MX2011003820A - Metodos para preparar oxazolidinonas y composiciones que las contienen. - Google Patents

Metodos para preparar oxazolidinonas y composiciones que las contienen.

Info

Publication number
MX2011003820A
MX2011003820A MX2011003820A MX2011003820A MX2011003820A MX 2011003820 A MX2011003820 A MX 2011003820A MX 2011003820 A MX2011003820 A MX 2011003820A MX 2011003820 A MX2011003820 A MX 2011003820A MX 2011003820 A MX2011003820 A MX 2011003820A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
optionally substituted
compound
group
accordance
het
Prior art date
Application number
MX2011003820A
Other languages
English (en)
Inventor
Carrie A Costello
Jaqueline A Simson
Robert J Duguid
Douglas Phillipson
Original Assignee
Trius Therapeutics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Trius Therapeutics filed Critical Trius Therapeutics
Publication of MX2011003820A publication Critical patent/MX2011003820A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Se describen métodos para preparar una clase de oxazolidinonas útiles para impedir el crecimiento bacteriano.

Description

MÉTODOS PARA PREPARAR OXAZOLIDINONAS Y COMPOSICIONES QUE LAS CONTIENEN ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las oxazolidinonas son una clase química que encuentra un uso extendido como . agentes farmacéuticos para la terapia y profilaxis de condiciones médicas, tales como infecciones bacterianas y aterosclerosis . La utilidad de estos compuestos ha estimulado los esfuerzos para encontrar rutas eficientes para sintetizarlos, tales como el acoplamiento cruzado catalizado por cobre, descrito en la US 20070049759.. La US 20070155798, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad, describió recientemente oxazolidinonas potencialmente antibacterianas que tienen como característica porciones de piridinil fenilo sustituidas. Estas porciones se incorporaron inicialmente mediante rutas sintéticas que involucran acoplamientos basados en estaño, que debido a la toxicidad de cualesquier compuestos de estaño residuales, no son deseables para uso farmacéutico. En consecuencia, existe la necesidad de rutas sintéticas para las (piridinil ) fenil oxazolidinonas sustituidas que no involucren el uso de reactivos de estaño.
CAMPO DE LA INVENCION Métodos novedosos son útiles en la preparación compuestos que contienen oxazolidinona.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN en donde R es H, . R1a y R^ se seleccionan de manera independiente de H y F, con la condición de que al menos uno de R1a y R^ sea F, · Het es un heterociclo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente, que comprende al menos un átomo de N, O o S, que comprende tratar un compuesto que tiene la estructura en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de bencilo sustituido opcionalmente y alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente, con una base fuerte o una sal de organolitio y a continuación la adición de butirato de glicidilo al anión resultante bajo condiciones para hacer En algunos aspectos, el paso de tratamiento se realiza en la presencia de un compuesto facilitador, tal como la 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona .
En algunas modalidades, el método incluye un paso adicional que comprende hacer reaccionar con POCI3, POCl(OBn)2, o P (N-iPr2 ) (O-tBu) 2 ¦ bajo condiciones para formar en donde R' es PO(OH)2.
El método también puede comprender tratar compuesto de la estructura en donde R' es PO(OH)2, con una base, baj condiciones para formar el compuesto de la estructura en donde R" es una sal farmacéuticamente aceptable de PO(OH)2. En algunos aspectos, la base es una base que contiene sodio. En algunos aspectos, R" es P03Na .
Un método separado para hacer un intermediario, o un paso adicional antes de los pasos anteriores, comprende el acoplamiento de un primer intermediario de la estructura en donde X es un grupo saliente, tal como uno seleccionado del grupo que consiste de Cl, Br, I y trifluorometansulfonato, con un segundo intermediario de la estructura en donde Y se selecciona del grupo que consiste de ZnCl, BF3, y BR3R , en donde R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de OH y alcoholes mono y dihidricos de C1-C6 sustituidos opcionalmente, y en donde R3 y R4 pueden formar juntos un anillo, bajo condiciones para producir el compuesto de la estructura En algunos aspectos, el acoplamiento se lleva a cabo en la presencia de un complejo de paladio, tal como un ligando de fosfina unido a paladio, por ejemplo, dicloro-bis (trifenilfosfin)paladio (II) , tetracis (trifenilfosfin) paladio (0), o Pd2(dba)3.
Un método separado para hacer un intermediario, o un paso adicional antes del paso de acoplamiento anterior, comprende a) tratar un haluro de arilo de estructura 5a en donde X es un grupo saliente, con una base fuerte, tal como n-butillitio, y a continuación hacer reaccionar un anión resultante con un éster de ácido trialquilborico bajo condiciones para formar b) tratar el haluro de arilo de estructura 5a con un catalizador de paladio tal como PdCl2 (dppf)2, y un éster de dipinacolato del ácido diborónico bajo condiciones para formar En algunas modalidades, Y se selecciona del grupo que consiste de B(OH)2, BF3/ y En algunas modalidades, Het se selecciona del grupo que consiste de pirrólo, furano, piperacina, piperidina, imidazol, 1 , 2 , 4-triazol , 1 , 2 , 3-triazol , tetrazol, pirazol, pirrolidina, oxazol, isoxazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, tiazol o piracina sustituidos opcionalmente, tal como un grupo tetrazolilo sustituido opcionalmente, por ejemplo, 2-metil-tetrazol-5-ilo .
En algunas modalidades, el método comprende además, tratar el compuesto de la estructura con un éster de glicidilo, tal como butirato de glicidilo. En algunos aspectos, el éster de glicidilo tiene estequiometría R, tal como el R- (-) -butirato de glicidilo. Este paso de tratamiento puede llevarse a cabo en la presencia de hexametildisilazida de litio.
Los compuestos hechos de los procesos descritos en la presente incluyen En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula tiene la estructura: en donde; ^a y se seleccionan de manera independiente de H y F, con la condición de que al menos uno de R1a y R^ sea F, R2 se selecciona del grupo que consiste de bencilo sustituido opcionalmente y alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente, y Het es un heterociclo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente, que comprende al menos un átomo de N, O o S.
En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula tiene la siguiente estructura: en donde Rxa y R1b se seleccionan de manera independiente de H y F, con la condición de que al menos uno de Rxa y Rb sea F, R2 se selecciona del grupo que consiste de bencilo sustituido opcionalmente y alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente, y Y se selecciona del grupo que consiste de ZnCl, BF3 y BR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de OH y alcoholes mono y dihídricos de Ci-C6 sustituidos opcionalmente, y en donde R3 y R4 pueden formar juntos un anillo.
En algunos aspectos, una composición comprende el compuesto presente, tal como se prepara de acuerdo con los procesos de la presente y un dímero que tiene la siguiente estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del dímero en donde R1a y R^b se seleccionan de manera independiente de H y F, con la condición de que al menos uno de Rxa y R^-b sea F, Het es un heterociclo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente, que comprende al menos un átomo de N, O o S.
En algunos aspectos, ??? es F y ?¾ es H y Het es 2-metil-tetrazol-5-ilo .
En las modalidades adicionales, una composición comprende el compuesto de la presente, tal como el preparado de acuerdo con los procesos anteriores, en donde la composición carece de impurezas de estaño.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA Se , proporcionan métodos para sintetizar (piridinil) feniloxazolidinonas sustituidas 1 en donde Het es un heterociclo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente, que comprende al menos un átomo de N, O o S, tal como porciones de tetrazolilo, oxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo , tiazolilo e isoxazolilo sustituidas opcionalmente. En algunos aspectos, Het es un tetrazolilo sustituido opcionalmente tal como 2-metil-tetrazol-5-ilo .
R a y R b se seleccionan de manera independiente de H y F, con la condición de gue al menos uno sea F, y R se selecciona de H, PO(OH)2, y sales farmacéuticamente aceptables de PO(OH)2.
A menos que se especifique de otra manera, los términos técnicos en la presente toman sus significados usuales, específicamente aquéllos especificados en el Diccionario de Términos Científicos y Técnicos de cGraw-Hill, 6a edición.
En algunas modalidades, los métodos incluyen sintetizar N- (piridinil) ariloxazolidinonas sustituidas mediante la siguiente ruta (Esquema de Reacción 1) .
En el Esquema de Reacción 1, un primer intermediario (4) se acopla en Rxn 1 con un segundo intermediario (6), para proporcionar un producto del acoplamiento (7), que en Rxn 2 se trata a continuación con un éster de glicidilo para proporcionar el compuesto (1).
Esquema de Reacción 2 En el Esquema de Reacción 2, el intermediario 6 puede formarse mediante el tratamiento del intermediario 5a con 2 equivalentes de una base fuerte, tal como alquillitio de C1-C6, por ejemplo, n-butillitio o t-butillitio , seguido por la adición de un electrófilo apropiado tal como ZnCl2 o B(OR)3, es decir, trialcoxiboronato de C1-C6 tal como boronato de triisopropilo. · El tratamiento acuoso de la mezcla de reacción resultante, en donde el electrófilo es un éster de trialcoxiborato, proporciona el ácido borónico 6a. Si el dianión de 5a se trata con un éster de boronato cíclico, entonces el éster del ácido borónico cíclico 6b puede aislarse. Además, si el electrófilo es ZnCl2, entonces el reactivo de zinc 6c puede aislarse. De manera alterna, los ácidos borónicos pueden prepararse mediante el procedimiento de boración de Miyaura (Miyaura Top. Curr. Chem. 2002, 219, 11-59). En esta reacción, un diéster del ácido diborónico, tal como éster de dipinacolato de ácido diborónico se acopla a un haluro de arilo (5a) , utilizando un catalizador de paladio . El éster del ácido borónico 6b resultante puede hidrolizarse con un ácido acuoso al ácido borónico 6a. Además, el derivado de trifluoroborato 6d puede formarse del ácido borónico 6a mediante el tratamiento con KF y/o KHF2.
En los Esquemas de Reacción anteriores, X es un grupo saliente. En algunas modalidades, X se selecciona de Cl, Br, I y trifluorometansulfonato .
X1 es un grupo saliente. En algunas modalidades, X1 es un halógeno tal como Cl, Br o I .
Het es un heterociclo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente, que comprende al menos un átomo de N, 0 o S, incluyendo pirrólo, furano, piperacina, piperidina, imidazol, 1, 2 , -triazol, 1 , 2 , 3-triazol , tetrazol, pirazol, pirrolidina, oxazol, isoxazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, tiazol o piracina sustituidos opcionalmente. En algunos aspectos, Het es tetrazolilo o 2-metil-tetrazol-5-ilo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, Het está no sustituido o tiene 1 ó 2 sustituyentes.
R-'-a y F^b se seleccionan de manera independiente de H y F, con la condición de que al menos uno sea F; Y se selecciona de ZnCl, BF3, y BR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de OH y alcoholes mono y dihídricos de Ci-C6 sustituidos opcionalmente, y en donde R3 y R4 pueden formar juntos un anillo. En algunas modalidades, Y es B(0H)2 o pinacolatoborato, a saber. tal como B(OH)2. Los alcoholes mono y dihídrico de Ci-C6 pueden sustituirse opcionalmente con alquilo de C1-C4. Puede realizarse una reacción de Negishi para formar los compuestos, en donde Y es ZnCl (Negishi: Chem. Ind. 1988, 33, 381-407).
En algunas modalidades, Het puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes , por ejemplo, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino de C1- , di (alquil de Ci-4)amino, ciano, nitro, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, acilo de Ci_4 , tioalquilo de C1-4, tiooxoalquilo de Ci_4 , alquilo de C1-4 sustituido con halógeno y alcoxi de C1-4 sustituido con halógeno .
También, en el Esquema de Reacción 1, R2 es bencilo sustituido opcionalmente o alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, el bencilo y el alquilo de C1-C6 están no sustituidos o están sustituidos opcionalmente de manera independiente con hidrógeno o alcoxi, tal como alquiloxi de C1-C4. En . algunas modalidades, R2 es bencilo y R es H.
Los catalizadores adecuados para la reacción de acoplamiento cruzado Rxn 1 son complejos de paladio, por ejemplo, el complejador de paladio fosfina, diclorobis-(trifenilfosfin)paladio (II), tetracis (trifenilfosfin)paladio (0), y aquél preparado in situ de Pd2(dba)3 (dba = béncilidenacetona) en la presencia de PCy3. La proporción del complejo de Pd a los sustratos a ser acoplados no es crítica, pero aproximadamente 1% en mol (con relación a 4 ó 6), se ha encontrado como útil.
La ciclización para producir el anillo de oxazolidinona se efectúa en Rxn 2 tratando 7 con una base fuerte, tal como hexametildisilazida de litio o un a sal de organolitio, tal como n-butillitio, en la presencia de 1,3-dimetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (DMPU) , seguido por un éster de glicidilo, tal como un éster de R-(-)-glicidilo, por ejemplo, butirato, para proporcionar el compuesto 1 (R = H) . Una modalidad utiliza hexametildisilazida de litio como la base, y THF como el solvente, con DMPU presente para facilitar la reacción, a una temperatura entre aproximadamente 0aC y aproximadamente 30eC, y a una estequiometría de 7 a éster de glicidilo de aproximadamente 1:1 en una base molar.
Si se desea, el compuesto 1 (R = H) puede convertirse además al fosfato diácido, por ejemplo, mediante tratamiento con P0C13, de acuerdo con métodos bien conocidos. Por ejemplo, el compuesto 1 (R = H) puede tratarse con POCI3, seguido por un enfriamiento acuoso o en un proceso de dos pasos utilizando una forma protegida del oxicloruro de fósforo tal como: POCl(OBn)2, en donde el primer paso prepara el triéster dé fosfato y el segundo para elimina el grupo protector (por ejemplo, H2/Pd-C para eliminar los esteres de bencilo) . De manera alterna, la 5-hidroximetil-oxazolidinona puede tratarse con P(N-iPr2) (0-tBu)2 seguido por la oxidación con un reactivo oxidante, tal como mCPBA, seguido por el tratamiento con una base o un ácido acuoso para eliminar los ásteres de ter-butilo) .
El compuesto de fosfato diácido 1 resultante (R = PO(OH)2), puede convertirse además a una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal disódica del compuesto 1 (R = P0(0)2 2Na) , mediante la reacción con NaOMe u otra base que contenga sodio adecuada.
Aquellos con experiencia en la técnica de la química medicinal, apreciarán que el término "sal farmacéuticamente aceptable", se refiere a sales formadas con tales cationes y/o aniones biológicamente compatibles conforme sea apropiado. Tales cationes incluyen aquéllos de elementos metálicos, tales como cationes de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, zinc y cuaternarios de bases nitrogenadas orgánicas, tales como sales de N, ' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína. Tales aniones incluyen aquéllos de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, naftalen-2-sulfónico, bencensulfónico, hidroxinaftoico , yodhídrico, málico, esteroico, tánico y lo similar .
Las oxazolidinonas preparadas mediante los métodos de la presente, difieren de las oxazolidinonas que se han preparado de acuerdo con el método de la US 20070155798. Las oxazolidinonas hechas de acuerdo con el proceso descrito en la presente no' contienen impurezas de estaño puesto que no se utilizan reactivos que contienen estaño. Además, en algunas modalidades, se ha observado una impureza del dímero, por ejemplo, en partidas en las cuales se utilizó oxicloruro de fósforo (POCI3), para convertir el hidroxilo al fosfato diácido. De manera específica, una molécula de TR-701 reacciona con una molécula de éster de fosfato que contiene al menos un enlace P-Cl para formar el dímero, tal como el que tiene la siguiente estructura.
La impureza está presente en alguna cantidad detectable y está presente en menos que aproximadamente 10% en peso de la composición, y en algunos casos, menos que aproximadamente 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% o 1%, tal como menos que 0.1% o 0.05%. Así, en algunas modalidades, las composiciones comprenden una oxazolidinona preparada de acuerdo con el proceso en la presente y un dímero. En algunas modalidades, las composiciones comprenden una oxazolidinona que carece de impurezas de estaño.
Las oxazolidinonas preparadas mediante los métodos de la presente son útiles como medicamentos, y particularmente para impedir el crecimiento de bacterias, como se describe con detalle en la US 20070155798, que se ha incorporado como referencia en su totalidad.
Los términos "aproximadamente", "alrededor" y "sustancialmente" , como se utilizan en la presente, representan una cantidad cercana a la cantidad indicada que todavía realiza la función deseada o logra el resultado deseado. Por ejemplo, los términos "aproximadamente", "alrededor" y "sustancialmente" , pueden referirse a una cantidad que está dentro de menos de 10% de, dentro de menos de 5% de, dentro de menos de 1% de, dentro de menos de 0.1% de, y dentro de menos de 0.01% de la cantidad indicada.
E emplos La práctica del método inventivo se ilustra mediante el siguiente ejemplo no limitante.
Datos Experimentales y Analíticos Los reactivos se compraron de fuentes comerciales y se utilizaron como se recibieron. Los espectros de la resonancia magnética nuclear con protón se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AVANCE 300 a 300 MHz o un espectrómetro AVANCE 500 a 500 MHz con tetrametilsilano utilizado como una referencia interna. Los espectros de la resonancia magnética nuclear con carbono se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AVANCE 500 a 125 MHz con el pico del solvente utilizado como la referencia. Los espectros de la resonancia magnética nuclear con fósforo se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AVANCE 500 a 202 MHz con el ácido fosfórico utilizado como la referencia. Los espectros de la resonancia magnética nuclear con flúor se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AVANCE 300 a 282 MHz. Los espectros de masa se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan AQA con ionización con electrorrocío . La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó utilizando placas Whatman No. 4500-101 (gel de sílice de 60 Á Diamond No. MK6F) . La visualización de las placas de la TLC se realizó utilizando luz UV (254 nm) o tinción con permanganato de potasio. Los análisis con HPLC se realizaron en una HPLC Prostar Varían equipado con una columna C18 SunFire de Waters (150 x 4.60 mm, 3.5 µp?) o una columna C18 XBridge de Waters (75 mm x 4.6 mm x 2.5 µp?) , utilizando los métodos siguientes con el detector a la longitud de onda especificada.
Método A (Columna C18 SunFire de Waters) A = agua con 0.05% en volumen/volumen de ácido trifluoroacético B = acetonitrilo con 0.05% en volumen/volumen de ácido trifluoroacético Longitud de onda = 254 nm Método B (Columna C18 XBridge de Waters) A = 87% de solución de bicarbonato de amonio 25 mM en agua/13% de acetonitrilo B = acetonitrilo Longitud de onda Método C (Columna C18 SunFire de Waters) A = agua con 0.05% en volumen/volumen de ácido trifluoroacético B = acetonitrilo con 0.05% en volumen/volumen de ácido tr fluoroacético Longitud de onda = 240 nm Ejemplo 1; Preparación de la 5-Bromo-2- (2H-tetrazol-5-il)piridina, 3 A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 22 L, equipado con un agitador superior, entrada/salida de nitrógeno, termopar y manta de calentamiento, se le cargaron 5-bromo-2-cianopiridina (799 g, 4.37 moles, 1 peso), N,N-dimetilformamida (6.4 L, 8 volúmenes), cloruro de amonio (350.3 g, 6.55 moles, 1.5 equivalentes), y azida de sodio (425.7 g, 6.55 moles, 1.5 equivalentes) mientras se agitaba. El punto de referencia de la temperatura interna del reactor se ajustó a 85aC (la temperatura objetivo es 902C) . El punto de referencia de la temperatura se alcanzó después de 45 minutos, y la reacción continuó a autocalentamiento a 942C durante 40 minutos. Se juzgó que la reacción estaba completa después de 1 hora mediante análisis con HPLC por el consumo completo de la materia prima con un ensayo de 76.7% (AUC) de la sal de tetrazol amonio. La mezcla se enfrió y se filtró a temperatura ambiente. El reactor y la torta húmeda se lavaron con 2-propanol (3.2 L, 4 volúmenes), y se secaron a alto vacío a temperatura ambiente para proporcionar la sal de tetrazol amonio como un sólido blanco mate (847.9 g, 80% de rendimiento, 89.9% de AUC). Se realizó un experimento con calorimetría con exploración diferencial en la sal de tetrazol amonio para entender su estabilidad térmica. La sal se fundió a aproximadamente 2282C y tuvo una descomposición energética a aproximadamente 270SC.
Ejemplo 2; Preparación de la 5-Bromo-2- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridina, 4 (X = Br) A un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos de 22 L, equipado con un agitador superior, entrada/salida de nitrógeno, y un termopar acoplado en un baño de hielo/salmuera, se le cargó la sal de tetrazol amonio (835.0 g, 3.44 moles, 1 peso), tetrahidrofurano (7.5 L, 9 volúmenes), N,N-dimetilformamida (2.5 L, 3 volúmenes) y polvo de hidróxido de sodio (343.5 g, 8.59 moles, 2.5 equivalentes), mientras se agitaba. La temperatura interna del reactor se dejó alcanzar 12 SC, tras lo cual se agregó yodometano (1.22 kg, 8.59 moles, 2.5 equivalentes) gota a gota durante 50 minutos, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 20fiC. Después de 20 minutos de tiempo de adición, debido a un rápido incremento en la temperatura, la adición se detuvo y la reacción continuó con autocalentamiento de 15-20SC durante diez minutos. El r.esto de la adición se terminó a temperatura constante (182C). Tras la terminación de la adición, el baño de hielo/salmuera se retiró y el reactor se equipo con un condensador de agua y una manta de calentamiento. La temperatura interna del reactor se ajustó a 40eC, sin embargo, la reacción continuó a autocalentamiento a 482C. Se juzgó que la reacción estaba completa después de 6 horas mediante análisis con HPLC por el consumo completo de la materia prima. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente durante la noche por conveniencia. El THF se eliminó mediante destilación, y se cargó agua (8.35 L, 10 volúmenes) al reactor. La suspensión acuosa espesa se agitó durante 30 minutos y se filtró mediante filtración a vacío y el reactor y la torta del filtro se lavaron con agua (4.2 L, 5 volúmenes), para proporcionar la mezcla cruda de 4/isómero Ni como un sólido color durazno (500.7 g, 61% de rendimiento, 3.85:1 4:N1).
Los sólidos (500.7 g) se disolvieron en CH2C12 (2.5 L, 5 volúmenes) a los cuales se les agregó HC1 acuoso 6 N (7.5 L, 15 volúmenes). La mezcla bifásica se agitó y las capas se separaron. En este punto, el producto deseado está en la capa acuosa de HCl. La capa de CH2C12 se lavó con HCl acuoso 6 N (4.5 L, 3 x 3 volúmenes) hastá que <5% de AUC 4 estuvo presente mediante análisis con HPLC. Los extractos combinados, de HCl 6 N se transfirieron a un reactor, y el pH se ajustó a 10.6 con NaOH acuoso al 50% (-3.2 L) , mientras se mantiene la temperatura interna por debajo de 402C. Los sólidos se aislaron mediante filtración a vacío y el reactor y la torta del filtro se enjuagaron con agua (1 L, 2 volúmenes), para proporcionar a 4 crudo como un sólido amarilio/anaran ado (322.4 g, 64% dé recuperación, 39% de rendimiento, 93.5% de AUC 4, 4.1% de AUC isómero N-l) , como se confirmó mediante análisis con HPLC y 1H RMN. 4 crudo se purificó además mediante una resuspensión con acetato de isopropilo (IPAC) (1.61 L , 5 volúmenes) a 50 aC durante 1 hora. Tras enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron y el reactor y la torta del filtro se lavaron con. IPAc adicional (500 mL, 1.6 volúmenes) , para proporcionar a 4 purificado como un sólido blanco mate/amarillo (275.5 g, 85% de recuperación, 33% de rendimiento, 98.2% de AUC) , como se confirmó mediante análisis con HPLC y ½ RM . El análisis con DSC de 4 mostró una exoterma de descomposición a aproximadamente 2452C.
Ejemplo 3j Preparación del ( -bromo-3-fluorofeniDcarbamato de bencilo, 5 A un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 12 L, equipado con un agitador superior, entrada/salida de nitrógeno, embudo de adición y termopar, se le cargaron 4-bromo-3-fluoroanilina (800.0 -g, 4.21 moles, lote de la Matriz # Q13H) , THF (6.4 L, 8 volúmenes), y bicarbonato de sodio sólido (530.5 g, 6.32 moles, 1.5 equivalentes) . El embudo de adición se cargó con cloroformiato de bencilo (861.9 g, 5.05 moles, 1.2 equivalentes), que se agregó gota a gota al reactor durante 70 minutos. La temperatura de la reacción se mantuvo por debajo de aproximadamente 202C con un baño de hielo/agua. La partida se dejó madurar 1 hora a temperatura ambiente, punto en el cual el análisis con HPLC indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de 22 L, y la mezcla se diluyó con agua (6.4 L, 8 volúmenes). La mezcla de dos fases se calentó a 50aC y se mantuvo a esa temperatura durante 16 horas para extinguir el exceso de cloroformiato de bencilo. La mezcla se transfirió caliente a un embudo de separación para eliminar la fase acuosa inferior. Se observó una capa de restos que se tomó con la capa acuosa. La capa de THF se filtró a través de un papel filtro Whatman #1 para eliminar algunos particulados, y la mezcla se transfirió, nuevamente a un matraz de 22 L equipado para destilación. Se agregó heptano en porciones, y se destiló para eliminar el THF. (Nótese que es mejor destilar algo del THF primero, antes de agregar la primera cantidad de heptano) . Se agregó un total de 26.5 L de heptano, y el destilado total recolectado fue de 25 L. En este punto, la temperatura del recipiente había alcanzado 97.7aC y el destilado entrante contenía 0.9% de THF mediante análisis con ?? RM . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la suspensión acuosa espesa blanca se filtró. La torta del filtro se lavó con heptano (4 L) . El producto se secó en un horno a vacío a 40aC para proporcionar 1257.0 g del intermediario 5 (92% de rendimiento). El ensayo con HPLC fue de 98.3% (AUC) .
Ejemplo 4 ; Preparación del ácido 4- (Benciloxicarbonilamino) -2-fluorofenilborónico 6 (R = F, R = H R2 = Bz, Y = B(OH)2) Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 22 L, se equipó con un agitador superior, sonda para la temperatura, embudo de adición de 2 L, y un adaptador para la entrada de nitrógeno. El matraz se cargó con el intermediario 5 (1.00 kg, 3.08 moles, lote AMRI # CAR-L-18(3)), THF (10 L, 10 volúmenes) y borato de triisopropilo (638.2 g, 3.39 moles, 1.1 equivalentes) . La mezcla se agitó y enfrió a -729C en un baño de hielo seco/acetona. El embudo de adición se cargó en porciones con n-butillitio 2.5 M (2.59 L, 6.48 moles, 2.1 equivalentes), que se agregó gota a gota a la reacción durante aproximadamente 2 horas. La temperatura máxima durante la adición fue de -652C. La reacción se consideró completa mediante análisis con HPLC. La acetona se eliminó del baño de enfriamiento, y la reacción se extinguió con una solución acuosa de cloruro de amonio al 20% (5.5 L) , permitiendo que la reacción se calentara a -12C. Las fases se separaron y la capa de THF se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se resuspendio en 3:2 de etanol/agua (10 L, 10 volúmenes) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró y la torta del filtro se enjuagó con 3:2 de etanol/agua (2 x 2 L) . El producto se secó en un horno a vacío a temperatura ambiente para proporcionar 592.8 g del intermediario 6 (66% de rendimiento), que fue 89.8% (AUC) mediante análisis con HPLC (Método A) . El material fue mucho menos puro mediante el análisis con 19F RM y el análisis con HPLC a 240 nm (Método C) .
El desarrollo posterior de este proceso utilizó 2.5 volúmenes de CH2C12 para resuspender el producto crudo en lugar de 3:2 de etanol/agua, que eliminó el subproducto des-bromo, que fue la impureza observada en el espectro de 19F RMN y la HPLC a 240 nm.
Ejemplo 5: Preparación del (4- (2- (2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il) -3-fluorofenil)carbamato de bencilo, 7 (Het = 2-metiltetrazol-5-ilo, Ría = F, Rlb = H# R2 = Bz) (Ref.; JAS-G-96) (Ref . : CAR-L-93 , DUG-AF-202) A un matraz de fondo, redondo de- tres cuellos, de 5 L, se le cargó 4 (200.0 g, 0.833 moles), seguido por 1,4-dioxano (3 L, 15 volúmenes). El compuesto crudo 6 (361.2 g, 1.249 moles, 1.5 equivalentes), Pd2(dba)3 (11.44 g, 0.0125 g, 0.015 equivalentes) y PCy3 (7.0 g, 0.025 moles, 0.03 equivalentes), se cargaron y desgasificaron con nitrógeno durante 30 minutos. Una solución de K2C03 (195.7 g, 1.7 equivalentes) en agua (800 mL, 4 volúmenes) se cargó, y la reacción se calentó a 702C. La reacción se terminó después de 1 hora con 0.5% de área de 4 restante. La reacción se enfrió a 50aC, y se agregó Darco G-60 (40 g, 0.2 peso) y se agitó durante 30 minutos. Se cargó celite 545 (40 g, 0.2 peso) y a continuación, la reacción se filtró a través de Celite 545 (100 g, 0.5 peso) humectado con agua (300 mL) . La filtración en caliente en el agua del Celite causó la precipitación del producto. Se agregó tetrahidrofurano (1.2 L, 6 volúmenes) y salmuera (600 mL, 3 volúmenes) , y el producto se redisolvió a temperatura ambiente . La división de la fase se logró de manera limpia (Vmax = 28 volúmenes) . El dioxáno se concentró y se agregó etanol (1 L, 5 volúmenes) y se concentró. A continuación, el producto se resuspendió en etanol:agua (4:1, 2 L, 10 volúmenes) a 70aC, se enfrió a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtró y lavó con etanol (2 x 400 mL) . El Compuesto 7 se aisló en un rendimiento del 87% (292.6 g) con una pureza del 97.7% (AUC) mediante análisis con HPLC. El 1H RMN y el 19F RMN indicaron la presencia de un compuesto. El análisis con Pd mostró 135 ppm de Pd en el producto .
El intermediario 7 se recristalizó a partir de acetato de etilo para reducir adicionalmente el nivel de paladio. El intermediario 7 (130 g) y acetato de etilo (3.9 L, 30 volúmenes), se cargaron a un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 5 L. La suspensión se calentó a 75SC, punto en el cual se disolvieron los sólidos. La solución caliente se filtró para eliminar cualquier negro de paladio (0.2 a 0.45 µ filtran lo mejor), y se regresó a un matraz limpio de 5 L. La solución de acetato de etilo se destiló a presión atmosférica para eliminar 2.2 L de acetato de etilo (punto de ebullición 77-78EC) . La solución se enfrió a 222C y la suspensión acuosa espesa resultante se filtró. El matraz y la torta del filtro se lavaron con acetato de etilo (3 x 130 mL) de acetato de etilo. El intermediario 7 purificado se secó en un horno a vacío a 502C, para proporcionar 110.5 g del intermediario 7 (85% de recuperación) . El análisis con HPLC del intermediario 7 purificado fue de 98.5% (AUC) . El nivel de paladio en el producto purificado fue de 6 ppm. EL licor madre se evaporó para recuperar 18 g del producto crudo (14% de recuperación, 2254 ppm de Pd) .
Ejemplo 6: Preparación de la (R) -3- (4- (2- (2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5-hidroximetil oxazolidin-2-ona, 1 (R = H) , también referida como "TR-700" Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 5 L, se equipó con un agitador superior, un termopar, un embudo de adición de 500 mL y un adaptador de entrada de nitrógeno. El matraz se- secó con una pistola de aire caliente bajo un flujo de nitrógeno a una temperatura interna de 60 aC. El matraz se cargó con el intermediario 7 (110.0 g, 0.272 moles, lote AMRI # DüG-AF-202 (1) ) y THF anhidro (2.2 L, 20 volúmenes). La suspensión se agitó y se formó una solución verde claro. El embudo de adición se cargó con hexametildisilazida dé litio 1.0 M (299 mL, 0.286 moles, 1.05 equivalentes) . La solución de LiHMDS se agregó gota a gota a la solución del intermediario 7 durante aproximadamente 25 minutos. Se formó una solución roja. La solución se agitó una hora a temperatura ambiente y a continuación se le agregó DMPU (34.9 g, 0.272 moles, 1 equivalente), y la mezcla se volvió una suspensión acuosa espesa amarilla. La partida se enfrió en un baño de hielo a 5.7eC. A continuación, se agregó R-(-)-butirato de glicidilo (41.25 g, 0.286 moles, 1.05 equivalentes) en una porción. La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 0.5 horas y a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción formó una suspensión acuosa espesa color tostado en este punto, y el análisis · con HPLC después de 15 horas indicó que hubo aproximadamente 87% de TR-700, 1.6% del intermediario 7, y aproximadamente 7% del éster de butirato de TR-700. Se agregó una pequeña cantidad de metóxido de sodio en metanol (11 mL, 0.1 volúmenes), y la partida se agitó durante 1 hora para eliminar el éster residual. El análisis con HPLC durante el proceso en este punto, mostró que había aproximadamente 90.7% de TR-700 y 0.2% del éster de butirato. La reacción se extinguió mediante la adición de 10% en peso/peso de una solución de cloruro de amonio (1.1 L, 10 volúmenes) . Se observó un modesto evento exotérmico de 22 aC a 25 aC tras la adición de la solución de cloruro de amonio. La mezcla de dos fases se destiló a una temperatura del recipiente de 702C (presión atmosférica), para eliminar aproximadamente 2.2 L del THF. Esto formó una suspensión acuosa espesa que se diluyó con agua (550 mL, 5 volúmenes) . La suspensión acuosa espesa se enfrió a temperatura ambiente (23.6aC) y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (1.1 L, 10 volúmenes) y metanol (550 mL, 5 volúmenes), para proporcionar TR-700 como un sólido blanco. La torta húmeda se secó durante lá noche en un horno a vacío a 502C para proporcionar 89.7 g de TR-700 (89% de rendimiento), que fue 97.8% (AUC) mediante análisis con HPLC . El TR-700 se purificó además resuspendiendo en 2.7 L (30 volúmenes) de 4:1 de metanol/agua a 702C, enfriando a 23fiC, filtrando y lavando con metanol (180 mi) . Esto eliminó algo del producto sobrealquilado que se observó. TR-700 purificado se recuperó en 96% de rendimiento (85% de rendimiento total), y la pureza se mejoró a 98.4% (AUC) mediante análisis con HPLC. El contenido de paladio fue de 10 ppm.
Ejemplo 7: Preparación del fosfato diácido de la (R) -3- (4- (2- (2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5-hidroximetil oxazolidin-2-ona 1 (R = PO(OH)2)# también referida como "TR-701FA" Un matraz de fondo redondo, enchaquetado, de 5 L, se equipó con un agitador mecánico superior, un embudo de adición, un termopar, una entrada de nitrógeno y una unidad de enfriamiento circulante. El matraz se cargó con TR-700 (70.0 g, 0.189 moles), THF (1.4 L, 20 volúmenes), y trietilamina (58.2 g, 0.575 moles, 3 equivalentes). La suspensión acuosa espesa se agitó y la temperatura de la chaqueta se ajustó a 0aC. El embudo de adición se cargó con oxicloruro de fósforo (87.0 g, 0.567 moles, 3 equivalentes) en THF (70 mL, 1 volumen) . Una vez que la temperatura interna alcanzó 1SC, la solución de POCl3 se agregó gota a gota durante 44 minutos. La temperatura interna máxima fue de 2.2aC. La mezcla se agitó durante 3 horas a l-2eC, punto en el cual el análisis con HPLC indicó que permanecía <0.5% de TR-700. Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 5 L, equipado con una bomba de diafragma de Teflón se cargó con agua (1.4 L, 20 volúmenes), y se enfrió a 3.82C en un baño de hielo, sal y agua. La mezcla de reacción se bombeó hacia el interior del agua de enfriamiento durante 1 hora. La temperatura máxima durante el enfriamiento fue de 11.92C. El reactor y las líneas de la bomba se enjuagaron con agua (~210 mL) en el recipiente de enfriamiento. La suspensión acuosa espesa amarilla se agitó durante la noche. La suspensión acuosa espesa se filtró a través de papel Whatman, y la torta del filtro se enjuagó con agua (700 mL, 10 volúmenes) y metanol (700 mL, 10 volúmenes) . El producto se secó a temperatura ambiente en un horno a vacío hasta que se obtuvo un peso constante. El rendimiento de TR-701FA crudo fue de 81.6 g (96%), y la pureza mediante análisis con HPLC (Método B) fue del 95.3% (AUC) .
Ejemplo 8; Preparación del fosfato de la (R) -3- (4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil oxazolidin-2-ona, sal disódica 1 (R = PQ3 2Na), también referida como "TR-701" 1 crudo (R = PO(OH)2) (60.0 g, 0.133 moles) se cargó a un reactor de 2 L. Se agregó metanol (720 mL, 12. volúmenes) , y la suspensión acuosa espesa se agitó a temperatura ambiente. Se agregó gota a gota metóxido de sodio al 25% en metanol (86.1 g, 0.398 moles, 3 equivalentes) durante 13 minutos. La temperatura de reacción se incrementó de 20.42C a 26.82C durante la adición del metóxido de sodio. La suspensión acuosa espesa se agitó una hora a temperatura ambiente y a continuación se filtró. El reactor y la torta del filtro se enjuagaron con metanol (300 mL, 5 volúmenes) y acetona (300 mL, 5 volúmenes) . El producto se secó en un horno a vacío a 50-60eC, para proporcionar 65.3 g de TR-701 crudo (99% de rendimiento) . El producto crudo se disolvió en agua (653 mL, 10 volúmenes) , para proporcionar una solución color paja. La solución se agitó con carbón Darco G-60 (3.3 g, 0.05 peso) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El pH de la suspensión acuosa espesa fue de 7.2, de manera que se agregaron 5-10 mL de NaOH 2 N a la solución para elevar el pH a 11. La suspensión acuosa espesa se filtró a través de Celite 545 (65 g, humectada con agua) . Algo del color negro pasó a través del filtro. El filtrado se volvió a filtrar a través de un filtro de 0.45 µ, pero algo del carbón pasó nuevamente a través. El filtrado se . agregó gota a gota a acetona (2.6 L, · 40 volúmenes), y la suspensión acuosa espesa resultante se agitó durante la noche por conveniencia. La suspensión acuosa espesa se filtró a continuación, se enjuagó con acetona (650 mL) , y se secó en un horno a vacío a 50eC para proporcionar 46.9 g de 1 (R = P02Na) (71% de rendimiento), que era de color gris. La pureza con HPLC de este material fue de 99.0% (AUC) , pero puesto que era gris, se redisolvió en agua (470 mL) . La solución acuosa era de pH 9.6, de manera que se agregó una solución de hidróxido de sodio para elevar el pH a 10. La solución se filtró a continuación a través de un filtro de 0.45 µ para eliminar el color. El filtrado se agregó gota a gota a acetona (1.88 L) . La suspensión acuosa espesa blanca se filtró y se lavó con acetona (470 mL) . Después de secar el producto, TR-.701 pesó 43.2 g (66% de rendimiento general). La pureza con HPLC (Método B) fue de 99.6% (AUC) . Los otros análisis realizados en este lote de 1 (R = P02Na) se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 9: Preparación del fosfato diácido de la (R) -3- (4- (2- (2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5-hidroximetil oxazolidin-2-ona purificado, 1 (R = PO(OH)2) Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 3 L, se cargó con 1 crudo (R = PO(OH)2) (99.8 g, 0.222 moles, lote AMRI # 8AK0242C) y agua (1 L, 10 volúmenes) . El pH de esta suspensión acuosa espesa fue de 2.05. Se preparó una solución fresca de hidróxido de sodio 1 M disolviendo hidróxido de sodio acuoso al 50.9% (39.3 g, 0.50 moles) en un volumen total de 0.5 L de agua. La solución de hidróxido de sodio 1 M (444 mL, 0.444 moles, 2 equivalentes) se agregó gota a gota a la suspensión acuosa espesa del ácido libre. A pH 5.7, los sólidos se disolvieron, aunque sólo se había agregado un poco más de la mitad de la solución de hidróxido de sodio. Al final de la adición, el pH fue de 8.-57. Se agregó carbón Darco G-60 (5.1 g, 0.05 peso), a la solución y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión acuosa espesa se filtró a través de papel filtro Whatman #1 para eliminar el carbón grueso, y a continuación a través de un filtro de 0.45 µ para eliminar los finos. El filtrado color paja se agregó gota a gota a un matraz de fondo redondo de 12 L que contiene acetona (4 L, 40 volúmenes) . La suspensión acuosa espesa resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtró y lavó con acetona (500 mL, 5 volúmenes) . La torta húmeda se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 L y se dejó secar bajo una purga de nitrógeno durante la noche.
La sal disódica 1 (R = P02 2Na) se redisolvió en agua (1 L, 10 volúmenes) , y a continuación se filtró a través de un papel filtro Whatman #1 cuando se observaron motas negras en la solución. El filtrado se diluyó con THF (1 L, 10 volúmenes) . El pH de la solución acuosa de THF fue de 9.57. Se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico 2 M preparada recientemente (222 mL, 0.444 moles, 2 equivalentes) a pH 1.34. El producto no precipitó hasta que se habían agregado aproximadamente 170 mL de la solución de HC1 2 M. La suspensión acuosa espesa amarilla se filtró y enjuagó con agua (500 mL, 5 volúmenes) y metanol (500 mL, 5 volúmenes) . La torta del filtro se agrietó conforme se secó, de manera que se alisó antes de agregar los solventes de enjuague. El producto se secó en un. horno a vacío a 60 eC durante 19.5 horas para proporcionar 79.3 g de 1 (R = P(OH)2) (80% de rendimiento) . Análisis con HPLC (Método B) : 99.5% (AUC) tR = 5.6 minutos. Los análisis con 1H y 31P RM fueron consistentes con la estructura asignada. El nivel de THF residual mediante análisis con RMN fue de 1600 ppm, y el nivel de paladio fue de 11 ppm. Puesto que el secado extenso no eliminó el THF, las partidas futuras se hicieron con el uso de etanol como el antisolvente.
Ejemplo 10; Aislamiento del difosfato diácido de bis{ [ (5R)-3-{3-fluoro-4- [6- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il] fenil} -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il]metilo} (el dímero de i! 1 crudo del ejemplo 8 se disolvió en amortiguador de fosfato y se sometió a cromatografía en un sistema de HPLC preparativa Gilson. La fase móvil fue un gradiente lineal de agua y acetonitrilo t+0 fue de 100 5 H20 y T=20 fue de 100% de acetonitrilo. Las fracciones se analizaron utilizando HPLC analítica. Aquellas . fracciones encontradas enriquecidas en el dímero se reunieron, proporcionando una solución que contiene más del 60% del Dímero. La purificación adicional de las fracciones enriquecidas con el Dímero se logró en una HPLC semipreparativa . Esto proporcionó el dímero puro: masa exacta (m/z 883; calculada' para C34H31F2N12011P2 = 883.1679, encontrada 883.1658, ? = 2.4 ppm m/z 905 calculada para C34H30F2NlOllP2Na = 905.1498; encontrada 905.1484, ? = 1.6 ppm), confirmando la fórmula para este compuesto.
Tabla 1. Análisis de TR-701, (R) -3- (4- (2- (2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5-hidroximetil oxazolidin-2-ona, 1 (R = H) Prueba Resultado Apariencia Blanco a blanco mate XH RMN Cumple 31P RMN Cumple Tiempo de Retención 5.18 minutos MS m/z 371 Pureza mediante HPLC 99.6* Impurezas mediante HPLC Dímero, 0.09%* Contenido de Cobre <1 ppm Contenido de Paladio 1 ppm Contenido de Sodio 8.34% Contenido de Agua 5.5% Rotación Específica -34.9a XRPD Amorfo Tamaño de la Partícula 1-300 µp?

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES ; 1.. Un método para sintetizar un compuesto de la estructura en donde R es H, , R1a y R^ se seleccionan de manera independiente de H y F, con la condición de que al menos uno de R1a y R^ sea F, Het es un heterociclo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente, que comprende al menos un átomo de N, 0 o S, que comprende tratar un compuesto que tiene la estructura bencilo sustituido opcionalmente y alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente, con una base fuerte o una sal de organolitio, y a continuación la adición de butirato de glicidilo al anión resultante bajo condiciones para hacer 2. El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque comprende además hacer reaccionar con P0C13, POCl(OBn)2, o P (N-iPr2 ) (O-tBu) 2 bajo condiciones para formar en donde R' es PO(OH)2. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porgue comprende además tratar el compuesto de la estructura en donde R' es PO(OH)2, con una base bajo condiciones para formar el compuesto de la estructura en donde R" es una sal farmacéuticamente aceptable de PO(OH)2. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además, antes del paso de tratamiento: el acoplamiento de un primer intermediario de la estructura en donde X es un grupo saliente, con un segundo' intermediario de la estructura en donde Y se selecciona del grupo que consiste de ZnCl, BF3 y BR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de OH y alcoholes mono y di ídricos de C1-C6 sustituidos opcionalmente, y en donde R3 y R4 pueden formar juntos un anillo, bajo condiciones para producir el compuesto de la estructura 5. El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque comprende además, antes del paso de oplamiento : a) tratar un haluro de arilo de estructura 5a en donde X1 es un grupo saliente, con una base fuerte, y a continuación hacer reaccionar un anión resultante con un éster de ácido trialquilbórico bajo condiciones para formar b) tratar el haluro de arilo de estructura 5a con un catalizador de paladio y un éster de dipinacolato del ácido diborónico bajo condiciones para formar 6. El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la base fuerte es n- butillitio ; o en donde el catalizador de paladio es PdCl2(dppf) 2 7. Un método para sintetizar un compuesto de estructura en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de bencilo sustituido opcionalmente y alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente, R1a y R3^ se seleccionan de manera independiente de H y F, con la condición de que al menos uno de R1a y R¾ sea F, y Het es un heterociclo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente, que comprende al menos un átomo de N, O o S, que comprende : acoplar un primer intermediario de la estructura en donde X es un grupo saliente, con un segundo intermediario de la estructura en donde Y se selecciona del grupo que consiste de ZnCl, BF3 y BR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de OH y alcoholes mono y dih dricos de C1-C6 sustituidos opcionalmente, y en donde R3 y R4 pueden formar juntos un anillo, bajo condiciones para producir el compuesto de la estructura 8. Un método para hacer el segundo intermediario de la estructura en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de bencilo sustituido opcionalmente y alquilo de C3.-C6 sustituido opcionalmente, R1a y R1b se seleccionan de manera independiente de H y F, con la condición de que al menos uno de R1a y R^ sea F, y Y se selecciona del grupo que consiste de ZriCl, BF3 y BR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de OH y alcoholes mono y dihídricos de C1-C6 sustituidos opcionalmente, y en donde R3 y R4 pueden formar juntos un anillo; que comprende: a) tratar un haluro de arilo de la estructura 5a en donde X1 es un grupo saliente, con una base fuerte, y a continuación hacer reaccionar un anión resultante con ZnCl2 o un éster de ácido trialquilbórico bajo condiciones para formar b) tratar el haluro de arilo de estructura 5a con un catalizador de paladio y un diéster de ácido diborónico. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la base fuerte es n-butillitio; o en donde el catalizador de paladio es PdCl2 (dppf) 2. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paso de tratamiento se realiza en la presencia de un compuesto facilitador. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto facilitador es 1, 3-dimetil-3 ,4,5, 6rtetrahidro-2 (1H) -pirimidinona . 12. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste de Cl, Br, I y trifluorometansulfonato . 13. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el acoplamiento se lleva a cabo en la presencia de un complejo de paladio. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el complejo de paladio incluye un ligando de fosfina unido al paladio. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el complejo de paladio se selecciona del grupo que consiste de diclorobis (trifenilfosfin) -paladio (II), tetracis (trifenilfosfin) aladio ( 0 ) y Pd2(dba)3. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el complejo de paladio es Pd2(dba)3. 17. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de B(OH)2, BF3, y 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Y es B(OH)2. 19. El método de conformidad con la reivindicación ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia., caracterizado porque Het se selecciona del grupo que consiste de pirrólo, furaño, piperacina, piperidina, imidazol, 1,2,4-triazol, 1, 2, 3-triazol, tetrazol, pirazol, pirrolidina, oxazol, isoxazol, oxadiazol,. piridina, pirimidina, .tiazol o piracina sustituidos opcionalmente . 20 . El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Het es un grupo tetrazolilo sustituido opcionalmente. 21 . El método de conformidad con la reivindicación 20 , caracterizado porque Het es 2-metil-tetrazol- 5-ilo . 22 . El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado porque Het es 2-metil-tetrazol- 5-ilo y X es Br . 23 . El método de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque la base es una base que contiene sodio y en donde R" es P03Na2. 24 . El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque comprende además, tratar el compuesto de la estructura con un éster de glicidilo. 25 . El método de conformidad con la reivindicación 24 , caracterizado porque el éster de glicidilo es butirato de glicidilo. 26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el éster de glicidilo tiene una estereoquímica R. 27. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el éster de glicidilo es R-(-)-butirato de glicidilo. 28. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el tratamiento del compuesto de la estructura con un éster de glicidilo se lleva a cabo en la presencia de hexametildisilazida de litio. 29. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la estructura es 30. El método de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque el compuesto de la estructura es 31. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la estructura es Un compuesto de la fórmula en donde; ^a y í^b se seleccionan de manera independiente de H y F, con la condición de que al menos uno de Rxa y sea F, R2 se selecciona del grupo que consiste de bencilo sustituido opcionalmente y alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente, y Het es un heterociclo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente, que comprende al menos un átomo de N, 0 o S. 33. Un compuesto de fórmula: en donde a y R^b se seleccionan de manera independiente de H y F, con la condición de que al menos uno de f^a y sea F, R2 se selecciona del grupo que consiste de bencilo sustituido opcionalmente y alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente, y Y se selecciona del grupo que consiste de ZnCl, BF3 y BR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de OH y alcoholes mono y dihídricos de C1-C6 sustituidos opcionalmente, y en donde R3 y R4 pueden formar juntos un anillo. 34. Una composición que comprende el compuesto preparado de conformidad con el proceso de la reivindicación 2 ; y un dímero que tiene la siguiente estructura o una sal farmacéuticamente aceptable en donde l^a y R^b) se seleccionan de manera independiente de H y F, con la condición de que al menos uno de Ra y Rxb sea F, Het es un heterociclo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente, que comprende al menos un átomo de N, 0 o S. 35. La composición de conformidad con la reivindicación 34 caracterizada porque R1a es F y R¾ es H y Het es 2-metil-tetrazol-5-ilo . 36. Una composición que comprende el compuesto preparado de conformidad con el proceso de la reivindicación 1, en donde la composición carece de impurezas de estaño. 37. Una composición que comprende el compuesto preparado de conformidad con el proceso de la reivindicación 2, en donde la composición carece de impurezas de estaño.
MX2011003820A 2008-10-10 2009-10-09 Metodos para preparar oxazolidinonas y composiciones que las contienen. MX2011003820A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10446908P 2008-10-10 2008-10-10
PCT/US2009/060267 WO2010042887A2 (en) 2008-10-10 2009-10-09 Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011003820A true MX2011003820A (es) 2011-06-16

Family

ID=41382395

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011003820A MX2011003820A (es) 2008-10-10 2009-10-09 Metodos para preparar oxazolidinonas y composiciones que las contienen.
MX2014004600A MX366793B (es) 2008-10-10 2009-10-09 Metodos para preparar oxazolidinonas y composiciones que las contienen.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014004600A MX366793B (es) 2008-10-10 2009-10-09 Metodos para preparar oxazolidinonas y composiciones que las contienen.

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8604209B2 (es)
EP (2) EP2757104B1 (es)
JP (1) JP5773875B2 (es)
KR (1) KR101674146B1 (es)
CN (2) CN106220621B (es)
AU (1) AU2009303301B2 (es)
CA (1) CA2738671C (es)
ES (2) ES2748505T3 (es)
HK (2) HK1200169A1 (es)
MX (2) MX2011003820A (es)
RU (2) RU2659792C1 (es)
SG (2) SG195544A1 (es)
WO (1) WO2010042887A2 (es)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
MX2011003820A (es) 2008-10-10 2011-06-16 Trius Therapeutics Metodos para preparar oxazolidinonas y composiciones que las contienen.
SG10201500207QA (en) 2009-02-03 2015-03-30 Merck Sharp & Dohme Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
US8580767B2 (en) * 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
WO2012033952A1 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Micurx Pharmaceuticals, Inc. 3 - phenyl- 2 -oxo- 1, 3 -oxazolidines for treatment of bacterial infections
WO2016009401A2 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of tedizolid phosphate
CN105367547B (zh) * 2014-08-19 2019-04-23 北京桦冠生物技术有限公司 一种噁唑啉酮抗生素的新合成工艺
CN104496979A (zh) * 2014-09-17 2015-04-08 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法
WO2016041505A1 (zh) * 2014-09-17 2016-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 一种磷酸特地唑胺、其中间体以及它们的制备方法
CN104327119A (zh) * 2014-10-17 2015-02-04 苏州明锐医药科技有限公司 磷酸泰地唑胺的制备方法
WO2016088101A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates
WO2016088102A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates
WO2016088103A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of tedizolid phosphate
WO2016088100A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates
CN104558034A (zh) * 2015-01-21 2015-04-29 齐鲁制药有限公司 磷酸特地唑胺二钠盐的新晶型及其制备方法
CN105837634B (zh) * 2015-01-30 2020-09-04 上海创诺制药有限公司 一种泰地唑胺磷酸酯结晶体及其制备方法
CN104592218B (zh) * 2015-02-13 2015-11-04 江苏欧信医药化工有限公司 一种泰地唑胺的合成方法
CN104892592A (zh) * 2015-03-30 2015-09-09 成都惟新医药科技有限公司 一种泰地唑胺的制备方法
CN106146485B (zh) * 2015-04-01 2021-04-30 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种制备泰地唑胺的方法及其得到的泰地唑胺结晶体
CN106279281B (zh) * 2015-05-15 2018-08-03 重庆圣华曦药业股份有限公司 噁唑烷酮类抗菌素泰地唑胺磷酸酯的精制方法
CN106279282B (zh) * 2015-05-21 2019-08-23 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种磷酸特地唑胺的纯化方法
CN106317114B (zh) * 2015-07-02 2018-11-20 南京优科制药有限公司 一种磷酸特地唑胺的制备方法
CN105131037B (zh) * 2015-07-28 2017-05-03 济南爱思医药科技有限公司 一种高纯度泰地唑胺磷酸酯的制备方法
CN106632298B (zh) * 2015-11-03 2021-06-01 上海科胜药物研发有限公司 一种泰地唑胺的制备方法及其中间体
KR101855334B1 (ko) 2015-12-11 2018-06-08 에스티팜 주식회사 옥사졸리디논 유도체의 중간체 제조방법
CN105418681A (zh) * 2015-12-15 2016-03-23 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种磷酸特地唑胺的制备方法
CN107488188B (zh) * 2016-06-12 2019-03-15 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备特地唑胺关键中间体的合成方法
CN106146560B (zh) * 2016-07-12 2019-02-01 扬子江药业集团有限公司 一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法
CN106432182B (zh) * 2016-09-06 2019-04-30 铜仁学院 特地唑胺中间体的合成方法
CN106565680A (zh) * 2016-10-31 2017-04-19 瑞阳制药有限公司 特地唑胺杂质及其制备方法
CN108059624A (zh) * 2016-11-08 2018-05-22 上海医药工业研究院 用于制备咔哒唑胺关键中间体的制备方法
CN106632240A (zh) * 2016-11-25 2017-05-10 山东轩德医药科技有限公司 一种2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备方法
CN106699730A (zh) * 2016-12-23 2017-05-24 山东轩德医药科技有限公司 2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备方法
CN107722056A (zh) * 2017-10-31 2018-02-23 重庆华邦胜凯制药有限公司 磷酸特地唑胺的制备方法
WO2019118311A1 (en) 2017-12-13 2019-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of tedizolid phosphate
CN110804038B (zh) * 2018-08-06 2021-03-05 上海博志研新药物技术有限公司 磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法
CN110938058B (zh) * 2018-09-22 2022-04-12 南京优科生物医药研究有限公司 一种噁唑烷酮类抗生素中间体的制备方法
CN111116652A (zh) * 2019-12-06 2020-05-08 山东中医药大学 一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法
CN113121518B (zh) * 2019-12-31 2022-06-28 北京福元医药股份有限公司 一种特地唑胺杂质的制备方法
CN111285848A (zh) * 2020-04-10 2020-06-16 苏州敬业医药化工有限公司 一种5-溴-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶的纯化方法
MX2022016063A (es) 2020-06-18 2023-04-11 Akagera Medicines Inc Compuestos de oxazolidinona, composiciones de liposomas que comprenden compuestos de oxazolidinona y metodos de uso de los mismos.
CN114105946A (zh) * 2020-08-26 2022-03-01 浙江苏泊尔制药有限公司 一种磷酸特地唑胺中间体及其制备方法
CN112961186A (zh) * 2021-02-04 2021-06-15 海南通用康力制药有限公司 一种磷酸特地唑胺的纯化方法
CN113488445A (zh) * 2021-07-05 2021-10-08 合肥巨一动力***有限公司 一种igbt封装散热结构及其应用的电机控制器
CN113248471B (zh) * 2021-07-05 2021-09-21 南京桦冠生物技术有限公司 一种唑胺类药物中间体的制备方法及其中间体

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4340606A (en) 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4461773A (en) 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
CA1320730C (en) 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
AU667198B2 (en) 1991-11-01 1996-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
ATE161833T1 (de) 1992-12-08 1998-01-15 Upjohn Co Durch eine tropon gruppe substituierte phenyloxazolidinone-derivate als antibakterielles mittel
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
ATE182142T1 (de) 1993-11-22 1999-07-15 Upjohn Co Substituierte hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinonsäureester
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6413981B1 (en) * 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1289984A4 (en) 2000-06-05 2004-11-24 Dong A Pharm Co Ltd NEW OXAZOLIDE DERIVATIVES AND A METHOD FOR THEIR PRODUCTION
US20020115669A1 (en) 2000-08-31 2002-08-22 Wiedeman Paul E. Oxazolidinone chemotherapeutic agents
JP2004531518A (ja) 2001-04-07 2004-10-14 アストラゼネカ アクチボラグ スルホンイミド基を含有する、抗生物質としてのオキサゾリジノン
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
KR20040044886A (ko) 2001-09-11 2004-05-31 아스트라제네카 아베 항균제로서의 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린
GB2396350A (en) 2001-10-25 2004-06-23 Astrazeneca Ab Aryl substituted oxazolidinones with antibacterial activity
NZ515881A (en) 2001-12-03 2004-09-24 New Zealand Dairy Board Cheese flavour ingredient and method of its production
BR0308018A (pt) 2002-02-28 2005-01-04 Astrazeneca Ab Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster hidrolisável in vivo, pró-droga, método para produzir um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster hirolisável in vivo, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster hidrolisável in vivo
IL163688A0 (en) * 2002-02-28 2005-12-18 Astrazeneca Ab 3-Cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring)methyl-oxazolidinone derivatives and theiruse as antibacterial agents
US7223870B2 (en) 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
WO2004048350A2 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Astrazeneca Ab Oxazolidinones as antibacterial agents
WO2004048392A1 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Astrazeneca Ab Oxazolidinone and / or isoxazoline derivatives as antibacterial agents
GB0229518D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
TW200500360A (en) 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds
GB0306358D0 (en) 2003-03-20 2003-04-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4607107B2 (ja) 2003-07-02 2011-01-05 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション シクロプロピル基置換されたオキサゾリジノン抗生物質およびこれらの誘導体
CA2529293A1 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
WO2005051933A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby
EP1713785A1 (en) 2003-12-17 2006-10-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
GB0411596D0 (en) 2004-05-25 2004-06-30 Astrazeneca Ab Chemical process
US20080064689A1 (en) 2004-05-25 2008-03-13 Astrazeneca Ab 3-[4-(6-Pyridin-3-Yl)-3-Phenyl] -5-(1H-1,2,3-Triazol-1-Ylmethyl)-1,3-Oxazolidin-2-Ones as Antibacterial Agents
JP2008500318A (ja) 2004-05-25 2008-01-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌剤としての３−｛４−（ピリジン−３−イル）フェニル｝−５−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
MXPA06013537A (es) 2004-05-25 2007-01-26 Astrazeneca Ab 3-??4-{(alcanoil 6- substituidas) piridin-3-il}-3 -fenil!-5-(1h-1, 2, 3-triazol -1-ilmetil)-1, 3-oxazolidin- 2-onas como agentes antibacterianos.
US20070208062A1 (en) 2004-05-25 2007-09-06 Astrazeneca Ab 3-(4-(2-dihydroisoxazol-3-ylpyridin-5-yl)phenyl)-5-triazol-1-ylmethyloxazolidin-2-one derivatives as mao inhibitors for the treatment of bacterial infections
WO2006038100A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2007023507A2 (en) * 2005-06-20 2007-03-01 Wockhardt Limited Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation
WO2007138381A2 (en) 2005-10-14 2007-12-06 Targanta Therapeutics Inc. Phosphonated oxazolidinones and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
JP5455906B2 (ja) 2007-08-06 2014-03-26 ミクウルク ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 細菌感染症治療のための抗微生物性オルト−フルオロフェニルオキサゾリジノン
MX2011003820A (es) 2008-10-10 2011-06-16 Trius Therapeutics Metodos para preparar oxazolidinonas y composiciones que las contienen.
SG10201500207QA (en) 2009-02-03 2015-03-30 Merck Sharp & Dohme Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
US8580767B2 (en) 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use

Also Published As

Publication number Publication date
JP5773875B2 (ja) 2015-09-02
AU2009303301A1 (en) 2010-04-15
US8604209B2 (en) 2013-12-10
EP2346858A2 (en) 2011-07-27
KR20110071107A (ko) 2011-06-28
EP2346858B1 (en) 2019-08-07
WO2010042887A3 (en) 2010-06-24
HK1200169A1 (en) 2015-07-31
CA2738671A1 (en) 2010-05-15
AU2009303301B2 (en) 2014-09-11
SG10201702946RA (en) 2017-05-30
CN102177156A (zh) 2011-09-07
MX366793B (es) 2019-07-24
US9328087B2 (en) 2016-05-03
CN106220621A (zh) 2016-12-14
ES2748505T3 (es) 2020-03-17
RU2556234C2 (ru) 2015-07-10
EP2757104B1 (en) 2019-08-14
RU2659792C1 (ru) 2018-07-04
JP2012505252A (ja) 2012-03-01
CA2738671C (en) 2018-05-01
ES2744907T3 (es) 2020-02-26
WO2010042887A2 (en) 2010-04-15
EP2757104A1 (en) 2014-07-23
US20100093669A1 (en) 2010-04-15
SG195544A1 (en) 2013-12-30
CN102177156B (zh) 2016-08-24
HK1232221A1 (zh) 2018-01-05
US20140206878A1 (en) 2014-07-24
KR101674146B1 (ko) 2016-11-08
RU2011115109A (ru) 2012-11-20
CN106220621B (zh) 2019-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011003820A (es) Metodos para preparar oxazolidinonas y composiciones que las contienen.
CN109678796B (zh) Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途
TW202126654A (zh) 稠合吡啶酮類化合物及其製備方法和應用
CN108368100B (zh) 一种泰地唑胺的制备方法及其中间体和制备方法
WO2016041508A1 (zh) 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法
US5310928A (en) Process for preparing biphenyltetrazole compounds
JPH0778065B2 (ja) （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法
JP2012031174A (ja) 化学方法
US20100204477A1 (en) Methods and Processes For Syntheses and Manufacture of Antimicrobial 1(Ortho-Fluorophenyl)dihydropyridones
AU2014302595B2 (en) Method for the preparation of [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridines
JP7374533B2 (ja) 新規オキサゾリジノン系化合物及びその製造方法
CN117624132A (zh) 一种CSF-1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC-3014)的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration