MX2011000671A - Nuevos derivados de triazolo [4,3-a] piridina su procedimiento de preparacion, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met. - Google Patents

Nuevos derivados de triazolo [4,3-a] piridina su procedimiento de preparacion, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met.

Info

Publication number
MX2011000671A
MX2011000671A MX2011000671A MX2011000671A MX2011000671A MX 2011000671 A MX2011000671 A MX 2011000671A MX 2011000671 A MX2011000671 A MX 2011000671A MX 2011000671 A MX2011000671 A MX 2011000671A MX 2011000671 A MX2011000671 A MX 2011000671A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
radical
radicals
optionally substituted
alkyl
products
Prior art date
Application number
MX2011000671A
Other languages
English (en)
Inventor
Conception Nemecek
Sylvie Wentzler
Eric Bacque
Dominique Damour
Patrick Nemecek
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41550767&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011000671(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR0804084A external-priority patent/FR2933980B1/fr
Priority claimed from FR0900245A external-priority patent/FR2941229B1/fr
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of MX2011000671A publication Critical patent/MX2011000671A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

La invención se refiere a nuevos productos de fórmula (I): en la cual: Ra representa H, Hal, arilo o heteroarilo, que están sustituidos opcionalmente; Rb representa H, Rc, -CO-COORc-Rc o -CO-NRcRd, donde Re representantes alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, todos sustituidos opcionalmente; Rd. representantes H, alquilo o cicloalquilo; estos productos están en todas las formas de isómero y las sales, como medicamentos, en particular como inhibidores de MET.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE T Rl ????.?G4,3-ß? PIRIDI N A, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION. SU USO COMO MEDICAMENTOS. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y NUEVO USO PARTICULARMENTE COMO INHIBIDORES DE MET Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de triazolo[4,3-a]piridina, su procedimiento de preparación, los nuevos intermedios obtenidos, su uso como medicamentos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y el nuevo uso de tales derivados de triazolo[4,3-a]piridina.
Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere más particularmente a nuevos derivados de triazolo[4,3-a]piridina que presentan una actividad anticancerosa, mediante la modulación de la actividad de proteínas, en particular, de quinasas.
Hasta ahora, la mayoría de los compuestos comerciales utilizados en quimioterapia son compuestos citotóxicos que plantean problemas importantes de efectos secundarios y de tolerancia por los pacientes. Estos efectos podrían limitarse en la medida en que los medicamentos utilizados actúen selectivamente sobre las células cancerosas, con exclusión de las células sanas. Una de las soluciones para limitar los efectos indeseables de una quimioterapia puede consistir, por lo tanto, en el uso de medicamentos que actúen sobre rutas metabólicas o sobre elementos constitutivos de estas rutas, expresados mayoritariamente en las células cancerosas, y que no se expresen, o se expresen poco en las células sanas. Las proteínas quinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de los grupos hidroxilo de restos específicos de proteínas, tales como restos tirosina, serina o treonina. Tales fosforilaciones pueden modificar de forma importante la función de las proteínas: de esta manera, las proteínas quinasas juegan un papel importante en la regulación de una gran variedad de procesos celulares, incluyendo principalmente el metabolismo, proliferación celular, adhesión y motilidad celulares, diferenciación celular o la supervivencia celular, jugando determinadas proteínas quinasas una función central en el inicio, desarrollo y terminación de los eventos del ciclo celular.
Entre las diferentes funciones celulares en donde está implicada la actividad de una proteína quinasa, determinados procesos representan objetivos atractivos para tratar determinadas enfermedades. Como ejemplo, se puede citar principalmente la angiogénesis y el control del ciclo celular así como el de la proliferación celular, en los cuales las proteínas quinasas pueden jugar un papel esencial. Estos procesos son esenciales principalmente para el crecimiento de los tumores sólidos así como para otras enfermedades: principalmente las moléculas inhibidoras de tales quinasas son susceptibles de limitar las proliferaciones celulares no deseadas tales como las observadas en los cánceres, y pueden intervenir en la prevención, regulación o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer o también la apoptosis neuronal.
La presente invención tiene por objeto derivados nuevos dotados de efectos inhibidores sobre proteínas quinasas. Los productos de acuerdo a la presente invención pueden utilizarse de este modo principalmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades que pueden ser moduladas por la inhibición de proteínas quinasas.
Los productos de acuerdo a la presente invención presentan principalmente una actividad anticancerosa, mediante la modulación de la actividad de quinasas. Entre las quinasas para las que se ha investigado una modulación de la actividad, se prefieren ET así como los mutantes de la proteína MET.
La presente invención también se refiere al uso de tales derivados para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del humano.
Así, uno de los objetos de la presente invención es proponer composiciones que tienen una actividad anticancerígena, actuando en particular frente a las quinasas. Entre las quinasas para las que se ha investigado una modulación de la actividad, se prefiere MET.
En la parte farmacológica a continuación, se muestra en ensayos bioquímicos y en líneas celulares que los productos de la presente solicitud inhiben así principalmente la actividad de autofosforilación de MET y la proliferación de las células cuyo crecimiento depende de ET o de sus formas mutantes.
MET, o Receptor del Factor de Crecimiento de Hepatocitos, es un receptor con actividad tirosina quinasa que se expresa en particular en las células epiteliales y endoteliales. El HGF, Factor de Crecimiento de Hepatocitos, está descrito como el ligando específico de MET. HGF es secretado por las células mesenquimal y receptor activo MET que se homodimeriza. Como consecuencia, el receptor se autofosforila en las tirosinas del dominio catalítico Y1230, Y1234 y Y1235.
La estimulación de MET por HGF induce la proliferación, scattering (o dispersión), motilidad celular, resistencia a apoptosis, invasión y angiogénesis.
MET de la misma manera que HGF, se encuentra sobreexpresado en numerosos tumores humanos y en una gran variedad de cánceres. MET también se encuentra amplificado en tumores gástricos y glioblastomas. También se han descrito numerosas mutaciones puntuales del gen de MET en tumores, en particular en el dominio quinasa aunque también en el dominio yuxtamembrana y el dominio SEMA. La sobreexpresión, amplificación o las mutaciones provocan la activación constitutiva del receptor y una desregulación de sus funciones.
La presente invención se refiere así principalmente a inhibidores nuevos de la proteína quinasa MET y de sus mutantes, que pueden utilizarse para un tratamiento antiproliferativo y antímetastásico, principalmente en oncología.
La presente invención se refiere igualmente a inhibidores nuevos de la proteína quinasa MET y de sus mutantes, que pueden utilizarse para un tratamiento antiangiogénico principalmente en oncología.
La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I): en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical arilo; o un radical heteroarilo, estando estos radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos como se indica a continuación Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical Re, -COORc, -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o cicloalquilo; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, CN, CF3, -NR1R2, heterocicloalquilo, -COOH, -COOalk, -CONR1R2 y -NR1COR2; estando además los radicales alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con un radical arilo o heteroarilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi y NR3R4; estando además los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con un radical alquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, O-heterocicloalquilo, alquilo, alcoxi y NR3R4; siendo NR1R2 de tal modo que: siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que: ó R3 y R4 idénticos o diferentes, uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos, o R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2; NHalk, N(alk)2 y los radicales alquilo, fenilo, CH2-fenilo y heteroarilo, tales que entre estos últimos radicales los radicales alquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y aicoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2; NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) y aicoxi anteriores de 1 a 6 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical arilo o heteroarilo, estando estos radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o un radical cicloalquilo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, aicoxi, NR1R2, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arito y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, heterocicloalquilo, -NR1R2, -COOH, -COOalk, -CONR1R2, estando además los radicales alquilo opcionalmente sustituidos con un radical alquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, O-heterocicloalquilo y alcoxi; siendo NR1R2 de tal modo que: ó R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que: ó R3 y R4 idénticos o diferentes, uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos, ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; estando los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 o R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi y los radicales alquilo, fenilo y CH2-fenilo, en donde los radicales alquilo o fenilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi. NH2, NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 6 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene por objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación, en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical fenilo opcionalmente sustituido como se indica a continuación; o un radical pirazolilo opcionalmente sustituido con un radical heterocicloalquilo o con un radical alquilo, él mismo opcionalmente sustituido con un radical hidroxilo o con un radical O-heterocicloalquilo; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o cicloalquilo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR1R2 y fenilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, NH2, NHalk y N(alk)2; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; NR1R2 es tal que siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4 ó fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; o R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que R3 y R4 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo o alcoxi, ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene por objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación, en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo; o un radical pirazolilo opcionalmente sustituido con un radical piperidilo o con un radical alquilo él mismo opcionalmente sustituido con un radical hidroxilo o con un radical tetrahidro-2H-piran-2il)oxi; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi y NR1R2; Rd representa un átomo de hidrógeno; siendo NR1R2 tal que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2, ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, N y NH, opcionalmente sustituido con un radical alquilo, fenilo o -CH2-fenilo, estando estos últimos radicales ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi. NH2, NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene por objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación, en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un . átomo de iodo; un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y el radical metilo; o un radical pirazolilo opcionalmente sustituido con un radical piperidilo o con un radical etilo él mismo opcionalmente sustituido con un radical hidroxilo o con un radical tetrahidro-2H-piran-2il)oxi; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical ciclopropilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical alcoxi o NR1R2; Rd representa un átomo de hidrógeno, siendo NR1R2 tal que R1 y R2 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical morfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido sobre el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo; comprendiendo los radicales alquilo o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (I): en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical arilo; o un radical heteroarilo, estando estos radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical Re, -COORc, -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o cicloalquilo; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, CN, CF3, -NR1R2, -COOH, -COOalk, -CONR1R2 y -NR1COR2; estando además los radicales alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con un radical heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi y NR3R4; estando además los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con un radical alquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi y NR3R4; siendo NR1R2 de tal modo que: siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que: siendo R3 y R4 idénticos o diferentes, uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos, ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2; NHalk, N(alk)2 y los radicales alquilo, fenilo, CH2-fenilo y heteroarilo, tales que entre estos últimos radicales los radicales alquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2; NHalk y N(alk)2¡ comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) y alcoxi anteriores de 1 a 6 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
Particularmente, en los productos de fórmula (I), estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, CN, CF3, -NR1R2, -COOH, -COOalk, -CONR1R2 y -NR1COR2; estando además los radicales alquilo opcionalmente sustituidos con un radical arilo o heteroarilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi y NR3R4; estando además los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con un radical alquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi y NR3R4; La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical arilo o heteroarilo, estando estos radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc ó un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o un radical cicloalquilo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR1R2, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, -NR1R2, -COOH, -COOalk y -CONR1R2, siendo NR1R2 de tal modo que: siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que: siendo R3 y R4 idénticos o diferentes, uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos, ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; estando los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 o R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi y los radicales alquilo, fenilo y CH2-fenilo, en donde los radicales alquilo o fenilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi. NH2, NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 6 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene por objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación, en donde: Ra representa ' un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical fenilo opcionalmente sustituido como se indica a continuación; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o cicloalquilo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR1R2 y fenilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, NH2, NHalk y N(alk)2; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; NR1R2 es tal que siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4 o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; ó R1 y R2. forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que R3 y R4 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo o alcoxi, ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes tal como se han definido anteriormente; comprendiendo todos los radicales alquilo o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene por objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación, en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi y NR1R2; Rd representa un átomo de hidrógeno; siendo NR1R2 tal que R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2, ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, opcionalmente sustituido con un radical alquilo, fenilo o -CH2-fenilo, estando estos últimos radicales ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi. NH2, NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
En los productos de fórmula (I) y en el texto a continuación: - el término radical alquilo (o Alk) designa los radicales, lineales y, llegado el caso, ramificados, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo e igualmente heptilo, octilo, nonilo y decilo, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: se prefieren los radicales alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono y más especialmente los radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono de la lista anterior; - el término radical alcoxi designa los radicales lineales y, llegado el caso, ramificados, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi lineal, secundario o terciario, pentoxi o hexoxi, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: se prefieren los radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono de la lista anterior; - el término átomo de halógeno designa los átomos de cloro, bromo, yodo o flúor y preferentemente el átomo de cloro, bromo o flúor. el término radical cicloalquilo designa un radical carbocíclico saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y designa así principalmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y muy particularmente los radicales ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo; - el término radical heterocicloalquilo designa así un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 miembros, interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre: se pueden citar, por ejemplo, los radicales morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolino, aziridilo, azetidilo, piperacinilo, piperidilo, homopiperacinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirano, oxodihidropiridacinilo, o también oxetanilo estando todos estos radicales sustituidos opcionalmente; se pueden citar particularmente los radicales tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, piperazinilo, piperidilo, homopiperazinilo o también pirrolidinilo, el radical -O-heterocicloalquilo designa un radical heterocicloalquilo tal como se define anteriormente que lleva una función -O-(oxi): se pueden citar por ejemplo los radicales morfoliniloxi, tiomorfoliniloxi, homomorfoliniloxi, aziridiloxi, azetidiloxi, piperaziniloxi, piperidiloxi, homopiperaziniloxi, pirrolidin iloxi, imidazolidiniloxi, pirazolidiniloxi, tetrahidrofuriloxi, tetrahidrotieniloxi, tetrahidropiraniloxi, hexahidropiranoxi, oxodihidropiridaziniloxi, o también oxetaniloxi, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; Se pueden citar particularmente los radicales tetrahidro-2H-piran-2iloxi, morfoliniloxi, tiomorfoliniloxi, homomorfoliniloxi, piperaziniloxi, piperidiloxi, homopiperaziniloxi o también pirrolidiniloxi; - los términos arilo y heteroarilo designan los radicales insaturados o parcialmente insaturados, respectivamente carbocíclicos y heterocíclicos, monocíclicos o bicíclicos, que contienen como máximo 12 miembros, que pueden contener opcionalmente un miembro -C(O), conteniendo los radicales heterocíclicos uno o varios heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre O, N, o S con N, llegado el caso, sustituido opcionalmente; - el término radical arilo designa así los radicales monocíclicos o bicíclicos que contienen 6 a 12 miembros tales como, por ejemplo, los radicales fenilo, naftilo, bifenilo, indenilo, fluorenilo y antracenilo, más particularmente los radicales fenilo y naftilo y aún más particularmente el radical fenilo. Se puede indicar que un radical carbocíclico que contiene un miembro -C(O) es, por ejemplo, el radical tetralona; - el término radical heteroarilo designa así los radicales monocíclicos o bicíclicos que contienen 5 a 12 miembros: los radicales heteroarilo monocíclicos tales como, por ejemplo, los radicales tienilo tal como 2-tienilo y 3-tienilo, furilo tal como 2-furilo, 3-furilo, piranilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo tal como 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo tal como 3 ó 4-isoxazolilo, furazanilo, tetrazolilo libre o salificado, estando todos estos radicales sustituidos opcionalmente entre los que más particularmente los radicales tienilo tal como 2-tienilo y 3-tienilo, furilo tal como 2-furilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridacinilo, estando estos radicales sustituidos opcionalmente; los radicales heteroarilo bicíclicos tales como, por ejemplo, los radicales benzotienilo tal como 3-benzotienilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolilo, quinolona, tetralona, adamentilo, benzofurilo, isobenzofurilo, dihidrobenzofurano, etilendioxifenilo, tiantrenilo, benzopirrolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, tionaftilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, purinilo, tienopirazolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrofuropirazolilo, tetrahidropirrolopirazolilo, oxotetrahidropirrolopirazolilo, tetrahidropiranopirazolilo, tetrahidropiridinopirazolilo u oxodihidropiridino-pirazolilo, estando todos estos radicales sustituidos opcionalmente; Como ejemplos de radicales heteroarilos o bicíclicos, se pueden citar más particularmente los radicales pirimidinilo, piridilo, pirrolilo, azaindolilo, indazolilo o pirazolilo, benzotiazolilo o bencimidazolilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes como se ha indicado anteriormente.
El o los radicales carboxi de los productos de fórmula (I) pueden estar salificados o esterificados con grupos diversos conocidos por el experto en la técnica entre los que se pueden citar, por ejemplo: - entre los compuestos de salificación, bases minerales tales como las formadas, por ejemplo, con un equivalente de sodio, de potasio, de litio, de calcio, de magnesio o de amonio o las bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaína, lisina, arginina, histidina y N-metilglucamina, - entre los compuestos de esterificación, radicales alquilo para formar grupos alcoxicarbonilo, tales como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, rerc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, pudiendo estar estos radicales alquilo sustituidos con radicales seleccionados, por ejemplo, entre los átomos de halógeno, radicales hidroxilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino o arilo, como por ejemplo, en los grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo, propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo, benciio o fenetilo.
Las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos de productos de fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, los ácidos alcanomonosulfónicos, tales como por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido propanosulfónico, los ácidos alcanodisulfónicos, tales como, por ejemplo, ácido metanodisulfónico, ácido alfa, beta-etanodisulfónico, los ácidos arilmonosulfónicos tales como ácido bencenosulfónico y ácidos arildisulfónicos.
Se puede recordar que la estereoisomería puede definirse en su sentido amplio como la isomería de los compuestos que tienen las mismas fórmulas desarrolladas, pero en donde los diferentes grupos ocupan diferentes posiciones en el espacio, tal como ocurre principalmente en los ciclohexanos monosustituidos, en donde el sustituyente puede estar en posición axial o ecuatorial y las diferentes conformaciones rotacionales posibles de los derivados del etano. Sin embargo, existe otro tipo de estereoisomería, debido a las diferentes disposiciones espaciales de los sustituyentes fijos, ó sobre los dobles enlaces, ó sobre ciclos, que suele denominarse isomería geométrica o isomería cis-trans. El término estereoisómeros se utiliza en la presente solicitud en su sentido más amplio y se refiere, por lo tanto, al conjunto de compuestos indicados anteriormente.
Cuando N 1R2 ó NR3R4 forma un ciclo como se ha definido anteriormente, tal ciclo aminado puede seleccionarse principalmente entre los radicales pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, azepinilo, morfolinilo, homomorfolinilo, piperacinilo u homopiperacinilo, estando estos radicales ellos mismos sustituidos opcionalmente como se ha indicado anteriormente o se indica a continuación: por ejemplo con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi, fenilo y CH2-fenilo, estando los radicales alquilo o fenilo ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi. NH2, NHalk y N(alk)2 El ciclo NR1R2 ó NR3R4 puede seleccionarse más particularmente entre los radicales pirrolidinilo, morfolino sustituido opcionalmente con uno o dos radicales alquilo o piperacinilo sustituido opcionalmente en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo, fenilo o CH2-fenilo, ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo y alcoxi.
La presente invención tiene por objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación, en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de iodo; o un radical fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical ciclopropilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical alcoxi o NR1R2; Rd representa un átomo de hidrógeno, siendo NR1R2 tal que R1 y R2 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical morfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido sobre el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo; comprendiendo los radicales alquilo o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene muy particularmente por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente, que responden a las fórmulas siguientes: A/-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida¡ 1-[2-(morfolin-4-il)etil]-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea; 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-3-[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea. 1-(2-metoxietil)-3-[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-í Isulfa ntl)-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea; 6-[(6-iodo[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina; 6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3- il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-am¡na; /V-{6-[6-(4-fluorofenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfan¡l]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclop ropa noca rboxa mida; 6-{[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina; A/-(6-{[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclop ropa noca rboxa mida; -(6-{[6-(1H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-i l]s u If a n i I}- 1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropa noca rboxa mida; A/-(6-{[6-((3-fluoro-4-metil)fenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)ciclop ropa noca rboxa mida; /V-(6-{[6-(3-fluorofenil)[1 ^^ItriazoloK.S-alptridin-S-il] su If a n i I}- 1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclop ropa noca rboxa mida; /V-(6-{[6-(1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)et¡l]-1H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; A/-(6-{[6-(1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclop ropa noca rboxa mida; A/-(6-{[6-(1-piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; así como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene también por objeto cualquier procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente.
Los productos de acuerdo a la invención pueden prepararse a partir de métodos convencionales de química orgánica.
Preparación de compuestos de fórmula (I) Los Esquemas de Reacción 1, 2 y 3 a continuación son ilustrativos de los métodos utilizados para la preparación de los productos de fórmula (I). A este respecto, los métodos no pretenden limitar el alcance de la invención en lo que concierne a los métodos de preparación de los compuestos reivindicados.
Los productos de fórmula (I) tal como se definen anteriormente de acuerdo a la presente invención pueden así particularmente prepararse de acuerdo al procedimiento descrito en los Esquemas de Reacción 1, 2 y 3 a continuación.
La presente invención tiene así igualmente por objeto el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 1 tal como se define a continuación .
La presente invención tiene así igualmente por objeto el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 2 tal como se define a continuación.
La presente invención tiene así igualmente por objeto el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 3 tal como se define a continuación.
Esquema de Reacción 1: En el Esquema de Reacción 1 anterior, los sustituyentes Ra y Rb tienen los significados indicados anteriormente.
Los compuestos (I) para los que Ra y Rb tienen los mismos significados pueden obtenerse a partir de los compuestos (I) para los que Rb = H.
RcCOCI Más particularmente, los compuestos (I) para los que Rb = CORc (con Re como se ha definido anteriormente) pueden obtenerse, por ejemplo: por reacción de un cloruro de ácido de fórmula Rc-COCI en presencia, por ejemplo, de un solvente como piridina a una temperatura próxima a 20°C, por reacción de un anhídrido de ácido de fórmula Rc-CO-O-CO-Rc, en presencia, por ejemplo, de un solvente como piridina a una temperatura próxima a 20°C, por reacción con un ácido carboxilico de fórmula Rc-COOH en las condiciones, por ejemplo, descritas por D. DesMarteau y colaboradores, (Chem. Lett., 2000, 9, 1052) en presencia de 1-hidroxibenzotriazol y de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y en presencia de una base tal como la trietilamina, a une temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de reflujo del solvente. (i) (i) Rb = H Rb = CO-0-Rc Más particularmente, los compuestos (I) para los que Rb = CO-O-Rc (con Re como se ha definido anteriormente) pueden obtenerse, por ejemplo, por reacción con un clorocarbonato Rc-O-COX (X = Cl) sobre los compuestos (I) para los que Rb = H, en un solvente tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como el hidrógenocarbonato de sodio, o en piridina, a una temperatura próxima a 20°C.
(I) Rb = CON(Rc)Rd Más particularmente, los compuestos (I) para los que Rb = CON(Rc)Rd (con Re y Rd como se han definido anteriormente) pueden obtenerse, por ejemplo, por reacción de los carbamatos (D) donde R = fenilo, con las aminas Rc(Rd)NH (con Re y Rd tal como se definen anteriormente) en presencia de un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura próxima a 20°C.
Los carbamatos (D) pueden obtenerse, por ejemplo, por reacción con un clorocarbonato R-O-COX (X = Cl) sobre los compuestos (I) para los que Rb = H, en un solvente tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como hidrógenocarbonato de sodio, o en piridina, a una temperatura próxima a 20°C.
Más particularmente, los compuestos (I) para los que Rb = Re (con Re como se ha definido anteriormente) pueden obtenerse, por ejemplo: por desprotección de los carbamatos (E) con R = t-Butilo de acuerdo a un método habitual para el experto en la técnica, por ejemplo con ácido trifluoroacético, en un solvente como diclorometano a una temperatura próxima a 20°C. a partir de los compuestos (I) para los que Rb = H por uso de los métodos descritos en la patente EP 0408437 o por R. A Glennon y colaboradores (Journal of Medicinal Chemistry, 1981, 24, 766-769).
Los carbamatos (E) pueden obtenerse, por ejemplo, por reacción de los carbamatos (D) donde R = t-butilo, con halogenuros Rc-X (con Re tal como se define anteriormente) en presencia de un solvente como ?,?-dimetilformamida, en presencia de una base como hidruro de sodio, a una temperatura comprendida entre 20°C y 90°C.
Los compuestos (I) para los que Rb = H pueden obtenerse por ciclación de los compuestos (C) de acuerdo a un método habitual para el experto en la técnica, por ejemplo, por uso de los métodos descritos por H. Masaichi y colaboradores (Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(18), 4453-4470), por reacción de tiocianato de potasio y bromo en presencia de ácido, como ácido acético a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos (C) pueden obtenerse por reducción de los compuestos (B) de acuerdo a un método habitual para el experto en la técnica, por ejemplo con ayuda de cloruro de estaño en un solvente como etanol, o alternativamente con ayuda de hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio sobre carbono o níquel de Raney.
Los compuestos (B) pueden obtenerse por acoplamiento de los compuestos (A) con Ra tal como se define anteriormente con tetrafluoroborato de 4-nitrobencenodiazonio (producto comercial), en las condiciones descritas por ejemplo por M.A. Biamonte y colaboradores (Journal of Organic Chemistry, 2005, 70, 717-720) en presencia o no de una base como el hidrógenocarbonato de sodio, por ejemplo en un solvente como el sulfóxido de dimetilo, la acetona o el acetonitrilo a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos (A) o son comerciales o se preparan por uso de los métodos descritos en la patente EP 0254623 o en la patente US 4244953 a partir de los derivados de hidrazino de fórmula (A2) por reacción con disulfuro de carbono en un solvente tal como piridina o cloroformo a una temperatura comprendida entre 20°C y el reflujo del solvente.
Los compuestos (A2) o son comerciales o se obtienen por uso de los métodos descritos en la patente EP 0254623, en la patente US 4244953 o de acuerdo a . Church y colaboradores (Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 3750-3758) a partir de los derivados de 2-cloro piridinas (A1) por acción de la hidrazina o del hidrato de hidrazina.
Los compuestos (A1) o son comerciales o pueden obtenerse a partir de 2-cloro-5-iodopiridina (compuesto comercial), por ejemplo: a partir de los ácidos borónicos de fórmula Ra-B(OH)2 en presencia de fosfato de potasio y de tetraquistrifenilfosfina de paladio en un solvente como el sulfóxido de dimetilo a una temperatura próxima a 80°C, a partir de los ésteres borónicos Ra-B(OR)2 en presencia de dicloro-bis(trifenilfosfina) de paladio en un solvente tal como, por ejemplo, 1 ,2-dimetoxietano, en presencia de una base tal como sosa 1N, a una temperatura próxima a 80°C.
Ra-B(OH)2 (I) Ra = I y Rb = H (l) Rb = H Los compuestos (I) para los que Rb = H pueden igualmente obtenerse a partir del compuesto (I) para el que Rb = H y Ra = I por reacción de los ácidos borónicos de fórmula Ra-B(OH)2 o por reacción de los ésteres borónicos Ra-B(OR)2 como se escribe para la preparación de los compuestos (A1).
Esquema de Reacción 2: 0,N.
(F) (G) diazotación (A) En el Esquema de Reacción 2 anterior, los sustituyentes Ra y Rb tienen los significados indicados anteriormente.
Los compuestos (I) para los que Ra y Rb tienen los mismos significados indicados anteriormente pueden obtenerse por reacción de acoplamiento de los compuestos (A) con Ra tal como se define anteriormente con los compuestos (H) con Rb tal como se ha definido anteriormente, como se describe anteriormente para la preparación de los compuestos (B) anteriores.
Los compuestos (H) para los que Rb tiene los mismos significados indicados anteriormente pueden obtenerse por diazotación de los compuestos (G) de acuerdo a un método habitual para el experto en la técnica, por ejemplo, por acción de ácido nitroso (HN02) o de nitrito de sodio (NaN02) en presencia de ácido como ácido tetrafluorobórico acuoso, a una temperatura próxima a 20°C.
Los compuestos (G) para los que Rb tiene los mismos significados indicados anteriormente, pueden obtenerse por reducción de los compuestos (F) de acuerdo a un método habitual para el experto en la técnica, por ejemplo, con ayuda de hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio sobre carbono o níquel de Raney, en un solvente como tetrahidrofurano por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 20°C y el reflujo del solvente.
Los compuestos (F) para los que Rb tiene los mismos significados indicados anteriormente, pueden obtenerse a partir de 2-amino-6-nitro-benzotiazol (producto comercial) como se describe anteriormente para la preparación de los compuestos (I) a partir de los compuestos (I) para los que Rb=H.
Esquema de Reacción 3: (L) En el Esquema de Reacción 3 anterior, los sustituyentes Ra y Re tienen los significados indicados anteriormente.
Los compuestos (I) para los que Ra tiene los mismos significados que anteriormente y para los que Rb = CORc pueden obtenerse por reacción de acoplamiento de los compuestos (L) con Ra tal como se ha definido anteriormente con los compuestos (K) con Re tal como se ha definido anteriormente, en las condiciones descritas por ejemplo por R. Várala y colaboradores (Chemistry Letters, 2004, 33(12), 1614-1615), por M. Winn y colaboradores (Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 4393-4403) en presencia de una base como por ejemplo carbonato de potasio en un solvente como sulfóxido de dimetilo a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de reflujo del solvente. Tales reacciones pueden realizarse igualmente con microondas.
Los compuestos (K) para los que Re tiene los mismos significados indicados anteriormente pueden obtenerse por ejemplo, por reducción de los compuestos (J) con DL-ditiotreitol, en presencia de hidrógenocarbonato de sodio o de dihidrogenofosfato de potasio en un solvente tal como etanol y a una temperatura comprendida entre 20°C y el reflujo del solvente.
Los compuestos (J) para los que Re tiene los mismos significados indicados anteriormente pueden obtenerse a partir del tiocianato de 2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (producto comercial) como se describe anteriormente para la preparación de los compuestos (I) con Rb = CORc a partir de los compuestos (I) con Rb = H.
(L1) (L) Los compuestos (L) o son comerciales (Ra = H), o se preparan por bromación de los compuestos (L1), de acuerdo a un método habitual para el experto en la técnica, por ejemplo de acuerdo a las condiciones descritas por E. S. Hand y colaboradores, (Journal of Organic Chemistry, 1980, 45, 3738-3745) o con ayuda de bromo en un solvente como etanol a una temperatura comprendida entre 20°C y el reflujo del solvente.
Los compuestos (L1) o son comerciales (Ra = H), o pueden obtenerse a partir de 6-bromo[1 ,2-4triazolo[4,3-a]piridina (producto comercial) por reacción de acoplamiento por uso de los métodos descritos por C. Enguehard y colaboradores (Helvética Chimica Acta (2001), 84, 3610-3614), por ejemplo: - a partir de los ácidos borónicos de fórmula Ra-B(OH)2 en presencia de hidrógenocarbonato de sodio y de tetraquistrifenilfosfina de paladio en un solvente como sulfóxido de dimetilo o dioxano a una temperatura próxima a 80°C, a partir de los ésteres borónicos Ra-B(OR)2 en presencia de dicloro-bis (trifenilfosfina) de paladio en un solvente tal como, por ejemplo, 1 ,2-dimetoxietano, en presencia de una base tal como sosa 1N, a una temperatura próxima a 80°C.
Entre los productos de inicio de fórmula(s) (A), (A1), (A2), (F), (G), (L) y (L1), algunos son conocidos y pueden obtenerse ó comercialmente, ó de acuerdo a los métodos habituales del experto en la técnica, por ejemplo a partir de productos comerciales.
El experto en la técnica entenderá que, para poner en práctica los procedimientos de acuerdo a la invención que se han descrito anteriormente, puede ser necesario introducir grupos protectores de las funciones amino, carboxilo y alcohol con el fin de evitar reacciones secundarias.
Se puede citar la lista siguiente, no exhaustiva, de ejemplos de protección de funciones reactivas: - los grupos hidroxilo pueden protegerse, por ejemplo, con radicales alquilo tales como ferc-butilo, trimetilsililó, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, bencilo o acetilo, - los grupos amino pueden protegerse, por ejemplo, con radicales acetilos, tritilo, bencilo, ferc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo, ftalimido u otros radicales conocidos en la química de los péptidos, - las funciones ácidas se pueden proteger por ejemplo en forma de ésteres formados con los ésteres fácilmente digeribles, tales como los ésteres bencílicos o ferc-butílicos o de ésteres conocidos en la química de los péptidos.
Se encontrará una lista de diferentes grupos protectores utilizables en los manuales conocidos por el experto en la técnica y, por ejemplo, en la patente BF 2 499995.
Se puede indicar que se puede someter, si se desea y si es necesario, a los productos intermedios o a los productos de fórmula (I) así obtenidos por los procedimientos indicados anteriormente, para obtener otros intermedios u otros productos de fórmula (I), a una o varias reacciones de transformaciones conocidas por el experto en la técnica tales como, por ejemplo: a) una reacción de esterificación de la función ácido, b) una reacción de saponificación de la función éster en función ácido, c) una función de reducción de la función carboxi libre o esterificada en función alcohol, d) una reacción de transformación de la función alcoxi en función hidroxilo, o también de función hidroxilo en función alcoxi, e) una reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden llevar funciones reactivas protegidas, f) una reacción de salificación con un ácido mineral u orgánico o con una base para obtener la sal correspondiente, g) una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados, estando tales productos de fórmula (I) así obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras.
Las reacciones a) a g) pueden realizarse en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica tales como, por ejemplo, las indicadas a continuación. a) Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, ser objeto sobre las eventuales funciones carboxi, de reacciones de esterificacion que pueden realizarse de acuerdo a los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica. b) Las transformaciones opcionales de las funciones éster en función ácido de los productos descritos anteriormente se pueden, si se desea, realizar en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica, principalmente por hidrólisis ácida o alcalina, por ejemplo con sosa o potasa en medio alcohólico tal como, por ejemplo, en metanol o también con ácido clorhídrico o sulfúrico.
La reacción de saponificación se puede realizar de acuerdo a los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica, tales como por ejemplo en un solvente, tal como metanol o etanol, dioxano o dimetoxietano, en presencia de sosa o potasa. c) Las funciones carboxilo libre o esterificado opcionales de los productos descritos anteriormente pueden reducirse, si se desea, en función alcohol por los métodos conocidos por el experto en la técnica: las funciones carboxi esterificado opcionales pueden reducirse, si se desea, en función alcohol por los métodos conocidos por el experto en la técnica y principalmente con hidruro de litio y de aluminio en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o también dioxano o éter etílico.
Las funciones carboxi libre opcionales de los productos descritos anteriormente pueden reducirse, si se desea, en función alcohol principalmente con hidruro de boro. d) Las funciones alcoxi opcionales tales como principalmente metoxi de los productos descritos anteriormente pueden transformarse, si se desea, en función hidroxilo en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo, con tribromuro de boro en un solvente tal como, por ejemplo, cloruro de metileno, con hidrobromuro o hidrocloruro de piridina o también con ácido bromhídrico o clorhídrico en agua o con ácido trifluoroacético a reflujo. e) La eliminación de grupos protectores tales como, por ejemplo, los indicados anteriormente puede realizarse en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica principalmente por hidrólisis ácida realizada con un ácido tal como ácido clorhídrico, bencenosulfónico o para-toluensulfónico, fórmico o trifluoroacético o también por hidrogenación catalítica.
El grupo ftalimido se puede eliminar con hidrazina. f) Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, ser objeto de reacciones de salificación, por ejemplo, con un ácido mineral u orgánico o con una base mineral u orgánica, de acuerdo a los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica: tal reacción de salificación puede realizarse por ejemplo en presencia de ácido clorhídrico por ejemplo o también ácido tartárico, cítrico o metanosulfónico, en un alcohol tal como por ejemplo etanol o metanol. g) Las formas ópticamente activas opcionales de los productos descritos anteriormente pueden prepararse por desdoblamiento de los racémicos de acuerdo a los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica.
Los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente así como sus sales de adición con ácidos presentan propiedades farmacológicas interesantes debidas principalmente a sus propiedades inhibidoras de quinásas tal como se ha indicado anteriormente.
Los productos de la presente invención son útiles principalmente para la terapia de tumores.
Los productos de la invención pueden así aumentar igualmente los efectos terapéuticos de los agentes antitumorales de uso común.
Estas propiedades justifican su uso en terapéutica y la invención tiene particularmente por objeto como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I).
La invención tiene muy particularmente por objeto, como medicamentos, los productos que responden a las fórmulas siguientes: A/-[6-([1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirid¡n-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclop ropa noca rboxa mida; 1-[2-(morfolin-4-il)etil]-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea; 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea; 1-(2-metoxietil)-3-[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridih-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea; 6-[(6-iodo[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2 -amina; 6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3- il]sulfan¡l}-1 ,3-benzotiazol-2-amina; /V-{6-[6-(4-fluorofenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-i Is ulf a n i I]- 1 ,3-benzotiazol-2-il}c¡clopropa noca rboxa mida; 6-{[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina; A/-(6-{[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il) cid o pro pan oca rboxa mida; /V-(6-{[6-(1H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropa noca rboxa mida; A/-(6-{[6-((3-fluoro-4-metil)fenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropa noca rboxa mida; A/-(6-{[6-(3-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il] sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; A/-(6-{[6-(1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; A/-(6-{[6-(1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanoca rboxa mida; /V-(6-{[6-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclop ropa noca rboxa mida; así como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I).
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto o un profármaco de este producto y, llegado el caso, un soporte farmacéuticamente aceptable.
La invención se extiende así a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los medicamentos tales como se han definido anteriormente.
Tales composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender, llegado el caso, los principios activos de otros medicamentos antimitóticos tales como principalmente los basados en taxol, cis-platino, agentes intercalantes de ADN y otros.
Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía bucal, por vía parenteral o por vía local en uso tópica sobre la piel y las mucosas o por inyección por vía intravenosa o intramuscular.
Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas y pueden presentarse en todas las formas farmacéuticas corrientemente utilizadas en medicina humana como, por ejemplo, comprimidos simples o grageados, pildoras, tabletas, cápsulas, gotas, granulados, preparaciones inyectables, pomadas, cremas o geles; éstas se preparan de acuerdo a los métodos habituales. El principio activo puede incorporarse a los excipientes usados habitualmente en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no acuosos, grasas de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservantes.
La dosis habitual, variable de acuerdo al producto utilizado, el sujeto tratado y la afección que se trata, puede ser, por ejemplo, de 0.05 a 5 g por día en adultos, o preferentemente de 0.1 a 2 g por día.
La presente invención tiene igualmente por objeto el uso de productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o de las sales farmacéuticamente aceptables de estos productos para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la actividad de una proteína quinása.
La presente invención tiene igualmente por objeto el uso de productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad caracterizada por el mal funcionamiento de la actividad de una proteína quinasa.
Tal medicamento puede estar destinado principalmente al tratamiento o la prevención de una enfermedad en un mamífero.
La presente invención tiene igualmente por objeto el uso definida anteriormente en donde la proteína quinasa es una proteína tirosina quinasa.
La presente invención tiene igualmente por objeto el uso definida anteriormente en donde la proteína tirosina quinasa es ET o sus formas mutantes.
La presente invención tiene igualmente por objeto el uso definida anteriormente en donde la proteína quinasa está en un cultivo celular.
La presente invención tiene igualmente por objeto el uso definida anteriormente en donde la proteína quinasa está en un mamífero.
La presente invención tiene principalmente por objeto el uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de enfermedades asociadas a una proliferación no controlada.
La presente invención tiene particularmente por objeto el uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo siguiente: trastornos de la proliferación de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células 'mesangiales', trastornos metabólicos, alergias, asmas, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y cánceres.
La presente invención tiene así muy particularmente por objeto el uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades en oncología y principalmente destinado al tratamiento de cánceres.
Entre estos tipos de cánceres, estamos interesados en el tratamiento de tumores sólidos o líquidos, el tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos.
Los productos de la presente invención citados pueden utilizarse principalmente para el tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis en particular en los cánceres gástricos, hepáticos, renales, de ovario, de colon, de la próstata, de pulmón (NSCLC y SCLC), glioblastomas, cánceres de tiroides, de la vesícula, de mama, en melanomas, en tumores hematopoyéticos linfoides o mieloides, en sarcomas, en cánceres de cerebro, de laringe, del sistema linfático, cánceres de huesos y de páncreas.
La presente invención también tiene por objeto el uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres.
Tales medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres pueden utilizarse solos o en asociación.
Los productos de la presente solicitud pueden administrarse principalmente solos o en asociación con quimioterapia o radioterapia o también en asociación, por ejemplo, con otros agentes terapéuticos.
Tales agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumoraies utilizados comúnmente.
Como inhibidores de quinasas, se pueden citar butirolactona, flavopiridol y 2(2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-metilpurina denominada olomucina.
La presente invención tiene también por objeto como productos industriales nuevos, los intermedios de síntesis de fórmulas (A), (B), (C), (D), (E), (H), (L), (L1), (J) y (K) tal como se definen anteriormente y mencionados a continuación: (L) (L1) tal como se definen anteriormente en donde Ra, Rb y Re tienen las definiciones indicadas anteriormente y R representa un radical t-butilo o fenilo.
Los ejemplos siguientes que son de los productos de fórmula (I) ilustran la invención sin limitarla de ninguna manera.
Parte experimental La nomenclatura de los compuestos de esta presente invención se ha efectuado con el programa informático ACDLABS versión 10.0.
Los espectros de RMN 1H a 400 Hz se han efectuado en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 con los desplazamientos químicos (d en ppm) en el solvente sulfóxido de dimetilo-d6 (DMSO-d6) referenciado a 2.5 ppm a la temperatura de 303 K.
Los espectros de infrarrojo (IR) se han efectuado sobre un espectrómetro infrarrojo de transformada de Fourier Nicolet Nexus, el campo espectral está comprendido entre 4000 y 400 cm"1 con una resolución de 2 cm"1.
Los espectros de masa (EM) se han obtenido ó por el método A, ó por el método B: Método A: Aparato WATERS UPLC-SQD; Ionización: electropulverización en modo positivo y/o negativo (ES+/-); Condiciones cromatográficas: Columna: ACQUITY BEH C18 1.7 µ?t? - 2.1 x 50 mm; Solventes: A: H20 (ácido fórmico al 0.1%) B: CH3CN (ácido fórmico al 0.1%) Temperatura de la columna: 50°C; Caudal: 1 mi / min; Gradiente (2 min): de 5% a 50% de B en 0.8 min; 1.2 min: 100% de B; 1.85 min: 100% de B; 1.95: 5% de B; Tiempo de retención = Tr (min).
Método B: Aparato WATERS ZQ¡ Ionización: electropulverización en modo positivo y/o negativo (ES+/-); Condiciones cromatográficas: Columna: XBridge C18 2.5 µp? - 3 x 50 mm; Solventes: A: H20 (ácido fórmico al 0.1%) B: CH3CN (ácido fórmico al 0.1%) Temperatura de la columna: 70°C; Caudal: 0.9 mi / min; Gradiente (7 min): de 5% a 100% de B en 5.3 min; 5.5 min: 100% de B; 6.3 min: 5% de B; Tiempo de retención = Tr (min).
Ejemplo 1: 6-([1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piridín-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-amina Ejemplo 1a: 6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirid¡n-3-ilsulfanil)- ,3-benzotiazol-2-amina El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 1.15 g de 4-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)anilina en 33 mi de ácido acético glacial se añaden en una sola vez 1.84 g de tiocianato de potasio. Después de agitación durante aproximadamente 15 minutos, 0.243 mi, se vierten gota a gota de bromo diluido en 5 mi de ácido acético glacial, manteniendo la temperatura a aproximadamente 20°C. Se forma un precipitado poco a poco y la mezcla de reacción se agita aproximadamente 18 horas a una temperatura próxima a 20°C, a continuación se vierte sobre 100 mi de agua. El pH se seca a aproximadamente 8 por adición de carbonato de potasio. Después de 3 horas de agitación a una temperatura próxima a 20°C, el precipitado se filtra con succión y se lava 3 veces con 20 mi de agua y se seca con desecador a presión reducida sobre pentóxido de fósforo. Se obtienen 1.31 g de 6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-amina en forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 260 - 266°C (Buchí) EM: método B; [M + H]+ m/z = 300; [M-H]" m/z = 298; Tr = 2.38 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.10 (td, J = 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.26 (m, 2 H) 7.48 (ddd, J = 9.3, 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.61 (s amplio, 2 H) 7.80 (m, 1 H) 7.88 (dt, J = 9.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J = 6.8, 1.0 Hz, 1 H).
Ejemplo 1b; 4-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirid¡n-3-ilsulfanil)anilina El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 6.21 g de cloruro de estaño, dihidratado en 8 mi de etanol se añaden 1.5 g de 3-[(4-nitrofenil)sulfanil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. La solución naranja obtenida se lleva a alrededor de 60°C. Se vierten gota a gota 8.2 mi de una solución acuosa 10 N de ácido clorhídrico a esta temperatura y la mezcla de reacción se agita aproximadamente 30 minutos a esta misma temperatura. Después de volver a una temperatura próxima a 20°C, se añaden 200 mi de agua y el pH de la suspensión se ajusta a aproximadamente 12 por adición de sosa al 30%. El medio se extrae 3 veces con 250 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan 3 veces con 200 mi de agua, 200 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y concentran a presión reducida. Se obtienen 1.09 g de 4-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)anilina en forma de un sólido beis.
Punto de fusión: 210°C (Banc-Kófler) EM: método A; [M + H]+ m/z = 243; Tr = 0.42 min.
R N 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.43 (s amplio, 2 H) 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) 7.08 (td, J = 6.9, 1.0 Hz, 1 H) 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) 7.45 (ddd, J = 9.3, 6.9, 1.0 Hz, 1 H) 7.84 (dt, J = 9.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J = 6.9, 1.0 Hz, 1 H).
Ejemplo 1_c: 3-[(4-nitrofenil)sulfan¡l][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 1 g de [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-tiol en 15 mi de sulfóxido de dimetilo se añaden en pequeñas porciones 1.57 g de tetrafluoroborato de 4-nitrobencenodiazonio. Después de 4 días de agitación a una temperatura próxima a 20°C, la mezcla se vierte sobre 100 mi de agua. El precipitado se filtra con succión, se lava 3 veces con 20 mi de agua, 1 vez con 10 mi de etanol y 10 mi de óxido de dietil, a continuación se seca al aire. Se obtienen 1.22 g de 3-[(4- nitrofenil)sulfanil][1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piridina en forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 178 - 180°C (Banc-Kófler) EM: método B; [ + H]+ m/z = 273; Tr = 3.10 min.
RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.16 (td, J = 6.7, 1.1 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) 7.58 (ddd, J = 9.3, 6.8, 1.1 Hz, 1 H) 8.01 (dt, J = 9.3, 1.1 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) 8.42 (dt, J = 6.8, 1.1 Hz, 1 H).
Ejemplo 2: ?-[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida Ejemplo 2a: W-[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol -2-i l]ciclopropan oca rboxa mida El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 0.1 g de 6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-amina y de 2 mi de piridina, se añaden 0.037 mi de cloruro de ciclopropanocarbonilo. Después de una noche a temperatura próxima a 20°C, se añaden 0.037 mi de cloruro de ciclopropanocarbonilo. Después de una noche a una temperatura próxima a 20°C, se añaden de nuevo 0.037 mi de cloruro de ciclopropanocarbonilo. Después de una noche a una temperatura próxima a 20°C, se añaden 10 mi de agua y el precipitado se filtra con succión, se lava 3 veces con 2 mi de agua, 3 veces con 2 mi de etanol, 2 veces con 2 mi de óxido de dietil y se seca en estufa a 50°C a presión reducida. Se obtienen 0.068 g de ?/-[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3- benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxam¡da en forma de un sólido.
Punto de fusión: 187 - 190°C (Banc-Kófler) E : método A; [M + H]+ m/z = 368; [M-H]" m/z = 366; Tr = 0.71 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.94 (m, 4 H) 1.96 (m, 1 H) 7.10 (td, J = 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.51 (ddd, J = 9.3, 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.91 (d amplio, J = 9.3 Hz, 1 H) 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.47 (d amplio, J = 6.8 Hz, 1 H) 12.67 (s amplio, 1 H).
El compuesto ?/-[6-([1 ,2 ,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida puede prepararse igualmente de la siguiente manera: A una suspensión de 36.44 mg de [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirid in-3-tiol y de 20.25 mg de hidrogenocarbonato de sodio y de 2 mi de acetonitrilo se añaden 100 mg de tetrafluoroborato de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-diazonio.
Después de 6 días de agitación a una temperatura próxima a 20°C, la mezcla se vierte sobre 20 mi de agua. El precipitado se filtra con succión, se lava 2 veces con 10 mi de óxido de dietil, a continuación se seca al aire. Se obtienen así 40 mg de N-[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-i l]ciclo p ropa n oca rboxa mida.
Ejemplo 2b: tetrafluoroborato de 2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-diazonio El compuesto puede obtenerse de la siguiente manera: A una solución de 0.5 g de A/-(6-amino-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida y de 2 mi de ácido tetrafluorobórico acuoso (solución al 48%), se añaden 133.1 mg de nitrito de sodio y de 1.5 mi de agua. Se mantiene el medio de reacción con agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado formado se filtra, se lava con éter dietílico y después se seca al aire. Se obtienen así 566 mg de tetrafluoroborato de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-diazonio en forma de sólido blanco.
Punto de fusión: 200°C (Banc-Kófler) EM: método A; [M]+: m/z= 245; [BF4]": m/z= 87; Tr = 0.28 min.
IR: 2253 cm"1 (catión aril-diazonio); 1150 - 1000 cm"1, 533 y 523 cm"1(tetrafluoborato) Ejemplo 2c: W-(6-amino-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: En un autoclave se cargan 1.5 g de A/-(6-nitro-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, 150 mg de paladio sobre carbono (10%) y 150 mi de tetrahidrofurano. El medio se agita a continuación bajo una presión de hidrógeno de 15 bar y se calienta a 50°C. Después de volver a presión ordinaria y a temperatura ambiente, el medio se filtra sobre celite y el filtrado se concentra por evaporación a presión reducida. Se obtienen así 1.3 g de /V-(6-amino-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida en forma de sólido blanco Punto de fusión > 260°C (Banc-Kófler) EM: método A; [M + H] + : m/z 234; Tr = 0.34 min.
Ejemplo 2d; W-(6-nitro-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 5 g de 2-amino-6-nitro-benzotiazol (producto comercial) y de 50 mi de piridina anhidra, se añaden gota a gota 2.3 mi de cloruro de ciclopropanocarbonilo. Después, se mantiene el medio de reacción con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado formado se filtra, se lava con 100 mi de agua, 2 veces con 10 mi de etanol, 2 veces con 20 mi de óxido de dietil, después se filtra con succión y se seca al aire. Se obtienen así 5.14 g de /V-(6-nitro-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida en forma de polvo blanco.
Punto de fusión > 260°C (Banc-Kófler) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 - 1.05 (m, 4 H) 1.97 - 2.08 (m, 1 H) 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H) 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 13.02 (m amplio, 1 H).
Ejemplo 3: 1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-3-[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea Ejemplo 3a: 1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-3-[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 0.3 g de [6-([1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pirid¡n-3-Msulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]carbamato de fenilo en 7 mi de tetrahidrofurano se añaden 0.1 mi de 2-(morfolin-4-il)etanamina. Después de una noche de agitación a una temperatura próxima a 20°C, se añaden 0.028 mi de 2-(morfolin-4-il)etanamina y la mezcla de reacción se agita una noche a una temperatura próxima a 20°C. La mezcla de reacción se vierte entonces sobre 100 mi de diclorometano. La fase orgánica se lava con 50 mi de una solución acuosa de sosa 2N. Se añade a la fase acuosa ácido acético glacial para ajustar el pH alrededor de 4, se extrae 3 veces con 100 mi de diclorometano, 3 veces con 100 mi de acetato de etilo, 3 veces con 100 mi de n-butanol, se seca sobre sulfato de magnesio, filtra y concentra a presión reducida. Se obtiene un sólido que se recoge con 20 mi de agua, se filtra con succión y lava 2 veces con 2 mi de agua, 3 veces con 5 mi de acetonitrilo, 3 veces con 5 mi de óxido de dietil y se seca al aire. Se obtienen 0.13 g de 1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-3-[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 204 - 207°C (Banc-Kófler) EM: método A; [M + H]+ m/z = 456; [M + H-C7H12N202]+ m/z = 300; [C7H13N202]+ m/z = 157 (pico de base); [M-H]" m/z = 454; Tr = 0.45 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.35 - 2.44 (m, 6 H) 3.25 (m parcialmente enmascarado, 2H) 3.58 (m, 4 H) 6.88 (m amplio, 1 H) 7.11 (d amplio, J = 6.8 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 2 H) 7.90 (d amplio, J = 9.3 Hz, 1 H) 7.95 (s amplio, 1 H) 8.48 (d amplio, J=6.8 Hz, 1 H) 11.23 (m amplio, 1 H).
Ejemplo 3b: [[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il] carbamato de fenilo.
El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 1 g de 6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-amina en 27 mi de tetrahidrofurano, se añaden 1.68 mi de clorocarbonato de fenilo, a continuación.2.7 mi de agua y 1.12 g de hidrógenocarbonato de sodio La mezcla se agita a una temperatura próxima a 20°C durante aproximadamente 48 horas. El precipitado se filtra con succión, lava con 10 mi de tetrahidrofurano, 3 veces con 10 mi de acetato de etilo y seca al aire. Se obtienen 0.59 g de [[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-i Isulfa ni l)-1 ,3-benzotiazol-2-il]carbamato de fenilo.
E : método B; [M + H]+ m/z = 420; [M-H]" m/z = 418; Tr =3.71 min.
R N 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.11 (td, J = 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33 ( m, 3 H) 7.36 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.51 (ddd, J = 9.3, 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.91 (d amplio, J = 9.3 Hz, 1 H) 8.05 (d amplio, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.48 (d amplio, J = 6.8 Hz, 1 H) 12.68 (m amplio, 1 H).
Ejemplo 4k 1 -[2-(4-met¡lpi erazin-1 -il)etil]-3-[6- ([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-¡l]urea.
El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 3a pero a partir de 0.2 g de [[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]carbamato de fenilo y de 75.15 mg de 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etanamina. Después de filtrar con succión el precipitado formado, lavar 3 veces con 0.5 mi de tetrahidrofurano, 2 veces con 0.5 mi de óxido de dietil y secar al aire, se obtienen 0.110 g de 1 -[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil]-3-[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 180 - 185°C (Banc-Kófler) EM: método A; [M + H]+ m/z = 469; [M + H-C8H15N30]+ m/z = 300 (pico de base); [C8H16N30]+ m/z = 170; [M-H]" m/z = 467; Tr = 0.44 min.
RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.15 (s, 3 H) 2.21 - 2.43 (m, 10 H) 3.25 (m parcialmente enmascarado, 2 H) 6.72 (m amplio, 1 H) 7.11 (td, J = 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.90 (dt, J = 9.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J = 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 10.91 (m amplio, 1 H).
Ejemplo 5: 1 -(2-metox¡etil)-3-[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pi ridin-3-i Isu If a n i I )-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 3a pero a partir de 0.2 g de [[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsülfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]carbamato de fenilo y de 0.05 mi de 2-(metoxietanamina. Después de filtrar con succión el precipitado formado, lavar 3 veces con 2 mi de óxido de isopropilo, secar en estufa a alrededor de 50°C, se obtienen 0.143 g de 1-(2-metoxietil)-3-[6-([ ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 252 - 257°C (Banc-Kófler) E : método A; [M + H]+ m/z = 401; [ -H]" m/z = 399; Tr = 0.62 min.
R N 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.27 (s, 3 H) 3.31 (m parcialmente enmascarado, 2 H) 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 2 H) 6.83 (t amplio, J = 5.6 Hz, 1 H) 7.11 (td, J = 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.50 (ddd, J = 9.3, 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.91 (dt, J = 9.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.49 (dt, J = 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 10.73 (m amplio, 1 H).
Ejemplo 6: 6-[(6-¡odo[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡r¡din-3-il)sulf anil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina Ejemplo 6a: 6-[(6-iodo[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡ridin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina El compuesto puede obtenerse como se describe en el ejemplo 1a a partir de 230 mg de 4-[(6-iodo[1 ,2,4]triazo'lo[4,3-a]piridin-3-il)sulfanil]anilina, de 13 mi de ácido acético, de 0.24 g de tiocianato de potasio y de 32 µ? de bromo. Se obtienen así 0.25 g de 6-[(6-iodo[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina en forma de polvo naranja.
Punto de fusión ~ 190°C (Banc-Kofler).
EM: método B; [M + H]+ m/z = 426; [M-H]" m/z = 424; Tr = 2.98 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.61 (s amplio, 2 H) 7.65 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz, 1 H) 7.73 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.71 (s amplio, 1H).
Ejemplo 6b.: 4-[(6-iodo[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)sulfanil]anilina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo Ib a partir de 4.02 g de cloruro de estaño, dihidrato, de 60 mi de etanol, de 1.89 g de 6-iodo-3-[(4-nitrofenil)sulfanil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina y de 4.45 mi de una solución acuosa 12N de ácido clorhídrico. Se obtienen así 0.23 g de 4-[(6-iodo[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)sulfanil]anilina en forma de un sólido naranja-marrón.
EM: método B; [M + H]+ m/z = 369; Tr = 3.06 min.
Ejemplo 6c: 6-iodo-3-[(4-nitrofenil)sulfanil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 1c a partir de 1.18 g de 6-iodo-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-tiol, de 10 mi de sulfóxido de dimetilo y de 1.21 g de tetrafluoroborato de 4-nitrobencenodiazonio. Se obtienen así 1.89 g de 6-iodo-3-[(4-nitrofenil)sulfanil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina en forma de un polvo naranja.
EM: método B; [M+H] + : m/z 399; Tr = 3.74 min.
Ejemplo 6d: 6-iodo-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-3-tiol El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: Una solución de 1.37 g de 2-hidrazinil-5-iodopiridina, de 40 mi de tetrahidrofurano y de 1.25 g de N , N'-tiocarbonildiimidazol se lleva a reflujo durante una hora. Después de enfriar, el medio de reacción se concentra por evaporación a presión reducida y el polvo así obtenido se agita después se agita en frío en presencia de 25 mi de agua. El precipitado así obtenido se filtra, lava dos veces con 10 mi de agua y seca al aire. Se obtienen así 1.40 g de 6-iodo-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-3-tiol.
Punto de fusión >264°C (Banc-Kófler).
EM: método A; [M + H]+: m/z 278; [M-H]": m/z 276; Tr = 0.57 min.
Ejemplo 6e: 2-hidrazinil-5-iodopiridina El compuesto puede obtenerse como se describe en la patente WO 2006/1 4213, ejemplo 32A página 40.
Ejemplo 7: 6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina Ejemplo 7a: 6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-amina El compuesto puede prepararse como se describe en el ejemplo 1a a partir de 0.24 g de 4-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}anilina, de 10 mi de ácido acético, de 0.28 g de tiocianato de potasio y de 37 µ? de bromo diluido en 2 mi de ácido acético glacial. Se obtienen así 0.14 g de 6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3- il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina en forma de un sólido rosa claro.
Punto de fusión: > 264°C (Banc-Kofler) EM: método B; [M + H]+ m/z = 394; [ -H]" m/z = 392; Tr = 3.47 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 3 H) 7.60 (s amplio, 2 H) 7.77 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2 H) 7.82 (dd, J = 9.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 9.9 Hz, 1 H) 8.59 (s amplio, 1 H).
El compuesto 6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]su Ifanil}- 1 ,3-benzotiazol-2-amina puede obtenerse igualmente de la siguiente manera: A una solución de 20 mg de 6-[(6-iodo[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina y de 1 mi de sulfóxido de dimetilo se añaden 35 mg de fosfato de potasio, 80 mg de ácido 4-fluorofenilborónico y 3 mg de tetraquistrifenilfosfina de paladio. La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 18 horas. Se añaden entonces 5 mg de tetraquistrifenilfosfina de paladio y el medio se lleva de nuevo a 80°C durante 2 días. Después de enfriamiento del medio de reacción con un baño de hielo, se añaden 15 mi de agua y el medio de mantiene con agitación en frío durante una hora, a continuación durante 18 horas a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrae 3 veces con 30 mi de acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, filtran y concentran por evaporación a presión reducida. Se obtienen así 20 mg de 6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-amina.
Ejemplo 7b: 4-{[6-(4-f luorofeni l)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pir¡di n-3-il]sulfanil}anilina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 1b a partir de 1.88 g de cloruro de estaño, dihidrato, de 25 mi de etanol, de 0.61 g de 6-(4-fluorofenil)-3-[(4-nitrofenil)sulfanil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina y de 2.06 mi de una solución acuosa 10N de ácido clorhídrico. Se obtienen así 0.24 g de 4-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}anilina en forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 217°C (Banc-Kófler) EM: método A; [M + H]+: m/z 337 (pico base): [2M + Na]+: m/z 695; Tr = 0.81 min.
Ejemplo 7c: 6-(4-f luorofenil)-3-[(4-nitrofenil)sulfanil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 1c a partir de 0.83 g de 6-(4-fluorofenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-tiol, de 8 mi de sulfóxido de dimetilo y de 0.80 g de tetrafluoroborato de 4-nitrobencenodiazonio. Se obtienen así 0.61 g de 6-(4-fluorofenil)-3-[(4-nitrofenil)sulfanil][1 ,2,4]triazolo[4,3-ajpiridina en forma de un merengue marrón.
EM: método A; [M + H] + : m/z= 367; Tr = 0.98 min.
Ejemplo 7d: 6-(4-f luorofeni l)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-tiol El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: Una solución de 1.2 g de 5-(4-fluorofenil)-2-hidrazinilpiridina, de 15 mi de disulfuro de carbono y de 50 mi de cloroformo se lleva a reflujo durante 18 horas. Se añaden a continuación 15 mi de disulfuro de carbono y el medio de reacción se mantiene a reflujo durante 4 horas, a continuación 15 mi de disulfuro de carbono y el medio de reacción se mantiene a reflujo durante 2 horas, después 20 mi de disulfuro de carbono y el medio de reacción se mantiene a reflujo durante 24 horas. Después, se mantiene el medio de reacción con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de añadir 20 mi de etanol, el medio se lleva a reflujo durante 29 horas. Después de enfriamiento, el medio se concentra por evaporación a presión reducida y el polvo amarillo resultante se purifica por cromatografía, bajo presión de argón, sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 97/3). Se obtienen así 0.63 g de 6-(4-fluorofenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-tiol en forma de un polvo amarillo.
Punto de fusión: 249°C (Banc-Kófler) EM: método A; [ + H]+: m/z= 246; [M-H]-: m/z=244; Tr = 0.77 min.
Ejemplo 7e: 5-(4-fluorofenil)-2-hidraz¡niipiridina El compuesto puede prepararse como describe R. Church y colaboradores, Journal of Organic Chemistry (1995), 60(12), 3750-8.
Ejemplo 8: W-{6-[6-(4-fluorofenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-¡lsulfan¡l]-1,3-benzotiazol-2-¡l}ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 2 a partir de 0.13 g de 6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina, de 0.081 mi de cloruro de ciclopropanocarbonilo y de 5 mi de piridina. Se obtienen así 0.11 g de A/-{6-[6-(4-fluorofenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida en forma e un sólido amarillo.
E : método B; [M+H]+ m/z = 462; [M-H]' m/z = 460; Tr = 0.97 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 (m, 4 H) 1.96 (m,1 H) 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 2 H) 7.45 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2 H) 7.84 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J = 9.6, 1.0 Hz, 1 H) 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.61 (s amplio, 1 H) 12.57 (m amplio, 1H). Ejemplo 9: 6-{[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: Una solución de 0.25 g de 6-[(6-iodo[1 ,2,4]triazplo[4,3-a]piridin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina, de 5 mi de 1-2-dimetoxietano, de 1.2 mi de NaOH (solución acuosa 1N) y de 0.14 g de ácido (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)borónico se agita bajo argón durante 30 minutos. Se añaden a continuación 20 mg de di-clorobis(trifenilfosfina) de paladio y el medio de reacción se lleva a 65°C durante 30 minutos. Se añaden entonces 20 mg de di-clorobis(trifenilfosfina) de paladio y el medio de reacción se lleva a reflujo durante una noche. Se añaden de nuevo 20 mg de di-clorobis(trifenilfosfina) de paladio y 0.61 g de ácido (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)borónico. El medio se lleva a reflujo durante 4 horas y se deja con agitación a una temperatura próxima a 20°C durante 2 días. Se añaden entonces 10 mi de dioxano, 1 mi de agua, 20 mg de di-clorobis(trifenilfosfina) de paladio y el medio se vierte en un tubo sellado y se lleva a microondas a 150°C durante 15 minutos. Después de volver a una temperatura próxima a 20°C, el medio se concentra por evaporación a presión reducida. El residuo así obtenido se cromatografía bajo presión de argón sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5). Se obtienen así 0.14g de 6-{[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina en forma de un sólido naranja-marrón .
E : método A; [M + H]+ m/z = 380; [M-H]: m/z = 378; Tr = 0.5 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.88 (s, 3 H) 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.60 (s, 2 H) 7.75 (dd, J = 9.5, 1.3 Hz, 1 H) 7.87 (d, J = 2 Hz, 1 H) 7.91 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H).
Ejemplo 10: /V-(6-{[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2, 4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 2 a partir de 0.13 g de 6-{[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina, de 0.034 mi de cloruro de ciclopropanocarbonilo y de 2 mi de piridina. Se obtienen así 0.1 g de ?/-(6-{[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxam¡da en forma de un sólido amarillo claro.
Punto de fusión ~ 196°C (Banc-Kófler).
EM: método B; [M + H]+ m/z = 448; [M-H]" m/z = 446; Tr = 3.32 min.
RMN 1H (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.89 - 1.00 (m, 4 H) 1.94 - 2.01 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 7.43 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1H) 8.12 (d, J = 2 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 12.62 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 11. /V-(6-{[6-(1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida Ejemplo 11a: W-(6-{[6-( 1 H-pi razol-4-i I )[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: En un tubo de vidrio sellado se cargan 104 mg de 3-bromo-6-(1H-pirazol-4-il)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 100 mg de (6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, 110 mg de carbonato de potasio y 1 mi de sulfóxido de dimetilo. El medio se calienta con microondas a 185°C durante 12 minutos. Después de volver a una temperatura próxima a 20°C, el medio se vierte sobre 60 mi de agua y el precipitado formado así se filtra sobre vidrio fritado, se lava con agua, se filtra con succión y seca. El sólido así obtenido se cromatografía bajo presión de argón sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol 85/15, después 90/10). Se obtiene así un sólido que se tritura en 2 mi de etanol, se filtra, lava 2 veces con 1 mi de etanol, a continuación 3 veces con 1 mi de óxido de dietil y seca. Se obtienen así 82 g de ?/-(6-{[6-(1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido amarillo claro.
Punto de fusión >260°C (Banc-Kófler).
EM: método A; [ + H]+ m/z = 434; Tr =0.65 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 - 0.99 (m, 4 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 7.45 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J = 9:5, 1.0 Hz, 1 H) 8.08 (s amplio, 1 H) 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.39 (s amplio, 1 H) 8.59 - 8.65 (m, 1 H) 12.66 (s amplio, 1 H) 13.11 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 11b: (6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 2 g de (6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2- ¡l)ciclopropanocarboxamida y de 70 mi de etanol, se añaden una solución de 33.6 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 8 mi de agua a 20°C, seguido de 3.2 g de DL-ditiotreitol. El medio de reacción se agita a reflujo durante 5 h, a continuación se lleva a una temperatura próxima a 20°C. 400 mi de agua se añaden a continuación y el precipitado formado se filtra sobre vidrio fritado, se lava abundantemente con agua, se filtra con succión y se seca a continuación. Se obtienen así 1.5 g de (6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido amarillo claro.
EM: método B; [M + H]+ m/z = 251; [M-H]" m/z = 249; Tr = 3.77 min.
Ejemplo 11c: (6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 10 g de tiocianato de 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ilo (producto comercial) y de 100 mi de piridina, se añaden 5.3 mi de cloruro de ciclopropanocarbonilo, manteniendo la temperatura próxima a 20°C. El medio de reacción se agita durante 4 horas, a continuación se añaden 500 mi de agua. El precipitado formado se filtra sobre vidrio fritado, se lava abundantemente con agua, se filtra con succión y después se seca. Se obtienen así 13 g de (6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido amarillo claro que se utiliza tal cual en las etapas posteriores.
Ejemplo 11d: 3-bromo-6-(1 H-pirazol-4-il)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 170 mg de 6-(1 H-pirazol-4-il)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pir¡dina en 4 mi de etanol se añade una solución de 0.058 mi de bromo y de 2 mi de agua. La mezcla de reacción se agita aproximadamente 2 días a una temperatura próxima a 20°C, después se añaden 20 mi de una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Después de 30 minutos de agitación, el precipitado formado se filtra sobre vidrio fritado, se lava tres veces con 5 mi de agua, se filtra con succión y después se seca. El residuo sólido obtenido se cromatografía bajo presión de argón sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo/metanol 85/15). Se obtienen así 110 mg de 3-bromo-6-( 1 H-pirazol-4-il)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina en forma de sólido blanco.
EM: método A; [M + H]+ m/z = 264; [M-H]" m/z = 262; Tr = 0.35 min.
Ejemplo 11e: 6-(1 H-pirazol-4-il)-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piridina El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una mezcla de 400 mg de 6-bromo-[1 ,2,4]triazolo[4,3-ajpiridina (producto comercial), de 8 mi de sulfóxido de dimetilo, de 69 mg de tetraquistrifenilfosfina de paladio y de 424 mg de carbonato de sodio en solución en 2 mi de agua, se añaden 272 mg de ácido (1 H-pirazol-4-il)borónico. El medio de reacción se calienta con microondas a 150°C durante 20 minutos. Después de volver a una temperatura próxima a 20°C, el medio se concentra por evaporación a presión reducida, después se recoge con 40 mi de agua. La fase acuosa se extrae 3 veces con 20 mi de acetato de etilo. El precipitado formado en a fase acuosa se filtra sobre vidrio fritado, se lava con agua, se filtra con succión y después se seca. Se obtienen así 200 mg de 6-(1 H-pirazol-4-il)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina en forma de un sólido blanco.
EM: método A; [M + H]+ miz = 186; [M-H]" miz = 184; Tr = 0.21 min.
Ejemplo 12: /V-(6-{[6-((3-fluoro-4-metil)fenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-i l)ci el op ropa noca rboxam ida Ejemplo 12a: W-(6-{[6-((3-f luoro-4-metil)fenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 11a a partir de 348 mg de 1 3-bromo-6-((3-fluoro-4-metil)fenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, de 250 mg de (6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, de 280 mg de carbonato de potasio y de 4 mi de sulfóxido de dimetilo. Se obtienen así 146 mg de A/-(6-{[6-((3-fluoro-4-metil)fenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pir¡din-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión = 191°C (Banc-Kófler).
E : método A; [M + H]+ m/z = 476; [M-H]" m/z = 474; Tr = 1.04 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 - 0.96 (m, 4 H) 1.93 - 2.00 (m, 1 H) 2.28 (d, J = 1.5 Hz, 3 H) 7.40 - 7.49 (m, 3 H) 7.57 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) 8.61 - 8.66 (m, 1 H) 12.65 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 12b: 3-bromo-6-((3-fluoro-4-rnetil)fenil)- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: Una mezcla de 450 mg de 6-((3-fluoro-4-metil)fenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, de 10 mi de cloroformo y de 356 mg de A/-bromosuccinimida se lleva a reflujo durante una noche. El medio se enfría a una temperatura próxima a 20°C, después se concentra por evaporación a presión reducida. El residuo así obtenido se cromatografía bajo presión de argón sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo/metanol 80/20). Se obtienen así 534 mg de 3-bromo-6-((3-fluoro-4-metil)fenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-ajpiridina en forma de un sólido beis.
EM: método A; [M + H]+ m/z = 306; Tr = 0.88 min.
Ejemplo 12c: 6-((3-f luoro-4-metil)fenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina Le compuesto puede prepararse como en el ejemplo 11e a partir de 400 mg de 6-bromo-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡r¡dina (producto comercial), de 8 mi de sulfóxido de dimetilo, de 69 mg de tetraquistrifenilfosfina de paladio, de 424 mg de carbonato de sodio en solución en 2 mi de agua y de 370 mg de ácido ((3-fluoro-4-metil)fenil)borónico. Se obtienen así 456 mg de 6-((3-fluoro-4metil)fenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡ridina en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión = 236°C (Banc-Kófler).
EM: método A; [M + H]+ m/z = 228; Tr = 0.71 min.
Ejemplo 13: W-(6-{[6-(3-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il] sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida Ejemplo 13a: W-(6-{[6-(3-fluorofen¡l)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}- ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 11a a partir de 480 mg de 3-bromo-6-(3-fluorofenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, de 411 mg de (6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, de 454 mg de carbonato de potasio y de 10 mi de sulfóxido de dimetilo. Se obtienen así 148 mg de N-(6-{[6-(3-fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il) ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido beis.
Punto de fusión >260°C (Banc-Kófler).
EM: método A; [M + H]+ m/z = 462; [M-H]" m/z = 460; Tr = 0.98 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 (s amplio, 4 H) 1.95 (s amplio, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.50 - 7.70 (m, 4 H) 7.88 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.13 (s amplio, 1 H) 8.69 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 13b: 3-bromo-6-(3-f luorofenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 12b a partir de 360 mg de 6-(3-fluorofenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, de 10 mi de cloroformo y de 300 mg de A/-bromosucc¡nimida. Se obtienen así 480 mg de 3-bromo-6-(3-fluorofenil)-[1 ,2,4]triazolo [4,3-a]piridina en forma de un sólido ocre.
EM: método A; [M + H]+ m/z = 292; Tr = 0.77 min.
Ejemplo 13c: 6-(3-f luorofenil)-[ ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 12c a partir de 400 mg de 6-bromo-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (producto comercial), de 8 mi de sulfóxido de dimetilo, de 69 mg de tetraquistrifenilfosfina de paladio, de 424 mg de carbonato de sodio en solución en 2 mi de agua y de 345 mg de ácido (3-fluorofenil)borónico. Se obtienen así 361 mg de 6-((3-fluoro- 4-metil)fenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión = 210°C (Banc-Kófler).
EM: método A; [M + H]+ m/z = 214; Tr =0.59 min.
Ejemplo 14: W-(6-{[6-(1 -[2-(tetrah id ro-2H -piran -2-iloxi)etil]-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirid¡n-3-il]sulfan¡l}-1,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida Ejemplo 14a: N-(6-{[6-(1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-2-ilox¡)etil]- 1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-¡l]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-¡l)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 11a a partir de 240 mg de 3-bromo-6-(1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, de 170 mg de (6-sulfanil-1 ,3-benzot¡azol-2-il)ciclopropanocarboxamida, de 170 mg de carbonato de potasio y de 4 mi de sulfóxido de dimetilo. Se obtienen así 240 mg de ?/-(6-{[6-(1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión ~ 110°C (Banc-Kófler).
E : método A; [M + H]+ m/z = 562; [M-H]" m/z = 560; Tr = 0.84 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 - 0.98 (m, 4 H) 1.27 - 1.67 (m, 6 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 1 H) 3.52 (ddd, J = 11.5, 8.6, 3.4 Hz, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 4.23 - 4.36 (m, 2 H) 4.51 (t, J = 3.3 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J = 9.5, 1.0 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 12.65 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 14b: 3-bromo-6-(1 -[2-(tetra h id ro-2H-pi ra ?-2-i loxi )eti I]-1 H-pirazol-4-il) [1 ,2,4] triazolo[4,3-a] pi rid ina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 12b a partir de 440 mg de 6-(1 - [2-( tetra hidro-2H-p ira n-2-iloxi)etil]-1 H-pirazol-4-il) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, de 10 mi de cloroformo y de 226 mg de W-bromosuccinimida. Se obtienen así 245 mg de 3-bromo-6-(1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1 H-pirazol-4-il) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina en forma de una laca incolora.
EM: método A; [M + H]+ m/z = 392; Tr = 0.64 min.
Ejemplo 14c: 6-(1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4] triazolo [4,3-a]piridina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 9 a partir de 320 mg de 6-bromo-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (producto comercial), de 15 mi de 1 -2-dimetoxietano, de 69 mg de di-clorobis(trifenilfosfina) de paladio, de 3.2 mi de NaOH (solución acuosa 1N) y de 990 mg de 1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol. Se obtienen así 445 mg de 6-(1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4] triazolo [4,3-a]piridina en forma de una aceite amarillo que cristaliza.
EM: método A; [M + H]+ m/z = 314; Tr = 0.49 min.
Ejemplo 14d: 1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-2-¡loxi)et¡l]-4-(4,4,5>5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol.
El compuesto puede prepararse como se describe en la patente US2007/0265272, p 39.
Ejemplo 15i W-(6-{[6-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il ) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡ridin-3-il]sulfanM}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamída El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 215 mg de /-(6-{[6-(1 -[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-i I] s u If a n i I}- 1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida y de 10 mi de metanol, se añaden 45 mg de resina Amberlyst 15 forma H + y se agita el medio de reacción 16 h a una temperatura próxima a 20°C. Después de añadir de 5 mi de diclorometano, se vuelve a añadir la resina para completar la reacción (seguida por LC/EM), ó sucesivamente 45 mg, 40 mg, después 150 mg de resina, agitando a una temperatura próxima a 20°C y sobre un período total de 4 días. El medio de reacción se filtra a continuación y la resina se lava 4 veces con 15 mi de una mezcla de CH2CI2/MeOH/NH4OH al 28% (12/3/0.5 en volumen). El filtrado obtenido se concentra por evaporación a presión reducida. Se obtienen así 65 mg de ?/-(6-{[6-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión ~ 182°C (Banc-Kófler).
E : método A; [M + H]+ m/z = 478; [M-H]" m/z = 476; Tr = 0.63 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 - 1.00 (m, 4 H) 1.91 - 2.03 (m, 1 H) 3.75 (q, J = 5.5 Hz, 2 H) 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) 4.95 (t, J = 5.3 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H).
Ejemplo ?? ?/-(6-{[6-(1 - ? i pe r¡ d i ? -4-i I -1 H-pirazol-4-il) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfan¡l}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida Ejemplo 16a: N-(6-{[6-(1 -piper¡d¡n-4-il-1 H-pirazol-4-il) [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: Una mezcla de 102 mg de 4-{4-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}sulfanil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]-1 H-pirazol-1-il}piperidin-1 -carboxilato de 2-metilpropan-2-ilo y de 1.52 mi de ácido clorhídrico (solución 4N en dioxano) se agita a una temperatura próxima a 20°C durante una noche, después se concentra por evaporación a presión reducida. El residuo así obtenido se recoge con 5 mi de éter düsopropílico, después se filtra sobre vidrio fritado, se lava dos veces con 2 mi de éter düsopropílico, se filtra con succión, después se seca. Se obtienen así 101 mg de ?/-(6-{[6-(1 -piperidi n-4-il-1 H-pirazol-4-il) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, hidrocloruro en forma de sólido ocre.
Punto de fusión >260°C (Banc-Kófler).
EM: método B; [M + H]+ m/z = 517; [ -H]" m/z = 515; Tr = 2.66 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 - 1.01 (m, 4 H) 1.93 - 2.05 (m, 1 H) 2.05 - 2.30 (m, 4 H) 3.02 - 3.18 (m, 2 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 4.42 - 4.57 (m, 1 H) 7.44 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 8.13 (s, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 12.70 (s, 1 H). Ejemplo 16b: 4-{4-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}sulfanil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}piperidin-1 -carboxilato de 2-metilpropan-2-ilo El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 11a a partir de 134 mg de 4-{4-[(3-bromo[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin)-6-il]-1 H-pi razo 1-1 -i l}p i pe ridin-1 -carboxilato de 2-metilpropan-2-ilo, de 83 mg de (6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il) ciclopropanocarboxamida, de 83 mg de carbonato de potasio y de 3.5 mi de sulfóxido de dimetilo. Se obtienen así 103 mg de 4-{4-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}sulfanil)[1 , 2, 4]triazolo[4,3-a]pirid i n-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}piper¡d¡n-1 -carboxilato de 2-metilpropan-2-ilo en forma de un sólido beis.
E : método A; [M + H]+ m/z = 617; [ -H]' m/z = 615; Tr =0.99 min.
Ejemplo 16c: 4-{4-[( 3-bromo[1 , 2,4]tri azolo[4,3-a]pi ridi n)-6-il] -1 H-pirazol-1 -il}piperidin-1 -carboxilato de 2-metilpropan-2-ilo El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 12b a partir de 120 mg de 4-[4-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1 H-pirazol-1-il]píperidin-1-carboxilato de 2-metilpropan-2-ilo, de 5 mi de cloroformo y de 58 mg de V-bromosuccinimida. Se obtienen así 134 mg de 4-{4-[(3-bromo[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin)-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}piperidin-1-carboxilato de 2-metilpropan-2-ilo en forma de un sólido verde.
EM: método B; [M + H]+ m/z = 447; [M-H]' + HCOOH m/z = 491; Tr = 3.71 min.
Ejemplo 16d: 4-[4-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pi rid¡n-6-N)-1 H-pirazol-1 -il]piperidin-1 -carboxilato de 2-metilpropan-2-ilo El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 9 a partir de 180 mg de 6-bromo-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (producto comercial), de 10 mi de 1 -2-dimetoxietano, de 35 mg de di-clorobis(trifenilfosfina) de paladio, de 1.8 mi de NaOH (solución acuosa 1N) y de 377 mg de 4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3 ,2-d ioxaborolan-2-il)-pirazol-1 - il]-piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo. Se obtienen así 120 mg de 4-[4-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il]piperidin-1 -carboxilato de 2-metilpropan-2-ilo en forma de una laca incolora.
EM: método B; [M + H]+ m/z = 369; [M-H]" + HCOOH m/z = 413; Tr =3.25 min.
Ejemplo 16e: 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)-pirazol-1 -i I] -pi per id i n-1 -carboxilato de ferc-butilo El compuesto puede prepararse como se describe en la patente WO2007/066187, p 34.
Ejemplo 17: Composición farmacéutica Se preparan comprimidos que responden a la fórmula siguiente: Producto del ejemplo 7 0.2 g Excipiente para un comprimido terminado 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio).
El ejemplo 7 se toma como ejemplo de preparación farmacéutica, pudiendo realizarse esta preparación si se desea con otros productos en ejemplos en la presente solicitud.
Parte farmacológica: Protocolos experimentales \) Expresión v Purificación de MET. dominio citoplásmico Expresión en Baculovirus: El ADN recombinante His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(lnvitrogen) se transfecta en células de insectos y después de varias etapas de amplificación viral, el conjunto de los baculovirus final se ensaya para la expresión de la proteína de interés.
Después de infectar durante 72 h a 27°C con el virus recombinante, los cultivos de las células SF21 se recogen por centrifugación y los sedimentos celulares se almacenan a -80°C.
Purificación: Los sedimentos celulares se ponen en suspensión en el amortiguador de lisis (amortiguador A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glicerol al 10%, TECP 1 mM]; + mezcla de inhibidores de proteasas Roche Diagnostics sin EDTA, ref 1873580), se agitan a 4°C hasta homogeneidad y se lisan mecánicamente utilizando un aparato de tipo «Dounce».
Después de centrifugar, el sobrenadante de la lisis se incuba 2 h a 4°C con resina Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare). Después de lavar con 20 volúmenes de Tp A, la suspensión se empaqueta en una columna y las proteínas se eluyen con un gradiente del amortiguador B (TpA + 290 mM imidazol).
Las fracciones que contienen la proteína de interés a la vista del análisis electroforético (SDS PAGE) se juntan, se concentran por Ultrafiltración (punto de corte 10 kDa) y se inyectan en una columna de cromatografía de exclusión (Superdex TM 200, GE HealthCare) equilibrada en amortiguador A.
Después de la escisión enzimática de la etiqueta de Histidina, la proteína se reinyecta en una nueva columna de cromatografía IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare) equilibrada en Amortiguador A. Las fracciones eluídas con un gradiente de amortiguador B y que contienen la proteína de interés después de electroforesis (SDS PAGE), se juntan finalmente y se conservan a -80°C.
Para la producción de la proteína autofosforilada, las fracciones anteriores se incuban 1 h a temperatura ambiente después de añadir ATP 2 mM, MgCI2 2 mM y Na3V04 4mM. Después de parar la reacción con 5mM de EDTA, la mezcla de reacción se inyecta en una columna desaladora HiPrep (GE HealthCare) previamente equilibrada en amortiguador A + Na3V04 4mM, las fracciones que contienen la proteína de interés (análisis SDS PAGE) se juntan y se almacenan a -80°C. La tasa de fosforilación se verifica por espectrometría de masa (LC-EM) y por mapeo peptídico.
II) Ensayos A y B A) Ensayo A: Ensayo HTRF MET en formato de 96 pocilios En un volumen final de 50 µ? de reacción enzimática, MET 5 nM final se incuba en presencia de la molécula a ensayar (para un intervalo de concentraciones finales de 0.17 nM a 10 µ?, DMSO 3% final) en amortiguador MOPS 10 mM pH 7.4, DTT 1 mM, Tween 20 0.01%. La reacción se inicia por la solución de los sustratos para obtener concentraciones finales de poli-(GAT) 1 g/ml, ATP 10 µ? y MgCI2 5 mM. Después de una incubación de 10 min a temperatura ambiente, la reacción se para mediante una mezcla de 30 µ? para obtener una solución final de Hepes 50 mM pH 7.5, fluoruro de potasio 500 mM, BSA 0.1% y EDTA 133 mM en presencia de 80 ng Estreptavidina 61SAXLB Cis-Bio Int. y 18 ng anti-Fosfotirosina Mab PT66-Criptato de Europio por pocilio. Después de 2 horas de incubación a temperatura ambiente, la lectura se realiza a 2 longitudes de onda 620 nm y 665 nm en un lector para la técnica TRACE / HTRF y se calcula % de inhibición de acuerdo a las relaciones 665/620.
Los resultados obtenidos con este ensayo A para los productos de fórmula (I) de los ejemplos de la parte experimental son Cl50 inferior a 500 nM y principalmente a 100 nM.
B) Ensayo B: Inhibición de la autofosforilación de MET; técnica ELISA (pppY1230, 1234, 1235) a) Lisados celulares: Sembrar las células MKN45 en placas de 96 pocilios (recubrimiento con polilisina BD) a 20000 células/pocilio en 200 µ? en medio RPMI + 10%SVF + 1% L-glutamina. Dejar adherir 24 h en incubadora.
Las células se tratan al día siguiente de la siembra con los productos a 6 concentraciones en duplicado durante 1 h. Se tratan al menos 3 pocilios control con la misma cantidad de DMSO final.
Dilución de los productos: Disolución madre 10 mM en DMSO puro - Intervalo de 10 mM a 30 µ? con un paso de 3 en DMSO puro - Diluciones intermedias a 1/50 en medio de cultivo y toma de 10 µ? que se añaden directamente a las células (200 µ?): intervalo final de 10000 a 30 nM.
Al término de la incubación, eliminar delicadamente el sobrenadante y lavar con 200 µ? de PBS. Después introducir 100 µ? de amortiguador de lisis directamente en los pocilios en hielo e incubar a 4°C durante 30 minutos. Amortiguador de lisis: 10 mM Tris, HCI pH 7.4, 100 mM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Tritón X-100, 10% glicerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxicolato, 20 mM NaF, 2 mM Na3V04, 1 mM PMSF y mezcla de antiproteasas.
Los 100 µ? de lisados se transfieren a una placa de polipropileno de fondo en V y se realiza ELISA enseguida o la placa se congela a -80°C. b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281 En cada pocilio de la placa del kit, añadir 70 µ? de amortiguador de dilución del kit + 30 µ? de Usado celular o 30 µ? de amortiguador de lisis para los blancos. Incubar durante 2 h con agitación suave a temperatura ambiente.
Lavar 4 veces los pocilios con 400 µ? de amortiguador de lavado del kit. Incubar con 100 µ? de anticuerpos antifosfo MET durante 1 h a temperatura ambiente.
Lavar 4 veces los pocilios con 400 µ? de amortiguador de lavado del kit. Incubar con 100 µ? de anticuerpos anti HRP de conejo durante 30 minutos a temperatura ambiente (salvo los pocilios sólo con cromógeno).
Lavar 4 veces los pocilios con 400 µ? de amortiguador de lavado del kit. Poner 100 ? de cromógeno e incubar 30 minutos en oscuridad a temperatura ambiente.
Parar la reacción con 100 µ? de solución de parada. Leer inmediatamente a 450 nM 0.1 segundos en lector de placas Wallac Víctor.
C) Ensayo C: Medida de la proliferación celular por pulso con 14C-timidina Las células se siembran en placas Cytostar de 96 pocilios en 180 µ? durante 4 horas a 37°C y 5% C02: Las células HCT116 a razón de 2500 células por pocilio en medio D EM + 10% de suero de ternera fetal + 1% de L-Glutamina y las células MKN45 a razón de 7500 células por pocilio en medio RPMI + 10% de suero de ternera fetal + 1% de L-Glutamina. Después de estas 4 horas de incubación, los productos se añaden en 10 µ? en solución 20 veces concentrada de acuerdo al método de dilución citado para ELISA. Los productos se ensayan a 10 concentraciones en duplicado de 10000 nM a 0.3 nM con un paso de 3.
Después de 72 h de tratamiento, añadir 10 µ? de 14C-timidina a 10 pCi/ml para obtener 0.1 pCi por pocilio. La incorporación de 14C-timidina se determina con un Micro-Beta (Perkin-Elmer) después de 24 horas de pulso y 96 h de tratamiento.
Todas las etapas del ensayo están automatizadas en las estaciones BIOMEK 2000 o TECAN.
Los resultados obtenidos con este ensayo B para los productos de fórmula (I) de los ejemplos de la parte experimental son Cl50 inferior a 10 microM y principalmente a 1 microM.
Los resultados obtenidos para los productos en los ejemplos en la parte experimental se dan en la tabla de resultados farmacológicos a continuación, como sigue: para el ensayo A, el signo + corresponde inferior a 500 nM y el signo ++ corresponde inferior a 100 nM. para el ensayo B el signo + corresponde superior a 500 nM y el signo ++ corresponde inferior a 100 nM. para el ensayo C el signo + corresponde inferior a 10 microM y el signo ++ corresponde inferior a 1 microM.
Tabla de resultados farmacológicos:

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1) Productos de fórmula (I): en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical arilo; o un radical heteroarilo, estando éstos radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos como se indica a continuación Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical Re, -COORc, -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o cicloalquilo; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, ctcloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, CN, CF3, -NR1R2, heterocicloalquilo, -COOH, -COOalk, -CONR1R2 y -NR1C0R2; estando además los radicales alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con un radical arilo o heteroarilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi y NR3R4; estando además los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con un radical alquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, O-heterocicloalquilo, alquilo, alcoxi y NR3R4; siendo NR1R2 de tal modo que: siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que: siendo R3 y R4 idénticos o diferentes, uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos, ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2; NHalk, N(alk)2 y los radicales alquilo, fenilo, CH2-fenilo y heteroarilo, tales que entre estos últimos radicales los radicales alquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2; NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) y alcoxi anteriores de 1 a 6 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
2) Productos de fórmula (I) tales como se han definido en la reivindicación 1, en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical arilo o heteroarilo, estando estos radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o un radical cicloalquilo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR1R2, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, heterocicloalquilo, -NR1R2, -COOH, -COOalk, -CONR1R2, estando además los radicales alquilo opcionalmente sustituidos con un radical alquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, O-heterocicloalquilo y alcoxi; siendo NR1R2 de tal modo que: siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que: siendo R3 y R4 idénticos o diferentes, uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcbxi, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos, ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; estando los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 o R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi y los radicales alquilo, fenilo y CH2-fenilo, en donde los radicales alquilo o fenilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi. NH2, NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 6 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
3) Productos de fórmula (I) tales como se han definido en la reivindicación 1 ó 2, en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical fenilo opcionalmente sustituido como se indica a continuación; o un radical pirazolilo opcionalmente sustituido con un radical heterocicloalquilo o con un radical alquilo, él mismo opcionalmente sustituido con un radical hidroxilo o con un radical O-heterocicloalquilo; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o cicloalquilo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR1R2 y fenilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, NH2, NHalk y N(alk)2; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; NR1R2 es tal que siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4 o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que ó R3 y R4 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo o alcoxi, ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 o R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
4) Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo; o un radical pirazolilo opcionalmente sustituido con un radical piperidilo o con un radical alquilo él mismo opcionalmente sustituido con un radical hidroxilo o con un radical tetra h id ro-2H-piran-2il)oxi; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi y NR1R2; Rd representa un átomo de hidrógeno; siendo NR1R2 tal que ó R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2, ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, opcionalmente sustituido con un radical alquilo, fenilo o -CH2-fenilo, estando estos últimos radicales ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi. NH2, NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
5) Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de iodo; un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y el radical metilo; o un radical pirazolilo opcionalmente sustituido con un radical piperidilo o con un radical etilo él mismo opcionalmente sustituido con un radical hidroxilo o con un radical tetrahidro-2H-piran-2¡l)oxi; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical ciclopropilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical alcoxi o NR1R2; Rd representa un átomo de hidrógeno, siendo NR1R2 tal que ó R1 y R2 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical morfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido sobre el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo; comprendiendo los radicales alquilo o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiomeras y diastereoisomeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
6) Productos de fórmula (I) tal como se han definido en cualquiera de las demás reivindicaciones, que responden a las siguientes fórmulas: ?/-[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropa noca rboxa mida; 1-[2-(morfolin-4-il)etil]-3-[6-([1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea; 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea; 1-(2-metoxietil)-3-[6-([1 )2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulf anil>-1 ,3-benzotiazol-2-il]urea; 6-[(6-iodo[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina; 6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina; A/-{6-[6-(4-fluorofenil)-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilsulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; 6-{[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirid¡n-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-am¡na; A/-(6-{[6-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; A/-(6-{[6-(1H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; A/-(6-{[6-((3-fluoro-4-metil)fenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; /V-(6-{[6-(3-fluorofenil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piridin-3-il] s ulf a n il}- 1 ,3-benzoti azol-2-il)ciclop ropa noca rboxa mida; /V-(6-{[6-(1-[2-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-iloxi)etil]-1 H-pirazol-4-M)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)c¡clo ropanocarboxamida; /V-(6-{[6-(1-(2-hidrox¡etil)-1H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropa noca rboxa mida; A/-(6-{[6-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropa noca rboxa mida; así como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
7) Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tal como se han definido en cualquiera de las demás reivindicaciones de acuerdo al Esquema de Reacción 1 tál como se define a continuación. Esquema de Reacción 1: en donde los sustituyentes Ra y Rb tienen los significados que se indican en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8) Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tal como se han definido en cualquiera de las demás reivindicaciones, de acuerdo al Esquema de Reacción 2 tal cómo se define a continuación. Esquema de Reacción 2: ación (A) en el que los sustituyentes Ra y Rb tienen los significados que se indican en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9) Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tal como se han definido en cualquiera de las demás reivindicaciones, de acuerdo al Esquema de Reacción 3 tal como se define a continuación. Esquema de Reacción 3: n (D en donde los sustituyentes Ra y Re tienen los significados indicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
10) Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I).
11) Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se han definido en la reivindicación 6, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I).
12) Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno al menos de los productos de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto o un profármaco de este producto y un soporte farmacéuticamente aceptable.
13) Uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la actividad de la proteína quinasa MET y de sus formas mutantes.
14) Uso tal como se ha definido en la reivindicación 13, en donde la proteína quinasa está en un cultivo celular.
15) Uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo siguiente: trastornos de la proliferación de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células 'mesangiales', trastornos metabólicos, alergias, asmas, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y cánceres.
16) Uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cánceres.
17) Uso de conformidad con la reivindicación 16, destinada al tratamiento de tumores sólidos o líquidos.
18) Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, destinada al tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos.
19) Uso de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 16 ó 17, destinada al tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis, en particular en cánceres gástricos, hepáticos, renales, ováricos, de colon, de próstata, de pulmón (NSCLC y SCLC), glioblastomas, cánceres de tiroides, de vesícula, de mama, en melanomas, en tumores hematopoyéticos, linfoides o mieloides, en sarcomas, en cánceres de cerebro, s de laringe, del sistema linfático, cánceres de huesos o del páncreas.
20) Uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 6, para la o preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres.
21) Uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres solos o 5 en asociación.
22) Productos de fórmula (I) tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como inhibidores de quinasas.
23) Productos de fórmula (I) tales como se han definido en 0 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como inhibidores de MET.
24) Como productos industriales nuevos, los intermedios de síntesis de fórmulas (A), (B), (C), (D), (E), (H), (L), (L1), (J) y (K) tal como se definen en las reivindicaciones 7, 8 y 9, anteriores y 5 mencionados a continuación: en donde Ra, Rb y Re tienen las definiciones indicadas en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y R representa un radical t-butilo o fenilo.
MX2011000671A 2008-07-18 2009-07-16 Nuevos derivados de triazolo [4,3-a] piridina su procedimiento de preparacion, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met. MX2011000671A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0804084A FR2933980B1 (fr) 2008-07-18 2008-07-18 Nouveaux derives triazolo°4,3-a!pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
FR0900245A FR2941229B1 (fr) 2009-01-21 2009-01-21 Nouveaux derives triazolo°4,3-a!pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
PCT/FR2009/051406 WO2010007316A2 (fr) 2008-07-18 2009-07-16 NOUVEAUX DERIVES TRIAZOLO(4,3-a)PYRIDINE,LEUR PROCEDE DE PREPARATION,LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS,COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011000671A true MX2011000671A (es) 2011-04-11

Family

ID=41550767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011000671A MX2011000671A (es) 2008-07-18 2009-07-16 Nuevos derivados de triazolo [4,3-a] piridina su procedimiento de preparacion, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20110263594A1 (es)
EP (1) EP2310366A2 (es)
JP (1) JP2011528337A (es)
KR (1) KR20110039558A (es)
CN (1) CN102159543A (es)
AR (1) AR072819A1 (es)
AU (1) AU2009272516A1 (es)
BR (1) BRPI0916464A2 (es)
CA (1) CA2730959A1 (es)
CL (1) CL2011000119A1 (es)
CO (1) CO6331463A2 (es)
EA (1) EA201170222A1 (es)
IL (1) IL210688A0 (es)
MA (1) MA32570B1 (es)
MX (1) MX2011000671A (es)
PE (1) PE20110560A1 (es)
TW (1) TW201008938A (es)
UY (1) UY31996A (es)
WO (1) WO2010007316A2 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
FR2966151B1 (fr) * 2010-10-14 2012-11-09 Sanofi Aventis Derives de 6-(alkyl- ou cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles: preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met
WO2012116237A2 (en) * 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
CA2910367C (en) * 2013-05-10 2021-07-20 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. [1,2,4] triazol [4,3-a] pyridine derivate, preparation method therefor or medical application thereof
EP3004095A1 (de) * 2013-06-03 2016-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Triazolopyridine als thrombininhibitoren zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
GB201321742D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
CN106489962B (zh) * 2016-10-20 2019-02-22 贵州大学 一种[1,2,4]***[4,3-a]吡啶类含硫化合物在制备杀虫剂中的应用
CA3084809A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2857371A (en) * 1954-09-10 1958-10-21 Eastman Kodak Co Benzothiazole azo diphenylamine compounds
AU548426B2 (en) * 1980-08-27 1985-12-12 Glaxo Group Limited 3-amino-(1,2,4)-triazoles
FR2601952B1 (fr) * 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
US7008748B1 (en) * 2004-09-07 2006-03-07 Eastman Kodak Company Silver salt-toner co-precipitates and imaging materials
CN101374843B (zh) * 2005-12-21 2012-09-05 詹森药业有限公司 作为酪氨酸激酶调节剂的***并哒嗪
US20100286151A1 (en) * 2007-02-01 2010-11-11 Jonathan Bentley 1-OXA-3-Azaspiro[4,5]Decan--2-One Derivatives For The Treatment Of Eating Disorders
PA8792501A1 (es) * 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011528337A (ja) 2011-11-17
CA2730959A1 (fr) 2010-01-21
CL2011000119A1 (es) 2011-06-17
BRPI0916464A2 (pt) 2018-06-12
EP2310366A2 (fr) 2011-04-20
MA32570B1 (fr) 2011-08-01
EA201170222A1 (ru) 2011-08-30
TW201008938A (en) 2010-03-01
IL210688A0 (en) 2011-03-31
CO6331463A2 (es) 2011-10-20
AR072819A1 (es) 2010-09-22
CN102159543A (zh) 2011-08-17
KR20110039558A (ko) 2011-04-19
UY31996A (es) 2010-02-26
PE20110560A1 (es) 2011-08-29
AU2009272516A1 (en) 2010-01-21
WO2010007316A2 (fr) 2010-01-21
US20110263594A1 (en) 2011-10-27
WO2010007316A3 (fr) 2010-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011000671A (es) Nuevos derivados de triazolo [4,3-a] piridina su procedimiento de preparacion, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met.
AU2016333856C1 (en) N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use
KR101654376B1 (ko) 신규 6-트리아졸로피리다진술파닐 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 유도체, 이들의 제조 방법, 의약 및 제약 조성물로서의 용도, 및 ｍｅｔ 억제제로서의 신규 용도
AU2013253516B2 (en) Nitrogenated heterocyclic compound
MX2011000675A (es) Nuevos derivados de imidazo [1,2-a] piridina, su procedimiento de preparación, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met.
US8188078B2 (en) 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole derivatives, method for preparing same, application thereof as drugs, pharmaceutical compositions and novel use in particular as C-MET inhibitors
JP6283688B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
MX2011000670A (es) Nuevos derivados de imidazo [1, 2-a] pirimidina, su procedimiento de preparación, su uso como medicamentos, composiciones farmacéuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met.
JP2009520791A (ja) 酵素阻害剤
CA3106513A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
KR20150090044A (ko) 아자퀴나졸린 카복사미드 유도체
TW201833113A (zh) 作為Ｐ１３Ｋδ抑制劑之咪唑并［１，５－Ａ］吡衍生物
KR20150074007A (ko) 3,4-이치환된 1h-피라졸 및 4,5-이치환된 티아졸 syk 억제제
MX2011008290A (es) Derivados de 5-fluoro-benzotiazoles de 6-(6-sustituido-triazolopir idacina-sulfanil) y 5-fluoro-bencimidazoles: su preparación, su uso como farmacos y su uso como inhibidores de met.
TWI572608B (zh) 雙環雜環衍生物、其製備方法及醫療用途
CN117715900A (zh) Srpk抑制剂
FR2941229A1 (fr) Nouveaux derives triazolo°4,3-a!pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
NZ720726B2 (en) Novel carboxamides, method for the production thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and use thereof for producing medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal