MX2011007322A - Nuevas formas polimorficas de sal de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil} -6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo y sus procesos de preparacion. - Google Patents

Nuevas formas polimorficas de sal de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil} -6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo y sus procesos de preparacion.

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Abstract

La presente invención se refiere a solvatos de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirirnidin-2-il]-bencil }-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)- benzonitrilo y sus modificaciones cristalinas. La presente invención también se refiere a procesos de preparación de estas modificaciones cristalinas así como a su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas, las cuales son causadas, mediadas y/o propagadas por la inhibición, regulación y/o modulación de señales de transducción de cinasas, en particular por la inhibición de tirosina cinasas, por ejemplo condiciones patofisiológicas tales como cáncer.

Description

NUEVAS FORMAS POLIMORFICAS DE SAL DE CLORHIDRATO DE 3- (l-{3- [5- (l-METIL-PIPERIDIN-4-ILMETOXI) -PIRIMIDIN-2-IL] -BENCIL}-6- OXO-1, 6-DIHIDRO-PIRIDAZIN-3-IL) -BENZONITRILO Y SUS PROCESOS DE PREPARACION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a clorhidrato de 3-(l-{3- [5- (l-raetil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo, sus solvatos y sus modificaciones cristalinas, asi como sus usos médicos y procesos de preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (I) se describió por primera vez en las solicitudes de patente internacionales PCT/EP2008/003473 , presentada el 29 de abril de 2008 y PCT/EP2008/005508 , presentada el 4 de julio de 2008.
En el documento PCT/EP2008/003473 , el 3- (1- { 3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- Ref.: 220316 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo se menciona como el compuesto "A257" . El Ejemplo 40 del documento PCT/EP2008/003473 describe una primera vía de síntesis del 3-(l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo . El hemisulfato, citrato, tartrato, sulfato, succinato y clorhidrato se mencionan como posibles formas salinas. Además, el Ejemplo 43 del documento PCT/EP2008/003473 describe una vía de síntesis alternativa de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo . El Ejemplo 3 del documento PCT/EP2008/005508 describe la misma primera vía de síntesis de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo y también menciona hemisulfato, - citrato, tartrato, sulfato, succinato y clorhidrato como posibles formas salinas. El Ejemplo 4 del documento PCT/EP2008/005508 se refiere a clorhidrato monohidrato (compuesto "A7"), formas salinas de bromhidrato, mesilato, besilato, malato, fumurato, maleato y p-tosilato. Sin embargo, el compuesto "A7" descrito en el Ejemplo 4 no es un monohidrato mezcla de monohidratos , sino exclusivamente una modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato (hacer referencia al Ejemplo 12 descrito en la presente) .
Ambos documentos del arte previo no mencionan las formas solvatadas de clorhidrato de 3- (1- { 3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo distintas de la modificación cristalina H2 de monohidrato.
Ciertas formas cristalinas, es decir, formas morfológicas o polimórficas de compuestos farmacéuticos pueden ser de interés para las implicadas en el desarrollo de formas de dosificación farmacéuticas apropiadas. Esto se debe a que, si cierta forma polimórfica no se mantiene constante durante los estudios clínicos y de estabilidad, la dosificación exacta usada o medida puede no ser comparable de un lote a otro. Una vez que un compuesto farmacéutico se produce para su uso, es importante verificar la forma morfológica o polimórfica suministrada en cada forma de dosificación a fin de asegurar que el proceso de producción provee la misma forma y la misma cantidad de fármaco incluida en cada forma de dosificación. En consecuencia, es imperativo asegurar que una única forma morfológica o polimórfica o una combinación conocida de las formas morfológicas o polimórficas esté presente. Además, ciertas formas morfológicas o polimórficas pueden exhibir mayor estabilidad termodinámica y pueden ser más adecuadas que otras formas morfológicas o polimórficas para la inclusión en formulaciones farmacéuticas.
La citación de cualquier referencia en la presente solicitud no es admisión de que la referencia sea técnica previa importante para la presente solicitud.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene por objeto proporcionar nuevas formas de solvato de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo, así como las nuevas formas polimórficas correspondientes.
El objeto de la presente invención se ha solucionado sorprendentemente en un aspecto al proveer solvato de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo con exclusión de la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato.
En otro aspecto, el objeto de la presente invención se ha solucionado sorprendentemente al proveer solvato de solvato de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo con exclusión de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato .
Se halló que el clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo es capaz de formar solvatos en modificaciones cristalinas. Los ejemplos de los solvatos incluyen solvatos a partir de agua, solvatos de alcoholes tales como metanol, etanol, propan-l-ol o propan-2-ol; solvatos de ásteres orgánicos tales como acetato de etilo solvatos de nitrilos tales como acetonitrilo; solvatos de cetonas tales como acetona y butanona; solvatos de éteres tales como tetrahidrof rano (THF) y solvatos de hidrocarburos clorados tales como cloroformo y solvatos de hidrocarburos tales como n-heptano o tolueno. Los solvatos preferidos son los formados con solventes polares, con preferencia agua, alcoholes, ásteres orgánicos, nitrilos, cetonas y éteres.
Con preferencia, clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo forma anhidratos y solvatos con agua, acetona, tetrahidrofurano , metanol, acetato de etilo o n-heptano en modificaciones cristalinas, lo cual significa que el solvente ligado con clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo construye la estructura cristalina. La proporción molar de solvente respecto de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil- piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo puede variar tal como es conocido por los expertos en la técnica. Con preferencia, la proporción molar es entre 0,25:1 a 2,5:1, con mayor preferencia entre 0,5:1 a 1:1, con máxima preferencia 1:1 (n-heptano solvato 1/15:1) . Se debe entender que los presentes anhidratos y solvatos de la invención pueden contener agua no ligada, es decir agua que es distinta del agua de cristalización .
Además, la proporción molar de clorhidrato respecto de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) dentro de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo puede variar con cada una y todos los solvatos, anhidratos, hidratos, monohidratos , etc., descritos en la presente y sus modificaciones cristalinas tal como conocen los expertos en la técnica. Con preferencia, la proporción molar es entre 0,5:1 a 1,5:1, con mayor preferencia entre 0,8:1 a 1,2:1, con máxima preferencia 1:1.
En consecuencia, en una forma de modalidad preferida se provee solvato de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo con exclusión de modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi ) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato en sus modificaciones cristalinas.
En consecuencia, en otra forma de modalidad preferida, se provee solvato de clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo con exclusión de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato en sus modificaciones cristalinas.
El objeto de la presente invención se ha solucionado sorprendentemente en otro aspecto al proveer clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato .
En una forma de modalidad preferida, se provee clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2 -i1] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina Al, que se caracteriza por picos XRD que comprenden 4,4°, 15,9° y 22,7° (en °2T usando radiación Cu-Kalf ± 0,1°) .
En una forma de modalidad preferida, se provee clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina Al, que se caracteriza por los siguientes datos de XRD: Forma Al : En una forma de modalidad preferida, se provee clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina NF6 , que se caracteriza por picos XRD que comprenden 16,8°, 18,2° y 25,8° (en °2? usando radiación CU-KOÍI, ± 0,1°).
En una forma de modalidad preferida, se provee clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina NF6 , que se caracteriza por los siguientes datos XRD: Forma NF6 : °2? Pico N° d/Á (radiación Cu-Koci) 1 17, 66 5,0 2 11, 07 8,0 3 10, 53 8,4 4 9,35 9,4 5 8, 77 10, 1 6 6,55 13,5 7 5, 83 15,2 8 5,26 16, 8 9 4, 88 18 , 2 10 4 , 54 19, 5 11 4,48 19, 8 12 4, 38 20,3 13 4, 06 21,9 14 3, 66 24 , 3 15 3, 50 25,4 16 3,45 25, 8 17 3 , 32 26,8 18 3, 27 27,2 °2? Pico N° d/Á (radiación Cu-?a?) 19 3,21 27,8 20 3, 12 28,6 En una forma de modalidad preferida, se provee clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina NF4 , que se caracteriza por picos XRD que comprenden 6,0°, 15,7° y 24,7° (en °2? usando radiación Cu-? ? ± 0,1°) .
En una forma de modalidad preferida, se provee clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina NF4 , que se caracteriza por los siguientes datos XRD: Forma NF4 : °2? Pico N° d/Á (radiación Cu-Kai) 1 14,61 6,0 2 8 , 92 9,9 3 6, 45 13,7 4 6,29 14,1 5 5, 63 15, 7 6 5, 53 16, 0 7 5, 26 16, 8 °2? Pico N° d/Á (radiación Cu-?a?) 8 4, 86 18, 2 9 4, 19 21,2 10 4,11 21,6 11 4 , 04 22, 0 12 3, 94 22, 6 13 3,89 22,8 14 3, 76 23 , 6 15 3 , 60 24 , 7 16 3,56 25,0 17 3,49 25,5 18 3,37 26 , 5 19 3,32 26,8 20 3,22 27,7 El objeto de la presente invención se ha solucionado sorprendentemente en otro aspecto al proveer clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato con exclusión de modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato.
El objeto de la presente invención se ha solucionado sorprendentemente en otro aspecto al proveer clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] - bencil } -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato con exclusión de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato.
En una forma de modalidad preferida, se provee clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina Hl, que se caracteriza por picos XRD que comprenden 5,9°, 16,0° y 23,4° (en °2? usando radiación Cu-?a? ± 0,1°) .
En una forma de modalidad preferida, se provee clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina Hl, que se caracteriza por los siguientes datos XRD: Forma Hl : °2? Pico N° d/Á (radiación Cu-?a?) 1 14 , 88 5,9 2 9, 99 8, 8 3 7, 83 11, 3 4 7, 25 12,2 5 6, 10 14,5 6 5, 84 15,2 7 5, 52 16, 0 °2? Pico N° d/Á (radiación Cu-Koci) 8 5, 38 16, 5 9 4, 92 18, 0 10 4 , 12 21, 6 11 3, 80 23,4 12 3,57 24, 9 13 3,49 25,5 14 3, 30 27, 0 15 2, 95 30,3 En una forma de modalidad preferida, se provee clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridaz in-3 -il) -benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina NF3 , que se caracteriza por picos XRD que comprenden 9,9°, 15,7° y 24,1° (en °2? usando radiación CU-KOÍI ± 0,1°) .
En una forma de modalidad preferida, se provee clorhidrato de 3 - ( 1- { 3 - [ 5- ( l-meti l-piperidin-4-ilmetoxi ) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina NF3 , que se caracteriza por los siguientes datos XRD: Forma NF3 : En una forma de modalidad preferida, se provee clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina NF2 , que se caracteriza por picos XRD que comprenden 5,2°, 23,8° y 24,5° (en °2? usando radiación Cu-Ka! ± 0,1°) .
En una forma de modalidad preferida, se provee clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina NF2, que se caracteriza por los siguientes datos XRD: Forma NF2 : °2? Pico N, ° d/Á (radiación Cu-Kcxi) 1 16, 84 5,2 2 8,41 10, 5 3 8 , 14 10, 9 4 5,70 15, 5 5 5, 59 15 , 8 6 4, 87 18, 2 7 4 , 19 21,2 8 4, 00 22,2 9 3 , 91 22 , 7 10 3 , 78 23, 5 11 3,73 23, 8 12 3, 63 24 , 5 13 3, 52 25, 3 14 3,49 25,5 15 3, 36 26,5 16 3,33 26,7 17 3, 23 27,6 18 3,19 28,0 19 3,15 28 , 3 20 3, 12 28,6 En otra forma de modalidad preferida, se provee clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato en su modificación cristalina H2 , que se caracteriza por los siguientes datos XRD: Forma H2 : En el curso de la presente invención, el término "modificación cristalina" se usa como sinónimo de los términos "forma cristalina", "forma polimórfica" , "modificación polimórfica" , "forma morfológica" y similares.
Las modificaciones cristalinas de la presente invención, en particular la modificación cristalina Al de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato, la modificación cristalina NF6 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato, la modificación cristalina NF4 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-pirídazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato, la modificación cristalina Hl de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato, la modificación cristalina NF3 de clorhidrato de 3- (l-{ 3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato, la modificación cristalina NF2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato y la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencilJ-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato, son sorprendentemente caracterizadas por, entre otros, reducida higroscopicidad, mejor compresibilidad durante el proceso de compresión, una vida de depósito prolongada, una mejor estabilidad termodinámica, es decir, estabilidad contra el calor y la humedad, mejor resistencia a la luz solar, es decir, la luz UV, mayor densidad de masa, mayor solubilidad, características de biodisponibilidad que son constantes entre uno y otro lote, mejores propiedades de flujo y manipulación en el proceso de compresión, mayor estabilidad de color y mejores propiedades de filtración en el proceso de producción. En consecuencia, mediante el uso de las modificaciones cristalinas de la presente invención, es posible obtener formulaciones farmacéuticas con mayor homogeneidad, estabilidad, pureza y uniformidad entre uno y otro lote.
Además, la modificación cristalina Al de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato muestra superiores propiedades con fines de secado (no puede ocurrir pérdida de agua de hidrato) así como solubilidad significativamente incrementada en jugo gástrico simulado USP comparado con la modificación cristalina H2 termodinámicamente estable de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato.
La modificación cristalina Hl de clorhidrato de 3-(l- {3- [5- (l-raetil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato muestra solubilidad significativamente incrementada en 0,1 N HCl (pH 1,0) en comparación con la modificación cristalina H2 termodinámicamente estable de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato .
Por otra parte, la modificación cristalina NF3 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato muestra solubilidad significativamente incrementada en 0,1 N de HCl (pH 1,0) en comparación con la modificación cristalina H2 termodinámicamente estable de clorhidrato de 3- (l-{ 3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato.
En contraste, la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato representa la forma hidrato termodinámicamente estable y muestra propiedades superiores en términos de comportamiento de higroscopicidad en comparación con las modificaciones cristalinas Hl y NF3 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo hidrato, así como respecto de la modificación cristalina Al de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato, a saber la estabilidad física de la forma cristalina en todo el intervalo RH 0-98% con muy bajos niveles de captación de agua .
Las modificaciones cristalinas de la presente invención se pueden caracterizar de acuerdo con métodos estándar que se pueden hallar por ejemplo en Rolf Hilfiker, ' Polymorphism in the Pharmaceutical Industry' , Wiley-VCH, Weinheim 2006 y sus referencias, por ejemplo difracción por rayos X (XRD; capítulo 6) , IR y espectroscopis Raman (capítulo 5) , calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA) (capítulo 3) , estudios de absorción de vapor de agua (capítulo 9) o que se pueden hallar por ejemplo en H. G. Brittain (editor) , polimorfismo en sólidos farmacéuticos, Vol . 95, Marcel Dekker Inc., Nueva York 1999 (capítulo 6: todas las técnicas mencionadas) .
El solvato de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo con exclusión de la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (1- { 3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato, el solvato de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro- piridazin-3-il) -benzonitrilo con exclusión de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] - 5 bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato, el solvato de clorhidrato de 3- (1- { 3- [5- (1- metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo con exclusión de la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1- 10 metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato en sus modificaciones cristalinas, el solvato de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] - bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo con 15 exclusión de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro- piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato en sus modificaciones cristalinas, el clorhidrato de 3- (1- { 3- [5- ( 1- metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- 20 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato, el clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo hidrato con exclusión de la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil- ;25 piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l , 6- i dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato, el clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilraetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato con exclusión de clorhidrato de 3-(l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piriraidin-2-il] -bencil}-6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato, el clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina Al, el clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina NF6, el clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina NF4 , el clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina Hl, el clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina NF3 , el clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina NF2 y el clorhidrato de 3- (l-{3- [ 5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo monohidrato en su modificación cristalina H2 se refieren en adelante como "producto (s) de la (presente) invención" . 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2- il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) se puede sintetizar tal como se describe en el documento PCT/EP2008/003473 , ejemplo 40 y el documento PCT/EP2008/005508 , ejemplo 3, como sigue: A una suspensión de 13,0 g (56,5 mmol) de éster metílico de ácido 3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -benzoico y 13,4 g (62,1 mmol) de N-Boc-piperidinametanol en 115 mi de THF se añaden 17,7 g (67,8 mmol) de trifenilfosfina . La suspensión se enfría a 5 °C. A la suspensión mantenida a esta temperatura se añaden 3,3 mi (67,8 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo gota a gota con agitación dentro de 45 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora. Posteriormente, se añade 22,2 g (84,7 mmol) de trifenilfosfina y 16,6 mi (84,7 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y concentra al vacío. El sólido obtenido de éster ter-butílico de ácido 4- [2- (3-metoxicarbonil-fenil) -pirimidin-5-iloximetil] -piperidin-l-carbónico se extrae por succión, se lava con éter dietílico y se somete a cromatografía (columna de gel de sílice y diclorometano/metanol como eluyente/fase móvil).
A una suspensión de 1,71 g (3,99 mmol) de éster ter-butílico de ácido 4- [2- (3-metoxicarbonil-fenil) -pirimidin-5-iloximetil] -piperidin-l-carbónico en 20 mi de THF se añaden 25 mi (25 mmol) de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en THF gota a gota bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente y se mezcla con una solución saturada de sulfato de sodio. El precipitado obtenido se extrae por succión y se lava con THF y 2-propanol caliente. El filtrado es concentrado y recristalizado a partir de éter ter-butilmetílico, para dar { 3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -fenil } -metanol como cristales de color beige.
A una solución de 313 mg (1,00 mmol) de {3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi ) -pirimidin-2-il] -! feni 1 } -metanol en 2 mi THF se añaden 264 mg (1,30 ! 5 mmol) de 3 - ( 6 -oxo-1 , 6-dihidro-piridaz in-3 - il ) - benzonitrilo y 397 mg (1,5 mmol) de tri feni 1 fos f ina con posterioridad. La mezcla de reacción se enfría en baño de hielo y se añaden 294 µ? (1,5 mmol) de ' azodicarboxi lato de diisopropilo gota a gota. La 110 mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente ; durante 18 horas y luego se concentra. El residuo se somete a cromatografía (columna de gel de sílice y diclorometano/metanol como eluyente/ fase móvil) . Las fracciones que contienen el producto se juntan, se 15 concentran y el residuo de 3 - ( 1- { 3 - [ 5- ( 1-Me ti 1-! piperidin- 4 - i'lme toxi ) -pirimidin- 2 - i 1 ] -benc i 1 } - 6 -oxo- I 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo se trata con éter ter-but i lmetí 1 ico , se extrae por succión y se seca al vacío . 20 Alternativamente, se puede sintetizar 3-(l-{3- [ 5 - ( 1-me t i 1-piperidin-4 - ilmetoxi ) -pirimidin-2-il] - bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo (base libre) tal como se describe en el documento PCT/EP2008/003473 , ejemplo 43, como sigue: A una suspensión de 4,15 g (20 mmol) de 3- ( 6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo en 40 mi de l-metil-2-pirrolidona se añaden 6,00 g (21 mmol) de 5-bromo-2- (3-clorometil-fenil) -pirimidina y 2,76 g (341 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 18 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se añade a 200 mi de agua. El precipitado obtenido de 3-{l-[3-(5-bromopirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il } -benzonitrilo se extrae por succión, se lava con agua y se seca al vacío.
A una solución de solución de 18,0 g (41,0 mmol) de 3-{l- [3- (5-bromopirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il } -benzonitrilo en 85 mi DMF se añaden 11,8 g (47 mmol) de bis (pinacolato) de diboro y 11,9 g (122 mmol) de acetato de potasio. La mezcla de reacción se calienta hasta 80 °C bajo nitrógeno. Después de 15 minutos de agitar a esta temperatura se añaden 273 mg (1,22 mmol) de acetato de paladio (II) y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 80 °C bajo nitrógeno. Posteriormente, la mezcla de reacción se deja enfriara a temperatura ambiente antes de la adición de agua y diclorometano, filtración sobre diatomitas/kieselguhr y separación de la fase orgánica. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para dar 3- (6-oxo-l-{ 3- [5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirimidin-2-il] -bencil}-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo como sólido gris, el cual se puede usar para las reacciones siguientes sin purificación.
A una suspensión de 5,33 g (10,9 mmol) de 3-(6-oxo-l-{3- [5- (4 , 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirimidin-2-il] -bencil}-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo en 35 mi de THF y 35 mi de agua se añaden 4,93 g (49,4 mmol) de perborato de sodio en porciones con enfriado sobre hielo antes de que se agite a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se mezcla con 300 mi de diclorometano y 100 mi de solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo de 3-{l- [3- (5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il } -benzonitrilo se recristaliza de metanol .
A una suspensión de 25 g (65,6 mmol) de 3-{l-[3-(5-hidroxi-pirimidin-2-il) -bencil] -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il} -benzonitrilo en 250 mi de se añade THF 15,6 g (68,8 mmol) de N-Boc-4-piperidina-metanol y 19,1 g (72,1 mmol) de trifenilfosfina con posterioridad. Luego se añaden 14,9 mi (72,1 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo gota a gota bajo enfriado con hielo. La solución obtenida se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se mezcla luego con 750 mi de 2-propanol y 13,1 mi de a 0,5 M solución de hidróxido de potasio en etanol . El precipitado obtenido de éster ter-butílico de ácido 4- (2-{3- [3- (3-ciano-fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloximetil) -piperidin-l-carbónico se extrae por succión, se lava con éter dietílico y se seca al vacío.
A una solución de 16,0 g (28,0 mmol) de éster ter-butílico de ácido 4- (2-{3- [3- (3-ciano-fenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -fenil}-pirimidin-5-iloximetil) -piperidin-l-carbónico en 80 mi de ácido fórmico se añade 6,60 mi de solución al 35% de formaldehído acuoso. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de 110 °C durante 2 horas antes de añadir 300 mi de agua. La mezcla de reacción es concentra al vacío hasta un volumen de 150 mi y es luego se extrae con 200 mi de diclorometano . La fase orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo de 3- (1- { 3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo se recristaliza de 2-propanol .
En otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un producto de la invención.
En una forma de modalidad preferida, la composición farmacéutica también comprende al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste de excipientes, auxiliares, coadyuvantes, diluyentes, portadores y/o sustancias farmacéuticamente activas adicionales fisiológicamente aceptables distintas de los productos de la invención .
Otra forma de modalidad de la presente invención es un proceso para fabricar las composiciones farmacéuticas, caracterizado porque uno o más productos de la invención y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de excipientes, auxiliares, coadyuvantes, diluyentes, portadores y/o sustancias farmacéuticamente activas adicionales sólidas, líquidas o semiliquidas distintas de los productos de la invención, son convertidas en una forma de dosificación adecuada .
Tal como se usa en la presente, la expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica buscada en un tejido, sistema, animal o humano, por ejemplo, por un investigador o médico clínico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no recibió la cantidad, da por resultado un mejor tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye en su alcance las cantidades efectivas para aumentar la función fisiológica normal.
En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento que comprende al menos un producto de la invención o a composición farmacéutica tal como se describe en la presente.
En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento tal como se describe en la presente para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas , causadas, mediadas y/o propagadas por la inhibición, regulación y/o modulación de transducción de señales de cinasas, en particular por la inhibición de tirosina cinasas, con preferencia Met-cinasa. Se pretende comprender el correspondiente uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de te las condiciones antes mencionadas.
En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento tal como se describe en la presente para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas seleccionadas del grupo que consiste de: "cáncer, tumores, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos , carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores originados del encéfalo y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas , neuroblastomas , cáncer de estómago, cáncer renal, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores de tejido conectivo, sarcomas de tejidos blandos, tumores de páncreas, tumores hepáticos, tumores cefálicos, tumores de cuello, cáncer laríngeo, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, osteosarcomas, retinoblastomas , timoma, cáncer de testículo, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales , carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos , tumores de ovario/tumores ováricos, cáncer de útero, cáncer cervical, carcinomas de cérvix, cáncer de cuerpo de útero, carcinomas del corpus, carcinomas endometriales , cáncer de vejiga, cáncer de vías urogenitales, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma pavimentoso epitelial, basaliomas, espinaliomas , melanomas, melanomas intraoculares , leucemias, leucemias de monocitos, leucemias crónicas, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o linfornas" . Se pretende incluir el correspondiente uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones antes mencionadas.
En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento tal como se describe en la presente, en donde el medicamento comprende al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional (fármaco, ingrediente) .
En una forma de modalidad preferida, la al menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia tal como se describe en la presente.
En otro aspecto de la invención, ser provee un medicamento tal como se describe en la presente, en donde el medicamento se aplica antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional .
En una forma de modalidad preferida la al menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia tal como se describe en la presente.
En otro aspecto de la invención, se provee un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un producto de la invención y/o al menos una composición farmacéutica tal como se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otra sustancia farmacológicamente activa además de los productos de la invención.
Los productos de la invención se pueden usar en combinación con una o más de otras sustancias farmacológicamente activas (ingredientes, fármacos) en el tratamiento, la prevención, la supresión o el alivio de enfermedades o condiciones para los cuales son útiles los productos de la invención o las otras sustancias. Generalmente, la combinación de los fármacos es más segura o más efectiva que el fármaco solo o la combinación es más segura o más efectiva de lo que cabría esperar sobre la base de las propiedades aditivas de los fármacos individuales. Los otros fármacos se pueden administrar, por una vía y en una cantidad comúnmente usada al mismo tiempo o en secuencia con un producto de la invención. Cuando un producto de la invención se usa al mismo tiempo con uno o más de otros fármacos, se prefiere un producto de combinación que contiene los otros fármacos y el producto de la invención. Sin embargo, la terapia de combinación también incluye terapias en las cuales el producto de la invención y uno o más de otros fármacos se administran en diferentes esquemas 5 superpuestos. Se contempla que cuando se usa en combinación con otros ingredientes activos, el producto de la presente invención o el otro ingrediente activo o ambos se pueden usar efectivamente en menores dosis que cuando cada uno se usa 1 solo. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la I : 10 presente invención (composiciones farmacéuticas tal como se ' describe en la presente) incluyen las que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un producto de la invención.
Los ejemplos de otras sustancias activas (ingredientes, 15 fármacos) que se pueden administrar en combinación con un producto de la invención, y administrar por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, sin limitaciones, las clases de compuestos y compuestos específicos enumerados en la Tabla 1 : 20 Tabla 1 Agentes Ciclofosfamida Lomustina alquilantes Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Estramustinfosfato 25 Hexametilmelamina Mecloretamina Tiotepa Estreptozocina Clorambucilo Temozolomida Dacarbazina Seraustina Carmustina Agentes de Cisplatino Carboplatino platino Oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED) Espiroplatino Lobaplatino Carboxiftalatoplatin (AeternaZentaris ) o Satraplatino Tetraplatino (Johnson Matthey) Ormiplatino BBR-3464 (Hoffmann- Iproplatino La Roche) SM-11355 (Suraitomo) AP-5280 (Access) Antimetabolit Azacitidina Tomudex os Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformicina 5-Fluoruracilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2- Raltitrexede Clorodesoxiadenosina Hidroxiurea 6-Mercaptopurina Decitabina 6-Tioguanina (SuperGen) Citarabina Clofarabina 2- (Bioenvision) Fluorodesoxicitidina Irofulveno ( GI Metotrexato Pharma) Idatrexato DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores Amsacrina Rubitecano de Epirrubicina (SuperGen) topoisomerasa Etopósido Mesilato de Tenipósido o exatecano (Díaichi) mitoxantrona Quinamed (ChemGenex) Irinotecano (CPT-11) Gimatecano (Sigma- 7-Etil-10- Tau) hidroxicaraptotecina Diflomotecano Topotecane (Beaufour-Ipsen) Dexrazoxanet TAS-103 (Taiho) (TopoTarget) Elsamitrucina Pixantrona (Spectrum) (Novuspharrna) J-107088 (Merck & Análogo de Co) rebeccamicina BNP-1350 (Exelixis) (BioNuraerik) BBR-3576 CKD-602 (Chong Kun (Novuspharrna) Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafide antitumorales (actinomicina D) Azonafide Doxorrubicina Antrapirazol (adriamicina) Oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (da nomicina) (Blenoxan) Epirrubicina Ácido de bleomicina Terarrubicina Bleomicina A Idarrubicina Bleomicina B Rubidazona Mitomicina C Plicamicinp MEN-10755 (Menarini) Porfiromicina GPX-100 (Gem Cianomorfolinodoxorr Pharmaceuticals) ubicina Mitoxantrona (novantroña) Agentes Paclitaxel SB 408075 antimitóticos Docetaxel (GlaxoSmithKline) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Ce11 Vincristina Therapeutics) Vinorelbina IDN 5109 (Bayer) Vindesina A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) Mivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Lambert) Medica) Cemadotina (BASF) ER-86526 (Eisai) RPR 109881A Combretastatina A4 (Aventis) (BMS) TXD 258 (Aventis) Isohomohalieond i a- Epotilona B B (PharmaMar) (Novartis) ZD 6126 T 900607 (Tularik) (AstraZeneca) T 138067 (Tularik) PEG-Paclitaxel Criptoficina 52 (Eli (Enzon) Lilly) AZ10992 (Asahi) Vinflunina (Fabre) !DN-5109 (Indena) Auristatina PE AVLB (Prescient (Teikoku Hormone) NeuroPharma) BMS 247550 (B S) Azaepotilona B (BMS) BMS 184476 (BMS) BNP- 7787 BMS 188797 (BMS) (BioNumerik) Taxoprexina Profármaco CA-4 (Protarga) (OXiGENE) Dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores Aminoglutetímida Exemestano de aromatasa Letrozol Atamestaño Anastrazol (BioMedicines) Formestano YM-511 (Yamanouchi) Inhibidores Pemetrexed (Eli Nolatrexed (Eximias) de Lilly) CoFactor™ (BioKeys) timidilatosin ZD-9331 (BTG) tasa Antagonistas Trabectedina Mafosfamida (Baxter de ADN (PharmaMar) Internacional) Glufosfamida (Baxter Apaziquona (Spectrum Internacional) Pharmaceuticals) Albúmina + 32P 06-Bencilguanina (Isotope Soluciones) (Paligent) Timectacina (NewBiotics) Edotreotide (Novartis) Inhibidores A glabina Tipifarnibe (Johnson de (NuOncology Labs) & Johnson) farnesiltrans lonafarnibe Alcohol perilílico ferasa (Schering-Plough) (DOR BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inhibidores CBT-l (CBA Pharma) Triclorhidrato de de la bomba Tariquidar (Xenova) zosuquidar (Eli MS-209 (Schering AG) Lilly) Dicitrato de biricodar (Vértex) Inhibidores Tacedinalina Pivaloiloximetilbuti de la (Pfizer) rato (Titán) histonaacetil SAHA (Aton Pharma) Depsipéptido -transferasa MS-275 (Schering AG) (Fuj isawa) Inhibidores Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex) de Laboratories) BMS-275291 metaloprotein Marimastat (British (Celltech) asa / Biotech) Tezacitabina inhibidores Maltolato de galio (Aventis) de la (Titán) Didox (Molecules for ribonucleósid Triapina (Vion) Health) o reductasa Agonistas/ Virulizina (Lorus Revimide (Celgene) antagonistas Therapeutics) de TNF-alfa CDC-394 (Celgene) Antagonistas Atrasentano (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) del receptor ZD-4054 de (AstraZeneca) endotelina-A Agonistas del Fenretinide (Johnson Alitretinoína receptor de & Johnson) (Ligand) ácido LGD-1550 (Ligand) retinoico Inmunomodulad Interferón Terapia con dexosoma ores Oncófago (Anosys) (Antigenics) Pentrix (Australian GMK (Progenies) Cáncer Vacuna Technology) antiadenocarcinoma JSF-154 (Tragen) (Biomira) Vacuna anticáncer CTP-37 (AVI (Intercell) BioPharma) Norelina (Biostar) JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira) PEP-005 (Peplin MGV (Progenies) Biotech) 13-Aletina Vacuna Synchrovax (Dovetail) (CTL Immuno) CLL-Thera (Vasogen) Vacuna antimelanoma (CTL Immuno) Vacuna p21-RAS (GemVax) Agentes Estrógenos Prednisona hormonales y Estrógenos Metilprednisolona antihormonale conjugados Prednisolona s Etinilestradiol Aminoglutetimida Clorotrianiseno Leuprolida Idenestrol Goserelina Hidroxiprogesteronca Leuporelina proato Cetrorelix Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de Octreotida 15 testosterona Nilutamida Fluoximesterona Mitotano Metiltestosterona P-04 (Novogen) Dietilstilbestrol 2-Metoxiestradiol Megestrol (EntreMed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli ,20 Toremofina Lilly) Dexametasona Agentes Talaporfina (Light Pd- fotodinámicos Sciences) Bacteriofeoforbida Theralux (Yeda) (Theratechnologies) Texafirina de Motexafina gadolinio lutecio (Pharmacyclics) (Pharmacyclics) Hipericina Inhibidores Imatinib (Novartis) Kahalid F de tirosina Leflunomida (PharmaMar) cinasa (Sugen/Pharmacia) CEP- 701 (Cephalon) ZD1839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon) Erlotinib (Oncogene MLN518 (Millenium) Science) PKC412 (Novartis) Canertjnib (Pfizer) Fenoxodiol 0 Escualamina Trastuzumab (Genaera) (Genentech) SU5416 (Pharmacia) C225 (ImClone) SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) Vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex) PKI166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) GW2016 IMC-1C11 (ImClone) (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Otros agentes SR-27897 (inhibidor BCX-1777 (inhibidor de CCK-A, Sanofi- de PNP, BioCryst) Synthelabo) Ranpirnasa Tocladesina (estimulante de (agonista de AMP ribonucleasa, cíclico, Ribapharm) Alfacell) Alvocidib (inhibidor Galarubicina de CDK, Aventis) (inhibidor de la CV-247 (inhibidor de síntesis de ARN, COX-2, Ivy Medical) Dong-A) P54 (inhibidor de Tirapazamina (agente COX-2 , Phytopharm) de reducción, SRI CapCell™ Internacional) (estimulante de N-Acetilcisteína CYP450 , Bavarian (agente de Nordic) reducción, Zambón) 10 GCS-I0O (antagonista R-Flurbiprofeno de gal3 , (inhibidor de NF- GlycoGenesys) kappaB, Encoré) Inmunógeno G17DT 3CPA (inhibidor de (inhibidor de NF-kappaB, Active gastrina, Aphton) Biotech) Efaproxiral Seocalcitol 15 (oxigenador, Allos (agonista del Therapeutics) receptor de vitamina PI-88 (inhibidor de D, Leo) heparanasa, Progen) 131-I-TM-601 Tesmilifeno (antagonista de ADN, (antagonista de TransMolecular) 20 histamina, YM Eflornitina BioSciences) (inhibidor de ODC, Histamina (agonista ILEX Oncology) del receptor de Ácido minodrónico histamina-H2 , Maxim) (inhibidor de Tiazofurina osteoclastos , 25 (inhibidor de IMPDH, Yamanouchi) Ribapharm) Indisulam Cilengitida (estimulante de p53, (antagonista de Eisai) integrina, Merck Aplidina (inhibidor KGaA) de PPT, PharmaMar) SR-31747 Rituximab (antagonista de IL- (anticuerpo de CD20, 1, Sanofi- Genentech) Synthelabo) Gemtuzumab CCI-779 (inhibidor (anticuerpo de CD33, 10 de mTOR cinasa, Wyeth Ayerst) Wyeth) PG2 (mej orador de Exisulind (inhibidor hematopoyesis , de PDE-V, Cell Pharmagenesis) Pathways) Immunol™ (irrigación CP-461 (inhibidor de oral de triclosano, PDE-V, Cell Endo) 15 Pathways) Triacetiluridina AG-2037 (inhibidor (profármaco de de GART, Pfizer) uridina, Wellstat) WX-UK1 (inhibidor de SN-4071 (agente activador de sarcomatoso, plasminógeno, Wilex) Signature PBI-1402 BioScience) (estimulante de PMN, TransMID-107™ ProMetic ( Immunotoxine , KS LifeSciences) Biomedix) Bortezomib PCK-3145 (mej orador (inhibidor de de la apoptosis, 25 proteasoma, Procyon) Millennium) Doranidazol SRL-172 (estimulante (mejorador de la de células T, SR apoptosis, Pola) Pharma) CHS-828 (agente TLK-286 (inhibidor citotóxico, Leo) de glutatión-S- Ácido trans- transferasa, Telik) retinoico PT-100 (agonista del (diferenciador, NIH) factor de MX6 (mej orador de la crecimiento, Point apoptosis, MAXIA) Therapeutics) Apomina (mej orador Midostaurina de la apoptosis, (inhibidor de PKC, ILEX Oncology) Novartis) Urocidina (mej orador Bríostatina-1 de la apoptosis, (estimulante PKC, Bioniche) GPC Biotech) Ro-31-7453 15 CDA-II (mej orador de (mejorador de la la apoptosis, apoptosis, La Roche) Everlife) Brostalicina SDX-101 (mej orador (mejorador de la de la apoptosis, apoptosis , Salmedix) Pharmacia) '20 Ceflatonina (mej orador de la apoptosis , ChemGenex) En una forma de modalidad preferida, un producto de invención se administra en combinación con uno o var agentes antitumorales conocidos, tales como los siguientes: moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos, 5 inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la HIV proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la angiogénesis .
Los productos de la invención son muy apropiados, en 10 particular, para administrar en combinación con radioterapia.
Los efectos sinérgicos de la inhibición de VEGF en combinación con radioterapia son bien conocidos por el especialista en el arte (documento WO 00/61186) .
La expresión "moduladores de receptores de estrógenos" 15 en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que intervienen o inhiben la unión de estrógenos con el receptor, independientemente del modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de estrógenos incluyen, pero sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, i 20 idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4- [7- (2 , 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- 1 (1-piperidinil) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] fenil-2 , 2-i dimetilo, 4,4' -dihidroxibenzofenon-2 , 4-dinitrofenilhidrazona ! y SH646 25 La expresión "moduladores de receptores de andrógenos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de andrógenos con el receptor de andrógenos, independientemente del modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de andrógenos son finasterida y otros inhibidores de 5-alfa-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.
La expresión "moduladores de receptores de retinoides" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides con el receptor de retinoides, independientemente del modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de retinoides son bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, alfa-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N- (4 ' -hidroxifenil) retinamida y ?-4-carboxifenilretinamida .
La expresión "citotóxicos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que producen primariamente la muerte celular a través de una acción directa sobre la o las funciones celulares o que interfieren o inhiben la miosis celular, tales como agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa. Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitación, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosf mida, cis-amindicloro (2-metilpiridin) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans , trans , trans) -bis-mu- (hexan-1, 6-diamin) -mu- [diamin-platino (II) ]bis [diamin (cloro) platino (II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1- (ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3 , 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3'-desamino-3 ' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (ver el documento WO 00/50032) .
Los ejemplos no limitativos de inhibidores de la microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3 ' , 4 ' -dideshidro-4 ' -desoxi-8 ' -norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isecionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2 , 3 , , 5 , 6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenil) bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N- dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolinet- butilamida, TDX258 y BMS188797.
Los ejemplos no limitativos de inhibidores de topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, iri- 5 notecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3 ' , 4 ' -O-exobenciliden- chartreusina, 9-metoxi-N, N-dimetil-5-nitropirazolo [3,4,5- kl] acridin-2- (6H) ropanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2 , 3- dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H- benzo [de] irano [3 ' , 4 ' : b, 7] indolizino [1 , 2b] quinolin- 10 10, 13 (9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7- [2- (N- isopropilamino) etil] - (20S) camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2 ' -dimetilamino-2 ' -deoxietopósido, GL331, N- [2- (dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5 , 6-dimetil-6H-pirido [4,3- 15 b] carbazol-l-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi- 3 , 5-dimetoxifenil] -5, 5a, 6,8, 8a, 9-hexohidro- furo (3' , 4 ' : 6, 7)nafto (2 , 3-d) -1 , 3-dioxol-6-ona, 2,3- (metilen- dioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio, 6 , 9-20 bis [ (2-aminoetil) amino] benzo [g] isoquinolin-5 , 10-diona, 5- (3- : aminopropilamino) -7 , 10-dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil) -' 6H-pirazolo [4 , 5 , 1-de] acridin-6-ona, N- [1- [2- (dietilamino) - etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2- (dimetilamino) etil) acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- ' 25 (dimetilamino) etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2 , 1-c] quinolin- 7-ona y dimesna.
Los ejemplos no limitativos de agentes antiproliferativos son oligonucleótidos antisentido de ARN y ADN como puede ser G3139, ODN698, RVASKRAS , GEM231 e INX3001, así como los antimetabolitos como puede ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2 ' -desoxi-2 ' -metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2 ' -desoxicitidina, N- [5- (2 , 3-dihidrobenzofuril) sulfonil] -N' - (3 , 4-diclorofenil) urea, N6- [4-desoxi-4- [N2- [2 (E) , 4 (E) -tetradecadienoil] glicilamino] -L-glicero-B-L-manoheptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4,6,7, 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5 , 4-b] -1 , 4-tiazin-6-il- (S) -etil] -2 , 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-fluorouracilo, alanosina, éster etílico del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloximetil) -4-formil-6-metoxi-14-oxa-l , 11-diazatetra-ciclo (7 , 4 , 1 , 0 , 0) tetradeca-2 , 4 , 6-trien-9-ilacético, swainson-ina, lometrexol, dexrazoxana, mecióninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona .
Los "agentes antiproliferativos" también comprenden otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo "inhibidores de la angiogénesis" , como puede ser trastuzumab, así como genes supresores de tumores tales como p53.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención (tal como se describen en la presente) se pueden administrar por cualquier medio que logre su fin propuesto. Por ejemplo, la administración puede ser por vía oral, parenteral, tópica, enteral, intravenosa, intramuscular, inhalatoria, nasal, intraarticular, intraespinal, transtraqueal , transocular, subcutánea, intraperitoneal , transdérmica o bucal. Alternativa o concurrentemente, la administración puede ser por la vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, la salud y el peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Se prefiere la administración parenteral. La administración oral se prefiere en especial.
Las formas de dosificación adecuadas incluyen, sin limitaciones cápsulas, comprimidos, pastillas, grageas, semisólidos, polvos, gránulos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, inhalantes, inyecciones, cataplasmas, geles, cintas, gotas oculares, soluciones, jarabes, aerosoles, suspensiones, emulsiones, que se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo tal como se describe a continuación: comprimidos : mezcla de ingrediente/s activos y auxiliares, compresión de la mezcla en comprimidos (compresión directa) , opcionalmente granulación de parte de la mezcla antes de la compresión. cápsulas : mezcla de ingrediente/s activos y auxiliares para obtener un polvo fluido, opcionalmente granular el polvo, llenar el polvo/granulado en cápsulas abiertas, tapar las cápsulas . semisólidos (ungüentos, geles, cremas) : disolver/dispersar el ingrediente activo en un portador acuoso u oleoso; luego mezclar la fase acuosa/oleosa con una fase oleosa/acuosa complementaria, homogeneización (solo de cremas) . supositorios (rectal y vaginal) : disolver/dispersar el ingrediente activo en un material portador licuado por calor (rectal: material portador generalmente es una cera; vaginal: el portador normalmente es una solución calentada de un agente gelante) , moldear la mezcla en formas de supositorios, atemperar y retirar los supositorios de las formas. aerosoles : disolver/dispersar el ingrediente activo en un propulsor, embotellar la mezcla en un atomizador.
En general, las vías no químicas para la producción de composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas comprenden las etapas de procesamiento en medios mecánicos adecuados conocidos . en la técnica, que transfieren uno o más productos de la invención en una forma de dosificación adecuada para la administración a un paciente que necesite el tratamiento. Usualmente, la transferencia de uno o más productos de la invención a la forma de dosificación comprende la adición de uno o más compuestos, seleccionados del grupo que consiste en portadores, excipientes, auxiliares e ingredientes activos farmacéuticos distintos de los productos de la invención. Las etapas de procesamiento adecuadas incluyen, sin limitaciones combinar, moler, mezclar, granular, disolver, dispersar, homogeneizar , moldear y/o comprimir los respectivos ingredientes activos y no activos. Los medios mecánicos para realizar las etapas de procesamiento son conocidos en la técnica, por ejemplo de Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5.a Edición. Al respecto, los ingredientes activos de preferencia son al menos un producto de acuerdo con la presente invención y uno o más compuestos adicionales distintos de los productos de la invención, que muestran valiosas propiedades farmacéuticas, de preferencia los agentes activos farmacéuticos distintos de los productos de la invención, que se describen en la presente.
Son particularmente adecuados para el uso oral los comprimidos, pildoras, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas, son adecuados para uso rectal los supositorios, son adecuados para uso 5 parenteral las soluciones, de preferencia soluciones basadas en agua o aceite, también las suspensiones, emulsiones o implantes, y son adecuados para uso tópico los ungüentos, cremas o polvos . Los productos de la invención también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden 10 usar, por ejemplo, para la preparación de preparaciones inyectables . Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o comprender auxiliares, tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión 15 osmótica, sustancias buffer, colorantes, saborizantes y/o una pluralidad de otros ingredientes activos, por ejemplo una o más vitaminas .
Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral · (por 20 ejemplo oral) , parenteral o tópica y que no reaccionan con i los productos de la invención, por ejemplo agua, aceites ' vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles , triacetato de glicerol, gelatina, ; hidratos de carbono tales como lactosa, sacarosa, manitol, ;25 sorbitol o almidón (almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa), preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfate tricálcico o fosfato de hidrógeno y calcio, estearato de magnesio, talco, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, 5 hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona y/o vaselina.
Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes tales como los almidones antes mencionados y también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona, agar o 10 ácido algínico o una de sus sales, tales como alginato de sodio. Los auxiliares incluyen, sin limitación, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, i talco, ácido esteárico o sus sales, tales como estearato de ! magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol . Los 'l5 núcleos de grageas se proveen con cubiertas adecuadas, que, ! si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Con este ! fin, se pueden usar soluciones concentradas de sacáridos, que I opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, I polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de 20 titanio, soluciones de laca y adecuados solventes orgánicos o mezclas de solventes. A fin de producir cubiertas resistentes a los jugos gástricos o proveer una forma de dosificación que 1 provea la ventaja de la acción prolongada, el comprimido, gragea o pildora puede comprender un componente de ;25 dosificación interno y uno externo, en donde este último está en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o ser 5 retrasado en la liberación. Se pueden usar diversos materiales para las capas o cubiertas entéricas, en donde los materiales incluyen una cantidad de ácidos poliméricos y se pueden usar mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como lacas, alcohol acetílico, soluciones de 10 preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa, acetato de celulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa . Las sustancias colorantes o pigmentos se pueden añadir a los comprimidos o las cubiertas de las grageas, por ejemplo, para la identificación o para 15 caracterizar combinaciones de las dosis de compuesto activo.
Las sustancias portadoras adecuadas son sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral) o parenteral o la aplicación tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo 20 agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, ¡ poletilenglicoles , gelatina, hidratos de carbono tales como ' lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y vaselina.
En particular, los comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, suspensiones, gotas o supositorios se usan ¡25 para administración enteral, las soluciones, de preferencia soluciones oleosas y acuosas, además las suspensiones, emulsiones o implantes, se usan para administración parenteral, y los ungüentos, cremas o polvos se usan para aplicación tópica. Los productos de la invención también se 5 pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la producción de preparaciones inyectables.
Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden contener excipientes tales como lubricantes, 10 conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias buffer, colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. Si se desea, también pueden contener uno o más de otros compuestos activos, por ejemplo una o más vitaminas. 15 Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas a presión de gelatina, además de cápsulas blandas selladas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas a presión pueden contener los compuestos activos en la forma de 20 granulos, que se pueden mezclar con rellenos tales como lactosa, ligadores tales como almidones, y/o lubricantes ' tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos de preferencia se disuelven o suspenden en líquidos :25 adecuados tales como ácidos grasos o parafina líquida.
Además, se pueden añadir estabilizantes.
Las formas líquidas en las cuales las nuevas composiciones de la presente invención se pueden incorporar por administración oral incluyen soluciones acuosas, jarabes 5 adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, además de elixires y similares vehículos farmacéuticos. Los agentes dispersantes o de 10 suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las formulaciones adecuadas para la administración 15 parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble, por ejemplo, sales hidrosolubles y soluciones alcalinas. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones inyectables oleosas adecuadas. Los solventes o 20 vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, ; aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol- 400 (los compuestos son solubles en PEG-400) .
; Las suspensiones inyectables acuosas pueden ¡25 contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, incluso, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, opcionalmente la suspensión también puede contener estabilizantes.
Para la administración como rocío de inhalación, es 5 posible usar rocíos en los cuales el ingrediente activo se disuelve o suspende en un gas propulsor o mezcla de gas propulsora (por ejemplo, C02 o clorofluorocarbonos) . El ingrediente activo se usa aquí con ventaja en forma micronizada, en cuyo caso pueden estar presentes uno o más 10 solventes adicionales fisiológicamente aceptables, por ejemplo etanol. Las soluciones para inhalación se pueden administrar con la ayuda de inhaladores convencionales.
Las posibles preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía rectal incluyen, por ejemplo, 15 supositorios que consisten en una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina que 20 consisten en una combinación de compuestos activos con una base. Los posibles materiales de base incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de i parafina.
¡ Para el uso en medicina, los productos de la ¡25 presente invención estarán en la forma de sales i farmacéuticamente aceptables. Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de los productos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los productos de la 5 invención incluyen sales por adición de ácido que, por ejemplo se pueden formar al mezclar una solución del producto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido 10 maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los productos de la invención portan un residuo ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales 15 de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos , por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con bases orgánicas adecuadas, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden emplear ¡20 como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Tal como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica de un tejido, ! sistema, animal o humano, por ejemplo, buscada por un 25 investigador o clínico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparada con un correspondiente sujeto que no recibió la cantidad, da por resultado una mejoría de tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o 5 efecto secundario, o un descenso de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. La cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los productos de la invención es conocida por el 10 experto en la técnica o puede ser determinada fácilmente mediante métodos estándar conocidos en la técnica.
Los productos de la invención y las sustancias farmacológicamente activas adicionales se administran de manera análoga a las preparaciones comerciales. Usualmente, 15 las dosis adecuadas que son terapéuticamente efectivas están en el intervalo entre 0,0005 mg y 1000 mg, de preferencia entre 0,005 mg y 500 mg y especialmente entre 0,5 y 100 mg por dosis unitaria. La dosis diaria de preferencia está entre aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal. 20 Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente '¦ que los niveles de dosis pueden variar en función del ! compuesto específico, la severidad de los síntomas y la t susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Algunos de los compuestos específicos son más potentes que otros . Las ;25 dosis preferidas para determinado compuesto son determinadas i I i con facilidad por los expertos en la técnica por diversos j I medios. Un medio preferido consiste en medir la potencia : fisiológica de determinado compuesto.
A los fines de la presente invención, se consideran 5 comprendidas todas las especies mamíferas. En una forma de t modalidad preferida, los mamíferos están seleccionados del grupo que consiste en "primate, humano, roedor, equino, ! bovino, canino, felino, animales domésticos, ganado vacuno, ganado en pie, mascotas, vaca, oveja, cerdo, cabra, caballo, 10 pony, burro, burdégano, muía, liebre, conejo, gato, perro, conejillo de Indias, hámster, rata, ratón". Con mayor preferencia, tales mamíferos son humanos. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, proveyendo un modelo para el tratamiento de enfermedades 15 humanas .
Sin embargo, las dosis específicas para cada paciente individual dependen, de múltiples factores, por ejemplo de la eficacia de los compuestos específicos I empleados, de la edad, el peso corporal, el estado general de 20 salud, el sexo, el tipo de dieta, el tiempo y la vía de '· administración, la tasa de excreción, el tipo de ' administración y la forma de dosificación que se administra, la combinación farmacéutica y la severidad del trastorno i ; particular al que se relaciona la terapia. La dosis efectiva '25 terapéutica específica para el paciente individual se puede determinar con facilidad por experimentación de rutina, por ejemplo por el médico, que aconseja o atiende el tratamiento terapéutico .
En el caso de muchos trastornos, la susceptibilidad 5 de una célula particular al tratamiento con los compuestos objeto se puede determinar mediante pruebas in vitro. Generalmente se combina un cultivo de las células combinado con un compuesto objeto en concentraciones variables durante un periodo suficiente para permitir que los agentes activos 10 muestren una reacción pertinente, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para las pruebas in vitro, se pueden usar células cultivadas provenientes de una muestra de biopsia.
El objeto de la presente invención se ha solucionado 15 sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para fabricar la modificación cristalina Al de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] - bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato que comprende las etapas : 20 dispersar 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - ' pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -' benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un '¦ solvente o mezcla de solventes correspondiente, con i preferencia 2-propanol, opcionalmente con agitación, ¡25 convertir 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilraetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato por adición de solución etérica de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, 5 calentar la dispersión resultante o solución de la etapa (b) a la temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia 50 °C, opcionalmente con agitación, agitando hasta que comienza la cristalización y continuar la agitación a temperatura ambiente hasta completar 10 el proceso de cristalización, aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1- metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato por separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, 15 opcionalmente por lavado posterior con un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia éter y opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2 , con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 70 °C. 20 En el curso de la presente invención, los términos "temperatura elevada" y "temperatura elevada T o Tx" (con x = 1, 2, 3, etc.)" se refieren a una temperatura específica individual para una etapa de proceso dada o subetapa que es i l independiente de cualquier otra "temperatura elevada" y que 25 puede ser cualquier temperatura dentro del intervalo de temperaturas desde "superior a la temperatura ambiente" hasta i "temperatura de ebullición" de determinado solvente o mezcla de solventes y/o "temperatura de fusión" de determinado 1 sólido, educto, intermediario o producto o sus mezclas 1 5 correspondientes, a presión estándar (aprox. 1000 hPa / 1000 i mbar) , cualquiera se aplique, siempre que la cualquier ! temperatura no de por resultado la descomposición del producto, intermediarios y/o eductos del proceso individual. í En el curso de la presente invención, todas las 10 temperaturas específicas generales e individuales dadas en la presente, por ejemplo como parte de las diversas etapas y ? subetapas del proceso, se refieren a las temperaturas a i presión estándar (aprox. 1000 hPa / 1000 mbar) . Es bien ! conocido por el experto en la técnica que la reducción o el !15 incremento de la presión afecta las temperaturas específicas generales e individuales dadas en la presente, es decir, una ! reducción de presión conducirá a reducir las respectivas i \ temperaturas, mientras que un incremento resultará en mayores í temperaturas respectivas. Se incluye en el conocimiento de 20 los expertos en la técnica la adopción de las etapas y ¡ subetapas descritas en la presente para reducir y elevar las ¡ presiones, es decir, adoptar las respectivas temperaturas en ! consecuencia. Los procesos adoptados por temperatura | pertenecen al alcance y el espíritu de la presente invención. :25 En el curso de la presente invención, el término "una o j i más sales de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo (base libre)" se refiere a cualquiera y todas las sales, con preferencia sales farmacéuticamente 5 aceptables, de 3- (1- (3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo (base libre) , las cuales incluyen, sin limitaciones, acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, 10 bisulfito, bromuro, butirato, bampforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato , etansulfonato, fumarato, galacterato, galacturonato , glucoheptanoato, gluconato, ,15 glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hippurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isocianato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, 20 metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalinsulfonato, ¡ nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, i persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, ¡ fosfonato, ftalato y toluensulfonato .
En el curso de la presente invención, el término "un 25 solvente o una mezcla de solventes" se refiere a malquiera y todos los solventes, con preferencia solventes orgánicos y agua, con mayor preferencia solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables y agua, los cuales incluyen, sin limitaciones, agua, metanol, etanol, 2-propanol, n-btanol, 5 iso-butanol, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, 1,4- dioxano, éter dietílico, MTBE, THF, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, DMF, ciclohexano, ciclopentano, n- hexano, n-heptano, n-pentano, tolueno, o-xileno, p-xileno, DMSO, piridina, ácido acético, anisol, acetato de butilo, 10 eumeno, formiato de etilo, ácido fórmico, acetato de iso- butilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-l- butanol, metilisobutilcetona, 2-metil-l-propanol , 1-pentanol, acetato de propilo, etilenglicol y l-metil-2-pirrolidon, así como todas y cualquiera de las mezclas de dos o más de los 15 solventes, con preferencia mezclas binarias, con mayor preferencia mezclas binarias de agua y un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable.
El objeto de la presente invención se ha solucionado sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para 20 fabricar la modificación cristalina NF6 de clorhidrato de 3-! (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] - ' bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo | anhidrato que comprende las etapas de: '; dispersar 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - ¡25 pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - i benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia acetona, opcionalmente con agitación, convertir 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - 5 pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato por adición de solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (1- { 3- [5- ( 1-10 metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato por separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, opcionalmente por lavado posterior con un solvente o mezcla de solventes correspondiente y opcionalmente secado 15 posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2 , con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia 65 °C. i El objeto de la presente invención se ha solucionado sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para 20 fabricar la modificación cristalina NF4 de clorhidrato de 3-I (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] - | bencil } -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato que comprende las etapas de: ; dispersar la forma cristalina NF3 de clorhidrato de 3-í ;25 (i-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] - bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato sobre una superficie, con preferencia una superficie con borde de un container, con mayor preferencia de una placa de Petri y con posterioridad incubarla en un gabinete de secado (presión ambiente) con temperatura definida, con preferencia 50-120% de humedad relativa (RH) , con mayor preferencia 60-100 °C, durante una o más horas.
El objeto de la presente invención se ha solucionado sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para fabricar la modificación cristalina Hl de clorhidrato de 3-(l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato que comprende las etapas de : dispersar 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua, opcionalmente con agitación, convertir 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato por adición de solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, (el) calentar la dispersión resultante de la etapa (b) a la temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 60 °C, opcionalmente con agitación y (i) enfriar la solución obtenida, con preferencia hasta 10 °C a 40 °C, con mayor preferencia a 35 °C, opcionalmente con agitación, concentrar la solución hasta que 5 comienza la cristalización y enfriar aún más, con preferencia hasta 0 °C a 25 °C, opcionalmente con agitación o (ii) separar sólido-líquido, con preferencia filtrarlo para obtener una solución, incubar la solución a temperatura ambiente hasta que comienza la cristalización y continuar la 10 incubación a temperatura ambiente durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación, o (c2) incubar la dispersión resultante de la etapa (b) en baño ultrasónico hasta obtener solución límpida, separar sólido-líquido, con preferencia filtrar la solución obtenida 15 e incubarla durante una o más horas o días a temperatura ambiente, opcionalmente con agitación, (d) aislar el precipitado de clorhidrato de 3— (l-{3-[5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato por 20 separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, ! opcionalmente lavar con un solvente o mezcla de solventes i correspondiente, con preferencia agua y opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a i j temperatura elevada T2 , con preferencia de 30 °C a 95 °C, con 25 mayor preferencia, a 70 °C.
! El objeto de la presente invención se ha solucionado sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para fabricar la modificación cristalina Hl de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] - 1 5 bencil } -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato que comprende las etapas de : dispersar clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin- 4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro- piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en un solvente o 10 mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua, opcionalmente con agitación, incubar la dispersión resultante de la etapa (a) a temperatura ambiente durante una o más horas o días , opcionalmente con agitación, 15 aislar el precipitado de clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1- metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-?1] -bencil} -6-oxo- 1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato por separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, opcionalmente lavar con un solvente o mezcla de solventes 20 correspondiente, con preferencia agua y opcionalmente secado ¦ posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a ; temperatura elevada T, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con ! mayor preferencia, a 70 °C.
El objeto de la presente invención se ha solucionado i 25 sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para I fabricar la modificación cristalina NF3 de clorhidrato de 3-(l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato que comprende las etapas de: dispersar clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia metanol o etanol, opcionalmente con agitación, incubar la dispersión resultante de la etapa (a) a temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia 40 °C, durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación y opcionalmente enfriar hasta temperatura ambiente, opcionalmente con agitación, aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato por separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, opcionalmente lavar con un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia etanol y opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2, con preferencia de 30°C a 95°C, con mayor preferencia, a 70 °C.
El objeto de la presente invención se ha solucionado sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para fabricar la modificación cristalina NF3 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] - bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato que comprende las etapas de: 5 dispersar 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua, opcionalmente con agitación, 10 convertir 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi ) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato por adición de solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, 15 calentar la dispersión resultante de la etapa (b) a la temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 60 °C, opcionalmente con agitación, opcionalmente separar sólido-líquido, con preferencia filtrarlo para obtener una solución, incubar la solución a 20 temperatura ambiente hasta que comienza la cristalización y ¡ continuar la incubación a temperatura ambiente durante una o ¡ más horas o días, opcionalmente con agitación, ¡ aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-i metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- '25 1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato por separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, opcionalmente lavar con un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua y opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a 5 temperatura elevada T2 , con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 70 °C. dispersar los cristales secos obtenidos de la etapa (d) en un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia metanol o etanol e incubar la dispersión 10 resultante a temperatura ambiente durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación, aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1- metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- 1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato por 15 separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, opcionalmente lavar con un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia etanol y opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T3 , con preferencia de 30 °C a 95 °C, con 20 mayor preferencia, a 70 °C.
, El objeto de la presente invención se ha solucionado i sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para j fabricar la modificación cristalina NF2 de clorhidrato de 3-' (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -25 bencil }-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato que comprende las etapas de: dispersar 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua, opcionalmente con agitación, convertir 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato por adición de solución de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, calentar la dispersión resultante o solución de la etapa (b) a la temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 60 °C, opcionalmente con agitación, enfriar la solución o dispersión obtenida hasta 20-40 °C, con preferencia 35 °C, extraer el solvente por evaporación, con preferencia en un evaporador rotatorio, opcionalmente al vacío, hasta que se inicia la cristalización, aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (l-{ 3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato por separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, opcionalmente por lavado posterior con un solvente, con preferencia agua, sin secado ulterior.
El objeto de la presente invención se ha solucionado sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para fabricar la modificación cristalina NF2 de clorhidrato de 3-(l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato que comprende las etapas de : dispersar clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato modificación cristalina Al sobre una superficie, con preferencia una superficie con borde de un contenedor, con mayor preferencia de una placa de Petri y con posterioridad incubarla en un desecador sellado sobre agua o soluciones salinas acuosas con humedad relativa definida (RH) , con preferencia 80-100% RH, con mayor preferencia 94-100% RH, durante una o más días o semanas .
El objeto de la presente invención se ha solucionado sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para fabricar la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3-(l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato que comprende las etapas de : dispersar 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia acetona, opcionalmente con agitación y opcionalmente calentar la dispersión resultante a la 5 temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 60 °C, opcionalmente con agitación, convertir 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la 10 correspondiente sal clorhidrato por adición de solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, opcionalmente calentar la dispersión resultante a la temperatura elevada T2 , con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 60 °C, durante una o más minutos o 15 horas, con preferencia 30 min, opcionalmente con agitación y opcionalmente agregar más solvente o mezcla de solventes, con preferencia agua, opcionalmente con agitación, enfriar la dispersión de la etapa (b) hasta temperatura ambiente, opcionalmente con agitación e incubarla a 20 temperatura ambiente durante una o más horas o días, ! opcionalmente con agitación, ' aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1- J metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-, 1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato por ;25 separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, opcionalmente lavar con un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia acetona o THF y opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T3 , con preferencia de 30 5 °C a 95 °C, con mayor preferencia 50 °C.
El objeto de la presente invención se ha solucionado sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para fabricar la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -10 bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato que comprende las etapas de : dispersar 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un 15 solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua, opcionalmente con agitación, convertir 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la 20 correspondiente sal clorhidrato por adición de solución I acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, ¡ calentar la dispersión resultante a la temperatura elevada I TI, con preferencia 30 °C a 100 °C, con mayor preferencia 80 I °C a 100 °C, opcionalmente con agitación y opcionalmente ;25 separar sólido-líquido, con preferencia filtrarlo para obtener una solución, volver a calentar el filtrado obtenido de la etapa (b) a la temperatura elevada T2 , con preferencia 30 °C a 100 °C, con mayor preferencia 78 °C a 85 °C, opcionalmente con 5 agitación y con posterioridad enfriar, con preferencia hasta 0 °C a 40 °C, con mayor preferencia hasta 0 °C a 27 °C, durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación y opcionalmente enfriar aún más, con preferencia hasta 0 °C a ; 25 °C, con mayor preferencia hasta 20 °C, opcionalmente con ! 10 agitación, . aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (1- { 3- [5- ( 1- metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato por separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, 15 opcionalmente lavar con un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua, THF o acetona y opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T3 , con preferencia de 30°C a 95°C, con mayor preferencia 50°C a 55°C. 20 En una forma de modalidad preferida, se provee un proceso para fabricar la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - | benzonitrilo monohidrato de acuerdo con los aspectos y las 25 formas de modalidad anteriores, en donde en la etapa (b) 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -: bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales es convertido en la correspondiente sal clorhidrato por adición de una o más : 5 sales de cloruro seleccionadas del grupo que consiste de: Í "sales de cloruro de metal alcalino, tales como NaCl, KC1 y LiCl; sales de cloruro de metal alcalinotérreo, tales como CaCl2 y MgCl2; sales de cloruro de amonio (NH4C1) , sales de cloruro de amonio cuaternario orgánico, tales como cloruro de 10 etanolamonio y cloruro de dietilamonio; sal de cloruro de metal de transición, tales como FeCl2 y CuCl2" .
El objeto de la presente invención se ha solucionado sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para fabricar la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3-;15 (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] - bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato que comprende las etapas de : recristalizar clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1-metil- piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6- 20 dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato de un solvente o mezcla de solventes correspondiente, opcionalmente con agitación.
I Los procesos para fabricar las modificaciones ! cristalinas de clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( l-metil-piperidin- '25 4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro- í piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato, hidrato y monohidrato, en particular la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piriraidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato, sorprendentemente están caracterizados por una superior calidad del producto debido a la cristalización de solventes acuosos o mezclas de solventes acuosos, con preferencia agua. Además, estos procesos sorprendentemente están caracterizados por rendimientos superiores así como mayor estabilidad del producto. En particular, la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato representa la modificación cristalina termodinámicamente más estable que no se convierte en modificaciones cristalinas menos estables durante el almacenamiento como formulación farmacéutica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS FIGURAS La Figura 1 representa el difractograma de polvos por rayos X de la modificación cristalina Al de clorhidrato de 3-(l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato .
La Figura 2 representa el espectro FT-IR de la modificación cristalina Al de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1- metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- 1, G-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato.
La Figura 3 representa el espectro FT-Raman de la modificación cristalina Al de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1- 5 metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato .
La Figura 4 representa el perfil de barrido DSC (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina Al de clorhidrato de 10 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] - bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo ! anhidrato.
La Figura 5 representa el perfil de barrido TGA j (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno > 15 50 mL/min) de la modificación cristalina Al de clorhidrato de ! 3-(l-{3-[5-( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] - bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato .
La Figura 6 representa la isoterma de absorción de 20 vapor de agua (25 °C) (SMS DVS 1) de la modificación ( cristalina Al de clorhidrato de 3- (1- { 3- [5- (1-metil- piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6- dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato.
La Figura 7 representa el difractograma de polvos por i 25 rayos X de la modificación cristalina Hl de clorhidrato de 3- í I I (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato.
La Figura 8 representa el espectro FT-IR de la modificación cristalina Hl de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato.
La Figura 9 representa el espectro de FT-Raman de la modificación cristalina Hl de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1, S-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato.
La Figura 10 representa el perfil de barrido DSC (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina Hl de clorhidrato de 3-(l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato .
La Figura 11 representa el perfil de barrido TGA (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina Hl de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato .
La Figura 12 representa la isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) (SMS DVS Intrinsic) de la modificación cristalina Hl de clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato .
La Figura 13 representa el difractograma de polvos por rayos X de la modificación cristalina NF3 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi ) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato.
La Figura 14 representa el espectro FT-IR de la modificación cristalina NF3 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato .
La Figura 15 representa el espectro FT-Raman de la modificación cristalina NF3 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato.
La Figura 16 representa el perfil de barrido DSC (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina NF3 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato.
Figura 17 representa el perfil de barrido TGA (Perkirí- Elmer Pyris TGA1, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina NF3 de clorhidrato de ! 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -i bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo i hidrato.
I La Figura 18 representa la isoterma de absorción de 5 vapor de agua (25 °C) (SMS DVS Advantage) de la modificación cristalina NF3 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-i 1 piperidin-4-ilraetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6- dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato .
La Figura 19 representa el difractograma de polvos por 10 rayos X de la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] - bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato .
La Figura 20 representa los datos de la estructura ^5 cristalina única por rayos X de la modificación cristalina H2 ; de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) - ¡ benzonitrilo monohidrato visto a lo largo del eje c.
; La Figura 21 representa el espectro FT-IR de la 20 modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1- j metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- ! 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato.
I La Figura 22 representa el espectro FT-Raman de la ! modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (1- { 3- [5- ( 1- 25 metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-6-oxo- 1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato .
La Figura 23 representa el perfil de barrido DSC (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3-(l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato .
La Figura 24 representa el perfil de barrido TGA (Mettler-Toledo TGA 851, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3-(l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato .
La Figura 25 representa la isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) (SMS DVS Intrinsic) de la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-,dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato.
La Figura 26 representa un difractograma de polvos por rayos X del compuesto "A7" de acuerdo con el Ejemplo 4- del documento PCT/EP2008/005508.
La Figura 27 representa otro difractograma de polvos por rayos X del compuesto "A7" de acuerdo con el Ejemplo 4 del documento PCT/EP2008/005508.
La Figura 28 representa el difractograma de polvos por rayos X de la modificación cristalina NF6 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato .
La Figura 29 representa el espectro FT-IR de la modificación cristalina NF6 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato.
La Figura 30 representa el espectro FT-Raman de la modificación cristalina NF6 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato.
La Figura 31 representa el perfil de barrido DSC (Mettler-Toledo DSC821, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina NF6 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato .
La Figura 32 representa el perfil de barrido TGA (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina NF6 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato .
La Figura 33 representa la isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) (SMS DVS Intrinsic) de la modificación cristalina NF6 de clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato .
La Figura 34 representa el .difractograma de polvos por rayos X de la modificación cristalina NF4 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato .
La Figura 35 representa el difractograma de polvos por rayos X de la modificación cristalina NF2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato.
La Figura 36 representa el perfil de barrido DSC (Mettler-Toledo DSC821, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina NF2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato .
La Figura 37 representa el perfil de barrido TGA (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) de la modificación cristalina NF2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato .
La Figura 38 representa la isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) (SMS DVS Intrinsic) de la modificación cristalina NF2 de clorhidrato de 3-(l-{3- 5 [5-(l-metil-piperidin-4-i lmetoxi ) -pirimidin-2-il] - bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il ) -benzoni trilo hidrato .
Aun sin más detalles, se supone que un experto en la técnica podrá usar la descripción anterior en el sentido 10 más amplio. Las formas de modalidad de preferencia en consecuencia solo se deben considerar como divulgación descriptiva, lo cual de ninguna manera es limitante.
Los contenidos de todas las referencias citadas se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. La 15 invención se explica con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos sin estar restringidos, sin embargo, a ellos .
Ejemplos Ejemplo 1: 20 Producción de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil- piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-I dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su i modificación cristalina Al 1 Método 1 25 Aprox. 200 mg de 3- ( 1- { 3- [5- ( l-metil-piperidin-4- I I I ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro- piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) se dispersaron en 5 mL de 2-propanol caliente. Después de la adición de aprox. 0,1 mL de solución de éter de HC1 (10%), se formó una 5 solución límpida, que se continuó agitando a 50 °C hasta que se inició la cristalización. Se continuó con la agitación a , temperatura ambiente hasta completar el proceso de cristalización. Los cristales obtenidos se filtraron y se lavaron con éter. : 10 1H-RMN (d6-DMSO) : d [ppm] = 1,60 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , i 2,07 (m, 1H) , 2,75 (d, 3H) , 2,97 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 4,10 ! (d, 2H) , 5,45 (s, 2H) , 7,16 (d, 1H) , 7,50 (bm, 2H) , 7,73 (t, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,25 (bm, 2H) , 8,38 (m, 2H) , 1 8, 67 (S, 2H) , 9, 90 (bs, 1H) . 15 Cromatografía iónica: 6,4 % en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido ¡base de 0,96) • Método 2 Aprox. 2 g de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro- I 20 piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) se dispersaron en 5 mL de 2-propanol caliente. Después de la adición de aprox. 2 i i mL de solución de éter de HC1(10%), se formó una solución ; límpida, que se continuó agitando a 50 °C hasta que se inició , la cristalización. Se continuó con la agitación a temperatura 25 ambiente hasta completar el proceso de cristalización. Los I cristales obtenidos se filtraron y se lavaron con éter.
^-RM (d6-DMSO) : d [ppm] = 1,60 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 2,07 (m, 1H) , 2,75 (d, 3H) , 2,97 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 4,10 (d, 2H) , 5,45 (S, 2H) , 7,15 (d, 1H) , 7,50 (bm, 2H) , 7,72 (t, 5 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,24 (bm, 2H) , 8,39 (m, 2H) , 8,66 (s, 2H) , 10, 05 (bs, 1H) .
Cromatografía iónica: 5,9 % en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido: base de 0,88 sobre la base de la sal de HC1 anhidra) 10 Ejemplo 2: Producción de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil- piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6- dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina Hl 15 Método 1 i Aprox. 44,75 g de 3- ( 1- { 3- [5- ( l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro- ! piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) se dispersaron en 430 mL de agua DI y se añadió aprox. 105 mL 1 N de solución i 20 acuosa de HC1. La dispersión se calentó a 60°C, para dar una i solución opaca. La solución se enfrió hasta 35°C y se ! concentró en un evaporador rotatorio (sin vacío) hasta ' observar cristalización. La dispersión se enfrió en agua I j helada y finalmente se filtró. Los cristales se secaron al 25 I I vacío a 70°C.
¦"¦H-RMN (ds-DMSO) : d [ppm] = 1,59 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) , 2,06 (m, 1H) , 2,73 (s, 3H) , 2,97 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 4,10 (d, 2H) , 5,45 (S, 2H) , 7,18 (d, 1H) , 7,50 (bm, 2H) , 7,71 (t, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,23 (bm, 2H) , 8,38 (m, 2H) , 8, 66 (s, 2H) , 9,98 (bs, 1H) .
Cromatografía iónica: 6,4 % en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido: base de 1,01 sobre la base de sal HC1 con contenido de agua observado tal como se especifica más adelante) .
Titulación de arl-Fischer : 5,2 % en peso de agua.
Método 2 Aprox. 5,12 g de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) se dispersaron en aprox. 44 mL de agua DI y aprox. 11 mL de solución acuosa 1N de HC1. La dispersión se colocó en baño ultrasónico hasta obtener solución límpida y luego se filtró. La solución límpida se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtraron y se secaron.
^-RMN (dg-DMSO): d [ppm] = 1,61 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) , 2,06 (m, 1H) , 2,74 (s, 3H) , 2,95 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 4,10 (d, 2H) , 5,45 (s, 2H) , 7,17 (d, 1H) , 7,50 (bm, 2H) , 7,72 (t, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,23 (bm, 2H) , 8,37 (m, 2H) , 8,65 (s, 2H) , 10,05 (bs, 1H) .
Cromatografía iónica: 6,0 % en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido: base de 0,97 con contenido de agua observado tal como se especifica más adelante) .
Titulación de Karl-Fischer : 7,9 % en peso de agua.
Método 3 Aprox. 495 mg de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) se dispersaron en aprox. 3,9 mL de agua DI y aprox. 1,1 mL de solución acuosa 1N de HC1. La dispersión se calentó y la dispersión caliente (40-80 °C) se filtró para dar una solución límpida. La solución límpida se dejó a temperatura ambiente hasta el inicio de la cristalización después de aprox. 4 horas. La dispersión obtenida se filtró. Los cristales se lavaron con agua DI y se secaron al vacío.
¦"¦H-RMN (d6-DMS0) : d [ppm] = 1,58 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 2,05 (m, 1H) , 2,74 (s, 3H) , 2,94 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 4,10 (d, 2H) , 5,44 (S, 2H) , 7,16 (d, 1H) , 7,50 (bm, 2H) , 7,72 (t, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,25 (bm, 2H) , 8,37 (m, 2H) , 8, 65 (s, 2H) , 9,78 (bs, 1H) .
Cromatografía iónica: 6,0 % en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido: base de 0,95 con contenido de agua observado tal como se especifica más adelante) .
Titulación de Karl-Fischer: 6,2 % en peso de agua.
Método 4 Aprox. 985 mg de 3- ( 1- { 3- [5- ( l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-, piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) se dispersaron en 5 aprox. 8 mL de agua DI y aprox. 2,1 mL de solución acuosa 1 N > de HC1. La dispersión se calentó y la dispersión caliente se filtró para obtener una solución límpida. La solución límpida se dejó a temperatura ambiente hasta que se inició la cristalización. Después de dejar el experimento durante la 10 night, la dispersión resultante se filtró. Los cristales se lavaron con agua DI y se secaron al vacío.
^-RMN (dg-DMSO) : d [ppm] = 1,57 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 2,05 (m, 1H) , 2,74 (s, 3H) , 2,95 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 4,09 i (d, 2H) , 5,44 (S, 2H) , 7,16 (d, 1H) , 7,50 (bm, 2H) , 7,73 (t, 15 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 8,24 (bm, 2H) , 8,37 (m, 2H) , 8, 65 (s, 2H) , 9, 77 (bs, 1H) .
Cromatografía iónica: 6,0 % en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido: base de 0,97 con contenido de agua observado tal como se especifica más adelante) .
I 20 Titulación de arl-Fischer : 7,9 % en peso de agua. i , Método 5 j Aprox. 700 mg de la modificación cristalina Hl de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - ' pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) - 25 benzonitrilo hidrato se dispersaron en aprox. 7 mL de agua DI, se agitó durante varios días a temperatura ambiente. La dispersión obtenida se filtró. Los cristales se lavaron con agua DI y se secaron al vacío. 1H-RMN (d6-DMSO) : d [ppm] = 1,57 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 2,05 (m, 1H) , 2,74 (s, 3H) , 2,94 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 4,10 (d, 2H) , 5,44 (s, 2H) , 7,17 (d, 1H) , 7,49 (bm, 2H) , 7,73 (t, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,24 (bm, 2H) , 8,37 (m, 2H) , 8, 66 (s, 2H) , 9,68 (bs, 1H) .
Cromatografía iónica: 5,7 %/ en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido: base de 0,90 con contenido de agua observado tal como se especifica más adelante) .
Titulación de Karl-Fischer : 6,1 % en peso de agua.
Ej emplo 3 : Producción de clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina NF3 Método 1 Aprox. 1,1 g de modificación cristalina Hl de clorhidrato 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato se dispersaron en aprox. 20 mL de etanol y se agitaron como suspensión a 40 °C durante varios días. La dispersión luego se filtró y los cristales obtenidos se lavaron con etanol y se secaron al vacío. 1H-RMN (d5-DMSO) : 5 [ppm] = 1,65 (m, 2H) , 1,98 (ra, 2H) , 2,06 (m, 1H) , 2,73 (s, 3H) , 2,98 (m, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 4,10 (d, 2H) , 5,44 (s, 2H)/7,16 (d, 1H) , 7,49 (bm, 2H) , 7,72 (t, 1H) , 7,94 (m, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,24 (bm, 2H) , 8,38 (ra, 2H) , 5 8,65 (s, 2H) , 10,52 (bs, 1H) .
Cromatografía iónica: 6,0 % en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido: base de 0,96 con contenido de agua observado tal como se especifica más adelante) .
Titulación de Karl-Fischer : 6,6 % en peso de agua. 10 Método 2 Aprox. 495 mg de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-' piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) se dispersaron en aprox. 3,9 mL de agua DI y aprox. 1,1 mL de solución acuosa 1 15 N de HCl . La dispersión se calentó y la dispersión caliente se filtró para obtener a solución límpida. La solución límpida se dejó a temperatura ambiente hasta que se inició la ; cristalización. Después de aprox. 4 horas, la dispersión resultante se filtró. Los cristales se lavaron con agua DI y 20 se secaron al vacío. Aprox. 346 mg de los cristales secos se ! dispersaron en aprox. 3 mL de etanol y se agitaron como | suspensión a temperatura ambiente durante varios días. La j dispersión luego se filtró y los cristales obtenidos se ¡ lavaron con etanol y se secaron al vacío. ¡25 1H-RMN (ds-DMSO) : d [ppm] = 1,58 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) , I ; 2,06 (m, 1H) , 2,73 (s, 3H) , 2,96 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 4,10 • (d, 2H) , 5,45 (s, 2H),7,17 (d, 1H) , 7,49 (bm, 2H) , 7,72 (t, 1 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,24 (bm, 2H) , 8,39 (m, 2H) , i 8, 67 (s, 2H) , 9,80 (bs, 1H) . 5 Cromatografía iónica: 5,7 % en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido: base de 0,92 con contenido de agua observado tal como se especifica más adelante) .
Titulación de Karl-Fischer : 7,9 % en peso de agua, i Método 3 10 Aprox. 100 mg de modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (1- { 3 - [5- ( 1-metil-piperidin-4 -ilmetoxi ) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo monohidrato se dispersaron en aprox. 0,6 mL de metanol y se agitó como suspensión a temperatura ! 15 ambiente a 1000 rpm durante 1 día. La dispersión luego se filtró y los cristales obtenidos se secaron en condiciones í ambiente sobre el filtro.
^-RMN (d6-DMS0) : d [ppm] = 1,58 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 2,06 (m, 1H) , 2,75 (s, 3H) , 2,98 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H) , 4,10 20 (d, 2H) , 5,46 (s, 2H),7,16 (d, 1H) , 7,49 (bm, 2H) , 7,73 (t, 1H) , 7,94 (m, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,24 (bm, 2H) , 8,39 (m, 2H) , I 8,66 (s, 2H) , 9,77 (bs, 1H) .
\ Cromatografía iónica: 5,6 % en peso Cl I (equivalente a proporción molar ácido:base de 0,92 con 25 contenido de agua observado tal como se especifica más j i adelante ) .
Titulación de Karl-Fischer : 9,6 % en peso de agua, Método 4 ¦ Aprox. 1,1 g de modificación cristalina H2 de 5 clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo hidrato se dispersaron en aprox. 20 mL de etanol y se agitó como suspensión a 40 °C durante 1 día. La I dispersión luego se enfrió a temperatura ambiente y se 10 filtró. Los cristales obtenidos se lavaron con etanol y se secaron al vacío.
¦"¦H-RMN (d6-DMS0) : d [ppm] = 1,57 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 2,05 (m, 1H) , 2,74 (s, 3H) , 2,95 (m, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 4,10 : (d, 2H) , 5,45 (S, 2H) , 7,15 (d, 1H) , 7,48 (bm, 2H) , 7,73 (t, 15 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 8,23 (bm, 2H) , 8,37 (m, 2H) , 8, 65 (s, 2H) , 9, 70 (bs, 1H) .
Cromatografía iónica: 5,3 % en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido: base de 0,81 con contenido de agua observado tal como se especifica más adelante) . 20 Titulación de Karl-Fischer: 2,0 % en peso de agua.
¡ Ejemplo 4: l Producción de clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1-metil- I piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6- ! dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato en su 25 modificación cristalina H2 I Método 1 Aprox. 636 mg de 3- (1- {3- [5- (l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro- piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) se dispersaron en 5 aprox. 7 raL de acetona y se calentó. Se añadió aprox. 1,4 mL de solución acuosa 1 N de HC1, para dar una solución límpida con posterior inicio de la cristalización. La dispersión obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y posteriormente se filtró. Los cristales obtenidos se secaron 10 al vacío a 70 °C.
XH-RMN (d6-DMSO) : d [ppm] = 1,60 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 2,07 (m, 1H) , 2,74 (s, 3H) , 2,95 (m, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 4,10 (s, 2H) , 5,45 (s, 2H) , 7,15 (d, 1H) , 7,48 (bm, 2H) , 7,72 (t, I 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,24 (bm, 2H) , 8,38 (m, 2H) , 15 8,65 (s, 2H) , 9,82 (bs, 1H) .
Cromatografía iónica: 5,9 % en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido: base de 0,93 con contenido de agua 1 observado tal como se especifica más adelante) .
Titulación de Karl-Fischer : 5,5 % en peso de agua. i 20 Método 2 I Aprox. 106 g de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-j ílmetoxi) -pirimidm-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro- piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) se dispersaron en I aprox. 1,1 L de acetona y aprox. 237 mL de HC1 1 N acuoso. La 25 dispersión se calentó a 60 °C durante 0,5 h, con posterior í I adición de aprox. 18,5 mL de agua DI. La dispersión luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La dispersión luego se filtró y los cristales obtenidos se lavaron con acetona y se secaron al vacío . 1H-RMN (d5-DMSO) : d [ppm] = 1,65 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 2,07 (m, 1H) , 2,73 (s, 3H) , 2,96 (m, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 4,10 (d, 2H) , 5,45 (s, 2H) , 7,16 (d, 1H) , 7,49 (bm, 2H) , 7,72 (t, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 8,24 (bm, 2H) , 8,38 (m, 2H) , 8, 65 (S, 2H) , 10, 30 (bs, 1H) .
Cromatografía iónica: 6,7 % en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido: base de 1,04 con contenido de agua observado tal como se especifica más adelante) .
Titulación de Karl-Fischer : 3,7 % en peso de agua.
Método 3 Aprox. 1,04 kg de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo .(base libre) se dispersaron en aprox. 9 L de agua DI y aprox. 2,27 L 1 N de HCl acuoso. La dispersión se calentó a 80 °C, con posterior filtración en caliente para dar una solución límpida. El filtrado se calentó a 78 °C y se enfrió lentamente durante la noche hasta 27 °C. La dispersión obtenida luego se enfrió hasta 20 °C y se filtró. Los cristales obtenidos se secaron al vacío a 55 Hi-RMN (d6-DMSO) : 5 [ppm] = 1,62 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) , 2,08 (m, 1H) , 2,75 (s, 3H) , 2,98 (ra, 2H) , 3,43 (m, 2H + H20) , 4,12 (s, 2H) , 5,45 (a, 2H),7,15 (d, 1H) , 7,50 (bm, 2H) , 7,73 (t, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 8,24 (bm, 2H) , 8,38 (m, 2H) , 8,65 (s, 2H) , 9,98 (bs, 1H) .
Cromatografía iónica: 5,7 % en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido: base de 0,91 con contenido de agua observado tal como se especifica más adelante) .
Titulación de Karl-Fischer : 6,3 % en peso de agua.
Método 4 Aprox. 7,5 g de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) se dispersaron en aprox. 65,5 g agua DI y aprox. 2,25 g de solución acuosa de HC1 (25%) . La dispersión se calentó a 90 °C, con posterior filtración en caliente para dar una solución límpida. El filtrado se calentó a 85 °C y lentamente se enfrió hasta 20 °C a 0,1 K/min. La dispersión obtenida se filtró a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se lavaron con agua DI y acetona y se secaron al vacío a 50 °C. 1H-RMN (ds-DMS0) : d [ppm] = 1,58 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 2,06 (m, 1H) , 2,74 (s, 3H) , 2,95 (m, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 4,10 (d, 2H) , 5,45 (s, 2H),7,16 (d, 1H) , 7,49 (bm, 2H) , 7,72 (t, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,25 (bm, 2H) , 8,38 (m, 2H) , 8, 65 (s, 2H) , 9, 74 (bs, 1H) .
Cromatografía iónica: 5,7 % en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido: ase de 1,03 con contenido de agua observado tal como se especifica más adelante) .
Titulación de Karl-Fischer : 5,7 % en peso de agua.
Ejemplo 5: Producción de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina NF6 Método 1 Aprox. 511 mg de 3- (1- { 3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) se dispersaron en aprox. 75 mL de acetona. Después de la adición de aprox. 1,1 mL de solución acuosa de ácido clorhídrico, se produjo la precipitación. La dispersión luego se filtró y los cristales obtenidos se secaron al vacío a 65 °C.
XH RMN (500 MHz , DMSO) d = 10,28 (s'br, 1H) , 8,64 (s, 2H) , 8,44 - 8,31 (m, 2H) , 8,29 - 8,20 (m, 2H) , 8,17 (d, vJ=9,8, 1H) , 7,93 (d, J=7,8, 1H) , 7,72 (t, J=7,9, 1H) , 7,53 -7,43 (m, 2H) , 7,16 (d, vJ=9,7, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 4,35 - 3,86 (m, 2H) , 3,62 - 3,36 (m, 2H) , 3,10 - 2,86 (m, 2H) , 2,71 (s, 3H) , 2,20 - 2,02 (m, 1H) , 2,01 - 1,91 (m, 2H) , 1,76 - 1,49 (m, 2H) .
Cromatografía iónica: 6,6 % en peso Cl (equivalente a proporción molar ácido: base de 0,98) Titulación de Karl-Fischer : 0,8 % en peso de agua.
Ejemplo 6: Producción de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina NF4 Método 1 Aprox. 20 mg de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato, modificación cristalina NF3 , se colocaron en una cámara de temperatura de un instrumento de difracción de potencia de rayos X (PXRD) . La muestra se calentó de 30 °C a 60 °C con incrementos de 10 °C, con tiempos de reposo aprox. de 30 minutos a cada temperatura .
Método 2 Aprox. 20 mg de clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato, modificación cristalina NF3 , se dispersaron en una placa de Petri y se colocaron en una cabina de secado a 60 °C (presión ambiente) durante 4 horas .
Ejemplo 7: Producción de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil- piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina NF2 Método 1 Aprox. 44,8 g de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) se dispersaron en aprox. 440 mL de agua. Después de la adición de 5 mL de ácido clorhídrico acuoso (1 N) y otros 90 mL de agua, la dispersión resultante se calentó a 60 °C. La solución obtenida se enfrió a 35 °C. El solvente se evaporó en un evaporador rotatorio a presión ambiente hasta el inicio de la cristalización. La dispersión obtenida luego se enfrió en baño de hielo y se filtró, sin ulteriores procedimientos de secado.
Método 2 Aprox. 50 mg de clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina Al se dispersaron sobre una placa de Petri y se almacenaron en un desecador cerrado sobre agua DI pura (atmósfera de 100% de humedad relativa) durante 3 semanas .
Ejemplo 8: Caracterización estructural y fisicoquímica de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina Al Se obtuvo un patrón de difracción de potencia de rayos X de la modificación cristalina Al mediante técnicas estándar tal como se describe en la Farmacopea europea 6° Edición capítulo 2.9.33 y es caracterizado por el siguiente difractograma de polvos por rayos X (radiación Cu-?a?, ? = 1,5406 Á, Difractómetro Stoe StadiP 611 KL) que se muestra en la Figura 1.
La modificación cristalina Al es caracterizada por los siguientes datos XRD: Lista de picos del difractograma de polvos por rayos X: °2? Pico N.0 d/Á (radiación Cu-?a?) 1 20, 08 4,4 2 8,55 10, 3 3 7,43 11,9 4 5 , 70 15,5 5 5,56 15,9 6 4, 99 17, 8 7 4, 86 18, 2 8 4 , 74 18, 7 9 4,55 19,5 10 4,46 19,9 11 4, 27 20,8 12 4, 10 21,6 13 3, 91 22 , 7 °2? Pico N.0 d/Á (radiación Cu-K i) 14 3, 82 23,3 15 3, 65 24, 3 5 La modificación cristalina Al también fue ! caracterizada por espectroscopia IR y Raman. Los espectros FT-Raman y FT-IR se obtuvieron por técnicas estándar tal como se describe en la Farmacopea europea 6° Edición capítulo 2.02.24 y 2.02.48. Para la medición de los espectros FT-IR y '10 FT-Raman se usó un espectrómetro Bruker Vector 22 y Bruker ! RFS 100. Los espectros FT-IR se corrigieron respecto de la 1 línea de base usando software Bruker OPUS . Los espectros FT-! Raman se normalizaron con vector usando el mismo software. 1 Se obtuvo un espectro FT-IR usando un pellet KBr ?5 como técnica de preparación de la muestra. El espectro FT-IR se muestra en la Figura 2 y las posiciones de banda se dan a continuación .
Posiciones de banda IR de la modificación i cristalina Al +2 cm"1 (intensidad relativa*) 20 2951 cm-1 (w) , 2914 cm"1 (w) , 2472 cm"1 (w) , 2224 cm"1 (w) , 1671 cm"1 (s) , 1597 cm"1 (w) , 1579 cm"1 (m) , 1548 cm"1 (w) , I ! 1433 cm"1 (s) , 1281 cm"1 (m) , 1153 cm"1 (w) , 1059 cm"1 (w) , 1012 i j cm"1 (w) , 905 cm 1 (w) , 846 cm 1 (w) , 822 cm"1 (w) , 761 cm"1 I (w) , 697 cm"1 (w) 25 *"s" = fuerte (transraitancia < 50 %) , "m" = media (50 % < transmitancia < 70 %) , "w" = débil (transmitancia > 70 %) Se muestra un espectro FT-Raman en la Figura 3 y las posiciones de banda se dan a continuación.
Posiciones de banda Raman de la modificación cristalina Al +2 cm"1 (intensidad relativa*) : 3057 cm"1 (m) , 2960 cm"1 (w) , 2895 cm"1 (w) , 2224 cm"1 (s) , 1598 cm"1 (s), 1582 cm"1 (s) , 1489 cm"1 (m) , 1453 cm"1 (m) , 1434 cm"1 (s) , 1328 cm"1 (s) , 1314 cm"1 (m) , 1289 cm"1 (m) , 1175 cm"1 (w) , 1002 cm"1 (m) , 996 cm"1 (m) , 849 cm"1 (w) , 833 cm"1 (w) *"s" = fuerte (intensidad relativa Raman > 0,04), "m" = media (0,04 > intensidad relativa Raman > 0,02), "w" = débil (intensidad relativa Raman < 0,02) La modificación cristalina Al es una forma cristalina anhidra, que es caracterizada luego por las siguientes propiedades físicas: El comportamiento térmico muestra un pico de fusión a aprox. 236 °C, con muy escasa pérdida de masa hasta la temperatura de fusión. El perfil DSC (Perkin-Elmer Diamond DSC, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) y el perfil TGA (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) se muestran en las Figuras 4 y 5, respectivamente .
El comportamiento de absorción de vapor de agua muestra muy bajos niveles de captación de agua luego de la adsorción en el intervalo de 0-90% de humedad relativa (RH) y comportamiento fuertemente higroscópico a 98% de RH (niveles de captación de agua > 15 % en peso) . La isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) de la modificación cristalina Al se muestra en la Figura 6.
La solubilidad de la modificación cristalina Al en líquido gástrico simulado (de acuerdo con USP) en condiciones ambiente (aprox. 20-25 °C) se determinó en aprox. 220 pg/mL.
Ejemplo 9: Caracterización estructural y fisicoquímica de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina Hl Se obtuvo un patrón de difracción de potencia de rayos X de la modificación cristalina Hl mediante técnicas estándar tal como se describe en la Farmacopea europea 6° Edición capítulo 2.9.33 y es caracterizada por el siguiente difractograma de polvos por rayos X (radiación Cu-Kai, ? = 1,5406 Á, Difractómetro Stoe StadiP 611 KL) mostrado en la Figura 7.
La modificación cristalina Hl es caracterizada por los siguientes datos XRD : Lista de picos del dif actograma de polvos por rayos X: °2? Pico N.0 d/Á (radiación Cu-?a?) 1 14, 88 5,9 2 9, 99 8,8 3 7, 83 11,3 4 7,25 12, 2 5 6, 10 14, 5 6 5, 84 15, 2 7 5, 52 16, 0 8 5,38 16, 5 9 4, 92 18, 0 10 4, 12 21,6 11 3 , 80 23,4 12 3, 57 24,9 13 3,49 25,5 14 3, 30 27,0 15 2 , 95 30,3 La modificación cristalina Hl luego fue caracterizada por espectroscopia IR y Raman. Los espectros FT-Raman y FT-IR se obtuvieron por técnicas estándar tal como se describe en la Farmacopea europea 6° Edición capítulo 2.02.24 y 2.02.48. Para la medición de los espectros FT-IR y FT-Raman se usó un espectrómetro Bruker Vector 22 y Bruker RFS 100. Los espectros FT-IR se corrigieron respecto de la línea de base usando software Bruker OPUS . Los espectros FT-Raman se normalizaron con vector usando el mismo software.
Se obtuvo un espectro FT-IR usando un pellet KBr | como técnica de preparación de la muestra. El espectro FT-IR se muestra en la Figura 8 las posiciones de banda se dan a I continuación. j 5 Posiciones de banda IR de la modificación cristalina Hl +2 era"1 (intensidad relativa*) j 3519 cm"1 (m) , 3415 cm"1 (m) , 3032 cm"1 (w) , 2956 era"1 1 (m) , 2521 cm"1 (m) , 2232 cm-1 (m) , 1669 cm"1 (s) , 1651 cm"1 (s) , I 1577 cm"1 (s), 1551 cm"1 (m) , 1438 cm"1 (s) , 1282 cm"1 (s) , 1159 j10 cm"1 (m) , 1070 cm"1 (w) , 1004 cm"1 (m) , 957 cm"1 (m) , 850 cm"1 I (m) , 801 cm"1 (m) , 773 cm"1 (m) , 682 cm"1 (m) I *"s" = fuerte (transmitancia < 50 %) , "m" = media (50 % j < transmitancia < 70 %) , "w" = débil (transmitancia > 70 %) Se muestra un espectro FT-Raman en la Figura 9 y |15 las posiciones de banda se dan a continuación. i j Posiciones de banda Raman de la modificación j cristalina Hl +2 cm"1 (intensidad relativa*) : I 3065 cm"1 (m) , 2965 cm"1 (m) , 2936 cm"1 (w) , 2232 cm"1 I (s), 1586 cm"1 (s) , 1485 cm"1 (w) , 1453 cm"1 (m) , 1429 cm"1 (m) , 20 1332 cm"1 (s) , 1295 cm"1 (m) , 1281 cm"1 (m) , 1192 cm"1 (w) , 1002 ¡ cm"1 (m) , 851 cm"1 (w) , 834 cm"1 (w) *"s" = fuerte (intensidad relativa Raman > 0,04), "m" = I media (0,04 > intensidad relativa Raman > 0,02), "w" = débil i ' (intensidad relativa Raman < 0,02) 25 La modificación cristalina Hl es una forma I I cristalina hidrato, que es caracterizada luego por las siguientes propiedades físicas: ' El comportamiento térmico muestra deshidratación de ' agua de hidrato de aprox. 50-120 °C luego de calentamiento, 5 con pérdida de cristalinidad y posterior recristalización de la forma anhidra. A aprox. 230 °C ocurre la fusión. El perfil j DSC (Mettler-Toledc DSC 821, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) y el perfil TGA ( Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) se '10 muestran en las Figura 10 y 11, respectivamente.
' El comportamiento de absorción de vapor de agua muestra ' un comportamiento fuertemente higroscópico con niveles de humedad relativa (RH) >70% (con niveles de captación de agua de > 15 % en peso a 80% de RH) . La isoterma de absorción de 15 vapor de agua (25 °C) de la modificación cristalina Hl se muestra en la Figura 12.
La solubilidad cinética (después de 60 minutos) de la modificación cristalina Hl en 0,1 N de HC1 (pH 1,0) a 1 temperatura ambiente (aprox. 20-25 °C) se determinó en aprox. 20 3 g/mL.
I Ejemplo 10: ! i : Caracterización estructural y fisicoquímica de j clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - I pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) - 25 benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina NF3 í Se obtuvo un patrón de difracción de potencia de rayos X de la modificación cristalina NF3 mediante técnicas estándar tal como se describe en la Farmacopea europea 6o Edición capítulo 2.9.33 y es caracterizado por el siguiente difractograma de polvos por rayos X (radiación CU-KOÍI, ? = 1,5406 Á, Difractómetro Stoe StadiP 611 KL) mostrado en la Figura 13.
La modificación cristalina NF3 es caracterizada por los siguientes datos XRD: Lista de picos del difractograma de polvos por rayos X: °2? Pico N. ° d/Á (radiación Cu-Kcci) 1 14 , 83 6,0 2 8 , 96 9,9 3 6, 92 12, 8 4 5, 62 15, 7 5 5,44 16, 3 6 5,26 16, 9 7 4,38 20,3 8 4,32 20,6 9 3, 79 23,5 10 3,69 24,1 11 3,59 24,8 12 3, 55 25, 1 13 3,45 25, 8 ? 5 La modificación cristalina NF3 luego fue caracterizada por espectroscopia IR y Raman. Los espectros FT-Raman y FT-IR se obtuvieron por técnicas estándar tal como ; se describe en la Farmacopea europea 6 ° Edición capítulo 2.02.24 y 2.02.48. Para la medición de los espectros FT-IR y '10 FT-Raman se usó un espectrómetro Bruker Vector 22 y Bruker RFS 100. Los espectros FT-IR se corrigieron respecto de la línea de base usando software Bruker OPUS . Los espectros FT- Raman se normalizaron con vector usando el mismo software. i Se obtuvo un espectro FT-IR usando un pellet KBr 15 como técnica de preparación de la muestra. El espectro FT-IR se muestra en la Figura 14 y las posiciones de banda se dan a ¡ continuación.
Posiciones de banda IR de la modificación ' cristalina NF3 +2 cm"1 (intensidad relativa*) 20 3437 cm"1 (s) , 2941 cm-1 (m) , 2697 cm-1 (m) , 2232 era"1 ' (m) , 1661 cm"1 (s) , 1578 cm"1 (s) , 1551 cm"1 (m) , 1436 cm"1 (s) , 1284 cm"1 (s) , 1160 cm"1 (m) , 1001 cm"1 (m) , 954 cm"1 (m) , 842 j cm"1 (w) , 813 cm"1 (m) , 770 cm"1 (m) , 685 cm"1 (m) j *"s" = fuerte ( transmitancia < 50 %) , "m" = media (50 % 25 < transmitancia < 70 %) , "w" = débil (transmitancia > 70 %) Se muestra un espectro FT-Raman en la Figura 15 y las posiciones de banda se dan a continuación.
Posiciones de banda Raman de la modificación cristalina NF3 + 2 cm"1 (intensidad relativa*) : 3064 cm"1 (m) , 2944 cm"1 (m) , 2891 cm"1 (w) , 2232 cm"1 (s) , 1599 cm"1 (s) , 1585 cm"1 (s) , 1484 cm"1 (w) , 1450 cm"1 (m) , 1432 cm'1 (s), 1336 cm"1 (m) , 1328 cm"1 (s) , 1280 cm"1 (w) , 1187 cm-1 (w) , 1002 cm"1 (m) , 833 cm"1 (w) *"s" = fuerte (intensidad relativa Raman > 0,04), "m" = media (0,04 > intensidad relativa Raman > 0,02), "w" = débil (intensidad relativa Raman < 0,02) .
La modificación cristalina NF3 es una forma cristalina hidrato, que es caracterizada luego por las siguientes propiedades físicas: El comportamiento térmico muestra deshidratación de agua de hidrato de aprox. 40-120 °C luego de calentamiento, con pérdida de cristalinidad y posterior recristalización de la forma anhidra. A aprox. 230 °C ocurre la fusión. El perfil DSC (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) y el perfil TGA (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) se muestran en las Figuras 16 y 17, respectivamente.
El comportamiento de absorción de vapor de agua muestra niveles de captación de agua continuos de hasta aprox. 9 % en peso a 98% de humedad relativa (RH) . De acuerdo con los criterios de la F europea, la forma NF3 se puede calificar como ligeramente higroscópica. En condiciones secas, ocurre la deshidratación de agua de hidrato. La isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) de la modificación cristalina NF3 se muestra en la Figura 18.
La solubilidad termodinámica de la modificación cristalina NF3 en 0,1 N de HC1 (pH 1,0) a 37 °C se determinó en aprox. 70 g/mL.
Ejemplo 11: Caracterización estructural y fisicoquímica de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato en su modificación cristalina H2 Se obtuvo un patrón de difracción de potencia de rayos X de la modificación cristalina H2 mediante técnicas estándar tal como se describe en la Farmacopea europea 6o Edición capítulo 2.9.33 y es caracterizada por el siguiente difractograma de polvos por rayos X (radiación Cu-Kal, ? = 1,5406 Á, Difractómetro Stoe StadiP 611 KL) mostrado en la Figura 19.
La modificación cristalina H2 es caracterizada por los siguientes datos XRD: Lista de picos del difractograma de polvos por rayos X: °2? Pico N. ° d/Á (radiación CU-KOÍI) 1 8, 71 10, 1 2 8,22 10, 8 3 7,59 11, 6 4 6, 78 13, 0 5 6, 58 13, 5 6 5, 73 15, 4 7 4, 98 17, 8 8 4,84 18, 3 9 4, 68 19, 0 10 4,43 20,0 11 4,35 20,4 12 3, 73 23, 9 13 3, 64 24, 5 14 3,39 26,3 15 3, 13 28,5 Los datos de la estructura cristalina única por rayos X también se obtuvieron de la modificación cristalina H2 (difractómetro XCalibur de Oxford Diffraction equipado con monocrornador de grafito y Detector de CCD usando Mo K„ radiación at 301 K) . La estructura de cristal único de la modificación cristalina H2 vista a lo largo del eje c es mostrada en la Figura 20.
La modificación cristalina H2 cristaliza en el grupo de espacio monoclínico ?2 /? con los parámetros de enrejado a = 9,8 A, b = 31,0 Á, c = 10,1 Á y ß = 117,5° (con a = ? = 90°) . A partir de la estructura de cristal único es obvio que la modificación cristalina H2 representa un monohidrato estequiométrico .
La modificación cristalina H2 luego fue caracterizada por espectroscopia IR y Raman. Los espectros FT-Raman y FT-IR se obtuvieron por técnicas estándar tal como se describe en la Farmacopea europea 6° Edición capítulo 2.02.24 y 2.02.48. Para la medición de los espectros FT-IR y FT-Raman se usó un espectrómetro Bruker Vector 22 y Bruker RFS 100. Los espectros FT-IR se corrigieron respecto de la línea de base usando software Bruker OPUS . Los espectros FT-Raman se normalizaron con vector usando el mismo software.
Se obtuvo un espectro FT-IR usando un pellet KBr como técnica de preparación de la muestra. El espectro FT-IR se muestra en la Figura 21 y las posiciones de banda se dan a continuación.
Posiciones de banda IR de la modificación cristalina H2 +2 cm"1 (intensidad relativa*) 3481 cm"1 (s) , 3433 cm-1 (s) , 3067 cm"1 (w) , 2919 cm"1 (w) , 2618 cm"1 (m) , 2520 cm"1 (m) , 2229 cm"1 (m) , 1669 cm"1 (s) , 1653 cm"1 (s) , 1591 cm"1 (s) , 1577 cm"1 (s) , 1551 cm"1 (m) , 1435 cm"1 (s) , 1279 cm"1 (s) , 1158 cm"1 (m) , 1070 cm"1 (w) , 1005 cm"1 (m) , 905 cm"1 (m) , 844 cm"1 (m) , 810 cm"1 (m) , 770 cm"1 (m) , 683 cm"1 (m) *"s" = fuerte ( transmitancia < 50 %) , "m" = media (50 % < transmitancia < 70 %) , "w" = débil (transmitancia > 70 ¾) Se muestra un espectro FT-Raman en la Figura 22 y 5 las posiciones de banda se dan a continuación.
Posiciones de banda Raman de la modificación cristalina H2 +2 cm"1 (intensidad relativa*) : 3075 cm"1 (w) , 2959 cm"1 (w) , 2229 cm"1 (m) , 1592 cm"1 (s) , 1578 cm"1 (m) , 1490 cm"1 (w) , 1445 cm"1 (w) , 1434 cm"1 (m) , 10 1420 cm"1 (m) , 1340 cm-1 (m) , 1325 cm"1 (m) , 1306 cm"1 (m) , 1187 ! cm"1 (w) , 1001 cm"1 (m) , 836 cm"1 (w) i *"s" = fuerte (intensidad relativa Raman > 0,04) , "m" = ¡ media (0,04 > intensidad relativa Raman > 0,02), "w" = débil (intensidad relativa Raman < 0,02) 15 La modificación cristalina H2 es una forma cristalina monohidrato, que es caracterizada luego por las siguientes propiedades físicas: El comportamiento térmico de la modificación cristalina H2 no muestra pérdida de agua hidrato = 80°C. Desde aprox. t 20 80-150 °C ocurre deshidratación con pérdida de cristalinidad y posterior recristalización de la forma anhidra. A aprox. 230 °C ocurre la fusión. El perfil DSC ( ettler-Toledo DSC I ' 821, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) y el perfil I ' TGA (Mettler-Toledo DSC 851, 5 K/min, purgado de gas I 25 nitrógeno 50 mL/min) se muestran en las Figuras 23 y 24, i i respectivamente .
El comportamiento de absorción de vapor de agua muestra pequeños niveles de captación de agua hasta 98% de humedad relativa (RH) y la modificación cristalina H2 puede ser clasificada como no higroscópica de acuerdo con los criterios de la F. europea. En condiciones seas de RH, no se observa pérdida de agua hidrato. La isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) de la modificación cristalina H2 se muestra en la Figura 25.
La solubilidad termodinámica de la modificación cristalina H2 en 0,1 N de HCl (pH 1,0) a 37 °C se determinó en aprox. 28 pg/mL. La solubilidad de la modificación cristalina H2 en líquido gástrico simulado (de acuerdo con USP) en condiciones ambiente (aprox. 20-25 °C) se determinó en aprox. 20 g/mL.
La solubilidad cinética (después de 60 minutos) de la modificación cristalina H2 en 0,1 N de HCl (pH 1,0) a temperatura ambiente (aprox. 20-25 °C) se determinó en aprox. 0,3 pg/mL.
La evaluación de la estabilidad termodinámica en comparación con otras formas hidrato Hl y NF3 mediante experimentos de conversión binaria competitiva en una serie de diferentes solventes a 25 °C y 50 °C revela que la modificación cristalina H2 es una forma hidrato termodinámicamente estable .
I Ejemplo 12: Reproducción del Ejemplo 4 del documento PCT/EP2008/005508 (fabricación del compuesto "A7") i Aprox. 511 mg de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-! 5 ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-6-oxo-l , 6-dihidro-! piridazin-3-il) -benzonitrilo se dispersaron en 75 mL de acetona y se añadieron aprox. 1,12 mL de solución acuosa 1 N de HCl (Nota: en contraste con el Ejemplo 4 del documento PCT/EP2008/005508 , no se obtuvo solución límpida. Sin 10 embargo, el resto de residuo de estado sólido se extrajo por filtración para dar una solución límpida después) . La : solución límpida obtenida luego se incubó durante la noche y I se obtuvieron cristales. Los cristales se separaron por j filtración y se secaron durante 1 h en gabinete de secado al 15 vacío a 65 °C.
. El patrón de difracción de potencia de rayos X del i compuesto "A7" mediante técnicas estándar tal como se describen en la Farmacopea europea 6o Edición capítulo 2.9.33 y es caracterizado por el siguiente difractograma de polvos 20 por rayos X (radiación Cu-?a!, ? = 1,5406 Á, Difractómetro I Stoe StadiP 611 KL) mostrado en la Figura 26.
El compuesto "A7" es caracterizado por los siguientes I datos de XRD: Lista de picos del difractograma de polvos por rayos X: i25 i °2? Pico N. ° d/Á (radiación CU-KOÍI) 1 8, 74 10, 1 2 8, 23 10, 7 3 7, 62 11, 6 4 6,78 13, 0 5 6, 58 13,4 6 5, 74 15,4 7 4, 99 17, 8 8 4,85 18, 3 9 4, 68 18, 9 10 4,44 20,0 11 4, 36 20,3 12 3, 73 23 , 8 13 3, 64 24 , 4 14 3,39 26,3 15 3,14 28,4 El patrón de difracción de potencia de rayos X mostrado en la Figura 26 y correspondiente a los datos de XRD confirma que el compuesto "A7" es la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato .
La reproducción del Ejemplo 4 del documento PCT/EP2008/005508 (fabricación de compuesto "A7" ) se repitió por segunda vez: aprox. 511 mg de 3- (l-{3- [5- (1-metil- piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo se dispersaron en 75 mL de acetona y se añadieron aprox. 1,12 mL de solución acuosa 1 N de HC1 (Nota: en contraste con el Ejemplo 4 del documento PCT/EP2008/005508 , no se obtuvo solución límpida. Sin embargo, el residuo de estado sólido remanente se extrajo por filtración para dar una solución límpida después) . La solución límpida obtenida se agitó entonces durante 16 horas, y se obtuvieron los cristales. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con acetona y se secaron en gabinete de secado de vacío.
Otro patrón de difracción de potencia de rayos X del compuesto "A7" mediante técnicas estándar tal como se describe en la Farmacopea europea 6o Edición capitulo 2.9.33 es caracterizado por el siguiente difractograma de polvos por rayos X (radiación Cu-?a?, ? = 1,5406 Á, Difractómetro Stoe StadiP 511 KL) mostrado en la Figura 27.
El compuesto "A7" es caracterizado por los siguientes datos XRD: Lista de picos del difractograma de polvos por rayos X: Pico N. ° d/Á °2? (radiación Cu-Kai) 1 8, 75 10, 1 2 8, 23 10, 7 3 7, 62 11, 6 Pico N.0 d/Á °2? (radiación Cu-Kax) 4 6,80 13, 0 5 6,60 13,4 6 5,75 15, 4 7 4,99 17, 7 8 4,86 18, 2 9 4, 69 18, 9 10 4 , 44 20,0 11 4,37 20,3 12 3, 74 23, 8 13 3 , 64 24, 4 14 3 ,39 26,2 15 3,14 28,4 Nuevamente, el patrón de difracción de potencia de rayos X mostrado en la Figura 27 y los correspondientes datos de XRD confirman que el compuesto "A7" es la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato .
Ejemplo 13: Caracterización estructural y fisicoquímica de clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina NF6 Se obtuvo un patrón de difracción de potencia de rayos X de la modificación cristalina NF6 mediante técnicas estándar tal como se describe en la Farmacopea europea 6o Edición capítulo 2.9.33 y es caracterizado por el siguiente difractograma de polvos por rayos X (radiación Cu-Kcxj, ? = 1,5406 Á, Difractómetro Stoe StadiP 611 KL) mostrado en la Figura 28.
La modificación cristalina NF6 es caracterizada por los siguientes datos XRD: Lista de picos del difractograma de polvos por rayos X: °2? Pico N. ° d/Á (radiación Cu-? ?) 1 17, 66 5,0 2 11, 07 8 , 0 3 10, 53 8,4 4 9,35 9,4 5 8, 77 10, 1 6 6, 55 13,5 7 5, 83 15,2 8 5,26 16, 8 9 4 , 88 18,2 10 4, 54 19,5 11 4 , 48 19, 8 12 4,38 20,3 13 4, 06 21, 9 14 3, 66 24,3 15 3, 50 25,4 °2? Pico N.0 d/Á (radiación Cu-Kcxi) 16 3,45 25, 8 17 3,32 26,8 18 3,27 27,2 19 3,21 27,8 20 3,12 28,6 La modificación cristalina NF6 luego fue caracterizada por espectroscopia IR y Raman. Los espectros FT-Raman y FT-IR se obtuvieron por técnicas estándar tal como se describe en la Farmacopea europea 6° Edición capítulo 2.02.24 y 2.02.48. Para la medición de los espectros FT-IR y FT-Raman se usó un espectrómetro Bruker Vector 22 y Bruker RFS 100. Los espectros FT-IR se corrigieron respecto de la línea de base usando software Bruker OPUS . Los espectros FT-Raman se normalizaron con vector usando el mismo software.
Se obtuvo un espectro FT-IR usando un pellet KBr como técnica de preparación de la muestra. El espectro FT-IR se muestra en la Figura 29 y las posiciones de banda se dan a continuación.
Posiciones de banda IR de la modificación cristalina NF6 +2 cm"1 (intensidad relativa*) 2927 cm"1 (w) , 2671 cm"1 (w) , 2228 cm"1 (w) , 1683 cm"1 (w) , 1663 cm"1 (w) , 1593 cm"1 (w) , 1577 cm"1 (w) , 1460 cm"1 (w) , 14"32 cm"1 (w) , 1278 cm"1 (w) , 1150 cm"1 (w) , 1052 cm"1 (w) , 1001 I 1 cm"1 (w) , 953 era"1 (w) , 910 cm"1 (w) , 839 cm"1 (w) , 803 cm"1 i (w) , 762 cm"1 (w) *"s" = fuerte ( transraitancia < 50 %) , "m" = media (50 % < transmitancia < 70 %) , "w" = débil (transmitancia > 70 ) ¡ 5 Se muestra un espectro FT-Raman en la Figura 30 y I las posiciones de banda se dan a continuación.
Posiciones de banda Raman de la modificación cristalina NF6 +2 cm-1 (intensidad relativa*) : 3067 cm"1 (m) , 3056 cm"1 (w) , 2964 cm"1 (m) , 2883 cm"1 , 10 (w) , 2232 cm"1 (s) , 1606 cm"1 (s) , 1577 cm"1 (m) , 1484 cm"1 (m) , l 1451 cm-1 (m) , 1436 cm"1 (m) , 1430 cm"1 (m) , 1408 cm"1 (m) , 1324 ! cm"1 (s), 1316 cm"1 (s) , 1278 cm"1 (w) , 1179 cm"1 (m) , 1001 cm"1 1 (s) , 861 cm"1 (w) , 839 cm-1 (w) i *"s" = fuerte (intensidad relativa Raman > 0,04) , Mm" = i 15 media (0,04 > intensidad relativa Raman > 0,02), "w" = débil (intensidad relativa Raman < 0,02) i La modificación cristalina NF6 es una forma cristalina anhidra, que es caracterizada luego por las siguientes propiedades físicas: 20 El comportamiento térmico muestra procesos de inicio de | fusión a aprox. 175 °C, con posterior recristalización a i aprox. 195 °C y fusión/descomposición de la fase ! recristalizada >230 °C. Se observa muy escasa pérdida de masa 1 hasta la temperatura de fusión. El perfil DSC (Mettler-Toledo 25 DSC821, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) y el I perfil TGA (Perkin-Elmer Pyris TGA1, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) se muestran en las Figuras 31 y 32, respectivamente .
El comportamiento de absorción de vapor de agua muestra una pronunciada captación de agua en la etapa inicial de absorción a 40% de humedad relativa (RH) , con posterior deserción total de 30-0%. Luego del segundo ciclo de adsorción, se observa una pronunciada captación de agua hasta aprox. 8 % en peso 70% de RH. La isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) de la modificación cristalina NF6 se muestra en la Figura 33.
La solubilidad termodinámica de la modificación cristalina NF6 en 0,1 N de HC1 (pH 1,0) a 37 °C se determinó en >200 g/mL Ejemplo 14: Caracterización estructural y fisicoquímica de clorhidrato de 3- (1- { 3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en su modificación cristalina NF4 Se obtuvo un patrón de difracción de potencia de rayos X de la modificación cristalina NF4 mediante técnicas estándar tal como se describe en la Farmacopea europea 6° Edición capítulo 2.9.33 y es caracterizado por el siguiente difractograma de polvos por rayos X (radiación Cu-K lf ? = 1,5406 Á, Difractómetro Stoe StadiP 611 KL) mostrado en la Figura 34.
La modificación cristalina NF4 es caracterizada por los siguientes datos XRD: Lista de picos del difractograma de polvos por rayos X: °2? Pico N. ° d/Á (radiación CU-KOÍI) 1 14 , 61 6,0 2 8, 92 9,9 3 6,45 13,7 4 6,29 14, 1 5 5, 63 15, 7 6 5, 53 16, 0 7 5,26 16, 8 8 4 , 86 18 , 2 9 4 , 19 21, 2 10 4 , 11 21, 6 11 4 , 04 22, 0 12 3, 94 22, 6 13 3 , 89 22, 8 14 3, 76 23, 6 15 3, 60 24, 7 16 3, 56 25, 0 17 3,49 25,5 18 3,37 26,5 19 3, 32 26, 8 20 3 , 22 27, 7 Ejemplo 15: Caracterización estructural y fisicoquímica de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en su modificación cristalina NF2 Se obtuvo un patrón de difracción de potencia de rayos X de la modificación cristalina NF2 mediante técnicas estándar tal como se describe en la Farmacopea europea 6° Edición capítulo 2.9.33 y es caracterizado por el siguiente difractograma de polvos por rayos X (radiación Cu-?a?, ?= 1,5406 Á, Difractómetro Stoe StadiP 611 KL) mostrado en la Figura 35.
La modificación cristalina NF2 es caracterizada por los siguientes datos XRD: Lista de picos del difractograma de polvos por rayos X: °2? Pico N. ° d/Á (radiación Cu-Kcxi) 1 16, 84 5,2 2 8,41 10, 5 3 8, 14 10,9 4 5,70 15,5 5 5,59 15, 8 6 4, 87 18,2 7 4 , 19 21,2 8 4 , 00 22, 2 °2? Pico N.0 d/Á (radiación Cu-Koci) 9 3,91 22,7 10 3,78 23, 5 11 3,73 23, 8 12 3, 63 24, 5 13 3,52 25,3 14 3,49 25,5 15 3,36 26,5 16 3,33 26,7 17 3,23 27,6 18 3,19 28,0 19 3,15 28 , 3 20 3, 12 28,6 La modificación cristalina NF2 es una forma cristalina hidrato, que es caracterizada luego por las siguientes propiedades físicas: El comportamiento térmico muestra un fuerte y amplio evento endotérmico en el DSC, junto con una pronunciada pérdida de peso -9-10 % en peso en el TGA, a temperaturas -30-50 °C. El calentamiento ulterior revela fusión a aprox. 135 °C, con inmediata recristalización a aprox. 155 °C y posterior fusión/descomposición de la fase recristalizada >230 °C. Hasta aprox. 150 °C, se observa más pérdida de peso luego de calentar en el barrido TGA. El perfil DSC (Mettler-Toledo DSC821, 5 K/min, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) y el perfil TGA (Perkin-Elmer Pyris TGA1 , 5 K/rain, purgado de gas nitrógeno 50 mL/min) se muestran en las Figuras 36 y 37, respectivamente .
El comportamiento de absorción de vapor de agua muestra una pronunciada pérdida de peso en la etapa inicial de absorción de 40% de RH de -10 % en peso, seguido de procesos reversibles de desorción/adsorción en el intervalo de humedad relativa (RH) 40-0-70%. Se observa un comportamiento fuertemente higroscópico a niveles de humedad relativa (RH) >70%. La isoterma de absorción de vapor de agua (25 °C) de la modificación cristalina NF6 se muestra en la Figura 38.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (3)

REIVI DICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. El solvato de clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo con exclusión de la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (1- { 3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene modificaciones cristalinas. 3. El clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il ) -benzonitrilo anhidrato . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en su modificación cristalina Al, caracterizado porque tiene picos XRD que comprenden 4, 4o, 15,9° y 22,1° (en °2? usando radiación Cu-Kc*i + 0,1°) . 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, caracterizado porque posee los siguientes datos XRD: Forma Al : 6. El clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato con exclusión de modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3-(l-{3-[5-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación en su modificación cristalina Hl, caracterizado porque posee picos XRD que comprenden 5,9°, 16,0° y 23,4° (en °2? usando radiación Cu-?a? ± 0,1°) . 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, caracterizado porque posee los siguientes datos XRD: Forma Hl : compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en su modificación cristalina NF3 , caracterizado porque posee picos XRD que comprenden 9,9°, 15,7° y 24,1° (en °2? usando radiación CU-KOÍI, ± 0,1°). 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque posee los siguientes datos XRD: Forma NF3 : compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en su modificación cristalina NF6 , caracterizado porque posee picos XRD que comprenden 16, 8o, 18,2° y 25,8° (en °2? usando radiación CU-KOÍI, ± 0,1°) . 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, caracterizado porque posee los siguientes datos XRD: Forma NF6 : °2? Pico N.0 d/Á (radiación Cu-Koti) 1 17, 66 5,0 2 11, 07 8,0 3 10, 53 8,4 4 9,35 9,4 5 8,77 10, 1 6 6,55 13,5 7 5, 83 15, 2 8 5,26 16, 8 9 4, 88 18, 2 10 4, 54 19, 5 11 4 ,48 19, 8 12 4,38 20,3 13 4, 06 21,9 14 3, 66 24, 3 15 3 , 50 25,4 16 3,45 25, 8 17 3, 32 26,8 °2? Pico N.° d/Á (radiación Cu-Kai) 18 3 , 27 27, 2 19 3, 21 27, 8 20 3, 12 28,6 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en su modificación cristalina NF4 , caracterizado porque posee picos XRD que comprenden 6, 0o, 15,7° y 24,7° (en °2? usando radiación Cu-Ko¡i, ± 0,1°). 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13, caracterizado porque posee los siguientes datos XRD: Forma NF4 : °2? Pico N.0 d/Á (radiación Cu-Koii) 1 14, 61 6,0 2 8, 92 9,9 3 6, 45 13,7 4 6, 29 14,1 5 5, 63 15, 7 6 5,53 16, 0 7 5, 26 16, 8 8 4, 86 18,2 9 4, 19 21, 2 10 4, 11 21,6 °2? Pico N. ° d/Á (radiación Cu-Kai) 11 4, 04 22,0 12 3, 94 22,6 13 3, 89 22, 8 14 3, 76 23,6 15 3, 60 24 , 7 16 3 , 56 25,0 17 3 , 49 25, 5 18 3,37 26,5 19 3 , 32 26,8 20 3 , 22 27 , 7 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 I en su modificación cristalina NF2 , caracterizado porque posee I '15 picos XRD que comprenden 5, 2o, 23,8° y 24,5° (en °2? usando radiación Cu-?a? ± 0,1°) . i 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, caracterizado porque posee los siguientes datos XRD: 20 Forma NF2 : °2? Pico N.0 d/Á (radiación Cu-Kcti) 1 16, 84 5,2 2 8,41 10,5 3 8 , 14 10, 9 °2? Pico N.0 d/Á (radiación Cu-Kcti) 4 5,70 15,5 5 5,59 15, 8 6 4 , 87 18,2 7 4, 19 21,2 8 4,00 22,2 9 3, 91 22 , 7 10 3 , 78 23,5 11 3 , 73 23, 8 12 3, 63 24,5 13 3 , 52 25,3 14 3 ,49 25,5 15 3 ,36 26,5 16 3,33 26,7 17 3,23 27,6 18 3,19 28, 0 19 3, 15 28,3 20 3,12 28,6 17. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque además comprende al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste de excipientes, auxiliares, coadyuvantes, diluyentes, portadores y/o sustancias farmacéuticamente activas distintas de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 19. Un medicamento caracterizado porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 18. 20. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas , causadas, mediadas y/o propagadas por la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción señales de cinasas, en particular por la te inhibición de tirosina cinasas, con preferencia Met-cinasa. 21. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas seleccionadas del grupo que consiste de: "cáncer, tumores, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos , carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores originados del encéfalo y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas , cáncer de estómago, cáncer renal, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores de tejido conectivo, sarcomas de tejidos blandos, tumores de páncreas, tumores hepáticos, tumores cefálicos, tumores de cuello, cáncer laríngeo, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, osteosarcomas , retinoblastomas , timoma, cáncer de testículo, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales , carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario/tumores ováricos, cáncer de útero, cáncer cervical, carcinomas de cérvix, cáncer de cuerpo de útero, carcinomas del Corpus, carcinomas endometriales , cáncer de vejiga, cáncer de vías urogenitales, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma pavimentoso epitelial, basaliomas, espinaliomas , melanomas, melanomas intraoculares , leucemias, leucemias de monocitos, leucemias crónicas, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o linfornas" . 22. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizado porque comprende al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional. 23. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizado porque se aplica ? i antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos ; , una sustancia farmacológicamente activa adicional. 24. Un kit caracterizado porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de 5 conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, 1 y/o al menos una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 18 y una cantidad 1 terapéuticamente efectiva de al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional distinta de los ; 10 compuestos reivindicados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 25. Un proceso para fabricar la modificación cristalina Al de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, caracterizado porque comprende las etapas de: 15 dispersar 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un ¡ solvente o mezcla de solventes correspondiente, con j preferencia 2-propanol, opcionalmente con agitación, 20 convertir 3- (1- { 3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - j pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato por adición de solución i etérica de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, '25 calentar la dispersión resultante o solución de la I etapa (b) a la temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia 50 °C, opcionalmente con agitación, agitando hasta que comienza la cristalización y continuar la agitación a temperatura ambiente hasta completar el proceso de cristalización, aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato por separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, opcionalmente por lavado posterior con un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia éter y opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2 , con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 70 °C. 26. Un proceso para fabricar la modificación cristalina Hl de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizado porque comprende las etapas de: dispersar 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua, opcionalmente con agitación, convertir^ 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato por adición de solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, (el) calentar la dispersión resultante de la etapa (b) a la temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 60 °C, opcionalmente con agitación y (i) enfriar la solución obtenida, con preferencia hasta 10 °C a 40 °C, con mayor preferencia a 35 °C, opcionalmente con agitación, concentrar la solución hasta que comienza la cristalización y enfriar, con preferencia hasta 0 °C a 25 °C, opcionalmente con agitación o (ii) separar sólido-líquido, con preferencia filtrarlo para obtener una solución, incubar la solución a temperatura ambiente hasta que comienza la cristalización y continuar la incubación a temperatura ambiente durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación, o (c2) incubar la dispersión resultante de la etapa (b) en baño ultrasónico hasta obtener solución límpida, separar sólido-líquido, con preferencia filtrar la solución obtenida e incubarla durante una o más horas o días a temperatura ambiente, opcionalmente con agitación, (d) aislar el precipitado de clorhidrato de 3-(l-{3-[5-(l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato por separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, opcionalmente lavar con un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua y opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 70 °C. 27. Un proceso para fabricar la modificación cristalina Hl de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizado porque comprende las etapas de: dispersar clorhidrato de 3- ( 1- { 3- [5- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato en un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua, opcionalmente con agitación, incubar la dispersión resultante de la etapa (a) a temperatura ambiente durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación, aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato por separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, opcionalmente lavar con un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua y opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 70 °C. 28. Un proceso para fabricar la modificación cristalina NF3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, caracterizado porque comprende las etapas de: dispersar clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato en un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia metanol o etanol, opcionalmente con agitación, incubar la dispersión resultante de la etapa (a) a temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia 40 °C, durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación y opcionalmente enfriar hasta temperatura ambiente, opcionalmente con agitación, aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato por separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, opcionalmente lavar con un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia etanol y opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2 , con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 70 °C. 29. Un proceso para fabricar la modificación cristalina NF3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, caracterizado porque comprende las etapas de: dispersar 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua, opcionalmente con agitación, convertir 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato por adición de solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, calentar la dispersión resultante de la etapa (b) a la temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 60 °C, opcionalmente con agitación, opcionalmente separar sólido-líquido, con preferencia filtrarlo para obtener una solución, incubar la solución a temperatura ambiente hasta que comienza la cristalización y continuar la incubación a temperatura ambiente durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación, aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil }-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato por separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, opcionalmente lavar con un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua y opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2 , con preferencia de 30 °C a 95 °C, con I I , - 148 - ? mayor preferencia, a 70 °C. dispersar los cristales secos obtenidos de la etapa (d) | en un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con i preferencia metanol o etanol e incubar la dispersión ! 5 resultante a temperatura ambiente durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación, i aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-1 metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- : 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo hidrato por ¦ 10 separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, opcionalmente lavar con un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia etanol y opcionalmente i secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a : temperatura elevada T3 , con preferencia de 30 °C a 95 °C, con ¡15 mayor preferencia, a 70 °C. 30. Un proceso para fabricar la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- ( l-metil-piperidin-4- ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro- piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato caracterizado porque 20 comprende las etapas de : j dispersar 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - i pirimidin-2-il] -bencil ] -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) - i ; benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un | solvente o mezcla de solventes correspondiente, con ?5 preferencia acetona, opcionalmente con agitación y i i i opcionalmente calentar la dispersión resultante a la temperatura elevada TI, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia, a 60 °C, opcionalmente con agitación, convertir 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - 5 pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -¡ benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la ! correspondiente sal clorhidrato por adición de solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, opcionalmente calentar la dispersión resultante a la [10 temperatura elevada T2, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con i mayor preferencia, a 60 °C, durante una o más minutos o horas, con preferencia 30 min, opcionalmente con agitación y , opcionalmente agregar más solvente o mezcla de solventes, con preferencia agua, opcionalmente con agitación, [15 enfriar la dispersión de la etapa (b) a temperatura ambiente, opcionalmente con agitación e incubarla a temperatura ambiente durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación, aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1- 20 metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato por I separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, I opcionalmente lavar con un solvente o mezcla de solventes i , correspondiente, con preferencia acetona o THF y 25 opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T3 , con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia 50 °C. 31. Un proceso para fabricar la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4- 5 ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro- piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato caracterizado porque comprende las etapas de: dispersar 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -10 benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua, opcionalmente con agitación, convertir 3- (1- { 3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) - pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -;15 benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la ; correspondiente sal clorhidrato por adición de solución i acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, calentar la dispersión resultante a la temperatura elevada TI, con preferencia 30 °C a 100 °C, con mayor preferencia 80 20 °C a 100 °C, opcionalmente con agitación y opcionalmente i ^ separar sólido-líquido, con preferencia filtrarlo para : obtener una solución, volver a calentar el filtrado obtenido de la etapa (b) a la I temperatura elevada T2, con preferencia 30 °C a 100 °C, con mayor 25 preferencia 78 °C a 85 °C, opcionalmente con agitación y con I I i í posterioridad enfriarlo, con preferencia hasta 0 °C a 40 °C, con mayor preferencia hasta 0 °C a 27 °C, durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación y opcionalmente enfriar aún más, con preferencia hasta 0 °C a 25 °C, con mayor preferencia 5 hasta 20 °C, opcionalmente con agitación, aislar el precipitado de clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1- metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato por separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, 10 opcionalmente lavar con un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia agua, THF o acetona y opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T3 , con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia 50 °C a 55 °C. 15 32. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 31, caracterizado porque en la etapa (b) 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2- il] -bencil }-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo i (base libre) o una o más de sus sales es convertido en la 20 correspondiente sal clorhidrato por adición de una o más sales de cloruro seleccionadas del grupo que consiste de: "sal de cloruro de metal alcalino, sal de cloruro de metal alcalinotérreo, sal de cloruro de amonio, sal de cloruro de amonio orgánico, sal de cloruro de metal de transición" . 25 33. Un proceso para fabricar la modificación cristalina H2 de clorhidrato de 3- (1- { 3- [5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil} -6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato caracterizado porque comprende las etapas de : recristalizar clorhidrato de 3- (l-{3- [5- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo monohidrato de un solvente o mezcla de solventes correspondiente, opcionalmente con agitación.
3 . Un proceso para fabricar la modificación cristalina NF6 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) dispersar 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes correspondiente, con preferencia acetona, opcionalmente con agitación, (b) convertir 3- (l-{3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil}-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato por adición de solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, (c) aislar el precipitado de clorhidrato de 3-(l-{3-[5-(l-metil.-piperidin-4-ilmetoxi) -pirimidin-2-il] -bencil } -6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3-il) -benzonitrilo anhidrato por separación de sólido-líquido, con preferencia filtración, opcionalmente por lavado posterior con un solvente o mezcla de solventes correspondiente y opcionalmente secado posterior, con preferencia al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2, con preferencia de 30 °C a 95 °C, con mayor preferencia 65 °C.
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