MX2011004040A - Composiciones de nsaid topicas que tienen componentes percibidos por los sentidos. - Google Patents

Abstract

Las composiciones farmacéuticas tópicas que comprenden un NSAID administrable tópicamente, un agente sensorial y opcionalmente un sistema de auto calentamiento, cuando se administra a un paciente en necesidad del mismo, proporcionan mejoras significativas en el índice y grado de la absorción de la piel, así como también imparte una sensación de alivio completo y rápido del dolor.

Description

COMPOSICIONES DE NSAID TÓPICAS QUE TIENEN COMPONENTES PERCIBIDOS POR LOS SENTIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han aprobado varios fármacos anti- inflamatorios no esteroides (NSAID) para el tratamiento del dolor o inflamación. Por ejemplo, los NSAID aprobados por la FDA para el mercado de prescripción incluyen naproxeno, naproxeno sodio, celecoxib, sulindac, oxaprozin, salsalato, piroxicam, indometacina, etodolac, meloxicam, cetoprofeno y nabumetona. Los NSAID aprobados en los! Estados Unidos para el mercado de no prescripción incluyen ibuprofeno, naproxeno sodio, aspirina, y cetoprofeno. Todos los anteriores están disponibles en formas de dosificación oral.

Las formas de dosificación de NSAID típicas tienen muchas ventajas para el tratamiento de artritis y trauma de tejido blando. En particular, ellos pueden suministrar una alta concentración del fármaco al sitio deseado de tratamiento. Actualmente en los Estados Unidos, solo el diclofenaco, como la forma de sal de sodio (es decir Gel de VOLTAREN, 1%) , ha sido aprobado para la administración tópica para el alivio del dolor de la osteoartritis de las articulaciones apto para tratamiento tópico, tal como los dedos de los pies y aquellos de las manos. En Europa y muchos otros países, están disponibles la sal de dietilamina diclofenaco, como VOLTAREN Emulgel®, 1.16%, y otros NSAIDS en formas de dosificación tópica.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado de manera sorprendente que la adición de uno o más agentes sensoriales y/o un sistema de auto calentamiento para una composición analgésica tópica que comprende un NSAID que mejora dramáticamente el índice y grado de absorción del fármaco a través del mamífero, especialmente piel humana; y adicionalmente , que cuando tales composiciones se aplican tópicamente a la piel de un paciente en necesidad de este, ellas imparten una sensación de alivio rápido y completo del' dolor.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona las composiciones analgésicas tópicas a ser administradas para el tratamiento de inflamación y dolor, y para métodos para administrar tópicamente dichas composiciones a un paciente en necesidad de este.

En un aspecto preferido, las composiciones comprende un NSAID tópicamente activo; en por lo menos un agente percibido por los sentidos; y opcionalmente un "sistema de auto calentamiento" que es capaz de transferir calor al sitio de la administración de la composición, en un vehículo tópicamente administrable .

En un aspecto preferido, el agente sensorial es un agente sensorial de "calor" en el que este tiene un efecto de calor cuando se aplica al mamífero, por ejemplo, piel humana.

En una realización de la invención, las composiciones comprenden (1) un NSAID tópicamente activo tal como diclofenaco o una sal tópicamente administrable de la misma (por ejemplo, sodio o dietilamina) , y (2) por lo menos un agente sensorial de calentamiento que es un miembro de la familia vaniloide.

Por ejemplo, las composiciones pueden consistir de una composición analgésica tópica que comprende un NSAID tópicamente activo tal como diclofenaco o sal del mismo (por ejemplo, sodio o DEA) , y por lo menos un agente sensorial de calentamiento que es butil éter vanililo (VBE) .

Alternativamente, las, composiciones pueden consistir de una composición analgésica tópica que comprende un NSAID tópicamente activo tal como diclofenaco o sal del mismo (por ejemplo, sodio o DEA), y por lo menos un agente sensorial de calentamiento que es capsaicina.

Las composiciones pueden comprender adicionalmente un químico "sistema de autocalentamiento" . Por "sistema de autocalentamiento" significa una entidad química, o una combinación de entidades químicas, que son capaces de generar y transferir calor a la superficie a la cual ellos se aplican, es decir la piel. En un aspecto, el "sistema de auto calentamiento" comprende una entidad química que produce calor en la presencia de un catalizador tal como aire o la humedad en la piel. En otro aspecto, el sistema de auto calentamiento puede comprender una combinación de entidades químicas, por ejemplo, un agente de oxidación y un agente de reducción ("par redox" ) , que son capaces de generar reacción exotérmica cuando se combinan.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de NSAID para el tratamiento de afecciones dolorosas, inflamación y/o enfermedades reumáticas en animales de sangre caliente. Las composiciones se pueden administrar para tratar el dolor originado por osteoartritis o artritis reumatoide, o dolor del músculo, dolor de la articulación, y dolor de espalda. Las composiciones se pueden aplicar, por ejemplo, 2 o 3 veces, o aún 4 veces, diariamente para interactuar con la epidermis. Las composiciones son particularmente útiles para el tratamiento de dolor artrítico de los dedos de la mano y los pies mediante aplicación tópica del área afligida.

Adicionalmente , las composiciones se pueden utilizar para el alivio de dolor localizado e inflamación, tal como aquellos asociados con lesiones músculo - esqueléticas agudas.

Por "NSAID tópicamente activo" significa un NSAID que es dermatológicamente aceptable (es decir tolerable en la piel), y que, cuando se administra en un vehículo adecuado, puede penetrar transcutáneamente, en particular superar la barrera de la piel de la epidermis, a ser localmente disponible en el sitio de la inflamación o la lesión.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado de manera sorprendente que la adición de uno o más agentes sensoriales y/o un sistema de auto calentamiento a una composición analgésica tópica que comprende un NSAID que mejora dramáticamente el índice y el grado de absorción del agente activo a través del mamífero, especialmente la piel- humana; y adicionalmente, cuando se aplican tópicamente tales composiciones a la piel de un paciente en necesidad de estas, ellas imparten una sensación de disminución rápido y completo del dolor.

El NSAID, por ejemplo, puede ser un ácido arilalcanoico, tal como diclofenaco, aceclofenaco, acemetacian, alclofenaco, bromfenaco, etodolac, indometacina, nabumetona, oxametacina, proglumetacina, sulindac, o tolmetina; un ácido 2-arilpropiónico tal como ibuprofeno, alminoprofeno, carprofeno, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, quetorolac, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, suprofeno, o ácido tiaprofénico ; ácidos N-arilantranílieos , tales como ácido mefenámico, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, y ácido tolfenámico, etc. El término NSAID también debe ser inclusivo de inhibidores COX-2 tal como celecoxib, grupo de ácido enólico tal como piroxicam y meloxicam, ácido acetilsalicílico (es decir aspirina) y salsalato.

También se incluyen en el término "NSAID" las sales, ácidos o ásteres farmacéuticamente aceptables de los anteriores, asi como también racematos, enantiómeros , y formas de solvato y cristal, de los anteriores.

Las combinaciones del NSAID con cantidades efectivas de uno o más de otros ingredientes f rmacéuticos tópicamente activos, especialmente agentes activos analgésicos, anestésicos y antipruríticos , también se contemplan que están dentro del alcance de la invención. Ejemplos de tales agentes activos incluyen amina y anestésicos locales tipo "caína", tal como benzocaína, butamben, dibucaína, clorhidrato de dibucaína, clorhidrato de dimetisoquina, clorhidrato de diclonina, clorhidrato de lidocaína, clorhidrato de lidocaína, clorhidrato de pramoxinae, clorhidrato de tetracaína, y clorhidrato de tetracaína; alcoholes y cetonas, tales como alcohol bencílico, camfor, metacresol camforatado, brea de enebro, mentol, fenol, fenolato sodio, y resorcinol; antihistaminas , tales como difenhidramina, clorhidrato de tripelennamina, clorhidrato de hidrocortisona, y acetato de hidrocortisona; y agentes activos contrairritantes, tales como isotiocianato alilo, solución de amoniaco fuerte, diluida que contiene 1 a 2.5% de amoniaco, metil salicilato, aceite de turpentina, mentol, histamina, clorhidrato de metil nicotinato, y capsaicina, 0.025 a 0.25 por ciento.

Las cantidades tópicamente efectivas adecuadas de varios NSAID, así como también agentes activos anestésicos y antipruríticos , son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se aprueba el Diclofenaco sódico en los Estados Unidos para la administración tópica para el alivio del dolor de osteoartritis de las articulaciones en una cantidad de dosificación de 20 a 40 mg hasta cuatro veces diariamente.

El producto formulado, Gel de Voltaren®, se aprueba para la aplicación a las extremidades inferiores en la cantidad de 4 gramos, 4 veces diariamente, dado que no más de 16 gramos se aplican diariamente a cualquier articulación afectada de las extremidades inferiores, y para la aplicación a las extremidades superiores en la cantidad de 2 gramos, 4 veces diariamente, dado que no más de 8 gramos diariamente se aplican a cualquier articulación afectada de las extremidades superiores; sometido a una aplicación diaria máxima de 32 gramos. Se aprueba cetoprofeno fuera de los Estados Unidos para el alivio del dolor localizado e inflamación asociada con lesiones músculo - esqueléticas agudas al administrar tópicamente una cantidad de dosificación de 100 a 300 mg al área afectada hasta dos veces diariamente. Otros regímenes de dosificación para los NSAID tópicos, así como también para los agentes analgésicos, anestésicos y antipruríticos mencionados anteriormente, también se conocen en la técnica.

El agente sensorial funciona preferiblemente como un agente sensorial de "calentamiento" . Los agentes de calentamiento fisiológicos incluyen compuestos clasificados como "vaniloides, " es decir derivados del grupo funcional vanililo, que incluyen: derivados de alquil éter de alcohol vanililo y variaciones tal como n-butil éter de alcohol vanililo, n-propil éter de alcohol vanililo, isopropil éter de alcohol vanililo, isobutil éter de alcohol vanililo, n-amino éter de alcohol vanililo, isoamil éter de alcohol vanililo, n-hexil éter de alcohol vanililo, metil éter de alcohol vanililo, etil éter de alcohol vanililo, gingerol, shogaol, paradol, zingerona, capsaicina, dihidrocapsaicina, nordihidrocapsaicina, homocapsaicina, homodihidrocapsaicina, y mezclas de los mismos.

En una realización preferida, el agente sensorial de calentamiento se selecciona de los compuestos representados por la Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, Fórmula I en donde A es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, no sustituido Ci-C3 y B es un hidrógeno, o un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, no sustituido Ci-C7.

Más preferiblemente en la Fórmula I, A es alquilo Ci . En una realización más preferida, A es alquilo Cx y B es un alquilo C2-C4. Más preferiblemente, el sensato de calentamiento se selecciona de butil éter vanililo (A es un alquilo Ci y B es un alquilo de cadena recta C4) y etil éter vanililo (A es un alquilo Ci y B es un alquilo de cadena recta C4) .

En otra realización el sensato de calentamiento se selecciona de los compuestos representados por la Fórmula II y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, Fórmula II en donde C es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, no sustituido C2-C8, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno.

¦ Así C puede ser alquilo C4-C5 de cadena recta, no sustituido opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, ejemplos de los cuales son vanillina- 1, 2-hexilenglicol acetal (C es un grupo alquilo C4 de cadena recta, no sustituido) y vanillina-l-butoxiglicerol acetal (C es alquilo C5 de cadena recta, no sustituido interrumpido por un oxígeno en la posición 2) . Los agentes de calentamiento también se pueden seleccionar de aquellos descritos en la solicitud de patente Japonesa No. JP 2005-197205, que se incorpora como referencia.

De acuerdo con lo anterior, los agentes adecuados incluyen etil éter vanililo, propil éter vanililo, gentil éter vanililo, hexil éter vanililo, acetato de butil éter vanililo, 4- (1-mentoximetil) -2-fenil-l, 3-dioxolano, 4-(l-mentoximetil) -2- (3 ' , 4 ' -dihidroxifenil ) -1, 3-dioxolano, 4- (1-mentoximetil) -2- (2 ' -hidroxi-31 -metoxifenil) -1, 3-dioxolano, 4-(1-mentoximetil) -2- (41 -metoxifenil) -1, 3-dioxolano, 4- (1-mentoximetil) -2- (31 , 4 ' -metilenodioxifenil) -1, 3 -dioxolano, 4-(1-mentoximetil) -2- (3 ' -metoxi- ' -hidroxifenil) - 1 , 3 -dioxolano y análogos (Patente Estadounidense Nos. 5,545,424 y 5,753,609, incorporadas como referencia), nonanoil vanililo amida, éter vanililo de ácido nonanoico, derivados de éter alquilo de alcohol bencílico sustituido, propilenglicol acetal vanililo, propilenglicol acetal de etil vanililo, y aquellos agentes de calentamiento descritos en la Patente Estadounidense No. 6,780,443, incorporada como referencia.

Otros agentes sensoriales de calentamiento que enmascaran la sensación de dolor incluyen cápsico (polvo de pimienta roja, tintura, aceite, oleoresina, y extracto); extracto jengibre, oleoresina y aceite; extracto de Pimentero japonés, sanshool I, sanshool II, sanshoamida, extracto de pimienta negra, chavicina, piperina, y espilantol.

Todavía otros ejemplos de agentes sensoriales de calentamiento incluyen etanol, alcohol isopropílico, iso-amilalcohol, alcohol bencílico, cloroformo, eugenol, aceite de canela, aldehido connámico y derivados de fosfato de los mismos .

El b til éter vanililo (VBE) , un agente sensorial de calentamiento preferido, está comercialmente disponible de Takasago, Inc. Bajo el nombre comercial Hotact®, y se utiliza típicamente en los cosméticos para mejorar la fragancia (ver the International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Monograph ID 12426, publicado por The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association (CTFA) ) .

También se prefiere capsaicina ( 8-metil-N-vanillil-6-nonenamida) , otro miembro de la familia vaniloide (ver Monografía CTFA ID 7655) . Este es un irritante para los mamíferos, que incluyen humanos, en ciertas concentraciones que producen una sensación de quemadura en el tejido con el que entra en contacto. La Capsaicina y varios compuestos relacionados se denominan capsaicinoides y se derivan de pimientas picantes. La capsaicina pura es un hidrófobo, incoloro, sin olor, cristalino para el compuesto de cera. Cuando se emplea capsaicina como un agente sensorial, su concentración debe ser menos de 0.025 % en peso.

En una realización específica, la composición de la invención comprende la combinación de un NSAID tópicamente activo tal como diclofenaco o una sal tópicamente administrable del mismo (por ejemplo, sodio o dietilamina) , y por lo menos un agente sensorial de calentamiento que es capsaicina .

En tal una composición, la capsaicina está generalmente presente en una concentración de aproximadamente 0.001 % en peso a aproximadamente 0.025 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 0.02 % en peso. Las concentraciones de capsaicina de 0.025% o más (por ejemplo, 0.025 % en peso a aproximadamente 0.25 % en peso) también se pueden utilizar en donde es deseable incluir la capsaicina como un agente farmacéutico activo. En tales concentraciones mayores, la capsaicina funciona como un analgésico externo así como también un agente de calentamiento sensato.

En otra realización, la invención comprende una composición analgésica tópica que comprende un NSAID tópicamente activo tal como diclofenaco o una sal tópicamente administrable del mismo (por ejemplo, sodio o dietilamina) , y por lo menos un agenté sensorial de calentamiento que es VBE .

El VBE se incluye generalmente en una concentración de aproximadamente 0.01 %, en peso a aproximadamente 5 % en peso, preferiblemente 0.1 % en peso a aproximadamente 3 % en peso.

Los componentes adicionales opcionales de las composiciones de la invención incluyen uno o más agentes capaces de proteger la composición contra la radiación UV.

Tales agentes incluyen pantallas de sol orgánicas e inorgánicas que no son tóxicas y no son irritantes cuando se aplican a la piel.

Los ejemplos no limitantes de agentes de pantalla de sol adecuados incluyen, por ejemplo, ácido para-aminobenzoico (PABA) , butil metoxidibenzoilmetano (avobenzona) , benzofenona-1 , benzofenona-2 , benzofenona-3 , benzofenona-4 , benzofenona-6 , benzofenona-8 , benzofenona- 12 , metoxicinnamato, etil dihidroxipropil-PABA, gliceril PABA, homosalato, metil antranilato, octocrileno, octil dimetil PABA, octil metoxicinnamato, octil salicilato, ácido 2-fenilbenzimidazol-5-sulfónico, trietanolamina salicilato, 3- (4 -metilbencilideno) -dl-camfor (metilbencilideno) - bornan-2-ona) , petrolato rojo, 4 -Metilbencilideno-camfor (4-MBC) , benzotriazol , ácido fenilbenzimidazol-5-sulfónico, metileno bis-benzotrizolil tetrametilbutil fenol, dietilamino hidroxibenzoil hexil benzoato, y mezclas de los mismos.

Las pantallas de solo inorgánicas útiles (o bloqueadores solares) incluyen, pero no se limitan a, óxido de zinc, óxido de hierro, sílice, tal como sílice humeante, y dióxido de titanio. La cantidad total de pantalla de sol inorgánica que se incorpora en la composición de acuerdo con la invención es preferiblemente de 0.1 a 3 % en peso de la composición.

Los agentes de pantalla de sol preferidos son avobenzona, benzofenona-3 , benzofenona-4 , octil metoxicinnamato , dietilamino hidroxibenzoil hexil benzoato, óxido de zinc, dióxido de titanio, y mezclas de los mismos.

En particular, el vaniloide tal como VBE es susceptible a tomar una coloración rosa cuando se expone a la luz UV, y se ha descubierto que el óxido de titanio es efectivo en estabilizar el vaniloide contra el cambio de color. El dióxido de titanio microfino se encuentra que es especialmente adecuado para estabilizar vaniloides contra la degradación del color, y puede estar en cualquiera de estas dos formas, a saber dióxido de titanio que se puede dispersar en agua y dióxido de titanio que se puede dispersar en aceite.

Otros componentes adicionales opcionales de las composiciones de la invención incluyen sensatos adicionales, especialmente aquellos que actúan a través del proceso de enfriamiento fisiológico asociado con el TRP melastatina 8 (TRPM8) o el canal de frío y el receptor de mentol 1 (CMR1) .

Tales sensatos adicionales incluyen mentol, así como también derivados de mentol .

En general, ejemplos de agentes sensoriales de enfriado incluyen los compuestos representados por la Fórmula III y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde D es un grupo alquilo o alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada, no sustituido Ci-C4 y E es un grupo alquilo Ci-C4 hidroxi sustituido o no sustituido, de cadena recta o ramificada.

En una realización preferida, el sensato de enfriamiento se representa por la Fórmula IV y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, Fórmula IV Este compuesto (3- (1) -mentoxipropano- 1 , 2-diol) está comercialmente disponible bajo el nombre Coolact* 10 y Coolact® P ( - ) -isopulegol de Takasago Int 11 Corp., Tokyo, Japón) y se describe en la Patente Estadounidense No. 4,459,425, incorporada como referencia.

Ejemplos de derivados de mentol incluyen derivado de carboxamida mentol, ciclohexanocarboxamida, dimetil mentil succinimida, mentil lactato (disponible bajo el nombre comercial Frescolat^ ML de Symrise GmbH & Co., Holzminden, Alemania) , mentona glicerin acetal (disponible bajo el nombre comercial Frescolat*8 MGA de Symrise GmbH & Co., Holzminden, Alemania) , neoisomentol , neomentol, isomentol, PMD 38 p-mentano-3 , 8 , -diol , (2R) -3- (1-mentoxi) propano-1, 2-diol, (2RS) -3 - (1-mentoxi) ropano-i , 2-diol ; N-etil-5-metil-2-(l-metiletil) -ciclohexanocarboxamida ( S-3), etilenglicol p-mentano-3 -carboxilato (WS-4) , etil 3- (p-mentano-3-carboxamido) acetato (WS-5) , N- (4-metoxifenil) -p-mentano-3-carboxamida (WS-12) , N- t-buti1- -mentano-carboxamida (WS-14) , 2-isopropil-N-2 , 3 - trimetilbutiramida (WS-23) , 1-gliceril p-mentano- 3 -carboxilato ' (WS-30) (todos comercialmente disponibles de Millennium Chemicals, Hunt Valley, Md. , USA) .

Se pueden incluir otros sensatos de enfriamiento en las composiciones de la presente invención que incluyen, pero no se limitan a, mentol, mentona, camfor, pulegol, isopulegol, cineol, aceite de menta, aceite de menta, aceite de hierbabuena, aceite de eucalipto, N-alquil-p-mentano- 3 - carboxamida, 3-l-mentoxi-2-metilpropano-l, 2-diol, p-mentano-3,8-diol, 2-1-mentoxietano-l-ol, 3-1-mentoxipropano-l-ol, 4-1-mentoxibutano-l-ol, 1- (2-hidroxi-4-etilciclohexil) -etanona, mentil 3-hidroxibutanoato, mentil lactato, mentone glicerin cetal, 2- (2-1-mentiloxietil) etanol, mentil glioxilato, N-metil-2 , 2-isopropilmetil-3-metilbutanamida, mentil 2-pirrolidona-5-carboxilato, monomentil succinato, sales de metal álcali de monomentil succinato, y sales de metal alcalinotérreo de monomentil succinato, monomentil glutarato, sales de metal álcali de monomentil glutarato, sales de metal alcalinotérreo de monomentil glutarato, N- [ [5-metil-2- (1-metiletil) ciclohexol] carbonil] glicina, glicerol éster de ácido p-mentano-3-carboxílico, mentol propilenglicol carbonato; mentol etilenglicol carbonato, y 6-isopropil-3 , 9-dimetil-1, 4 -dioxaspiro [4.5] decan-2-ona.

Se describe otros sensatos de enfriamiento en ka Patente Estadounidense Nos. 7, 030,273 y 6,780,443, que se incorporan como referencia.

Las cantidades del segundo sensato descrito anteriormente deben ser generalmente aproximadamente 2% o por debajo, por ejemplo, aproximadamente 0.5-2 % en peso, por ejemplo 0.1 - 1.5 % en peso, de la composición.

En un aspecto de la invención, se ha encontrado que la relación del primer sensato de "calentamiento" al segundo sensato, es deseablemente aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2 en peso.

En particular, se ha descubierto de forma sorprendente que los derivados de mentol en niveles inferiores (por ejemplo, 0.2 a 2 % en peso de la composición), como un adyuvante para VBE en las composiciones de la invención, tienen el efecto benéfico de reducir la irritación de la piel asociada con VBE solo.

Otros ingredientes opcionales incluyen protectores de la piel, tal como alantoina, generalmente en un nivel de aproximadamente 0.5% a 2%.

En un aspecto adicional, la invención comprende una composición analgésica tópica que comprende un NSAID tópicamente activo, por lo menos un agente sensorial, y adicionalmente , un sistema de auto calentamiento, en un vehículo farmacéuticamente aceptable o tópicamente administrable .

En una realización, el sistema de auto calentamiento comprende uno o más agentes químicos que producen calor en la presencia de un catalizador. Por ejemplo, el sistema de auto calentamiento puede incluir una zeolita que genera calor cuando la composición comes en contacto con la humectación en la piel.

En otra realización, el sistema de auto calentamiento comprende un agente oxidante y un agente de reducción que genera una reacción exotérmica cuando se coloca en contacto físico uno con el otro.

Las composiciones de la invención pueden comprender cualquier vehículo de suministro adecuado para la administración tópica a un mamífero, tal como una suspensión, gel, ungüento, emulsión, o gel de emulsión.

En un aspecto preferido, el sistema de auto calentamiento comprende por lo menos un agente oxidante y por lo menos un agente se reducción que se evitan de contacto mutuo excepto en el tiempo de, o justo antes de, la administración tópica de la composición. Cuando dicho agente oxidante y el agente de reducción (el "acople redox" o "par redox" ) se origina por entrar en contacto uno con el otro, la reacción exotérmica resultante produce una elevación sostenida e instantánea en la temperatura de la composición. Por "una elevación sostenida en la temperatura" significa un incremento de por lo menos aproximadamente 20 °C por encima de la temperatura ambiente que finaliza en el orden de por lo menos aproximadamente 30 segundos, y preferiblemente por lo menos aproximadamente un minuto, después de mezclar a temperatura ambiente .

Por ejemplo, la composición de la invención se puede fabricar y empacar ya que este comprende por lo menos dos fases distintas: por lo menos una primera fase que comprende el agente o los agentes de oxidación, y por lo menos una segunda fase que comprende el agente o los agentes de reducción. Se pueden evitar que las dos fases se pongan en contacto a menos y hasta que la composición se administre tópicamente a un paciente en necesidad de esto.

Las dos o más fases se pueden fabricar de tal manera que ellas se separan mediante una barrera física que es parte del empaque; y la barrera física se adapta ya que esta puede, mediante la acción del usuario, romperse para permitir la mezcla de por lo menos una porción de cada una de estas fases justo antes o durante la administración.

En todavía otra realización, las dos o más fases discretas subsisten dentro de una composición única de la invención, y se proporcionan medios para lograr el contacto entre las fases luego de la administración, tal como mediante mezcla vigorosa o agitación.

Por ejemplo, se puede formar una composición de suspensión al encapsular el agente de oxidación en un material que es insoluole en la fase que comprende el agente de reducción (o viceversa) ; y mediante fricción vigoroso de la composición de suspensión en la piel del paciente, las cápsulas de interrumpirán y se les permite poner en contacto del acople redox, que resulta en la generación de calor.

Si se incluye un acople redox como un componente de "auto-calentamiento" de la composición de la invención, es usualmente deseable que la fase de la composición que comprende el agente de reducción también contenga todos los ingredientes restantes excepto para una porción del agua. Sin embargo, la fase que contiene el agente de oxidación también puede incluir, en adición a una porción del agua, cualquiera de los ingredientes restantes que son inertes para el agente de oxidación. Por ejemplo, para una preparación de gel de emulsión, una primera fase puede comprender los agentes de reducción así como también el agente activo NSAID, y los otros constituyentes de la composición; y una segunda fase discreta puede comprender el agente de oxidación que es agua, con opcionalmente un agente espesante y cualquier otro excipiente que puede ser resistente a la oxidación.

Los agentes oxidantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales de metal álcali de perboratos, persulfatos, peróxidos de carbonato y peróxidos tal como monohidrato de perborato de sodio, persulfato de amonio, persulfato de sodio, persulfato de potasio, peróxido de carbonato de sodio, peróxido de benzoilo, peróxido de calcio, peróxido de magnesio, peróxido de carbamida, y peróxido de hidrógeno. Una forma anhidra de peróxido de hidrógeno está disponible de International Specialty Products ( ayne, N.J.) en la forma de un complejo de grado farmacéutico poli (vinil pirrolidona) y peróxido de hidrógeno. Otros peróxidos adecuados incluyen aquellos resumidos en "Kirk-Othmer Enciclopedia of Chemical Technology", Cuarta Edición, J. I. Kroschwitz y M. Howe-Grant (Editores), Volumen 18, páginas 202 210 (John iley & Sons, 1996) . Otros agentes de oxidación se recitan en el International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds . Wenninger et al., p. 1653 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Associatiori, 7th Ed. 1997) (de aquí en adelante "el manual INCI") .

Los agentes de reducción adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales tiourea (tal como sales de sodio) de tiosulfato, sulfito, bisulfito, metabisulfito, borohidruro, y hipofosfito, ácido ascórbico y sales, ásteres, y derivados de los mismos (por ejemplo, ascorbil palmitato y ascorbil polipéptido) , y tocoferóles y sales, ásteres, y derivados de los mismos (por ejemplo, tocoferol acetato) . Otros agentes de reducción se listan en las páginas 1655-56 del manual INCI.

Variará la cantidad de agentes de oxidación y de agentes de reducción, dependiendo del tamaño del sustrato, los agentes de oxidación y de reducción utilizados, y la temperatura máxima deseada y la duración de la reacción exotérmica. En una realización, la cantidad total de los agentes de oxidación y los agentes de reducción, independientemente, es de aproximadamente 0.005 g a aproximadamente 0.5 g por pulgada cuadrada del área a ser tratada. En una realización, la cantidad total de los agentes de oxidación y los agentes de reducción, independientemente, es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30%, en peso, de la composición, tal como de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20% (por ejemplo, aproximadamente 1% a aproximadamente 10%) .

La concentración de los agentes de oxidación y los agentes de reducción presentes dependerá en parte en como se desea mucho calor y en parte en la naturaleza de los subproductos que resultan de la reacción y su efecto. Es generalmente deseable que la cantidad total de agente de reducción sea por lo menos tan grande como la cantidad requerida para la reacción estequiométrica con todos los agentes de oxidación presentes.

En una realización, la relación equivalente de los agentes de oxidación a los agentes de reducción en la composición o el artículo, rangos de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 20:1, tal como de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1. Lo que significa mediante un "equivalente" de un agente de oxidación o un agente de reducción es la masa de tal sustancia que donará o aceptará un mol de los electrones en una reacción de oxidación-reducción. Por ejemplo, el peróxido de hidrógeno dona dos electrones por mol, ya que su equivalente oxidativo es la mitad de su masa molar. Se oxida sulfito de sodio mediante la aceptación de los dos electrones, ya que su equivalente de reducción es la mitad de su masa molar. El término "relación equivalente" se refiere a la relación de los equivalentes (por ejemplo, de los agentes de oxidación a los agentes de reducción en la composición o el artículo) , multiplicando así la valencia de los oxidantes multi -electrón y los reductores para los propósitos de delimitar los excesos deseables de uno u otro para practicar esta invención.

El rango de temperatura objetivo para la superficie que se ponen en contacto con la piel del sustrato está entre aproximadamente 30 ° C. a aproximadamente 80 °C. (por ejemplo, entre aproximadamente 35 °C. a 50 °C). En general, si la duración de la aplicación es corta (por ejemplo, menos de 10 minutos) , la temperatura de operación puede estar en el extremo mayor del rango de temperatura anterior. Sin embargo, si es mayor la duración de la aplicación, una temperatura de operación menor (por ejemplo, menos de 42 °C. se prefiere para evitar la lesión de tejido relacionada con el calor para prolongar la exposición de la piel a la composición o el artículo) .

En una realización, los agentes de reducción y/o los agentes de oxidación están en contacto con los polímeros solubles en agua. Los polímeros se pueden intermezclar con o recubre la superficie de los agentes de reducción y/o los agentes de oxidación. La presencia del polímero soluble en agua puede ayudar a evitar la activación pre-madura de los agentes y/o para evitar los agentes de poner en contacto directamente la piel o los ojos del usuario. Ejemplos no limitantes de tales materiales de polímero solubles en agua incluyen varios polietilenglicoles ("PEG") tal como PEG-32 (Carbowax 1450) y PEG- 765 (Carbo ax 3350) de Union Carbide (Union Carbide, Midland, Mich.), óxidos de polietileno tal como PEG-2M (Poliox WSRN-10) y PEG-5M (Poliox WSRN-80) de Amerchol (Edison, N.J.), alcoholes polivinílicos tal como resinas PVAXX C-20 y W-20 (Mitsui Plastics, White Plains, N.Y. USA), éteres de celulosa tal como hidroxipropilcelulosa, povidona y copolimeros de pirrolidona vinilo tal como copolimeros de pirrolidona vinilo y acetato de vinilo tal como PLASDONE S-630 (ISP, Wayne, N.J., USA), y mezclas de los mismos .

La relación en peso de polímeros solubles en agua para los agentes de reducción y/o los agentes de oxidación dependerá del tipo de los polímeros y agentes utilizados y la velocidad deseada del inicio y/o la duración de la reacción exotérmica. Por ejemplo, la relación en peso de polímeros solubles en agua para los agentes de reducción y/o los agentes de oxidación puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 100:1, especialmente de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 50:1.

Una reali2ación de la invención utiliza una formación in-situ de sulfato, bisulfato pirosulfato o su mezcla de la reacción entre los sulfitos, bisulfitos o metabisulfitos y peróxido para formar sulfates. Esta realización utiliza de forma adecuada un sistema de 2 fases que se mezcla justo antes de aplicación tópica. Una primera fase del sistema contiene una sal de catión inorgánica tópicamente aceptable de sulfito, bisulfito, metabisulfito o sus mezclas. Una segunda fase contiene un peróxido tópicamente aceptable en una cantidad que excede la cantidad estequiométrica requerida para convertir el sulfito, bisulfito, metabisulfito o sus mezclas, mediante por lo menos 0.5%. La reacción de las dos fases resulta rápidamente en un incremento de temperatura de aproximadamente 3 °C. a aproximadamente 30 °C. dependiendo de las concentraciones empleadas.

Se puede utiliza ácido áscórbico en combinación el sulfito de sodio para generar una elevación de temperatura rápida inicial seguido por una liberación sostenida del calor, como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,839,081. Los agentes de reducción orgánica adicionales que se enseñan en la técnica se pueden utilizar en lugar de o en combinación con ácido áscórbico que incluye ácido 1,5-dietil-2- tiobarbitúrico, 2 , 2 ' - iodietanol ; y otros. La oxidación de estos se pueden catalizar con catalizadores conocidos tal como molibdato de amonio o tungstato de sodio.

En una realización, para iniciar la reacción exotérmica en donde el sistema de auto calentamiento comprende una zeolita, la composición de la invención se humecta con agua. El agua se puede agregar antes de la aplicación tópica (por ejemplo, humectar el sitio de administración tópica con agua de grifo justo antes de utilizar tal como menos de aproximadamente cinco minutes, preferiblemente menos de aproximadamente un minuto, antes de uso) , durante la aplicación (por ejemplo, aplicar la composición al agua en la piel o proporcionar agua de una fase separada de la composición), o después de la aplicación (por ejemplo, la transpiración de la piel se absorbe dentro de la composición) . Un ejemplo de la zeolita adecuada es polvo activado de Molsive GMP-4A (UOP LLC) .

Las composiciones de la presente invención se pueden aplicar a la piel en dos etapas separadas o dependiendo simultáneamente del tipo de contenedor utilizado. Los dos componentes reactivos se pueden dispensar en empaques físicamente separados o de un empaque unitario con las cámaras. Los ejemplos de los empaques incluyen, pero no se limitan a una bolsa en el interior de una bolsa, o un sistema de vejiga dual dentro de una lata. Los componentes del tipo de empaques se pueden aplicar simultáneamente o sustancialmente simultáneamente a la piel, en donde se mezclan y reaccionan. El término "sustancialmente simultáneo" como se utiliza aquí se refiere a la aplicación de cada uno de los componentes dentro de la proximidad temporal uno al otro no mayor que la estabilidad del componente inicialmente aplicado. Así pueden haber dos etapas para aplicar los dos componentes reactivos: en la primera etapa, se aplica un componente a la piel y en la segunda etapa, el otro componente se aplica para el primer componente dentro de un periodo de menos del tiempo de estabilidad del primer componente. Los componentes, así, se aplica simultáneamente sustancialmente de tal manera que ocurre la mezcla cuando se aplica el segundo componente en la parte superior del primer componente .

En la preparación de las composiciones de la invención, el agente sensorial NSAID, y los componentes opcionales de un sistema de auto calentamiento se formulan con un vehículo adecuado para la seguridad de uso tópico para formar, por ejemplo, una solución, una suspensión, gel, un ungüento, emulsión o gel de emulsión.

La composición puede ser anhidra, tal como un gel anhidro. Tal una composición puede comprender el ingrediente farmacéuticamente activo, el agente sensorial, por lo menos un disolvente que no es agua, y un espesante, y cualesquier otros ingredientes opcionales.

Alternativamente, la composición puede comprender un gel acuoso. Tal una composición puede comprender el agente farmacéuticamente activo, el agente sensorial, por lo menos un disolvente que es agua, un espesante, y otros ingredientes opcionales .

Una realización todavía adicional comprende un sistema de gel de emulsión, que comprende los componentes de gel acuoso descritos anteriormente, a los cuales se agregan un emulsificante , y un emoliente o aceite.

Por ejemplo, se . puede preparar una composición tópica que comprende diclofenaco al disolver el diclofenaco o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un disolvente tal como alcohol isopropílico , propilenglicol , o polietilenglicol . Esta composición puede incluir adicionalmente agua, o puede ser anhidra.

Un espesante tal como un polímero sintético (por ejemplo, carbómero) , o un polisacárido (por ejemplo, goma xantano, hidroxipropilcelulosa) , se puede agregar al disolvente.

Asche et al., Patente Estadounidense No. 4,917,886, que se incorpora por lo tanto como referencia, describe casi composiciones farmacéuticas neutras que contiene como ingrediente activo, un compuesto antiinflamatorio, no esteroide que tiene por lo menos un grupo acídico para uso tópico en la epidermis intacta, cuya composición se combina dentro de esta las propiedades de un gel con aquellos de una emulsión aceite/agua.

Tales composiciones tienen un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 7.5 y contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 50% en peso de un alcanol inferior volátil, soluble en agua que tiene de 2 hasta y que incluye 4 átomos de carbono, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso de un codisolvente , de aproximadamente 20 a aproximadamente 80% en peso de agua, de aproximadamente 3 a aproximadamente 15% en peso de un lípido auto-emulsificante opcionalmente o una mezcla de lípidos, opcionalmente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5% en peso de un emulsificante si la fase de lípido no es auto-emulsificante , de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3% en peso del formador de estructura de gel, como ingrediente activo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso de un compuesto anti-inflamatorio no esteroide, preferiblemente tal un compuesto que tiene por lo menos un grupo acídico y, si se desea, constituyentes no esenciales.

El componente de alcohol utilizado en la composición de acuerdo con la invención incluye especialmente alcanoles inferiores que tienen preferiblemente 2 o 3 átomos de carbono, tal como etanol o especialmente isopropanol, y también mezclas de los mismos. La proporción de alcohol preferida en la formulación de acuerdo con la invención es por lo menos 5% en peso, especialmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30% en peso.

La función del codisolvente es para mantener el ingrediente activo que se deja entre la piel en la solución. Adicionalmente , el codisolvente puede ser miscible con la fase alcohólica acuosa. Son adecuados para este propósito, por ejemplo, alcoholes polihxdricos , tales como glicerina, etilenglicol o propilenglicol , especialmente poli-alquilenglicoles inferiores, por ejemplo polietilenglicol o polipropilenglicol , que tienen una longitud de cadena de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, preferiblemente de aproximadamente 300 a aproximadamente 1500, unidades. Preferiblemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% en peso son el codisolvente.

Los constituyentes de fase de grasa (que incluyen l pidos o emolientes) que se puede utilizar para la formulación novedosa se puede dividir en aquellos que tienen propiedades no emulsionantes y aquellos que tienen propiedades auto-emulsionantes. Los lipidos pueden ser de una naturaleza vegetal o animal y también en parte o completamente sintéticos. De acuerdo con lo anterior, se tienen en consideración como constituyentes de fase grasa, por ejemplo, lípidos sin enlaces éster, tal como hidrocarburos, alcoholes grasos, esteróles, ácidos grasos y sales de los mismos, y lípidos que tienen enlaces éster, tal como glicéridos, ceras y fosfátidas. Los hidrocarburos que tienen propiedades emolientes incluyen, por ejemplo, sustancias líquidas, semi-sólidas o sólidas y mezclas, tales como parafinas, vaselina, parafina sólida y cera microcristalina . Los alcoholes grasos pueden tener, por ejemplo, 1 o 2 funciones hidroxi y un número de átomo de carbono de aproximadamente 6 a 34 y pueden ser saturados o insaturados . Aquellos que tienen aún un número de átomos de carbono, especialmente se prefieren aquellos que tienen de 12 a 18 átomos de carbono. Los alcoholes grasos primarios, lineales y saturados son, por ejemplo, decanol (alcohol caprílico) , dodecanol (alcohol láurico) , tetradecanol (alcohol miristílico) , hexadecanol (alcohol cetílico) , octadecanol (alcohol estearílico) , eicosanol (alcohol araquidílico) , docosanol (alcohol behenílico) . Los 2-alquil-alcoholes grasos incluyen, por ejemplo, 2 -hexil-decanol o 2-octil-dodecanol . Ejemplos de a-alcanodioles que se pueden mencionar son, por ejemplo, 1 , 12 -octadecanodiol o 9c-octadecen-l-ol .

Los esteróles son, por ejemplo, esteroides de ocurrencia natural que tienen un grupo 3 -???G??? y una cadena lateral alifática en la posición 17ß y se derivan, por ejemplo, de colestano, ergostano y estigmastaño de hidrocarburo progenitor, tal como colesterol y lanolina ¿ Los ácidos grasos pueden ser saturados o insaturados y tienen, por ejemplo, de 6 a 24 átomos de carbono, 10 a 18 átomos de carbono y aún un número de átomos de carbono que se prefiera. Ejemplos de ácidos grasos saturados son: ácido hexanoico (ácido caproico) , ácido octanoico (ácido caprílico) , ácido decanoico (ácido cáprico) , ácido dodecanoico (ácido láurico) , ácido tetradecanoico (ácido mirístico) , ácido hexadecanoico (ácido palmítico) , ácido octadecanoico (ácido esteárico), ácido eicosanoico (ácido araquídico) , ácido docosanoico (ácido behénico) . Se prefiere especialmente el ácido esteárico. Los ácidos grasos mono insaturados son, por ejemplo: ácido 9-dodecenoico (ácido lauroleico) , ácido 9-tetradecenoico (ácido miristoleico) , ácido 9-hexadecenoico (ácido palmitoleico) , ácido 9-octadecenoio (ácido oleico) , ácido 6 -octadecenoico (ácido petrosélico) , ácido 9-eicosanoic acido (ácido gadoleico) , ácido 13 -docosenoico (ácido erúcico) , mientras que como ácidos grasos poli-insaturados son adecuados, por ejemplo, ácido 9, 12-octadecadienoico (ácido linoleico) y ácido 9, 12 , 15-octadecatrienoico (ácido linolénico) . Como sales de tales ácidos grasos se tienen en consideración, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio o potasio, sales de amonio o sales de amina, tales como aminas mono-, di- o tri-sustituidas , por ejemplo alquilaminas inferiores correspondientes o alcanolaminas inferiores, por ejemplo mono-, di- o tri-etilaminas o -etanol-aminas correspondientes.

Los glicéridos están destinados a significar ásteres de ácidos grasos de glicerina, que son posibles para varios constituyentes de ácidos grasos, por ejemplo aquellos mencionados anteriormente, ocurren dentro del glicérido. En el caso de un contenido incrementado de ácidos grasos insaturados, los glicéridos correspondientes son líquidos (aceites) . Los glicéridos y aceites son, por ejemplo, aceite de maní (aceite de cacahuate), aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, también es posible que los aceites sean hidrogenados, tales como aceite de maní hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, por ejemplo Sterotex®, aceite de ricino hidrogenado, por ejemplo Cutina® HR. Como glicéridos semi- sintéticos y completamente sintéticos se tienen en consideración, por ejemplo, triglicérido de ácido caprílico/ cáprico, por ejemplo Miglyol® 812 o Syndermin® . GTC, o mono-, di- o tri-ésteres de ácido palmítico y esteárico, por ejemplo Precirol®.

Con el fin de alcanzar las propiedades emolientes deseadas, el constituyente de fase grasa también puede comprender uno o más compuestos de silicona para mejorar las propiedades emolientes en la piel. Por ejemplo, tales compuestos de silicona pueden ser lineales (o . de cadena recta) polímerosformados de enlaces de siloxano, que incluyen dimetil silicona, metilfenil silicona, y fluido de hidrógeno metil silicona. En una realización, el fluido de dimetil silicona comprende polímeros de siloxano lineales completamente metilados de extremo cerrado con unidades de trimetilsiloxi , es decir, polidimetilsiloxanos , un ejemplo del cual es el Fluido de silicona Dow Corning Q7-9120, que comprende polidimetilsiloxanos que tienen viscosidades cinemáticas promedio de 20 a 12,500 centistoques . Otras dimeticonas incluyen, por ejemplo, Abil 350 (Degussa Care Specialties) y DM Fluids (Shin Etsu) .

Otros compuestos de silicio útiles incluyen copolioles de dimeticona tales como dimeticona copoliol y derivados de los mismos, tales como el acetato, adipato, almondato, amina, éter de butilo, laurato, y estearato; así como también sililato de dimeticona, behenato de dimeticona propiletilenodiamina, dimeticonol , octametiltrisiloxano, polialquil siloxano, polialquilaril siloxano y alquilmetil silicona poliglicol.

Todavía otros fluidos de silicona incluyen dimeticona cíclica o ciclometicona o ciclopentasiloxano . Las dimeticonas cíclicas adecuadas incluyen Dow Corning ST-Ciclometicona 5 -NF, SF-1204 (Momentive) , y KF9937 y KF9945 (Shin Etsu) .

Las composiciones de la presente invención también pueden contener de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%, preferiblemente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2%, de un material de silicona de alto peso molecular. Este material debe ser no polar y debe tener un peso molecular de por lo menos aproximadamente 5,000. Ejemplos de tales materiales son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, copolímeros de poliéter siloxano, geles de silicona reticulada o elastómeros, y gomas de silicona o resinas.

En particular, cuando se emplea VBE como el agente sensorial, se alcanza calentamiento más efectivo mediante las composiciones que son sustancialmente libres de aceites de hidrocarburo. Por ejemplo, un vehículo adecuado para una composición que comprende VBE como agente sensorial es una emulsión de silicona, es decir en donde uno o más fluidos de silicona comprenden el componente de aceite de la emulsión.

Así mismo se definen las ceras como ésteres de ácidos grasos pero, en lugar de glicerina, son adecuados como componentes de alcohol, los alcoholes de las series esterina y alcoholes inferiores, por ejemplo que tienen de 1 hasta y que incluyen 12 átomos de carbono, tal como etanol, isopropanol o decanol, y también alcoholes alifáticos mayores con numeración par, por ejemplo que tienen de 16 a 36 átomos de carbono, especialmente aquellos mencionados anteriormente. Las ceras sólidas y semi-sintéticas son, por ejemplo, cera de abejas, cera carnauba, palmitato de cetilo, por ejemplo Cutina®, cera de lana, y lanolina, y las ceras líquidas son, por ejemplo, miristato de isopropilo, estearato de isopropilo, éster de decilo, por ejemplo Cetiol® V, oleato de etilo, ésteres de ácido caprílico/ cáprico de alcoholes grasos saturados, especialmente que tienen de 12 a 18 átomos de carbono, por ejemplo Cetiol® LC.

Como fosfátidas se tienen en consideración especialmente fosfoglicéridos , preferiblemente fosfatidil colinas que se producen mediante esterificación de ácido sn-glicerina- 3- fosfórico con un ácido graso saturado y un ácido graso insaturado, el residuo del ácido fosfórico que es su parte esterificada mediante colina (también denominada lecitinas) . Por ejemplo, se utilizan lecitina de huevo o lecitina de soya.

Si, por ejemplo, se eterifica el alcohol graso, por ejemplo mediante un alcanol inferior o un alcoxi inferior-alcanol inferior, tal como etanol, un propanol, etoxietanol, un metoxi- o etoxi- propanol, el alcohol graso puede ser auto-emulsificante , tal como alcoholes grasos etoxilados, por ejemplo éter de polihidroxietileno cetil estearilo, tal como Cetomacrogol 1000®.

El constituyente graso de la composición de acuerdo con la invención es preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% en peso y también puede incluir mezclas de los compuestos mencionados anteriormente .

Un constituyente ¦ adicional de la preparación farmacéutica de acuerdo con la invención son los emulsificadores , cuyo carácter de superficie activa se determina mediante los centros lipófilos e hidrófilos espacialmente separados en la misma molécula. Preferiblemente, se utilizan las superficies activas de anión que tienen un grupo hidrófilo acídico y tensoactivos no iogénicos .

Los emulsificantes aniónicos correspondientes son especialmente carboxilatos, tales como sales de ácidos grasos fácilmente o moderadamente solubles, sales de ácidos grasos fluorinados, de ácidos alcoxi-carboxílieos , de ácidos sulfonamidocarboxílieos , de lactatos de ácido graso, de ácidos alquilmalónico o alquilsuccinico, sulfonatos, por ejemplo sulfonatos de alquilo fácilmente o moderadamente solubles, ésteres de alquilo de ácido graso sulfonatado, sulfonatos de ácido graso, sulfonatos de éster de ácido graso, sulfonatos de alquilo perfluorinados , sulfonatos de alquilbenceno fácilmente o moderadamente solubles, y sulfatos, por ejemplo alcoholes grasos primarios y secundarios sulfatados, jabones, ésteres, amidas, alcanolamidas , mono- o poli-glicéridos, éteres de poliglicol, por ejemplo de alcoholes grasos y alquilfenoles . Del gran número de emulsificantes aniónicos adecuados se pueden mencionar: jabones soluble jabones, tales como palmitato, estearato, o oleato de sodio, y estearato de trietanolamonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, sulfatos de alcohol graso, por ejemplo lauril sulfato de sodio o cetil estearil sulfato de sodio, y sulfosuccinatos , tales como dioctil sulfosuccinato de sodio.

Los emulsificantes no iónicos son, por ejemplo, ásteres de ácidos grasos con alcoholes mono- o poli-hídricos , tales como alcandés inferiores, etilenglicol , propilenglicol , con compuestos oligohidroxi , tales como sorbitol, pentaeritritol o sacarosa, o con compuestos polihidroxi, tales como polietilenglicol o polipropilenglicol . Especialmente adecuados son los ésteres de ácidos grasos de glicerina parcial, monoestearato de glicerina, ésteres parciales de ácidos grasos de sorbitán, tal como monolaurato, estearato o sesquioleato de sorbitán, ésteres parciales de ácidos grasos de polihidroxietileno sorbitán, especialmente que tienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 unidades de oxietileno, tales como monoestearato o monooleato de polietilenglicol (20) -sorbitán. Igualmente otros emulsificantes no iónicos preferidos son, por ejemplo, polietileno y éteres de polipropilenglicol, especialmente que tiene aproximadamente de 2 a 23 unidades de etilenglicol u óxido de etileno, de alcoholes, tales como alcoholes grasos, por ejemplo de la clase mencionada anteriormente, y también poliéteres, de ésteres de ácidos grasos, igualmente de los eterificados y aquellos del tipo de glicerina y sorbitán, o de aminas grasas, tales como las aminas grasas correspondientes derivadas de los alcoholes grasos. Ejemplos de tales emulsificantes no iónicos que se pueden mencionar son: esteres de alcohol graso de polihidroxietileno, especialmente que tienen de aproximadamente 12 a aproximadamente 30 equivalentes por mol de oxietileno, tales como de polihidroxietileno cetil estearilo, por ejemplo Cetomacrogol 1000, éter de polihidroxietileno (4)-laurilo, éter de polihidroxietileno (23)-laurilo y otros, ésteres de polihidroxietileno de ácidos grasos, tales como estearatos de polihidroxietileno, especialmente que tienen de 8 a 1000 grupos oxietileno, por ejemplo Myrj 59, y también ésteres de polihidroxietileno glicerina de ácidos grasos, por ejemplo Tagat S. También son adecuados los copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno que tienen grupos polihidroxietileno hidrófilos y grupos de polihidroxipropileno hidrófobos, por ejemplo polímeros de polioxietilenopolioxipropileno, especialmente que tienen un peso molecular de aproximadamente 1000 a aproximadamente 11000, por ejemplo Pluronic® F68. Las formulaciones farmacéuticas preferidas contienen de aproximadamente uno a aproximadamente dos por ciento en peso del emulsificante .

Como formadores de estructura de gel o agentes que incrementan la viscosidad en la matriz en la cual se almacena el agua necesaria para la formulación se utilizan macromoléculas inorgánicas y orgánicas . La base para los componentes inorgánicos . de alto peso molecular con propiedades de formación de gel es de forma predominante los silicatos que contienen agua, tales como silicato de aluminio o silicatos de magnesio aluminio silicatos, tales como Veegum®, o sílice coloidal, tal como Aerosil®. Se utilizan como sustancias orgánicas de alto peso molecular, por ejemplo, macromoléculas naturales, semi-sintéticas o sintéticas. Los polímeros naturales y semi-sintéticos se derivan, por ejemplo, de polisacáridos que tienen las unidades de carbohidratos más variadas, tales como celulosas, almidones, tragacanto, agar-agar, ácido algínico y sales de los mismos, por ejemplo alginato de sodio, y derivados de los mismos, tales como alquil celulosas inferiores, por ejemplo metil o etil celulosas, carboxi- o hidroxi- alquil celulosas inferiores, tales como carboximetil , hidroxietil, hidroxipropil , hidroxipropilmetil y etilhidroxietil celulosas. Los polímeros naturales y semi-sintéticos incluyen, por ejemplo, gelatina y goma arábiga. Las unidades de macromoléculas que forman gel sintéticas son, por ejemplo, alcoholes vinílicos, vihil pirrolidina, ácido acrílico o metacrílico, y como ejemplos de tales polímeros se pueden mencionar derivados de alcohol polivinílico, especialmente que tienen un peso molecular de aproximadamente 28000 a aproximadamente 40000, tal como Poliviol® o Moviol®, polivinil pirrolidinas , especialmente que tienen un peso molecular de aproximadamente 10000 a aproximadamente 1 millón, tal como Kollidon® o Plasdone®, poliacrilatos y polimetacrilatos , .especialmente que tienen un peso molecular de aproximadamente 80Ó00 a aproximadamente 1 millón, o sales de los mismos, tales como Rohagit® S, Eudispert® o carbómero (por ejemplo, Carbopol®) . El rango de por ciento en peso preferido cuando se utiliza un formador de estructura de gel o una mezcla del mismo es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3 por ciento en peso.

Como categorías preferidas del ingrediente activo se tienen en consideración especialmente aquellos para tratamiento sistémico que se aplican a la piel intacta, están entre las capas de la piel, penetran estas y principalmente pasan en la circulación del sistema vascular del la dermis y la hipodermis y posiblemente del tejido subcutáneo que se extiende por debajo del último y también de la región muscular.

El término "NSAID" se entenderá que incluye compuestos activos no esteroides anti-inflamatorios que tienen por lo menos un grupo acídico para tratamiento sistémico, por ejemplo, ácido salicílico y derivados del mismo, tales como ácido acetilsalicilico (aspirina) , salsalato, diflunisal, ácido flufenámico o ácido tolfenámico, ácidos cetoalcanocarboxílieos y derivados de los mismos, tales como fenbufen, ácidos aril- y heteroaril-alquilcarboxílicos , tales como ácidos fenilalcanocarboxílicos y derivados de los mismos, por ejemplo diclofenaco, cetoprofeno, pirprofeno, fluoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, suprofeno, miprofeno, y pirrol- ácidos alcanocarboxílieos inferiores y derivados de los mismos, por ejemplo zomepirac, tolmetin o clopirac, ácidos alcanocarboxílieos inferiores que tienen grupos arilo y heteroarilo di- o tri- cíclicos, tales como naproxeno, sulindac, indometacina, carprofeno o pranoprofeno, también compuestos de pirazol, tales como ácidos pirazolalcanocarboxílieos , tales como lonazolac o pirazolac, o sales de los mismos. Especialmente representativos preferidos son, por ejemplo, diclofenaco y pirprofeno y sales de los mismos.

La proporción de ingrediente activo NSAID preferida es, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso. Las sales de los ingredientes activos que tienen grupos acídicos, tales como grupos carboxilo, se derivan principalmente de bases. Las sales correspondientes son, por ejemplo, sales de metal, tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos , por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, sales de aluminio o sales de metales de transición, tales como sales de zinc o cobre, o las sales correspondientes con amoniaco o aminas orgánicas. Las aminas orgánicas que se tienen en consideración son, por ejemplo, las siguientes: alquilaminas , tales como mono-, di-o tri- alquilaminas inferiores, alquilenodiaminas , tales como alquilenodiaminas inferiores, alquilaminas sustituidas por fenilo, tales co o mono- o di-fenil- alquilaminas inferiores, hidroxialquilaminas , tales como mono-, di- o tri-hidroxi-alquilaminas inferiores, una oligohidroxi-alquilamina inferior o hidroxi-alquilo inferior-di-alquilamina inferiores, azúcares amino, por ejemplo aquellos en los que el grupo amino se puede sustituir opcionalmente mediante por lo menos un radical' alquilo inferior, cicloalquilaminas , tales como mono- o di-ciclo-alquilamina inferiores, aminoácidos básicos, aminas cíclicas, tales como alquiloeneaminas inferiores o alquenilenoaminas inferiores que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, también es posible para la cadena de carbono ser interrumpida por aza, N-alquiloaza, oxa y/o tia inferior. Las mono-, di- o tri-alquilaminas inferiores son, por ejemplo, etilamina o tere- butilamina, dietilamiria o diisopropilamina, trimetilamina o trietilamina, y alquiloenodiamina inferior es, por ejemplo, etilenodiamina . Cuando las fenil-alquilaminas inferiores se tienen en consideración, por ejemplo, bencilamina o 1- o 2-feniletilamina . Las mono-, di- o tri-hidroxi-alquilaminas inferiores son, por ejemplo, mono-, di-, tri-etanolamina o diisopropanolamina; una oligohidroxi-alquilamina inferior es, por ejemplo, tris- (hidroximetil) -metilamina; y las hidroxi-alquilo inferior-di-alquilamina inferiores son, por ejemplo, N, N-dimetilamino- o N, -dietilamino-etanol . Los azúcares amino se derivan, por ejemplo, a partir de monosacáridos en los que un grupo hidroxi alcohólico se reemplaza por un grupo amino, tal como D-glucosamina, D-galactosamina o marmosamina. La N-metil-D-glucosaminá se puede mencionar como un ejemplo de un azúcar amino N-alquilatado inferior. La mono- o di-ciclo-alquilamina inferior es, por ejemplo, ciclohexilamina o diciclohexilamina . Los aminoácidos básicos xon, por ejemplo, arginina, histidina, lisina o ornitina. Las alquilenoaminas inferiores y alquenilenoaminas inferiores son, por ejemplo, azirina, pirrolidina, piperidina o pirrolina y como alquiloenoaminas inferiores y las alquenilenoaminas inferiores de las cuales la cadena de carbono se interrumpe por aza, N-alquilaza, oxa y/o tia inferior son adecuadas, por ejemplo, imidazolina, 3-metilimidazolina, piperazina, 4-metil- o 4 -etilpiperazina, morfolina o tiomorfolina .

Como constituyentes no esenciales de la sustancia base de acuerdo con la invención pueden ser útiles, si se desea, estabilizadores químicos, agentes que retienen la humedad, si es necesario bases para neutralizar grupos acídicos, es decir grupos que producen protones, formadores de película, perfumes o absorbentes .

Como estabilizadores químicos se tienen en consideración, por ejemplo, antioxidantes que previenen la descomposición oxidativa de ingredientes activos y adjuntos. Adecuados para este propósito son, por ejemplo, sulfitos de metal alcalino, tales como sulfito de sodio o potasio, bisulfito de sodio o potasio, ditionitas de metales alcalinos, tales como ditionita de sodio o potasio, o ácido ascórbico, y también cisteína, cistina y hidrohaluros , tales como clorhidratos, de los mismos. Un estabilizador preferido es sulfito de sodio en una cantidad de aproximadamente 0.1 % en peso. Alternativamente, las composiciones pueden estar esencialmente libres de estabilizadores. Adecuados como antioxidantes para grasas, aceites y emulsiones son, por ejemplo, palmitato de ascorbilo, tocoferóles (vitamina E) , fenoles, por ejemplo galato de propilo, butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno . La protección adicional contra los aniones de metal pesados, principalmente los iones de Cu2+, se efectúa mediante la adición de formadores complejos, tales como ácido cítrico o, todos los anteriores, ácido etilenodiaminatetraacético y sales de los mismos, tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos , por ejemplo los compuestos de disodio o calcio correspondientes.

Las condiciones que se deben cumplir por los agentes que retienen la humedad son una alta afinidad para el agua, es necesario que el rango de humedad se reduzca, una alta viscosidad y buena tolerabilidad . Adicionalmente , estas sustancias no deben tener propiedades corrosivas. Se tienen en consideración, sobre todo, alcoholes polihídricos que tienen por lo menos dos funciones hidroxi, tales como butanodioles , glicerina, sorbitol, manitol, glucosa, etilenglicol o propilenglicol .

Como bases para grupos acídicos neutralizantes, es decir grupos que producen protones, son adecuados, por ejemplo, aquellos que resultan en las sales de ingredientes activos descritas anteriormente. Especialmente las bases preferidas son las aminas orgánicas mencionadas. Adicionalmente a los ingredientes activos, especialmente también se neutralizan los formadores de estructura de gel que tienen grupos acídicos. La adición de base sirve especialmente para ajustar el valor del pH. Por consiguiente, puede ser esencial la adición de base.

Ejemplos de absorbentes incluyen micropolvos de sílice, talco, almidón, así como también polímeros sintéticos tales como nylon, etc. y sus versiones modificadas o cubiertas. Un absorbente preferido en las composiciones de la invención es ciclodextrina .

Como lo entendería el trabajador en la técnica, el proceso para preparar las composiciones de la invención varía un poco dependiendo de si el producto es un gel anhidro o solución, un gel acuoso o un gel de emulsión.

Para la preparación de un gel anhidro, el proceso generalmente comprende las etapas de (1) preparar una solución del agente farmacéutico activo en un disolvente no acuoso o sistema de disolvente; (2) preparar un gel al disolver en un disolvente adecuado un formador de estructura de gel, opcionalmente con otros ingredientes de alto peso molecular tales como un formador de película; (3) combinar la solución de (1) y el gel de (2); y (4) agregar otros ingredientes, tales como ingredientes sensoriales, fragancia etc. Opcionalmente, el sistema de auto calentamiento se agrega en esta etapa. Para la preparación de un gel acuoso, el proceso generalmente es el mismo como el anterior, excepto que por lo menos uno de los disolventes utilizados es agua, y si el formador de estructura de gel tiene, por ejemplo, grupos que proporcionan protones, tales como grupos carboxi , entonces estos grupos pueden, si se desea, ser neutralizados.

Para la preparación de un gel de emulsión de acuerdo con la invención, el proceso generalmente comprende preparar un gel como se describió anteriormente, formar una fase grasa al combinar un lípido y/o emolientes con calor cuando sea necesario; agregar la fase grasa al gel; y, después enfriar a aproximadamente 40 °C o por debajo, agregar el componente sensorial, y cualquier fragancia u otros componentes opcionales. Opcionalmente también se agrega un agente de auto-calentamiento en esta etapa. Una etapa opcional después de combinar la fase grasa con es la neutralización del formador de estructura de gel y del ingrediente activo, si contienen grupos que proporcionan protones.

En un procedimiento alternativo, el formador de estructura de gel se deja hinchar en una porción del agua, se agita la solución del ingrediente activo, se neutraliza si se desea, y luego se agrega un emulsificante a la fase acuosa. Posteriormente, la fase grasa y, si se desea, se agregan los constituyentes no esenciales Ciertas composiciones de la invención son como sigue: Una composición farmacéutica que comprende 5-95 % en peso de uno o más disolventes no acuosos; 1-4 % en peso de un agente anti-inflamatorio no esteroide tópicamente activo; 0.5-3 % en peso de un agente sensorial; y 0.1-3 % en peso de un agente que incrementa la viscosidad.

Una composición farmacéutica que comprende 15-80 % en peso de uno o más disolventes no acuosos; 1-4 % en peso de un agente anti-inflamatorio no esteroide tópicamente activo; 0.5-3 % en peso de un agente sensorial; 0.5-3 % en peso de un formador de película; 0.5-3 % en peso de un agente de formación de gel; solución de amoniaco en una cantidad suficiente para neutralizar sustancialmente el pH; fragancia opcional; y el agua restante.

Una composición farmacéutica que comprende 5-75 % en peso de uno o más disolventes no acuosos; 2-30 % en peso de emolientes; 1-10 % en peso de un emulsificante ; 1-4 % en peso de un agente anti-inflamatorio no esteroide tópicamente activo; 0.5-3 % en peso de un agente sensorial; 0.5-3 % en peso de un agente de formación de gel y/o un agente que incrementa la viscosidad; solución de amoniaco en una cantidad suficiente para neutralizar el pH; 0.1-2 % en peso de fragancia; y el agua restante.

Una composición farmacéutica que comprende 15-80 % en peso de uno o más disolventes no acuosos; 2-20 % en peso de emolientes; 1-4 % en peso de un agente anti- inflamatorio no esteroide tópicamente activo; 0.5-3 % en peso de un agente sensorial; 0.5-3 % en peso de un agente de formación de gel; solución de . amoniaco en una cantidad suficiente para neutralizar el pH; fragancia opcional; y el agua restante.

Una composición farmacéutica que comprende 5-60 % en peso de uno o más disolventes no acuosos; 3-25 % en peso de emolientes; 1-10 % en peso de un emulsificante ; 1-4 % en peso de un primer agente farmacéutico que comprende un agente anti- inflamatorio no esteroide tópicamente activo; 1-4 % en peso de un segundo agente farmacéutico seleccionado de agentes activos analgésicos, anestésicos y antipruríticos ; 0.01-3 % en peso de por lo menos un agente sensorial; 0.5-3 % en peso de un agent,e de formación de gel; solución de amoniaco en una cantidad suficiente para neutralizar el pH; fragancia opcional; y el agua restante.

Una composición farmacéutica que comprende un sistema de auto calentamiento, dicha composición comprende dos fases, en donde la primera fase comprende 5-40 % en peso de uno o más disolventes no acuosos; 1-15 % en peso de emolientes; 1-10 % en peso del emulsificante ; 2-8 % en peso de un agente anti-inflamatorio no esteroide tópicamente activo; 0.1-2 % en peso de por lo menos un agente sensorial; 0.1-3 % en peso de un agente que incrementa la viscosidad; fragancia opcional; y el agua restante; y en donde la segunda fase comprende 70-90 % en peso de disolventes no acuosos; 0.5-10 % en peso de un emoliente; 0.5-10 % en peso de un emulsificante ; 1-10 % en peso de agente de auto-calentamiento; y 0.1-3 % en peso de agente que incrementa la viscosidad.

Una composición farmacéutica que comprende un sistema de auto calentamiento, dicha composición comprende dos fases, en donde la primera fase comprende 1-40 % en peso de disolventes no acuosos; 1-15 % en peso de emolientes; 1-10 % en peso de emulsificante ; 0.1-3 % en peso formador de película; 1-10 % en peso de un agente de reducción; 2-8 % en peso de un agente anti-inflamatorio no esteroide tópicamente activo; 0.1-2 % en peso de un agente sensorial; 0.1-6 % en peso de agentes que incrementan la viscosidad; fragancia opcional; y el agua restante; and en donde la segunda fase comprende .1-65 % en peso de disolventes no acuosos; 1-10 % en peso de un agente de oxidación; 0.5-5 % en peso de agente que incrementa la viscosidad; 0.5-10 % en peso de absorbentes; y agua.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente pero ellos no están destinados a limitar el alcance del mismo e cualquier forma. Se dan las temperaturas en grados Centígrados. A menos que se especifique de otra forma, se realiza el proceso a temperatura ambiente (aproximadamente 22 °C) .

Ejemplo 1 Se prepara una composición de la invención como sigue: Se disuelve diclofenalco DEA en una solución de propilenglicol y PEG-20. Se dispersa hidroxipropil celulosa en alcohol isopropílico y glicerina. Las dos soluciones se combinan con mezcladora para formar un gel uniforme. Se mezcla de Butil éter vanililo en el gel.

Ejemplo 2 Una composición en la forma de un gel o solución acuosa prepara como sigue: Se disuelve Diclofenaco sódico en una solución de propilenglicol, pentilenglicol, PEG-8 y una porción de agua. Se dispersan carbómero e hidroxipropilmetil celulosa en alcohol isopropílico y el agua restante para formar una mezcla uniforme. Se agrega solución de amoniaco a la mezcla de carbómero y celulosa y pH se ajusta al rango deseado (casi neutro) . La solución de diclofenaco DEA se agrega en la mezcla de carbómero y celulosa y se mezcla para formar un gel uniforme. Se agregan butil éter vanililo y fragancia uno por uno en el gel y se mezcla para uniformidad.

Ejemplo 3 Una composición de emulsión de gel se prepara como sigue: Ingrediente Porcentaj e Función en peso (%) PEG-8 1-20 Disolvente Propilenglicol 1-20 Disolvente Alcohol isopropílico 5-20 Disolvente Isosorbida de dimetilo 1-15 Emoliente Coco-Caprilato/Caprato 1-10 Emoliente Petrolato 0.1-5 Emoliente / oclusivo Dimeticona 0.1-10 Emoliente / oclusivo Polioxil 20 1-10 Emulsificante Cetosteariléter Diclofenaco sódico 1-4 Sustancia de fármaco VBE 0.5-3 Agente sensorial Carbómero 0.5-3 Agente formador de gel Solución de amoniaco 0.1-2.5 agente que ajusta el (28%) pH Bisabolol 0.1-2 Fragancia Fragancia 0.1-2 Fragancia Niacinamida 0.1-1.25 Emoliente Goma xantano 0.1-1 Agente que incrementa la viscosidad Agua 20-80 Disolvente Se disuelve Diclofenaco sódico en una solución de propilenglicol , PEG-8 y una porción de agua. Se dispersan carbómero y goma xantano en alcohol isopropílico, isosorbida de dimetilo y el agua restante para formar una mezcla uniforme. Se agrega solución de amoniaco en la mezcla de carbómero y el pH se ajusta al rango deseado (casi neutro) . La solución de Diclofenaco sódico se agrega en la mezcla de carbómero y se mezcla para formar un gel uniforme. La fase de aceite, que consiste de coco-caprilato/caprato, dimeticona, petrolato y polioxil 20 cetosteariléter, se forma al fundir los constituyentes juntos a aproximadamente 75 °C. Después que la fase acuosa llega a ser totalmente fluida y uniforme, está se incorpora en el gel mientras que se agita y se mezcla, y el producto se enfría a aproximadamente 40 °C. Se disuelve niacinamida en una porción de agua y se agrega en el producto. Se mezclan fragancia, butil éter vanililo y bisabolol juntos y se agregan para formar el producto.

Ej emplo 4 Una composición de acuerdo con la invención que comprende un gel de emulsión con fluidos de silicona es como sigue: Ingrediente Porcentaje en peso Función <%) Propilenglicol 5-30 Disolvente PEG-8 , 5-30 Disolvente Alcohol isopropílico 5-20 Disolvente Dimeticona 1-10 Emoliente PEG-12 Dimeticona 1-10 Emoliente Diclofenaco DEA 1-4 Sustancia de fármaco Carbómero 0.5-3 Agente formador de gel Solución de amoniaco 0.1-2.5 agente que ajusta (28%) el pH VBE 0.5-3 Agente sensorial Fragancia 0.1-2 Fraganci Agua 20-80 Disolvente Se disuelve diclofenalco DEA en una solución de propilenglicol, PEG-8 y una porción de agua. Se dispersa el carbómero en alcohol isopropílico y el agua restante para formar una mezcla uniforme. Se agrega solución de amoniaco en la mezcla de carbómero y el pH se ajusta al rango deseado (casi neutro) . La solución de diclofenaco DEA se agrega en la mezcla de carbómero y se mezcla para formar un gel uniforme. Se mezclan fluido de dimeticona y PEG-12 dimeticona juntos y se agregan en el gel. Se agregan butil éter vanililo y fragancia uno por uno en el gel y se mezcla para uniformidad.

Ejemplo 5 Una composición de acuerdo con la invención que comprende un gel de emulsión se prepara como sigue: Se disuelven Diclofenaco sódico y lidocaina en una solución de propilenglicol, PEG-8 y una porción de agua. Se dispersa el carbómero en alcohol isopropílico y el agua restante para formar una mezcla uniforme. Se agrega solución de amoniaco en la mezcla de carbómero y pH se ajusta al rango deseado (casi neutro) . La solución de Diclofenaco sódico se agrega en la mezcla de carbómero y se mezcla para formar un gel uniforme. La fase de aceite, que consiste de coco-caprilato/caprato, aceite mineral, alcohol cetearilo y polisorbato 60, se forma al fundir los constituyentes juntos a aproximadamente 75 °C. Después que la fase acuosa llega a ser totalmente fluida y uniforme, está se incorpora en el gel mientras que se agita y se mezcla, y el producto se enfría a aproximadamente 40 °C. Se mezclan fragancia, butil éter vanililo, capsaicina y una porción de alcohol isopropílico juntos y se agregan para formar el producto.

Ejemplo 6 Sistemas de Dos Fases (Auto- Calentamiento mediante Hidratación de Zeolita) Fase A Ingrediente Porcentaje en Función peso (%) Propilenglicol 1-20 Disolvente Alcohol isopropílico 5-20 Disolvente Coco- 1-10 Emoliente Caprilato/Caprato Alcohol cetearilo 1-5 Emoliente Polisorbato 60 1-10 Emul si ficante Diclofenaco DEA 2-8 Sustancia de fármaco Ingrediente Porcentaje en Función peso (%) VBE 0.1-2 Agente sensorial Goma xantano 0.1-3 Agente que incrementa la viscosidad Fragancia 0.1-2 Fragancia Agua 20-80 Disolvente Se disuelve diclofenalco DEA en una solución de propilenglicol y una porción de agua. Se dispersa goma xantano en alcohol isopropílico y el agua restante y se llega a hidratar para formar un gel uniforme. La solución de diclofenaco DEA se agrega en el gel de Goma xantano y se mezcla para uniformidad. La fase de aceite, que consiste de coco-caprilato/caprato, alcohol cetearilo y polisorbato 60, se forma al fundir los constituyentes juntos a aproximadamente 75 °C. Después que la fase acuosa llega a ser totalmente fluida y uniforme, está se incorpora en el gel mientras que se agita y se mezcla, y el producto se enfría a aproximadamente 40 °G. Se agregan uno por uno la fragancia y butil éter vanililo en el producto.

Fase B Ingrediente Porcentaje en Función peso (%) PEG-8 5-45 Disolvente Propilenglicol 5-50 Disolvente Aceite mineral 0.5-10 Emoliente Glicerina 1-20 Disolvente Zeolite 1-10 Agente de auto- calent miento Hidroxipropil 0.1-3 Agente que incrementa celulosa la viscosidad Polisorbato 20 0.5-10 Emulsificante Se disuelve hidroxipropil celulosa en una solución de propilenglicol, PEG-8 y glicerina para formar una matriz de gel matriz. Se dispersa zeolita en la matriz de gel. Se mezclan aceite mineral y polisorbato 20 juntos y se agrega en el producto.

Se mantienen la Fase A y Fase B en contacto mutuo hasta que ambas fases se aplican tópicamente a la piel. Se genera el efecto de auto- calentamiento mientras que las dos fases se mezclan juntas, lo que se debe a la hidratación de zeolita en la Fase B por agua en la Fase A y humedad en la piel .

Ejemplo 7: Sistema de Dos Fases (auto- Calentamiento mediante Reacción Redox) Fase A Se disuelve Diclofenaco sódico en una solución de propilenglicol y una porción de agua. Se dispersan goma xantano, poliacrilato de sodio y alcohol polivinílico en alcohol isopropílico y una porción de agua para formar un gel uniforme. La solución de Diclofenaco sódico se agrega en el gel de goma xantano y se mezcla para uniformidad. La fase de aceite, que consiste de coco-caprilato/caprato, petrolato, y polioxil 20 cetosteariléter, se forma al fundir los constituyentes juntos a aproximadamente 75 °C. Después que la fase acuosa llega a ser totalmente fluida y uniforme, está se incorpora en el gel mientras que se agita y se mezcla, y el producto se enfría a aproximadamente 40 °C. Se disuelve metabisulfito de sodio en la porción de agua restante y se agrega en el producto. Se agregan fragancia y butil éter vanililo uno por uno en el producto.

Fase B Ingrediente Porcentaj e Función en peso (%) PEG-8 5-45 Disolvente Glicerina 1-20 Disolvente Peróxido de 1-10 Agente de oxidación/agente hidrógeno de auto- calentamiento Poliacrilato de 0.5-5 Agente que incrementa la sodio viscosidad Talco 0.5-5 Absorbente Ciclodextrina 0.5-5 Absorbente Agua 20-80 Disolvente Se disuelve poliacrilato de sodio en una solución de PEQ-8, glicerina y agua para formar una matriz de gel . Se mezclan peróxido de hidrógeno y ciclodextrina juntas y se agregan en la matriz de gel . Se dispersan polvos en talco en la matriz de gel.

Se mantienen la Fase A y Fase B a partir de contacto mutuo hasta que se aplican tópicamente a la piel . Se genera el efecto de auto- calentamiento mientras que las dos fases se mezclan juntas, lo que se debe a la reacción redox de metabisulfito de sodio en la Fase A con peróxido de hidrógeno en la Fase B.

Ejemplo 8 Estudio de permeabilidad de la piel humana Se hace una comparación de permeabilidad de piel in vitro de Diclofenaco sódico 1% en base de emulgel de Voltaren ("VEG 1% de Na"), con (1) la base más 1% de Hotact® VBE ("VEG 1% de Na + 1% VBE") y (2) base más 0.1% de Capsaicina ("VEG 1% de Na + 0.1% de Capsaicina") . Las composiciones se administran en una dosis única a 20 mg/cm2, que es equivalente a una dosis diaria de cuatro aplicaciones de 5 mg/cm2.

Se desarrollan los estudios a 35 °C. en celdas Franz de difusión estática de vidrio; aproximadamente 1.75 era2 de área, utilizando pieles humanas. Las muestras de piel humanas de espesor total de abdómenes de cadáver se mantienen congeladas a -80 °C. hasta que se descongela y dermatomiza a 0.5 mm. Para uso. Las muestras de piel las muestras de piel se montan horizontalmente en las celdas Franz , dermis hacia abajo. La fase de receptor de PBS pH 7.4 (salina amortiguada con fosfato; 7.58 g/L de Na2HP04 , 1.62 g/L de NaH2P04 y 4.4 g/L de NaCl) contenida dentro de cada celda de difusión (aproximadamente 8 mi) se mezcla utilizando una agitación magnétic .

Se evalúa primero la permeabilidad del agua tritiada para confirmar la integridad de la piel. Después de un periodo de pre-equilibrio, se aplica 400 µ? de agua tritiada (2.7 Ci/ml) a la superficie. Después de 30 min, el agua radioetiquetada se remueve de la piel con puntas de algodón. Luego se toma 2 mi de la fase de receptor con el fin e medir la cantidad de agua tritiada (%) que se permea a través de la piel .

Se aplica 20 mg/ era2 de la composición de prueba sobre la piel de muestra que tiene permeabilidad de agua tritiada similar. Las muestras de la fase de receptor se recolectan en tiempos de intervalos: 0, 2, 4, 8, 24 horas. El volumen del receptor removido (1 mi) se reabastece con solución de receptor fresca después de cada retiro. Las cantidades de diclofenaco que permean la piel se determinan mediante un análisis de HPLC de las fracciones recolectadas. Un total de 12 mediciones diferentes se hacen por formulación.

En la Tabla 1, se muestra que el índice de permeabilidad del diclofenaco (pg/cm2) del VEG 1% de Na con 1% de VBE es aproximadamente 1.4 veces mayor que el VEG 1% de Na dentro de las 24 horas de duración del experimento. También se observa una diferencia entre VEG 1% de Na y VEG 1%NA con 0.1% de Capsaicina. El flujo en estado de equilibrio (pg/cm2/h) de diclofenaco de todos los productos se alcanzan entre 4 y 8 horas .

Tabla 1. Permeabilidad de Diclofenaco expresada como permeabilidad acumulada (A; pg/cm2) o como flujo (B; pg/cm2/hora) .

B. VEG 1% de VEG 1% de Na + 1% VEG 1% de Na + Flujo Na VBE 0.1% Capsaicina ( g/cm2 /hora) Tiempo Mee . e . m Media e . e . m RelaMee . e . Reía (hora) dia ción dia m ción 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0 0.00 0.00 0.0 2 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0 0.00 0.00 0.0 4 0.25 0.14 0.37 0.20 1.5 0.30 0.18 1.2 8 0.28 0.11 0.37 0.10 1.3 0.22 0.13 0.8 24 0.36 0.12 0.50 0.18 1.4 0.43 0.14 1.2 Ejemplo 9 Una composición se prepara que comprende la composición del Ejemplo 2 que incluye adicionalmente : Dióxido de titanio 0.1-3 % en peso (bloqueador solar) Alantoína 0.1-1 % en peso (anti-irritante) Ejemplo 10 Una composición de emulsión de gel de la invención se prepara como sigue: Ingrediente Porcentaj e Función en peso (%) Propilenglicol 1-20 Disolvente Alcohol isopropílico 5-20 Disolvente Coco- 1-10 Emoliente Caprilato/Caprato Polioxil 20 1-10 Emulsificante Cetosteariléter Ingrediente Porcentaj e Función en peso (%) Diclofenaco DEA 1-4 Sustancia de fármaco VBE 0.5-3 Agente sensorial Carbómero 0.5-3 Agente formador de gel Dietilamina (DEA) 0.1-2.5 agente que ajusta el pH Fragancia 0.1-2 Fragancia Goma xantano 0.1-1 Agente que incrementa la viscosidad Dióxido de titanio 0.1-3 Bloqueador solar Agua 20-80 Disolvente Se disuelve diclofenalco DEA en una solución de propilenglicol y una porción de agua. Se dispersan carbómero y goma xantano en alcohol isopropílico y el agua restante para formar una mezcla uniforme. Se agrega DEA en la mezcla de carbómero y pH se ajusta al rango deseado (casi neutro) . La solución de diclofenaco DEA se agrega en la mezcla de carbómero y se mezcla para formar un gel uniforme. Se mezcla el dióxido de titanio con coco-caprilato/caprato y la mezcla se agrega en el gel. Se calienta Polioxil 20 cetosteariléter a aproximadamente 75 °C; después que se funde completamente, se incorpora en el gel mientras que se agita y se mezcla, y el producto se enfría a aproximadamente 40 °C. Se agregan fragancia y butil éter vanililo uno por uno en el producto.

Ejemplo 11 Una composición de acuerdo con la invención que comprende un gel de emulsión con siliconas es como sigue: Se disuelve diclofenalco DEA en una solución de propilenglicol, PEG-8 y una porción de agua. Se dispersa el carbómero en alcohol isopropílico y el agua restante para formar una mezcla uniforme. Se agrega trietilamina en la mezcla de carbómero y el pH se ajusta al rango deseado (casi neutro) . La solución de diclofenaco DEA se agrega en la mezcla de carbómero y se mezcla para formar un gel uniforme. Se mezclan crospolímero de Dimeticona, ciclopentasiloxano y PEG-12 dimeticona junto con dióxido de titanio para formar una mezcla que se agrega en el gel. Se agregan butil éter vanililo, fragancia e ingredientes restantes uno por uno en el gel y se mezcla para uniformidad Ejemplo 12: Sistema de Dosis de Dos Fases (Auto- Calentamiento mediante Reacción Redox) Fase A Ingrediente Porcentaj e Función en peso (%) VBE 0.1-2 Agente sensorial Fragancia 0.1-2 Fragancia Ácido cítrico 0.5-5 agente que ajusta el pH Povidona 0.1-3 Formador de película Agua 20-80 Disolvente Se disuelve diclofenaco dietilamina en una solución de propilenglicol y una porción de agua. Se dispersan Goma xantano, hidroxietilcelulosa y povidona en alcohol isopropílico y una porción de agua para formar un gel uniforme. La solución de diclofenaco DEA se agrega en el gel de Goma xantano y se mezcla para uniformidad. La fase de aceite, que consiste de PEG-12 dimeticona y polioxil 20 cetosteariléter, se forma al fundir los constituyentes juntos a aproximadamente 75 °C. Después que la fase acuosa llega a ser totalmente fluida y uniforme, está se incorpora en el gel mientras que se agita y se mezcla, y el producto se enfría a aproximadamente 40 °C. Se disuelve sulfito de sodio en la porción de agua restante y se agrega en el producto. Se agrega solución de ácido cítrico para ajustar el pH . Se agregan fragancia y butil éter vanililo uno por uno en el producto .

Fase B Ingrediente Porcentaje Función en peso (%) Propilenglicol 1-20 Disolvente/humectante Peróxido de 1-10 Reactivo de auto- hidrógeno calentamiento Coco- 1-5 Emoliente caprilato/caprato Estearato PEG-100 1-5 Emul si ficante Cetil alcohol 1-5 Emoliente/Co-emul si ficante Ácido esteárico 1-5 Emoliente/Co-emulsi ficante Trietil amina (TEA) 0.1-2 agente que ajusta el pH Agua 20-80 Disolvente Se mezclan agua, propilenglicol y peróxido de hidrógeno para formar una solución. La fase de aceite, que consiste de coco-caprilato/caprato, estearato de PEG-100, alcohol cetílico y ácido esteárico, se forma al fundir los constituyentes juntos a aproximadamente 75 °C. Después que la fase acuosa llega a ser totalmente fluida y uniforme, esta se incorpora en la solución mientras que se agita y se mezcla. Se agrega trietil amina para ajustar pH.

La Fase A y Fase B se mantienen a partir del contacto mutuo hasta que se aplican tópicamente a la piel. El efecto de auto-calentamiento se genera mientras que se mezclan las dos fases juntas, lo cual se debe a la reacción redox de sulfito de sodio en la Fase A con peróxido de hidrógeno en la Fase B.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica tópica para el alivio del dolor o inflamación en un paciente en necesidad del mismo caracterizada porque comprende un agente anti- inflamatorio no esteroide tópicamente activo y por lo menos un agente de calentamiento fisiológico, y opcionalmente un sistema de auto- calentamiento, en un vehículo tópicamente administrable .

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente anti -inflamatorio no esteroide tópicamente activo comprende diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizada porque por lo menos un agente de calentamiento fisiológico comprende un vaniloide.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque el vaniloide se selecciona de éter de n-butilo de alcohol vainílico, éter de n- propilo de alcohol vainílico, éter de isopropilo de alcohol vainílico, éter de isobutilo de alcohol vainílico, éter de n-amino de alcohol vainílico, éter de isoamilo de alcohol vainílico, éter de n-hexilo de alcohol vainílico, éter de metilo de alcohol vainílico, éter de etilo de alcohol vainílico, gingerol, sogaol, paradol, zingerona, capsaicina, dihidrocapsaicina, nordihidrocapsaicina, homocapsaicina, homodihidrocapsaicina, y mezclas de los mismos .

5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque el agente de calentamiento fisiológico comprende éter de vainilil butilo.

6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque comprende adicionalmente uno o más agentes sensoriales que actúan a través del proceso de enfriamiento fisiológico asociado con la melastatina TRP 8 (TRPM8) o canal (CMR1) receptor de mentol y frío 1.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque dicho uno o más agentes sensoriales se seleccionan de mentol y derivados de mentol, y mezclas de los mismos.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6 o reivindicación 7, caracterizada porque dicho uno o más agentes sensoriales se seleccionan de N-etil-5-metil-2- (1- metiletil) -ciclohexanocarboxamida, 2-isopropil-N-2 , 3-trimetil-butiramida, y mezclas de los mismos.

9. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque comprende adicionalmente un agente capaz de proteger la composición contra la radiación UV.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque dicho agente es dióxido de titanio.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente anti- inflamatorio no esteroide tópicamente activo ' comprende diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el por lo menos un agente de calentamiento fisiológico comprende un vaniloide o una mezcla de los mismos; y cuya composición comprende un sistema de auto- calentamiento que comprende un agente de reducción y un agente de oxidación.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque el agente de reducción comprende un tiosulfato, sulfito, bisulfito, o metabisulfito, o una sal de los mismos, y el agente de oxidación comprende un peróxido.

13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11 o reivindicación 12, caracterizada porque se evita poner en contacto mutuo el agente de reducción y el agente de oxidación hasta que se administre la composición, después de lo cual la reacción exotérmica resultante produce un aumento instantáneo y sostenido en la temperatura de la composición.

14. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque el vehículo administrable tópicamente comprende un gel de emulsión.

15. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque está en un vehículo tópicamente administrable que comprende: (a) de aproximadamente 5 a aproximadamente 50% en peso de un alcanol volátil, soluble en agua inferior que tienen de 2 hasta y que incluye 4 átomos de carbono, (b) de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso de un alcohol polihídrico o un poli- alquilenglicol inferior que tiene una longitud de cadena de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000 unidades como co-disolventes , (c) de aproximadamente 20 a aproximadamente 80% en peso de agua, (d) de aproximadamente 3 a aproximadamente 15% en peso de un hidrocarburo líquido, semi-sólido o sólido,- un alcohol graso que tiene 1 o 2 funciones de hidroxi y aproximadamente de 6 a 34 átomos de carbono; un éster de ácido graso con glicerina, el ácido graso que tienen de 6 a 24 átomos de carbono; un éster de ácido graso de un alcohol inferior, que tienen de 1 hasta y que incluye 12 átomos de carbono o de todavía un alcohol alifático de alta numeración que tienen de 16 a 36 átomos de carbono, el ácido graso que tienen de 6 a 34 átomos de carbono o un alcohol graso de aproximadamente 6 a 34 átomos de carbono eterificado mediante un alcanol inferior o un alcoxi inferior-alcanol inferior; como un lípido,- o un compuesto de silicio seleccionado de dimetil silicona, metilfenil silicona, hidrógeno metil silicona, polímeros de siloxano lineales completamente metilados de extremo bloqueado con unidades de trimetilsiloxi , polidimetilsiloxanos , dimeticona copolioles, dimeticona copoliol y el acetato, adipato, almondato, amina, éter de butilo, laurato, y estearato derivados de los mismos; sililato de dimeticona, behenato de dimeticona propiletilenodiamina, dimeticonol, octametiltrisiloxano, polialquil siloxano, polialquilaril siloxano, alquilmetil silicona poliglicoles y ciclometiconas ; o mezclas de los mismos, (e) en la presencia o ausencia de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5% en peso de una sal de ácido graso fácilmente o moderadamente soluble; una sal de un ácido graso fluorinado, de un ácido alcoxi-carboxílico, de un ácido sulfonamido carboxílico, de un lactato de ácido graso, o de un ácido alquilmalónico o alquilsucínico ; un sulfonato de alquilo fácilmente o moderadamente soluble; un éster de alquilo de ácido graso sulfonatado; un sulfonato de ácido graso; un sulfonato de éster de ácido graso; un sulfonato de alquilo a perfluorinado,-un sulfonato de alquilbenceno fácilmente o moderadamente soluble; un alcohol graso primario o seundario sulfatado; un jabón, éster sulfatado, amida, alcanolamida, mono- o poliglicérido o éter de poliglicol, de un alcohol graso o alquilfenol; un éster de ácido graso con un alcohol mono- o poli- hídrico; un éster de ácido graso con un compuesto oligo-hidroxi o con un compuesto polihidroxi; un éter de polietileno o polipropilenglicol que tiene aproximadamente de 2 a 23 unidades de etilenglicol u óxido de etileno de un alcohol graso, de un éster de ácido graso o de aminas grasas derivadas de alcoholes grasos; copolímeros de bloque de óxido de etileno u óxido de propileno que tienen grupos de polihidroxietileno hidrófilos o grupos de polihidroxipropileno hidrófobos que tienen un peso molecular de aproximadamente 1000 a aproximadamente 11000, el ácido graso cada uno tiene de 6 a 34 átomos de carbono y el alcohol graso tiene de aproximadamente de 6 a 34 átomos de carbono; como emulsificante , y está presente si la fase de lípido no es auto- emulsificante , y (f) de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3% en peso de una macromolécula que forma gel sintética, las unidades de las cuales son alcohol vinílico, vinil pirrolidina, ácido acrílico o methacrílico o sus sales como formador de estructura de gel .

16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada porque el componente (a) comprende alcohol isopropílico; el componente (b) comprende polietilenglicol ; el componente (d) comprende ásteres de ácio caprílico/ cáprico saturados de alcoholes grasos que tienen de 12 hasta y que incluye 18 átomos de carbono; o un compuesto de silicona seleccionado de dimeticona, dimeticona copoliol, ciclometicona, y mezclas de los mismos ; el componente (e) comprende un éter de polietileno de un alcohol graso; y el componente (f) comprende ácido poliacrilico o una sal del mismo.

17. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizada porque es para uso en el tratamiento de condiciones dolorosas, inflamación y/o enfermedades reumáticas.

18. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizada porque es para uso en el tratamiento de dolor artrítico.