MX2011000196A - Proceso mejorado para la preparacion de alquilpiridinas 2-trifluorometil-5-(1-sustituidas). - Google Patents

Proceso mejorado para la preparacion de alquilpiridinas 2-trifluorometil-5-(1-sustituidas).

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Abstract

Se producen alquilpiridinas 2-trifluorometil-5-(1-sustituidas) eficientemente y con alto rendimiento a partir de un éter vinílico de alquilo y cloruro de trifluoroacetilo mediante ciclización.

Description

PROCESO MEJORADO PARA LA PREPARACIÓN DÉ ALQUILPIRIDINAS 2-TRIFLUOROMETIL-5-(1 -SUSTITUIDAS) Antecedentes de la invención Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Estadounidense Número de Serie 61 /077, 1 89 presentada el 1 de julio de 2008.
La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de alquilpiridinas 2-trifluorometil-5-( 1 -sustituidas).
Las 2-trifluorometil-5-( 1 -alquiltio)alquilpiridinas son productos intermedios útiles para la preparación de algunos nuevos insecticidas; ver, por ejemplo, las publicaciones de patente estadounidense 2005/0228027 y 2007/0203191 . Las 4-alcoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-3-buten-2-onas son productos intermedios útiles para preparar 2-trifluorometil-5-( 1 -alquiltio)alquilpiridinas; ver, por ejemplo, la publicación de patente estadounidense 2008/0033 80 A1 . Desafortunadamente, las 4-alcoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-3-buten-2-onas son relativamente costosas y un tanto inestables, es decir, se recomienda que se almacenen bajo refrigeración . Sería deseable tener un proceso para preparar alquilpiridinas 2-trifluorometil-5-( 1 -sustituidas) en general y 2-trifluorometil-5-( 1 -alquiltio)alquilpiridinas en particular en las cuales las 4-alcoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-3-buten-2-onas se pueden evitar, eliminando así los problemas de transporte y almacenamiento asociados con estas materias primas.
Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de alquilpiridinas 2-trifluorometil-5-(1 -sustituidas) mediante ciclización, lo que evita el uso de las 4-alcoxi-1 ,1 ,1 -trifluoro-3-buten-2-onas. Más particularmente, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de a alquilpiridina 2-trifluorometil-5-(1 -sustituida) (I), en donde R1 y R2 representan independientemente H, alquilo C1-C4, o cualquiera de R1 o R2 tomado junto con R3 representa un anillo saturado de 4 a 6 miembros, o R tomado junto con R2 representa un anillo saturado de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente con un átomo de O o de N; R3 representa alquilo C1-C4 o R3 tomado junto con cualquiera de R o R2 representa un anillo saturado de 4 a 6 miembros; y X representa CH2, O o S; el cual comprende i) poner en contacto un éter vinílico de alquilo de la fórmula en la cual R representa un alquilo C1-C4 con cloruro de trifluoroacetilo para proporcionar una 4-cloro-4- alcoxi-1 ,1 ,1-trifluoro-2-butanona de la fórmula (II): en la cual R es tal como se definió previamente; ii) condensar la 4-cloro-4-alcoxi- ,1 ,1-trifluoro-2-butanona (II) con una enamina (III) en donde R1, R2, R3 y X son tal como se definieron previamente; y R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, arilalquilo CrC6, haloalquilo (-M-Ce, alcoxialquilo C!-Ce, alquilaminoalquilo C^-Ce, arilo o heteroarilo o R4 y R tomados junto con N representan un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros; en la presencia de una base amina terciaria para proporcionar un producto intermedio de la fórmula (IV) en donde R1, R2, R3, R4, R y X son tal como se definieron previamente; y ¡i¡) ciclizar el producto intermedio de la fórmula ( IV) en la presencia de amoniaco o un reactivo capaz de generar amoniaco.
En las modalidades preferidas de la presente invención , R y R2 representan independientemente H o metilo, R3 representa metilo y X representa S.
Descripción detallada de la invención A menos que se limite específicamente de otra forma, el término "alquilo" (incluyendo términos derivados tales como "haloalquilo" , "alcoxialquilo" , "alquilaminoalquilo" y "arilalquilo"), como se usa aquí , incluyen grupos de cadena recta, de cadena ramificada y cíclicos. Así, los grupos alquilo típicos son metilo, etilo, 1 -metiletilo, propilo, 1 , 1 -dimetiletilo, y ciclopropilo. El término "alquenilo", como se usa aquí, incluye grupos de cadena recta, de cadena ramificada y cíclicos y está dirigido a incluir uno o más enlaces insaturados. El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El término "haloalquilo" incluye grupos alquilo sustituidos con desde uno hasta la cantidad máxima posible de átomos de halógeno. El término "arilo", así como también términos derivados tales como "arilalquilo", se refiere a un grupo fenilo o naftilo. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, a saber, N, O o S ; estos anillos heteroaromáticos pueden estar fusionados a otros sistemas aromáticos.
En la presente invención , una alquilpiridina 2-trifluorometil-5-( 1 -sustituida) (I), en donde R y R2 representan independientemente H, alquilo C1-C4, o cualquiera de R1 o R2 tomado junto con R3 representa un anillo saturado de 4 a 6 miembros, o R1 tomado junto con R2 representa un anillo saturado de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente con un átomo de O o de N; R3 representa alquilo Ci-C4 o R3 tomado junto con cualquiera de R o R2 representa un anillo saturado de 4 a 6 miembros; y X representa CH2, O o S; se prepara poniendo en contacto un éter vinílico de alquilo de la fórmula en la cual R representa un alquilo C1-C4 con cloruro de trifluoroacetilo para proporcionar una 4-cloro-4-alcoxi-1 ,1 ,1 -trifluoro-2-butanona de la fórmula (II): en la cual R es tal como se definió previamente; condensando 4-cloro-4-alcoxi-1 ,1 ,1-trifluoro-2-butanona (II) con una enamina ( I I I) en donde R1 , R2, R3 y X son tal como se definieron previamente; y R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, arilalquilo Ci-C8, haloalq uilo Ci-C8, alcoxialquilo Ci-C8, alquilaminoalquilo C ^Cs , arilo o heteroarilo o R4 y R5 tomados junto con N representa un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros en la presencia de una base amina terciaria para proporcionar un producto intermedio de la fórmula (IV) en donde R1 , R2, R3, R4, R5 y X son tal como se definieron previamente; y dializando el prod ucto intermedio de la fórmula ( IV) en la presencia de amoniaco o un reactivo capaz de generar amoniaco.
En el primer paso de la presente invención , 4-cloro-4-alcoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-butanonas de la fórmula (II): en la cual R representa un alquilo (- - C4 , se preparan haciendo reaccionar un éter vin ílico de alquilo de la fórmula en la cual R representa un alquilo C 1 - C 4 , con cloruro de trifluoroacetilo.
Generalmente se usan cantidades aproximadamente eq uimolares de éter vinílico de alquilo y cloruro de trifluoroacetilo en el proceso, aunque se puede emplear excesos de uno o del otro. En la práctica , se prefiere un exceso estequiométrico de 10-50 por ciento de éter vinílico de alquilo.
La reacción se lleva a cabo ya sea en ausencia de un disolvente, por ejemplo, con exceso de éter vinílico de alquilo, o en la presencia de un solvente orgánico anhidro. Los disolventes preferidos son disolventes hidrocarburo, más preferiblemente hidrocarburos aromáticos tales como el tolueno.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -1 0 °C hasta aproximadamente 35 °C. Usualmente, se prefieren temperaturas desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 20 °C .
En una reacción típica, el cloruro de trifluoroacetilo se hace burbujear debajo de la superficie del éter vinílico de alquilo, ya sea puro o en la presencia de un disolvente hidrocarburo, entre 0-5 °C. La reacción se deja calentar con agitación durante aproximadamente 1 hora, manteniendo la temperatura no más alta que la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción cruda que contiene la 4-cloro-4-alcoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-butanona usualmente se utiliza como está, sin aislamiento o purificación adicional de la mezcla de la reacción.
En el segundo paso de la presente invención , la 4-cloro-4-alcoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-butanona (II ) se hace reaccionar con una enami na ( I I I ) en la presencia de una base amina terciaria . en donde R1 , R2, R3, R4, R5 y X son tal como se definieron previamente para proporcionar un producto intermedio de la fórmula (IV) Las enaminas (I I I ) se pueden preparar convenientemente a partir de la adición de una amina sustituida adecuadamente a un aldeh ido sustituido apropiadamente en la presencia de un material adsorbente de agua, con o sin un disolvente adecuado. Típicamente, el aldehido sustituido apropiadamente, por ejemplo 3-alquiltiopropionaldehído, se hace reaccionar con una amina anhidra disustituida, por ejemplo pirrolidina, aproximadamente a -20 °C hasta aproximadamente 20 °C en la presencia de un disecante tal como carbonato de potasio anhidro, y el producto se aisla mediante procedimientos de rutina y usualmente se usa sin purificación adicional.
En el proceso de condensación se requieren cantidades aproximadamente equimolares de la 4-cloro-4-alcoxi-1 ,1 , 1 -trifluoro-2-butanona ( I I) y la enamina ( I I I); se requiere al menos un equivalente de base amina terciaria siendo preferidos entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes.
La condensación se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 35 °C . Usualmente se prefieren temperaturas desde aproximadamente -5 °C hasta aproximadamente 20 °C.
Esta condensación preferiblemente se realiza en un disolvente aprótico polar o no polar.
Los disolventes no polares preferidos incluyen disolventes de hidrocarburo e hidrocarburos aromáticos. Los disolventes apróticos polares también son una buena elección para esta qu ímica . Ya sea el acetonitrilo o el tolueno son los disolventes más preferidos.
Se prefiere que la 4-cloro-4-alcoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-butanona ( I I ) se deba añadir a una mezcla formada previamente de enamina (I II ) y base amina terciaria.
En una reacción de condensación típica, la enamina (I I I ) y al menos una cantidad estequiométrica de una base amina terciaria se disuelven en el disolvente deseado aproximadamente a -5 °C hasta 1 o aproximadamente 20 °C y se le añade continuamente 4-cloro-4-alcoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-butanona (l i) por medio del embudo de adición a esta solución . La mezcla se agita hasta que la 4-cloro-4-alcoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-butanona ( I I ) y la enamina (II I) se consumen. El producto intermedio (IV) usualmente se utiliza como está, sin aislamiento o purificación adicional .
En el paso final del proceso, el producto intermedio de la fórmula (IV) se cicliza en la presencia de amoniaco o un reactivo capaz de generar amoniaco para proporcionar la alquilpiridina 2-trifluorometil-5-( 1 -sustitutida) (I) deseada.
Los reactivos típicos capaces de generar amoniaco incluyen, por ejemplo, 1 ) una sal de amonio de un ácido, preferiblemente un ácido orgánico, 2) formamida, o 3) formamida con un ácido o sal de ácido. La sal de amonio de cualquier ácido orgánico alifático o aromático se puede usar, pero por conveniencia de procesamiento, se prefieren las sales de amonio de ácidos alcanoicos C1-C4- El formato de amonio y el acetato de amonio son los más preferidos.
Se requieren cantidades aproximadamente equimolares del producto intermedio (IV) y amoniaco o reactivos capaces de generar amoniaco en el proceso de ciclización, aunque con frecuencia se prefieren excesos de 2-4 veces del amoniaco o del precursor de amoniaco.
Esta ciclización preferiblemente se realiza en el mismo disolvente que la condensación .
La reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 1 50 °C. Usualmente se prefieren temperaturas desde aproximadamente 75 °C hasta aproximadamente 125 °C.
El producto se aisla mediante técnicas convencionales tales como cromatografía en gel de sílice o destilación fraccional .
En una reacción de ciclización típica, la sal de amonio de un ácido orgánico se le añade al producto intermedio (IV) directamente de la reacción de condensación, y la mezcla se calienta hasta que se completa la reacción. Después de disolverla en un disolvente no misci ble en agua y lavarla con agua , y opcionalmente con salmuera , la alquilpiridina 2-trifluorometil-5-( 1 -sustituida) ( I ) se puede aislar mediante destilación al vacío.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la invención .
Ejemplos Ejemplo 1j Preparación de 5-(1 -metiltio)etil-2- (trifluorometil)piridina Paso 1 . Preparación de 1 -(3-meti ltiobut-1 -eninpirrolidina A un matraz seco de fondo redondo de 5000 mililitros (mL) equipado con agitador mecánico, entrada de nitrógeno, embudo de adición, y termómetro, se le cargaron 591 g (4.27 moles) de carbonato de potasio granular seco y 1428 m L ( 1 7.1 moles) de pirrolidina anhidra. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno, y se enfrió a 4 °C con un baño de hielo, después de lo cual se le añadieron 1050 mL (8.9 moles) de 3-metil-tiobutiraldehido a una tasa tal que se mantuviera la temperatura por debajo de 10 °C. Al terminar la adición, se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente. Luego se filtraron los contenidos de la reacción a través de un embudo con filtro de vidrio sinterizado para sacar los sólidos, y los sólidos se lavaron con 200 mL de éter etílico anhidro. El filtrado se concentró al vacío en un evaporador rotativo hasta que toda la pirrolidina fue eliminada para dar 1 ,519 g de 1 -(3-metiltiobut-1 -enil)pirrolidina como un l íquido rojo. 1 H N R CDCI3 d 1.36 (d, 3H ), 1 .85 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 3.02 (m, 4H), 3.26 (q , 1 H), 3.98 (dd , 1 H), 6.25 (d , 1 H).
Paso 2. Preparación de 5-M -Metiltio)etil-2-(trifluorometil)piridina A un matraz de tres cuellos, de fondo redondo, de 100 mL equipado con un condensador de hielo seco/acetona , embudo de adición, y termopozo con vigilancia de temperatura digital se le cargaron 8.58 g (49.0 mmol) de 1 -(3-metiltiobut-1 -enil )pi rrolidina y luego 40 mL de tolueno. A esta mezcla se le añadió 4.96 g (49.0 mmol ) de trietilamina en una porción. Esta mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y luego se le añadieron 9.78 g (49 mmol) de 4-cloro-4-etoxi-1 , 1 , 1 -trifluorobutan-2-ona pura continuamente gota a gota por medio del embudo de adición durante un periodo de 15 min . La temperatura interna de la reacción se elevó de 4 °C a 14 °C durante la adición de la 4-cloro-4-etoxi-1 ,1 , 1 -trifluorobutan-2-ona. Se retiró el baño de agua con hielo , y la solución se agitó a temperatura ambiente durante otras 17 h . La mezcla de la reacción se filtró por succión y el filtrado se recogió en un matraz de tres cuellos, de fondo redondo, de 250 mL equipado con un condensador enfriado por agua, termopozo, barra de agitación magnética, y un depurador cop blanqueador. A esta mezcla de la reacción a temperatura ambiente se le añadió 5.66 g (74 mmol) de acetato de amonio en una porción . La mezcla de la reacción se calentó entonces hasta que la mezcla de la reacción i nterna alcanzó -93 °C (tiempo en el cual se notó un reflujo leve en el interior del recipiente de la reacción). La mezcla de la reacción se agitó durante 20 min , tiempo en el cual el análisis de LC en fase normal indicó que el producto intermedio dieno de la fórmula (IV) todavía estaba presente en la mezcla de la reacción . La mezcla de la reacción se agitó otros 20 min y luego el análisis de LC en fase normal indicó que el material inicial se había consumido. A esta mezcla se le añadió 40 mL de agua y la capa acuosa se separó y se extrajo con 1 5 mL de tolueno fresco. Las capas orgánicas combinadas se concentraron en un rotovap. El residuo se destiló de bulbo a bulbo usando un aparato Kugelrohr (punto de ebullición -80 °C a 1 .5 mm Hg) para dar 4.56 g (-43% de rendimiento, no se determinó pureza) de 5-( 1 -Metiltio)etil-2-(trifluorometil)piridina como un líquido. 1 H NMR (300 Hz, CDCI3) d 1 .62 (d , J = 8 Hz, 3H), 1 .94 (s, 3H), 3.94 (q , J = 8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.66 (d , J = 2 Hz, 1 H).
Ejemplo 2: Preparación alternativa de 5-(1 -Metiltio)etil-2-(trifluorometil)piridina A un reactor con sobrecubierta de 500 mL equipado con un baño de circulación (que contenía syitherm 800), agitación mecánica , condensador de hielo seco/acetona , y un termopozo con vigilancia digital se le cargaron con 240 mL de tolueno seguido por 43.3 g (0.6 mol) de éter vindico de etilo (EVE) en una porción. La mezcla de la reacción se enfrió hasta 0 °C y luego se colocó una línea de Teflon de 0.63 cm (1/4") debajo de la superficie en la mezcla de la reacción. Se hizo burbujear cloruro de trifluoroacetilo (TFAC) a través de esta línea de Teflon durante un periodo de 1 h hasta que se habían añadido 95.3 g (0.72 mol) del reactivo cloruro de trifluoroacetilo. La temperatura interna de la reacción se elevó de 2 °C a 6 °C durante la adición de TFAC. Luego se fijó la temperatura del baño de circulación en 20 °C y la mezcla de la reacción se dejó calentar hasta el punto establecido del baño de circulación y se agitó durante otros 20 min. En este momento, el análisis GC indicó que el material inicial EVE estuvo presente en aproximadamente 4% (área GC relativa) y la 4-cloro-4-etoxi-1 ,1 ,1-trifluorobutan-2-ona estuvo presente en aproximadamente 87 % (área GC relativa y restando el área pico de tolueno). Esta solución de 4-cloro-4-etox¡-1 ,1 ,1-trifluorobutan-2-ona/tolueno se recogió en una botella de vidrio con capa polimérica y se almacenó para su uso en la reacción de condensación sin purificación adicional. A un matraz de tres cuellos de fondo redondo de un litro equipado con agitación mecánica, termopozo con vigilancia digital, y un condensador de reflujo se le cargaron en secuencia 79.1 g (0.57 mol) de carbonato de potasio anhidro, 400 mL de tolueno, y luego 40.5 g (0.57 mol) de pirrolidina. La suspensión se enfrió usando un baño de agua con hielo y luego se añadieron 61.5 g (0.52 mol) de 3-metiltiobutanal continuamente por medio del embudo de adición durante un periodo de 48 min. La temperatura interna de la reacción se mantuvo por debajo de ~7 °C ajustando la tasa de adición de aldehido. Se retiró el baño de hielo y la suspensión se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. En este punto, el análisis con 1H NMR de la mezcla de la reacción indicó la formación completa de 1 -(3-metiltiobut-1 -enil)pirrolidina. La mezcla de la reacción se filtró por succión y la torta del filtro se enjuagó con 20 mL de tolueno fresco. El filtrado se concentró parcialmente en un rotovap hasta que se recogió aproximadamente 375 mL de destilado. La solución resultante de 1-(3-metiltiobut-1-enil)pirrolidina/tolueno se tomó en la reacción de condensación sin purificación adicional. A un matraz de tres cuellos de fondo redondo de dos litros equipado con agitación mecánica, un termopozo con vigilancia de temperatura digital, y un condensador de reflujo, se le cargó solución de 1 -(3-metiltiobut-1 -enil)pirrolidina/tolueno (del ejemplo 2) seguido por otros 200 mL de tolueno fresco. A esta mezcla se le añadió 90.9 g (0.9 mol) de trietilamina en una porción y luego la mezcla de la reacción se enfrió en un baño de agua con hielo. A esta mezcla se le añadió continuamente la solución de 4-cloro-4-etoxi-1 ,1 , 1 -trifluorobutan-2-ona/tolueno (del ejemplo 2) por medio del embudo de adición durante un periodo de 3 h. La temperatura interna de la reacción se elevó de 3 °C a 7 °C durante la adición de 4-cloro-4-etoxi-1 ,1 ,1 -trifluorobutan-2-ona. La mezcla de la reacción se agitó otros 25 min con enfriamiento en baño de agua con hielo y luego se retiró el baño de agua con hielo. La mezcla de la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. En este punto, se tomó LC de fase normal para determinar la presencia de producto intermedio dieno de la fórmula (IV). A esta suspensión de la reacción a temperatura ambiente se le añadió 55.5 g (0.72 mol) de acetato de amonio en una porción . La mezcla de la reacción se calentó hasta -93 °C, tiempo en el cual se notó un reflujo leve en el recipiente de la reacción . Después de agitar la mezcla de la reacción calentada durante 33 min , el análisis de LC en fase normal indicó la desaparición del producto intermedio dieno de la fórmula (IV). A esta mezcla de la reacción se le añadió 400 mL de agua de la llave fría y se dejó que se agitara el sistema de dos fases otros 25 min. La mezcla de la reacción se transfirió a un embudo separador de dos litros. La capa acuosa del fondo (-600 mL) se separó y se desechó en un envase para desechos para su disposición . La capa orgánica superior (-607 g) se tomó en la etapa final de aislamiento / purificación . El análisis de contenido por GC (usando ftalato de dibutilo como un patrón interno) de la capa orgánica indicó un rendimiento de 66% "en el tarro" de 5-( 1 -Metiltio)etil-2-(trifluorometil)piridina. Esta capa orgánica se concentró en un rotovap para eliminar la mayor parte del tolueno, y luego el residuo restante se transfirió a un matraz de tres cuellos, de fondo redondo, de 250 mL equipado con un termopozo usando vigilancia de temperatura digital y un aparato con cabezal de microdestilación de una pieza . Se le aplicó un vacío y se recogieron las tres fracciones: La fracción N° 1 (punto de ebullición 59-70 °C a 0.5 mm Hg) recogió 1 .12 g de líquido.
La fracción N° 2 (punto de ebullición 68-80 °C a -0.1 mm Hg) recogió 65.64 g de l íquido amarillo.
La fracción N ° 3 (punto de ebullición 58-62 °C a 0.01 mm Hg) recogió 2.76 g de líquido.
La fracción N° 2 aisló 5-( 1 -Metiltio)etil-2-(trifluorometil)piridina en aproximadamente 55% de rendimiento (con base en el 3-metiltiobutunal inicial) con una pureza de 97% mediante análisis de GC (usando ftalato de dibutilo como un patrón interno).
Ejemplo 3: Preparación alternativa de 5-(1 - etiltio)etil-2-(trifluorometil)piridina A un matraz de tres cuellos, de fondo redondo, de 2 litros equipado con agitación mecánica, una almohadilla de nitrógeno, y una sonda de temperatura se le cargaron 1 52.0 g ( 1 .10 mol) de carbonato de potasio sólido seguido por -1 litro de tolueno. A esta mezcla se le añadió 71 .1 g ( 1 .00 mol ) de pirrolidina. La mezcla de la reacción se enfrió en un baño de agua con hielo y luego se le añadieron 1 18.20 g ( 1 .00 mol) de 3-metiltiobutanal continuamente por medio del embudo de adición durante un periodo de 1 h 1 6 min. Se ajustó la tasa de adición de aldehido de tal forma que la temperatura interna de la reacción se mantuvo por debajo de -10 °C. Se retiró el baño de agua con hielo y la mezcla de la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó otras 3 h 30 min . En este momento, el análisis GC indicó que el 3-metiltiobutanal inicial estuvo presente en aproximadamente -0.4% (área relativa). La mezcla de la reacción se filtró por succión y la torta del filtro se enjuagó con 250 mL de tolueno fresco. Se recogió el filtrado y se diluyó con otros 50 mL de tolueno fresco. Esta solución de 1 -(3-metiltiobut-1 -enil )pirrolidina/tolueno se tomó en la reacción de condensación sin purificación adicional . A un reactor con sobrecubierta de 500 mL equipado con un baño de circulación (que conten ía syltherm 800), agitación mecánica , y un termopozo con vigilancia digital se le cargaron 95.2 g (1 .32 mol) de éter vinílico de etilo (EVE) seguido por 50 mL de tolueno. La mezcla de la reacción se enfrió en un baño de agua con hielo y se le añadieron 147.7 g ( 1 .1 1 mol) de cloruro de trifluoroacetilo (TFAC) usando una línea de adición debajo de la superficie durante un periodo de 2 h. La temperatura de la reacción se mantuvo por debajo de -10 °C controlando la tasa de adición de gas de TFAC. La mezcla de la reacción se agitó otras 2 h 1 0 min con enfriamiento en baño de agua con hielo. En este momento, el análisis GC indicó que el material inicial EVE estuvo presente en aproximadamente 4.3% (área GC relativa) y la 4-cloro-4-etoxi-1 , 1 , 1 -trifluorobutan-2-ona estuvo presente en aproximadamente 80 % (área GC relativa y restando el área pico de tolueno). Esta solución de 4-cloro-4-etoxi-1 , 1 , 1 -trifluorobutan-2-ona/tolueno se tomó en la reacción de condensación sin purificación adicional . A un matraz de 3 cuellos con fondo redondo, de 3 litros, equipado con agitación mecánica y una sonda de temperatura se le cargó la solución de 1 -(3-metiltiobut-1 -enil )pirrolidina/tolueno (ejemplo 3). A esta mezcla se le añadieron 1 72.0 g ( 1 .7 mol) de trietilamina en una porción y esta mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo. A esta mezcla enfriada se le añadió continuamente por medio del embudo de adición la solución de 4-cloro-4-etoxi- , 1 , 1 -trifluorobutan-2-ona/tolueno (ejemplo 3) durante un periodo de 2 h . La temperatura interna de la reacción se elevó de 4 °C a 8 °C durante la adición de la 4-cloro-4-etox¡-1 , 1 , 1 -trifluorobutan-2-ona. Después de agitar durante 1 0 min con enfriamiento en baño de agua con hielo, se retiró el baño de agua con hielo y la mezcla de la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche (-1 5 h). En este punto, se tomó LC de fase normal para determinar la presencia de producto intermedio dieno de la fórmula (IV). A esta mezcla se le añadió 100 g (1 .30 mol) de acetato de amonio en una porción. La mezcla de la reacción se calentó hasta -90 °C tiempo en el cual se notó un reflujo leve en el recipiente de la reacción. Después de agitar la mezcla de la reacción calentada durante 2 h y 22 min, el análisis de LC en fase normal indicó la desaparición del producto intermedio dieno de la fórmula (IV). La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le añadieron 500 mL de agua de la llave fría, y luego se dejó que se agitara la mezcla durante 2 h 20 min. La capa acuosa del fondo (-780 mL) se desechó y la capa orgánica superior se concentró en un rotovap para dar 275 g de un aceite color café oscuro. El análisis de contenido del aceite por GC (usando ftalato de dibutilo como un patrón interno) indicó un rendimiento de 69% "en el tarro" de 5-( 1 -meti ltio)etil-2-(trifluorometil)piridina. El residuo crudo se transfirió a un matraz de fondo redondo de 500 ml_ eq uipado con un termopozo usando vigilancia de temperatura digital y un cabezal de microdestilación de una pieza. Se le aplicó un vacío y se recogió una fracción : (punto de ebullición 1 01 -1 25 °C en 12 mm Hg) 32 g de líquido recogido. 5-(1 -Metiltio)etil-2-(trifluorometil)piridina se aisló en 56% de rendimiento (con base en el 3-metiltiobutunal inicial) con una pureza de 94% mediante análisis de GC (usando ftalato de dibutilo como un patrón interno). La 1 H NMR del producto aislado fue similar a lo reportado para el ejemplo 1 , paso 2.
Ejem plo 4: Preparación de 5-etil-2-triflurometi lpirid i na A un reactor con sobrecubierta de 500 ml_ equipado con un baño de circulación, agitación mecánica , condensador de hielo seco/acetona, y un termopozo con vigilancia digital se le cargaron 100 mL de tolueno seguido por 45.2 g (0.63 mol) de éter vinílico de etilo en una porción. La mezcla de la reacción se enfrió hasta 2 °C y luego se colocó una línea de Teflon bajo la superficie en la mezcla de la reacción. Luego se hizo burbujear cloruro de trifluoroacetilo (TFAC) a través de esta línea de Teflon durante un periodo de 1 h hasta que se hablan añadido 99.9 g (0.75 mol) de reactivo TFAC. La temperatura interna de la reacción se elevó de 2 °C a 6 °C durante la adición de TFAC . Luego se fijó la temperatura del baño de circulación en 20 °C y la mezcla de la reacción se dejó calentar hasta el punto establecido para el baño de circulación y se agitó durante otros 1 h . En este momento, el análisis GC indicó que la 4-cloro-4-etoxi-1 , 1 , 1 -trifluorobutan-2-ona estuvo presente en aproximadamente 89 % (área GC relativa). Esta solución de 4-cloro-4-etoxM , 1 , 1 -trifluorobutan-2-ona/tolueno se recogió en una botella de vidrio con capa polimérica y se usó en la reacción de condensación sin purificación adicional. Un matraz de tres cuellos, de fondo redondo, de un litro equipado con agitación mecánica , termopozo con vigilancia digital, y un condensador de reflujo se cargó en secuencia con 78.8 g (0.57 mol) de carbonato de potasio anhidro, 400 mL de tolueno, y luego 40.5 g (0.57 mol) de pirrolidina. La suspensión se enfrió en un baño de agua con hielo y se le añadieron 37.5 g (0.52 mol) de butanal continuamente por medio del embudo de adición durante un periodo de 1 h. La temperatura interna de la reacción se mantuvo por debajo de ~7 °C ajusfando la tasa de adición de aldehido. Después de agitar la mezcla de la reacción durante 46 min con enfriamiento en baño de agua con hielo, se retiró el baño con hielo y la suspensión se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. En este punto, el análisis GC de la mezcla de la reacción indicó la formación completa de 1 -(but-1 -enil )pirrolidina. La mezcla de la reacción se filtró por succión y el filtrado se recogió en un matraz de tres cuellos, de fondo redondo, de un litro equipado con una barra de agitación magnética, termopozo con vigilancia de temperatura digital , y un cabezal de destilación de una pieza. Se realizó una destilación parcial para eliminar aproximadamente 275 ml_ de disolvente tolueno (punto de ebullición 60-62 °C en 1 50 mm Hg). La solución de 1 -(but-1 -enil )pirrolidina /tolueno se tomó en la reacción de condensación sin purificación adicional . A un matraz de tres cuellos, de fondo redondo, de un l itro, equipado con agitación mecánica , un termopozo con vigilancia de temperatura digital , y un condensador de reflujo se le cargó la solución de 1 -(but-1 -enil)pirrolidina /tolueno (ejemplo 4). A esta mezcla se le añadió 93.9 g (0.93 mol) de trietilamina en una porción y la mezcla de la reacción se enfrió en un baño de agua con hielo. A esta mezcla se le añadió continuamente por medio del embudo de adición la solución de 4-cloro-4-etoxi-1 , 1 , 1 -trifluorobutan-2-ona/tolueno (ejemplo 4) durante un periodo de ~ 3h . La temperatura interna de la reacción se elevó de 2 °C a 10 °C durante la adición de la 4-cloro-4-etox¡-1 ,1 , 1 -trifluorobutan-2-ona . La mezcla de la reacción se agitó otros 5 min con enfriamiento en baño de agua con hielo y luego se retiró el baño de agua con hielo. La mezcla de la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. En este punto, el análisis GC indicó la presencia de 1 -(but-1 -enil)pirrolidina (y producto intermedio dieno de la fórmula ( IV) sin reaccionar. La mezcla de la reacción se calentó luego hasta 50 °C y se agitó durante aproximadamente 1 h. El análisis GC de la mezcla de la reacción indicó la desaparición de la 1 -(but-1 -enil )pirrolidina. Después de enfriar la mezcla de la reacción aproximadamente hasta temperatura ambiente, se le añadieron 60 g (0.78 mol) de acetato de amonio en una porción . La mezcla de la reacción se calentó hasta -90 °C tiempo en el cual se notó un reflujo leve en el recipiente de la reacción . Después de agitar la mezcla de la reacción calentada durante 30 min, el análisis de LC en fase normal ind icó que el prod ucto intermedio dieno de la fórmula ( IV) todavía estaba presente en la mezcla de la reacción . Después de agitar la mezcla de la reacción durante otros 45 min, la LC de fase normal no indicó cambio alguno en la composición de la mezcla de la reacción. Se le añadieron otros 20 g (0.26 mol) de acetato de amonio a la mezcla de la reacción en una porción . La mezcla de la reacción se agitó otros 30 min y el análisis de LC en fase normal no indicó cambio alguno respecto a los tomados previamente. A esta mezcla de la reacción se le añadieron 200 mL de agua de la llave fría y la mezcla de la reacción se transfirió a un embudo separador de 2 litros. La capa acuosa del fondo se separó y se desechó en un envase para desechos para su disposición. La capa orgánica superior (-336 g) se tomó en la etapa de aislamiento/purificación final . El análisis GC de la capa orgánica indicó un rendimiento de 71 % "en el tarro" de 5-etil-2-triflurometilpiridina cruda . Esta capa orgánica se transfirió a un matraz de tres cuellos, de fondo redondo, de 500 mL, equipado con una barra de agitación magnética , termopozo con vigilancia de temperatura digital , y un cabezal de destilación de una pieza. Se le aplicó un vacío y se recogieron las tres fracciones: La fracción N° 1 (punto de ebullición 45-67 °C en 156 mm Hg) recogió 192 g de líquido.
La fracción N° 2 (punto de ebullición 40-47 °C en 54 mm Hg) recogió 41 g de líquido amarillo.
La fracción N° 3 (punto de ebullición 78-81 °C en 15 mm Hg) recogió 59 g de líquido.
La fracción N° 3 aisló la 5-etil-2-trifluorometilpiridina en aproximadamente 62% de rendimiento (con base en el butanal inicial) con una pureza de 96% mediante análisis de GC (usando ftalato de dipropilo como un patrón interno). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dq, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H). 13C NMR (75.5 MHz, CDCI3) d 14.9, 25.9, 120.1 (q, J = 2.7 Hz), 121.7 (q, J = 274 Hz), 136.4, 142.6, 145.8 (q, J = 34 Hz), 149.8. GC/EIMS (intensidad máxima relativa) m/z 175 (90), 160 (100), 106 (35).

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1 . Un proceso para la preparación de una alq uil piridina 2-trifluorometil-5-( 1 -sustitutida) ( I), en donde R y R2 representan independientemente H , alqui lo C1-C4, o cualquiera de R1 o R2 tomado junto con R3 representa un anillo saturado de 4 a 6 miembros, o R1 tomado junto con R2 representa un anillo saturado de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente con un átomo de O o de N; R3 representa alquilo C^-C o R3 tomado junto con cualquiera de R1 o R2 representa un anillo saturado de 4 a 6 miembros; y X representa CH2, O o S; el cual comprende i) poner en contacto un éter vin íiico de alquilo de la fórmula en la cual R representa un alquilo (- C4 con cloruro de trifluoroacetilo para proporcionar una 4-cloro-4-alcoxi-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-butanona de la fórmula (I I): en la cual R es tal como se definió previamente; ii) condensar la 4-cloro-4-alcoxi-1 ,1 ,1-trifluoro-2-butanona (II) con una enamina (III) en donde R1, R2, R3 y X son tal como se definieron previamente; y R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, arilalquilo Ci-C8, haloalquilo C^Cg, alcoxialquilo ?,-?ß, alquilaminoalquilo C^-Ce, arilo o heteroarilo o R4 y R5 tomados junto con N representan un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros; en la presencia de una base amina terciaria para proporcionar un producto intermedio de la fórmula (IV) en donde R1, R2, R3, R4, R5 y X son tal como se definieron previamente; y ¡ü) ciclizar el producto intermedio de la fórmula ( IV) en la presencia de amoniaco o un reactivo capaz de generar amoniaco.
2. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 1 , en el cual R1 y R2 representan independientemente H o metilo, R3 representa metilo y X representa S.
3. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 1 , en el cual el reactivo capaz de generar amoniaco es una sal de amonio de un ácido orgánico .
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