BRPI0918868B1

BRPI0918868B1 - compostos moduladores do receptor de nmda e composições compreendendo os mesmos

Info

Publication number: BRPI0918868B1
Application number: BRPI0918868-1A
Authority: BR
Inventors: Amin Khan; Joseph Moskal; Paul Wood
Original assignee: Northwestern University
Priority date: 2008-09-18
Filing date: 2009-09-18
Publication date: 2020-07-21
Also published as: IL211802A0; KR20110076941A; US9512133B2; US10906913B2; WO2010033757A1; US20150336969A1; CN102186883B; CN102186883A; EP2331571B1; EP2331571A1; US20150105364A1; JP2012503008A; BRPI0918868A2; CA2740628C; KR101769999B1; US20210332061A1; IL211802A; US20110306586A1; US20190077807A1; AU2009293164A1

Abstract

COMPOSTOS MODULADORES DO RECEPTOR DE NMDA E COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO OS MESMOS A invenção refere-se a compostos tendo potência intensificada na modulação de atividade do receptor de NMDA. Tais compostos são considerados para uso no tratamento de doenças e distúrbios tais como aprendizado, atividades cognitivas e analgesia, particularmente no alívio e/ou redução de dor neuropática. A invenção também refere-se a formulações oralmente disponíveis e outras formas de distribuição farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, incluindo formulações intravenosas.

Description

COMPOSTOS MODULADORES DO RECEPTOR DE NMDA E COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO OS MESMOS

PEDIDOS RELACIONADOS

O presente pedido reivindica prioridade ao documento U.S.S.N. 61/098.088, depositado em 18 de setembro de 2008 e é aqui incorporado por referência na íntegra.

ANTECEDENTES

Um receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA) é um receptor ionotrópico pós-sináptico que é responsivo, inter alia, aos aminoácidos excitatórios ácido glutâmico e glicina e ao composto sintético NMDA. O receptor de NMDA controla o fluxo de íons divalentes e monovalentes na célula neural pós-sináptica através de um canal associado ao receptor (Foster et al., Nature 1987, 329: 395-396; Mayer et ai., Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11: 254-260). O receptor de NMDA foi envolvido, durante desenvolvimento, em especificação de arquitetura neuronal e conectividade sináptica e pode estar envolvido em modificações sinápticas experiênda-dependentes. Além disso, acredita-se também que receptores de NMDA estejam envolvidos em potendalização e distúrbios do sistema nervoso central a longo prazo.

O receptor de NMDA exerce um papel principal na plasticidade sináptica que fundamenta muitas funções cognitivas, tais como aquisição de memória, retenção e aprendizado, bem como em determinadas vias cognitivas e na percepção de dor (Collingridge et al., The NMDA Receptor, Oxford University Press, 1994). Além disso, determinadas propriedades de receptores de NMDA sugerem que eles podem estar envolvidos no processamento de informação no cérebro que fundamenta a consciência em si.

O receptor de NMDA tem atraído interesse particular, uma vez que ele parece estar envolvido em um amplo espectro de distúrbios do CNS. Por exemplo, durante isquemia cerebral causada por derrame ou lesão traumática, quantidades excessivas do aminoácido excitatório glutamato são liberadas de neurônios danificados ou privados de oxigênio. Esse glutamato em excesso se liga aos receptores de NMDA, os quais abrem seus canais de íons ativados por ligante; por sua vez, o influxo de cálcio produz um alto nível de cálcio intracelu- lar, o qual ativa uma cascata bioquímica, resultando em degradação da proteína e morte celular. Acredita-se que esse fenômeno, também conhecido como excitotoxicidade, seja responsável pelo dano neurológico associado a outros distúrbios, oscilando de hipoglicemia e ataque cardíaco à epilepsia. Além disso, existem relatos preliminares indicando envolvimento similar na neurodegenera-ção crônica em doença de Huntington, mal de Parkinson e mal de Alzheimer. Foi mostrado que ativação do receptor de NMDA é responsável por convulsões pós-derrame e, em determinados modelos de epilepsia, foi mostrado que ativação do receptor de NMDA é necessária para a geração de ataques. Envolvimento neuropsiquiátrico do receptor de NMDA também foi reconhecido, uma vez que bloqueio do canal Ca++ do receptor de NMDA pela PCP (fenciclidina) anestésica em animais produz um estado psicótico similar à esquizofrenia em seres humanos (revisto em Johnson, K. e Jones, S., 1990). Ainda, receptores de NMDA também foram envolvidos em determinados tipos de aprendizado espacial.

Acredita-se que o receptor de NMDA consista em várias cadeias de proteína incrustadas na membrana pós-sináptica. Os primeiros dois tipos de subunidades descobertas até o momento formam uma grande região extracelu-lar, a qual provavelmente contém a maioria dos sítios de ligação alostéricos, várias regiões transmembrana em loop e dobradas de modo a formar um poro ou canal, o qual é permeável ao Ca++ e uma região carboxila terminal. A abertura e fechamento do canal são regulados pela ligação de diversos ligantes aos domínios (sítios alostéricos)-da proteína que reside sobre a superfície extracelu-lar. Acredita-se que a ligação dos ligantes realiza uma alteração conformacional na estrutura global da proteína a qual, por fim, é refletida na abertura, abertura parcial, fechamento parcial ou fechamento do canal.

Compostos receptores de NMDA podem exercer um efeito duplo (agonista/antagonista) sobre o receptor de NMDA através dos sítios alostéricos. Esses compostos são, tipicamente, denominados "agonistas parciais". Na presença do ligante do principal sítio, um agonista parcial deslocará um pouco do ligante e, assim, diminuirá o fluxo de Ca++ através do receptor. Na ausência ou nível diminuído do ligante do principal sítio, o agonista parcial atua para aumen-tar o fluxo de Ca++ através do canal receptor.

Continua a existir uma necessidade na técnica por compostos novos e/ou mais específicos/potentes que são capazes de ligação ao sítio de ligação de glicina de receptores de NMDA e conferir benefícios farmacêuticos. A-lém disso, continua a existir uma necessidade na técnica médica por formas passíveis de distribuição oral de tais compostos.

SUMÁRIO

São proporcionados aqui, pelo menos em parte, compostos que são mo-duladores de NMDA, por exemplo, agonistas parciais de NMDA. Por exemplo, são divulgados aqui compostos representados pela Fórmula I:

e sais, estereoisômeros e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que
T é, independentemente para cada ocorrência, CR4R4 e n é 0,1,2 ou 3;
A está opcionalmente presente e é selecionado de fenila ou piridi-na, em que A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R1 é selecionado do grupo consistindo em H, hidroxila, -S(O)2-C1-C4 alquila; -SO2, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, fenila, R7 ou

em que C1-C4alquila, C2-C4alquenila ou fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
XéCH ou N;
R3 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, hidroxila, fenila, C1-C4alquila, amido, amina ou C2-C4alquenila, em que C1-C4alquila, C2-C4alquenila e fenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R4 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, hidroxila, fenila, C1-C4alquila, amido, amina, C1-C4alcóxi ou C2-C4alquenila, em que C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C1-C4alcóxi e fenila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, R7) -S(O)2, S(O)2-C1-C4alquila, C1-C4alquila, hidroxila ou fenila em que C1-C4alquila, C2-C4 alquenila e fenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R5 e R5’ são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, C2-C4alquenila, ciano, amino, fenila e hidroxila, em que C1-C4alquila, C2-C4alquenila e fenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R7 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-C1-C4alquila ou C(O)-O-C1-C4alquila, em que C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 substituintes selecionados de Rb;
R8 é selecionado do grupo consistindo em H, -C(O)- C1-C4 alquila ou C(O)-O- C1-C4 alquila, em que C1-C4alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de Ra;
Ra é selecionado, independentemente para cada ocorrência, de carbóxi, hidroxila, halogênio, amino, fenila, C1-C4 alquila e C1-C4 alcóxi;
Rb é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em carbóxi, hidroxila, halogênio, amino, fenila, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e -NH-RC; e
Rc é selecionado, independentemente para cada ocorrência, -C(O)-O-C1-C4alquila; e -C(O)-C1-C4alquila.

Também proporcionadas aqui são composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo um composto divulgado e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, tais composições podem ser adequadas para administração oral a um paciente.

Um método para tratamento de um distúrbio cognitivo, tal como um distúrbio associado à perda de memória ou aprendizado deficiente compreendendo administração, a um paciente que precisa do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto divulgado. Por exemplo, são proporcionados aqui métodos de tratamento ou alívio de perda de memória ou aprendizado deficiente em um paciente que precisa do mesmo.

Em uma modalidade, métodos para o tratamento de dor neuropáti-ca em um paciente que precisa do mesmo compreendendo administração de uma quantidade eficaz de um composto divulgado são proporcionados.

Também divulgados aqui são métodos para tratamento de depressão, distúrbio obsessivo-compulsivo ou esquizofrenia em um paciente que precisa do mesmo compreendendo administração de uma quantidade eficaz de um composto divulgado. Em outra modalidade, métodos para tratamento de distúrbio de estresse pós-traumático, um distúrbio de dependência de álcool ou um vício em uma droga viciante em um paciente que precisa do mesmo compreendendo administração de uma quantidade eficaz de um composto divulgado são proporcionados.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

As figuras 1A-1D indicam que um composto divulgado (AK52) altera bifasicamente as correntes pós-sinápticas excitatórias mediadas por receptor de NMDA pós-sináptico (e.p.s.c.s) em sinapses CA1-colaterais de Schaffer e intensifica seletivamente a indução de LTP. 1A: Curso de tempo da redução acentuada, por AK52 (1 μΜ; barra sólida), do componente NMDA de e.p.s.c.s estimulada colateral de Schaffer em neurônios piramidais CA1. (Cada ponto é a média ± SEM de e.p.s.c. peNRXe amplitude de 5 células.) 1B: Curso de tempo da intensificação de uma concentração dez vezes menor de AK52 (100 NM; barra cinza) do componente NMDA de e.p.s.c.s. estimulada colateral de Schaffer em neurônios piramidais CA1. (Cada ponto é a média ± SEM de e.p.s.c. peNRX amplitude de 5 células). 1C: Curso de tempo de LTD induzida por um treinamento de estímulo em baixa frequência (2 Hz/10 min; começando na seta) em sinapses CA1 colaterais de Schaffer em cortes pré-tratados com NRX-10.052 a 1 μΜ (círculos cheios; n = 10) e 100 nM (diamantes cheios; n = 6), comparado com cortes de controle não tratados (círculos abertos; n = 8). (Cada ponto é a média ± SEM do declínio EPSP de campo extracelular normalizado de n cortes). 1 D: Curso de tempo de experimentos comparando a LTP induzida por um treinamento de estímulo de alta frequência (3 x 100 Hz/500 ms; seta) em sinapses CA1-colaterais de Schaffer em cortes pré-tratados com NRX-10.052 a 1 μΜ (círculos cheios; n = 10) ou 100 nM (diamantes cheios; n = 8), comparado com cortes de controle não tratados (círculos abertos; n = 15). (Cada ponto é a média ± SEM do declínio de e.p.s.p. de campo normalizado de n cortes).

As figuras 2A-2E indicam que uma baixa concentração de um composto B divulgado intensifica acentuadamente as correntes pós-sinápticas exci-tatórias mediadas por receptor de NMDA pós-sináptico farmacologicamente isolado (e.p.s.c.s) em sinapses CA1-colaterais de Schaffer e potencializa a LTP, enquanto que uma concentração 20 vezes maior reduz a NMDA e.p.s.c.s. 2A: Curso de tempo da intensificação acentuada por Composto B (50 nM; barra sólida) de NMDA farmacologicamente isolado estimulada por um único choque colateral de Schaffer e.p.s.c.s. registrada em neurônios piramidais CA1. 2B: Curso de tempo da intensificação, por composto B (50 nM; barra sólida), de NMDA e.p.s.c.s. "burst"-estimulada (4 pulsos/100 Hz). 2C: Curso de tempo da redução acentuada pelo composto B (1 μΜ; barra sólida) de NMDA e.p.s.c.s. estimulada por um único choque colateral de Schaffer registrada em neurônios piramidais CA1. 2D: Curso de tempo da redução, por composto B (1μΜ; barra sólida), de NMDA e.p.s.c.s. "burst"-estimulada (4 pulsos, 100 Hz) colateral de Schaffer registrada em neurônios piramidais CA1. 2E: Intensificação de LTP estimulada por estímulo colateral de Schaffer em alta frequência (100 Hz/500 ms x3; seta sólida) em sinapses sobre neurônios piramidais CA1 por Composto B a 50 nM (círculos cheios) comparado com cortes de controle não tratados (círculos abertos). (Cada ponto é a média ± SEM de e.p.s.c. peNRX amplitude de n células.).

As figuras 3A-3C demonstram que concentrações de 100 nM e 1 μΜ de um composto divulgado (AK51) intensificam a resposta mediada por receptor de NMDA pós-sináptica farmacologicamente isolada (e.p.s.c.s.) em sinapse CA1 colateral de Shaffer e potencializam a LTP. 3A: Curso de tempo da intensificação acentuada por NRX-10.051 (100 nM; barra sólida) de NMDA farmacologicamente isolado estimulada por um único choque colateral de Schaffer, e.p.s.c.s, registrada em neurônios piramidais CA1 (n = x). 3B: Curso de tempo da intensificação porAK51 (1 μΜ; barra sólida) de NMDAfarmacologicamente isolado estimulada por um único choque colateral de Schaffer, e.p.s.c.s, registrada em neurônios piramidais CA1 (n = y). 3C: Intensificação de LTP estimulada por estímulo colateral de Schaffer em alta frequência (100 Hz/500 ms x3; seta sólida) em sinapses sobre neurônios piramidais CA1 por AK51 a 100 nM () e 1 μΜ (círculos cheios), comparado com cortes de controle não tratados (círculos abertos). 3D: Curso de tempo de LTD induzida por um treinamento de estímulo em baixa freqüência (2 Hz/10 min; começando na seta) em sinapses CA1-colaterais de Schaffer em cortes pré-tratados com NRX-10.051 a 1 μΜ (círculos cheios; n = 10) ou 100 nM (diamantes cheios; n = 6), comparado com cortes de controle não tratados (círculos abertos; n = 8). Cada ponto é a média ±SEM de e.p.s.c. peNRX amplitude de n células).

A figura 4 indica que um composto divulgado intensifica a corrente de NMDA e LTP. A: Curso de tempo do efeito de aplicação de um banho de 20 min de AK51 a 100 nM (barra sólida) sobre a corrente ativada por receptor de NMDA normalizada farmacologicamente isolada em neurônios piramidais CA1 sob registro em célula inteira (média ± SEM, n = 5). B: Curso de tempo do efeito de aplicação de um banho de 20 min de AK51 a 1 μΜ (barra sólida) sobre a corrente ativada por receptor de NMDA normalizada farmacologicamente isolada em neurônios piramidais CA1 sob registro em célula inteira (média ± SEM, n = 6). C: Curso de tempo do efeito de aplicação de um banho de AK51 a 100 nM (barra sólida, círculos cheios, n = 8) comparado com cortes de controle não tratados (círculos abertos, n = 6) sobre a magnitude de potencialização a longo prazo (LTP) de declínio de potencial pós-sináptico excitatório extracelular (média ± SEM, fEPSP) induzido por estimulação colateral de Schaffer de alta frequência (seta, 2 x 100 Hz/500 ms). D: Curso de tempo do efeito de aplicação de um banho de AK51 a 1 μΜ (barra sólida, círculos cheios, n = 8) comparado com cortes de controle não tratados (círculos abertos, n = 6) sobre a magnitude de LTP do declínio fEPSP (média ± SEM) induzido por estimulação colateral de Schaffer de alta frequência (seta, 2 x 100 Hz/500 mseg). E: Curso de tempo do efeito de aplicação de um banho de AK51 a 1 μΜ (barra sólida, círculos cheios, n = 10) comparado com cortes de controle não tratados (círculos abertos, n = 8) sobre a magnitude de depressão a longo prazo do declínio fEPSP (média ± SEM) induzido por estimulação colateral de Schaffer de baixa frequência (seta, 2 Hz/10 min).

A figura 5 representa os resultados de um teste em T-labirinto em ratos usando um composto divulgado.

A figura 6 representa os resultados de um ensaio de dor neuropáti-ca com formalina em ratos.

A figura 7 indica que um isômeros de um composto divulgado, AK-55-A, intensifica potencialmente a corrente de NMDA e LTP, enquanto que AK-55-B não.

A figura 8 representa a quantificação por meio de GC/MS e mostra a área sob a curva para AK-51 e o padrão interno, [2H7]prolina e foi analisado com GC/MS através de monitoramento seletivo de íons após derivatização com TBDMS baseado em métodos adaptados de Wood et al., Journal of Chromatography B, 831,313-9 (2005). A faixa quantitativa do ensaio para esse composto foi 0,312 pmol a 10 pmol coluna. Os íons utilizados para SIM foram 241,2 (esse composto) e 350,3 (prolina deuterada). R2 = 0,9998 (regressão não-linear quadrática).

DESCRIÇÃO DETALHADA

A presente divulgação é, em geral, dirigida a compostos que são capazes de modulação de NMDA, por exemplo, antagonistas ou agonistas parciais de NMDA e composições e/ou métodos de uso dos compostos divulgados.

As definições a seguir são usadas por toda a descrição da presente divulgação.

O termo "alquenila", conforme usado aqui, refere-se a um hidrocar-boneto insaturado de cadeia reta ou ramificada tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, tal como um grupo reto ou ramificado de 2-12,2-10 ou 2-6 átomos de carbono, referidos aqui como C2-C12alquenila, C2-C10 alquenila e C2-C6alquenila, respectivamente. Grupos alquenila exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2-etil-hexenila, 2-propil-2-butenila, 4-(2-metil-3-bute-no)-pentenila, etc.

O termo "alcóxi", conforme usado aqui, refere-se a um grupo alquila preso a um oxigênio (-O-alquila). Grupos alcóxi exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, grupos com um grupo alquila de 1-12,1-8 ou 1-6 átomos de carbono, referidos aqui como C1-C12 alcóxi, C1-C8alcóxi e C1-C6alcóxi, respectivamente. Grupos alcóxi exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, etc. Similarmente, grupos "alcenóxi" exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, vinilóxi, alilóxi, butenóxi, etc.

O termo "alquila", conforme usado aqui, refere-se a um hidrocarbo-neto saturado de cadeia reta ou ramificada. Grupos alquila exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1 -butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, he-xila, heptila, octila, etc.

Grupos alquila, alquenila e alquinila podem ser opcionalmente substituídos, se não de outro modo indicado, por um ou mais grupos selecionados de alcóxi, alquila, cicloalquila, amino, halogênio e -C(O)alquila. Em determinadas modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila não são substituídos, isto é, eles são não-substituídos.

O termo "alquinila", conforme usado aqui, refere-se a um hidrocar-boneto insaturado de cadeia reta ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Grupos alquinila exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, etinila, propinila e butinila.

O termo "amida" ou "amido", conforme usado aqui, refere-se a um radical da forma -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc- ou -C(O)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, independentemente selecionados de alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, amida, amino, arila, arilalquila, carbamato, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidrogênio, hidro-xila, cetona e nitro. A amida pode ser presa a outro grupo através do carbono, do nitrogênio, Rb, Rc ou Ra. A amida pode também ser cíclica, por exemplo, Rb e Rc, Ra e Rb ou Ra e Rc podem ser unidos para formar um anel com 3 a 12 e- lementos, tal como um anel com 3 a 10 elementos ou um anel com 5 a 6 elementos. O termo "carboxamido" refere-se à estrutura -C(O)NRbRc·

O termo "amina" ou "amino", conforme usado aqui, refere-se a um radical da forma -NRdRe, onde Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, haloalquila, heteroarila e heterociclila. O amino também pode ser cíclico, por exemplo, Rd e Re são unidos junto com o N para formar um anel de 3 a 12 elementos, por e-xemplo, morfolino ou piperidinila. O termo amino também inclui o sal de amónio quaternário correspondente de qualquer grupo amino, por exemplo, -[N(Rd)(Re) (Rf)]+. Grupos amino exemplificativos incluem grupos aminoalquila, em que pelo menos um de Rd, Re ou Rf é um grupo alquila. Em determinadas modalidades, Rd e Re são hidrogênio ou alquila.

Os termos "halo" ou "halogênio" ou "Hal", conforme usado aqui, referem-se a F, Cl, Br ou I. O termo "haloalquila", conforme usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído por um ou mais átomos de halogênio.

Os termos "heterociclila" ou "grupo heterocíclico" são reconhecidos na técnica e referem-se a estruturas de anel saturado ou parcialmente insatura-do de 3 a 10 elementos, alternativamente anéis de 3 a 7 elementos, cujas estruturas de anel incluem um a quatro heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Heterociclos também podem ser sistemas de anel mono-, b1- ou outros multi-cíclicos. Um heterociclo pode ser fundido a um ou mais anéis arila parcialmente insaturados ou saturados. Grupos heterociclila incluem, por e-xemplo, biotinila, cromenila, di-hidrofurila, di-hidroindolila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, ditiazolila, homopiperidinila, imidazolidinila, isoquinolila, isotiazolidi-nila, isoxazolidinila, morfolinila, oxolanila, oxazolidinila, fenoxantenila, piperazini-la, piperidinila, piranila, pirazolidinila, pirazolinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidin-2-onila, pirrolinila, tetra-hidrofurila, tetra-hidroisoquinolila, tetra-hidropiranila, tetra-hidroquinolila, tiazolidinila, tiolanila, tiomorfolinila, tiopiranila, xantenila, lactonas, lactamas, tais como azetidinonas e pirrolidinonas, sultamas, sultonas e semelhantes. O anel heterocíclico pode ser substituído em uma ou mais posições por substituintes tais como alcanoíla, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, amido, amidino, amino, arila, arilalquila, azido, carbamato, carbonato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroari-la, heterociclila, hidroxila, imino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfeto, sulfonamido, sulfonila e tiocarbonila. Em determinadas modalidades, o grupo heterocíclico não é substituído, isto é, o grupo heterocíclico é não-substituído.

O termo "heterocicloalquila" é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo heterociclila saturado, conforme definido acima. O termo "heterocicli-lalcóxi", conforme usado aqui, refere-se a uma heterociclila presa a um grupo alcóxi. O termo "heterocicliloxialquila" refere-se a uma heterociclila presa a um oxigênio (-O), o qual é preso a um grupo alquila.

Os termos "hidróxi" e "hidroxila", conforme usado aqui, referem-se ao radical -OH.

"Farmacêutica ou farmacologicamente aceitável" inclui entidades moleculares e composições que não produzem uma reação adversa, alérgica ou outra indesejada quando administradas a um animal ou um ser humano, conforme apropriado. Para administração a seres humanos, os preparados deverão ir de encontro às normas de esterilidade, pirogenicidade, segurança geral e pureza, conforme requerido pelo FDA Office of Biologies Standards.

Conforme usado na presente divulgação, o termo "agonista parcial do receptor de NMDA'" é definido como um composto que é capaz de ligação a um sítio de ligação à glicina de um receptor de NMDA; em baixas concentrações, um agonista do receptor de NMDA atua substancialmente como agonista e, em altas concentrações, ele atua substancialmente como um antagonista. Essas concentrações são experimentalmente determinadas para todo e cada agonista parcial.

Conforme usado aqui, "veículo farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos e agentes de retardo de absorção e semelhantes que sãofisiologicamente compatíveis. Em uma modalidade, o veículo é adequado para administração parenteral. Alternativamente, o veículo pode ser adequado para administração intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual ou oral. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para o preparo extemporâneo de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. O uso de tais meios de agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem-conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o composto ativo, uso do mesmo nas composições farmacêuticas da invenção é considerado. Compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.

O termo "sal(is) farmaceuticamente aceitável(is)", conforme usado aqui, refere-se a sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos usados nas presentes composições. Compostos incluídos nas presentes composições que são de natureza básica são capazes de formação de uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamen-te aceitáveis incluindo, mas não limitado a, os sais malato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitarta-rato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoro-nato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metano-sulfonato, etano-sulfo-nato, benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)). Compostos incluídos nas presentes composições que incluem uma porção amino podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, além dos ácidos mencionados acima. Compostos incluídos nas presentes composições que são de natureza ácida são capazes de formação de sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem sais de metal alcalino ou metal alcalinoter-roso e, particularmente, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio e ferro.

Os compostos da divulgação podem conter um ou mais centros qui-rais e/ou ligações duplas e, portanto, existem como estereoisômeros, tais como isômeros geométricos, enantiômeros ou diastereômeros. O termo "estereoisô-meros", quando usado aqui, consiste em todos os isômeros, enantiômeros ou diastereômeros geométricos. Esses compostos podem ser designados pelos símbolos "R" ou "S", dependendo da configuração de substituintes em torno do átomo de carbono estereogênico. A presente invenção abrange vários estereoi-sômeros desses compostos e misturas dos mesmos. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros. Misturas de enantiômeros ou diastereômeros podem ser designadas "(±)" na nomenclatura, mas aqueles versados reconhecerão que uma estrutura pode denotar um centro quiral implicitamente.

Estereoisômeros individuais de compostos da presente invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de iniciação comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou estereogênicos ou mediante preparo de misturas racêmicas, seguido por métodos de decomposição bem-conhecidos por aqueles versados no campo. Esses métodos de decomposição são exemplificados por (1) fixação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por meio de recristalização ou cromatografia e liberação do produto opticamente puro do auxiliar, (2) formação de sal empregando um agente de decomposição opticamente ativo ou (3) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos sobre colunas de cromatografia quirais. Misturas estereoisoméricas também podem ser decompostas em seus estereoisômeros componentes por meio de métodos bem-conhecidos, tais como cromatografia gasosa de fase quiral, cromatografia líquida de alto desempenho de fase quiral, cristalização do composto como um complexo de sal quiral ou cristalização do composto em um solvente quiral. Estereoisômeros também podem ser obtidos a partir de intermediários, reagentes e catalisador estereomericamente puros através de métodos de síntese assimétrica bem-conhecidos.

Isômeros geométricos também podem existir nos compostos da presente invenção. O símbolo denota uma ligação que pode ser uma ligação simples, dupla ou tripla, conforme descrito aqui. A presente invenção a-brange os vários isômeros geométricos e misturas dos mesmos resultantes da disposição de substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono ou disposição de substituintes em torno de um anel carbocídico. Substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono são designados como estando na configuração "Z" ou "E" em que os termos "Z" e "E" são usados de acordo com as normas da IUPAC. A menos que de outro modo especificado, estruturas representando ligações duplas abrangem os isômeros "E" e "Z".

Substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono podem, alternativamente, ser referidos como "cis" ou "trans", onde "cis" representa substituintes sobre o mesmo lado da ligação dupla e "trans" representa substituintes sobre lados opostos da ligação dupla. A disposição de substituintes em torno de um anel carbocíclico é designada como "cis" ou "trans". O termo "cis" representa substituintes sobre o mesmo lado do plano do anel e o termo "trans" representa substituintes sobre lados opostos do plano do anel. Misturas de compostos em que os substituintes estão dispostos sobre os mesmos e lados opostos do plano do anel são designados "cis/trans".

Os compostos divulgados aqui podem existir em formas solvatadas, bem como não solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e semelhantes e pretende-se que a invenção abranja formas solvatadas e não solvatadas. Em uma modalidade, o composto é amorfo. Em uma modalidade, o composto é um polimorfo. Em outra modalidade, o composto está em uma forma cristalina.

A invenção também abrange compostos isotopicamente rotulados da invenção os quais são idênticos àqueles mencionados aqui, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como2H,3H, 13C, 14C, 15N, 180,170,31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente.

Determinados compostos isotopicamente rotulados (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição tecidual de composto e/ou substrato. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparo e detectabili-dade. Ainda, substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério (isto é, 2H) pode conferir determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou requisitos de dosagem reduzida) e, consequentemente, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente rotulados da invenção podem, em geral, ser preparados seguindo procedimentos análogos àqueles divulgados, por exemplo, nos Exemplos aqui, mediante substituição de um reagente isotopicamente rotulado por um reagente não isotopicamente rotulado.

Conforme usado na presente divulgação, "NMDA" é definido como N-metil-d-aspartato.

No presente relatório descritivo, o termo "quantidade terapeutica-mente eficaz" significa a quantidade do composto em questão que estimulará a resposta biológica ou médica de um tecido, animal, sistema ou ser humano que está sendo considerado pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Os compostos da invenção são administrados em quantidades terapeuticamen-te eficazes para tratar uma doença. Alternativamente, uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto é a quantidade requerida para obter um efeito terapêutico e/ou profilático desejado, tal como uma quantidade a qual resulta, em definição, como aquela quantidade necessária para proporcionar uma intensificação máxima de um comportamento (por exemplo, aprendizado), resposta fisiológica (por exemplo, indução de LTP) ou inibição de dor neuropática.

Compostos

Compostos divulgados incluem aqueles representados pela Fórmula I:

e sais, estereoisômeros e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que
T é, independentemente para cada ocorrência, CR4R4 e n é 0,1,2 ou 3;
A está opcionalmente presente e é selecionado de fenila ou piridi-na, em que A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes sele-cionados de Ra;
R1 é selecionado do grupo consistindo em H, hidroxila, -S(O)2-C1-C4alquila; -SO2, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, fenila, R7 ou

em que C1-C4alquila, C2-C4alquenila ou fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
X é CH ou N;
R3 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, hidroxila, fenila, C1-C4alquila, amido, amina ou C2-C4alquenila, em que C1-C4alquila, C2-C4alquenila e fenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R4 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, hidroxila, fenila, C1-C4alquila, amido, amina, C1-C4alcóxi ou C2-C4alquenila, em que C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C1-C4alcóxi e fenila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, R7, -S(O)2, S(O)2-C1-C4 alquila, C1-C4alquila, hidroxila ou fenila em que C1-C4alquila, C2-C4 alquenila e fenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R5 e R5’ são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, C2-C4alquenila, ciano, amino, fenila e hidroxila, em que C1-C4alquila, C2-C4alquenila e fenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R7 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-C1-C4alquila ou C(O)-O-C1-C4alquila, em que C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 substituintes selecionados de Rb;
R8 é selecionado do grupo consistindo em H, -C(O)- C1-C4 alquila ou C(O)-O- C1-C4 alquila, em que C1-C4alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de Ra;
Ra é selecionado, independentemente para cada ocorrência, de carbóxi, hidroxila, halogênio, amino, fenila, C1-C4 alquila e C1-C4 alcóxi;
Rb é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em carbóxi, hidroxila, halogênio, amino, fenila, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e -NH-RC; e
Rc é selecionado, independentemente para cada ocorrência, -C(O)-O-C1-C4alquila; e -C(O)-C1-C4alquila.
Por exemplo, compostos divulgados podem incluir aqueles representados por:

em que R1 é C(O)-C2-C4alquila, em que C2-C4alquila é substituída em um carbono por NH2 ou -N-carbobenzilóxi e em um carbono diferente por hidroxila. Por exemplo, R1 pode ser C(O)-O-C1-C4alquila (por exemplo, metila, etila, propila, em que C1-C4alquila é substituída por fenila.
Por exemplo. R1 code ser carbobenzilóxi ou Dode ser representado por

;em que X pode ser N; R5’ pode ser H; e R8 pode ser -C(O)-C2-C4alquila (por exemplo, etila, propila, n-butila ou t-butila), em que C2-C4 alquila é substituída em um carbono por NH2 ou -N-carbobenzilóxi e em um carbono diferente por hidroxila.

Em determinadas modalidades, R3 pode ser fenila (opcionalmente substituída conforme acima) ou pode ser H. R2 pode ser, em algumas modalidades, uma -C(O)-C2-C4alquila, (por exemplo, etila, propila, n-butila ou t-butila), opcionalmente substituída em um carbono por NH2 e outro carbono por hidroxila.

Para qualquer grupo R considerado que incluir C1-C4alquila (por exemplo, R1, R3, R5), a alquila pode ser selecionada do grupo consistindo em metila, etila, propila, n-butila ou t-butila e em que a referida C1-C4alquila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl ou Br.

Tais compostos podem ter diferentes isomerizações e, em algumas modalidades, podem ser representados por:

la ou

lb.
Em outra modalidade, compostos representados pela Fórmula II são considerados:

e sais, estereoisômeros e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que:
R1 é selecionado do grupo consistindo em H, hidroxila, -S(O)2-C1-C4 alquila; -SO2, C1-C4alquila; R7 ou

X é CH ou N;
R3 e R3’ são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, hidroxila, fenila, C1-C4alquila, amido, amina ou C2-C4 alquenila, em que C1-C4alquila, C2-C4alquenila e fenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, R7, -S(O)2, S(O)2-C1-C4 alquila, C1-C4 alquila, hidroxila ou fenila em que C1-C4alquila, C2-C4 alquenila e fenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R5 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C2-C4 alquenila, ciano, amino, fenila e hidroxila, em que C1-C4 alquila, C2-C4alquenila e fenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R6 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C2-C4alquenila, ciano, amino, fenila e hidroxila em que C1-C4 alquila, C2-C4alquenila e fenila são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de Ra;
R7 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-C1-C4alquila ou -C(O)-O-C1-C4 aIquila, em que C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 substituintes selecionados de Rb; ou
ou R1 e R6, tomados juntos com a Fórmula II, formam:

R8 é selecionado do grupo consistindo em H, -C(O)- C1-C4alquila ou C(O)-O-C1-C4 alquila, em que C1-C4alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de Ra;
Ra é selecionado, independentemente para cada ocorrência, de carbóxi, hidroxila, halogênio, amino, fenila, C1-C4alquila e C1-C4alcóxi;
Rb é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em carbóxi, hidroxila, halogênio, amino, fenila, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi e -NH-RC; e
Rc é selecionado, independentemente para cada ocorrência, -C(O)-O-C1-C4alquila; e -C(O)-C1-C4alquila.

Em uma modalidade exemplificativa, uma porção R1 de Fórmula I, II, la ou lb pode ser selecionada do grupo consistindo em:

Compostos exemplificativos incluem:

São divulgados aqui compostos selecionados do grupo consistindo em:

e sais, estereoisômeros ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os compostos da presente divulgação e formulações dos mesmos se destinam a incluir uma forma D-isomérica, uma forma L-isomérica ou uma mistura racêmica (formas D- e L-isoméricas) de qualquer um ou mais dos compostos. Além disso, as formulações dos compostos se destinam a incluir qual-quer combinação ou proporção de formas L-isoméricas para formas D-isoméricas de um ou mais dos análogos descritos aqui. Essas e outras formulações dos compostos divulgados compreendendo uma proporção maior da forma de análogo D- e/ou L-isomérica podem possuir característica terapêutica intensificada com relação a formulações racêmicas de um composto ou mistura de compostos divulgada. Por exemplo, os compostos divulgados podem ser enantiômeros, por exemplo:

Os compostos divulgados podem proporcionar abertura eficiente do canal de cátions no receptor de NMDA, por exemplo, podem se ligar ou associar ao sítio de glutamato do receptor de NMDA para auxiliar na abertura do canal de cátions. Os compostos divulgados podem ser usados para regular (ativar ou desativar) o receptor de NMDA mediante ação como um agonista.

Os compostos conforme descrito aqui podem ser agonistas parciais do receptor de NMDA com sítio de glicina. Um agonista parcial, conforme usado no presente contexto, deverá ser entendido como significando que, em uma baixa concentração, o análogo atua como um agonista e, em uma alta concentração, o análogo atua como um antagonista. Ligação à glicina não é inibida pelo glutamato ou por inibidores competitivos de glutamato e também não se liga ao mesmo sítio que o glutamato sobre o receptor de NMDA. Há um segundo sítio e distinto para glicina no receptor de NMDA. O canal de íons ligante-ativado do receptor de NMDA está, assim, sob o controle de pelo menos esses dois sítios alostéricos distintos. Os compostos divulgados podem ser capazes de ligação ou associação ao sítio de ligação à glicina do receptor de NMDA. Em algumas modalidades, os compostos divulgados podem possuir uma potência que é 10 vezes ou mais aquela da atividade dos agonistas parciais com sítio de glicina do receptor de NMDA existentes. Por exemplo, os compostos divulgados podem possuir uma potência 10 vezes a 20 vezes intensificada comparado com o GLYX-13. GLYX-13 é representado por:

Por exemplo, são proporcionados aqui compostos que podem ser pelo menos cerca de 20 vezes mais potentes quando comparado ao GLYX-13, conforme medido pela condutância de um único neurônio ativado por receptor de NMDA "burst" ativada (Inmda) em uma cultura de neurônios piramidais CA1 hipocampais em uma concentração de 50 nM. Em outra modalidade, um composto proporcionado pode ser capaz de geração de uma condutância de um único neurônio ativado por receptor de NMDA estimulada por um único choque intensificado (Inmda) em neurônios piramidais CA1 hipocampais em concentrações de 100 nM a 1 μΜ. Os compostos divulgados podem ter potência intensificada quando comparado ao GLYX-13, conforme medido pela magnitude de potencialização a longo prazo (LTP) em sinapses colaterais CA-1 de Schaffer em cortes hipocampais in vitro.

Vias Sintéticas

Os esquemas a seguir são esquemas sintéticos representativos que podem ser usados para preparar os compostos divulgados e intermediários dos mesmos.

Esquema 1: Preparo de Compostos

Esquema 2

Nitrato de amónio cérico ou "CAN" é o composto químico com a fórmula (NH4)2Ce(NO3)6· Esse sal laranja-vermelho solúvel em água é amplamente usado como um agente de oxidação em síntese orgânica. Esse composto é usado como um oxidante padrão em análise quantitativa.
PMP refere-se a p-metoxibenzilideno; Cbz refere-se a um radical carbobenzilóxi que pode ser representado como:

Composições

Em outros aspectos, formulações e composições compreendendo os compostos divulgados e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável são proporcionadas. Em algumas modalidades, uma formulação considerada compreende uma mistura racêmica de um ou mais dos compostos divulgados.

Formulações consideradas podem ser preparadas em qualquer uma de uma variedade de formas para uso. À guisa de exemplo e não limitação, os compostos podem ser preparados em uma formulação adequada para administração oral, injeção subcutânea ou outros métodos para administração de um agente ativo a um animal conhecidos na técnica farmacêutica.

Quantidades de um composto divulgado, conforme descrito aqui, em uma formulação podem variar de acordo com fatores tais como o estado da doença, idade, sexo e peso do indivíduo. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para proporcionar a resposta terapêutica ótima. Por exemplo, um único bolo pode ser administrado, várias doses divididas podem ser administradas com o tempo ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada, conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica. É especialmente vantajoso formular composições parenterais em uma forma de dosagem unitá- ria para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de unidade de dosagem, conforme usado aqui, refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para os mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido.

A especificação para as formas de unidade de dosagem da invenção são orientadas por e diretamente dependentes de (a) as características únicas do composto selecionado e o efeito terapêutico a ser obtido em particular e (b) as limitações inerentes na técnica de composição, tal como um composto ativo para o tratamento de sensibilidade em indivíduos.

Conforme usado aqui, "veículo farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente" inclui qualquer e todos.

Composições terapêuticas devem, tipicamente, ser estéreis e estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento. A composição pode ser formulada como uma solução, microemulsões, lipossoma ou outra estrutura ordenada adequada à alta concentração de fármaco. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido e semelhantes) e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, mediante o uso de um revestimento, tal como lecitina, mantendo o tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e mediante o uso de ten-soativos. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, tais como manitol, sorbitol ou cloreto de sódio, na composição. Absorção prolongada das composições injetáveis pode ser obtida incluindo, na composição, um agente o qual retarda a absorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina.

Os compostos podem ser administrados em uma formulação de liberação com o tempo, por exemplo, em uma composição a qual inclui um polímero de liberação lenta. Os compostos podem ser preparados com veículos que protegerão o composto contra liberação rápida, tal como uma formulação com liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de distribuição micro-encapsulados. Polímeros biodegradáveis, biocompatíveis podem ser usados, tais como acetato de etileno vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, ácido poliláctico e copolímeros de ácido poliláctico/poliglicolídeo (PLG). Muitos métodos para o preparo de tais formulações são, em geral, conhecidos por aqueles versados no campo.

Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas mediante incorporação do composto na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, conforme requerido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, dispersões são preparadas incorporando o composto ativo em um veículo estéril o qual contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para o preparo de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparo são secagem a vácuo e liofilização, os quais proporcionam um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução previamente filtrada estéril dos mesmos.

De acordo com um aspecto alternativo da invenção, um composto pode ser formulado com um ou mais compostos adicionais que intensificam a solubilidade do composto.

Métodos

Métodos para tratamento de distúrbios cognitivos e para intensificação de aprendizado são proporcionados. Tais métodos incluem administração de uma formulação farmaceuticamente aceitável de um ou mais dos compostos divulgados a um paciente que precisa dos mesmos. Também considerados são métodos de tratamento de pacientes sofrendo de déficits de memória associados ao envelhecimento, esquizofrenia, distúrbios especiais de aprendizado, convulsões, convulsões pós-derrame, isquemia cerebral, hipoglicemia, ataque cardíaco, epilepsia, enxaqueca, bem como doença de Huntington, mal de Alzheimer e mal de Parkinson.

Outros métodos considerados incluem o tratamento de isquemia cerebral, derrame, trauma cerebral, tumores cerebrais, dor neuropática aguda, dor neuropática crônica, distúrbios do sono, vício em drogas, depressão, determinados distúrbios da visão, abstinência de etanol, ansiedade e incapacida-des de aprendizado e memória. Em ainda outro aspecto, um método para intensificação de alívio de dor e para proporcionar analgesia a um animal é proporcionado.

EXEMPLOS

Os exemplos a seguir são fornecidos para fins ilustrativos apenas e não se destinam a limitar o escopo da divulgação.

Exemplo 1, Síntese de Derivados de espiro β-lactama derivados de pirrolidona

A sequência de reação a seguir foi usada (Esquema A) para sintetizar espiro lactamas. Hexa-hidro-1,3,5-triazinas, cloreto ácido de Cbz-L-prolina e cloreto ácido de N-(Cbz) O-(benzil éter)-L-treonina como materiais de iniciação.
Esquema A:

Exemplo 2. Síntese de Compostos e intermediários

Espiro lactama 3. A síntese de espiro lactama 3 C4 não substituído foi conduzida via reação de Staudinger de metilenoimina derivada de triazina 2. A reação de [2 + 2]-cic!oadição entre o ceteno derivatizado de cloreto ácido de Cbz-L-prolina e a metilenoimina foi realizada da seguinte forma: ceteno foi gerado por meio de desidrocloração do cloreto ácido com trietilamina a -40°C durante 45 min e, então, uma solução em diclorometano de triazina 2 e eterato de trifluoreto de boro (a qual despolimeriza a triazina) foi adicionada. Após 12 horas, o espiro lactama 3 correspondente foi obtido como uma mistura de enanti-ômeros, com um rendimento de 30 a 50%. A remoção oxidativa do grupo PMP do espiro lactama 3 na presença de CAN proporcionou o espiro lactama 4 derivado N-não substituído o qual, quando de tratamento com Pd(OH)2/C, proporcionou os intermediários de espiro lactama 5 correspondentes.

O espiro lactama 4 foi obtido em uma pureza de 93% (HPLC) após purificação por meio de cromatografia sobre sílica-gel. Espiro lactama 5 foi obtido com purezas >90% (através de RMN) após cromatografia sobre sílica-gel usando eluição em gradiente de acetato de etila em ciclo-hexano a 20% a 70%, em um rendimento de 50%.

Exemplo 3. Vias Sintéticas para Compostos Intermediários

Triazina 2. A uma solução de p-anisidina (24,6 g, 200 mmols) em uma mistura (500 mL) de acetato de etila / água (1:1), esfriada a 0°C, uma solução aquosa (17 mL) de formaldeído (37%) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas a 0°C, então, 1 hora em temperatura ambiente e a camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e um sólido branco foi obtido. Esse sólido foi lavado uma vez com dietil éter para proporcionar 26,3 g (sólido foi seco a 40°C durante a noite) de triazina pura 2 em um rendimento de 97%.

Intermediários de espiro lactama 3. A uma solução agitada do cloreto ácido de N-benziloxicarbonil L-prolina (5 g, 18,7 mmols) em diclorometano seco (65 mL) esfriado para -40°C, foi adicionada gota a gota trietilamina (10,4 mL, 74,7 mmols). A solução se tornou amarela para confirmar que o ceteno foi formado.

Após 45 min a -40°C, uma solução púrpura de triazina 2 (2,52 g, 6,16 mmols) e BF3 OEt2 (2,37 mL, 18,7 mmols), previamente misturada em CH2CI2 (35 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente durante a noite e, então, dissipada com NaHCO3 saturado aquoso. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2 (20 mL); as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) e secas sobre Na2SO4 anidro. A solução foi, então, concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel usando elui-ção em gradiente de 100% / ciclo-hexano a 20% de acetato de etila / ciclo-hexano para proporcionar 7,01 g de produto puro com um rendimento de 37%.

Intermediários de espiro lactama 4. A uma solução agitada de espiro lactama 3 (2,4 g, 6,55 mmols) em acetonitrilo (49 mL) a -10°C, foi adicionado gota a gota durante 1 hora CAN (10,8 g, 19,6 mmols), previamente dissolvido em H2O (30 mL). Após a adição estar completa, a mistura foi agitada durante 45 min (TLC não mostrou material de iniciação restante). A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e NaHCO3 saturado (50 mL). À camada orgânica, foram adicionados água (100 mL) e bissulfito de sódio sólido (20 eq). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro.

A solução foi, então, concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel usando eluição em gradiente de 100% / ciclo-hexano a 50% de acetato de etila / ciclo-hexano para proporcionar 0,87 g de produto puro em um rendimento de 50%.

Intermediários de espiro lactama 5 (AK-51). 0,5 g de 4 foi dissolvido em 20 mL de acetato de etila e transferido, via uma cânula, para um frasco sob hh (1 atm) contendo 50 mg de catalisador Pd(OH)2-C a 10%. A mistura foi agitada durante a noite sob H2 a 344,7 kPa (50 PSI) e, então, o catalisador foi filtrado através de celite. A camada orgânica foi concentrada e purificada por meio de cromatografia sobre sílica-gel para proporcionar 120 mg de produto em um rendimento de 50%.

Cloreto ácido de N-(Cbz)-O-(benzil éter)-L-treonina 7. A uma solução agitada de N-(Cbz)-O-(benzil éter)-L-treonina (0,95 g, 2,7 mmols) em éter seco (27 mL) foi adicionado PCI5 (0,61 g, 2,9 mmols) e a mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Então, o solvente foi removido com alto vácuo em temperatura ambiente. Tolueno foi adicionado e removido conforme acima. O sólido branco bruto foi usado sem qualquer purificação para a reação de acoplamento.

Intermediários de espiro lactama 8 e 9. A uma solução agitada de espiro lactama 4 (200 mg, 0,76 mmol) em THF seco (4 mL) a -78°C foi adicionado BuLi (0,32 mL, 0,80 mmol em hexano) gota a gota. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora. Cloreto ácido de N-(Cbz)-O-(benzil éter)-L-treonina 7 em THF (4 mL) foi adicionado a -78°C. A mistura foi agitada durante a noite de -78°C para a temperatura ambiente.

A mistura de reação foi dissipada com NH4CI saturado (10 mL) e acetato de etila (10 mL) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas para proporcionar 0,44 g de produto bruto. O produto bruto foi eluído através de sílica-gel com um gradiente de CH2CI2 a 100% a MeOH a 2% / CH2CI2, proporcionando frações que oscilavam, quanto à pureza, de 44% a 73%. Essa reação foi repetida sobre 0,28 g de espiro lactama 4 e proporcionou, após cromatografia, frações com purezas que oscilavam de 50% a 73%.

Exemplo 4. Ensaio de Ligação ao Receptor de NMDA Preparo de Tecido:

Membranas sinápticas brutas foram preparadas a partir de hipocampo de rato ou prosencéfalo de rato (ratos machos Sprague-Dawley) e lavadas extensivamente para remover os aminoácidos endógenos, conforme previamente descrito por Ransom e Stec (1988). Resumidamente, as membranas sinápticas brutas foram ressuspensas em 20 volumes de tampão de Tris-HCI a 5 mM, pH de 7,4 (para uso em experimentos de [3H]TCP-ligação) ou em 20 volumes de tampão de Tris-acetato a 5 n\M, pH de 7,4 (para uso em estudos de [3H]glicina-ligação) e homogeneizadas usando um Polytron (Virtis shear; Virtis, NY, E.U.A.). As membranas foram, então, peletizadas por meio de centrifugação a 48.000 g durante 20 min. Essa etapa foi repetida duas vezes e o homo-genato foi armazenado a -70° C no mesmo tampão. Antes de cada uso, os ho-mogenatos foram descongelados em temperatura ambiente, peletizados e lavados mais quatro vezes. Para o experimento com [3H]glicina, a pelota foi primeiro incubada durante 30 min a 25°C em tampão de Tris-acetato a 5 mM contendo Triton X-100 a 0,04% e, então, lavada quatro vezes por meio de homogeneização e centrifugação. As membranas lavadas finais foram ressuspensas em concentrações de 2-3 mg/ml em tampão de Tris-HCI a 5 mM ou tampão de Tris-acetato a 5 mM.

Ensaios de Ligação a TCP:

Medições de ligação específica a [3H]TCP foram realizadas conforme descrito previamente (Haring et ai, 1986, 1987; Kloog et ai, 1988a). As misturas de reação finais consistiam em 50-100 μg de proteína de membrana em 200 μΙ de tampão de Tris-HCI a 5 mMe continham [3H]TCP ou [3H]TCP e a concentração apropriada de ligantes do receptor de NMDA ou mAbs. As reações foram iniciadas mediante a adição das membranas às misturas de reação. A menos que de outro modo indicado, os ensaios de ligação foram realizados sob condições não equilibradas a 25°C durante 1 h. Ligação não específica foi determinada em amostras em paralelo contendo PCP não rotulado a 100 μΜ. As reações de ligação foram determinadas por meio de filtração sobre filtros de vidro Whatman GF/B que tinham sido pré-tratados com polietilenoimina a 0,1% durante 1 h.

A dissociação de [3H]TCP de seu sítio de ligação na membrana foi medida após equilíbrio dos receptores com [3H]TCP a 20 nM durante 120 min. A reação de dissociação foi iniciada mediante a adição de PCP não rotulado a 100 μM na presença e ausência de ligantes do receptor de NMDA ou mAb. As reações foram terminadas imediatamente (tempo zero) e após incubação durante os períodos de tempo adicionais indicados.

Os efeitos dos três compostos foram examinados sobre 1) condu-tância de um único neurônio ativada por receptor de NMDA (Inmda) em neurônios piramidais CAI hipocampais e 2) a magnitude de potencialização a longo prazo (LTP) e depressão a longo prazo (LTD) em sinapses CA1 colaterais de Schaffer, em cortes hipocampais in vitro. GLYX-13 foi reportado como exibindo uma intensificação em baixa concentração (1-10 μΜ) de LTP e Inmda "burst"-ativados, enquanto que reduzia, simultaneamente, a LTD e Inmda estimulado por um único pulso. Uma concentração de GLYX-13 cem vezes maior de 100 μΜ se converteu em redução de LTP e "burst" Inmda e não afetou mais a LTD.

Composto B mostrou uma intensificação de 20 vezes na potência comparado com GLYX-13. 50 nM desse composto intensificaram acentuada-mente a Inmda estimulada por um único choque (1A) e "burst" (1B), bem como duplicou a magnitude de LTP (1E). Em contraste, NRX-10.050 a 1 μΜ reduziu significativamente a Inmda estimulada por um único choque (1C) e "burst" (1C), remanescente de GLYX-13 a 100 μΜ (vide figura 2).

AK-51 exibiu menos potência do que o composto B, mas exibiu uma faixa de concentração mais ampla em suas ações estimulatórias (figura 3). NRX-10.051 a 100 nM (2A) e 1 μΜ intensificou a Inmda estimulada por um único choque, enquanto que NRX-10.051 a 1 uM duplicou a magnitude de LTP (2D), ao mesmo tempo em que não alterou a LTD (2E).

AK-52 produziu apenas uma intensificação branda de Inmda estimulada por um único choque em uma baixa concentração (100 nM; 3A), a qual se converteu em redução significativa na Inmda em uma concentração de 1 uM (3B). AK-52 a 100 nM produziu uma intensificação de LTP similar, quanto à magnitude, ao composto B e AK-51, mas essa se converteu a uma redução leve, mas significativa, na LTP na concentração de 1 μΜ, sem alterar a LTD.

Esses três compostos mostraram uma intensificação de cerca de 20 vezes na potência comparado com o GLYX-13. Composto B é o intensifica-dor mais potente de Inmda baixas concentrações (50 nM). Embora a intensificação de Inmda pelo AK-51 seja de menor magnitude, esse efeito permaneceu quando o AK-51 foi aumentado 10 vezes (100 nM para 1 μΜ). O AK-52 foi o intensificador de Inmda mais fraco e esse efeito reverteu mais rapidamente para uma franca redução na Inmda.

Esses compostos intensificaram a magnitude de LTP em graus similares, aproximadamente uma duplicação. GLYX-13 foi o único composto que pôde, simultaneamente, aumentar a LTP e reduzir a LTD: AK-52 não afetou a LTD, mesmo em uma concentração que reduzia a Inmda· GLYX-13 pode intensificar seletivamente a Inmda mediada por receptores de NMDA contendo subuni-dades NR2A/B e esses receptores estão localizados em loci extrassinápticos e são mais fortemente ativados por "bursts" neuronais que induzem à LTP. Embora todos os compostos testados tenham efeitos potentes sobre a LTP e Inmda, os menores efeitos sobre a LTD sugerem que eles têm seletividade aumentada por sítios de glicina no receptor de NMDA contendo NR2A/B do que o GLYX-13.

Exemplo 5. Modelo de Aprendizado em T-labirinto

Ratos machos do cruzamento F1 de Fisher 344 X Brown Norway (FBNF1) de 3 meses de idade foram usados para esse estudo. O T-labirinto foi construído com braços (45 cm de comprimento x 10 cm de largura x 10 cm de altura) feitos de Plexiglas preto envolvendo o labirinto. Duas tampas de garrafa de plástico, revestidas com malha de arame, foram presas à extremidade de cada braço-alvo no qual o alimento, como recompensa (Cheerios, 100 mg/pedaço) foi colocado. Antes de início de treinamento, os animais foram gradualmente privados de alimento até aproximadamente 85% de seu peso de a-limentação livre. Em três dias sucessivos antes de início de treinamento, os animais foram habituados ao T-labirinto com alimento localizado por todo o labirinto. No primeiro dia de treinamento, os animais foram recompensados por es-colhas no braço direito e foram treinados com um critério de 9 de 10 escolhas corretas consecutivas. No segundo dia, os animais foram recompensados por escolhas no braço esquerdo e foram treinados com um critério de 9 de 10 escolhas corretas consecutivas. No dia de testagem subsequente, aos animais foram fornecidas injeções de AK51 (0,3,1,3, 10, 30 mg/kg p.o.) ou veículo DMSO (1 mg/ml; Sigma, Saint Louis MO) de uma maneira às cegas via ingestão gástrica forçada (4", 16-ga; Braintree Scientific, Braintree MA) 60 min antes do início de testagem (n = 8-9 por grupo). No primeiro experimento de testagem, ambos os braços tinham uma isca de alimento e, nos 20 experimentos subsequentes, apenas escolhas alternadas (opostas à escolha anterior do animal) foram recompensadas (intervalo interexperimento de ~30 s). O número de tentativas até atingir os critérios (5 escolhas corretas consecutivas) foi calculado para cada animal. Os dados foram analisados por meio de ANOVA, seguido por testes post hoc de Fisher PLSD, que comparam as doses de fármaco individuais com veículo (α = 0,05).

A figura 5 representa a média (± SEM) de tentativa até atingir os critérios na tarefa em T-labirinto alternado (20 tentativas) em ratos de 3 meses de idade privados de alimento. Os animais foram injetados p.o. com 0,0,3,1,3,10 ou 30 mg/kg de AK051 em veículo DMSO (n = 8-9 por grupo) 60 min antes de início de testagem. *** P < 0,001, ** P < 0,01, post hoc de Fisher PLSD vs. veículo.

Exemplo 6. Teste com Formalina de Dor Neuropática

Experimentos foram conduzidos conforme previamente descrito (Abbott et al. Pain, 60, 91-102,1995; Wood et al., Neuroreport, 19, 1059-1061 2008). Ratos machos do cruzamento F1 de Fisher 344 X Brown Norway (FBNF1) de 3 meses de idade foram usados para esse estudo. Antes de início de testagem, os animais foram habituados à câmara de testagem (Plexiglass opaco de 30 x 30 x 60 cm) durante 10 min por dia, durante 2 dias consecutivos. No dia de testagem, aos animais foram fornecidas injeções de AK51 (0,3,1,3, 10, 30 mg/kg p.o.) ou veículo DMSO (1 mg/ml; Sigma, Saint Louis MO) de uma maneira às cegas via ingestão gástrica forçada (4", 16-ga; Braintree Scientific, Braintree MA) 60 min antes de injeções de formalina (n = 8-9 por grupo). Os animais foram colocados na câmara de testagem 10 min antes da injeção de formalina. Para a injeção de formalina, os ratos foram manualmente contidos e fornecida uma injeção subcutânea de formalina a 1,5% (50 μL com agulha de 26-ga; Sigma, Saint Louis MO) na almofada da pata lateral sobre a superfície plantar da pata traseira esquerda. Após as injeções de formalina, os ratos foram colocados de volta nas câmaras de testagem. Os animais foram gravados a partir de baixo com o auxílio de um espelho em ângulo durante 50 min após a injeção de formalina. O tempo total gasto lambendo a pata que recebeu a injeção e o número total de recolhimento da pata que recebeu a injeção durante a fase posterior (30-50 min após a injeção de formalina) foram quantificados offline de uma maneira às cegas por um experimentador treinado com alta confiabilidade (r > 0,9) inter- e intraclassificação para ambas as medidas. Todos os animais foram sacrificados com CO2 imediatamente após testagem. Os dados foram analisados por meio de ANOVA, seguido por testes post hoc de Fisher PLSD que comparam as doses de fármaco individuais com veículo (α = 0,05). A figura 6 representa a analgesia % média (± SEM) definida como redução % nos recolhimentos da pata na resposta em fase posterior (30-50 min) após injeção intraplantar de formalina (50 μL de formalina a 1,5%).

Exemplo 7. Formulações Orais para Intensificação de Aprendizado e Memória

Um preparado oral de AK-51 foi feito em sulfóxido de dimetila (DM-SO). Todas as doses foram administradas em um volume de 300 pl. Os animais foram, então, alimentados p.o. por meio de ingestão oral forçada (alimentação forçada pela boca com uma agulha de alimentação inserida) em um volume calculado para distribuir ao animal uma dose definida baseada no peso corporal, como segue: 0,0 mg/kg, 300 μL de DMSO (veículo); 0,3 mg/kg, 300 μL em DMSO; 1,0 mg/kg, 300 μL em DMSO; 3,0 mg/kg, 300 μL em DMSO; 10,0 mg/kg, 300 μL em DMSO; 30,0 mg/kg, 300 μL em DMSO.

Os animais foram injetados 60 minutos antes de início de testagem com uma das quantidades de dose mencionadas acima. Então, uma tarefa em T-labirinto alternado (20 tentativas) foi usada para avaliar o comportamento de aprendizado dos animais. Esse protocolo é descrito no Exemplo 5. Resumidamente, o T-labirinto é uma tarefa de escolha. O rato em questão foi colocado na base do "T". Após uma curta pausa, ele foi deixado explorar o labirinto e escolher entrar nos braços direito ou esquerdo. A escolha é classificada de acordo com uma variedade de critérios, incluindo alternação espontânea, recompensa com indícios ou indicar uma preferência. Baseado no critério usado nesse estudo, o T-labirinto foi usado para testar o aprendizado e memória. Alimento colocado em uma extremidade do labirinto foi usado como um agente de reforço positivo para cada teste com o animal.

Os animais aos quais foi fornecida uma dose de 1,0 mg/kg pela boca de AK-51 demonstraram uma intensificação estatisticamente significativa de comportamento de aprendizado no teste com T-labirinto (P< 0,001). Os animais aos quais foi fornecida uma dose de 3,0 mg/kg dose pela boca do análogo não peptídico NRX-10.051 também demonstraram uma intensificação estatisticamente significativa de comportamento de aprendizado no teste com T-labirinto (P<0,01).

Exemplo 8. Isômeros

Os dois isômeros diferentes de AK-55 foram usados em um ensaio de ligação a NDMA, conforme no Exemplo 4. Um isômero de AK-55 intensifica potencialmente o NMDA, enquanto que o outro não. Afigura 7A indica o curso de tempo de efeito de aplicação de um banho de 15 min de AK55 a 1 μΜ (barra sólida) sobre a corrente ativada por receptor de NMDA farmacologicamente isolado normalizado em neurônios piramidais CA1 sob registro em célula inteira (média ± SEM, n = 6). B: Curso de tempo do efeito de aplicação de um banho de 15 min de AK55 a 1 μΜ (barra sólida) sobre corrente ativada por receptor de NMDA farmacologicamente isolado normalizado em neurônios piramidais CA1 sob registro em célula inteira (média ± SEM, n = 7). C: Curso de tempo do efeito de aplicação de um banho de AK6 a 1 μΜ (barra sólida, círculos fechados, n = 8) comparado com cortes de controle não tratados (círculos abertos, n = 8) sobre a magnitude de potencialização a longo prazo (Long-Term Potentiation -LTP) de declínio de potencial pós-sináptico excitatório extracelular (média ± SEM fEPSP) induzido por estimulação colateral de Schaffer de alta frequência (2 x 100 Hz/500 ms).

Exemplo 9. Ensaios Bioquímicos

A Tabela B representa os resultados de ensaios de ligação contra
vários alvos com AK51:

EQUIVALENTES

Aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de determinar, usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas da invenção descrita aqui. Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos pelas reivindicações a seguir.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

Todos os conteúdos de todas as patentes, pedidos de patente publicados, websites e outras referências citadas aqui são aqui expressamente incorporados na íntegra por referência.

Claims

Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula I:
e sais, estereoisômeros e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; em que
T é, independentemente para cada ocorrência, CR4R4’ e n é 0, 1, 2 ou 3;
A está opcionalmente presente e é selecionado de fenila ou piridina, em que A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R1 é selecionado do grupo consistindo em H, hidroxila, -S(O)2-C1-C4 alquila, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, fenila, e R7, em que C1-C4 alquila e C2-C4alquenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R3 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, hidroxila, C1-C4alquila, amido, amina e C2-C4alquenila, em que C1-C4alquila e C2-C4alquenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R4 e R4’ são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, hidroxila, fenila, C1-C4alquila, amido, amina, Ci-C4alcóxi e C2-C4 alquenila, em que C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C1-C4alcóxi e fenila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, R7, S(O)2-C1-C4 alquila, e C1-C4alquila, em que C1-C4alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R5 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, C2-C4alquenila, dano, amino, fenila e hidroxila, em que C1-C4alquila, C2-C4alquenila e fenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R7 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-C1-C4alquila e C(O)-O-C1-C4alquila, em que C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de Rb;
Ra é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, amino, C1-C4 alquila e C1-C4 alcoxi;
Rb é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em carbóxi, hidroxila, halogênio, amino, C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi e -NH-RC; e
Rc é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em -C(O)-O-C1-C4alquila; e -C(O)-C1-C4alquila.
Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
Composto de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é -C(O)-C2-C4alquila substituída em um carbono por NH2 e outro carbono por hidroxila.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de que C1-C4alquila é selecionada do grupo consistindo em metila, etila, propila, n-butila e t-butila, em que C1-C4alquila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl e Br.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que R1 é
Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Composto, caracterizado pelo fato de que é representado por:
la ou
lb
e sais, estereoisômeros e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; em que
R1 é selecionado do grupo consistindo em H, hidroxila, -S(O)2-C1-C4 alquila, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, fenila, e R7, em que C1-C4 alquila e C2-C4alquenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R3 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, hidroxila, C1-C4alquila, amido, amina e C2-C4alquenila, em que C1-C4alquila e C2-C4alquenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, R7, S(O)2-C1-C4 alquila, e C1-C4alquila, em que C1-C4alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R5 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, C2-C4alquenila, dano, amino, fenila e hidroxila, em que C1-C4alquila, C2-C4alquenila e fenila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Ra;
R7 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-C1-C4alquila e C(O)-O-C1-C4alquila, em que C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de Rb;
Ra é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, amino, C1-C4 alquila e C1-C4 alcóxi;
Rb é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em carbóxi, hidroxila, halogênio, amino, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e -NH-RC; e
Rc é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em -C(O)-O-C1-C4alquila; e -C(O)-C1-C4alquila.
Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela
Fórmula II:
e sais, estereoisômeros e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; em que
R1 é selecionado do grupo consistindo em H, hidroxila, -S(O)2-C1-C4 alquila, C1-C4alquila, e R7, em que C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxila, e amino;
R3 e R3’ são, cada um, H;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H e R7;
R5 é H;
R6 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C2-C4alquenila, ciano, amino, fenila e hidroxila em que C1-C4 alquila, C2-C4alquenila e fenila são opcionalmente substituídas por 1,2 ou 3 substituintes selecionados de Ra;
R7 é-C(O)-C1-C4alquila, em que C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de Rb;
Ra é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em hidroxila , halogênio, amino, fenila, C1-C4alquila e C1-C4alcóxi;
Rb é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em carbóxi, hidroxila, halogênio, amino, fenila, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi e -NH-RC; e
Rc é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo consistindo em -C(O)-O-C1-C4alquila e -C(O)-C1-C4alquila.
Composto de não-peptidila, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:

ou sais, estereoisômeros e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Composição farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-9 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que é adequada para administração oral a um paciente.