MX2010012692A - Derivados de quinazolina. - Google Patents

Derivados de quinazolina.

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Wei-Guo Su
Weihan Zhang
Yumin Cui
Yongxin Ren
Xiaoquiang Yan
Haibin Yang
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Hutchison Medipharma Entpr Ltd
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Abstract

Compuestos de quinazolina mostrados en la especificación. También se divulga un método de tratamiento de cáncer con uno de estos compuestos.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA ANTECEDENTES I El enlace del factor de crecimiento epidérmico 1 (EGF) al receptor de factor de crecimiento epidérmico , (EGFR) activa la actividad de tirosina quinasa y de esta manera acciona las reacciones que conducen a la proliferación celular. La sobreexpresión y i sobreactividad del EGFR podrían dar por resultado la ! división celular no' controlada - una predisposición 1 para el cáncer. Ver, por ejemplo, Science, 2004, 304:1497-í 1500.
I Los compuestos que inhiben la sobreexpresión y sobreactividad del EGFR son por lo tanto candidatos potenciales para el tratamiento de cáncer. i i BREVE DESCRIPCIÓN Esta invención se basa en el descubrimiento de que i ' un número de compuestos de quinazolina inhiben la actividad ! del EGFR.
! Un aspecto de esta invención se relaciona al ! compuesto de la siguiente fórmula: en la cual cada uno de Ri, R2 y R5, independientemente, es H, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ¡heteroarilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo o aminosulfonilo ; uno de R3 y R4 es 3, 4 o 5; cada uno de Ra, Rb y ' Rc, independientemente, es ¦ H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo- ! alquilo, arilo o heteroarilo, o Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un ¡ anillo saturado, no saturado, o aromático de 3-12 ' miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de : N, O y S; y cada uno de Rd y Re, independientemente, es H, alquilo, alquenilo o alquinilo; o Rd y Re, junto con ! el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo ' saturado, no saturado, o aromático de 3-12 miembros que ¡ contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; 1 y el otro de R3 y R4 es H, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, ' alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, ! heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquiltio, I alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, ; sulfonilamino, aminocarbonilo o aminosulfonilo; X es O, I S o NRf, en donde Rf es H, alquilo, alquenilo,' alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, 'alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo; Y es fenilo opcionalmente sustituido ¡con halo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo o alquinilo, u opcionalmente fusionado con otro anillo ; de 3-8 miembros, o Y es alquilo sustituido con fenilo, i que es opcionalmente sustituido con halo, nitro, ¡ciano, alquilo, alquenilo o alquinilo, u opcionalmente fusionado con otro anillo de 3-8 miembros; y Z es N o ¡C-CN.
Con referencia a la fórmula anterior, ¡un subconjunto de los compuestos presenta que uno de R3 y R4 j es ' en la cual n es 1 y cada uno de Ra, Rb y Rc, independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo .
Otro subconjunto de los compuestos presenta que uno de R3 y R4 es en la cual n es 1 o 2; Ra es H, alquiló, lquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo heteroarilo; y Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno ¡al cual están unidos, forman un anillo saturado, no ¡saturado, o aromático de 3 - 12 miembros que contiene de 1 - 3 i ¡heteroátomos seleccionados de N, O y S. En algunos de los ¡compuestos, Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual I ¡están unidos, forman un anillo biciclico de la siguiente I [fórmula : j Aun otro subconjunto de los compuestos presenta que I RA R« i I i uno de R3 y R4 es 0 > en la cual Ra es H, alquilo, I alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y cada uno de Rd y Re, independientemente, es H, alquilo, alquenilo o alquinilo; o Ra ;es H, alquilo, alquenilo o alquinilo; y Rd y Re, junto Icón el nitrógeno, al cual están unidos, forman un anillo saturado, no saturado, o aromático de 3-12 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 10 y S. i Además otro subconjunto de los compuestos presenta que X es 0, NH, o N-CH3; Z es N; o Y es El término "alquilo" en la presente se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que contiene 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos 'alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. El término "alcoxi" se refiere a un -0-¡alquilo.
El término "alquenilo" en la presente se refiere a ¡un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de C2-10, que 'Contiene uno o más enlaces dobles C=C. Ejemplos de grupos ¡alquenilo incluyen, pero no están limitados a, vinilo, 2-propenilo y 2-butenilo.
: El término "alquinilo" en la presente se refiere a |un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de C2-io, que contiene uno o más enlaces triples C=C. Ejemplos de grupos I 1 alquinilo incluyen, pero no están limitados a, etinilo, 2-propinilo y 2-butinilo..
¡ El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monociclico de 6 carbonos, biciclico de 10 carbonos, triciclico de 14 carbonos en donde cada anillo puede tener 1 a 4 sustituyentes . Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo y antracenilo.
! El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado y parcialmente no saturado que tiene de 3 a 12 carbonos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopen-tenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monociclico de 5-8 miembros, biciclico de 8-12 miembros' o triciclico de 11-14 miembros que tiene üno o más heteroátomos (tal como O, N o S) . Ejemplos ¿le grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo, imidazo-i lilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, indolilo y tiazolilo. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo . sustituido con un grupo heteroarilo .
I El término "heterocicloalquilo" se refiere a ! :un sistema de anillo no aromático monocíclico de 3-8 miembros, biciclico de 8-12 miembros o triciclico de 11- 14 miembros que tiene un o más heteroátomos (tal como 0, ;N o S) . Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, ,pero no están limitados a, piperazinilo, pirrolidinilo, 'dioxanilo, morfolinilo y tetrahidrofuranilo . Heterocicloalquilo puede ser un anillo de sacárido, por ejemplo, 'glucosilo.
Alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, - heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y alcoxi mencionados !en la presente incluyen porciones tanto sustituidas como : no sustituidas. Ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no están limitados a, halo, hidroxilo, amino, ciano, nitro, mercapto, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, alcanosulfonilo , alquilcarbonilo, carbamido, carbamilo, í ¡carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfonamido, alquilo, : alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, : cicloalquilo, heterociclo-alquilo, en la cual alquilo, ¡ alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, ; cicloalquilo y heterocicloalquilo puede ser sustituido , adicionalmente .
Los compuestos de quinazolina descritos ¡anteriormente incluyen sus sales, solvatos y profármacos ¡ farmacéuticamente aceptables, si es aplicable.
I j Enseguida se muestran los ejemplos de los compuestos de esta invención: i I i Otro aspecto de esta invención se relaciona a un método de tratamiento de cáncer. El método incluye administrar a un sujeto que tiene cáncer una cantidad efectiva -de uno o más de los compuestos de quinazolina de esta invención. Ejemplos del cáncer que se trata' incluyen, pero no están limitados a, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer de seno, cáncer de ovario, cáncer de próstata, .cáncer de estómago, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer ;de cerebro, cáncer de los huesos y leucemia.
También dentro del alcance de esta invención están (1) una composición que contiene uno o más de los compuestos 'de quinazolina descritos en lo anterior y un portador farmacéuticamente aceptable para el uso en el tratamiento de cáncer, y (2) uso de uno o más de los compuestos de quinazolina para la manufactura de un medicamento para el : tratamiento de cáncer.
I Los detalles de una o más modalidades de la ¡ invención se exponen en la descripción que sigue . Otras ¡características, objetivos y ventajas de la invención serán evidentes de la descripción y de las reivindicaciones. 1 DESCRIPCIÓN DETALLADA ! Los compuestos de quinazolina de esta invención se pueden sintetizar de materiales de partida comercialmente i ¦ disponibles por métodos bien conocidos en la técnica. Por ; ejemplo, como se muestra en el esquema que sigue, se puede , acoplar un derivado de 4^cloro-quinazolina adecuado con un i compuesto de benceno para obtener un compuesto de esta i invención.
ZesNo C-CN X«0, S,NH,o NCH3 El compuesto de esta manera obtenido se puede modificar adicionalmente en sus posiciones periféricas para Iproporcionar otros compuestos de esta invención.
I Se describen transformaciones químicas sintéticas ¡útiles en sintetizar los compuestos de quinazolina deseables, por ejemplo, en R. Larock, Comprehensive Organic ¡Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. uts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3- Edición, IJohn iley y Sons (1999) ; L. Fieser y M. Fieser, Fieser and 'Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons i 1(1994); y L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1995) y ediciones subsecuentes de las mismas.
Antes del uso, los compuestos se pueden purificar mediante la cromatografía en columna, cromatografía líquida í cié alto desempeño, cristalización u otros métodos adecuados. i I Los compuestos de quinazolina de esta invención, «uando entran en contacto con el EGFR, inhiben esta actividad del receptor. Por lo tanto una cantidad efectiva de uno o más de estos compuestos se puede utilizar para el tratamiento de cánceres que están asociados con la sobre-expresión y sobre-actividad del EGFR. 1 El término "una cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de quinazolina que se requiere para conferir el efecto propuesto en el sujeto. Las cantidades Afectivas pueden variar, como es reconocido por aquellos ¡expertos en la técnica, dependiendo de la ruta de administración, excipiente de uso y la posibilidad del co-uso con otros agentes. El término "tratamiento" se refiere a administrar uno o más de los compuestos de quinazolina tdescritos anteriormente a un sujeto que tiene cáncer, o tiene un síntoma de cáncer, o tiene una predisposición hacia el icáncer, con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, ¡alterar, remediar, aminorar, mejorar, o afectar el cáncer, i ¡los síntomas del cáncer, o la predisposición hacia el cáncer. ¡ Para practicar este método, se puede administrar .una composición que tiene uno o más de los compuestos de quinazolina de esta invención oralmente, parenteralmente, 'mediante inhalación por rocío, o por la vía de un reservorio 'implantado. El término "parenteral" como se utiliza en la presente incluye subcutáneas, intracutáneas , intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intraarteriales , intra-¡sinoviales, intrasternales, intratecales , intralesionales e ; inyección intracraneal o técnicas de infusión.
¡ Una composición oral puede ser cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no 'limitada a, tabletas, cápsulas, emulsiones y suspensiones, 'dispersiones y soluciones acuosas. Los portadores comúnmente utilizados para las tabletas incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tal como estearato de I ¡magnesio, también típicamente se adicionan a las tabletas. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa' y almidón de maíz seco. Cuando se administran las suspensiones o emulsiones acuosas oralmente, el ingrediente active se puede suspender o disolver en una fase aceitosa combinada con agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, se pueden ¡adicionar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o i colorantes.
! Se puede formular una composición inyectable .estéril (por ejemplo, suspensión acuosa o oleaginosa) de ¡acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando i 1 agentes de dispersión o humectación adecuados (al como, por ejemplo, T een 80) y agentes de suspensión. La preparación ! inyectable estéril también puede ser una solución o , suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente i ; parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes I ¡ aceptables que se pueden emplear son manitol, agua, solución ! es Ringer y solución es de cloruro de sodio isotónica. : Además, se emplean de manera convencional aceites fijos, . estériles como un solvente o medio de suspensión (por > ejemplo, mono- o di-glicéridos sintéticos) . Los ácidos ; grasos, tal como ácido ole'ico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites ? |farmacéuticamente aceptables naturales, tal como aceite de ,oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite í i ¡también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol ;de cadena larga, o carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares. i Se puede preparar una composición de inhalación de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones jen solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para aumenta la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes de solubilización o dispersión conocidos en la técnica.
; Se puede formular una composición tópica en forma de aceite, crema, loción, ungüento y los similares. Los portadores adecuados para la composición incluyen aceites vegetales o minerales, petrolato blanco (parafina suave blanca) , grasas o aceites de cadena ramificada, grasas de animal y alcoholes de alto peso molecular (mayor que C12) . í Los portadores preferidos son aquellos en los cuales el ingrediente activo es soluble. También se pueden incluir emulsionadores, estabilizadores, humectantes y antioxidantes así como agentes que imparten color o fragancia, si se desea. Ádicionalmente, se pueden emplear aumentadores de penetración transdérmica en estas formulaciones típicas. Ejemplos de i I -tales aumentadores se pueden encontrar en las Patentes ¡Norteamericanas Nos. 3,989,816 y 4,444,762. De preferencia se formulan cremas de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas de auto-emulsionamiento y agua en la cual se mezcla el 'ingrediente activo, se disuelve en una cantidad pequeña de un aceite, tal como aceite de almendra, se mezcla. Un ejemplo de tal crema es uno que incluye aproximadamente 40 partes de iagua, aproximadamente 20 partes de cera de abejas, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente 1 parte de aceite de almendra. Se pueden formula ungüentos al ¡mezcla una solución del ingrediente activo en un aceite ivegetal, tal como aceite de almendra, con parafina suave ¡caliente' y permitir que la mezcla se enfrie. Un ejemplo de tal ungüento es uno que incluye aproximadamente 30% en peso |de almendra y aproximadamente 70% en peso de parafina suave ¡blanca .
Un portador en una composición farmacéutica debe ¡ser "aceptable" en el sentido que éste es compatible con los ingredientes activos de la formulación (y de preferencia, apaz de estabilizarlo) y no perjudicial al sujeto que se 'trata. Por ejemplo, agentes de solubilización, tales como ciclodextrinas (que forman complejos más solubles, jespecificos con uno o más de los compuestos de quinazolina activos del extracto) , se pueden utilizar como excipientes ¡farmacéuticos para el suministro de los ingredientes activos.
Ejemplos de otros portadores incluyen dióxido de silicio ¡coloidal, estearato de magnesio, celulosa, lauril sulfato de sodio y D&C Amarillo # 10.
Se pueden utilizar ensayos in vitro adecuados para evaluar preliminarmente la eficacia de los compuestos de quinazolina mencionados anteriormente en inhibir la actividad del EGFR. Los compuestos se pueden examinar además para su jeficacia en el tratamiento de cáncer mediante ensayos in [vivo. Por ejemplo, se pueden administrar los compuestos a un animal (por ejemplo, un modelo de ratón) que tiene cáncer y ¡sus efectos terapéuticos luego se acceden. Basado en los ¡resultados, también se puede determinar un intervalo de !dosificación apropiada y la ruta de administración.
I Sin elaboración adicional, ' se cree que la ¡descripción anterior tiene adecuadamente habilitada la presente invención. Por lo tanto, los siguientes ejemplos ¡específicos, van a ser considerados como meramente ¡ilustrativos, y no limitativos del resto de la descripción de ¡cualquier manera que sea.
¡Ejemplo 1: Síntesis de 1- (3-fluorobencil) -3- (4- (3-etinil- i !fenilamino) quinazolin-6-il) -1-metilurea (Compuesto 1) ! La ruta sintética para el Compuesto 1 se muestra ¡enseguida : i I A una solución de 5-nitroantranilonitrilo (1.00 g, 6.13 mmol) en dioxano (25 mL) se adicionó dimetilformamida ; dimetilacetal (0.88 g, 7.36 mmol) . Después se agitó a 100°C durante 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura , ambiente y se refrigeró. El precipitado se filtró, se lavó con éter enfriado varias veces, y se secó in vacuo para dar ' 1.30 g (97%) del producto (E) -N' - (2-ciano-4-nitrofenil) -N, N- dimetilformamidina como un sólido de color amarillo.
( Una mezcla de (E) -N' - (2-ciano-4-nitrofenil) -N, N- i , dimetilformamidina (1.00 g, 4.58 mmol) y 3-aminofenil- ' acetileno (0.64 g, 5.49 mmol) en HOAc (15 mL) se agitó a ! 100°C durante 3 h. La mezcla resultante se enfrió a ¡ temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con , éter, y se secó in vacuo para dar 1.23 g (93%) de N-(3-' etinilfenil) -6-nitroquinazolin-4-amina como un sólido de color amarillo.
Una mezcla de N- ( 3-etinilfenil) -6-nitroquinazolin-i i 4-amina (1.00 g, 3.45 mmol) y SnCl2.2H20 (3.10 g, 13.8 mmol) ! en acetato de etilo (35 mL) se calentó a reflujo durante 2 h ' y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después su pH se : ajustó a 9-10 con NaHC03 acuoso al 5%, la mezcla se sometió a i ¡la extracción con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y H2O y se secó. El solvente se iremovió bajo presión reducida para proporcionar 0.79 g (89%) de N4- ( 3-etinilfenil) quinazolin-4 , 6-diamina como un sólido de 5 color amarillo.
' A una solución de N4- (3-etinilfenil) quinazolin- , 6- !diamina (100 mg, 0.38 mmol) en DMF (2 mL) que contiene ;piridina (37 yL, 0.46 mmol) se adicionó cloroformiato de : fenilo (49 µ?,, 0.38 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. 10 ¡Después de 10 rain, se adicionó ( 3-fluorobencil) metilamina i (52.9 mg, 0.38 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a !80°C durante 1 h. Después del enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de 'etilo y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se 15 ! concentraron y se purificaron con una columna de sílice para dar Compuesto 1 como un sólido de color amarillo en un : rendimiento al 86%. ; lH NMR (D SO-d6, 400 MHz) : d 9.83 (s, 1H) , 8.89 (s, ¡ 1H), 8.55 (d, J =8Hz, 2H) , 8.04 (s, 1H) , 7.79 (dd, J = 2.4Hz, 20 1 2.0Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0Hz, 2.4Hz, 1H) , 7.74 (d, J = ¡ 2.0Hz 1H), 7.41-7.37 ( m, 3H) , 7.13-7.10 (m, 3H) , 4.64 (s, 2H),4.20 (s, 1H) , 3.03 (s, 3H) ; MS (m/e) : 426 (M+l) .
' Ejemplos 2-59: Síntesis de los Compuestos 2-59 ; Los compuestos 2-59 se prepararon de una manera 25 . similar a aquella descrita en el Ejemplo 1.
Compuesto 2: • 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d 9.83 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.10 (s, 1H) , 7.94 . (t, J = 2.4Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.0Hz, 1H) , 7.80 (d, J = '2.0Hz, 1H) , 7.42~7.36( m, 3H) , 7.09-7.06 (m, 3H) , 4.48 (s, !2H), 3.53 (s, 1H) ; MS (m/e) : 412 (M+l) .
'Compuesto 3: ; XH NMR (DMSO-de, 400 Hz) : d 9.42 (s, 1H) , 8.93 (s, '??) , 8.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 3.2Hz, 2H) , ¡8.21 (s, 1H), 7.35 (t, J = 2.4Hz, 1H) , 7.32~6.88( m, 5H) , !ß.80 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 6.68( d, J = 2.4Hz, 1H) , 6.65(s, !lH), 4.44 (s, 2H), 4.04 (s, 1H) ; MS (m/e) : 395 (M+l) . i ; Compuesto 4 : i XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 9.68 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , "8.51 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , ¡7.89 (t, J = 2.0Hz,2H), 7.72 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.40(t, J = 13.6Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 4Hz, 1H) , 4.24(s, 1H) , 3.46(s, 4H) , ¡1.53 (s, 6H) : MS (m/e) : 372 (M+l) .
: Compuesto 5 : i 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d 9.83 (s, 1H) , 8.88 (s, i ' 1H), 8.79 (s, 1H) 8.43 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.10 (s, 1H) , 7.94 ; (t, J = 2.4Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.0Hz, 1H) , 7.80 (d, J = j 2.0Hz,lH), 7.42~7.36( m, 3H) , 7.09-7.06 (m, 3H) , 4.48 (s, ! 2H) , 3.53 (s, 1H); MS (m/e) 412 (M+l) .
Compuesto 6 : I ! XH NMR (DMSO-d6, 400 Hz) : d 9.83 (s, 1H) , 8.87 (d, lH), 8.79 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.10 (s, 1H) , 7.94 (t, J = 2.4Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 7.42~7.36( m, 3H), 7.09-7.06 (m, 3H) , 4.48 (s, 2H) , 3.53 (s, 1H) ; MS (m/e) : 430 (M+l) .
Compuesto 7: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.77 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 10.8Hz, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 2Hz, 1H), 7.89 (d, ' J = 8Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 20Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 4.20(s, 1H) , 2.49 (s, .4H) , 1.86 (s, 4H) ; MS (m/e) : 358 (M+l) .
Compuesto 8: XH NMR (D SO-d6, 400 Hz): d 9.77 (s, 1H) , 9.02(s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 2Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.88 (t, J = 8Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 4.18(s, 1H) , 3.65 (t, J = 4.4Hz, 4H) , 3.51 (t, J = 4.8Hz, 4H) ; MS (m/e) : 374 (M+l) .
Compuesto 9: XH NMR (D S0-d6, 400 MHz): d 9.'77 (s, 1H) , 8.99(s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.05 (s, 1H) , 7.93 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8Hz, 1H) , 4.23 (s, 1H), 2.23-0.91 (m, 8H) , 0.91 (m, J = 2.8Hz, 6H) ; S (m/e) : 400 (M+l) .
Compuesto 10: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.83 (s, 1H) , 8.75 (s, :1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) , 7.90 (m, 2H) , 7.71 (d, J = ¡8.4Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8Hz, 1H) , '4.20 (s, 1H), 3.59 (s, 4H) , 3.53 (s, 4H) , 3.53 (s, 6H) ; MS ¡Compuesto 11: XH NMR (CD3OD, 400 MHz) : d 8.5 (s 1H) , 8.06 (s 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.68-7.80 (d, J = 9.2 Hz, 3H) , 7.39-7.42 (t, J |= 8.0 Hz 1H) , 7.29-7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.20-7.20 (d, J != 0.4 Hz, 1H) , 4.08-4.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.67-3.73 (m, ¡4H), 3.21-3.25 (m, 6H) , 1.65-1.85 (m, 6H) ; MS (m/e) : 459.3 ! (M+l) .
¡Compuesto 13: 1 XH NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 9.81(s, 1H) , 8.63 (s, i ¡1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.05. (s, 1H) , !7.92 (m, 2H), 7.70 (d, J = 12Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 2.4Hz, :1H), 7.19 (d, J = 4Hz, 1H) , 4.17(s, 1H) , 3.71 (m, 2H) , 3.76 !(m, 2H), 3.16 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 2.18-2.07 (m, 8H) , 1.73 :(m, 1H) , 1.31 (m, 1H) ; S (m/e) : 441 (M+l) .
;Compuesto 14: XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d 9.76(s, 1H) , 8.97 (s, ¡1H) , 8.51 (d, J = 8.8, 2H) , 8.05 (s, 1H) , 7.89 (t, J = ;8.8Hz,2H), 7.71 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H) , .20 (d, J = 8Hz, 1H), 4.19 (s', 1H) , 3.54 (s, 4H) , 2.26 (t, J j= 2Hz, 2H), 0.87(d, J = 4Hz, 1H) , 0.49 (d, J = 8Hz, 2H) , 0.11 ,(s, 2H) ; MS (m/e):427 (M+l) .
Compuesto 15: 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d 9.95 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 7.69(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8Hz, 1H) , 4.41 (s, 1H) , 4.08 (s, 1H) , 4.05 (s, 1H) , 2.94 (t, J = 10.8Hz, 2H), 2.17 (t, J = 4Hz, 1H) , 1.86 (t, J = 6Hz, 2H) , 1.66 (s, 4H) , 1.33 (m, 2H) ; MS (m/e) : 401 (M+l) .
Compuesto 17: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.96 (s, 1H) , 9.44 (s, ' 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.88(t, J = 2.8Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 7.6Hz,lH), 6.85 (d, J = 6Hz, 1H), 4.19 (s, 1H) , 3.33 (m, 4H) , 3.22 (s, 3H) ; MS (m/e) : 362 (M+l ) .
Compuesto 18: ,' 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): d 8.51 (s, 1H) , 8.47-8.46 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.97 (s, 1H) , 7.93-7.91 (dd, J = 2.4Hz, 8.8Hz, 1H) , 7.83-7.81 (dd, J = 1.6Hz, 8.4Hz, 1H) , 7.77-7.74, (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.40-7.36 (t., J = 8.0Hz, 1H) , 7.28-7.26 (dd, J = 1.2Hz, 8Hz, 1H) , 3.78-7.74 (t, J = 6.4Hz, 2H) , 3.52 : (s, 1H) , 2.93-2.90 (m, 1H) , 2.86-2.82 (t, J = 6.0Hz, 2H) , 1.13-1.10 (m, 2H) , 0.97-0.95 (m, 2H) ; MS (m/e): 397.4 (M+l) Compuesto 19: t? NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.77 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H), 8.55-8.55 (d, J = 2Hz, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8.18-8,17 (d, ; J = 1.2Hz, 1H), 8.07 (s, 1H) , 7.94-7.91 (dd, J = 2Hz, 9.2Hz, 1H) , 7.70-7.65 (m, 2H) , 7.56-7.54 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.43-7.40 .(m, 1H) , 7.17-7.09 (m, 3H) , 4.64 (s, 2H) , 3÷03 (s, 3H) ; MS (m/e) : 417.5 (M+l) Compuesto 20: XH N R (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.78 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H), 8.54-8.53 (d, J = 1.6Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.96-7.90 (m, 2H) . 7.71-7.69 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.40-7.36 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.20-7.19 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.43-3.41 (m, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 1.13-1.09 (t, J = 7.2Hz, 3H) ; MS (m/e) : 346.4 (M+l) .
Compuesto 22: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : d 8.49 (s, 1H) , 8.40-8.39 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.99 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.80-7.77 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.62-7.57 (m, ¡ 1H), 7.39-7.35 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.28-7.26 (d, J = 7.6Hz, l lH), 3.55 (s, 1H) , 3.56-3.49 (m, 4H) , 2.85-2.78 (m, 6H) , i 1.28-1.25 (t, J = 6.8Hz, 3H) , 1.19-1.15 (t, J = 6.8Hz, 6H) ; ¡ MS (m/e) : 431.5 (M+l) I ! Compuesto 23 : ' XH NMR (CD3OD, 400 Hz) : d 8.51 (s, 1H) , 8.39-8.39 I (d, J = 2.4Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.81-7.78 ; (dd, J = 2Hz, 9.6Hz, 1H) , 7.75-7.73 (d, J = 9.4Hz, 1H) , ¡ 7.41-7.37 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.30-7.27 (m, 1H) , 3.53 (s, 1H) , i 3.46-3.43 (t, J = 7.2Hz, 4H) , 1.68-1.65 (m, 4H) , 1.45-1.40 ; (m, 4H), 1.03-0.99 (t, J = 7.2Hz, 6H) ; MS (m/e) : 416.5 (M+l) ICompuesto 24: *H N R (CD3OD, 400 MHz) : d 8.50 (s, 1H) , 8.40-8.39 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.83-7.81 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.75-7.68 (m, 2H) , 7.41-7.37 (t, J = 8.4Hz, 1H) , '7.29-7.27 (m, 1H) , 3.61-3.58 (t, J = 6.0Hz, 2H) , 3.53 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.72-2.69 (t, J = 6.0Hz, 2H) , 2.45 (s, '6?) ; MS (m/e) : 389.5 (M+l) .
¡Compuesto 25: I 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): d 8.51 (s, 1H) , 8.40-8.39 I !(d, J = 2Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.83-7.80 (dd, J = 2.4Hz, ;9.2Hz, 1H), 7.75-7.73 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7. 1-7.27 (t, J = !8Hz, 1H), 7.29-7.27 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 3.53 (s, 1H) , ¡3.53-3.48 (t, J = 7.6Hz, 2H) , 3.39-3.36 ' (t , J = 6.8Hz, 2H) , ;1.77-1.71 (m, 2H) , 1.15-1.14 (m, 1H) , 1.02-0.98 (t, J = ¡7.2Hz, 3H) , 0.62-0.58 (m, 2H) , 0.37-0.34 (m, 2H) ; MS (m/e) : [400.5 (M+l) ICompuesto 26: ; XH NMR (CD3OD, 400 MHz): d 8.75 (s, 1H) , 8.73-8.72 í(d, J = 2Hz, 1H) , 8.08-8.05 (dd, J = 2.4Hz, 9.2Hz, 1H) , ¡7.92-7.92 (d, J - 1.2Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 1 ¡7.78-7.75 (m, '??) , 7.50-7.47 (m, 2H) , 3.80-3.77 (t, J = ¡6.4Hz, 2H), 3.63 (s, 1H) , 3.24 (s, 3H) , 2.86-2.83 (t, J = :6.4Hz, 2H); MS (m/e) : 371.4 (M+l).
Compuesto 27: i 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): d 8.50 (s, 1H) , 8.40-8.39 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.79 (s, 1H) , 7.82-7.79 (dd, J = 2.0Hz, 8.8Hz, 2H) , 7.73-7.71 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.40-7.36 (t, J = :8.0Hz, 1H) , 7.28-7.26 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 3.53 (s, 1H) , 3.51-3.4 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.46-3.42 (t, J = 7.6Hz, 2H) , ;i.68-1.64 (m, 2H) , 1.45-1.40 (m, 2H) , 1.28-1.25 (t, J = '7.2Hz, 3H) , 1.02-0.99 (t, J = 7.6Hz, 3H) ; MS {m/e) : 388.5 i (M+l) . i Compuesto 28 : 1H NMR (DMSO-d5, 400 MHz) : d 9.76 (s, 1H) , 8.91 (s, ¡1H), 8.53 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 1 ¡ 8Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 8.0Hz, 1H) , ; 7.20 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 3.50 (s, 8H) , 2.43 (s, i 4H) , 2.16 (s, 6H) ; MS (m/e) : 444 (M+l ) .
Compuesto 29 : j XH NMR (DMSO-ds, 400 MHz): d 9.78 (s, 1H) , 9.11 (s, I 1H) , 8.52 (s, 2H) , 8.04 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.69 i ] (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 3.65-3.23 (m, 12H) , 3.14 (s, 3H) ; I MS (m/e) :431 (M+l) . 1 Compuesto 30: j 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.78 (s, 1H) , 9.15 (s, • 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 6.45 (t, J ! = .2.4Hz, 1H), 4.19 (s, 1H) , 2.38 (t, J = ß.4??, 6H) , 1.52 (m, I ! i I J = 5.2, 4H) , 1.40(1X1, 2H) , 1.23 (s, 2H) ; S (m/e) : 415 (M+l) . ¡Compuesto 32: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.77 (s, 1H) , 9.01 (s, i ¡1H), 8.50 (s, 1H), 8.40(s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.85 (t, J = 5 :8.0Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 8.0Hz, 1H) , '7.20 (d, J = 6.8Hz, 1H) , 6.44 (t, J = 2.4Hz, 1H) , 4.19 (s, 1H), 3.27(m, 4H) , 2.54 (m, 4H) , 1.70 (s, 4H) ; MS i (m/e) : 401 (M+l) . 1 Compuesto 33 : 10 i :H NMR (DMSO-dg, 400 Hz): d 9.46 (s, 1H) , 8.87 (s, : 1H), 8.50 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.88 (d, J = ! 8Hz, 2H), 7.70 (d, J = 5.2Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.0Hz, 2H) , ! 7.20 (d, J = 8Hz, 2H) , 4.21 (s, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 2.95 (m, I 2H) ; MS (m/e) : 398 (M+l) . 15 1 Compuesto 34 : • XH NMR (CDCI3, 400. MHz): d 9.79 (s, 1H) , 8.50 (s, ; iH), 8.45-8.36 (m, . 2H) , 8.05 (s, 1H) , 7.97-7.95 (d, J = ! 8.4Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.68-7.65 (d, J = ¡ 8.8Hz, 1H), 7.38-7.34 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.19-7.17 (d, J = 20 1 7.6Hz, 1H), 4.19 (s, 1H) , 3.58-3.56 (m, 2H) , 1.74-1.60 (m, 4H), 1.26-1.23 (m, 6H) , 0.91-0.86 (m, 6H) ; MS (m/e) : 416.5 1 (M+l) . í Compuesto 35: > 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d 9.86 (s, 1H) , 9.20 (s, 25 ; 1H), 8,56-8.56 (d, J = 2Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.06 (s> 1H) , i 7.98-7.95 (dd, J = 2Hz, 8.8Hz, 1H) , 7.93-7.91 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.73-7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.39-7.35 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.20-7.18 (d, J = 7.6, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.79-3.75 (t, •J = 6.8Hz, 4H) , 2.85-2.82 (t, J = 6.8Hz, 4H) ; MS (m/e) : 410.4 i (M+l) .
;Compuesto 36: ' ¾ NMR (CDCI3, 400 MHz) : d 9.77 (s, lH), 8,69 (s, :1H), -8,53-8.51 (m, 2H) , 8.05 (s, 1H) , 7.95-7.89 (m, 2H) , ¡7.69-7.67 (d, J = 8.8, 1H) , 7.39-7.35 (t, J = 7.2Hz, 1H) , '7.19-7.17 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 2.98 (s, 3H) , il.51~l.50 (m, 2H) , 1.26-1.25 (m, 6H) , 0.84 (s, 3H) ; S (m/e) : : 402.5 (M+l) .
Compuesto 37 : I XH NMR (CD30D, 400 MHz) : d 8.50 (s, 1H) , 8.40-8.40 ( d, J = 2.0Hz, .1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.80-7.77 (m, 2H) , ¡ 7.74-7.71 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.38-7.36 (t, J = 8.0Hz, 1H) , ¡ 7.28-7.27 (d, J = 7.6Hz, .1H) , 4.29-4.29 (d, J = 2.4Hz, 2H) , ! 3.53 (s, 1H), 3.18 (s, 3H) , 2.75-2.73 (t, J = 2.4Hz, 1H) ; MS ? Im/e) : 356.4 (M+l) . 1 i Compuesto 38 : I ; XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 8.51 (s, 1H) , 8.49 (s, I 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91-7.88 (dd, J = 1.6Hz, 9.2Hz, 1H) , ¡ 7.80-7.78 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.76-7.76 (d, J = 0.8Hz, 1H) , ¡ 7.46-7.44 (t, J = 8.8Hz, 1H) , 7.38-7.36 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.29-7.28 (m, 1H) , 121-124 (t, J = 8.4Hz, 1H) , 4.60 (s, 4H) , í ;3.51 (s, 1H) ; MS (m/e) : 382.4 (M+l).
Compuesto 39: i 1H NMR (CDC13, 400 MHz) : d 9.78 (s, 1H) , 8.77 (s, ;iH), 8.53-8.52 (d, J = 2Hz, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.94-7.88 ,(m, 2H) , 7.70-7.68 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.39-7.353 (t, J = 8Hz, 1H), 7.19-7.17 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 5.84-5.79 (m, 1H), 5.22-5.16 (m, 2H) , 4,19 (s, 1H) , 4.02-4.01 (d, J = 4.8Hz, 2H) , 2,97 (s, 1H) ; S (m/e) : 357.4 (M+l).
Compuesto 40: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.81 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 8.52 (s, 2H) , 8.49 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.90 (m, 2H) , 7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 3.87 (t, J = 8Hz, 2H) , 3.59 (s, 2H), 2.06 (m, 2H)1.72 (s, 2H) ; MS (m/e) : 408 (M+l) .
Compuesto 41: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.78 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.04 (s, 1H) , 7.90(d, J = 8.8Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 3.68 (m, 4H),2.59 (m, 6H) , 1.07 (m, 3H) ; MS. {m/e) : 401 (M+l) .
Compuesto 42:.
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.77 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H), 8.51 (s, 2H),. 8.04 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 7.6Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 6.0Hz, 1H), 4.19 (s, 1H) , 3.88 (s, 4H) , 3.59 (t, J = 5.2Hz, 4H), 1.64 (t, J = 5.2Hz, 4H) ; MS (m/e) : 430 (M+l).
Compuesto 43: I XH NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d 9.76 (s, 1H) , 9.92 (s, ÍLH) , 8.51 (s, 2H) , 8.04 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.68 :(d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 8.0Hz., 1H) , 7.17 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 2.76 (t, J.= 12Hz, 1H) , 2.41 (t, J '= 10.8Hz, 6H), 1.66-1.42 (m, 6H) , 1.22-1.07 (m, 8H) ; MS ;(m/e) : 428 (M+l) .
¦Compuesto 44: i ¦ XH NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d 9.77 (s, 1?) , 8.90 (s, ¡1H), 8.51 (d, J = 6.8, 2H) , 8.03 (s, 1H) , 7.87 (t, J = 8.8Hz, .¦2H), 7.71 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.18 ' (d, J = 8Hz, 1H), 4.18 (s, 1H) , 3.67 (m, 8H) , 1.15 (d, J = 2.0Hz,. 1H), 0.79 (m, 4H) ; MS (m/e): 441 (M+l).
¡ Compuesto 45: . XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.79 (s, 1H) , 9.18 (s, ; 1H) , 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 8.05 (s, 1H) , 7.89 (m, 2H) , ! 7.74-7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.41-7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , ; 7.21-7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.65 (bs, 4H) , ; 3.18 (bs, 4H) , 2.94 (s, 3H) ; MS (m/e): 451.5 (M+l).
I j Compuesto 46: ¡ XH NMR (CÜ30D, 400 MHz): 5 8.51 (s 1H) , 8.06 (s 1H) , ; 8.05 (s, 1H), 7.68-7.80 (d, J = 9.2 Hz, 3H) , 7.39-7.42 (t, J , = 8.0 Hz, 1H) , 7.29-7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.20-7.20 (d, J ; = 0.4 Hz, 1H), 4.08-4.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.67-3.73 (t, J i í = 8.0 Hz, 2H) ; MS (m/e) : 348.1 (M+l) .
Compuesto 47: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.82 (s, 1H) , 8.93 (s, ¡1H), 8.52-8.46 (m, 4H) , 8.03 (s, 1H) , 7.90-7.88 (m, 2H) , ? .72-7.70 (m, 2H) , 7.37 (s, 2H) , 7.19-7.18 (m, 1H) , 4.74 (s, i •2H) , 4.20 (s, 1H) , 3.33-3.35 (m, 2H) , 1.07-1.05 (m, 1H) , ?.42-0.41 (m, 2H) , 0.23-0.19 (m, 2H) ; MS (m/e) : 449.5 ( +l) .
:Compuesto 48: ¡ \ lH NMR (CDC13,- 400 Hz) : d 9.78 (s, 1H) , 8.70 (s, !IH), 8.53-8.48 (m, 4H) , 8.02-7.97 (m, 2H) , 7.88-7.84 (m, 1H) , ;' 7.74-7.65 · (m, 2H) , 7.32 (s, 2H) , 7.19 (s, 1H) , 4.54 (s, 2H) , j 4.19 (s, 1H) , 2.65-2.58 (m, 1H) , 0.96-0.89 (m, 2H) , 0.76-0.75 ! (ra, 2H) ; MS {m/e) 435.5 (M+l) .
Compuesto 49 : ; XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.79 (s, 1H) , 9.04 (s, ' I 1H) , 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.90-7.84 (m, • 2H) , 7.71-7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.41-7.37 (t, J = 8.0 Hz, I 1H) , 7.21-7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.82-6.80 (d, J = 8.0Hz, [ 1H), 4.20 (s, 1H) , 3.87-3.82 (m, 2H) , 3.75-3.73 (bs, 1H) , : 3.43-3.38 (t, J = 9.2Hz, 2H) , 1.85-1.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.44-1.40 (m, 2H) ; MS (m/e) : 388.4 (M+l) .
; Compuesto 50: 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d 9.79 (s, 1H) , 9.09-9.05 ; (m, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.89-7.84 i (m, 2H) , 7.72-7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.41-7.37 (t, J = 8.0 i 37 Hz, 1H), 7.21-7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.69-6.65 (m, 1H) , '4.20 (s, 1H) , 3.73-3.40 (t, J = 7.2Hz, 2H) , 2.62-2.59 (t, J = '7.2Hz, 2H), 2.10 (s, 3H) ; MS (m/e) : 378.4 ( +l) .
Compuesto 51: 1 XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.79 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.89-7.84 (m, ;2H), 7.71-7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.41-7.37 (t, J = 8.8 Hz, ¡1H), 7.21-7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.69 (m, 1H) , 4.20 (s, Í1H), 3.24-3.20 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 2.55-2.53 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.55-2.53 (tt, J = 6.8Hz, 7.2Hz, 2H) ; MS (m/e) : 392.5 (M+l) .
'Compuesto 52: XH NMR (DMSO-d5, 400 MHz) : d 9.83 (s, 1H) , 9.37 (s, Í1H), 8.54 (d, J = 8.8, 2H), 8.08 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 8.8Hz, |2H), 7.74 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.20 I (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.23 (s, 1H) , 3.55 (m, 8H) ; MS (m/e) : ! 469 (M+l) .
; Compuesto 53 : j 2H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.77(s, 1H) , 9.01 (s, ¡ 1H), 8.52 (d, J = 6.8, 2H) , 8.05 (s, 1H) , 7.88 (m, 2H) , 7.72 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 8.4Hz, 1H) , 7.20 (d, J = I 7.6Hz, 1H), 4.20 (s, 1H),3.66 (d, J = 6.4Hz, 2H) , 3.54 (t, J ! = 5.2Hz, 4H), 2.66 (t, J = 4.8Hz, 4H) ; MS (m/e) : 455(M+1) . ; Compuesto 54 : ; XH NMR (CD30D, 400 MHz) : d 8.49 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7:81-7.79 (d, J =7.2 Hz, 1H) , 7.74-7.73 '(m, 2H) , 7.40-7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.27-7.25 (d, J = 7.2 ¡Hz, 1H) , 3.64-3.62 (bs, 4H) , 3.52 (s, 1H) , 2.53-2.51 (bs, :4H) , 2.35 (s, 3H) ; MS (m/e) : 387.5 (M+l) .
.Compuesto 55: ; 1H NMR (CD30D, 400 MHz) : d 8.48 (s, 1H) , 8.37 (s, jlH), 7.96 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J =7.2 Hz, 1H) , 7.74-7.73 ' (m, 2H) , 7.40-7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.27-7.25 (d, J = 7.2 ;Hz, 1H) , 3.64-3.61 (bs, 4H) , 3.52 (s, 1H) , 2.77-2.74 (m, 1H) , :2.64-2.62 (bs, 4H) , 1.12-1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; MS (m/e) : ; 415.5 '(M+l) .
Compuesto 56 : 1 NMR (CD30D, 400 MHz) : d 8.48 (s, 1H) , 8.37 (s, : 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.74-7.73 1 (m, 2H), 7.40-7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.27-7.25 (d, J = 7.2 ; Hz, 1H) , 4.34-4.31 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 3.51 (s, 1H) , : 2.97-2.91 (t, J = 12.4 Hz, 2H) , 2.52-2.48 (m, 1H) , 2.33 (s, i 6H), 2.00-1.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 1.49-1.45 (m, 2H) ; MS ; (m/e) : 415.5 (M+l) . i ! Compuesto 57 : ?' ¡ 1H NMR (CD30D, 400 MHz) : d 8.48 (s, 1H) , 8.37 (s, i ' 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.74-7.73 : (m, 2H) , 7.40-7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.27-7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.34-4.31 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 3.51 (s, 1H) , 2.98-2.91 (t, J = 13.2 Hz, 3H) , 2.73 (m, 4H) , 1.96-1.93 (d, J i = 12.4 Hz, 2H) , 1.56-1.53 (m, 2H) , 1.14-1.10 (t, J =7.6 Hz, ;6H) ; MS {m/e) : 443.5 (M+l) .
Compuesto 58 : MS (m/e) : 443 (M+l) .
Compuesto 59: ' MS (m/e) : 45.2 (M+l) .
Ejemplo 60: Síntesis de N- (4- ( 3-etinilfenilamino) -7-fluoro-i !quinazolin-6-il ) piperidin-l-carboxamida (Compuesto 60) : La ruta sintética para el Compuesto 60 se muestra 'enseguida: Ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (1.55 g, 10 mmol) en formamida (5 mL) se calentó a 150°C durante 6 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente con agitación. El precipitado se filtró y se lavó con éter etílico para dar 1.3 g de 7-fluoroquinazolin-4-ol . (78%) . 7-Fluoroquinazolin-4-ol (1 g, 6.0 mmol) se disolvió en H2S04 concentrado (3 mL) a 0°C. Se adicionó HN03 concentrado (3 mL) gota a gota con agitación en 15 min. La mezcla se calentó a 100°C durante 3 h, y se vació en agua helada con agitación después del enfriado a temperatura ¡ambiente. El precipitado se filtró y se recristalizó con HOAc ¡para dar 0.60 g de 7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-ol (38%). ! 7-Fluoro-6-nitroquinazolin-4-ol (518 mg, 2 mmol) se ¡disolvió en cloruro de tionilo (3 mL) contiene 2 gotas de I ÍD F. La solución se calentó a reflujo durante 3 h y luego el [Solvente se removió bajo presión reducida. El residuo, 4- I cloro-7-fluoro-6-nitroquinazolina, se utilizó directamente en leí siguiente paso sin purificación. 4-Cloro-7-fluoro-6-nitroquinazolina y 3-etinilben- í : cenamina (234 mg, 2 mmol) se disolvió en isopropanol (5 mL) y ¡ se calentó a reflujo durante 3h. Después del enfriado a ' temperatura ambiente, el precipitato se filtró y se lavó con ' agua para dar 0.59 g de N- (3-etinilfenil) -7-fluoro-6- ! nitroquinazolin-4-amina (95%) .
Una mezcla de N- ( 3-etinilfenil ) -7-fluoro-6- nitroquinazolin-4-amina (310 mg, 1 mmol) y SnCl2.2H20 (171 mg, 4.5 mmol) en acetato de etilo (35 mL) se calentó a reflujo . durante 2 h. Después del enfriado a temperatura ambiente, la i ; mezcla se trató con NaHC03 acuoso al 5% para ajustar su valor ; de pH a 9-10. Luego se sometió a la extracción con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y : H20 y se secó. El solvente se removió bajo presión reducida I 41 para da .225 mg (81%) N4- ( 3-etinilfenil ) -7-fluoroquinazolin- '4,6-diamina como un sólido de color amarillo.
N4-(3-etinilfenil) -7-fluoroquinazolin- , 6-diamina : (100 mg, 0.36 mmol) se disolvió en DMF (3 mL) que contiene 5 ' piridina (35 µ?,, 0.432 mmol). El cloroformiato de fenilo (46 l \i~L, 0.36 mmol) se dejó caer en la mezcla a temperatura i ambiente y se calentó a 70°C durante 1 h para dar el 4- (3- etinilfenilamino) -7-fluoroquinazolin-6-ilcarbamato de fenilo. El compuesto obtenido se utilizó en el siguiente paso í 10 ¡ directamente sin purificación. Luego se adicionó la amina I (0.36 mmol) y se agitó a 70°C durante 2.5 h. Después del ! enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Las .capas ; orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron con 15¡ columna de sílice . para dar el Compuesto 60 (105 mg, j rendimiento al 75%) .
' ? NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 10.22 (s, 1H) , 8.70 (s, i 1H), 8.66 (s, 1H) , 8.63 (s 1H) , 8.02 (s,lH), 7.90 (d, J = I 8Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 12Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 8.4Hz, 1H) , 20 7.25 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 4.23 (s, 1H) , 3.49 (m, 4H) , 1.53 (m, ¦ 6H) ; S (m/e) : 390 (M+l) .
¡ Ejemplos 61-65: Síntesis dé los Compuestos 61-65 : Los Compuestos 61-65 se prepararon de una manera , similar como aquella descrita en el Ejemplo 60. 25 Compuesto 61: 1 I I ; XH NMR (DMSO-dg,. 400 MHz) : d 9.88 (s, 1H) , 8.71 (s, Í 1H), 8.59 (d, J = 6.4Hz,2H), 8.05 (s 1H) , 7.90 (d, J = 9.2Hz, ;'1H) , 7.61 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.24 !(d, J = 8.8Hz, 1H), 4.22 (s, 1H) , 3.65 (m, 4H) , 3.49 (m, 6H) ; !MS (m/e) : 392 (M+l) .
^Compuesto 62: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 5 10.04 (s, 1H) , 8.79 (s, ilH), 8.67 (d, J = 0.4Hz, 1H), 8.56 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , ¡7.92 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 10.8Hz, H) , 7.41 (m, ;2H), 7.23 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.12 (m, 3H) , 4.62 (s, 1H) , í ¡4.23 (s, 1H) , 3.01 (s, 1H) ; MS (m/e) : 44 (M+l) . j Compuesto 63 : 2H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 5 10.00 (s, 1H) , 8.83 (s,' 1H), 8.73 (d, J = 4Hz, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.78 j (d, J = 8Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 12Hz, 1H) , 7.40 (m, J = 7.6Hz, ! IH), 7.23 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 4.22 (s, 1H) , 3.57 (s, 8H) , I ¡ 3.37 (s, 6H); MS (m/e) : 438 ( +l) .
I Compuesto 64 : XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 5 9.96 (s, 1H) , 8.67 (s, : 1H), 8.59 (S,1H), 8.60 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 6Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 4.22 (s, 1H) , 3.68 (m, 4H) , 2.22 (s, 6H) , 1.80 (m, 2H) ; MS (m/e) : 419 (M+l) .
¡ Compuesto 65: ; 2H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.93 (s, 1H) , 8.73 <s, ÍH), 8.58 (s,2H), 8.06 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.58 !(d, J = 8.8Hz, 1H) ,' 7.40 (t, J = 6.8Hz, 1H) , 7.23(d, J = 8Hz, ??), 4.22 (s, 1H), 2.92 (t, J = 5.2Hz, 2H) , 2.51 (m, 4H) , ¡1.99-1.91 (m, 4H) , 1.72-1.42 (m, 4H) , 1.23-1.16 (m, 4H) ; MS i [m/e) : 459 (M+l) .
Ejemplo 66: Síntesis de N- (4- (3-etinilfenilamino) -7-imetoxiquinazolin-6-il) piperidin-l-carboxamida (Compuesto 66) ; La ruta sintética para el Compuesto 62 se muestra ! enseguida : Se disolvió sodio (92 mg, 4 mmol) en metanol (4 mL) bajo nitrógeno a 0°C. Se adicionó 7-fluoro-6-nitroquinazolin- 4-ol (418 mg, 2 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con HC1 2N para ajustar su pH a 3-4. La solución se concentró, y el residuo se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua dos veces. La solución orgánica se concentró para dar 7- metoxi-6-nitroquinazolin-4-ol, (405 mg, rendimiento: 92%). 7-Metoxi-6-nitroquinazolin-4-ol se transformó al Compuesto 66 de una manera similar como aquella descrita en el Ejemplo 60.
; XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.81 (s, 1H) , 8.59 (s, ;1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.02 (s, ??), 7.98 (s, 1H) , 7.89 (d, J = ;8.8Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.19 (d, J = :7.6Hz, 1H) , 4.21 (s, 1H), 3.98 (s, 3H) , 3.53-3.51 (m, 4H) , i ¡1.60-1.53 (s, 6H) ; MS (ra/e): 402 (M+l).
¡Ejemplos 67-84: Síntesis de los Compuestos 67-84 ¡ Los compuestos 67-84 se prepararon de una manera ¡ similar como aquella descrita en el Ejemplo 66.
; Compuesto 67 : ! 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.69 (s, 1H) , 8.58 (s, I 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.19 (d, J = ¡ 7.2Hz, 1H), 4.19 (s, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.64 (t, J = 4.8Hz, 4H) , 3.49 (s, J = 4.8Hz, 4H) ; MS (m/e) : 404 (M+l). 1 1 Compuesto 68: 1H NMR (DMS0-d6, .400 MHz): 9.71 (s, 1H) , 8.57 (s, ¡ 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.91 (d, J = ; 8.8Hz, 1H), 7.37 (t, J = 6.4Hz, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.18 (d, J • = 5.2Hz, 1H), 4.19 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.50 (m, 4H) , 2.48 ¡ (m, 6H), 1.04 (s, 3H) ; MS (m/e): 431 (M+l).
Compuesto 69 : lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.65 (s, 1H) , 8.73 (s, ??), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.37.(t, J .= 8Hz, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.17 (d, J = ¡7.6Hz, 1H), 4.19 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.56 (s, 8H) , 3.36 '(s, 6H) ; MS (m/e) : 450 (M+l) . !compuesto 70: j lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.73 (s, 1H) , 8.66 (s, !lH), 8.53 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , ¡7.89 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H) , 7.25-7.13 (m, 6H) , 4.63 (s, 2H) , 4.19 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) ; j MS (m/e) : 456 (M+l) .
Compuesto 71 : NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.66 (s, 1H) , 8.88 (s, j lH), 8.48 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.85 (d, J = i 8.0Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.15 (d, J | = 7.2Hz, 1H) , 4.18 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.43-3.30 (m, 7H) ; i Compuesto 72: XH NMR .(DMSO-d6, 400 MHz): 9.76 (s, 1H) , 8.62 (s, i 1H), 8.51 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.21 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.54 (dd, J = I 4.0Hz, 4.0Hz, 4H), 3.46 (s, 3H) , 3.16 (s, 3H) ; MS (m/e) : 406 1 (M+l) .
! Compuesto 73 : I 1H NMR (D SO-d6, 400 MHz): 9.58 (s, 1H) , 8.57 (s, !lH), 8.50(s, 1H), 8.04 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.17 (d, J 7.6Hz, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.42-3.40 (m, 2H) , 2.99 (s, 3H), 2.80-2.74 (m, 6H) , 1.09 (m, 6H) ; MS (m/e) : 447 ; (M+i) .
! Compuesto 74 : : lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.69 (s, 1H) , 8.56 (s, ¡ 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.90 (d, J = , 7.6Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.19 (d, J = ; 7.6Hz, 1H), 4.21 (s, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.58 (m, 4H) , 2.36 ; (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) ; MS (m/e) : 447 (M+l).
Compuesto 76: H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 9.70 (s, 1H) , 8.57 (s, ·' 1H) , 8.53 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.25 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.21 (s, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.50 (m, 4H) , 2.49 (m, 4H) , 2.24 (m, 2H) , 0.85-0.11 (m, 5H) ; MS (m/e) : 457 (M+l).
Compuesto 77: ! XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 9.69 (s, 1H) , 8.56 (s, j 1H), 8.53 (s, 1H), 8.04 (s, 2H) , 7.90 (d, J = 8.0Hz, 1H) , ! 7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 7.6Hz, I ? 1H), 4.21 (s, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 2.95 (m, 2H) , I 2.73 (m, 4H) , 2.21 (m, 1H) , 1.88 (m, 2H) , 1.71 (m, 4H) , 1.41 (m, 2H) ; MS (m/e) : 458 (M+l) , Compuesto 79: XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 9.69 (s, 1H) , 8.56 (s, 1-H), 8.53 (s, 1H), 8.04 (s, 2H) , 7.90 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.25 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 7.6Hz, ;1H), 4.21 (s, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 2.86 (m, 2H) , -2.20 (s, 6H), 1.78 (m, 2H) , 1.35 (m, 2H) , 1.24 (m, 1H) ; MS (m/e) : 445 (M+l) .
Compuesto 80: ; XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 9.66 (s, 1H) , 8.61 (s, ??), 8.52 (s, 2H), 8.04 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 7.2Hz, 1H) , i7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.22 (s, 1H) , 7.21 (d, J =7.2Hz, ¡1H), 4.26 (m, 2H) , 4.18 (s, 1H) , 3.50 (m, 4H) , 2.51 (m, 2H) ,, 12.41 (m, 4H) , 1.49 (m, 3H) , 1.04 (m, 3H) ; MS (m/e) : 445 ; (M+l) .
¡Compuesto 81: I XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 8.53 (s, 1H) , 8.34-8.31 : (m, 3H), 7.83 (dd, J = 2.0Hz, J = 1.6Hz, 1H), 7.60 (d, J = ¡ 9.2Hz, 1H), 7.47 (s, 1H) , 7.7.45 (s, 1H) , 7.31 (t, J = | 7.6Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.2Hz, 1H) , 5.61-5.58 ' (m, 1H) , ! 3.79-3.77 (m, 1H) , 3.66-3.64 (m, 1H) , 3.39-3.37 (m,2H), j 3.18-3.17 (m, 2H)', 2.40 (s, 6H) , 2.25-2.24 (m, 1H) , 1.58 (d, j j = 7.6Hz, 3H) ; MS (m/e) : 405 (M+l) .
¡ : Compuesto 82 : ; XH NMR (DMSO, 400 MHz) : 8.52 (s, 1H) , 8.28 (s, 2H) , ¡ 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6Hz, 2H) , 7.24-7.14 (m, 4H) , 5.80-5.77 (m, 1H) , 3.99 (s,3H), 3.78-3.89 (m, 4H) , 3.29-3.22 !(m, 2H) , 2.33 (s, 6H) , 2.25-2.24 (m, 1H) , 1.56 (d, J = 7.2Hz, 3H) ; MS (m/e) : 453 (M+l) .
Compuesto 83: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 8.74 (s, 1H) , 8.48 (s, :1H), 8.29 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.23-7.15 (m, 6H) , 3.96 ,(s,3H), 3.72-3.57 (m, 3H) , 3.32-3.29 (m, 2H) , 2.82-2.78 (m, ;2H), 2.23 .(s, 6H), 1.34 (s, 4H) ; MS (m/e) : 447 (M+l) .
Compuesto 84: 1ti NMR (D SO-de, 400 MHz) : 9.54 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H), 7.69 (s, 2H) , 7.48 (d, J = 8.0Hz, 2H) , 7.23-7.19 (m, 3H) , 3.99 (s,3H), 3.80-3.66 (m, 2H) , 3.45-3.40 (m, 2H) , 3.18-3.06 (m, 3H) , 2.90-2.83 (m, 6H) , 2.08-2.01 (m, 3H) , 1.24-1.18 (m, 3H) ; MS (m/e) : 447 (M+l) .
Ejemplo 85: Síntesis de 1- (2- (dimetilamino) etil) -3- (4- (3-etinilfenilamino) quinazolin-7-il ) -1-metilurea (Compuesto 85) La ruta sintética para el Compuesto 85 se muestra enseguida : A una solución de ácido 2-amino-4-nitrobenzoico (6.00 g, 32.94 mmol) en etanol (40 mL) se adicionó acetato de formamidina (6.80 g, 65.32 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se refrigeró. El precipitado se filtró, se lavó con varias porciones de etanol enfriado, y luego se secó in vacuo para dar 5.60 g (89%) de 7-nitroquinazolin-4-ol como un sólido de color amarillo.
Una mezcla de 7-nitroquinazolin-4-ol (3.4 g, 17.79 mmol), cloruro de tionilo (20 mL) , y DMF (0.5mL) se calentó a reflujo durante 48 h. Después de que la mezcla se enfrió, el exceso de cloruro de tionilo se removió mediante evaporación y el residuo se hizo azeotrópica con tolueno para proporcionar 2.61 g (70%) de 4-cloro-7-nitroquinazolina como un sólido de calor amarillento.
Una mezcla de 4 -cloro-7-nitroquinazolina (2.0 g, 9.54 mmol), isopropanol (30 mL) , y 3-etinilbencenamina (1.2 g, 10.00 mmol) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se refrigeró. El sólido se filtró, se lavó con isopropanol enfriado varias veces, y se secó in vacuo para dar 2.6 g (94%) de N-(3-etinilfenil ) -7-nitroquinazolin-4-amina como, un sólido de color amarillo.
Una mezcla de N- (3-etinilfenil ) -7-nitroquinazolin-4-amina (2.0 g, 6.89 mmol), SnCl2 (5.0 g, 26.37 mmol) y acetato de etilo (50 mL) se calentó a reflujo durante 3 h, y luego se sometió a la extracción con acetato de etilo (20 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) dos veces, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo para proporcionar 1.6 g (86%) de N4-(3-etinilfenil ) quinazolin-4 , 7-diamina como un sólido de color amarillo .
' Una mezcla de N -( 3-etinilfenil ) quinazolin-4 , 7-diamina (48 mg, 0.18 mmol) , carbonoclorhidrato de fenilo !(25.2 pL), piridina (32 µ?,) y DMF (2 mL) se agitó a I temperatura ambiente durante 1.5 h. Se adicionó ?,?,?- 'trimetiletano-l, 2-diámina (20 mg, 0.19 mmol). La mezcla se i · agitó a 80 C durante 3 h. Luego la solución resultante se ¡vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (20 mL) 3 'veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) dos veces, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo para proporcionar 55 mg (78%) del Compuesto 85 como un sólido de color amarillo.
XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d 9.92 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) , 8.69-8.58 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.00-7.98 (dd, J = 0.8Hz, 8.8Hz, 1H) , 7.92-7.91 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.39-7.35 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.19-7.17 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.48-3.45 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 2.53-2.48 (m, 2H) , 2.28 (s, 6H) ; MS {m/e) : 389.5 (M+l) .
Ejemplos 86-90: Síntesis de los Compuestos 86-90 Los compuestos 86-90 se prepararon de una manera" similar como aquella descrita en el Ejemplo 85.
Compuesto 86: ¦ 1H NMR (D SO-d6, 400 MHz): d 9.85 (s, 1H) , 8.56-8.54 (d, J = 9.2, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.98-7.96 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.69-7.66 (d, J = '9.6Hz, 1H) , 7.40-7.36 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.20-7.18 (d, J = ¡7.5Hz, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 2.99 (s, 3H) , 2.87-2.85 (m, 2H) , ·2.66-2.56 (m, 6H) , 1.03-0.99 (t, J = 7. 2 H z , 6H) ; S (m/e) : ;417.5 (M+l) .
Compuesto 87: j 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 9.90 (s, 1H) , 8.97 (s, !1H), 8.59-8.457 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.15 (s, ' 1H) , 8.02-8.02 (d, J = 1.6Hz, 1H) , 8.00-7.98 ' (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.85-7.83 (dd, J = 1.6Hz, 8.8Hz, 1H) , 7.39-7.35 (t, J = ¡8.0Hz, 1H), 7.20-7.18 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 5.88-5.79 (m, 1H) , ¡5.21-5.16 (m, 2H) , 4.20 (s, 1H) , 4.03-4.02 (d, J = 5.2Hz, I i 2 H ) , 3.15 (s, 3 H ) ; MS (m/e) : 358.4 (M+l).
¡Compuesto 88: : 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 10.13 (s, 1H) , 9.86 (s, jlH), 8.56-8.54 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.12 (s, |lH), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H) , 7.58-7.56 (d, J = 9.2Hz, ;1H), 7.49-7.46 (t, J = 6.4Hz, 1H) , 7.39-7.33 (m, 5H) , ¡7.27-7.23 (m, 1H) , 7.20-7.18 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 4.36-4.34 I í 1 I (d, J = 6.0Hz, 2H), 4.21 (s, 1H) ; S (m/e) : 394.4 (M+l) .
Compuesto 89: 1 XH NMR (DMSO-d5, 400 Hz) : d 9.91 (s, 1H) , 8.59-8.57 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.53 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.02-8.01 (d, ;J = 2.0Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.85-7.82 (dd, ¦J = 1.6Hz, 8.8Hz, 1H), 7.39-7.35 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.20-7.18 ;(d, J = 8Hz, 1H) , 4.21 (s, 1H) , 3.64-3.62 (m, 4H) , 3.54-3.52 ! (m, 4H) ; S {m/e) : 374.4 (M+l) .
,' Compuesto 90: i NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d 9.73 (s, 1H) , 8.79 (s, :iH), 8.54 (s, 1H) , 8.46-8.44 (d, J = 9.6Hz, 1H) , 8.11 (s, ;' 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.95-7.93 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.80-7.77 (t, | J = 1.2Hz, 9.2), 7.41-7.37 (t, J = 15.2Hz, 1H) , 7.21-7.19 (d, ! J = 8Hz, 1H) , 4.21 (s, 1H) , 3.55-3.51 (m, 2H) , 3.30 (s, 1H) , 3.04 (s, 1H) ; MS (m/e) : 376.4 (M+l) .
I Ejemplo 91: Síntesis de N- ( 4- ( 3-etinilfenilamino) quinazolin-! 6-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) acetamida (Compuesto 91) La ruta sintética para el Compuesto 91 se muestra j enseguida. i A una solución de 5-nitroantranilonitrilo (1.00 g, 6.13 mmol) en dioxano (25 mL) se adicionó dimetilacetal de dimetilformamida (0.88 g, 7.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2h y luego se enfrió a temperatura ambiente y se refrigeró. El precipitado se filtró, se lavó con éter enfriado varias veces, y luego se 'secó . in vacuo para dar 1.30 g (97%) de (E) -N' - (2-ciano-4- itrofenil ) -N, N-dimetilformamidina como un sólido de color .amarillo.
' (E) - 1 - ( 2-ciano-4-nitrofenil ) - , N-dimetilforma-i midina (1.00 g, 4.58 mmol) y 3-aminofenilacetileno ( 0.64 g, [5.49 mmol) se disolvió en HOAc (15 mL) . Después del agitado a I '100°C durante 3 h, la mezcla resultante se enfrió a 'temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con léter, y se secó in vacuo para dar 1.23 g (93%) de N-(3-¡etinilfenil) -6-nitroquinazolin-4-amina ' como un sólido de jcolor amarillo.
Una mezcla de N- ( 3-etinilfenil ) -6-nitroquinazolin- 4-amina (1.00 g, 3.45 mmol) y SnCl2.2H20 (3.10 g, 13.8 mmol) ¡en acetato de etilo (35 mL) se calentó a reflujo durante 2 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. El pH se ajustó a ,9-10 mediante el tratamiento con NaHCC>3 acuoso al 5%. La ¡mezcla se sometió a la extracción con EtOAc. Las capas ¡orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y H20 y í se secó. El solvente se removió bajo presión reducida para i [ I dar 0.79 g (89%) de N4- (3-etinilfenil) quinazolin-4 , 6-diamina como un sólido de color amarillo. i A una solución de N4- ( 3-etinilfenil ) quinazolin-4 , 6- i diamina (100 mg, 0.38 mmol) en D F (2 mL) que contiene ;N, N-diisopropiletilamina (124 pL, 0.76 mmol) se adicionó cloruro de cloroacetilo (32 yL, 0.38 mmol) a temperatura lambiente. Después de 10 min, se adicionó 1-metilpiperazina (209 µ??, 1.90 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a i |80°C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró ¡y el residuo se purificó mediante la PTLC para dar el 'Compuesto 91 como un sólido de color amarillo en un rendimiento al 94%. ' 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): d 8.65 (s, 1H) , 8.54 (s, :1H), 7.99-7.97 (m, 2H) , 7.84-7.79 (m, 2H) , 7.43-7.39 (t, J = -8.0Hz, 1H), 7.31-7.29 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.54 I (s, 1H) , 2.75-2.67 (bs, 8H) , 2.41 (s, >3H); MS (ra/e) : 401.5 ! (M+l) .
¡ Ejemplos 92-125: Síntesis de los Compuestos 92-125 ¡ Los compuestos 92-125 se prepararon de una manera ¡ similar como aquella descrita en el Ejemplo 91. j Compuesto 92 : 1 NMR (CD30D, 400 MHz): 8.59 (d, J = 2.0Hz, 1H) , í 8.37 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4Hz, J = 2.4Hz, 1H) , 7.72 (d, J \ = 8.8Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 6.8Hz, 1H) , 7.28-7.25 (m, 1H) , ' 7.11 (q, 1H) , 5.87-5.84 (m, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.04 (m, 4H) , I 2.86 (m, 4H), 2.66 (s, 3H) , 1.71 (d, J = 7.2Hz, 3H) , MS ¡(m/e) : 423 (M+l) . iCompuesto 93: ( XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.99 (s, 1H) , 9.88 (s, ;1H), 8.66 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 9.2Hz, 1H) , ¡8.03 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.8Hz, !1H) , 7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 4.23 (s, 1H) , 3.20 (d, 2H) , 3.17 (d, J = 4.4Hz, 1H) , 2.60 (m, 8H) , ¡2.6 (m, 8H) , 2.35 (t, J = 6.8Hz, 3H) ; MS (ra/e) : 415 (M+l) .
? ¡Compuesto 94: ! ?? NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d 9.97 (s, 1H) , 9.88 (s, ¡1H), 8.66 (d, J = 1.6Hz, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.06 (d, J = '9.2Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.78 (d, J |= 9.2Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.0Hz, !lH), 4.23 (s, 1H), 3.19 (d, 2H)., 2.6 (m, 8H) , 0.99 (d, J = ¡6.8Hz, 6H); MS (m/e) : 429 (M+l) .
¦ Compuesto 95 : 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.96 (s, 1H) , 8.79 (s, : 1H), 8.58 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , : 7.92 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.40 (t, J ! = 7.2Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 4.23 (s, 1H) , 3.39 (s, i ¡ 2H), 2.98 (m, 8H) , 1.13 (s, 6H) ; MS (m/e) 417 (M+l) .
; Compuesto 96: i 1ñ NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d 9.94 (s, 1H) , 8.73 (s, ' ; 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 6.4Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 4.21 (s, 1H) , 3.39 (s, 2H), 3.34 (m, 4H) , 2.79 (s, 6H) ; MS (ffi/e) : 389 (M+l).
Compuesto 97: MS (m/e) : 413.2 (M+l) .
Compuesto 98: :H NMR (D SO, 400 Hz): d 10.09 (s, 1H) , 9.92 (s., 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.8Hz, 11H) , 7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 4.21 (s, 1H) , 3.47 (t, J = 4.2Hz, 4H) , 3.39 (s, 2H) , 3.26 (s, 6H) , 12.85 (t, J = 3.9Hz, 4H) ; MS (m/e) : 434 ( +l) .
Compuesto 99: i ! XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : d 9.98 (s, 1H) , 9.85 (s, jlH), 8.62 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.10 (dd, J = ,8.8, 2.0Hz 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.88 (dd, J = 8.4, 1.2Hz 1H) , i ¡7.78 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.23 (d, J |= 8.0Hz, 1H), 4.23 (s, 1H) , 3.18 (s, 2H) , 2.90 (d, J = 12.0Hz, 2H), 2.48 (s, 3H) , 2.22 (t, J = 11.2Hz, 2H) , 1.97 (t, |J = 9.6Hz, 1H) , 1.85 (d, J = 12.0Hz, 2H) , 1.67 (d, 4H) , 1.55 (m, 2H) ; MS (m/e) : 455 (M+l).
Compuesto 100: 1ti N R (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.98 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.6Hz, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.05 (dd, J = ,' 8.8, 2.0Hz 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.89 (dd, J = 8.4, 1.2Hz 1H) , 7.78 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 4.23 (s, 1H) , 3.20 (s, 2H) , 2.56 (m, 8H) , 2.37 !(m, 4H) , 2.14 (s, 6H) ; MS (m/e) : 458 (M+l) .
Compuesto 102: MS (m/e) : 475 (M+l) .
:Compuesto 103: NMR (DMSO-d6, 400 Hz) : d 9.97 (s, 1H) , 9.86 (s, !1H), 8.64 (d, J = 1.6Hz, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.06 (dd, J = [9.2, 2.0Hz 1H), 8.03 (s, 1H) , 7.89 (dd, J = 8.4, 1.2Hz 1H) , 7.78 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 4.23 (s, 1H) , 3.21 (s, 2H) , 2.56 (m, 8H) , 2.20 (d, J = 6.4Hz, 2H) , 1.24 (s, 1H) , 0.83 (m, 1H) , 0.46 (m, 2H) , 0.80 (m, 2H) ; MS (m/e) : 441 (M+l) .
Compuesto 104: 1 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.99 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 1.2Hz, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.06 (dd, J = 8.8, 2.0Hz 1H), 8.03 (s, 1H) , 7.89 (dd, J = 8.4, 1.2Hz 1H) , 7.79 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.23 (s, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.17 (d, J = 5.2Hz, 1H), 2.86 (t, J = 5.6Hz, 4H) , 2.62 (d, J = 4.8Hz, 4H) 2.31 (s, 3H) , 1.80 (m, 2H) , 1.24 (s, 1H) ; MS (m/e) : 415 (M+l) .
Compuesto 105: MS (m/e) : 431 (M+l) .
Compuesto 106: MS {m/e) : 427.2 (M+l) .
Compuesto 107: j XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.94 (s, 1H) , 9.84 (s, :'lH) , 8.63 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.03 (m, 2H) , 7.88 (d, J = '8.0Hz, 1H) , 7.77 (d, j = 9.2Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 8.0Hz, 1H) , !7.20 (d, j = 7.6Hz, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.16 (s, 2H) , 2.95 (d, j = 11.2Hz, 2H), 2.39 (m, 5H) , 2.17 (t, j = 8.8Hz, 2H) , 1.62 ; (m, 4H) , 1.35 (m, 4H) , 0.83 (t, j = 7.6Hz, 6H) ; MS (m/e) : ¡485.3 (M+l). i 'Compuesto 108: ! 1ti NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.09 (s, 1H) , 9.86 (s, >1H), 8.68 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.02 (m, 2H) , 7.88 (d, J = j 8.0Hz, 1H) , 7.79 (d, j = 9.2Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) , ' 7.23 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.78 (s, 2H) , 3.58 (s, i | 2H), 3.28 (s, 2H) , 2.63 (s, 2H) , 2.51 (s, 2H) , 1.99 (s, 1H) , ; 0.73 (m, 4H) ; MS (m/e) : 455.2 (M+l).
! Compuesto 109: I :H NMR (DMSO-d5, 400 MHz): d 9.96 (s, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 8.8Hz, 1H) , : 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.79 (t, J = 8.8Hz, I 1H) , 7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 4.22 ¡ (s, 1H) , 3.57 (m, 1H) , 3.17 (s, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 2.30 (m, ! 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) ; MS (m/e): 402.1 (M+l).
¡ Compuesto 110: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.95 (s, 1H) , 9.84 (s, ¡ 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (s, 1H) , 8.09 (m, 2H) , 7.86 (d, j = I 8.8Hz, 1H), 7.76 (d, j = 9.2Hz, 1H) , 7.79 (t, j = 8.0Hz, 1H) , 7.21 (d, j = 7.6Hz, 1H) , 4.21 (s, 1H) , 3.42 (t, j = 6.0Hz, 2H) , 3.22 (s, 3H) , 3.17 (s, 2H) , 2.49 (m, 10H) ; MS (m/e) : ;445.2 (M+l) .
Compuesto 111: ' 1H NMR (D SO-d6, 400 MHz) : d 9.95 (s, 1H) , 9.84 (s, ;iH), 8.64 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.08 (d, j = 8.8Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, j = 8.1Hz, 1H) , 7.78 (d, j = 9.2Hz, ;1H) , 7.40 (t-, j = 8.4Hz, 1H) , 7.23 (d, j = 7.6Hz, 1H) , 4.21 ¡ ( s , 1H), 3.18 (s, 2H), 2.95 (d, = 10.8Hz, 2H) , 2.40 (s, :3H), 2.30 (m, 4H) , 2.18 (m, 7H) , 1.76 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) ; i ¡MS (m/e) : 484.0 (M+l) .
¡Compuesto 112: i XH NMR (CD30D, 400 MHz) : d 8.69 (s, 1H) , 8.51 (s, ¡1H), 7.94 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 3H) , 7.40-7.36 (t, J = ,8.0Hz, 1H) , 7.28-7.26 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 3.51 (s, 1H) , 12.86-2.82 (m, 2H) , 2.69-2.65 (m, 10H) , 1.11-1.09 (d, J = ; 6.0Hz, 6H); MS (m/e) 443.5 (M+l) .
! Compuesto 113 : i ¡ XH NMR (CD30D, 400 Hz) : d 8.65 (s, 1H) , 8.52 (s, ! 1H), 7.95-7.89 (m, 2H) , 7.81-7.77 (m, 2H) , 7.40-7.36 (t, J = je.OHz, 1H), 7.29-7.27 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 3.50 (s, 1H) , 2.72 ¡ (m, 8H), 1.38-1.36 (d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.12-1.01 (d, J = ¡ 6.4Hz, 6H); MS (m/e) : 443.5 (M+l) . i ; Compuesto 114: NMR (DMSO-de, 400 Hz) : 10.27 (s,lH), 10.04 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.8Hz, ,1H) , 7.39 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 7.2Hz, 1H) , ;4.22 (s, 1H) , 2.51 (s, 8H) , 1.26 (s, 6H) , 1.21 (s, 3H) ; MS ¡Compuesto 115: ! XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.97 (s, 1H) , 9.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 4.23 (s, 1H), 2.61 (s, 8H) , 1.24 (s, 6H) , 1.01 (d, J = 10.8Hz, 1H) , 0.98-0.96 (m, 1H) ; MS (m/e) : 457 (M+l).
Compuesto 116: XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 9.99 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H), 8.7.95 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 10.2Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.15 (d, J = 4.8Hz, 1H) , 2.55 (s, 8H) , 1.25 (s, 6H), 1.02-0.971 (m, 3H) ; MS (m/e) : 443 (M+l) .
Compuesto 117: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.86 (s,lH), 9.42 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 6.0Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 6.14 (s, 1H), 4.22 (s, 1H) , 3.09-3.06 (m, 2H) , 1.49 (s, 3H), 1.32 (s, 6H) ; MS (m/e) : 314 (M+l).
Compuesto 118: ; XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.00 (s, 1H) , 9.82 (s, ;1H), 9.04 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.85-7.83 (d, •J = 7.2Hz, 1H) , 7.40-7.36 (t, J = 8.0??,' 1H), 7.19 (s, 1H) , ¡4.20 (s, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 3.34 (s, 2H) , 2.61-2.58 (m, 4H) , ¡2.48-2.36 (m, 4H) , 1.05-1.02 (t, J = 9.6Hz, 3H) ; MS (m/e) : ¡445.5 (M+l) . i Compuesto 119: ' 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 10.04 (s, 1?) , 9.82 (s, i ,1H), 9.04 (s, 1H), 8.52 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.85-7.83 (d, iJ = 7.2Hz, 1H) , 7.40-7.36 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.19 (s, 1H) , ;4.20 (s, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 3.2 (s, 2H) , 2.61-2.58 (m, 4H) , .48-2.36 (m, 8H) , 1.10 (bs, 6H) ; MS (m/e) : 459.5 (M+l) . iCompuesto 120: ' ?? NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10.00 (s, 1H) , 9.83 (s, jlH) , 9.04 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.84 (d, J = ¡7.6Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.20 (d, J i= 7.6Hz, 1H) , 4.21 (s, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 3.22 (s, 2H) , 2.60 ¡(m, 8H) , 2.23 (s, 3H) ; MS (m/e) : 431 (M+l).
•Compuesto 121: ! 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz): d 10.16 (s, 1H) , 9.81 (s, ¡1H), 9.08 (s, 1H), 8.52 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.84 (d, J = !8.8H'z, 1H), 7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.20 (d, J i = 8.0Hz, 1H), 4.21 (s, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 3.46 (t, J = 5.2Hz, 1H) , 3.26 (s, 3H), 2.76 (t, J = 5.2Hz, 1H) , 1.24 (s, 1H) ; MS i !(m/e) : 406 (M+l) .
Compuesto 123: : XH N R (CD30D, 400 MHz): d 8.93 (s, 1H) , 8.48 (s, Í ??) , 7.93 (s, 1H) , 7.77 (d, J =.8.0Hz, 1H) , 7.38 (t, J = ¦7.6Hz, 1H) , 7.27 (t, J = 7.2Hz, 2H) , 4.14 (s, 3H) , 3.37 (s, 1H) , 3.25 (s, 2H) , 3.12-3.09 (m, 3H) , 2.42-2.37 (m, 2H) , ¡2.02-2.00 (m, 2H) , 1.80-1.77 (m, 2H) , 1.31-1.25 (m, 4H) , 1.20 i ' ( s , 6H) ; MS {m/e) : 487 (M+l).
[Compuesto 12 : XH NMR (DMSO-de, 400 MHz): d 10.04 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H), 8.53 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.85 i (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , ' 7.20 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 3.21 J (s, 2H) , 2.68-2.60 (m, 4H) , 1.22 (s, 3H) , 1.02-0.97 (m, 6H) ; Í S (m/e) : 445 (M+l) .
I j Compuesto 125 : XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz): d 10.52 (s, 1H) , 9.94 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 8.4Hz, 1H) , ' 7.33 (s, 1H) , 6.76 (d, J ÷ 7.6Hz, 1H) , 4.23 (s, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 2.98 (s, 8H) , 2.78-2.75 (m, 3H) , 2.34-2.30 (m, 2H) , 1.37 (s, 6H) ; MS (m/e) : 473 ( +l) .
Ej emplo 126 : Síntesis de 1- ( 4- ( 3~etinilfenilamino) quinazolin- !¦ A una solución de 5-nitroantranilonitrilo (1.00 g, 6.13 mmol) en dioxano (25 mL) se adicionó dimetil acetal de idimetilformamida (0.88 g, 7.36 mmol). La mezcla de reacción i se agitó a 100°C durante 2 h y luego se enfrió a temperatura ambiente y se refrigeró. El precipitado se filtró, se lavó i Ivon éter enfriado varias veces, y luego se secó in vacuo para 'dar 1.30 g (97%) de N' - (2-ciano-4-nitrofenil) -N, N-· dimetilforma-midina como un sólido de color amarillo.
! Una mezcla de N' - (2-ciano-4-nitrofenil ) -N, -j dimetilformamidina (1.00 g, 4.58 mmol) y 3-aminofenil-! acetileno (0.64 g, 5.49 mmol) en HOAc (15 mL) se agitó a 100°C durante 3 h y se enfrió a temperatura ambiente. El 1 precipitado se filtró, se lavó con éter, y se secó in vacuo ; para dar 1.23 g (93%) de N- ( 3-etinilfenil) -6-nitroquinazolin-14-amina como un sólido de color amarillo.
I ¡ N- ( 3-etinilfenil ) -6-nitroquinazolin-4-amina (1.00 ; g, 3.45 mmol) y SnCl2.2H20 (3.10 g, 13.8 mmol) en acetato de ¡ etilo (35 mL) se calentaron a reflu o durante 2 h . Después del enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se trató con NaHCC>3 acuoso al 5% para ajustar su pH a 9-10 y luego se sometió a la extracción con EtOAc. Las capas orgánicas ^combinadas se lavaron con salmuera saturada y H20, se secaron , y se concentraron bajo presión reducida para dar 0.79 g (89%) de N4 - ( 3-et inilfenil ) quinazolin-4 , 6-diamina como un sólido de color amarillo.
A una solución de N4- ( 3-etinilfenil ) quinazolin-4 , 6- diamina (100 mg, 0.38 mmol) en DMF (2 mL) que contiene 1 piridina (37 µ?_,, 0.46 mmol) se adicionó cloroformiato de i ! fenilo (49 iL, 0.38 mmol) gota a gota a temperatura ambiente.
¡ Después de 10 min, se adicionó dimetilacetal de ¡ (metilamino) acetaldehido (45.2 mg, 0.38 mmol) y la mezcla de ' reacción se calentó a 100°C durante 1 h. Después del enfriado ; a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con ; acetato, de etilo y se lavó con agua. Las capas orgánicas ¡ combinadas se concentraron y se purificaron con una columna j de sílice para dar el Compuesto 126 como un sólido de color : amarillo en un rendimiento al 83%. 1 XH NMR (CD3OD, 400 Hz) : 8.84 (s, 1H) , 8.83-8.82 (d, I ; J = 2.0Hz, 1H) , 8.60-8.57 (dd, J = ,2.0Hz, 9.6Hz, 1H) , i 7.98-7.96 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.81-7.79 (dd, J : = 1.6Hz, 7.2Hz, 1H) , 7.52-7.49 (m, 2H) , 7.17-7.16 (d, J = i 2.8Hz, 1H), 6.82-6.81 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 3.64 (s, 1H), , 3.38 (s, 3H) ; MS (m/e) : 342.3 (M+l) . i I Ejemplo 127: Síntesis de 1- (4- (3-etinilfenilamino) quinazolin- !6-il) -lH-imidazol-2 (3H) -ona El compuesto 127 se preparó de una manera similar icomo aquella descrita en el Ejemplo 126. i ; XH NMR (CD30D, 400 MHz) : 8.55 (s, 2H) , 8.24-8.22 (dd, J = 2.8Hz, 9.2Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.88-7.86 (d, J = ;8.8Hz, 1H) , 7.82-7.81 (d, J = 2.4Hz, 1H) , 7.40-7.36 (t, J = ¡8.0Hz, 1H) , 7.28-7.26 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.09-7.08 (d, J = :3.2Hz, 1H), 6.79-6.78 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 3.52 (s, 1H) ; MS i (m/e) : 327.9 (M+l) .
E emplo 128 : Síntesis de 1- ( 4- ( 3-etinilfenilamino) quinazolin- J 6-il) -3- (2-metoxi-etil) -lH-imidazol-2 (3H) -ona (Compuesto 128) ' La ruta sintética para el Compuesto 128 se muestra i enseguida : · A una solución de N4- (3-etinilfenil) quinazolin-4 , 6- diamina (100 mg, 0.38 mmol) en DMF (2 mL) que contiene piridina (37 \i , 0.46 mmol) se adicionó cloroformiato de 'fenilo (49 pL, 0.38 mmol) gota a gota a temperatura ambiente i durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de í ¡etilo y se lavo con agua y salmuera.- Las capas orgánicas .combinadas se concentraron para dar el 4- ( 3-etinilfenil- ¡amino) quinazolin-6-ilcarbamato de fenilo como un sólido de j ¡color amarillo en un rendimiento al 95% y se utilizó en el siguiente paso sin purificación. i ! A una solución de 2-metoxietanamina (100 mg, 1.33 i ¡mmol) en DMF (2 mL) se adicionó K2C03 (276 mg, 1.99 mmol) y 2- ¡bromo-1 , 1-dimetoxietano (236 mg, 1.39 mmol) . La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h. Después del enfriado a temperatura 'ambiente, la' mezcla de reacción se diluyó con acetato de letilo . y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se ¡concentró para dar 2 , 2-dimetoxi-N- (2-metoxietil ) etanamina ¡como un aceite de color amarillo en un rendimiento al 91% y se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
I ! A una solución de 4- (3-etinilfenilamino) quinazolin-; 6-ilcarbamato de fenilo (50 mg, 0.13 mmol) en DMF (2 mL) se 'adicionó 2 , 2-dimetoxi-N- (2-metoxietil ) etanamina (22.0 mg, ¡ 0.13 mmol) . La mezcla se agitó a 80°C durante 0.5 h y luego ¡ se adicionó ácido p-toluensulfónico (28.5 mg, 0.15 mmol) . ! Después del agitado a 80°C durante 1 h adicional, la mezcla i se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de I etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró y se purificó con una columna de sílice para dar el Compuesto 128 como un sólido de color amarillo en un [rendimiento al 82%. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): 8.57 (s, 2H) , 8.24-8.22 (dd, J = 2.8Hz, 9.2Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.89-7.87 (d, J = ¡8.8Hz, 1H) , 7.82-7.81 (d, J = 2.4Hz, 1H) , 7.40-7.36 (t, J = je.OHz, 1H) , 7.29-7.27 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.09-7.08 (d, J = '3.2Hz, 1H) , 6.79-6.78 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 3.92-3.90 (t, J = ¡5.2Hz, 2H) , 3.68-3.66 (t, J = 5.2Hz, 2H) , 3.52 (s, 1H) , 3.40 ,(s, 3H) ; MS (jn/e) : 386.4(M+1).
Ejemplos 129-156: Síntesis de los Compuestos 129-156 Los compuestos 129-156 se prepararon de una manera I similar como aquella descrita en el Ejemplo 128.
'Compuesto 129: í i XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10.06 (s, 1H) , 8.71 (s, ;1H), 8.7-0 (s, 1H) , 8.51-8.48 (dd, J = 1.6Hz, 8.4Hz, 1H) , í 8.09 (s, 1H) , 7.99-7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.89-7.8 7 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.45-7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.34-7.33 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.26-7.24 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 6.93-6.92 (d, J = ;3.2Hz, 1H) , 4.23 (s, 1H) , 3.77-3.74 (t, J = 6.4Hz, 2H) , '3.61-3..55 (m, 4H) , 2.61-2.56 (t, J = 6.4Hz, 2H) , 2.48-2.24 ; (m, 4H) ; MS (m/e) : 441.5(M+1).
Compuesto 130 : : XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10.04 (s, 1H) , 8.69 (s, !lH), 8.63 (s, 1H) , 8.49-8.46 (dd,. J = 1.6Hz, 8.4Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.99-7.'97 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.89-7.8 7 (d, J = ;8.8Hz, 1H) , 7.45r-7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.34-7.33 (d, J = ,3.2Hz, 1H) , 7.26-7.24 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 6.96-6.95 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.23 (s, 1H) , 3.86-3.83 (t, J = 6.8Hz, 2H) , ¡2.84-2.80 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 2.12 (s, 3H) ; MS (m/e) : ,402.5 (M+1) . 'compuesto 131: ¡ 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 9.74 (s, 1H) , 8.67 (s, ¡1H), 8.63' (s, 1H), 8.45-8.43 (dd, J = 2.4Hz, 8.8Hz, 1H) , 8.07 !(s, 1H) , 7.97-7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.89-7.87 (d, J = :8.8Hz, 1H) , 7.45-7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.31-7.30 (d, J = Í3.2Hz, 1H) , 7.26-7.24 (d, J =' 7.2Hz, 1H) , 7.08-7.07 (d, J = .2Hz, 1H), 4.23 (s, 1H) , 4.14-4.10 (m, 1H) , 3.99-3.96 (m, '2?), 3.50-3.45 (t,' J = 8.4Hz, 2H) , 1.91-1.86 (m, 2H) , ¡1.79-1.75 (m, 2H) ; MS {m/e): 412. (M+1).
; Compuesto 132 : XH NMR (DMSO-de, 400 MHz): 9.74 (s, 1H) , 8.67 (s, I 1H) , 8.63 (s, 1H), 8.45-8.43 (dd, J = 2.4Hz, 8.8Hz, 1H) , 8.07 i (s, 1H), 7.97-7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.89-7.87 (d, J = Í 8.8Hz, 1H) , 7.45-7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.31-7.30 (d, J = i 3.2Hz, 1H) , 7.26-7.24 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 7.08-7.07 (d, J = ¡ 3.2Hz, 1H), 4.23 (s, 1H) , 3.98-3.97 (m, 1H) , 3.25-3.24 (m, ' 2H) , 3.03-2.99 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 1.95-1.80 (m, 4H) ; MS ¡ (m/e) : 425.2 (M+1) .
Compuesto 133: i 1R NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 9.93 (s, 1H) , 8.63 (s, ,2H), 8.46-8.43 (dd, J = 2.8Hz, 8.8Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , '1.96-7.94 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.45-7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H) , ,7.26-7.24 (m, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 4:24 (s, 1H) , 3.65-3.62 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 1.67-1.64 (m, 2H) , 1.35-1.24 (m, 2H) , ¡0.95-0.91 (t, J = 7.2Hz,3H); MS (m/e) : 384.4(M+1) .
Compuesto 134: I i MS {m/e) : 466.5 ( +l) .
[Compuesto 135: XH NMR (CD30D, 400 MHz) : 8.79 (s, 1H) , 8.62 (s, jlH), 8.55-8.33 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.04-8.02 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.88-7.85 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.46-7.40 ¡ (m, 2H), 6.91-6.90 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 4.23 (s, 1H) , 3.74-3.71 (t, J = 6.4Hz, 2H) , 2.57-2.54 (t, J = 6.4Hz, 2H) , ;2.27 (s, 6H) ; MS (m/e) : 399.4 (M+l) .
Compuesto 136: : 1ti NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 10.41 (s, 1H) , 8.84 (s, ¡1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H) , 8.57-8.54 (dd, J = 2.4Hz, ¡8.8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H) , 8.07-8.05 (d, J = 8.8Hz, 1H) , ¡7.87-7.85 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.58-7.57 (d, J = 3.6Hz, 1H) , ; 7.42-7.39 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.24-7.18 (m, 2H) , 6.90 (s, 11H), 6.61 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 4.35-4.32 (t, J = 6.0Hz, 2H) , ' 4.24 (s, 1H) , 4.02-3.99 (t, J = 6.0Hz, 2H) ; MS (m/e) : ' 422.5 (M+l) .
I 'Compuesto 137: lti NMR (CD30D, 400 MHz) : 8.66-8.53 (m, 4H) , ¡8.27-8.24 (dd, J = 2.0Hz, 9.2Hz, 1H) , 7.91-7.79 (m, 4H) , 7.50 : (m, 1H), 7.43-7.39 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.31-7.29 (d, J = ¡7.6Hz, 1H), 7.18-7.17 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 6.90-6.89 (d, J = '3.2Hz, 1H), 5.02 (s, 2H) , 3.38 (s, 1H) ; MS (m/e) : 419.5(M+1) . i Compuesto 138 : j 1ti NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 9.96 (s, 1H) , 8.66 (s, : iH), 8.63 (s, 1H), 8.45-8.43 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 8.05 (s, I 1H), 7.95-7.87 (m, 2H) , 7.45-6.99 (m, 8H) , 6.99 (s, 1H) , 6.61 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 4.88 (s, 2H) , 4.24 (s, 1H) ; MS (m/e) : \ 436.5 (M+l) .
¡ Compuesto 139: I XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 10.04 (s, 1H) , 8.68 (s, ; 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46-8.44 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 8.07 (s, j 1H), 7.97-7.95 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.88-7.86 (d, J = 9.2Hz, ; 1H), 7.44-7.40 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.25-7.23 i (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.81 (s, 1H) , 4.24 (s, 1H) , 3.07 (s, 1H) , I 0.90 (bs, 4H) ; MS (m/e) : 368. (M+l) .
Compuesto 140: ¡ :H NMR (CD30D, 400 MHz) : 8.60 (s, 1H) , 8.58-8.57 I (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.25-8.22 (dd, J = 2.0Hz, 9.2Hz, 1H) , i 8.01 (s, 1H) , 7.90-7.88 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.86-7.84 (d, J = i 8.4Hz, 1H), 7.43-7.39 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.31-7.29 (d, J = ! 7.6Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 4.59-4.57 (m, 1H) , i ,3.56 (s, 1H) , 2.16-2.12 (m, 2H) , 1.92-1.76 (m, 6H) ; MS (m/e) : 396.4 (M+l) .
'Compuesto 141: • XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz.) : 9.92 (s, 1H) , 8.63 (s, 5 , 2H) , 8.42-8.39 (dd, J = 2.4Hz, 9.2Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , , 7.95-7.93 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.88-7.86 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.44-7.40 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.25-7.23 (m, 2H) , 7.03 (s, : 1H) , 4.23 (s, 1H) , 4.10 (bs, 1H) , 3.04 (s, 2H) , 1.88 (bs, : 8H), 1.03 (bs, 3H) ; MS (m/e) : 439.4 ( +l). 10 -Compuesto 142 : XH NMR (CD30D, 400 MHz): 9.88 (s, 1H) , 8.64 (s, I 1H), 8.61 (s, 1H) , 8.42-8.40 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.04 (s, , 1H) , 7.93-7.88 ' (m, 2H) , 7.50-7.49 (d, J = 4.8Hz, 1H) , ! 7.45-7.41 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.26-7.24 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 15 7.23-7.22 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.04-7.02 (t, J = 4.0Hz, 1H), 6.97-6.96 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 4.24 j (s, 1H) ; MS (m/e) : 424.5 (M+l) .
I Compuesto 143: ? 1h NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 9.93 (s, 1H) , 8.64 (s, .20 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.44-8.42 (dd, J = 2.0Hz, 8.8Hz, 1H) , 8.05 ! (s, 1H) , 7.95-7.93 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.90-7.88 (d, J = i 8.8Hz, 1H) , 7.45-7.43 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.27-7.25 (m, 2H) , Í 6.86-6.85 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 6.00-5.93 (m, 1H) , 5.24-5.16 ¡ (m, 2H) , 4.29-4.27 (d, J = 5.2Hz, 2H) , 4.24 (s, 1H) ; MS ,'25 (m/e) : 368.4 (M+l)' .
I i j ? 72 ¡ ¡Compuesto 144 : ! 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 9.89 (s, 1H) , 8.6.2 (bs, ;2H), 8.42 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H) , 7.91-7.80 (m, 2H) , 7.44 ! (bs, 1H), 7.25-7.14 (m, 2H) , 6.99 (s, 1H) , 4.25 (s, 1H) , 3.61 ' (bs, 2H), 3.26 (bs, 2H) , 3.04-2.90 (m, 2H) , 2.08 (bs, 2H) , 1.93-1.88 (m, 4H) ; MS (m/e) : 453.5 (M+l) . i Compuesto 145: *H NMR (CD30Q, 400 MHz) : 9.91 (s, 1H) , 8.64 (s, < 1H), 8.63-8.62 (d, J = 2.0Hz, 1H ) , . 8.39-8.36 (dd, J = 1.6Hz, : 9.2Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.93-7.89 (m, 2H) , 7.46-7.42 (t, J ; = 8.0Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.25-7.24 (d, J = 3.2Hz, 1H) , i ! 6.97-6.96 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 4.52-4.51 (d, J = 2.0Hz, 2H) , 4.25 (s, 1H) , 3.44 (s, 1H) ; MS (ra/e) : 366.4 (M+l) .
Compuesto 146: 1H NMR (CD30D, 400 MHz) : 9.88 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H), 8.60 (s, 1H) , 8.43-8.41 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.93-7.87 (m, 2H) , 7.46-7.42 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.26-7.24 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.21-7.20 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 6.94-6.93 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 4.25 (s, 1H) , 3.66-3.63 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.48-2.39 (m, 6H) , 1.79-1.76 (m, 2H) , 0.96-0.93 (t, J = 7.2Hz, 6Hz); MS (m/e) : 441.5 (M+l) .
Compuesto 147: ' 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 10.11 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 8.63 (s,lH), 8.59 (dd, J = 2.0Hz, J = 2.0Hz, 1H) , 8.10 (s,lH), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.88 (d, J = '9.2Hz, 1H) , 7.43 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 2.8Hz, ???), 7.24 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 2.8Hz, 1H) , •4.23 (s, 1H) , 3.80-3.78 (m, 2H) , 3.65-3.62 (m, 2H) , 3.51- 3.48 (m, 2H) , 1.14-1.08 (m, 3H) ; S (m/e) : 400 (M+l) .
Compuesto 148: 1ti NMR (CD3OD, 400 MHz) : 9.88 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.89-7.87 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 7.45-7.43 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.26-7.24 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 7.18-7.17 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 6.91-6.90 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 4,23 (s, 1H) , 3.75-3.72 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.59-2.56 (t, J = 6.4Hz, 2H) , 2.51-2.40 (m, 4H) , 2.38-2.32 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) ; MS (m/e) : 454.5 (M+l) .
Compuesto 149: XH NMR (CD3OD, 400 MHz) : 9.92 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.44-8.42 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.96-7.87 (m, 2H) , 7.46-7.42 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.26-7.24 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.18-7.17 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 6.91-6.90 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.25 (s, 1H) , 3.37-3.69 (m, 1H) , 3.52-3.47 (m, 1H) , 2.30-2.26 (m, 2H) , 2.19-2.06 (m, 2H) , 1.78-1.71 (m, 2H) , 1.65-1.59 (m, 2H) , 1.42-1.45 (m, 1H) , 1.07-1.10 (m, 3H); MS (m/e) : 439.5 (M+l) .
Compuesto 150: XH NMR (CD3OD, 400 MHz) : 8.57 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.22-8.20 (dd, J = 1.6Hz, 9.2Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.89-7.87 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.84-7.82 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.39-7.37 ¡(t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.29-7.27 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 7.03-7.02 ;(d, J = 2.8Hz, 1H) , 6.82-6.81 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 4.16-4.12 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 3.56 (s, 1H) , 2.59-2.56 (t, J = 6.4Hz, ¦2H) ; MS (m/e) : 400.4 (M+l) .
Compuesto 151: i XH NMR (CD3OD, 400 MHz) : 8.58-8.57 (m, 2H) , 8.25-8.22 (dd, J = 2.0Hz, 8.8Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.92-7.89 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.86-7.84 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.43-7.39 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.31-7.29 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 7.09-7.08 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 6.80-6.79 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 3.86-3.83 (t, J = 6.4Hz, 2H) , 3.53 (s, 1H) , 2.91-2.88 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 2.26-2.22 (m, 2H) , 1.85-1.66 (m, 5H) ; MS (m/e) : 425.1 (M+l) .
Compuesto 152: XH NMR (CD3OD, 400 MHz) : 8.61 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.22-8.20 (dd, J = 1.6Hz, 9.2Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.89-7.87 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.39-7.37 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.29-7.27 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 7.03-7.02 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 6.83-6.82 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 4.08-4.05 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.55 (s, 1H) , 3.52-3.40 (m, 4H) , 2.85-2.82 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 2.00-1.89 (m, 4H) ; MS (m/e) : 453.4 (M+l) .
Compuesto 153: XH NMR (CD3OD, 400 MHz) : 8.59 (s, 1H) , 8.57-8.56 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.24-8.21 (dd, J = 2.4Hz, 8.8Hz, 1H) , 7.99 ( s , 1H), 7.90-7.88 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.84-7.82 (d, J = ;7.2Hz, 1H), 7.42-7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.30-7.28 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.10-7.09 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 6.81-6.80 (d, J = 3.6Hz, 1H) , 3.90-3.87 (t, J = 5.6Hz, 2H) , 3.54 ( s , 1H) , 3.45-3.42 (t, J = 6.0Hz, 2H) , 2.94 (s, 3H) ; MS (m/e) : 449.5 : (M+l) .
.Compuesto 154: i XH NMR (CD3OD, 400 MHz) : 8.-58 ( s , 1H) , 8.56-8.55 (d, 'J = 2.0Hz, 1H) , 8.23-8.20 (dd, J = 2.4Hz, 8.8Hz, 1H) , 7.99 !(s, 1H), 7.89-7.87 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.84-7.82 (d, J = 1H) , 7.41-7.37 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.29-7.27 (d, J = ¡7.6Hz, 1H), 7.08-7.07 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 6.80-6.79 (d, J = 3.6Hz, 1H), 3.96-3.93 (t, J = 5.6Hz, 2H) , 3.53 (s, 1H) , 3.52-3.48 (t, J = 5.6Hz, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.84 ( s , 3H) ; MS ' (m/e) : 463.5 ( +l) .
'Compuesto 155: : XH NMR (CD3OD, 400 Hz): 8.58 (s, 1H) , 8.56-8.55 (d, - 2.0Hz, 1H) , 8.23-8.20 (dd, J = 2.0Hz, 8.8Hz, 1H) , 7.98 : (s, 1H), 7.89-7.87 (d, J = 9.2Hz, 1H) , .7.84-7.82 (d, J = .0Hz, 1H) , 7.41-7.37 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.29-7.27 (d, J = ;8.0Hz, 1H) , 7.07-7.06 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 6.73-6.72 (d, J = i :2.8Hz, 1H) ,. 3.85-3.82 (t, J = 5.6Hz, 2H) , 3.55-3.52 (t, J = !6.0Hz, 2H), 3.52 (s, 1H) , 1.56-1.52 (m, 1H) , 0.83-0.81 (m, I :2H), 074-0.71 (m, 2H.) ; MS (m/e) : 439.5 (M+l) .
-Compuesto 156: I ! 1 I 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : 8.61 (d, J = 2.0Hz, 1H) , Í8.60-8.56 (dd, J = 2.0Hz, 1H) , 8.24-8.21 (dd, J = 2.0Hz, :9.2Hz, 1H), 8.01-7.99 (dd, J = 2.0Hz, 4.4Hz, 1H) , 7.92-7.91 !(dd, J = 2.4Hz, 9.2Hz, 1H) , 7.86-7.84 (d, J = 8.0Hz, 1H) , ¡7.43-7.39 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.32-7.30 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 4.05-4.02 (t, J = 5.6Hz, 1H) , 3.98-3.96 (t, J = 5.6Hz, 1H) , 3.94-3.92 (t, J = 5.6Hz, 1H) , 3.78-3.75 (t, J = 5.6Hz, 1H) , Í3.55 (s, 1H) , 3.27 (s, 1.5H), 3.05 (s, 1.5H), 1.92-1.85 (m, JlH) , 0.82-0.77 (m, 3H) , 0.69-0.65 (m, 1H) ; MS (m/e) : 453.5 ! (M+l) . jEjemplo 157: Síntesis de 3- (2- (dimetilamino) etil) -1- (4- (3-t letinilfenilamino) quinazolin-7-il) -lH-imidazol-2 (3H) -ona '. (Compuesto 157 ) i ! La ruta sintética para el Compuesto 157 se muestra 'enseguida: 1 A una solución de ácido 2-amino-4-nitrobenzoicoa ,(6.00 g, 32.94 mmol) en etanol (40 mL) se adicionó acetato de formamidina (6.80 g, 65.32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h y se enfrió a temperatura ambiente y se refrigeró. El precipitado se filtró, se lavó ¡con varias porciones de etanol enfriado, y luego se secó in •vacuo para dar 5.60 g (89%) de 7-nitroquinazolin-4-ol como un sólido de color amarillo.
I Una mezcla de 7-nitroquinazolin-4-ol (3.4 g, 17.79 -mmol), cloruro de tionilo (20 mL) y D F (0.5 mL) se calentó a , reflujo durante 48h. Después la mezcla se enfrió a ¡temperatura ambiente, el exceso de cloruro de tionilo se .removió mediante evaporación y el residuo se hizo azeotrópico con tolueno para proporcionar 2.61 g (70%) del producto 4- cloro-7-nitroquinazolina' como un sólido de color · amarrillento .
Una mezcla de 4-cloro-7-nitroquinazolina (2.0 g, i 9.54 mmol), isopropanol (30 mL) y 3—tinilbencenamina (1.2 g, ; 10.00 mmol) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla ; resultante se enfrió a temperatura ambiente y se refrigeró. ' El precipitado se filtró, se lavó con isopropanol enfriado : varias veces, y se secó in vacuo para dar 2.6 g (94%) de N-; ( 3-etinilfenil ) -7-nitroquinazolin-4-amina como un sólido de color amarillo.
: N- ( 3-etinilfenil ) -7-nitroquinazolin-4-amina (2.0 g, ! 6.89 mmol), SnCl2 (5.0 g, 26.37 mmol) y acetato de etilo (50 I :mL) se calentó a reflujo durante 3h. La mezcla se sometió a la extracción con acetato de etilo (20 mL) . Las capas ^orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mLx2), se 1 secaron sobre Na2S04, y se concentraron in vacuo para 1 proporcionar 1.6 g (86%) de N4- ( 3-etinilfenil ) quinazolin- , 7- 1 diamina como un sólido de color amarillo.
¡ Una mezcla de N4- ( 3-etinilfenil ) quinazolin-4 , 7- i diamina (48 mg, 0.18 mmol) , carbonoclorhidrato de fenilo ! (25.2 uL, 0.18 mmol), piridina (32 yL) y DMF (2 mL) se agitó J a temperatura ambiente durante 1.5 h. A esto se adicionó Nl- I (2, 2-dimetoxietil) -N2 , N2-dimetiletano-l , 2-diamina (33.5 mg, ¡ 0.19 mmol) . La mezcla se agitó a 80°C durante 1 h y luego se 1 adicionó ácido p-toluensulfónico (35.6 mg, 0.20 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 1 h adicional. Después del j enfriado a temperatura ambiente, ésta se diluyó con acetato i de etilo y se lavó con agua y salmuera. Las capas orgánicas 1 combinadas se concentraron y se purificaron con una columna ! de sílice para dar el Compuesto 157 como ,un sólido de color : amarillo en un rendimiento al 75%. ; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz ) .: 8.57 (s, 1H) , 8.48-8.47 (d, ' J = 3.6Hz, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , : 7.98 (s, 1H) , 7.83-7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.42-7.38 (t, J = ' 8.0Hz, 1H) , 7.31-7.29 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 7.13-7.12 (d, J = ! 2.8Hz, 1H) , 6.83-6.82 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 3.89-3.85 (t, J = ; 6.8Hz, 2H) , 3.56 (s, 1H) , 2.72-2.69 (t, J = 6.4Hz, 2H) , 2.35 1 i (s, 6H) ; MS (m/e) : 399.4 (M+l) .
'Ejemplos 158-163: Síntesis de los Compuestos 158-163 Los compuestos 158-163 se prepararon de una manera I similar como aquella descrita en el Ejemplo 157.
Compuesto 158: XH NMR (CD3OD, 400 MHz) : 8.59 (s, 1H) , 8.52-8.49 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 8.11-8.08 (d, J = 2.4Hz, 1H) , 8.09-8.08 (d, J ¦= 2.4Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.83-7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.43-7.39 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.32-7.30 (d, J = 7.6Hz, 1H) , ;7.18-7.17 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 6.85-6.84 (d, J = 3.2Hz, 1H) , [3.81-3.77 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 3.56 (s, 1H) , 2.74-2.67 (m, '6H), 2.02-1.95 (m, 2H) , 1.14-1.10 (t, J = 7.2Hz, 6H) ; MS (m/e) : 441.5 (M+l) .
.Compuesto 159: 1 I XH NMR (MeOD, 400 MHz) : 8.58 (s, 1H) , 8.48-8.45 (dd, J = 1.6Hz, 8.0Hz, 1H) , 8.09-8.08 (d, J = 2.4Hz, 1H) , :8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H) , 7.83-7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H) , i 7.42-7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.31-7.29 (d, J = 7.2Hz, 1H) , i7.12-7.ll (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.84-6.83 (d, J = 3.2Hz, 1H) , ¡3.90-3.85 (m, 1H) , 3.67-3.64 (m, 1H) , 3.55 (s, 1H) , 3.23-3.18 ! (m, ??) , 3.01-2.94 (m, 1H) , 2.86-2.82 (m, 1H) , 2.44-2.38 (m, Í1H),_ 2.32-2.26 (m, 1H) , 1.98-1.91 (m, 1H) , 1.75-1.69 (m, 1H) , i 1.18 (s, 3H) ; MS (m/e) : 439.5 (M+l) .
Compuesto 160: I :H NMR (CD3OD, 400 MHz) : 8.59 (s, 1H) , 8.51-8.49 I i i(dd, J' = 2.0Hz, 7.6Hz, 1H) , 8.13-8.12 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 8.11-8.10 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.'83~7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.43-7.39 (t, J = 8.4Hz, 1H) , 7.32-7.30 (d, J = '8.0Hz, 1H), 7.16-7.15 (d, J = 3.6Hz, 1H) , 6.82-6.81 (d, J = 1 :3.2Hz, 1H) , 3.82-3.78 (t, J = 7.2Hz, 2H) , 3.61 (s, 1H) , ¡2.73-2.33 (m, 10H) , 2.28 (s, 3H) , 2.00-1.93 (m, 2H) ; MS , ( /e) : 468.5 ( +l).
^Compuesto 161: ' XH NMR (CD3OD, 400 MHz) : 8.59 (s, 1H) , 8.51-8.49 (d, ¡J = 9.6Hz, 1H) , 8.11-8.08 (m, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 7.83-7.81 I (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.43-7.39 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.32-7.30 ' (dd, J = 1.6Hz, 6.8Hz, 1H) , 7.17-7.16 (d, J = 3.2Hz, 1H) , !6.86-6.85 (d, J = 2.8Hz, 1H) , 3.85-3.78 (t, J = 6.8Hz, 2H) , ¡3.55 (s, 1H) , 3.12-3.07 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 2.30-2.12 (m, ;4H), 1.85-1.78 (m, 2H) , 1.69-1.55 (m, 2H) ; MS (m/e) : 439.5 ; (M+l) .
! Compuesto 162 : ¡ XH NMR (CD3OD, 400 MHz): 8.59 (s, 1H), 8.51-8.48 (d, ; j = 10.0Hz, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 7.84-7.81 ; (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.43-7.39 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.32-7.30 : (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.15-7.14 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 6.88-6.87 (d, J = 2.8Hz, 1H), 3.77-3.73 (t, J = 7.2Hz, 2H) , 3.54 (s, ! IH), 3.54-3.50 (t, J = ? .2Hz; 2H) , 3.42-3.39 (t, J = 7.2Hz, j lH), 2.44-2.40 (t, J = 7.6Hz, 2H) , 2.12-2.07 (m, 2H) , ' I 2.04-1.99 (m, 2H) ; MS (m/e) : 453.5 ( +l). i I Compuesto 163: XH N R (CD3OD, 400 MHz) : 8.60 (s, 1H) , 8.53-8.50 (d, J = 10.0Hz, 1H), 8.12-8.10 (m, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 7.84-7.82 j(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.44-7.41 i ;(t, J = 7.6Hz, 1H) , 7.33-7.31 (d, J = 7.2Hz, 1?) , 7.19-7.18 ;(d, J = 2.8Hz, 1H) , 6.86-6.85 (d, J = 3.6Hz, 1H) , 3.94-3.91 ;(t, J = 6.8Hz, 2H), 3.56 (s, 1H) , 3.26-3.23 (m, 2H) , 3.03 (s, '3?), 2.30-2.26 (m, 2H) MS {m/e) : 448.4 ( +l) .
'Ejemplo 164: Síntesis de 3- (2- (dietilamino) etil) -1- (4- (3- etinilfenilamino) -7-fluoroquinazolin-6-il) -lH-imidazol-2 (3H) - 1 ona (Compuesto 164) 1 La ruta sintética para el Compuesto 164 se muestra enseguida : ! Ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (1.55 g, 10 mmol) se disolvió en formamida (5 mL) y se agitó a 150°C durante 6 h. : La mezcla se enfrió a temperatura ambiente con agitación. El precipitado se filtró y se lavó con diéter etílico para dar 1.3 g de 7-fluoroquinazolin-4-ol (78%). 7-Fluoroquinazolin-4-ol (lg, 6.0 mmol) se disolvió en H2S04 concentrado (3 mL) a 0°C. Se adicionó HN03 ¡concentrado (3 mL) gota a gota con agitación en 15 min. La ¡mezcla se agitó a 100°C durante 3 h y se enfrió a temperatura ambiente .
\ La mezcla se vació en agua helada con agitación. El ^precipitado se filtró y se recristalizó en HOAc para dar 0.60 :g de 7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-ol (38%). 7-Fluoro-6-nitroquinazolin-4-ol (518 mg, 2 mmol) se 'disolvió en cloruro de tionilo (3 mL) que contiene 2 gotas de DMF. La solución se calentó a reflujo durante 3 h. El ¡solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar ! la 4-cloro-7-fluoro-6-nitroquinazolina, la cual se utilizó i directamente en el siguiente paso sin purificación. ! 4-Cloro-7-fluoro-6-nitroquinazolina y 3-etinil- ; bencenamina (234 mg, 2 mmol) se disolvió en isopropanol (5 i mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y se enfrió a ¡ temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con ! agua para dar 0.59 g de N- (3-etinilfenil) -7-fluoro-6-¡ nitroquinazolin-4-amina (95%). j Una mezcla de N- ( 3-etinilfenil ) -7-fluoro-6- ; nitroquinazolin-4-amina (310 mg, 1 mmol) y SnCl2.2H20 (171 mg, '¦ 4.5 mmol) en acetato de etilo (35 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. Después del enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se trató con NaHC03 acuoso al 5% para ajustar su pH a 9-10, y luego se sometió a la extracción con EtOAc. Las capas 'orgánicas se lavaron con salmuera, saturada y H20 y se i 'secaron. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 225 mg (81%) de N4- ( 3-etinilfenil) -7-fluoroquinazolin- 4,6-diamina como un sólido de color amarillo. i | N4- ( 3-etinilfenil ) -7-fluoroquinazolin- , 6-diamina ] (50 mg, 0.18 mmol) se disolvió en DMF (2 mL) que contiene ipiridina (17.5 iL, 0.21 mmol). Se adicionó cloroformiato de I ; fenilo (23 yL, 0.18 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente ¡y se agitó a 70°C durante 1 h para dar el 4- (3- etinilfenilamino) -7-fluoroquinazolin-6-ilcarbamato de fenilo. ¡Se adicionó NI- (2, 2-dietoxietil) -N2, 2-dietiletano-l , 2-'diamina (42 mg, 0.18 mmol) y se agitó a 70°C durante 2.5 h. , Después . del enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de i reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y se purificó con una columna de sílice para dar 45 mg (70%) de 1- (2, 2-dietoxietil) -1- (2-i i (dietilamino) etil) -3- (4- ( 3-etinilfenilamino) -7-fluoroquina-¡ zolin-6-il ) urea .
I A una solución de 1- (2, 2-dietoxietil) -1- (2-1 (dietilamino) etil) -3- (4- (3-etinilfenilamino) -7-fluoroquina-; zolin-6-il) urea (45 mg, 0.08 mmol) en DMF (2 mL) se adicionó ' ácido p-toluensulfónico (28.5 mg, 0.15 mmol). La mezcla se ¡agitó a 80°C durante 1 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Ésta se diluyó con acetato de etilo y se lavó con -agua y salmuera. La capa orgánica se concentró y se purificó con una columna de sílice para dar Compuesto 164 como un Ssólido de color amarillo en un rendimiento al 90%. ¦ 1H NMR (DMS0-d6, 400 Hz): 10.18 (s,lH), 8.89 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 8.67 (s,lH), 8.06 (s,lH), 7.93 (d, J = 7.6Hz, ¡1H), 7.65 (d, J = 11.2Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.25 ! (d, J = 7.2Hz, 1H),6.88 (s, 1H) , 6.87 (d, J =2.8Hz, 1H) , 4.24 ¡(s,lH), 3.66 (t, J =2.8Hz, 2H) , 2.66 (t, J =6.4Hz, 2H) , ¡2.49--.53 (m,4H), 0.98-0.93 (m, 6H) ; S {m/e) : 445 (M+l) .
¡Ejemplo 165: Síntesis de 3- (2- (dietilamino) etil) -1- ( 4- (3- ! etinilfenilamino ) -7-metoxiquinazolin-6-il ) -lH-imidazol-2 (3H) - : ona (Compuesto 165) La ruta sintética para el Compuesto 165 se muestra enseguida : I I Se disolvió sodio (92 mg, 4 mmol) en metanol (4 mL) I bajo nitrógeno a 0°C. Se adicionó 7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-ol (418 mg, 2 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante '3 h y se enfrió a temperatura ambiente y se trató con HC1 2N para ajusfar su pH a 3-4. Después la mezcla se concentró, el ¡residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua dos eces. La capa orgánica se concentró para dar 405 mg (92%) de i ,7-metoxi-6-nitroquinazolin-4-ol . 7-Metoxi-6-nitroquinazolin-4-ol se convirtió al Compuesto 165 de una manera similar como aquella descrita en j ¡el Ejemplo 160.
? NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 9.98 (s, 1H) , 8.69 (s, jlH), 8.63 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 7.2Hz, 1H) , ¡7.35-7.29 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 6.75 (d, J =2.0Hz, 1H) , 6.58 (d, J =2.8Hz, 1H) , 4.15 (s, 1H) , 3.91 (s, í 3H), 3.64 (t, J =7.6Hz, 2H) , 2.65 (t, J =7.2Hz, 2H) , 2.58 (m, ¡4H), 0.97 (m, 6H) ; MS (m/e) : 457 (M+l). i ^Ejemplos 166-170: Síntesis de los Compuestos 166-170 I Los compuestos 166-170 se prepararon de una manera ¡similar como aquella descrita en el Ejemplo 165. iCompuesto 166: ¡ XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.90 (s,lH), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.4Hz, 1H) , :7. 2-7.37 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 6.72 (s, 2H) , 4.22 (s, 1H), 3.95 (s, 3H) , 3.77 (t, J =2.8Hz, 2H) , 3.59 (t, ¡ I J =4.8Hz, 2H),3.31 (s, 3H) ; S (m/e) : 416 ( +l) .
Compuesto 167: 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : 9.94 (s, 1H) , 8.69 (s, Í.H), 8.62 (s, 1H), 8.09 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 7.6Hz, 1H) , - .42-7.37 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 6.79 (d, J =2.4Hz, 1H), 6.73 (d, J =2.4Hz, 1H)., 4.22 (s, 1H) , 3.94 (s,' 3H) , 3.75 (t,' J =2.8Hz, 2H) , 3.68-3.57 (m, -4H) , 3.59 (t, J =4.8Hz, 2H), 2.51-2.48 (m, 4H) ; MS (m/e) : 471 (M+l) .
Compuesto 168: : XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 9.90' (s, 1H) , 8.66 (s, i ¡IH), 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H) , 7.92 ¦ (d, J = 8.0Hz, 1H) , i 7. 2-7.37 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 6.76 (d, J 1H) , 6.70 (d, J =2.8Hz, 1H) , 4.24 (s, 1H) , 3.94 (s, |3H), 3.71 (t, J =6.0Hz, 2H) , 2.56 (t, J =8.4Hz, 2H) , 2.42 (s, ,8H), 2.34 (s, 3H) ; MS (m/e) : 484 (M+l) .
¡Compuesto 169: j 1ti NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 9.94 (s, 1H) , 8.69 (s, lH), 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.0Hz, 1H) , ; 7.41-7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 6.76 (d, J =2.4Hz, 1H) , 6.72 (d, J =2.4Hz, 1H) , 4.24 (s, 1H) , 3.93 (s, ' 3H), 3.72 (t, J =6.8Hz, 2H) , 2.46-2.50 (m, 6H)', 1.80 (t, J ! =7.2Hz, 2H), 1.00-0.96 (m, 6H) ; MS (m/e) : 471 (M+l) .
Compuesto 170: : XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 9.92 (s, 1H) , 8.67 (s, ' 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.8Hz, 1H) , I 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.22 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 6.78 (s, 2H) , 4.49 (d, J = 2.0Hz, 2H) , 4.23 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) ; MS (m/e) : 396 (M+l) .
Ejemplo 171: Inhibición de la actividad del EGFR Las células A431 (carcinoma epidermoide humano) se sembraron en DMEM a 2.5xl04 células/cavidad en placas de 96 cavidades y se incubaron durante la noche. El medio DMEM se desechó y las placas se lavaron con 200 µL de medio DMEM libre de suero. Después de que el medio se desechó, se adicionó 90 pL de medio DMEM libre de suero a cada cavidad. Las placas se incubaron nuevamente durante la noche.
; Cada compuesto de prueba se disolvió en DMEM libre de FBS (5%) que contiene DMSO para preparar una serie de soluciones a las concentraciones de 10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.04, 0.013 y 0.004 µ?. Las soluciones de los compuestos a I varias concentraciones se adicionaron a las cavidades (10 I ¡ L/cavidad) excepto los controles. Las placas se incubaron ;bajo C02 al 5% a 37 °C durante 60 min. 10 L de 200 ng/ml de ¡EGF (Biosource, PHG0064) se adicionó a cada una de las Icavidades tratadas con el compuesto y algunos de los ¡controles, seguido por la incubación bajo C02 al 5% a 37°C ¡nuevamente durante 45 min.
Después de la remoción del medio, a cada cavidad se I adicionó 100 pL de solución reguladora de lisis celular que contiene Tris-Cl 50 mM (pH 8.0), NaCl 0.5 M y EDTA 0.2 mM, Tritón X-100 al 0.1%, e inhibidores de proteasa (1 yg/ml de aprotinina, 0.75 yg/ml de leupeptina, 1 pg/ml de pepstatina, DTT 1 mM, vanadato de sodio 500 µ? y P SF 1 mM) . Nótese que los inhibidores de proteasa se adicionaron inmediatamente antes del uso. El lisado celular se conservó a -80°C durante la noche. 100 µ?; de 0.5 yg/ml de anticuerpo anti-EGFR (Perkin Elmer, AF231) en PBS se adicionó a una placa amarilla DELFIA de 96 cavidades (Perkin Elmer, AAAND-0001) y se incubó a 25°C kurante la noche con agitación suave. El medio se descargó y la placa se lavó con 200 yL de solución reguladora de lavado DELFIA 3 veces. 200 µ?? de solución reguladora bloqueante ¡(solución reguladora de PBS que contiene NaCl 0.137 M, KC1 .0027 , Na2PO40.01 M-12H20, H2P04 0.0015 M, pH=7.4 y BSA al se adicionó para iniciar el procedimiento bloqueante. La placa se incubó a 25°C durante 1 h con agitación suave.
: La solución reguladora bloqueante se desechó y la 'placa se lavó con 200 L de solución reguladora de lavado IDELFIA (solución reguladora de PBS que contiene Tween-20 al i 0.05%) 3 veces. 80 yL de diluyente de muestra (20 mM Tris- Cl/pH7.3, NaCl 150 mM, BSA al 0.1% y Tween-20 al 0.05%) y 20 L del lisado celular obtenido en lo anterior luego se adicionaron a cada cavidad. La incubación se continuó a 25°C durante 1 h con agitación suave.
La placa se lavó nuevamente con 200 yL de solución reguladora de lavado DELFIA 3 veces. 100 µ?, de 0.5 g/ml de anticuerpo Eu-PT66 (Perkin Elmer, AD0040) en solución reguladora de ensayo DELFIA (Perkin Elmer, 1244-106) se I adicionó y se incubó a 25°C durante 1 h con agitación suave. Después del lavado con 200 i de solución reguladora de lavado DELFIA 3 veces, 100 L de mejoramiento DELFIA (Perkin Elmer, 4001-0010) se adicionó. La incubación se continuó a 25°C durante 30 min con agitación suave.
La fluorescencia se midió a 620 nm por Víctor3 (340 nm de excitación y 620 nm de emisión) .
Las proporciones de inhibición se calcularon como sigue : señal de cavidad del compuesto -. señal de cavidad celular Inhibición (%)¦ = 100- X 100% j señal de cavidad de EGF - señal de cavidad celular donde "señal de cavidad del compuesto" representa la fluorescencia detectada de la cavidad que contuvo células, un ; compuesto de prueba y EGF; "señal de cavidad celular" i representa la fluorescencia detectada de la cavidad que ! contuvo células, pero no un compuesto de prueba y EGF; y I "señal de cavidad de EGF" representa la fluorescencia ¦ detectada de la cavidad que contuvo células y EGF, pero no un ; compuesto de prueba.
I i l Los valores IC50 (concentración requerida para inhibir la actividad de EG FR por 50%) se calcularon subsecuentemente utilizando el software XL-Fit 2.0.
Los resultados muestran que todos los Compuestos 1- t 170 inhibieron la actividad de EG FR . Sus valores IC50 variaron ele 0.001 µ? a 10 µ?.
I OTRAS MODALIDADES Todas de las características divulgadas en esta .especificación se pueden combinar en cualquier combinación. Cada característica divulgada en esta especificación se puede ¡ ¡reemplazar por una característica alternativa que sirve al t mismo, equivalente o similar proposito. De esta manera, a ¡menos de que sea establecido expresamente de otra manera, cada característica divulgada es solamente un ejemplo de una j ? serie genérica de características equivalentes o similares.
A partir de la descripción anterior, un experto en i la técnica puede fácilmente determinar las características ¡ esenciales de la presente invención, y sin apartarse del ¦ I i espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y 1 modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y . j condiciones. Por ejemplo, se pueden hacer compuestos [ estructuralmente análogos a los compuestos de esta invención : y utilizar para practicar esta invención. De esta manera, '. otras modalidades también están dentro de las i reivindicaciones.
I I

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la siguiente fórmula caracterizado porque cada uno de Ri, R2, y Rs, independientemente, es H, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, i heteroarilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo ' jen la cual n es 1, 2, 3, 4 o 5; cada uno de Ra, Rb y Rc, 'independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, I ¡cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, o Rb · y |RC, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo saturado, no saturado, o aromático de 3-12 ¡miembros que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; y cada uno de R y R , independientemente, es H, ¡alquilo, alquenilo o alquinilo; o Rd y Re, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo saturado, no saturado, o aromático de 3-12 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; y el otro de R3 y R4 es H, halo, nitro-, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, carboxi, ? alcoxicarbonilo, carbonilamino , sulfonilamino , aminocarbonilo ó aminosulfonilo; I X es 0, S o NRf, en donde Rf es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, i aminocarbonilo o aminosulfonilo; I ; Y es fenilo opcionalmente sustituido con halo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo o alquinilo, u opcionalmente fusionado con otro anillo de 3-8 miembros, o Y es alquilo ¡ sustituido con fenilo el cual es opcionalmente sustituido con halo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo o alquinilo, u opcionalmente fusionado con otro anillo de 3-8; y j Z es N o C-CN. ; 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R3 y R4 es , en la cual n es 1 y cada uno de Ra, Rb y Rc, independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, dicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. i ; 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R3 y R4 es > en la cual n es 1 o 2; Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ,o heteroarilo ; y Rb y Rc , junto con el átomo de nitrógeno al ¡cual están unidos, forman un anillo saturado, no saturado, o ¡aromático de 3-12 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. I I 4. El compuesto de conformidad con la 'reivindicación 3, caracterizado porque Rb y Rc , junto con el átomo de nitrógeno al cual . están unidos, forman un. anillo biciclico de la siguiente fórmula: en donde cada uno de mi, m2, m3 t m4, independientemente, es 0, 1, 2 o 3; A es N o CR ; B es NR o CRR ' , cada R y R ' , independientemente, que es H, alquilo o halo; y cada uno de Ri r rÜÍ iü í i , Rv / Rvi f VÜ y viü f independientemente, es H, alquilo o halo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindica- /=\ —N N-Ra ción 1, caracterizado porque uno de R3 y R4 es TO , en la cual Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. í 6. El compuesto de conformidad con la reivindica- I I c :ión 1, caracterizado porque uno de R3 y R4 es Y0 · en la cual Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, i heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y cada uno de Rd y Re, independientemente, es H, alquilo, alquenilo o. alquinilo. dica- en la cual Ra es H, alquilo, alquenilo o alquinilo; y Rd y Re, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo saturado, no saturado, o aromático de 3-12 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es N. 9. El compuesto de conformidad con la reivindica¬ ción 8, caracterizado porque Y es o 10. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque X es 0, NH o N-CH3. ! 11. El compuesto de conformidad con la reivindica ;cion 10, caracterizado porque Y es 12. El compuesto de conformidad con la reivindica- ción 1, caracterizado porque Y es 13. El compuesto de conformidad con la reivindica- ción 12, caracterizado porque Y es 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque X es 0, NH o N-CH3 y Z es N. 15. El compuesto de conformidad con la reivindica- ción 14, caracterizado porque uno de R3 y R4 es en la cual n es 1 y cada uno de Ra, Rb y Rc, independientemente, Jes H, alquilo, alquenilo, alquinilo, . cicloalquilo, jheterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. 16. El compuesto de conformidad con la reivindica- •ción 14, caracterizado porque uno de R3 y R4 es en :1a cual n es 1 o 2; Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, ¡cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y Rb y ? |RC, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, 'forman un anillo saturado, no saturado, o aromático de 3-12 1 ¡miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O ,y S. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo biciclico de- la siguiente fórmula: en donde cada uno de mi, m.2, m3 y m4, independientemente, es Ó, 1, 2 o 3; A es N o CR; B es NR o CRR' , cada R y R' , independientemente, que es H, alquilo o halo; y cada uno de ¡ Ri, RÜ, üi, Riv, Rv, RVÍÍ RVÜ y VÍÜ, independientemente, es M, alquilo o halo. 18. El compuesto de conformidad con la reivindica- ción 14, caracterizado porque uno de R3 y R4 es en ía cual Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. ica- en la cual Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y cada uno de RD y Re, independientemente, es H, alquilo, alquenilo o alquinilo. [ 20. El compuesto de conformidad con la reivindica- I i c :ión 14, caracterizado porque uno de R3 y ^R4 es Yo R', en la cual Ra es H, alquilo, alquenilo o alquinilo; y Rd y Re, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo saturado, no saturado, o aromático de 3-12 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es los Compuestos 1-170. ; 22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. I 23. Un método para el tratamiento de cáncer, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal o cáncer pancreático .
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