CN102702115A - 一种4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的合成方法 - Google Patents

一种4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的合成方法 Download PDF

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丁炬平
张仁延
余强
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Abstract

本发明公开了一种4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的合成方法，针对现有工艺存在产率低，生产程序复杂，产品纯度不高等明显不足，本发明采用2-氨基-4-氟苯甲酸和醋酸甲眯为原料，在乙二醇甲醚中在一定条件下合成得到7-氟-4-羟基喹唑啉，所得到7-氟-4-羟基喹唑啉硝化得到7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉，由于所得到的7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉中含有一定量的同分异构体，经过特殊处理除掉7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉中所含有的同分异构体，得到纯净的7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉，所得到纯净的7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉经过氯化亚砜的处理就可以得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉，本方法极大的提高了生产产率，简化了生产程序，而且提高了生产产率。

Description

一种4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的合成方法
技术领域
本发明涉及一种4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的合成方法，属医药，化工技术领域。
背景技术
4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉是一种黄色固体，是一种重要的药物合成中间体。
发明内容
4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉是一种重要的药物合成中间体，现有的合成工艺存在产率低，生产程序复杂，产品纯度不高等明显不足，有必要对现有工艺进行优化。本发明主要优点在于极大的提高了生产产率，简化了生产程序，而且提高了生产产率。
本发明所述4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的合成方法，是以2-氨基-4-氟苯甲酸和醋酸甲眯为原料，在乙二醇甲醚中在一定条件下合成得到7-氟-4-羟基喹唑啉，所得到7-氟-4-羟基喹唑啉硝化得到7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉，由于所得到的7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉中含有一定量的同分异构体，经过特殊处理除掉7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉中所含有的同分异构体，得到纯净的7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉，所得到纯净的7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉经过氯化亚砜的处理就可以得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉。
上述4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述的原料是2-氨基-4-氟苯甲酸和醋酸甲眯。
上述4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的合成方法，其特征在于：除去7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉中的同分异构体特殊处理指的是用甲醇反复洗涤。
上述7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉合成方法，其特征在于：所述7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉的合成方法制得：在3L的三口瓶中投入200克的2-氨基-4-氟苯甲酸和402克醋酸甲眯，再加入1.2L乙二醇甲醚，机械搅拌加热回流，反应完全时停止加热，冷却到室温，将反应液倒入搅拌着的2升水中，过滤，60度烘干得到183克灰色的7-氟-4-羟基喹唑啉。将所得的183克7-氟-4-羟基喹唑啉加入到含有800毫升浓硫酸的3升三口瓶中，冰水浴降温到10度，滴加160毫升发烟硝酸与40毫升浓硫酸的混合酸，反应完全后，将反应液缓慢倒入碎冰中，并搅拌，加入大量的水稀释，有黄色固体析出，过滤，固体用2升甲醇洗（机械搅拌2小时左右，能洗掉同分异构体）过滤，得黄色固体，反复上述操作4次，烘干得168克黄色固体7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉。在3L的三口瓶中加入168克7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉，1500毫升氯化亚砜，机械搅拌，滴加50毫升DMF，滴加完后，加热回流，反应液中固体逐渐溶解，反应完全。旋掉氯化亚砜，得到黄色固体，固体用石油醚:乙酸乙酯=10:1的溶剂1000毫升洗，机械搅拌10分钟过滤，油泵拉干，得133克黄色晶体就是纯净的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉。
上述以2-氨基-4-氟苯甲酸和醋酸甲眯等为原料合成4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的化学反应及反应式如下：
（1）2 - 氨基-4 - 氟苯甲酸和醋酸甲眯的反应方程式为：
Figure 766841DEST_PATH_IMAGE001
（2）反应完成，过滤烘干以后硝化的反应方程式为：
Figure 965741DEST_PATH_IMAGE002
（3）反应完成，纯化后与氯化亚砜的反应方程式为：
Figure 696936DEST_PATH_IMAGE003
（4）反应完全后，旋干氯化亚砜，用石油醚与乙酸乙酯的混合溶液洗就可以得到纯净的4- 氯-7-氟-6-硝基喹唑啉。
具体实施方式
实施例：
所述7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉的合成方法制得：在3L的三口瓶中投入200克的2-氨基-4- 氟苯甲酸和402克醋酸甲眯，再加入1.2L乙二醇甲醚，机械搅拌加热回流，反应完全时停止加热，冷却到室温，将反应液倒入搅拌着的2升水中，过滤，60度烘干得到183克灰色的7-氟-4-羟基喹唑啉。将所得的183克7-氟-4-羟基喹唑啉加入到含有800毫升浓硫酸的3升三口瓶中，冰水浴降温到10度，滴加160毫升发烟硝酸与40毫升浓硫酸的混合酸，反应完全后，将反应液缓慢倒入碎冰中，并搅拌，加入大量的水稀释，有黄色固体析出，过滤，固体用2升甲醇洗（机械搅拌2小时左右，能洗掉同分异构体）过滤，得黄色固体，反复上述操作4次，烘干得168克黄色固体7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉。在3L的三口瓶中加入168克7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉，1500毫升氯化亚砜，机械搅拌，滴加50毫升DMF，滴加完后，加热回流，反应液中固体逐渐溶解，反应完全。旋掉氯化亚砜，得到黄色固体，固体用石油醚:乙酸乙酯=10:1的溶剂1000毫升洗，机械搅拌10分钟过滤，油泵拉干，得133克黄色晶体就是纯净的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉。

Claims (4)

1.4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的合成方法，是以2-氨基-4-氟苯甲酸和醋酸甲眯为原料，在乙二醇甲醚中在一定条件下合成得到7-氟-4-羟基喹唑啉，所得到7-氟-4-羟基喹唑啉硝化得到7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉，由于所得到的7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉中含有一定量的同分异构体，经过特殊处理除掉7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉中所含有的同分异构体，得到纯净的7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉，所得到纯净的7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉经过氯化亚砜的处理就可以得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉。
2.如权利要求所述4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述新的初始原料，是指以2-氨基-4-氟苯甲酸和醋酸甲眯为原料。
3.如权利要求所述4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的合成方法，其特征在于：2-氨基-4-氟苯甲酸和醋酸甲眯在乙二醇甲醚中合成7-氟-4-羟基喹唑啉是的一定条件指的是搅拌回流。
4.如权利要求所述4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉合成方法，其特征在于：除去7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉中同分异构体的特殊处理指的是用甲醇反复洗涤。
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