KR20110025869A - 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환된)알킬피리딘의 향상된 제조 방법 - Google Patents

2-트리플루오로메틸-5-(1-치환된)알킬피리딘의 향상된 제조 방법 Download PDF

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Abstract

2-트리플루오로메틸-5-(1-치환된)알킬피리딘이 알킬 비닐 에테르 및 트리플루오로아세틸 클로라이드로부터 환화에 의해 효율적으로 및 고 수율로 생성된다.

Description

2-트리플루오로메틸-5-(1-치환된)알킬피리딘의 향상된 제조 방법{IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-TRIFLUOROMETHYL-5-(1-SUBSTITUTED)ALKYLPYRIDINES}
본 출원은 2008년 7월 1일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/077,189호의 이익을 주장한다.
본 발명은 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환된)알킬피리딘의 향상된 제조 방법에 관한 것이다.
2-트리플루오로메틸-5-(1-알킬티오)알킬피리딘은 특정 신규 살충제의 제조에 유용한 중간체이다; 예를 들어 미국 특허 공개 제2005/0228027호 및 동 제2007/0203191호를 참조한다. 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온은 2-트리플루오로메틸-5-(1-알킬티오)알킬피리딘을 제조하기 위한 유용한 중간체이다; 예를 들어 미국 특허 공개 제2008/0033180 A1호를 참조한다. 불운하게도, 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온은 비교적 고가이고 다소 불안정하다. 즉, 이들은 냉장보관되도록 권장된다. 일반적으로 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환된)알킬피리딘, 및 구체적으로 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온을 피할 수 있어 이러한 원료와 연관된 수송 및 저장 문제를 제거할 수 있는 2-트리플루오로메틸-5-(1-알킬티오)알킬피리딘의 제조 방법을 갖는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온의 사용을 피하는, 환화에 의한 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환된)알킬피리딘의 향상된 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환된)알킬피리딘 (하기 화학식 I)의 제조 방법에 관한 것이다.
i) 화학식
Figure pct00001
(식 중, R은 C1-C4 알킬을 나타냄)의 알킬 비닐 에테르를 트리플루오로아세틸 클로라이드와 접촉시켜 하기 화학식 II의 4-클로로-4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-2-부타논을 생성하는 단계;
ii) 3급 아민 염기의 존재하에서 4-클로로-4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-2-부타논 (하기 화학식 II)을 엔아민 (하기 화학식 III)과 축합시켜 하기 화학식 IV의 중간체를 생성하는 단계;
iii) 암모니아 또는 암모니아를 발생시킬 수 있는 시약의 존재하에서 하기 화학식 IV의 중간체를 환화시키는 단계.
<화학식 I>
Figure pct00002
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C4 알킬을 나타내거나, 또는 R3과 함께 취해진 R1 또는 R2는 4원 내지 6원 포화 고리를 나타내거나, 또는 R2와 함께 취해진 R1은 O 또는 N 원자로 임의로 치환된 3원 내지 6원 포화 고리를 나타내고;
R3은 C1-C4 알킬을 나타내거나, 또는 R1 또는 R2와 함께 취해진 R3은 4원 내지 6원 포화 고리를 나타내고;
X는 CH2, O 또는 S를 나타내고,
<화학식 II>
Figure pct00003
식 중, R은 상기 정의된 바와 같고;
<화학식 III>
Figure pct00004
식 중,
R1, R2, R3 및 X는 상기 정의된 바와 같고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C1-C8 아릴알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시알킬, C1-C8 알킬아미노알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 N과 함께 취해진 R4 및 R5는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고;
<화학식 IV>
Figure pct00005
식 중,
R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R3은 메틸을 나타내고 X는 S를 나타낸다.
달리 구체적으로 제한되지 않는 한, 본원에서 사용된 "알킬"이라는 용어 (파생어, 예를 들어 "할로알킬", "알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "아릴알킬"을 포함함)은 직쇄, 분지쇄 및 환형기를 포함한다. 따라서, 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 프로필, 1,1-디메틸에틸, 및 시클로프로필이다. 본원에서 사용된 "알케닐"이라는 용어는 직쇄, 분지쇄 및 환형기를 포함하고, 하나 이상의 불포화 결합을 포함하도록 의도된다. "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. "할로알킬"이라는 용어는 1개 내지 최대 가능한 수의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 포함한다. "아릴"이라는 용어 뿐만 아니라 파생어, 예를 들어 "아릴알킬"은 페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다. "헤테로아릴"이라는 용어는 1종 이상의 헤테로원자, 즉 N, O 또는 S를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고; 이러한 헤테로방향족 고리는 다른 방향족 계에 융합될 수 있다.
본 발명에서, 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환된)알킬피리딘 (화학식 I)은 화학식
Figure pct00006
(식 중, R은 C1-C4 알킬을 나타냄)의 알킬 비닐 에테르를 트리플루오로아세틸 클로라이드와 접촉시켜 화학식 II의 4-클로로-4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-2-부타논을 생성하고; 3급 아민 염기의 존재하에서 4-클로로-4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-2-부타논 (화학식 II)을 엔아민 (화학식 III)과 축합시켜 화학식 IV의 중간체를 생성하고; 암모니아 또는 암모니아를 생성할 수 있는 시약의 존재하에서 화학식 IV의 중간체를 환화시킴으로써 제조된다.
<화학식 I>
Figure pct00007
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C4 알킬을 나타내거나, 또는 R3과 함께 취해진 R1 또는 R2는 4원 내지 6원 포화 고리를 나타내거나, 또는 R2와 함께 취해진 R1은 O 또는 N 원자로 임의로 치환된 3원 내지 6원 포화 고리를 나타내고;
R3은 C1-C4 알킬을 나타내거나, 또는 R1 또는 R2와 함께 취해진 R3은 4원 내지 6원 포화 고리를 나타내고;
X는 CH2, O 또는 S를 나타내고;
<화학식 II>
Figure pct00008
식 중, R은 상기 정의된 바와 같고;
<화학식 III>
Figure pct00009
식 중,
R1, R2, R3 및 X는 상기 정의된 바와 같고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C1-C8 아릴알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시알킬, C1-C8 알킬아미노알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 N과 함께 취해진 R4 및 R5는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고;
<화학식 IV>
Figure pct00010
식 중,
R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 제1 단계에서, 화학식 II의 4-클로로-4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-2-부타논은 화학식
Figure pct00011
의 알킬 비닐 에테르 (식 중, R은 C1-C4 알킬을 나타냄)를 트리플루오로아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 II>
Figure pct00012
식 중, R은 C1-C4 알킬을 나타낸다.
어느 한 쪽이 과량으로 사용될 수 있지만, 대략적으로 등몰량의 알킬 비닐 에테르 및 트리플루오로아세틸 클로라이드가 일반적으로 공정에서 사용된다. 실제로, 화학량론적으로 10 내지 50％ 과량의 알킬 비닐 에테르가 바람직하다.
반응은 용매의 부재하에서, 예를 들어 과량의 알킬 비닐 에테르를 사용하여 또는 무수 유기 용매의 존재하에서 수행된다. 바람직한 용매는 탄화수소 용매이고, 가장 바람직하게는 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔이다.
반응은 약 -10℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다. 약 0℃ 내지 약 20℃의 온도가 통상 바람직하다.
전형적인 반응에서, 트리플루오로아세틸 클로라이드는 0 내지 5℃에서 순수하게 또는 탄화수소 용매의 존재하에서 알킬 비닐 에테르의 표면 아래로 버블링된다. 반응은 약 1시간 동안 교반하면서 가온되게 하고, 실온 이하의 온도를 유지한다. 4-클로로-4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-2-부타논을 함유한 조(crude) 반응 혼합물은 통상 반응 혼합물의 추가 단리 또는 정제 없이 그대로 사용된다.
본 발명의 제2 단계에서, 3급 아민 염기의 존재하에서 4-클로로-4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-2-부타논 (화학식 II)을 엔아민 (화학식 III)과 반응시켜 하기 화학식 IV의 중간체를 생성한다.
<화학식 III>
Figure pct00013
식 중,
R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 IV>
Figure pct00014
엔아민 (화학식 III)은 적당한 용매의 존재하에 또는 부재하에 물 흡착 물질의 존재하에서 적절하게 치환된 알데히드에 적절하게 치환된 아민을 첨가하여 편리하게 제조될 수 있다. 전형적으로, 약 -20℃ 내지 약 20℃에서 건조제, 예를 들어 무수 탄산칼륨의 존재하에서 적절하게 치환된 알데히드, 예를 들어 3-알킬티오프로피온알데히드를 무수 이치환된 아민, 예를 들어 피롤리딘과 반응시키고, 생성물을 일반적인 절차에 의해 단리하고 통상 추가 정제없이 사용한다.
대략적으로 등몰량의 4-클로로-4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-2-부타논 (화학식 II) 및 엔아민 (화학식 III)이 축합 공정에서 요구되고; 적어도 1 당량의 3급 아민 염기가 요구되며, 약 1 내지 약 2 당량이 바람직하다.
축합은 약 -20℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다. 약 -5℃ 내지 약 20℃의 온도가 통상 바람직하다.
이러한 축합은 바람직하게는 비극성 또는 극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 바람직한 비극성 용매는 탄화수소 용매 및 방향족 탄화수소를 포함한다. 극성 비양성자성 용매도 또한 상기 화학반응에 대해 양호한 선택안이다. 아세토니트릴 또는 톨루엔이 가장 바람직한 용매이다.
4-클로로-4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-2-부타논 (화학식 II)이 엔아민 (화학식 III)과 3급 아민 염기의 미리 형성된 혼합물에 첨가되는 것이 바람직하다.
전형적인 축합 반응에서, 엔아민 (화학식 III) 및 적어도 화학량론적인 양의 3급 아민 염기가 약 -5℃ 내지 약 20℃에서 바람직한 용매에 용해되고, 이 용액에 4-클로로-4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-2-부타논 (화학식 II)이 첨가 깔대기를 통해 연속적으로 첨가된다. 4-클로로-4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-2-부타논 (화학식 II) 및 엔아민 (화학식 III)이 소모될 때까지 혼합물을 교반한다. 중간체 (화학식 IV)는 통상 추가 단리 또는 정제 없이 그대로 사용된다.
공정의 최종 단계에서, 화학식 IV의 중간체는 암모니아 또는 암모니아를 생성할 수 있는 시약의 존재하에서 환화되어 목적하는 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환된)알킬피리딘 (화학식 I)을 생성한다.
<화학식 IV>
Figure pct00015
<화학식 I>
Figure pct00016
암모니아를 생성할 수 있는 전형적인 시약은 예를 들어 1) 산, 바람직하게는 유기산의 암모늄염, 2) 포름아미드, 또는 3) 산 또는 산 염과 포름아미드를 포함한다. 임의의 지방족 또는 방향족 유기산의 암모늄염이 사용될 수 있지만, 공정의 편의를 위해 C1-C4 알칸산의 암모늄염이 바람직하다. 암모늄 포르메이트 및 암모늄 아세테이트가 가장 바람직하다.
2 내지 4배 과량의 암모니아 또는 암모니아 전구체가 흔히 바람직하지만 대략적으로 등몰량의 중간체 (화학식 IV) 및 암모니아 또는 암모니아를 생성할 수 있는 시약이 환화 공정에서 요구된다.
이러한 환화는 바람직하게는 축합과 동일한 용매에서 수행된다.
반응은 대략 주변 온도 내지 약 150℃의 온도에서 수행된다. 약 75℃ 내지 약 125℃의 온도가 통상 바람직하다.
생성물은 통상적인 기술, 예를 들어 실리카 겔 크로마토그래피 또는 분별 증류에 의해 단리된다.
전형적인 환화 반응에서, 유기산의 암모늄염을 축합 반응으로부터 직접 중간체(IV)에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 가열한다. 비수혼화성 용매에 용해시키고 물, 및 임의로 염수로 세정한 후, 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환된)알킬피리딘 (화학식 I)을 진공 증류에 의해 단리할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 제공된다.
<실시예>
실시예 1: 5-(1-메틸티오)에틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00017
단계 1. 1-(3-메틸티오부트-1-에닐)피롤리딘의 제조
Figure pct00018
기계적 교반기, 질소 유입구, 첨가 깔때기 및 온도계가 장착된 건조한 5000 밀리리터(mL) 둥근바닥 플라스크에 무수 과립형 탄산칼륨 591 g (4.27 몰) 및 무수 피롤리딘 1428 mL (17.1 몰)을 충전하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 교반하고, 냉각조에 의해 4℃로 냉각시킨 후, 3-메틸-티오부티르알데히드 1050 mL (8.9 몰)를 10℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 첨가 완료시, 냉각조를 제거하고 반응이 실온에 도달하게 하였다. 이어서 반응 내용물을 소결된 유리 필터 깔대기를 통해 여과시켜 고형물을 제거하고, 고형물을 무수 에틸 에테르 200 mL로 세정하였다. 모든 피롤리딘이 제거될 때까지 여액을 회전식 증발기에서 진공 하에 농축시켜 적색 액체로서 1-(3-메틸티오부트-1-에닐)피롤리딘 1,519 g을 얻었다.
Figure pct00019
단계 2. 5-(1-메틸티오)에틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00020
드라이아이스/아세톤 응축기, 첨가 깔때기 및 디지털 온도 모니터링기를 갖는 써모웰(thermowell)이 장착된 100 mL 3구 둥근바닥 플라스크에 1-(3-메틸티오부트-1-에닐)피롤리딘 8.58 g (49.0 mmol) 및 이어서 톨루엔 40 mL를 충전하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 4.96 g (49.0 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 빙수조에서 냉각시킨 후 순수한 4-클로로-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온 9.78 g (49 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 연속적으로 적가하였다. 내부 반응 온도는 4-클로로-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온을 첨가하는 동안 4℃에서 14℃로 상승하였다. 빙수조를 제거하고 용액을 추가 17 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물은 흡입 여과하고 여액을 수냉식 응축기, 써모웰, 자기 교반 막대 및 표백 스크러버(scrubber)가 장착된 250 mL 3구 둥근바닥 플라스크에 수집하였다. 이 실온 반응 혼합물에 암모늄 아세테이트 5.66 g (74 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이어서, 내부 반응 혼합물이 ~93℃에 도달할 때까지 (반응 용기 내부에 온화한 환류가 인식되는 시간) 반응 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이때 정상(normal phase) LC 분석은 화학식 IV의 중간체 디엔이 여전히 반응 혼합물에 존재한다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 추가 20분 동안 교반한 후, 정상 LC 분석은 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 이 혼합물에 물 40 mL를 첨가하고, 수성층을 분리하고 새로운 톨루엔 15 mL로 추출하였다. 합친 유기층을 회전식 증발기(rotovap)에서 농축하였다. 쿠겔로르 장비(Kugelrohr apparatus)를 사용하여 (1.5 mm Hg에서 비점 ~80℃) 잔류물을 벌브-투-벌브 (bulb-to-bulb) 증류하여 액체로서 5-(1-메틸티오)에틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘 4.56 g (~43％ 수율, 순도 측정 안함)을 생성하였다.
Figure pct00021
실시예 2: 5-(1-메틸티오)에틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 다른 제조법
Figure pct00022
순환조 (실썸(syltherm) 800 포함), 기계적 교반기, 드라이아이스/아세톤 응축기 및 디지털 모니터링기를 갖는 써모웰이 장착된 500 mL 자켓형 반응기에 톨루엔 240 mL를 충전한 후 에틸 비닐 에테르 (EVE) 43.3 g (0.6 몰)을 한번에 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, ¼" 테프론(Teflon) 라인을 표면 아래로 반응 혼합물 내에 넣었다. 트리플루오로아세틸 클로라이드 시약 95.3 g (0.72 몰)이 첨가완료될 때까지 트리플루오로아세틸 클로라이드 (TFAC)를 1시간에 걸쳐 상기 테프론 라인을 통해 버블링하였다. 내부 반응 온도는 TFAC 첨가 동안 2℃에서 6℃로 상승하였다. 이어서, 순환조 온도를 20℃로 설정하고 반응 혼합물이 순환조 설정점까지 가온되게 하고 추가 20분 동안 교반하였다. 이 시점에서, GC 분석은 EVE 출발 물질이 약 4％ (상대 GC 면적)로 존재하고 4-클로로-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온이 약 87％ (톨루엔 피크 면적을 뺀 상대 GC 면적)로 존재한다는 것을 나타내었다. 이 4-클로로-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온/톨루엔 용액은 추가 정제 없이 축합 반응에 사용하기 위해 폴리캡(polycap)을 갖는 유리병에 수집되고 저장되었다. 기계적 교반기, 디지털 모니터링기를 갖는 써모웰 및 환류 응축기가 장착된 1 리터 3구 둥근바닥 플라스크에 순차적으로 무수 탄산칼륨 79.1 g (0.57 몰), 톨루엔 400 mL 및 이어서 피롤리딘 40.5 g (0.57 몰)을 충전하였다. 빙수조를 사용하여 슬러리를 냉각시킨 후 3-메틸티오부타날 61.5 g (0.52 몰)을 48분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 연속적으로 첨가하였다. 내부 반응 온도는 알데히드 첨가 속도를 조절함으로써 ~7℃ 미만으로 유지되었다. 빙수조를 제거하고 슬러리가 주변 온도로 가온되게 하고 밤새 교반하였다. 이 시점에서, 반응 혼합물의 1H NMR 분석은 1-(3-메틸티오부트-1-에닐)피롤리딘의 완전한 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 흡입 여과하고, 여과 케이크를 새로운 톨루엔 20 mL로 세정하였다. 약 375 mL의 증류액이 수집될 때까지 여액을 회전식 증발기에서 부분적으로 농축하였다. 생성된 1-(3-메틸티오부트-1-에닐)피롤리딘/톨루엔 용액을 추가 정제 없이 축합 반응에 취하였다. 기계적 교반기, 디지털 온도 모니터링기를 갖는 써모웰 및 환류 응축기가 장착된 2 리터 3구 둥근바닥 플라스크에 1-(3-메틸티오부트-1-에닐)피롤리딘/톨루엔 용액 (실시예 2로부터)을 충전한 후 새로운 톨루엔 추가 200 mL를 충전하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 90.9 g (0.9 몰)을 한번에 첨가한 후 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 4-클로로-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온/톨루엔 용액 (실시예 2로부터)을 3시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 연속적으로 첨가하였다. 내부 반응 온도는 4-클로로-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온을 첨가하는 동안 3℃에서 7℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 추가 25분 동안 빙수조 냉각하면서 교반한 후 빙수조를 제거하였다. 반응 혼합물은 주변 온도로 가온되게 하고 밤새 교반하였다. 이 시점에서, 화학식 IV의 디엔 중간체의 존재를 판정하기 위해 정상 LC를 수행하였다. 이 주변 온도 반응 슬러리에 암모늄 아세테이트 55.5 g (0.72 몰)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 ~93℃까지 가열시켰고, 이때 반응 용기에서 온화한 환류가 인식되었다. 가열된 반응 혼합물을 33분 동안 교반한 후, 정상 LC 분석은 화학식 IV의 디엔 중간체가 없어졌음을 나타내었다. 이 반응 혼합물에 냉 수돗물 400 mL를 첨가하고 2상계가 추가 25분 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 2 리터 분별 깔때기로 옮겼다. 저부 수성층 (~600 mL)을 분리하여 폐기를 위해 폐기 용기에 버렸다. 상부 유기층 (~607 g)을 최종 단리/정제 단계에서 취하였다. 유기층의 GC 정량 분석 (내부 표준으로서 디부틸 프탈레이트를 사용함)은 5-(1-메틸티오)에틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 66％ "인-포트(in-pot)" 수율을 나타내었다. 이 유기층을 회전식 증발기에서 농축시켜 대부분의 톨루엔을 제거한 후, 남아 있는 잔류물을 디지털 온도 모니터링기를 사용하는 써모웰 및 원 피스 (one piece) 마이크로 증류 헤드 장치가 장착된 250 mL 3구 둥근바닥 플라스크로 옮겼다. 진공을 적용하여 3개의 분획이 수집되었다:
분획 #1 (0.5 mm Hg에서 비점 59-70 ℃)은 액체 1.12 g을 수집하였다.
분획 #2 (~0.1 mm Hg에서 비점 68-80 ℃)은 황색 액체 65.64 g을 수집하였다.
분획 #3 (0.01 mm Hg에서 비점 58-62 ℃)으로 액체 2.76 g을 수집하였다.
분획 #2는 GC 정량 분석 (내부 표준으로서 디부틸 프탈레이트를 사용함)에 의해 97％의 순도를 갖는 5-(1-메틸티오)에틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 약 55％ 수율 (출발 3-메틸티오부타날을 기준으로 함)로 단리하였다.
실시예 3: 5-(1-메틸티오)에틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 다른 제조법
Figure pct00023
기계적 교반기, 질소 패드 및 온도 프로브가 장착된 2 리터 3구 둥근바닥 플라스크에 고체 탄산칼륨 152.0 g (1.10 몰)을 충전한 후 톨루엔 ~1 리터를 충전하였다. 이 혼합물에 피롤리딘 71.1 g (1.00 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시킨 후 3-메틸티오부타날 118.20 g (1.00 몰)을 1시간 16분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 연속적으로 첨가하였다. 알데히드의 첨가 속도는 내부 반응 온도가 ~10℃ 미만으로 유지되도록 조절되었다. 빙수조를 제거하고 반응 혼합물이 주변 온도로 가온되게 하고 추가 3시간 30분 동안 교반하였다. 이 시점에서, GC 분석은 출발 3-메틸티오부타날이 약 ~0.4％ (상대 면적)으로 존재함을 나타내었다. 반응 혼합물을 흡입 여과하고 여과 케이크를 새로운 톨루엔 250 mL로 세정하였다. 여액을 수집하고 새로운 톨루엔 추가 50 mL로 희석하였다. 이 1-(3-메틸티오부트-1-에닐)피롤리딘/톨루엔 용액을 추가 정제 없이 축합 반응에 취하였다. 순환조 (실썸 800 포함), 기계적 교반기 및 디지털 모니터링기를 갖는 써모웰이 장착된 500 mL 자켓형 반응기에 에틸 비닐 에테르 (EVE) 95.2 g (1.32 몰)을 충전한 후 톨루엔 50 mL를 충전하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고 트리플루오로아세틸 클로라이드 (TFAC) 147.7 g (1.11 몰)을 표면 아래 첨가 라인을 사용하여 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도는 TFAC 기체의 첨가 속도를 제어함으로써 ~10℃ 미만으로 유지되었다. 반응 혼합물을 추가 2시간 10분 동안 빙수조로 냉각하면서 교반하였다. 이 시점에서, GC 분석은 EVE 출발 물질이 약 4.3％ (상대 GC 면적)으로 존재하고 4-클로로-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온이 약 80％ (톨루엔 피크 면적을 뺀 상대 GC 면적)으로 존재함을 나타내었다. 이 4-클로로-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온/톨루엔 용액을 추가 정제 없이 축합 반응에 취하였다. 기계적 교반기 및 온도 프로브가 장착된 3 리터 3구 둥근바닥 플라스크에 1-(3-메틸티오부트-1-에닐)피롤리딘/톨루엔 용액 (실시예 3)을 충전하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 172.0 g (1.7 몰)을 한번에 첨가하고 이 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 이 냉각된 혼합물에 4-클로로-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온/톨루엔 용액 (실시예 3)을 2시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 연속적으로 첨가하였다. 내부 반응 온도는 4-클로로-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온을 첨가하는 동안 4℃에서 8℃로 상승하였다. 10분 동안 빙수조로 냉각하면서 교반한 후, 빙수조를 제거하고 반응 혼합물이 주변 온도로 가온되게 하고 밤새 (~15 시간) 교반하였다. 이 시점에서, 화학식 IV의 디엔 중간체의 존재를 판정하기 위해 정상 LC를 수행하였다. 이 혼합물에 암모늄 아세테이트 100 g (1.30 몰)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 ~90℃까지 가열하였고, 이때 반응 용기에서 온화한 환류가 인식되었다. 가열된 반응 혼합물을 2시간 22분 동안 교반한 후, 정상 LC 분석은 화학식 IV의 디엔 중간체가 없어졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 냉 수돗물 500 mL를 첨가한 후, 혼합물을 2시간 20분 동안 교반시켰다. 저부 수성층(~780 mL)을 버리고 상부 유기층을 회전식 증발기에서 농축시켜 암갈색 오일 275 g을 얻었다. 오일의 GC 정량 분석 (내부 표준으로서 디부틸 프탈레이트를 사용함)은 5-(1-메틸티오)에틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 69％ "인-포트" 수율을 나타내었다. 조 잔류물을 디지털 온도 모니터링기를 사용하는 써모웰 및 원 피스 마이크로 증류 헤드가 장착된 500 mL 둥근바닥 플라스크로 옮겼다. 진공을 적용하고 하나의 분획이 수집되었다: (12 mmg Hg에서 비점 101-125℃) 액체 132 g을 수집하였다. GC 정량 분석 (내부 표준으로서 디부틸 프탈레이트를 사용함)에 의해 94％의 순도를 갖는 5-(1-메틸티오)에틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘이 56％ 수율 (출발 3-메틸티오부타날을 기준으로 함)로 단리되었다. 단리된 생성물의 1H NMR은 실시예 1, 단계 2에서 보고된 것과 유사하였다.
실시예 4: 5-에틸-2-트리플루오로메틸피리딘의 제조
Figure pct00024
순환조, 기계적 교반기, 드라이아이스/아세톤 응축기 및 디지털 모니터링기를 갖는 써모웰이 장착된 500 mL 자켓형 반응기에 톨루엔 100 mL를 충전한 후 에틸 비닐 에테르 45.2 g (0.63 몰)을 한번에 충전하였다. 반응 혼합물을 2℃로 냉각시킨 후, 테프론 라인을 표면 아래로 반응 혼합물 내에 넣었다. 이어서, 트리플루오로아세틸 클로라이드 (TFAC) 시약 99.9 g (0.75 몰)이 첨가완료될 때까지 TFAC를 1시간에 걸쳐 상기 테프론 라인을 통해 버블링하였다. 내부 반응 온도는 TFAC 첨가에 걸쳐서 2℃에서 6℃로 상승하였다. 이어서, 순환조 온도를 20℃로 설정하고 반응 혼합물이 순환조 설정점까지 가온되게 하고 추가 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, GC 분석은 4-클로로-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온이 약 89％ (상대 GC 면적)으로 존재한다고 나타내었다. 이 4-클로로-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온/톨루엔 용액은 폴리캡을 갖는 유리병에 수집되고 추가 정제 없이 축합 반응에서 사용되었다. 기계적 교반기, 디지털 모니터링기를 갖는 써모웰 및 환류 응축기가 장착된 1 리터 3구 둥근바닥 플라스크에 순차적으로 무수 탄산칼륨 78.8 g (0.57 몰), 톨루엔 400 mL 및 이어서 피롤리딘 40.5 g (0.57 몰)을 충전하였다. 슬러리를 빙수조에서 냉각시키고, 부타날 37.5 g (0.52 몰)을 1시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 연속적으로 첨가하였다. 내부 반응 온도는 알데히드의 첨가 속도를 조절함으로써 ~7℃ 미만으로 유지되었다. 반응 혼합물을 46분 동안 빙수조로 냉각하면서 교반한 후, 빙수조를 제거하고 슬러리가 주변 온도까지 가온되게 하고 밤새 교반하였다. 이 시점에서, 반응 혼합물의 GC 분석은 1-(부트-1-에닐)피롤리딘의 완전한 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 흡입 여과하고 여액을 자기 교반 막대, 디지털 온도 모니터링기를 갖는 써모웰 및 원 피스 증류 헤드가 장착된 1 리터 3구 둥근바닥 플라스크에 수집하였다. 톨루엔 용매 약 275 mL (150 mm Hg에서 비점 60-62 ℃)를 제거하도록 부분 증류를 수행하였다. 1-(부트-1-에닐)피롤리딘/톨루엔 용액을 추가 정제 없이 축합 반응에 취하였다. 기계적 교반기, 디지털 온도 모니터링기를 갖는 써모웰 및 환류 응축기가 장착된 1 리터 3구 둥근바닥 플라스크에 1-(부트-1-에닐)피롤리딘/톨루엔 용액 (실시예 4)로 충전하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 93.9 g (0.93 몰)을 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 4-클로로-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온/톨루엔 용액 (실시예 4)을 ~3 시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 연속적으로 첨가하였다. 내부 반응 온도는 4-클로로-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온을 첨가하는 동안 2℃에서 10℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 추가 5분 동안 빙수조로 냉각하면서 교반한 후 빙수조를 제거하였다. 반응 혼합물이 주변 온도로 가온되게 하고 밤새 교반하였다. 이 시점에서, GC 분석은 미반응 1-(부트-1-에닐)피롤리딘 및 화학식 IV의 디엔 중간체 둘다의 존재를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 GC 분석은 1-(부트-1-에닐)피롤리딘이 없어졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 대략 실온으로 냉각시킨 후, 암모늄 아세테이트 60 g (0.78 몰)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 ~90℃까지 가열하였고, 이때 반응 용기에서 온화한 환류가 인식되었다. 가열된 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 정상 LC 분석은 화학식 IV의 디엔 중간체가 여전히 반응 혼합물에 존재함을 나타내었다. 추가 45분 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 정상 LC는 반응 혼합물 조성에 변화가 없음을 나타내었다. 추가 20 g (0.26 몰)의 암모늄 아세테이트를 반응 혼합물에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고 정상 LC 분석은 이전에 취해진 것으로부터 변화가 없음을 나타내었다. 이 반응 혼합물에 냉 수돗물 200 mL를 첨가하고 반응 혼합물을 2 리터 분별 깔대기로 옮겼다. 저부 수성상을 분리하고 폐기를 위해 폐기 용기에 버렸다. 상부 유기층 (~336 g)을 최종 단리/정제 단계에서 취하였다. 유기층의 GC 정량 분석은 조 5-에틸-2-트리플루오로메틸피리딘의 71％ "인-포트" 수율을 나타내었다. 이 유기층을 자기 교반 막대, 디지털 온도 모니터링기를 갖는 써모웰 및 원 피스 증류 헤드가 장착된 500 mL 3구 둥근바닥 플라스크로 옮겼다. 진공을 적용하고 3개의 분획이 수집되었다:
분획 #1 (156 mm Hg에서 비점 45-67 ℃)은 액체 192 g을 수집하였다.
분획 #2 (54 mm Hg에서 비점 40-47 ℃)는 황색 액체 41 g을 수집하였다.
분획 #3 (15 mm Hg에서 비점 78-81 ℃)은 액체 59 g을 수집하였다.
분획 #3은 GC 정량 분석 (내부 표준으로서 디프로필 프탈레이트를 사용함)에 의해 96％의 순도를 갖는 5-에틸-2-트리플루오로메틸피리딘을 약 62％ 수율 (출발 부타날을 기준으로 함)으로 단리하였다.
Figure pct00025

Claims (3)

  1. i) 화학식
    Figure pct00026
    (식 중, R은 C1-C4 알킬을 나타냄)의 알킬 비닐 에테르를 트리플루오로아세틸 클로라이드와 접촉시켜 하기 화학식 II의 4-클로로-4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-2-부타논을 생성하는 단계 :
    ii) 3급 아민 염기의 존재하에서 4-클로로-4-알콕시-1,1,1-트리플루오로-2-부타논 (화학식 II)을 엔아민 (화학식 III)과 축합시켜 하기 화학식 IV의 중간체를 생성하는 단계;
    iii) 암모니아 또는 암모니아를 발생시킬 수 있는 시약의 존재하에서 하기 화학식 IV의 중간체를 환화시키는 단계
    를 포함하는, 2-트리플루오로메틸-5-(1-치환된)알킬피리딘 (화학식 I)의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00027

    식 중,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C4 알킬을 나타내거나, 또는 R3과 함께 취해진 R1 또는 R2는 4원 내지 6원 포화 고리를 나타내거나, 또는 R2와 함께 취해진 R1은 O 또는 N 원자로 임의로 치환된 3원 내지 6원 포화 고리를 나타내고;
    R3은 C1-C4 알킬을 나타내거나, 또는 R1 또는 R2와 함께 취해진 R3은 4원 내지 6원 포화 고리를 나타내고;
    X는 CH2, O 또는 S를 나타내고,
    <화학식 II>
    Figure pct00028

    식 중, R은 상기 정의된 바와 같고;
    <화학식 III>
    Figure pct00029

    식 중,
    R1, R2, R3 및 X는 상기 정의된 바와 같고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C1-C8 아릴알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시알킬, C1-C8 알킬아미노알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 N과 함께 취해진 R4 및 R5는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 나타내고;
    <화학식 IV>
    Figure pct00030

    식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R3가 메틸을 나타내고, X가 S를 나타내는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 암모니아를 발생시킬 수 있는 시약이 유기산의 암모늄 염인 방법.
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