CN116763746A - 一种布瑞哌唑口崩片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有布瑞哌唑的口崩片，该制剂由填充剂特别优选口感良好的甘露醇和具有一定崩解作用的微晶纤维素及粘合剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂组成。本发明公开的布瑞哌唑口崩片，患者服用时不需用水或只需少量用水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化***吸收后起效，适用成人重度抑郁症的急性和维持治疗，以及成人广泛性焦虑的急性治疗的治疗。本发明同时还提供了制备方法，所述方法工艺简单，成本低，属于医学制药技术领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗重度抑郁的口崩片及其制备方法，其活性成分是布瑞哌唑，该制剂制备工艺简单可控，不同含量情况下仍然具有相同且稳定的活性成分溶出特性，口服起效快且顺应性好，属医药技术领域。
背景技术
Brexpiprazole于2015年7月10日获得了美国食品和药物管理局（FDA）的上市批准。此化合物最初由大冢制药发现，并由大冢和灵北联合开发，已于八月初登陆美国市场，商品名是Rexulti。Brexpiprazole作为5-HT/DA活动调节剂，可拮抗5-HT2A受体及去甲肾上腺素a受体，具有5-HT1A受体及D2受体部分激动剂作用。适用于治疗精神***症的成年患者，并且联合抗抑郁药，辅助治疗成年重度抑郁症患者。
布瑞哌唑（Brexpiprazole），对于精神病人来说，特别是老人和小孩，普通片剂口服顺应性较差且起效较慢。开发一种不需要用水送服、容易吞咽、随时随地可以服用而又快速起效的制剂是非常必要的。近年来口服速释固体制剂，一直是研究的热点，此类药物可在无水（或仅有少量水存在）的条件下迅速崩解或分散成细小的颗粒，一般崩解时限在1-3min，随吞咽动作进入消化道，在胃肠道中分散面积大且更均匀，迅速起效，且避免了药物对胃肠道的局部刺激性，不良反应降低。体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。可见口服速释固体制剂相较其他剂型更具有优势。
根据BCS***，Bresxiprazole是II类药物，具有低水溶性和高渗透性化合物。美国专利No. No.7,888,362,8,349,840,8,618,109描述了Brengiprazole产品，以及用于治疗主要抑郁症（MDD）和精神***症的用途。
美国专利No.美国专利No.10,30,7419及其家庭等同物美国公布No 20140234417,2010158227,201015824,2010165215和US20190240215公开了Brengiprazole片剂组合物和制造片剂的方法。在所述美国应用中公开的片剂组合物包含赋形剂，其包含稀释剂（乳糖，玉米淀粉和微晶纤维素），粘合剂（羟丙基纤维素），崩解剂（低取代的羟丙基纤维素，羧甲基淀粉），和润滑剂（硬脂酸镁），也公开了制备Bresprazole片剂的造粒（干湿）方法，并且所述片剂组合物具有优异的崩解，储存稳定性和更高的光稳定性。使用I）羟丙基纤维素作为优选的粘合剂和II）使用涂层含有涂层以获得所述性质的羟丙基纤维素的专利和专利申请。
印度专利申请No.201611038602公开了固体口服药物组合物，其包含基本上不含崩解剂和/或粘合剂的Brexpiprazole。
印度专利申请No.201721002429公开了包含Brexpiprazole，粘合剂和稳定剂的药物组合物，其中粘合剂选自基因酮或配硼酮和选自EDTA盐和抗坏血酸或其衍生物的稳定剂。
现有技术的组合物可用于最小化与Brespiprazole组合物相关的问题，但仍然需要设计Bresprazole片剂的药物组合物，其经济和商业上可行，具有优异的溶解，储存稳定性和高光稳定性。
本发明的发明人发现，使用羟丙基甲基纤维素（HPMC）及羟丙基β环糊精作为Brexprazole或其药学上可接受的盐的药物组合物中的赋形剂的使用表现出优异的溶解和储存稳定性，并且与销售的参考产品Rexulti相似。
此外，本发明的发明人发现，与市场参考产品REXULTI®相比，原料药粒径D90≤15μm其提供了与市场上的参考产品REXULTI®相比的改善的溶解和生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于针对背景技术提到的问题，提供一种口崩片及其制备方法，主要用于一些特殊人群的使用，用儿童、老年、吞咽困难或特殊环境下的病人等，特别是患有抑郁症，不愿主动用药或者不配合用药的患者。
实现上述目的的本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种布瑞哌唑口崩片，该制剂由以下重量百分比的成分组成：1-5%的布瑞哌唑、20-90%的填充剂、1-5%的崩解剂、0.5-5%的矫味剂、0.05-5%的润滑剂，其中所述的络合剂为羟丙基β环糊精，葡萄糖酸内酯，粘合剂优选为羟丙基甲基纤维素。填充剂为δ-甘露醇、乳糖、微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH103、微晶纤维素PH105、淀粉中的一种或多种，特别优选δ-甘露醇和微晶纤维素PH105。
崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮CL、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钙中的一种或多种。由以下步骤制备而成：
（1）将布瑞哌唑气流粉碎，粒径D90≤10μm；备用。
（2）将原料与络合剂溶于50%乙醇-水溶液中，将填充剂放入流化床中，采用顶喷方式进行制粒，温度控制在35-55℃，颗粒干燥至水分低于3%，并以24目筛进行整粒。
（3）将整粒后颗粒、外加崩解剂及矫味剂加入混合均匀后再加入润滑剂混合均匀。
（4）将步骤（3）所得混合物压片，硬度20-40N。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，进一步了解一种布瑞哌唑口崩片及其制备方法，但本发明不受其限制。
以下各实施例和对比实施例压制的片剂，如未另外说明，均用同一型号的压片机进行压制，并均将硬度控制在20-40N范围内。
一、试验
表1
| 原辅料名称 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
| 布瑞哌唑 | 1.00 | 2.00 | 3.00 | 4.00 |
| δ-甘露醇 | 60.20 | 66.60 | 60.20 | 58.20 |
| 微晶纤维素PH102（内加） | 31.30 | 23.90 | 29.30 | 20.30 |
| 交联羧甲基纤维素钠（内加） | 3.00 | 3.00 | — | — |
| 交联聚维酮XL（内加） | — | — | 3.0 | 8.0 |
| 羟丙甲纤维素（润湿剂） | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
| 羟丙基β环糊精（润湿剂） | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
| 交联羧甲基纤维素钠（外加） | 2.00 | 2.00 | — | — |
| 交联聚维酮XL（外加） | — | — | 2.00 | 7.00 |
| 硬脂酸镁（外加） | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 |
制备工艺：
（1）将布瑞哌唑气流粉碎，粒径D90≤10μm；备用。
（2）将原料与粘合剂及络合剂溶于50%乙醇-水溶液中，将填充剂放入流化床中，采用顶喷方式进行制粒，温度控制在35-55℃，颗粒干燥至水分低于3%，并以24目筛进行整粒。
（3）将整粒后颗粒、外加崩解剂及矫味剂加入混合均匀后再加入润滑剂混合均匀。
（4）将步骤（3）所得混合物压片，硬度20-40N。
二、质量评测方法
方法1：可压性检查
以同一型号的压片机进行压制，均将硬度控制在20-40N范围内。重点检查硬度，并观察是否有碎裂、软化和/或粘涩冲等异常情况。
方法2：崩解时限检查
取2ml水（37℃）置于5ml试管中，加入上述实施例制备的样品，开始计时，至全部崩散开成独立的细小颗粒，停止计时，记录崩解时间，崩解过程不要动试管，每次取6片进行检测，取其平均值。
方法3：口感检查
选取健康志愿者6名，将上述实施例制备的样品置于舌面上开始计时，至在口腔中全部崩散开停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感觉，如甜/苦，有无沙砾感等。
方法4：溶出行为检查
根据FDA公布的布瑞哌唑片溶出检测方法进行溶出检测，条件如下：
试验溶液：0.1MHCl介质
桨转速：50rpm
试验液体积：900ml
将上述实施例制备的样品进行溶出检测，根据CDE相关文件，溶出评价指标中若15min累积溶出度>85%，市售片剂的溶出（REXULLI®）均为快速溶出。
方法5：稳定性检查
将上述实施例制备的样品在高温40℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月，考察样品的稳定性。
三、评测结果
表3
由上表知，采用本发明所述处方及制备方法制备的布瑞哌唑口崩片可压性好、崩解迅速，口感好，无沙砾感，均能快速溶出且放置加速6个月后能保持溶出稳定。此外，因矫味剂用量较少且薄荷脑容易结块，因此将部分填充剂先与矫味剂进行共混，有利于提高混合均一性和口感，将原料药与重质二氧化硅预混不仅有效改善口感也有利于混合均匀。因此，本发明不需要特殊生产条件，具有生产成本低，携带、储存、运输和服用方便的特点，提高了患者服药依从性，具有较高的实际应用价值。
Claims (4)
1.一种布瑞哌唑的口崩片，其特征在于所述制剂由以下重量百分比的成分组成：1-5%的布瑞哌唑、20-75%的填充剂、1-5%的崩解剂、0.5-5%的矫味剂、0.05-5%的润滑剂、络合剂1-5%，其中所述的络合剂为羟丙基β环糊精，葡萄糖酸内酯；粘合剂优选为羟丙基甲基纤维素。
2.根据权利要求1所述的布瑞哌唑的口崩片，其特征在于所述的填充剂为δ -甘露醇、乳糖、微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH103、微晶纤维素PH105、淀粉中的一种或多种，特别优选δ -甘露醇和微晶纤维素PH105。
3.根据权利要求1所述的布瑞哌唑的口崩片，其特征在于所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮CL、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钙中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的布瑞哌唑的口崩片，其特征在于，所述制剂由以下步骤制备而成：
（1）将布瑞哌唑气流粉碎，粒径D90≤10μm；备用。
（2）将原料与络合剂溶于50%乙醇-水溶液中，将填充剂放入流化床中，采用顶喷方式进行制粒，温度控制在35-55℃，颗粒干燥至水分低于3%，并以24目筛进行整粒。
（3）将整粒后颗粒、外加崩解剂及矫味剂加入混合均匀后再加入润滑剂混合均匀。
（4）将步骤（3）所得混合物压片，硬度20-40N。
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