JP6794758B2

JP6794758B2 - 経口液体医薬組成物

Info

Publication number: JP6794758B2
Application number: JP2016200498A
Authority: JP
Inventors: 司新井; 吉田　哲也; 哲也吉田; 大畑中
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-10-21
Filing date: 2016-10-12
Publication date: 2020-12-02
Anticipated expiration: 2036-10-12
Also published as: JP2017078060A

Description

本発明は、エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテートを含有する経口液体医薬組成物に関する。

患者の服用コンプライアンスを向上させるために、医薬品には飲みやすさや利便性が常に求められている。飲みやすさや利便性という観点で、有効成分を水などの液体に溶解した医薬品、すなわち、経口液体医薬組成物は、嚥下能力が劣った老人や、小児なども容易に服用することができ、また、錠剤等とは異なり服薬時に水を用意する必要が無い優れた剤型であることから、生活者に広く求められている。
しかしながら、有効成分を水などに溶解すると、服用後の不快な後味が持続し、結果として服用コンプライアンスの低下を招来するという問題点がある。

これまでに、不快な後味に起因する服用コンプライアンスの低下を抑制する方法として、例えば、高濃度のスクラロースを配合することにより、アセトアミノフェン、クロルフェニラミン、グアイフェネシン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩の不快な味覚を改善した内用液剤（特許文献１）や、糖アルコール及び／又はトレハロース、並びにスクラロースを配合することにより、ジメモルファンリン酸塩の苦味を改善した内用液剤（特許文献２）、特定量のメントールを配合することにより、薬物の不快な味が改善された口中溶解型又は口中咀嚼型固形製剤（特許文献３）などが知られている。
しかし、これらの先行技術では、不快な後味を抑制するために配合したスクラロースの甘味の後残りや、メントールの薄荷様の香味が残り、後味のキレが悪いというデメリットがあり、所望するキレを確保しつつ、飲みやすい経口液体組成物の提供は困難であった。また、特に、メントールでは、メントール自身のもつ特有の異味・異臭が残るという課題があった。

特開２０１０−９０１４２号公報ＷＯ２０１１／１４８７９４号公報特開２０００−０９５７０７号広報

本発明の目的は、治療薬成分を含有する経口液体医薬組成物の、味のキレを改善することである。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、治療薬成分を含む経口液体医薬組成物に、エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテートを配合することにより、該経口液体医薬組成物に異味・異臭を付与することなく、味のキレを改善できることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち本発明は、
（１）Ａ）エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテート、及びＢ）アセトアミノフェン、ロキソプロフェンナトリウム、チペピジンクエン酸塩、クロルフェニラミンｄｌ−マレイン酸塩、ジメモルファンリン酸塩、グアイフェネシン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、アンブロキソール塩酸塩、セチルピリジニウム塩化物及びメクリジン塩酸塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有することを特徴とする、経口液体医薬組成物、
（２）エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテートの含量が、経口液体医薬組成物中０．００００１〜０．００５Ｗ／Ｖ％であることを特徴とする、（１）に記載の経口液体医薬組成物、
（３）さらに、甘味剤及び／又は酸味剤を含有することを特徴とする、（１）又は（２）に記載の経口液体医薬組成物、
（４）甘味剤が、砂糖、ブドウ糖、果糖、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、アセスルファムカリウム、スクラロース及びステビア抽出物からなる群より選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする、（３）に記載の経口液体医薬組成物、
（５）酸味剤が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、アスコルビン酸及びリン酸からなる群より選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする、（３）又は（４）に記載の経口液体医薬組成物、
である。

治療薬成分を含有する経口液体医薬組成物において、該経口液体医薬組成物に異味・異臭を付与することなく味のキレを改善した製剤を提供することが可能となった。

本発明の経口液体医薬組成物は、Ａ）エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテート、及びＢ）アセトアミノフェン、ロキソプロフェンナトリウム、チペピジンクエン酸塩、クロルフェニラミンｄｌ−マレイン酸塩、ジメモルファンリン酸塩、グアイフェネシン、メクリジン塩酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、アンブロキソール塩酸塩、セチルピリジニウム塩化物からなる群より選ばれる１種又は２種以上の治療薬成分を含有するものである。

本発明において、エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテートとは、別名ＷＳ−５とも呼ばれ、例えば、ＰｅｎｔａＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ社等より市販品を購入することができる、冷涼感に優れた化合物の一種であり、通常、香料として菓子類や清涼飲料等の添加剤として使用される。アセトアミノフェン、ロキソプロフェンナトリウム、チペピジンクエン酸塩、クロルフェニラミンｄｌ−マレイン酸塩、ジメモルファンリン酸塩、グアイフェネシン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、アンブロキソール塩酸塩、セチルピリジニウム塩化物、メクリジン塩酸塩等の治療薬成分を服用した際に生じる後ギレの悪さを改善できるものである。一方、本化合物が経口液体医薬組成物の味のキレを改善することが出来るという知見は、これまでに無い。エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテートの含有量は、経口液体医薬組成物全量に対して通常０．００００１〜０．０１Ｗ／Ｖ％であるが、本発明の効果をよく発揮できる含有量は、経口液体医薬組成物全量に対して０．００００１〜０．００５Ｗ／Ｖ％であり、より好ましくは０．０００１〜０．００４Ｗ／Ｖ％である。０．０１Ｗ／Ｖ％を超える量を添加すると、エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテートに起因する不快な刺激味により、服用コンプライアンスが著しく低下するため、好ましくない。

本発明において、アセトアミノフェンとは、化学名がＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドで表される化合物である。アセトアミノフェンの含有量は、経口液体医薬組成物全量に対して通常０．２５〜２Ｗ／Ｖ％であるが、好ましくは、経口液体医薬組成物全量に対して０．３〜１Ｗ／Ｖ％である。また、アセトアミノフェン１質量部に対して、エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテートは０．０００００５〜０．０４質量部含有することが好ましく、０．００００１〜０．０１６質量部がより好ましく、０．００００３〜０．０１３質量部が特に好ましい。

本発明において、ロキソプロフェンナトリウムとは、化学名が（ＲＳ）−２−［４−（２−オキソシクロペンチルメチル）フェニル]プロピオン酸ナトリウムで表される化合物である。ロキソプロフェンナトリウムの含有量は、経口液体医薬組成物全量に対して通常０．０１６〜１．２Ｗ／Ｖ％であるが、好ましくは、経口液体医薬組成物全量に対して０．０５〜０．１Ｗ／Ｖ％である。

本発明において、チペピジンクエン酸塩とは、化学名が３−［ジ（２−チエニル）メチレン］−1−メチルピペリジンクエン酸塩で表される化合物である。チペピジンクエン酸塩の含有量は、経口液体医薬組成物全量に対して通常０．００３〜０．３４Ｗ／Ｖ％であるが、好ましくは、経口液体医薬組成物全量に対して０．０２〜０．０３４Ｗ／Ｖ％である。

本発明において、クロルフェニラミンｄｌ−マレイン酸塩とは、化学名が３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−アミン−ｄｌ−マレイン酸塩で表される化合物である。クロルフェニラミンｄｌ−マレイン酸塩の含有量は、経口液体医薬組成物全量に対して通常０．０００７〜０．０７Ｗ／Ｖ％であるが、好ましくは、経口液体医薬組成物全量に対して０．００１４〜０．００４Ｗ／Ｖ％である。

本発明において、ジメモルファンリン酸塩とは、化学名が（９α，１３α，１４α）−３，１７−ジメチルモルフィナンリン酸塩で表される化合物である。ジメモルファンリン酸塩の含有量は、経口液体医薬組成物全量に対して通常０．０１〜２Ｗ／Ｖ％であるが、好ましくは、経口液体医薬組成物全量に対して０．０１〜０．２５Ｗ／Ｖ％である。

本発明において、グアイフェネシンとは、化学名が（２ＲＳ）−３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１，２−ジオールで表される化合物である。グアイフェネシンの含有量は、経口液体医薬組成物全量に対して通常０．０２〜１０Ｗ／Ｖ％であるが、好ましくは、経口液体医薬組成物全量に対して０．０４〜１Ｗ／Ｖ％である。

本発明において、デキストロメトルファン臭化水素酸塩とは、化学名が（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｓ）−３−メトキシ−１１−メチル−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピイミノエタノ)フェナントレン臭化水素酸塩で表される化合物である。デキストロメトルファン臭化水素酸塩の含有量は、経口液体医薬組成物全量に対して通常０．００４〜１Ｗ／Ｖ％であるが、好ましくは、経口液体医薬組成物全量に対して０．００８〜０．１Ｗ／Ｖ％である。

本発明において、アンブロキソール塩酸塩とは、化学名がトランス−４−（２−アミノ−３,５−ジブロモベンジルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩で表される化合物である。アンブロキソール塩酸塩の含有量は、経口液体医薬組成物全量に対して通常０．０１５〜３Ｗ／Ｖ％であるが、好ましくは、経口液体医薬組成物全量に対して０．０１５〜１．５Ｗ／Ｖ％である。

本発明において、セチルピリジニウム塩化物とは、化学名が１−ヘキサデシルピリジニウム塩化物で表される化合物である。セチルピリジニウム塩化物の含有量は、経口液体医薬組成物全量に対して通常０．００８〜０．５Ｗ／Ｖ％であるが、好ましくは、経口液体医薬組成物全量に対して０．００８〜０．１Ｗ／Ｖ％である。

本発明において、メクリジン塩酸塩とは、化学名が（ＲＳ）−１−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］−４−（３−メチルベンジル）ピペラジン塩酸塩で表される化合物である。メクリジン塩酸塩の含有量は、経口液体医薬組成物全量に対して通常０．０２５〜５Ｗ／Ｖ％であるが、好ましくは、経口液体医薬組成物全量に対して０．０２５〜０．５Ｗ／Ｖ％である。

本発明の経口液体医薬組成物には、服用性を向上させることを目的として、さらに糖類や高甘味度甘味料等の甘味剤、酸味剤を配合することが可能である。

本発明における甘味剤として、特に限定されないが、糖類には、砂糖、ブドウ糖、果糖、ブドウ糖果糖液糖、果糖ブドウ糖液糖、高果糖液糖、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、パラチノース、マルチトール、オリゴ糖、プシコース等を用いることができ、砂糖、ブドウ糖、果糖、ソルビトール、キシリトール、エリスリトールが好ましい。

本発明における甘味剤として、特に限定されないが、高甘味度甘味料には、アセスルファムカリウム、スクラロース、アスパルテーム、フェニルアラニン化合物、ネオテーム、アドバンテーム、サッカリン、ソーマチン、及びステビア抽出物等を用いることができ、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビア抽出物が好ましい。

本発明における酸味剤には、特に限定されないが、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、乳酸、コハク酸、アスコルビン酸、酢酸等の有機酸、塩酸、リン酸等の無機酸を用いることができ、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、アスコルビン酸、リン酸が好ましい。

糖類の配合量は、エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテート１質量部に対して、通常１０００〜１６０００００質量部であり、５０００〜８０００質量部であることが好ましく、高甘味度甘味料の配合量はエチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテート１質量部に対して、通常１．５〜４５００質量部であり、７．５〜２２．５質量部であることが好ましい。また、酸味剤は、エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテート１質量部に対して、通常１５〜６００００質量部であり、７５〜３００質量部であることが好ましい。

本発明の経口液体医薬組成物には、その他の成分としてビタミン類、アミノ酸又はその塩類、生薬、生薬抽出物、ローヤルゼリーなどを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。
さらに必要に応じて、抗酸化剤、着色剤、香料、矯味剤、界面活性剤、溶解補助剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などの添加物を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。
本発明の経口液体医薬組成物は、常法により調製することができ、その方法は特に限定されるものではない。内服液剤の場合、通常、各成分を秤量し、適量の精製水で溶解した後、ｐＨを所望の酸性域に調整し、さらに精製水を加えて容量調整し、必要に応じてろ過、殺菌処理を施すことにより得られる。

以下に実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。

（実施例１）
アセトアミノフェン３００ｍｇと、エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテート（Penta Manufacturing社より購入、純度９９．７％）を予め２Ｗ／Ｖ％となるよう９９．５％エタノールに溶解したものを精製水に溶解し、さらに精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、ガラス瓶に充填しキャップを施して経口液体医薬組成物を得た。
以下の実施例２〜３０、及び比較例１〜５７も実施例１と同様に調製した。なお、ｌ−メントール、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（別名：ＷＳ−３）、２−イソプロピル−Ｎ，２，３−トリメチルブタンアミド（別名：ＷＳ−２３）についても、予め２Ｗ／Ｖ％となるよう９９．５％エタノールに溶解したものを使用した。

（試験例１）
表１〜９に示す経口液体医薬組成物を５〜１５℃に冷却し、試験サンプルとした。得られた試験サンプルをカップに約１０ｍＬ注ぎ、味のキレ、異味・異臭について専門パネル３名でブラインド評価した。表１０に従い評価結果を数値化し、３名の評価結果の平均値を算出し、算出された平均値を表１１の基準に従って示した。結果を表１〜９に示す。味のキレは「＋＋」が最も良好な結果を表し、異味・異臭は「−−」が最も良好な結果を表す。

表１〜９から明らかなように、ｌ−メントール、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、２−イソプロピル−Ｎ，２，３−トリメチルブタンアミドを配合しても、該経口液体医薬組成物の味のキレを改善することは出来なかったが、エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテートを配合することで、該経口液体医薬組成物に異味・異臭を付与することなく味のキレを改善することが出来た。また、甘味剤や酸味剤を配合した経口液体医薬組成物においても、エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテートを配合することで、該経口液体医薬組成物に異味・異臭を付与することなく味のキレを改善することが出来た。

本発明により、治療薬成分を含有しつつ、味のキレが改善された経口液体医薬組成物の提供を通じて、健全な医薬品業界の発達に寄与することが期待される。

Claims

Ａ）エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテート、及び
Ｂ）アセトアミノフェン、ロキソプロフェンナトリウム、チペピジンクエン酸塩、クロルフェニラミンdl-マレイン酸塩、ジメモルファンリン酸塩、グアイフェネシン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、アンブロキソール塩酸塩、セチルピリジニウム塩化物及びメクリジン塩酸塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有し、
Ａ）エチル−３−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドアセテートの含量が、経口液体医薬組成物中０．００００１〜０．００５Ｗ／Ｖ％であることを特徴とする、経口液体医薬組成物。
さらに、甘味剤及び／又は酸味剤を含有することを特徴とする、請求項１に記載の経口液体医薬組成物。
甘味剤が、砂糖、ブドウ糖、果糖、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、アセスルファムカリウム、スクラロース及びステビア抽出物からなる群より選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項２に記載の経口液体医薬組成物。
酸味剤が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、アスコルビン酸及びリン酸からなる群より選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項２又は３に記載の経口液体医薬組成物。