-(3-Benzotiazol-2-¡l- 12 C21 H16 N2 O S fenil)-3-metil- ' B benzamida N-(3-Benzotiazol-2-il- 13 J-v°- C22 H18 N2 03 S fen¡l)-2,6-d¡metoxi- B OX5 benzamida 14 co-p N-(2-Benzotiazol-2-il- o- C22 H18 N2 03 S fenil)-3,4-dimetoxi- B benzamida y N-(5-Benzotiazol-2-il-2- metoxi-fenil)-2-cloro-4- 15 C21 H14 Cl N3 04 S B nitro-benzamida r N-(2-Benzotiazol-2-il- 16 C22 H18 N2 02 S fen¡l)-2-metox¡-3-met¡l- B benzamida r N-(4-Benzotiazol-2-il- 17 C25 H23 N3 03 S2 fenil)-4-(piper¡d¡na-1 - C sulfonil)-benzam¡da N-[4-(5-Metil- benzot¡azol-2-¡l)-fen¡l] 18 C21 ?15 ?3 03 S C -4-nitro-benzamida r N-[4-(5-Metil- ° 19 C21 ?16 ?2 0 S benzotiazol-2-il)-fenil] C -benzamida N-(3-Benzotiazol-2-il- C24 ?21 ?3 03 S2 fenil)-4-(pirrol¡d¡n-1- 20 C sulfon¡l)-benzam¡da N-(4-Benzot¡azol-2-il- 21 C20 ?13 F ?2 0 S fen¡l)-2-fluoro- C benzamida N-(4-Benzotiazol-2-¡l-3- 22 C20 H13 F N2 02 S hidroxi-fenil)-4-fluoro- C ?? 0 =/ benzamida N-(4-Benzot¡azol-2-¡l-3- 23 C21 ?16 ?2 02 S hidroxi-fenil)-2-metil- C benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il-3- 24 C20 ?13 F ?2 02 S hidroxi-fen¡l)-3-fluoro- C benzamida N-(3-Benzotiazol-2-il-2- 25 C23 ?19 ?3 04 S metil-fenil)-4-etox¡-3-nitro C -benzamida N-(4-Benzot¡azol-2-il- 26 C21 H16 N2 0 S fen¡l)-2-metil- C benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il-3- C22 H18 N2 04 S hidroxi-fenil)-3.4- C 0 dimetoxi-benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il- C21 H15 Br N2 02 S fenil)-5-bromo-2-rnetoxi- C benzamida N-(4-[6-Metil- benzotiazol-2-il)-fenM]-4 C26 H25 N3 02 S C -morfolin-4-ilmetil- benzamida Éster 3-(4-benzotiazol-2-il- C22 H16 N2 03 S C fenilcarbamoil)-fenil del ácido acético N-(4-Benzotiazol-2-il- C21 H15 CI N2 02 S fenil)-5-cloro-2-metox¡- c -o benzamida N-(3-Benzotiazol-2-il-4- C22 H17 CI N2 03 S cloro-fenil)-3,4-dimetoxi- c benzamida Cl 0 H N ~\ CI N-(3-Benzotiazol-2-¡l- C21 H15 CI N2 0 S fenil)-2-cloro-4-metil- c benzamida N-(2-Benzotiazol-2-il- C20 H13 N3 03 S fenil)-2-nitro- c benzamida oa-p N-(2-Benzotiazol-2-il- C23 H20 N2 02 S fenil)-3-propoxi- c o benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il- C20 H9 F5 N2 0 S fenil)-2 3,4,5,6- C pentafluoro-benzamida F F 4-Butirilamino-N-[4-(6- C25 H23 N3 02 S metil-benzotiazol-2-il) C fenil]-benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il-2- C23 H20 N2 0 S metil-fenil)-3,5-dimetil- C benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il-3- C21 H15 Cl N2 O S cloio-fenil)-3-metil- C Cl o benzamida N-(3-Benzotiazol-2-il- C20 H12 CI I N2 0 S fenil)-2-cloro-5-iodo- D benzamida 4-(2,3-Dihidro-indol-1- sulfonil)-N-{4-(6-metil- C29 H23 N3 03 S2 D benzotiazol-2-il)-fenil]- benzamida r 4-Cloro-N-[4-(5-metil- C21 H15 Cl N2 O S benzotiazol-2-il)-fenil]- D benzamida N-(5-Benzotiazol-2-il-2- C21 H15 I N2 0 S metil-fenil)-3-iodo- D benzamida I N-(4-Benzotiazol-2-il- C20 H12 I2 N2 0 S fenil)-2,5-diyodo- D benzamida r N-(3-Benzotiazol-2-il- 45 C20 H12 I2 N2 0 S fenil)-2,5-diyodo- D benzamida Ester etílico del ácido 4-[4-(3-Benzotiazol-2-il- fen¡lcarbamoil)-benceno 46 C27 H26 N4 05 S2 D sulfonil-piperaizin-1 - 5 carboxílico Ester etilico del ácido 4-[4-(2-Benzotiazol-2-il- ? C27 H26 N4 05 S2 fenilcarbamoil)-benceno 47 ?-?> D sulfonil-piperazin-1- carboxilico N-(4-Benzotiazol-2-il- 48 C23 H20 N2 04 S fenil)-3,4,5-trimetox¡- D benzamida 2-Cloro-N-[4-(5-metil- 49 C21 H15 CI N2 0 S benzotiazol-2-il)-fenil]- D benzamida N-(5-Benzotiazol-2-il-2- so C21 H15 F N2 0 S metil-fenil)-4-fluoro- D benzamida N-(5-Benzotiazol-2-il-2- 51 C24 H22 N2 04 S metil-fenil)-3.4.5- D trimetoxi-benzamida —0 0— 20 N-(5-Benzotiazol-2-il-2- 52 C22 H18 N2 02 S metil-fenil)-2-metox¡- D benzamida 0 N-(3-Benzotiazol-2-il-4- 53 C20 H13 N3 04 S hidroxi-fenil)-4-nitro- D benzamida 25 N-(4-Benzotiazol-2-il-3- 54 C20 H13 F N2 02 S hidroxi-fenil)-2-fluoro- D HO 0 =/ benzamida N-(3-Benzotiazol-2-il- - · SS C21 H16 N2 02 S hidroxi-fenil)-2-metil- D benzamida HO N-(3-Benzotiazol-2-il-4- 56 C20 H14 N2 02 S hidroxi-fenil)-benzamida D HO N-(3-Benzotiazol-2-il-4- 57 C20 H13 F N2 O2 S hidroxi-fenil)-2-fluoro- D benzamida HO"^^^ N-(3-Benzotiazol-2-il- ,4-hidroxi-fenil)-3-metoxi 58 C21 H16 N2 03 S D -benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il-3- 59 C20 H14 N2 02 S hidroxi-fenil)-benzamida D N-(4-Benzotiazol-2-il-3- hidroxi-fenil)-4-metoxi-3- 60 C21 H15 N3 05 S D nitro-benzamida N-(3-Benzotiazol-2-il-4- 61 C20 H13 F N2 02 S hidroxi-fenil)-4-fluoro- D benzamida HO p N-(3-Benzotiazol-2-il-4- 62 C20 H13 F 2 02 S hidroxi-fenil)-3-fluoro- D benzamida N-(3-Benzotiazol-2-¡l-2- · Q^? i H ITS C21 H14 Cl N3 03 S metil-fenil)-2-cloiO-5- D nitro-benzamida k^JI O Cl N-(3-Benzotiazol-2-N-2- ¦ met¡l-fen¡l)-4-metox¡-3- C22 H17 N3 04 S D nitro-benzamida o ? N-(3-Benzot¡azol-2-il-2- C21 H15 N3 03 S metil-fenil)-4-nitro- D benzamida N-(3-Benzotiazol-2-il-2- C21 H15 F N2 O S met¡l-fen¡l)-2-fluoro- D benzamida N-(5-Benzotiazol-2-il-2- C20 H12 Cl N3 03 S cloro-fen¡l)-2-n ¡traD be nzamida N-(5-Benzotiazol-2-il-2- C21 H15 N3 03 S metil-fenil)-2-nitro- D benzamida 0 o N-(3-Benzoliazol-2-il-2- C24 H22 N2 04 S met¡l-fen¡l)-3,4.5- D trimeloxi-benzamida N-(5-Benzotiazol-2-il-2-c C23 H19 CI N2 04 S loro-fenil)-3.4,5- D trimetoxi-benzamida N-(5-Benzotiazol-2-¡l-2- C21 H15 Cl N2 0 S cloro-fenil)-2-met¡l- D benzamida V r (3-benzotiazol-2-il-4- h¡drox¡-fenil)am¡da del ácido 72 C22 H16 N2 0 S D 2,3-D¡h¡dro-benzo[1 ,4] dioxina-6-carboxílico P N-(3-Benzotiazol-2-il-2- 73 C21 H14 Cl N3 03 S metil-fenil)-2-cloro-4- D nitro-benzamida r N-(5-Benzotiazol-2-il-2- 74 C24 H22 N2 02 S metil-fenil)-3-propoxi- D benzamida (5-benzotiazol-2-il-2- metil-fenil)amida del 75 ácido C23 H18 N2 03 S D 2,3-Dihidro-benzo[1 ,4] «nao dioxina-6-carboxilico F N-(4-Benzotiazol-2-il- 76 C20 H13 F N2 O S fenil)-3-fluoro- D benzamida N-(5-Benzotiazol-2-il-2- cloro-fenil)-3.5-dicloro,4- 77 NH \=( \ C21 H13 CI3 N2 02 S D metoxi-benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il-3- 78 hidroxi-fenil)-2-metil-3- C21 H15 N3 04 S D nitro-benzamida 0 N-(4-Benzotiazol-2-il- 79 C20 H12 F2 N2 O S fenil)-2.6-difluoro- D benzamida F 4-Acetilamino-N-[4-(6- 80 Q C23 H19 N3 02 S metil-benzoliazol-2-il)- D fenilj-benzamida NH ~i Éster metílico del ácido 81 C23 H17 N305 S N-[4-(6-Metil-benzotía D zol-2-il)-fenil]-5-nitro- isoftalámico r N-(3-Benzotiazol-2-il-4- 82 C21 H11 CIF 30S cloro-fenil)-4-cian -2- D fluoro-benzamida Cl N r N-(3-Benzotiazol-2-il- 83 C20 H13 I N2 OS fenil)-2-iodo-benzamida D r o. , ·?-? N-(3-Benzotiazol-2-il- 84 l)-4-metox¡-3-nitro- ?? ?= C21 H15N304S feni D benzamida N-(4-Benzotiazol-2-ll- 85 C21 H15N303S •fenil)-3-metil-4-nitro- D benzamida O N-(3-Benzotiazol-2-il-4- 86 C22 H1 CI N203S cloro-fenil)-3.5-demetoxi- D benzamida Cl 0 r 2-Cloro-4-metil-N-[4-(6- 87 C22 H17 Cl N20 S metil-benzotiazol-2-il)- D fenifl-benzamida r N-(4-Benzotiazol-2-il- 88 C21 H15N3C S fenil)-4-metoxi-3-nitro- D benzamida r H O N-(3-Benzotiazol-2-il- 89 C21 H16N20S fenil)-4-nietil-benzamida D r JJ 0 N-(3-Benzotiazol-2-il- 90 C20 H13 F N2 0 S fenil)-4-fluoro- D benzamida F H _ N-(3-Benzotiazol-2-il- 91 C21 H16 N2 02 S fenil)-4-metoxi- D benzamida o / H _P N-(3-Benzotiazol-2-H- 92 C21 H16 N2 0 S fenil)-2-metil-benzamida D N-(2-Benzotiazol-2-il- fenil)-2-fluoro- 93 C20 H13 F N2 0 S D benzamida N-(2-Benzotiazol-2-il- fenil)-4-dietilsulfamoil- 94 C24 H23 N3 03 S2 D o- benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il- 95 C22 H18 N2 03 S fenil)-2,6-dimetoxi- D 0 ° benzamida N-(3-Benzotiazol-2-il- fenil)-3-nitro-4-pirrolidin- 96 C24 H20 N4 03 S D 1-il-benzamida r N-(2-Benzotiazol-2-il- 97 C20 H12 CI2 N2 0 S fenil)-2,3-dicloro- D benzamida a ci N-(2-Benzotiazol-2-il- 98 C20 H12 CI N3 03 S fenil)-2-cloro-4-nitro- D benzamida Cl N-(2-Benzotiazol-2-il- 99 C22 H18 N2 0 S fenil)-3,4-dimetil- D benzamida N-(2-Benzot¡azol-2-il- 100 C21 H14 CI2 N2 02 S fenil)-3,5-dicloro-2- D meloxi-benzamida —O Cl N-(2-Benzotiazol-2-il- 101 CXK> C24 H22 N2 02 S fenil)-4-sec-butoxi- D benzamida N-(2-Benzot¡azol-2-il- 102 C20 H12 Br Cl N2 O S fenil)-5-bromo-2-cloro- D benzamida CI N-(2-Benzotiazol-2-il- 103 C20 H13 I N2 O S fenil)-3-iodo-benzam¡da D N-(2-Benzotlazol-2-il- 104 C22 H18 N2 03 S fenil)-3.5-dimetoxi- D benzamida o / (2-Benzot¡azol-2-il-fenil) 105 C26 H18 N2 0 S amida del ácido D TO Bifenil-4-carboxílico N-(2-Benzotiazol-2-il- 106 C24 H22 N2 02 S fenil)-3-butox¡- D benzamida N-(2-Benzotiazol-2-il- 107 . t?- C21 H15 N3 03 S fenil)-4-metil-3-nitro- D benzamida o N-(2-Benzotiazol-2-il- 108 C21 H14 CI2 N2 02 S fenil)-3,5-dicloro-4- D metoxi-benzamida Cl (2-Benzotiazol-2-il-fenil) amida del ácido 109 C24 H15 Cl N2 0 S D 5-Cloro-naftaleno-1 - carboxílico N-(2-Benzotiazol-2-il- 110 C20 H13 F N2 0 S fenil)-3-fluoro- D benzamida F N-(2-Benzotiazol-2-il- 111 C27 H20 N2 02 S fenil)-3-benciloxi- D benzamida N-(2-Benzo1iazol-2-il- 112 C21 H16 N2 02 S fenil)-2-metoxi- D benzamida —0 N-(2-Benzotiazol-2-il- 113 oo-p C21 H15 N3 04 S fenil)-4-metoxi-3-nitro- D benzamida o N-(2-Benzotiazol-2-il- 114 C21 H15 N3 03 S ^enil)-2-metil-3-nitro- D benzamida 0 N-{2-Benzotiazol-2-il- 115 C21 H15 N3 03 S fenil)-3-metil-4-nitro- D benzaniida N-(2-Benzotiazol-2-il- 116 C20 H13 Br N2 O S fenil)-2-bromo- D benzamida Br r |N-(5-Benzotiazol-2-il-2- 117 C23 H20 N2 0 S metil-fenil)-2,4-dirrietil- D benzamida O j-p- 0 N-(3-Benzotiazol-2-il-4- 118 C22 H17 CI N2 03 S cloro-fenil)-2-6-dime1oxi D -benzamida Cl N-(4-Benzotiazol-2-il-3- 119 C21 H14 Cl N3 03 S cloro-fenil)-3-metil-4- D nitro-benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il-3- 120 C20 H12 CI N3 03 S cloro-fenil)-3-nitro- D benzamida 0" (5-benzotiazol-2-il-2- metil-fenil)amida del ácido 121 C22 H16 N2 03 S D Benzo[1 ,3]dioxol-5- oarboxilioo N-(5-Benzotiazol-2-il-2- 122 C22 H17 CI N2 0 S cloro-fenil)-3,5-dimetil- D benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il-3- 123 C20 H12 CI F N2 0 S cloi o-fenil)-4-fluoi o- D benzamida r N-(4-Benzotiazol-2-il-3- 124 o>P 0 H12 CI N3 03 S cloro-fenil)-2-ni1ro- D 0-N*> C2 benzamida ? r N-(3-Benzotiazol-2-N-2- metil-fenil)-2-cloro-5-[ ,2 125 C23 H16 Cl N5 0 S D ,4]tríazol-4-il-benzam¡da 0 Cl Ácido N-[4-(6-Me(il- 126 C22 H16 N2 03 S benzotiazol-2-il)-fen¡l]- D ftalámico Cl N-(4-Benzotiazol-2-¡l-3- .
C20 H12 Br Cl N2 02 h¡drox¡-fenil)-5-bromo-2- 127 cloro-benzamida n.d.
S HO N-(5-Benzotiazol-2-il-2- metil-fenil)-2,3,5,6- 128 C22 H14 F4 N2 02 S tratrafluoro-4-metox¡- n.d. benzamida F |N-(4-Benzot¡azol-2-¡l-3- 129 C23 H20 N2 05 S hidroxi-fen¡l)-3,4,5- n.d. trimetoxi-benzamida N-(4-Benzotiazol-2-il-3- 130 C21 H16 N2 03 S hidroxi-fen¡l)-3,4,5- n.d. metoxi-benzamida 2,3,4,5,6-Pentafluoro-N- [4-(6-met¡l-benzot¡azol-2 131 C21 H11 F5 2 0 S -il)-fenil]-benzam¡da n.d. 2-Cloro-N-[4-(5-met¡l- benzotiazol-2-il)-fenil]-5- 132 C23 H16 Cl N5 0 S [1 ,2,4]tr¡azol-4-¡l- n.d. benzamida N Referencias 1. Barth, O. M. 1999. Ultrastructural aspects of the dengue virus (flavivirus) particle morphogenesis . J Subraicrosc Cytol Pathol 31:407-12. 2. Benarroch, D . , M. P. Egloff, L. M lard, C. Guerreiro, J. L. Romette, y B. Canard. 2004. A structural basis for the inhibition of the NS5 dengue virus mRNA 2 ' -O-methyltransferase domain by ribavirin 5 ' -triphosphate . J Biol Chem 279:35638-43. 3. Brinton, M. A. y J. H. Dispoto. 1988. Sequence and secondary structure analysis of the 5 '-terminal región of flavivirus genome RNA. Virology 162:290-9. 4. CDC. 2005. Dengue Fever, http: //www2. ncid. cdc . gov/travel/yb/utils/ybGet . asp?section= dis&obj =dengue . htm. 5. Edelman, R. , S. S. Waasentían, S. A. Bodison, R. J. Putnak, K. H. Eckels, D. Tang, N. Kanesa-Thasan, D. W. Vaughn, B. L. Innis y W. Sun. 2003. Phase I trial of 16 formulations of a tetravalent live-attenuated dengue vaccine. Am J Trop Med Hyg 69:48-60. 6. Falgout, B., M. Pethel, Y. M. Zhang y C. J. Lai. 1991. Both nonstructural proteins NS2B and NS3 are required for the proteolytic processing of dengue virus nonstructural proteins. J Virol 65:2467-75. 7. Fink, J., F. Gu y S. G. Vasudevan. 2006. Role of T cells, cytokines and antibody in dengue fever and dengue haemorrhagic fever. Rev Med Virol 16:263-75. 8. Halstead, S. B. 1988. Pathogenesis of dengue: challenges to molecular biology. Science 239:476-81. 9. Hase, T. , P. L. Suramers, . H. Eckels y W. B. Baze. 1987. An electrón and immunoelectron microscopic study of dengue-2 virus infection of cultured mosquito cells : maturation events. Arch Virol 92:273-91. 10. Hillen, W., 6. Klock, I. Kaffenberger, L . V. Wray y W. S. Reznikoff. 1982. Purification of the TET repressor and TET operator from the transposon TnlO and characterization of their interaction. J Biol Chem 257:6605-13. 11. Kanesa-thasan, N. , W. Sun, G. Kim-Ahn, S. Van Albert, J. R. Putnak, A. King, B. Raengsakulsrach, H. Christ-Schmidt, K. Gilson, J. M. Zahradnik, D. W. Vaughn, B. L. Innis, J. F. Saluzzo y C. H. Hoke,, Jr. 2001. Safety and immunogenicity of attenuated dengue virus vaccines (Aventis Pasteur) in human volunteers. Vaccine 19:3179-88. 12. Kitchener, S., M. Nissen, P. Nasveld, R. Forrat, S. Yoksan, J. Lang y J. F. Saluzzo. 2006. Immunogenicity and safety of two live-attenuated tetravalent dengue vaccine formulations in healthy Australian adults. Vaccine 24:1238-41. 13. Koff, W. C, J. L. Elm, Jr. y S. B. Halstead. 1982. Antiviral effects if ribavirin and 6-mercapto-9-tetrahydro-2-furylpurine against dengue viruses in vitro. Antiviral Res 2:69-79. 14. Koff, W. C, R. D. Pratt, J. L. Elm, Jr., C. N. Venkateshan y S. B. Halstead. 1983. Treatment of intracranial dengue virus infections in mice with a lipophilic derivative of ribavirin. Antimicrob Agents Chemother 24:134-6. 15. Leitmeyer, K. C, D. W. Vaughn, D. M. Watts, R. Salas, I. Villalobos, C. de, C. Ramos y R. Rico-Hesse. 1999. Dengue virus structural differences that correlate with pathogenesis . J Virol 73:4738-47. 16. Malinoski, F . J., S. E. Hasty, M. A. Ussery y J. M. Dalrymple. 1990. Prophylactic ribavirin treatment of dengue type 1 infection in rhesus monkeys . Antiviral Res 13:139-49. 17. Markoff, L. , A. Chang y B. Falgout. 1994. Processing of flavivirus structural glycoproteins : stable membrane insertion of premembrane requires the envelope signal peptide. Virology 204:526-40. 18. Medin, C. L. , K. A. Fitzgerald y A. L. Rothman. 2005.
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Todas las referencias citadas en la presente se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia, a todos los efectos.
La invención se ha descrito según las modalidades preferidas de la misma, pero es aplicable de forma más amplia como entenderán los expertos en la técnica. El alcance de la invención se encuentra limitado únicamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene la siguiente Fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Ar Fórmula I donde X se selecciona del grupo que consiste de O, S y N-R' , donde R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilaquilo, arilo, heteroarilo, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, sulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo y carbamoilo sustituido; Ar es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; y A, B, D y E son independientemente N o C-R1, C-R2, C-R3 y c-R4, respectivamente, donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilaquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi , aciloxi, arilaciloxi, heteroarilaciloxi , alquilsulfoniloxi , arilsulfoniloxi , tio, alquitio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilamino, heteroarilamino, acilamino, arilacilamino, heteroarilacilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsufinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido, halógeno, ciano, isociano y nitro; o R1 y R2 junto con los carbonos a los que están unidos pueden formar un anillo sustituido o insustituido, o R2 y R3 o R3 y R4 junto con los carbonos a los que están unidos pueden formar un anillo sustituido o insustituido, el cual puede ser aromático o no aromático y puede incluir uno o más heteroátomos en el anillo y puede estar fusionado con un anillo aromático o alifático.
2. La composición de la reivindicación 1, donde X es azufre.
3. La composición de la reivindicación 1, donde Ar es un arilo sustituido.
4. La composición de la reivindicación 1, donde cada uno de A, B, D y E es C-H.
5. La composición de la reivindicación 1, donde cada uno de A, B y E es C-H y D es C-CH3.
6. La composición de la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo que consiste en: N- (4-Benzotiazol-2-il-3-hidroxi-fenil) -4-metoxi-benzamida; (4-benzotiazol-2-il-fenil) amida del ácido 2 , 3-Dihidro-benzo [1,4] dioxino-6-carboxílico; 2 , 4-Dimetoxi-N- [4- (6-rftetil-benzotiazol-2-il) -cfenil] -benzamida; N- (3- Benzotiazol-2-il-fenil) -2 -metoxi-benzamida; N- (4- Benzotiazol-2-il-3-cloro-fenil) -3 , 4 -dimetoxi-benzamida; N-(4-Benzotiazol-2-il-3-cloro-fenil) -4 -metoxi -benzamida; 4-Dimetilamino-N- [4- (6-metil-benzotiazol-2-il) -fenil] -benzamida; ácido 4-Metil-N- [4- (6-metil-benzotiazol-2-il) -fenil] -ftalámico; N- [4- (6-Metil-benzotiazol-2-il) -fenil] -3- (4-metil-piperazina-l-sulfonil) -benzamida; N-(4-Benzotiazol-2-il-fenil) -2-dimetilamino-benzamida; y N-(4-Benzotiazol-2 -il-3 -cloro- fenil) -2 -metoxi -benzamida .
7. La composición de la reivindicación 6, donde el compuesto de fórmula I es 2 , 4 -Dimetoxi-N- [4- ( 6-metil-benzotiazol-2-il) -fenil] -benzamida.
8. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: donde X se selecciona del grupo que consiste de O, S y N-R' , donde R' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilaquilo, arilo, heteroarilo, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, sulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo , carbamoilo y carbamoilo sustituido; Ar es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; y A, B, D y E son independientemente N o C-R1, C-R2, C-R3 y C-R4, respectivamente, donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilaquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi , aciloxi, arilaciloxi, heteroarilaciloxi , alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, tio, alquitio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilamino, heteroarilamino, acilamino, arilacilamino, heteroarilacilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsufinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido, halógeno, ciano, isociano y nitro; o R1 y R2 junto con ¡Los carbonos a los que están unidos pueden formar un anillo sustituido o insustituido, o R2 y R3 o R3 y R4 junto con los carbonos a los que están unidos pueden formar un anillo sustituido o insustituido, el cual puede ser aromático o no aromático y puede incluir uno o más heteroátomos en el anillo y puede estar fusionado con un anillo aromático o alifá ico, para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento o la profilaxis de una infección o enfermedad viral asociada con la misma.
9. El uso de la reivindicación 8, donde X es azufre .
10. El uso de la reivindicación 8, donde Ar es un arilo sustituido.
11. El uso de la reivindicación 8, donde cada uno de A, B, D y E es C-H.
12. El uso de la reivindicación 8, donde cada uno de A, B y E es C-H y D es C-CH3.
13. El uso de la reivindicación 8 , donde el compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo que consiste en: N- (4-Benzotiazol-2-il-3-hidroxi-fenil) -4-metoxi-benzamida; (4-benzotiazol-2-il-fenil) amida del ácido 2,3-Dihidro-benzo [1, 4] dioxino- 6 -carboxílico; 2 , 4-Dimetoxi-N- [4- (6-metil-benzotiazol-2-il) -fenil] -benzamida; N- (3-Benzotiazol-2-il-fenil) -2 -metoxi-benzamida; N- (4- Benzotiazol-2-il-3-cloro-fenil) -3 , 4 -dimetoxi-benzamida; N-(4-Benzotiazol-2-il-3-cloro-fenil) - -metoxi-benzamida; 4-Dimetilamino- - [4- (6-metil-benzotiazol-2-il) -fenil] -benzamida; ácido 4-Metil-N- [4- (6-metil-benzotiazol-2-il) -fenil] -ftalámico; N- [4 - (6 -Metil-benzotiazol-2-il) -fenil] -3 -(4-metil-piperazina-l-sulfonil) -benzamida; N- (4- Benzotiazol-2-il-fenil) -2-dimetilamino-benzamida; y N-(4-Benzotiazol-2 -il-3 -cloro-fenil) -2 -metoxi-benzamida .
14. El uso de la reivindicación 13, donde el compuesto de fórmula I es 2 , 4 -Dimetoxi-N- [4- (6-metil-benzotiazol-2-il) -fenil] -benzamida.
15. El uso de la reivindicación 8, donde el mamífero es un ser humano.
16. El uso de la reivindicación 8, donde la infección viral es una infección por flavivirus.
17. El uso de la reivindicación 16, donde el virus flavivirus se selecciona del grupo que consiste del virus del dengue, el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla, el virus de la encefalitis japonesa y el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas.
18. El uso de la reivindicación 16, donde dicha infección viral se asocia con una afección seleccionada del grupo que consiste de fiebre del dengue, fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, encefalitis de San Luis, Hepatitis C, encefalitis del Valle de Murray y encefalitis japonesa.
19. El uso de la reivindicación 16, donde dicho virus es un virus del dengue.
20. El uso de la reivindicación 19, donde dicho virus del dengue se selecciona del grupo que consiste de DEN-1, DEN-2 , DEN-3 y DEN-4.
21. El uso de la reivindicación 19, donde dicha infección viral se asocia con la fiebre del dengue.
22. El uso de la reivindicación 21, donde dicha fiebre del dengue se selecciona del grupo que consiste de fiebre del dengue clásica, síndrome de fiebre hemorrágica del dengue y síndrome de shock por dengue.
23. El uso de la reivindicación 8, que además comprende la co-administración de al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de un agente antiviral, vacuna e interferón.
24. El uso de la reivindicación 23, donde dicho agente antiviral es ribavirina.
25. El método de la reivindicación 23, donde dicho agente antiviral es cidofovir.
26. El uso de la reivindicación 23, donde dicho interferón se encuentra pegilado.
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