MX2010012461A - Moduladores novedosos de receptores de fosfato de esfingosina. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos que activan un receptor de fosfato de esfingosina-1 del subtipo 1. Ciertos compuestos activan en forma selective el subtipo 1 de receptor, con relación al subtipo 3 del receptor de fosfato de esfinogosina-1. Se proporcionan usos y métodos de los compuestos de la presente invención, para el tratamiento de condiciones malignas, en donde la activación, el agonismo, inhibición o antagonismo del S1 P1 están medicamente indicados.

Description

MODULADORES NOVEDOSOS DE RECEPTORES DE FOSFATO DE ESFINGOSIN A Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Norteamericana Serie No. 61/127,603, presentada el 14 de Mayo de 2008, cuya descripción está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia.

Manifestación de Apoyo Gubernamental La presente invención se elabora con apoyo gubernamental de acuerdo con la Concesión No. U54-A174404- 02, otorgada por el Instituto Nacional de Salud. El gobierno tiene ciertos derechos en la presente invención.

Antecedentes de la Invención El fosfato de esfingosina-1 (S1P), cuya estructura se muestra a continuación, es un fosfolípido con un alto rango de actividades biológicas, notablemente implicadas en señalización celular.

Por ejemplo, S1P modula la proliferación celular tal como la de las células epidérmicas. La bioactividad de S1P es transmitida por múltiples subtipos de receptor. Por ejemplo, los subtipos de receptor 1 y 3 (S1P1 y S1P3 respectivamente) ambos se expresan en células endoteliales y desempeñan un papel importante en las funciones del pulmón y del endotelio linfoide. Por lo tanto los agonistas de receptores tal como agonistas de S1P1, pueden tener gran valor en el tratamiento de condiciones malignas tales como esclerosis múltiple, rechazo a trasplante y síndrome de dificultad respiratoria en adulto. La estimulación de agonista del receptor S1P1 es modulada por la degradación de receptor. La estimulación de ligando induce la fosforilación, internalización, poliubiquinación y degradación del receptor (González-Cabrera, HIa et al. 2007).

Los oxadiazoles y oxazoles han sido descritos para utilizarse como ligandos de receptor de esfingosina-1 -fosfato, ver para ejemplos las Publicaciones de Solicitud de Patente PCT números WO2006/131336, WO2008/037476 y WO2008074821.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se dirige a compuestos heterocíclicos adaptados para actuar como agonistas del subtipo 1 de receptor S1P, S1P1; a métodos de preparación y a métodos de uso tal como en el tratamiento de una condición maligna transmitida por activación S1P1, o cuando la activación de S1P1 está indicada médicamente.

Por consiguiente, diversas modalidades de la presente invención proporcionan un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, tautómero, esteroisómero, hidrato o solvato del mismo: en donde una línea punteada significa que puede estar presente un enlace simple o un enlace doble, siempre que existan dos enlaces dobles y tres enlaces simples en el anillo que comprende A1, A2 y A3; A1, A2 y A3 cada uno es independientemente C o O o es N cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de un enlace doble y un enlace simple o es NR, en donde R es H o (Ci -C6)alquilo cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de dos enlaces simples; siempre que no más de uno A1, A2 y A3 sea C y al menos uno de A1, A2 y A3 sea N o NR; siempre y cuando únicamente uno de A1, A2 y A3 sea O; L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace; (CHR')n cuando R' es H o (Ci -C6)alquilo y n es , 2 ó 3; o u n heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en tiofenilo, fenilo, furanilo o benzotiofenilo y en donde dicho heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; J es independientemente en cada surgimiento F, Cl, Br, I, OR', OC(0)N(R')2, CN, CF3) OCF3) CHF2, N02, R1 , O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR', SOR', S02R', S02N(R')2, S03R', C(0)R', C(0)C(0)R', C(0)CH2C(0)R', C(S)R', C(0)OR', OC(0)R', OC(0)OR', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, C(S)N(R')2) (CH2)0.2NHC(O) R\ (CH2)0. 2N(R')2> (CH2)0.2N(R')N(R,)2, N (R1) N (R')C(O) R', N(R')N(R')C(0)OR', NtR'JNiR'JCO lR'lj, N(R')S02R', N(R')S02N(R')2, N(R')C(0)OR', N(R')C(0)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(0)N(R')2, N (R')C(S) N (R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C( = NH)N(R')2, C(0)N(OR')R' o C( = NOR')R\ en donde dos grupos J juntos pueden formar un anillo; en donde R' es independientemente en cada surgimiento hidrógeno o alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; o en donde dos grupos R' junto con un átomo de nitrógeno y con dos átomos de nitrógeno adyacentes a los cuales se enlazan, juntos forman un (C3-C8) heterociclilo sustituido con 0 a 3 J; comprendiendo opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, S(O) y S(0)2; R5 es un cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo mono o bicíclico, cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 5 J, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede ser fusionado puenteado, o en una configuración espiro con uno o más anillos cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo adicionales, cualquiera de los cuales puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático y cualquiera de ellos es sustituido con 0 a 5 J; R6 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es independientemente mono o plurí sustituido con J, (Ci-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (Ci- C6) haloalquilo, hidroxilo, halo, (d -C6)haloalcoxi, cicloalquil(Ci-C6)alquilo, heterociclil(Ci-C6)alquilo, aril(Ci-C6)alquilo, heteroaril(Ci -C6)alquilo, OR3 en donde R3 comprende H o (Ci-C6)alquilo o NR42 en donde cada R4 comprende independientemente H o (Ci -C6)alquilo o en donde dos grupos R4 junto con un átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un (C3-C8)heterociclilo el cual comprende opcionalmente en forma adicional 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, S(O) y S(0)2; o R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, R3, R4, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o \ heteroarilo pueden ser sustituidos en forma adicional con J; siempre y cuando (i), (ii), (iii) o (iv) aplique: (i) L1 es un enlace o (CHR')n y R5 es una porción de anillo bicíclica la cual es opcionalmente sustituida con 0 a 5 J en donde la porción de anillo bicíclica es de cualquiera de a-i a a-xxviii en donde la línea ondulada indica un punto de adhesión: a-xxvi a-xxvii a-xxviii siempre y cuando R5 sea cualquiera de a-xvii o a-xix, por lo que L2 es un enlace o (CHR')n; (ii) L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n; R5 es una porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros sustituida opcionalmente con 0 a 3 J1, en donde J1 es OR\ CF3, Cl, Br, F, CN, O (d -C6) alcoxi , O (C , -C6) cid oal coxi , alquilo o N(R')2 y en donde la porción de anillo de arilo de 6 miembros es cualesquiera de b-i a b-xiii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión. (iii) L1 es un enlace o (CHR')n, y L2 es un heteroarilo sustituido con 0 a 3 J en donde el heteroarilo es c-i o c-¡¡ en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: c-i c-Ü o (iv) L1 es un enlace o (CHR')n y L2 es un enlace o (CHR')n o un fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 son independientemente seleccionados de fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido cada uno con 0 a 5 surgimientos de J; siempre y cuando si l_2 es un enlace y R5 y R6 ambos son fenilo, entonces R5 es sustituido con al menos uno de 4-CN, 3-alquil-NHR', 3-alquil-OR', 4-alqu il-OR' , o 2,3-dialquilo y R6 es sustituido con al menos 4-OR'; siempre y cuando (ii), (iii) o (iv) apliquen, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es uno de los siguientes: 20 25 ?? En diversas modalidades, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente adecuado.

En diversas combinaciones, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un segundo medicamento. En diversas modalidades, el segundo medicamento está indicado médicamente para el tratamiento de esclerosis múltiple, rechazo de trasplante o síndrome de dificultad respiratoria de adulto.

Diversas modalidades de la presente invención proporcionan el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento adaptado para el tratamiento de un trastorno o una condición maligna, en donde la activación o inhibición de un subtipo 1 de receptor de esfingosina-1 -fosfato es indicada médicamente, que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, tautómero, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo: (?) en donde una línea punteada significa que puede estar presente un enlace simple o un enlace doble, siempre y cuando existan dos enlaces dobles y tres enlaces simples en el anillo que comprende A1, A2 y A3; A1, A2 y A3 cada uno son independientemente C o O o es N cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de un enlace doble y un enlace simple o es NR, en donde R es H o (Ci -C6)alquilo cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de dos enlaces simples; siempre que no más de uno de A1, A2 y A3 sea C y que al menos uno de A1, A2 y A3 sea N o NR; siempre y cuando únicamente uno de A1, A2 y A3 sea O; L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace; (CHR' )n en donde R' es H o (d-CeJalquilo y n es , 2 ó 3; o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tiofenilo, fenilo, furanilo o benzotiofenilo y en donde heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; J independientemente en cada surgimiento es F, Cl, Br, I, OR\ OC(0)N(R')2, CN, CF3, OCF3, CHF2, N02, R', O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, N(R,)CH2CH2OR,> . SR, SOR', S02R\ S02N(R')2) S03R\ C(0)R', C(0)C(0)R\ C(0)CH2C(0)R', C(S)R\ C(0)OR\ OC(0)R', OC(0)OR', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O) R', (CH2)0. 2N(R')2> (CH2)0.2N(RI)N(R,)2, N ( R ') N ( R1) C (O) R , NÍR'JNÍR'JCÍOJOR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')S02R', N(R')S02N(R')2, N(R')C(0)OR', N(R')C(0)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(0)N(R')2, N (R1) C(S) N (R')2 , N(COR')COR', N(OR')R', C( = NH)N(R')2) C(0)N(OR')R' o C( = NOR')R\ en donde dos grupos J juntos forman un anillo; en donde R' es independientemente en cada surgimiento hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; o en donde dos grupos R' juntos con un átomo de nitrógeno o con dos átomos de nitrógeno adyacentes a los cuales se unen pueden formar juntos un (C3-C8) heterociclilo sustituido con 0 a 3 J; comprendiendo opcionalmente en forma adicional 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, S(O) y S(0)2; R5 es un cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo mono o bicíclico; cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 5 J, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede ser fusionado, puenteado o en una configuración espiro con uno o más anillos cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo adicionales, cualquiera de los cuales puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático, y cualesquiera de los cuales es sustituido con 0 a 5 J; R6 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es independientemente mono- o pluri sustituido con J, (Ci-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (Ci-C6)haloalquilo, hidroxilo, halo, (d -C6) haloalcoxi , ci el oalq u i I (d - C6)alquilo, heterociclil(Ci-C6)alquilo, aril(Ci-C6)alquilo, heteroarilíd-CeJalquilo, OR3 en donde R3 comprende H o (C^-C6)alquilo o NR42 en donde cada R4 comprende independientemente H o (Ci -C6)alquilo o en donde dos grupos R4 junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen forman un (C3-C8) heterocicl ilo el cual puede comprender en forma opcionalmente adicional 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, S(O) y S(0)2; o R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, R3, R4, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo pueden ser sustituidos en forma adicional con J; y siempre y cuando (i), (ii), (iii) o (iv) se apliquen: (i) L1 es un enlace o (CHR')n y R5 es una porción de anillo bicíclica la cual opcionalmente sustituida con 0 a 5 J, en donde la porción de anillo bicíclica es cualquiera de a-i a a-xxviii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: a-i a-ii a-iii a-iv empre y cuando R5 sea ya sea a-xvii o a-xix entonces enlace o (CHR')a; (¡i) L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n; R5 es una porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con 0 a 3 J1, en donde J1 es OR', CF3, Cl, Br, F, CN, Ofd-Cejalcoxi, 0(d-C6)cicloalcoxi, alquilo o N(R')2 y en donde la porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros es cualesquiera de b-¡ a b-xiii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: b-xii b-xiii (iii) L1 es un enlace o (CHR')n, y L2 es un heteroarilo sustituido con 0 a 3 J en donde el heteroarilo es c-i o c-ii en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: C-l C-ll o (iv) L1 es un enlace o (CHR')n y L2 es un enlace o (CHR')n o un fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 son independientemente seleccionados de fenilo o heteroarilo, cada uno sustituido independientemente con 0 a 5 surgimientos de J; siempre y cuando si L2 es un enlace y R5 y R6 ambos son fenilo, entonces R5 es sustituido con al menos uno de 4-CN, 3 - a I q u i I -NHR', 3-alquil-OR', 4-alquil-OR', o 2,3-dialquilo y R6 se sustituye con al menos 4 OR'; siempre y cuando (¡i), (i¡¡) o (iv) aplique, de modo que el compuesto de la fórmula (I) no sea uno de los siguientes: Diversas modalidades de la presente invención proporcionan un método de activación, agonismo, inhibición o antagonismo de un subtipo 1 de receptor esfingosina-1 -fosfato que comprende contactar el subtipo 1 de receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, tautómero, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo: (II) en donde una línea punteada significa que puede estar presente un enlace simple o un enlace doble, siempre y cuando existan dos enlaces dobles y tres enlaces simples en el anillo, que comprende A1, A2 y A3; A1, A2 y A3 cada uno es independientemente C o O o es N cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de un enlace doble y un enlace simple o es NR en donde R es H o (Ci-C6)alquilo, cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de dos átomos simples; siempre que no más de uno de A1, A2 y A3 sea C y al menos uno de A1, A2, y A3 sea N o NR; siempre y cuando únicamente uno de A1, A2 y A3 sea O; L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace; (CHR')n en donde R' es H o (Ci-C6)alquilo y n es 1 , 2 ó 3; o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tiofenilo, fenilo, furanilo o benzotiofenilo y en donde el heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; J independientemente en cada surgimiento es F, Cl, Br, I, OR', OC(0)N(R')2, CN, CF3> OCF3> CHF2> N02, R', O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR', SOR1, S02R', S02N(R')2) S03R', C(0)R', C(0)C(0)R', C(0)CH2C(0)R\ C(S)R', C(0)OR', OC(0)R', OC(0)OR', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0.2NHC(O) R', (CH2)o-2N(R')2, (CH2)0.2N(R')N(R,)2, N (R") N (R')C(O) R', IR'J ÍR'lCtOJOR', NÍR'JNIR'JCO ÍR^, N(R')S02R', N(R')S02N(R')2, N(R')C(0)OR', N(R')C(0)R', N(R')N(R'), N(R )C(S)R', N(R')C(0)N(R')2, N(R')C(S)N (R')2, N(COR')COR', N(OR')R\ C( = NH)N(R')2, C(0)N(OR')R' o C( = NOR')R', en donde dos grupos J juntos pueden formar un anillo; en donde R' es independientemente en cada surgimiento hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; o en donde dos grupos R' junto con un átomo de nitrógeno o con dos átomos de nitrógeno adyacentes a los cuales se unen pueden formar un (C3-C8)heterociclilo sustituido con 0 a 3 J; comprendiendo opciónalmente en forma adicional 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, S(O) y S(0)2; R5 es bicíclico cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo mono o bicíclico; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 5 J, en donde * cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede ser fusionado, puenteado, o en una configuración espiro con uno o más anillos cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo adicionales, cualquiera de los cuales puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático, y cualquiera de los cuales se sustituye con 0 a 5 J; R6 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es independientemente mono o pluri sustituido con J, (Cr C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (Ci- C6)haloalquilo, hidroxilo, halo, (d -C6)haloalcoxi, cicloalquil (Ci -C6)alquilo, heterocicl i I (C ^ -C6) alq u i lo , ari I (d -C6) alq ui lo, heteroaril(Ci -C6)alquilo, OR3 en donde R3 comprende H o (d-C6)alquilo o NR42 en donde cada R4 comprende independientemente H o (Ci -C6)alquilo o en donde dos grupos R4 junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen forman un (C3-C8) heterociclilo el cual comprende opcional mente en forma adicional 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, S(O) y S(0)2; o R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, R3, R4, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede ser sustituido en forma adicional con J; y siempre y cuando (i), (ii), (iii) o (iv) se aplique: (i) L1 es un enlace o (CHR')n y R5 es una porción de anillo bicíclico la cual es opcionalmente sustituida con 0 a 5 J en donde la porción de anillo bicíclica es cualquiera de a-i a a-xxviii en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: a-i a-ii a-i i i a-iv a-v a-vi a-vn a-vm a-xii a-xiii a-xiv a-xv a-xxvi a-xxvii a-xxviii siempre y cuando R5 sea ya sea a-xvi¡ o a-x¡x, de modo que L sea un enlace o (CHR')n; (¡i) L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n; R5 es una porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituida con 0 a 3 J1, en donde J1 es OR', CF3, Cl, Br, F, CN, 0(d -C6)alcoxi, 0(Ci-C6)cicloalcoxi, alquilo o N(R')2, y en donde la porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros es cualesquiera de b-i a b-xiii, en donde una línea punteada indica un punto de adhesión: b-xü b-xüi (¡ii) L1 es un enlace o (CHR')„, y L2 es un heteroarilo sustituido con 0 a 3 J en donde el heteroarilo es c-i o c-ii, en donde una línea punteada indica un punto de adhesión: c"' c-ii o (iv) L1 es un enlace o (CHR')n y L2 es un enlace o (CHR')n o un fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 son seleccionados independientemente de fenilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con 0 a 5 surgimientos de J; siempre que si L2 es un enlace y R5 y R6 ambos son fenilo, entonces R5 se sustituya con al menos uno de 4-CN, 3-alquil-NHR', 3-alquil- OR', 4-alquil-OR', o 2,3-dialquilo y R6 se sustituya con al menos 4-OR'; siempre y cuando (ii), (iii) o (iv) aplique, de modo que el compuesto de la fórmula (I) no sea uno de los siguientes: En diversas modalidades, el compuesto anterior activa o agoniza o inhibe o antagoniza como el subtipo 1 de receptor de esfingosina- 1 -fosfato en un mayor grado en el cual el compuesto activa o agoniza, inhibe o antagoniza otros subtipos del receptor de esfingosina-1 -fosfato, por ejemplo un subtipo 3 del receptor de esfingosina-1 -fosfato.

En diversas modalidades, se proporciona un método de tratamiento de una condición maligna en un paciente para el cual está médicamente indicada la activación o agonismo, o inhibición o antagonismo de un receptor S1P1, en donde el método comprende administrar al paciente, una cantidad efectiva de un compuesto tal como el mostrado anteriormente, para proporcionar un efecto benéfico.

En diversas modalidades, la activación o agonismo selectivo de un receptor S1P1, tal como con respecto a un receptor S1P3, está médicamente indicada. En diversas modalidades, la condición maligna comprende esclerosis múltiple, rechazo, trasplante o síndrome de dificultad respiratoria en adulto.

En diversas modalidades, la inhibición o antagonismo selectivo de un receptor S1P1 fue médicamente indicada por ejemplo con respecto a un receptor.

Breve Descripción de las Figuras Las figuras de la 1A a la 1C, muestran los resultados de un bioensayo, tal como se describe en los ejemplos de la activación S1P1, que implica la detección de una ubiquinación que es consecuencia de una activación de S1P1. Los Usados de célula HEK 293-S1P1-GFP se inmunoprecipitaron (IP) e inmunomancharon (IB) con anticuerpos P4D1 (anti ubiquitina) para detectar una S1P1 ubiquinación. A. La ubiquinación S1P1-GFP se detectó como una banda que corre entre 64 y 82 kDa (columna 1 control de vehículo, columna 2 0.5 uM de AFD-R, columna 2 control de vehículo para SR-917, columna 4 1 uM de SR917). B. Localización celular de S1P1-GFP con Veh (control de vehículo, 0.01, 0.1 y 1 uM de SR-917. C. Las células S1P1-GFP fueron etiquetadas con P32 y estimuladas con agonista. Se inmunoprecipitó S1P1-GFP, se resolvió mediante PAGE, se transfirió a nitrocelulosa y se expuso a película Kodak XAR durante la noche. Columna 1 control de vehículo, columnas 2 y 3, S1P en 0.5 y 0.05 uM, columnas 4 y 5, AFD-R en 0.5 y 0.05 uM, columnas 6 y 7 SR-917 en 10 y 1 uM. SR-917 es un agonista conocido del receptor S1P1, en el índice de la Reposición de Molécula Pequeña de Bibliotecas Moleculares (MLMSR) (NIH Molecular Libraries Small Molecule Repository). ID del compuesto 976135. Está comercialmente disponible en ChemBridge Screening Library.

La figura 2, muestra que el compuesto 32 induce en forma robusta la internalización y poliubiquinación, y estos efectos son bloqueados por el antagonista S1P1, W146R.

La figura 3, muestra que el compuesto 236, igual que otros compuestos en la serie, induce la poliubiquinación S1P1.

Las figuras de la 4A a la 4B, muestran que el compuesto 236 induce linfopenla en ratones. El compuesto fue disuelto en 10% de DMSO, Tween-20 y suministrado mediante gavage.

La figura 5, muestra un estudio farmacocinético de SR-917 1 mg/mL en 10/10/80 DMSO/Tween/Agua suministrado 1 mg/kg i . .

Las figuras de la 6A a la 6B, muestran Mutaciones de Cavidad de Enlace de Ligando Polar S1P1 (S1P1 Polar Ligand Binding Pocket Mutations). Las células CHO fueron transfectadas con construcciones de cADN S1P1. Las células se dejaron sin alimento de suero durante la noche y se estimularon con diluciones en serie al triple de SIP o CYM-5442. Se detectó la fosforilación ERK1/2 con el ELISA Phospho-ERK (Señalización Celular). A. Mutantes S1P1, E121A y R292A. B. S1P1 tipo natural (peso) y mutantes S1P1 R120A.

Descripción Detallada de la Invención Tal como se utiliza en la presente especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno" y "el, la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "individuo" (tal como en el sujeto de tratamiento) significa tanto mamíferos como no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos; primates no humanos, por ejemplo monos y changos; ganado; caballos; ovejas y cabras. No mamíferos incluyen por ejemplo, peces y aves.

El término "S1P1" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere al subtipo 1 del receptor esfingosina-1 -fosfato, en tanto que otros subtipos del receptor esfingosina-1 -fosfato sean referidos en una manera correspondiente, por ejemplo, subtipo 3 del receptor esfingosina-1 -fosfato el cual es referido como "S1P3".

Un "receptor", tal como es bien sabido en la técnica, es una entidad biomolecular que comprende normalmente una proteína que enlaza específicamente una clase estructural de ligandos o un ligando nativo simple en un organismo vivo, cuyo enlace origina que el receptor transduzca la señal de enlace en otro tipo de acción biológica, tal como señalización a una célula, de que ha ocurrido un evento de enlace, el cual origina que la célula altere su función de cierta manera. Un ejemplo de transducción es el enlace de receptor de un ligando que origina la alteración de la actividad de una "proteína-G" en el citoplasma de una célula viva que se acopla con el receptor. Cualquier molécula, ocurra naturalmente o no, que enlaza a un receptor y lo activa para transducción de señal es referido como un "agonista" o "activador". Cualquier molécula, que ocurra naturalmente o no, se enlaza a un receptor, pero no origina que ocurra la transducción de señal, y que puede bloquear el enlace de un agonista y su transducción de señal consecuente, es referido como un "antagonista".

Un "compuesto S1P1" o "agonista S1P1" o "activador S1P1" o "inhibidor S1P1" o "antagonista S1P1", como los términos utilizados en la presente invención, se refiere a compuestos que interactúan en alguna forma con el subtipo 1 de receptor S1 P1. Pueden ser agonistas o activadores o pueden ser antagonistas o inhibidores. Un "compuesto S1 P1" de la presente invención puede ser selectivo para la acción en el subtipo 1 de la familia de receptor S1 P; por ejemplo un compuesto de la presente invención puede actuar en una concentración inferior en el subtipo 1 de la familia de receptor S1 P1 que en otros subtipos de la familia del receptor S1 P1 ; más específicamente un "compuesto S1 P1" de la presente invención puede actuar selectivamente en receptores de subtipo 1 en comparación con su activación en el subtipo 3, o receptores "S1 P3".

En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención son agonistas ortostáticos. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención son agonistas alostéricos. Los agonistas del receptor pueden ser clasificados como ortostéricos o alostéricos. Un agonista ortostérico enlaza a un sitio en el receptor que traslapa en forma significativa con el enlace del ligando natural y replica las interacciones claves del ligando natural con el receptor. Un agonista ortostérico activará el receptor a través de un mecanismo molecular similar al del ligando natural, será competitivo para el ligando natural y antagonizará competitivamente a través de agentes farmacológicos que son antagonistas competitivos para el ligando natural. Un agonista alostérico enlaza un sitio en el receptor que realiza ciertas interacciones significativas que son parcialmente o completamente sin traslape con el ligando natural. Los agonistas alostéricos son agonistas reales y no potenciadores alostéricos. En consecuencia, activan la señalización de receptor sola y sin un requerimiento de una concentración submáxima del ligando natural. Los agonistas alostéricos pueden ser identificados cuando un antagonista conocido como competitivo para el ligando ortostérico, muestra antagonismo no competitivo. El sitio de agonista alostérico puede ser mapeado mediante mutagénesis de receptor. La introducción de mutaciones de punta simple en receptores que retienen la activación del receptor mediante agonistas alostéricos, mientras que al mismo tiempo disminuyen o terminan la señalización inducida por el agonista ortostérico o viceversa, proporcionan una evidencia formal de las diferencias en las interacciones de enlace. Los agonistas ortostéricos pueden desestabilizar la estructura y conformación de GPCR ("receptor acoplado por proteína G"), en tanto que los agonistas alostéricos pueden ya sea estabilizar o desestabilizar la estructura y conformación GPCR. Los agonistas alostéricos, en virtud de sus diferentes interacciones con el receptor, pueden ser farmacéuticamente útiles debido a que el sitio alostérico puede conferir oportunidades adicionales para potencia y selectividad agonista dentro de la familia relacionada de subtipos del receptor que comparten un ligando ortostérico similar. Además, el sitio alostérico puede requerir propiedades físicas y químicas muy diferentes de un antagonista en comparación con el ligando ortostérico. Estas propiedades químico-físicas, que incluyen hidrofobicidad, aromaticidad, distribución de carga y solubilidad, también pueden proporcionar ventajas para generar agonistas de diversos perfiles farmacocinéticos, biodisponibilidad oral, de distribución y metabolismo que facilitan el desarrollo de sustancias farmacéuticas efectivas.

El término "sustancialmente", se utiliza en la presente invención para significar completamente o casi completamente; por ejemplo, una composición que es "sustancialmente libre" de un componente que ya sea no tiene ninguno de los componentes, o contiene una cantidad residual de manera que no sea vea afectada cualquier propiedad funcional relevante de la composición por la presencia de la cantidad residual; o un compuesto que es "sustancialmente puro" tiene únicamente presente, residuos insignificantes de impurezas.

El término "tratamiento" o "tratar", dentro del significado de la presente invención se refiere al alivio de síntomas asociados con un trastorno o condición maligna o enfermedad, o a la inhibición del progreso adicional o empeoramiento de estos síntomas, o prevención o profilaxis del trastorno, condición maligna o enfermedad. La expresión "cantidad efectiva" cuando se utiliza para describir el uso de un compuesto de la presente invención para proporcionar terapia a un paciente que padece de un trastorno o mala condición transmitida por un receptor de esf ingosina-1 -fosfato del subtipo 1, se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectiva para enlazar como un agonista o como un antagonista a un receptor S1P1 en los tejidos del individuo, en donde el receptor S1P1 está implicado en el trastorno, en donde dicho enlace ocurre hasta un grado suficiente para producir un efecto terapéutico benéfico en el paciente. En forma similar, tal como se utiliza en la presente invención, una "cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención, se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, en su totalidad o en parte, los síntomas asociados con el trastorno o condición maligna, o detiene o hace lento el progreso adicional o empeoramiento de estos síntomas, o evita o proporciona la profilaxis del trastorno o condición maligna. En particular, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, en dosis y durante períodos de tiempo necesarios para lograr el resultado terapéutico deseado, actuando como un agonista o activador de la actividad del subtipo 1 del receptor de esf i ngosi na- 1 -fosfato (S1P1). Una cantidad terapéuticamente efectiva también es una en la cual cualesquier efectos tóxicos y perjudiciales de los compuestos de la presente invención, son ponderados por los efectos terapéuticamente benéficos. Por ejemplo, dentro del contexto del tratamiento de una condición maligna transmitida por la activación de S1P1, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista S1P1 de la presente invención, es una cantidad suficiente para controlar la condición maligna, para mitigar el progreso de la condición maligna o para aliviar los síntomas de la condición maligna. Los ejemplos de condiciones malignas que pueden ser tratadas de esta forma, incluyen esclerosis múltiple, rechazo de trasplante y síndrome de dificultad respiratoria en adultos.

Todas las formas quirálicas, diastereoméricas, racémicas de una estructura están proyectadas, a menos que se indique de manera específica una estereoquímica o forma isomérica en particular. Los compuestos utilizados en la presente invención pueden incluir isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualesquiera o todos los átomos asimétricos tal como se puede apreciar a partir de las ilustraciones, en cualquier grado de enriquecimiento. Las mezclas tanto racémicas como diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales, pueden ser aislados o sintetizados de modo que sean sustancial mente libres de sus partes enantioméricas o diastereoméricas, y estén todos dentro del alcance de la presente invención.

Isomerismo y Tautomerismo en Compuestos de la Presente Invención Tautomerismo Dentro de la presente invención, quedará entendido que un compuesto de la presente invención o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomerismo, mediante lo cual dos compuestos químicos tienen la capacidad de una fácil interconversión intercambiando un átomo de hidrógeno entre dos átomos, para cualquiera de los cuales forma un enlace covalente. Ya que los compuestos tautoméricos existen en equilibrio móvil entre sí, puede considerarse como formas isoméricas diferentes el mismo compuesto. Quedará entendido que los dibujos de las fórmulas dentro de su especificación, pueden representar únicamente unas de las posibles formas tautoméricas. Sin embargo, también quedará entendido que la presente invención comprende cualquier forma tautomérica que actúe en los receptores S1P, tal como receptores del subtipo 1 S1P, y no se limitará meramente a cualquier forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas, y quedará entendido que la especificación comprende todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos dibujados, no sólo las formas que son convenientes para muestra gráfica en la presente invención. Por ejemplo, se puede exhibir tautomerismo a través de un grupo pirazolilo enlazado como se indica a través de la línea ondulada. Aunque ambos sustituyentes pueden ser denominados un grupo 4-pirazolilo, es evidente que un átomo de nitrógeno diferente contiene el átomo de hidrógeno en cada estructura.

Dicho tautomerismo también puede ocurrir con pirazoles tales como 3-metilo, 5-metilo, o 3,5-dimetilpirazoles, y similares.

Isomerismo Óptico Quedará entendido que cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirálicos, los compuestos pueden existir en, y pueden aislarse como formas enantioméricas o diastereoméricas pura o como mezclas racémicas. La presente invención incluye por lo tanto cualesquiera enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas posibles de los mismos de los compuestos de la presente invención, los cuales son biológicamente activos en el tratamiento de enfermedades transmitidas por S1P1.

Los isómeros que resultan de la presencia de un centro quirálico comprenden un par de isómeros no superimpuestos que son denominados "enantiómeros". Los enantiómeros simples de un compuesto puro son ópticamente activos, es decir, tienen la capacidad de girar el plano de la luz polarizada por el plano. Los enantiómeros simples son diseñados de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog . Una vez que se determina la clasificación de prioridad de los cuatro grupos, la molécula es orientada de modo que se señale el grupo con la clasificación más baja fuera del observador. Posteriormente, si el orden de clasificación descendente de los otros grupos procede en sentido a las manecillas del reloj, la molécula es designada (R), y si la clasificación descendente de los otros grupos procede en sentido contrario a las manecillas del reloj, la molécula es designada (S). En el ejemplo en el esquema 14, la clasificación de Cahn-I ngold-Prelog es A > B > C > D. El átomo de clasificación más baja, D, se orienta fuera del observador.

(R) configuración (S) configuración La presente invención pretende comprender diastereómeros así como sus formas racémicas y resueltas, diastereoméricas y enantioméricamente puras y sales de los mismos. Los pares diastereoméricos pueden ser resueltos mediante técnicas de separación conocidas incluyendo cromatografía de fase inversa y normal, y cristalización.

El "isómero ópticamente aislado" o "enantiomero aislado" significa un compuesto que ha sido sustancialmente purificado del isómero óptico correspondiente (enantiomero) de la misma fórmula. Preferentemente, el isómero aislado es al menos el 80% puro, más preferentemente al menos 90% puro, incluso más preferentemente al menos 98% puro, más preferentemente al menos 99% puro, en peso.

Los isómeros ópticos aislados pueden ser purificados de mezclas racémicas mediante técnicas de separación quirálica bien conocidas. De acuerdo con dicho método, una mezcla racémica de un compuesto de la presente invención, o un intermediario quirálico del mismo, se separa en un 99% en peso de isómeros ópticos puros mediante HPLC, utilizando una columna quirálica adecuada, tal como un miembro de las series de la familia de columnas DAICEL® CHIRALP AK® (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japón). La columna es operada de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Isomerismo de Rotación Quedará entendido que debido a las propiedades químicas (es decir, la resonancia proporciona cierto carácter de enlace doble al enlace C-N) de rotación restringida alrededor de la ligadura de enlace de amida (tal como se ilustra más adelante), entre otros tipos de enlace, es posible observar especies de rotámeros separadas e incluso, bajo ciertas circunstancias, aislar dichas especies, cuyo ejemplo se muestra más adelante. Quedará entendido en forma adicional que ciertos elementos estructurales incluyendo volumen estérico y sustituyentes del nitrógeno de amida, pueden mejorar la estabilidad de un rotámero al grado en que un compuesto pueda ser aislado, y existir en forma indefinida, como un rotámero estable simple. La presente invención incluye por lo tanto cualesquiera rotámeros estables posibles de los compuestos de la presente invención, los cuales son biológicamente activos en el tratamiento de cáncer u otros estados de enfermedad proliferativa.

D. Regioisomerismo Los compuestos preferidos de la presente invención tienen una distribución espacial de sustituyentes en los anillos aromáticos, el cual está relacionado con la relación de actividad estructural demostrada por la clase de compuestos. Con frecuencia dicha distribución de sustitución es denotada por un sistema de numeración; sin embargo, los sistemas de numeración con frecuencia no son consistentes entre los diferentes sistemas de anillo. En sistemas aromáticos de seis miembros, las distribuciones espaciales son especificadas por la nomenclatura como "para" para 1 ,4-sustitución , "meta" para 1 ,3-sustitución y "orto" para 1 ,2-sustitución tal como se muestra más adelante.

Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros estereogénícos (quirálicos) o asimétricos, tal como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un enlace doble pueden estar presentes en forma cis- ("Z") o trans ("E") a menos que se indique de otra manera. Los sustituyentes en un anillo de igual manera pueden ser colocados cis o trans entre sí, o una mezcla de los mismos. Los compuestos de la presente invención por lo tanto pueden estar presentes como mezclas de estereoisomeros o preferentemente como estereoisomeros sustancialmente puros. Los estereoisomeros puros pueden ser obtenidos separando las mezclas de estereoisomeros o mediante síntesis estereoselectiva o estereoespecíf ica en formas conocidas para los expertos en la técnica.

Todas las estructuras comprendidas dentro de una reivindicación son "químicamente factibles" mediante lo cual se entiende que la estructura ilustrada a través de cualquier combinación o subcombinación de sustituyentes opcionales, debe ser mencionada por la reivindicación como físicamente con la capacidad de existir con al menos cierta estabilidad, tal como se puede determinar mediante las leyes de química estructural y a través de experimentación. Las estructuras que no son químicamente factibles no están dentro del grupo de compuestos reivindicados.

Cuando se especifica un sustituyente para ser un átomo o átomos de identidad específica, o "o un enlace", una configuración es referida cuando el sustituyente es "un enlace" ya que los grupos están inmediatamente adyacentes al sustituyente específico, están conectados directamente entre sí a través de una configuración de enlace químicamente factible.

En general, el término "sustituido" se refiere a un grupo orgánico tal como aquí se define en el cual uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno aquí contenido son reemplazados por uno o más enlaces a un átomo de no hidrógeno tal como, pero son limitarse a, un átomo de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br e I); un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos aralquiloxi, grupos oxo(carbonilo) , grupos carboxilo incluyendo ácidos carboxílicos, carboxilatos y ésteres de carboxilato; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, y grupos de sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfonamida; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, hidroxilaminas, nitritos, grupos nitro, N-óxidos, hidrazidas, azidas y enaminas; y los otros heteroátomos en otros diversos grupos. Los ejemplos sin limitación de sustituyentes que pueden ser enlazados a un átomo de carbono (u otro) incluyen F, Cl, Br, I, OR', OC(0)N(R')2, CN, CF3, OCF3> R', O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, SR', SOR', S02R\ S02N(R')2, S03R', C(0)R', C(0)C(0)R\ C(0)CH2C(0)R\ C(S)R\ C(0)OR\ OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0.2NHC(O)R', (CH2)0-2N (R') N (R')2> NÍR'JNÍR'JCÍOJR', NÍR'jNfR'JCIOJOR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')S02R', N(R')S02N(R')2, N(R')C(0)OR', N(R')C(0)R', N(R')C(S)R\ N(R')C(0)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2) N(COR')COR', N(OR')R', C( = NH)N(R')2, C(0)N(OR')R' o C( = NOR')R', en donde R puede ser hidrógeno o una porción a base de carbono y en donde la porción a base de carbono puede por sí misma ser sustituida.

Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo sustituidos, así como otros grupos sustituidos también incluyen grupos en los cuales se reemplazan uno o más enlaces para un átomo de nitrógeno a través de uno o más enlaces incluyendo enlaces dobles o triples a un átomo de carbono o a un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a oxígeno en grupos carbonil(oxo), carboxilo, éster, amida, ¡mida, uretano, y urea; y nitrógeno en ¡minas, hidroximinas, oximas, hidrazonas, amidinas, guanidinas y nitrilos.

Los grupos de anillo sustituidos, tal como grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos, también incluyen anillos y sistemas de anillo fusionados en los cuales se reemplaza un enlace a un átomo de hidrógeno, con un enlace a un átomo de carbono. Por consiguiente, los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos también pueden ser sustituidos con grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y alquinilo tal como aquí se define, que por sí mismos pueden ser sustituidos en forma adicional.

El término "heteroátomos" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a átomos de no carbono y de no hidrógeno, con la capacidad de formar enlaces covalentes con carbono, y no están limitados de alguna otra manera. Los heteroátomos típicos son N, O y S. Cuando el azufre (S) es referido, quedará entendido que el azufre puede estar en cualesquiera de los estados de oxidación en los cuales se encuentra, incluyendo por lo tanto sulfóxidos (R-S(O)-R') y sulfonas (R-S(0)2- R'), a menos que el estado de oxidación sea especificado; por lo tanto, el término "sulfona" comprende únicamente la forma de sulfona del azufre; el término "sulfuro" comprende únicamente la forma de sulfuro (R-S-R') del azufre. Cuando las frases tales como "heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, NH, NR' y S" o [variable] es O, S . . ." son utilizadas, quedará entendido que comprenden todos los estados de oxidación de sulfuro, sulfóxido y sulfona.

Los grupos de alquilo incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada y cicloalquilo que tienen de 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, y normalmente de 1 a 12 carbonos, en algunas modalidades de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena recta incluyen aquellos con de 1 a 8 átomos de carbono tales como los grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen pero no se limitan a grupos isopropilo, i so-buti I o, sec-butilo, t-butilo, neopentilo, isopentilo, y 2,2-dimetilpropilo. Los grupos alquilo sustituidos representativos pueden ser sustituidos una o más veces con cualesquiera de los grupos descritos anteriormente por ejemplo grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi, y halógeno.

Los grupos cicloalquilo son grupos alquilo que forman una estructura de anillo, que pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo tiene 3 a 8 miembros de anillo, en tanto que en otras modalidades, el número de átomos de carbono de anillo fluctúa de 3 a 5, de 3 a 6, o de 3 a 7. Los grupos cicloalquilo incluyen en forma adicional grupos cicloalquilo policíclicos, tales como, pero sin limitarse a grupos norbornilo, adamantilo, bornilo, canfenilo, isocanfenilo, y carenilo, y anillos fusionados tales como pero sin limitarse a decalinilo y similares. Los grupos cicloalquilo también incluyen anillos que son sustituidos con grupos alquilo de cadena recta o ramificada tal como se definió anteriormente. Los grupos cicloalquilo sustituidos representativos pueden ser mono sustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero sin limitarse a, 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- o 2,6 grupos ciclohexilo disustituidos o grupos norbornilo o cicioheptilo mono, di o tri sustituidos que pueden ser sustituidos por ejemplo con grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno.

Los términos "carbocíclicos" y "carbociclo" denotan una estructura de anillo en donde los átomos del anillo son carbono. En algunas modalidades, el carbociclo tiene 3 a 8 miembros de anillo, mientras que en otras modalidades el número de átomos de carbono de anillo es de 4, 5, 6 ó 7. A menos que se indique específicamente lo contrario, el anillo carbocíclico puede ser sustituido con tantos como los sustituyentes N, en donde N es el tamaño del anillo carbocíclico por ejemplo con grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi y halógeno.

Los grupos (cicloalquil)alquilo, también denotados como cicloalquilalquilo, son grupos alquilo tal como se definió anteriormente en los cuales un enlace un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo cicloalquilo tal como se definió anteriormente.

Los grupos alquenilo incluyen grupos alquilo cíclicos y de cadena recta y ramificada tal como se definió anteriormente, excepto que existe al menos un enlace doble entre dos átomos de carbono. Por lo tanto los grupos alquenilo tienen de 2 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, y normalmente 2 a 12 carbonos o, en algunas modalidades, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH = CH(CH3), -CH = C(CH3)2, -C(CH3) = CH2, -C (CH 3) = C H (C H3) , -C(CH2CH3) = CH2, vinilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo . y hexadienilo entre otros.

El término "cicloalquenilo" solo o en combinación denota un grupo alquenilo cíclico en donde al menos un enlace doble está presente en la estructura de anillo. Los grupos cicloalquenilo incluyen grupos cicloalquilo que tienen al menos un enlace doble entre dos átomos de carbono. Por lo tanto, por ejemplo los grupos cicloalquenilo incluyen pero no se limitan a grupos ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclohexadienilo.

Los grupos (cicloalquenil)alquilo son grupos alquilo tal como se definió anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo, es reemplazado con un enlace a un grupo cicloalquenilo tal como se definió anteriormente.

Los grupos alquinilo incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada, excepto que existe al menos un enlace triple entre los dos átomos de carbono. Por lo tanto, los grupos alquinilo tienen de 2 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, y normalmente de 2 a 12 carbonos, o en algunas modalidades de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -C=CH, -C=C(CH3), C=C(CH2CH3), -CH2C=CH, -CH2C=C(CH3) y -CH2C=C(CH2CH3), entre otros.

Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos. Por lo tanto los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo azulenilo, heptalenilo, bifenilo, indacenilo, fluorenilo, fenantrenilo, trifenilenilo, pirenilo, naftacenilo, crisenilo, bifenilenilo, antracenilo y naftilo. En algunas modalidades, los grupos arilo contienen 6 a 14 carbonos en las partes de anillo de los grupos. La frase "grupos arilo" incluyen grupos que contienen anillos fusionados tal como sistemas de anillo aromático-alifático (por ejemplo indanilo, tetrahidronaftilo, y similares), y también incluyen grupos arilo sustituidos que tienen otros grupos que incluyen, pero no se limitan a grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi, enlazados a uno de los átomos de anillo. Los grupos arilo sustituidos representativos pueden ser mono sustituidos o sustituidos más de una vez, tal como pero sin limitarse a grupos 2-, 3-, 4-, 5- o 6-sustituidos, los cuales pueden ser sustituidos con grupos que incluyen pero no se limitan a los descritos anteriormente.

Los grupos aralquilo son grupos alquilo tal como se definió anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo, es reemplazado con un enlace a un grupo arilo tal como se definió anteriormente. Los grupos aralquilo representativos incluyen grupos bencilo y feniletilo y grupos (cicloalquilaril)alquilo fusionados tales como 4-etil-indanilo. La porción arilo o la porción alquilo o ambas, son opcionalmente sustituidas con otros grupos, que incluyen pero no se limitan a grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi. El grupo aralquenilo son grupos alquenilo tal como se definió anteriormente en donde un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo arilo tal como se definió anteriormente.

Los grupos heterociclilo incluyen compuestos de anillo aromáticos o no aromáticos que contienen 3 o más elementos de anillo de los cuales uno o más es un heteroátomo tal como pero sin limitarse a, N, O, S o P. En algunas modalidades, los grupos heterociclilo incluyen 3 a 20 miembros de anillo, mientras que otros de dichos grupos tienen 3 a 15 miembros de anillo. Al menos un anillo contiene un heteroátomo, aunque cada anillo en un sistema policíclico no necesita contener un heteroátomo. Por ejemplo, un sistema de anillo dioxolanilo y un sistema de anillo bencidioxolanilo (sistema de anillo de metilendioxifenilo) ambos son grupos heterociclilo dentro del significado de la presente invención. Un grupo heterociclilo designado como C2-heterociclilo puede ser un anlllo-5, con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un a n i 11 o - 6 con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos y así sucesivamente. De igual manera, un C4-heterociclilo puede ser un anillo-5 con un heteroátomo, un anillo 6 con dos heteroátomos y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos suma para dar hasta un número total de átomos de anillo.

La frase "grupo heterociclilo" incluye especies de anillo fusionado incluyendo los que tienen grupos aromáticos y no aromáticos. La frase también incluye sistemas de anillo policíclico que contienen un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a quinuclidilo y también incluyen grupos heterociclilo que tienen sustituyentes incluyendo pero sin limitarse a grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi, enlazados a uno de los miembros de anillo. Un grupo heterociclilo tal como aquí se define puede ser un grupo heteroarilo o un grupo cíclico parcial o completamente saturado incluyendo al menos un heteroátomo de anillo. Los grupos heterociclilo incluyen pero no se limitan a grupos pirrolidinilo, furanilo, tetrahidrof uranilo, dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, thiazolilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzof uranilo, dihidrobenzofuranilo, ¡ndolilo, dihidroindolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo. Los grupos heterociclilo pueden ser sustituidos. Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden ser mono-susituidos o sustituidos más de una vez, incluyendo pero sin limitarse a, anillos que contienen al menos un heteroátomo los cuales son mono, di, tri, tetra, penta, hexa o sustituidos de alto nivel con sustituyentes tales como los mencionados anteriormente, incluyendo pero sin limitarse a grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, y alcoxi.

Los grupos heteroarilo son compuestos de anillo aromático que contienen 5 o más miembros de anillo, de los cuales uno o más es un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, N, O y S. Un grupo heteroarilo designado como C2-heteroarilo puede ser un anillo-5 con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un anillo-6 con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos y así sucesivamente. De igual manera un C4-heteroarilo puede ser un anillo-5 con un heteroátomo, un anillo-6 con dos heteroátomos, y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos suma hasta el número total de átomos de anillo. Los grupos heteroarilo incluyen pero no se limitan a grupos tales como pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo. Los términos "heteroarilo" . y "grupos heteroarilo" incluyen compuestos de anillo fusionados, en donde al menos un anillo, aunque no necesariamente todos los anillos, son aromáticos incluyendo 2,3-dihidro indolilo. El término también incluye grupos heteroarilo que tienen otros grupos enlazado a uno de los miembros de anillo, incluyendo pero sin limitarse a grupos alquilo, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio o alcoxi. Los grupos heteroarilo sustituidos representativos pueden ser sustituidos una o más veces con grupos tales como los descritos anteriormente.

Los ejemplos adicionales de grupos arilo y heteroarilo incluyen pero no se limitan a fenilo, bifenilo, indenilo, naftilo (1-naftilo, 2-naftilo), N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, antracenilo (1 -antracenilo, 2-antracenilo, 3-antracenilo), tiofenilo (2-tienilo, 3-tienilo), furilo (2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolinilo, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (2-pirrolilo) , pirazolilo (3-pirazolilo) , imidazolilo (1 -imidazolilo, 2-imidazol¡lo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo (1 ,2,3-triazol-1 -ilo, 1 ,2,3-triazol-2-ilo 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 , 2 , -tri azo I -3 - i I o) , oxazoliio (2-oxazol¡lo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo) , tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazol ilo, 5-tiazolilo), piridilo (2-piridilo, 3 - p i r i d i I o , 4-piridilo), pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo, 4-piridazi ni lo, 5-piridazinilo), quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6- isoquinolilo, 7-¡soquinolilo, 8-¡soquinolilo) , benzo[b]furanilo (2-benzo[b]furan¡lo, 3-benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furan¡lo, 7-benzo[b]furan¡lo), 2,3-dihidro-benzo[b]f uranilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo) , 3-(2, 3-dihidro-benzo[b] furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furan¡lo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7- (2, 3-d¡hidro-benzo[b] furanilo), benzo[b]tiofenilo (2-benzo[b]t¡ofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo) , 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, (2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dih¡dro-benzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]t¡ofenilo), 6-(2,3-d¡hidro-benzo[b]tiofen¡lo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), indolilo (1-indolilo, 2-indolilo, 3 - i n d o I i I o , 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol (1 -indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo) , bencimidazolilo (1 -bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo, 7-bencimidazolilo, 8-bencimidazolilo) , benzoxazolilo (1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo) , benzotiazolilo (1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo), carbazolilo (1 -carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo) , 5H-dibenz[b,f]azepina (5H-dibenz[b,f]azepin-1 -ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 5H- dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo) , 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo) , y similares.

Los grupos heterociclilalquilo, son grupos alquilo tal como se definió anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupos heterociclilo tal como se definió anteriormente. Los grupos heterociclil alquilo representativos incluyen pero no se limitan a grupos furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, piridin-2-il metil (a-picolil), piridin-3-il metil (ß-picolil), piridin-4-il metil (?-picolil), tetrahidrofuran-2-il etilo, y indol-2-il propilo. Los grupos heterociclilalquilo pueden ser sustituidos en la porción heterociclilo, la porción alquilo o ambas.

Los grupos heteroarilalquilo son grupos alquilo tal como se definió anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo, es reemplazado con un enlace a un grupo heteroarilo tal como se definió anteriormente. Los grupos heteroarilalquilo pueden ser sustituidos en la porción heteroarilo, la porción alquilo o ambas.

Por el término "sistema de anillo" tal como se utiliza el término de la presente invención, se entiende una porción que comprende uno, dos, tres o más anillos los cuales pueden ser sustituidos con grupos sin anillo o con otros sistemas de anillo o ambos, los cuales pueden ser completamente saturados, parcialmente insaturados, completamente insaturados o aromáticos, y cuando el sistema de anillo incluye más de un anillo simple, los anillos pueden ser fusionados, puenteados o espirocíclicos. Por el término "espirocíclico" se entiende al clase de estructuras en donde se fusionan dos anillo en un solo átomo de carbono tetrahédrico, tal como es bien sabido en la técnica.

Un "anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático" como el término que se utiliza en la presente invención, se refiere a un sistema de anillo que incluye un anillo insaturado que posee electrones p¡ 4n + 2, o una forma parcialmente reducida de los mismos (hidrogenado). El anillo aromático o parcialmente aromático puede incluir anillos fusionados, puenteados o espiro adicionales que por sí mismos no son aromáticos o parcialmente aromáticos. Por ejemplo, el naftaleno y tetrahidronaftaleno ambos son un "anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático" dentro del significado de la presente invención. Asimismo, por ejemplo, un benzo-[2.2.2]-biciclooctano también es un "anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático" dentro del significado de la presente invención, que contiene un anillo de fenilo fusionado a un sistema bicíclico puenteado. Un anillo completamente saturado no tiene enlaces dobles en el mismo, y es carbocíclico o heterocíclico dependiendo de la presencia de heteroátomos dentro del significado de la presente invención.

El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno conectado a un grupo alquilo incluyendo un grupo cicloalquilo, tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi lineales incluyen pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, y similares. Los ejemplos de alcoxi ramificado incluyen pero no se limitan a isopropoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, isopentiloxi, isohexiloxi, y similares. Los ejemplos de alcoxi cíclico incluyen pero no se limitan a ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , cicíopentiloxi, ciclohexiloxi, y similares.

Los términos " a r i I o x i " y "arilalcoxi" se refiere respectivamente a un grupo arilo enlazado a un átomo de oxígeno y un grupo aralquilo enlazado a un átomo de oxígeno en la porción alquilo. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a fenoxi, naftiloxi y benciloxi.

Un grupo "acilo" tal como se utiliza el término de la presente invención, se refiere a un grupo que contiene una porción carbonilo en donde el grupo es enlazado a través del átomo de carbono de carbonilo. El átomo de carbono de carbonilo también es enlazado a otro átomo de carbono, el cual puede ser parte de un grupo alquilo, arilo, aralquilo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, h ete r oci el i I al q u i lo , heteroarilo, heteroarilalquilo o similares. En el caso especial en donde el átomo de carbono de carbonilo es enlazado a un hidrógeno, el grupo es un grupo "formilo", un grupo acilo según como se define el término en la presente invención. Un grupo acilo puede incluir 0 hasta aproximadamente 12 a 20 átomos de carbono adicionales enlazados al grupo carbonilo. Un grupo acilo puede incluir enlaces dobles o triples dentro del significado de la presente invención. Un grupo acriloilo es un ejemplo de un grupo acilo. Un grupo acilo también puede incluir heteroátomos dentro del significado de la presente invención. Un grupo (piridil-3-carbonilo) de un grupo nicotinoilo es un ejemplo de un grupo acilo dentro del significado de la presente invención. Otros ejemplos incluyen grupos acetilo, benzoilo, f enilacetilo, piridilacetilo, cinamoilo y acriloilo y similares. Cuando el grupo que contiene el átomo de carbono, el cual está enlazado al átomo de carbono de carbonilo contiene un halógeno, el grupo es denominado un grupo "haloacilo". Un ejemplo es un grupo trif luoroacetilo.

El término "amina" incluye aminas primarias, secundarias y terciarias que tienen por ejemplo, la fórmula N(grupo)3, en donde cada grupo puede ser independientemente H o no H, tal como alquilo, arilo, y similares. Las aminas incluyen pero no se limitan a R-NH2, por ejemplo, alquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas; R2NH en donde cada R es seleccionada independientemente, tal como dialquilaminas, diarilaminas, aralquilaminas, heterociclilaminas y similares; y R3N en donde cada R es seleccionada independientemente, tal como trialquilaminas, dialquilarilaminas, alquildiarilaminas, triarilaminas, y similares. El término "amina" también incluye iones de amonio tal como se utiliza en la presente invención.

Un grupo "amino" es un sustituyente de la forma -NH2, -NHR, -NR2, -NR3 + , en donde cada R es seleccionada independientemente, y las formas protonadas de cada uno. Por consiguiente, un compuesto sustituido con un grupo amino puede ser visto como una amina.

Un ion "de amonio" incluye el ión de amonio sustituido NH4+, aunque a menos que se especifique de otra manera, también incluye cualesquiera formas protonadas o cuaternizadas de aminas. Por lo tanto, el clorhidrato de trimetilamonio y el cloruro de tetrametilamonio ambos son iones de amonio, y aminas, dentro del significado de la presente invención.

El término "amida" (o "amido) incluye grupo C y N-amida, por ejemplo, grupos -C(0)NR2, y -NRC(0)R, respectivamente. Por consiguiente los grupos amida incluyen pero no se limitan a grupos carbamoilo (-C(0)NH2) y grupos formamida (-NHC(O)H). Un grupo "carboxamido" es un grupo de la fórmula C(0)NR2, en donde R puede ser H, alquilo, arilo, etc.

El término "uretano" (o "carbamilo") incluye grupos N y O-uretano, es decir, grupos -NRC(0)OR y -OC(0)NR2, respectivamente.

El término "sulfonamida" (o "sulfonamido") incluye grupos sulfonamida S- y N-, es decir, -S02NR2 y -NRS02R, respectivamente. Los grupos sulfonamida por consiguiente incluyen pero no se limitan a grupos sulfamoilo (-S02NH2).

El término "amidina" o "amidino" incluye grupos de la fórmula -C(NR)NR2. Normalmente un grupo amidino es C(NH)NH2.

El término "guanidina" o "guanidino" incluye grupos de la fórmula -NRC(NR)NR2. Normalmente un grupo guanidino es -NHC(NH)NH2.

"Halo," "halógeno" y "haluro" incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo.

Los términos "que comprende", "que incluye", "que tiene", "compuesto de", son términos de extremo abierto tal como se utiliza en la presente invención, y no excluyen la existencia de elementos o componentes adicionales. En un elemento de reivindicación, el uso de las formas "que comprende", "que incluye", "que tiene" o "compuesto de" significa que siempre que el elemento esté comprendido, tenga, incluya o esté compuesto de, no es necesariamente el único elemento comprendido por el asunto materia de la cláusula que contiene dicha palabra.

Una "sal" tal como se sabe en la técnica incluye un compuesto orgánico tal como ácido carboxílico, ácido sulfónico, o una amina, en forma iónica, en combinación con un contraión. Por ejemplo, los ácidos en su forma aniónica pueden formar sales con cationes tales como cationes de metal, por ejemplo sodio, potasio y similares; con sales de amonio tales como NH4 + o los cationes de las diversas aminas, incluyendo sales de tetraalquilamonio, tal como tetrametilamonio, u otros cationes tales como trimetilsulfonio, y similares. Una sal "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable'' es una sal formada de un ión que ha sido aprobado para consumo humano, y es generalmente no tóxico, tal como una sal de cloruro o sal de sodio. Un "zwiterión" es una sal interna, de modo que puede ser formada en una molécula que tenga al menos dos grupos ionizables, uno que forme un anión y el otro un catión, lo cual sirve para equilibrar uno al otro. Por ejemplo, los aminoácidos tales como glicina, pueden existir en forma zwiteriónica. Un "zwiterión" es una sal dentro del significado de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden tomar la forma de sales. Los términos "sales" abarca la adición de sales de ácidos libres o bases libres, que son compuestos de la presente invención. Las sales pueden ser "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que poseen perfiles de toxicidad dentro de un rango que produce utilidad en aplicaciones farmacéuticas. Las sales farmacéuticamente no aceptables pueden poseer sin embargo propiedades tales como alta cristalinidad, lo cual tiene utilidad en la práctica de la presente invención, tal como por ejemplo utilidad en el proceso de síntesis, purificación o formulación de los compuestos de la presente invención.

Se pueden preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácidos hidroclórico, hidrobrómico, hidriódico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados pueden ser seleccionados de clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos cuyos ejemplos incluyen ácido fórmico, acético, propionico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-h id roxi benzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, trifluorometansulfónico, 2-hidroxietansulfónico, p-toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente inaceptables incluyen por ejemplo, percloratos y tetraf luoroboratos.

Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas incluyendo sales de metal álcali, de metal de tierra alcalina y de metal de transición tales como, por ejemplo, sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables también incluyen sales orgánicas elaboradas de aminas básicas tales como, por ejemplo, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamin) y procaína. Los ejemplos de sales de adición base farmacéuticamente inaceptables incluyen sales de litio y sales de cianato. Aunque las sales farmacéuticamente inaceptables generalmente no son útiles como medicamentos, dichas sales pueden ser útiles por ejemplo como intermediarios en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo en la purificación mediante recristalización. Todas de estas sales pueden prepararse a través de medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de acuerdo con la fórmula I, haciendo reaccionar por ejemplo, el ácido o base adecuada con el compuesto de acuerdo con la fórmula I. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido y/o base orgánicas e inorgánicas no tóxicas, ver por ejemplo la Publicación de Li y asociados, Selección de Sal para Fármacos Básicos (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217, incorporada a la presente invención como referencia.

Un "hidrato" es un compuesto que existe en una composición con moléculas de agua. La composición puede incluir agua en cantidades estequiométricas, tal como un monohidrato o un dihidrato, y puede incluir agua en cantidades aleatorias. Tal como se utiliza el término de la presente invención, un "hidrato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución de agua, aunque puede se hidratado, no es un hidrato tal como se utiliza el término de la presente in ención.

Un "solvato", es una composición similar excepto que un solvente diferente al agua, reemplaza el agua. Por ejemplo, el metanol o etanol pueden formar un "alcoholato", el cual nuevamente puede ser estoiquiométrico o no estoiquiométrico. Tal como se utiliza el término en la presente invención, un "solvato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución en un solvente, aunque puede ser solvatado, no es un solvato tal como el término se utiliza en la presente invención.

Un "profármaco", tal como se sabe en la técnica es una sustancia que puede ser administrada a un paciente, en donde la sustancia es convertida in vivo mediante la acción de bioquímicos dentro del cuerpo del paciente, tal como enzimas, al ingrediente farmacéutico activo. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres de grupos de ácido carboxílico, que pueden ser hidrolizados mediante esterasas endógenas tal como se encuentran en el torrente sanguíneo de humanos y otros mamíferos.

Además, cuando se describen características o aspectos de la presente invención en términos de grupos de Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la presente invención también se describe por lo tanto, en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush. Por ejemplo, si X se describe como seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, se describen completamente las reivindicaciones para X siendo bromo y las reivindicaciones para X siendo bromo y cloro. Además, cuando las características o aspectos de la presente invención se describen en términos de grupos de Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la presente invención también se describirá por lo tanto, en términos de cualquier combinación de miembros individuales o subgrupos de miembros de los grupos de Markush. Por lo tanto, por ejemplo, si X se describe como seleccionada del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, y Y se describe tal como se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo, las reivindicaciones para X siendo bromo, y Y siendo metilo, serán descritas completamente.

En diversas modalidades, el compuesto o conjunto de compuestos, ya sea por sí mismos o tal como se utiliza en la práctica de las modalidades de los métodos de la presente invención, puede ser cualesquiera de las combinaciones y/o sub-combinaciones de las diversas modalidades mencionadas.

Pueden aplicar provisiones a cualquiera de las categorías o modalidades descritas, en donde cualquiera de una o más de las modalidades o especies antes descritas, pueden excluirse de dichas categorías o modalidades.

Más específicamente, el compuesto de la presente invención puede ser cualquiera de los ejemplos específicos mostrados más adelante, como compuestos de ejemplo de la presente invención.

Diversas modalidades de la presente invención, proporcionan un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, tautómero, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo. en donde una línea punteada significa que puede estar presente un enlace simple o un enlace doble, siempre que existan dos enlaces dobles y tres enlaces simples en el anillo que comprende A1, A2 y A3; A1, A2, y A3 cada uno es independientemente C o O o es N cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de un enlace doble y un enlace simple o es NR, en donde R es H o (Ci -C6)alquilo cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de dos enlaces simples; siempre que no más de una de A1, A2 y A3 sea C y que al menos una de A1, A2 y A3 sea N o NR; siempre que únicamente uno de A1, A2 y A3 sea O; L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace; (CHR')n en donde R' es H o (Ci-C6)alquilo y n es 1 , 2 ó 3; o u n heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tiofenilo, fenilo, furanilo o benzotiofenilo, y en donde dicho heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; J, independientemente en cada surgimiento es F, Cl, Br, I, OR', OC(0)N(R')2, CN, CF3, OCF3, CHF2> N02, R\ O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, N (R')CH2CH2OR', SR', SOR', S02R\ S02N(R')2, S03R\ C(0)R\ C(0)C(0)R\ C(0)CH2C(0)R\ C(S)R', C(0)OR', OC(0)R\ OC(0)OR', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2) C(S)N(R1)2, (CH2)0.2NHC(O)R\ (CH2)0-2N(R1)2, (CH2)0.2N(R')N(R')2, N (R1) N (R1) C (O) R' , NÍR'JNIR'ICÍOJOR', N (R')N (R')CON (R')2, N(R')S02R', N(R')S02N(R')2> N(R')C(0)OR\ N(R')C(0)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(0)N(R')2, N(R')C(S)N (R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C( = NH)N(R')2, C(0)N(OR')R' o C( = NOR')R', en donde dos grupos J juntos pueden formar un anillo; en donde R' es independientemente en cada surgimiento hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo se sustituye con 0 a 3 J; o en donde dos grupos R' junto con un átomo de nitrógeno o con dos átomos de nitrógeno adyacentes a los cuales se unen, pueden formar juntos un (C3-C8) heterociclilo sustituido con 0 a 3 J; comprendiendo opcionalmente en forma adicional 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, S(O) y S(0)2; R5 es un cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo mono o bicíclico, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 5 J, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede ser fusionado, puenteado, o estar en una configuración espiro con uno o más anillos de cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo adicionales, cualesquiera de los cuales puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático, y cualesquiera de los cuales es sustituido con 0 a 5 J; R6 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es independientemente mono- o pluri- sustituido con J, (Ci-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (Cr C6)haloalquilo, hidroxilo, halo, (d -C6) aloalcoxi , cicloalquil (d -C6)alquilo, heterociclil(C, -C6)alquilo, aril(Ci-C6)alquilo, heteroaril(C1-C6)alquilo, OR3, en donde R3 comprende H o (d-C6)alquilo o NR42 en donde cada R4 comprende independientemente H o (Ci -C6)alquilo o en donde dos grupos R4 junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un (C3-C8)heterociclilo el cual puede comprender opcionalmente en forma adicional 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, S(O) y S(0)2; o R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, R3, R4, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede ser sustituido en forma adicional con J; y siempre que (i), (¡i), (iii) o (iv) aplique: (i) L' es un enlace o (CHR')n y R5 es una porción de anillo bicíclica, la cual es opcionalmente sustituida con 0 a 5 J, en donde la porción de anillo bicíclico es cualesquiera de a-i a a-xxviii en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: a-i a-ii a-iii a-iv a-v a-vi a-vii a-v¡¡¡ a-xxvi a-xxvii a-xxviii siempre y cuando R5 sea cualquiera de a-xvii o a-xix, entonces L2 es un enlace o (CHR')n; (ii) L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n; R5 es una porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituida con 0 a 3 J1, en donde J1 es OR', CF3, Cl, Br, F, CN, 0(d -C6)alcoxi, 0(Ci -C6)cicloalcoxi, alquilo o N(R')2 y 'en donde la porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros es cualesquiera de b-i a b-xüi, en donde la línea ondulada indica un punto de adhesión: b-ix b-x b-xi (iii) L1 es un enlace o (CHR')n, y L2 es un heteroarilo sustituido con 0 a 3 J en donde heteroarilo es c-i o c-ii, en donde la línea ondulada indica un punto de adhesión: c-¡ c-ii o (iv) L1 es un enlace o (CHR')n y L2 es un enlace o (CHR')n o un fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 son seleccionados independientemente de fenilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con 0 a 5 surgimientos de J; siempre y cuando si L2 es un enlace y R5 y R6 son ambos fenilo, entonces R5 se sustituye con al menos uno de 4-CN, 3-alquil-NHR', 3 - a I q u i 1 -OR', 4-alquil-OR', o 2,3-d¡alquilo y R6 se sustituye con al menos 4-OR'; siempre que cuando (ii), (iii) o (iv) aplique, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es uno de los siguientes: En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, L2 es un enlace.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, A1 y A son N y A es O.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, A2 y A3 son N y A1 es O, o A1 y A2 son N y A3 es O.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, A1 y A2 son N y A3 es NR.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, A1 es C, A2 es N y A3 es O.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, A1 es O, A2 es N y A3 es C.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n, y R5 o R6, o ambos, comprenden un anillo heteroarilo. Por ejemplo, al menos un anillo heteroarilo de R5 o R6 puede ser un piridinilo o un N-óxido de piridinilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofurilo, ¡ndolilo, indolinilo, piperidinilo, quinolilo o isoquinolilo; en donde cualquier heteroarilo es sustituido con 0 a 5 J. Más específicamente cualquier heteroarilo puede ser sustituido con 0 a 5 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2 o S02N(R')2.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace o (CHR')n, y R5 o R6, o ambos, comprenden un anillo carbocíclico bicíclico, en donde el anillo carbocíclico bicíclico es sustituido con 0 a 5 J. Más específicamente, cualquier anillo carbocíclico bicíclico puede ser sustituido con 0 a 5 R1, F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2 o S02N(R')2.

Por ejemplo, L1 puede ser un enlace y R5 puede ser una porción de anillo bicíclico que se sustituye con 0 a 5 J, en Conde ,a porción de anilio bicíc.ica es cualesquiera de a-i a xxv.... en donde ,a„'nea onduiada indica un punto de adhesión a-xxvi a-xxvii a-xxviü en donde cualesquiera de las porciones de anillo bicíclico es sustituido con 0 a 5 J.

Por ejemplo, L1 y L2 cada una puede ser uii enlace; y R5 puede ser una porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros sustituida con 0 a 3 surgimientos de J1; en donde J1 se selecciona del grupo que consiste en OR', CF3, Cl, Br, F, CN, 0(Ci-C6)alcoxi, 0(Ci -C6) cicloalcoxi , alquilo, N(R')2; y en donde la porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituida de R5, es cualesquiera de b-i a b-xiii: b-xii b-xiii en donde cada una de las porciones de anillo de heteroarilo de 6 miembros se sustituye con 0 a 3 J1.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, L1 puede ser un enlace, y L2 puede ser c-i o c-ii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: c-i c-i¡ en donde c-i y c-ii son sustituidas en forma adicional con 0 a 2 J.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, L puede ser un enlace y L2 puede ser un enlace o un fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 pueden ser selecciondos independientemente de fenilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 0 a 5 J; siempre que, si L2 es un enlace y R5 y R6 ambos son fenilo, entonces R5 es sustituido con al menos uno de 4-CN, 3-alquil-N(R')2, 3-alquil-OR' , 4-alquil-OR', o 2,3-dialquil, y R6 es sustituido con al menos 4-OR'.

Por ejemplo, la porción de anillo bicíclíco opcionalmente sustituido, puede ser cualquiera de a-i o a-viii. a-v a-vi a- vi i a-viii en donde cualesquiera de las porciones de anillo bicíclico se sustituye con 0 a 5 J.

Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede tener la fórmula l-B, sustituida en forma adicional con 0 a 5 J; 1-B.

Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede tener la fórmula l-C sustituida en forma adicional con 0 a 5 J: l-C.

Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede tener la fórmula l-D y ser sustituida en forma adicional con 0 a 5 J, y en donde R7 y R8 cada uno son independientemente H, OR\ OC(0)N(R')2> N(R')N(R')2, N (R') CH2CH20 R' , CN, CHF2, CF3, OCF3> N02, R\ -O, =S, C(O), S(O), N(R')2, SR\ SOR', S02R\ S02N(R')2, S03R' o C(0)R', o R7 y R8 juntos son =0, =NR' o =N(R')CH2CH2OR'.

Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede tener la fórmula l-F en donde R7 y R8 cada uno son seleccionados independientemente de H, OR", N(R")2 y SR", en donde R" es hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicl i lo o heteroarilo, en donde cualesquiera de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicli lo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; X es F, Cl, Br, I, CHF2, CN, CF3, N02 o OR'; Y es hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J. En varias modalidades, un compuesto de la presente invención puede ser cualquiera de: o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisomero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, la porción de anillo bicíclico puede ser cualquiera de a-ix a a-xv: a-ix a-x a-xi a-xi¡ a-xiii a-xiv a-xv a-xxvi a-xxvii a-xxviií en donde cualquiera de las porciones de anillo bicíclico puede ser sustituido con 0 a 5 J.

Más específicamente, en diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, el compuesto puede ser cualquiera de: o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisomero, solvato, hidrato o profármaco del mismo.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, la porción de anillo bicíclico sustituida opcionalmente puede ser cualquiera de a-xvi a xxv: a-??? en donde cualesquiera de las porciones de anillo bicíclico es sustituido con 0 a 5 J.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, el compuesto puede ser cualquiera de: 258 o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, la porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros sustituida de R5 puede ser cualquiera de b-i a b-v. en donde cualesquiera de las porciones de anillo de heteroarilo de 6 miembros se sustituye con 0 a 3 J1.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, el compuesto puede ser cualquiera de: 25 o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

Más específicamente, en diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, el compuesto puede ser cualquiera de: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

En diversas modalidades de un compuesto de la presente invención, el compuesto puede ser cualquiera de: ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

Más específicamente, el compuesto puede ser cualquiera de las siguientes: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

Más específicamente, el compuesto puede ser cualquiera de: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

En diversas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente adecuado.

En diversas modalidades, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención y un segundo medicamento. Por ejemplo, el segundo medicamento puede ser indicado médicamente para el tratamiento de esclerosis múltiple, rechazo de trasplante o síndrome de dificultad respiratoria en adulto.

Diversas modalidades de la presente invención proporcionan el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento adaptado para tratamiento de un trastorno o condición maligna, en donde la activación o inhibición del subtipo 1 de un receptor de esfingosina-1 -fosfato está médicamente indicada, que comprende un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, tautómero, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo. una línea punteada significa que puede estar presente un enlace simple o un enlace doble, siempre que existan dos enlaces dobles y tres enlaces simples en el anillo que comprende A1, A2 y A3; A1, A2, y A3 cada uno es independientemente C o O o es N cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de un enlace doble y un enlace simple o es NR, en donde R es H o (d -C6)alquilo, cuando N se une a dos átomos de anillo adyacentes a través de dos enlaces simples de carbono; siempre y cuando no más de uno de A1, A2 y A3 sea C y al menos uno de A1, A2 y A3 sea N o NR; siempre y cuando únicamente uno de A1, A2 y A3 sea O; L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace; (CHR')n en donde R' es H o (Ci-C6)alquilo y n es 1 , 2 ó 3; o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tiofenilo, fenilo, furanilo o benzotiofenilo, en donde dicho heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; J independientemente en cada surgimiento es F, Cl, Br, I, OR1, OC(0)N(R')2, CN, CF3, OCF3, CHF2> N02, R\ O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, N (R')CH2CH2OR', SR', SOR', S02R\ S02N(R')2) S03R\ C(0)R\ C(0)C(0)R', C(0)CH2C(0)R', C(S)R\ C(0)OR', OC(0)R', OC(0)OR', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2> C(S)N(R')2, (C H2) 0-2N H C (O) R' , (CH2)0. 2N(R')2, (CH2)o-2N(R,)N(R')2, N(R')N(R')C(0)R', NÍR'JNÍR'JCÍOJOR1, NÍR'lNfR'lCONÍR^, N(R')S02R', N(R')S02N(R')2, N(R')C(0)OR', N(R')C(0)R\ N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(0)N(R')2l N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR\ N(OR')R', C(=NH)N(R')Z, C(0)N(OR')R' o C( = NOR )R\ en donde dos grupos J juntos forman un anillo. En donde R' es independientemente en cada surgimiento hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; o en donde dos grupos R' junto con un átomo de nitrógeno o con dos átomos de nitrógeno adyacentes a los cuales se unen pueden formar juntos un (C3-C8) heterociclilo sustituido con 0 a 3 J; comprendiendo opcional mente en forma adicional 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, S(O) y S(0)2; R5 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo mono o bicíclico; cada uno puede ser sustituido con 0 a 5 J, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede ser fusionado, puenteado, o estar en una configuración espiro con uno o más anillos cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo adicionales, cualesquiera de los cuales puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico, saturado, parcialmente ¡nsaturado o aromático, y cualquiera de los cuales se sustituye con 0 a 5 J; R6 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es independientemente mono o pluri sustituido con J, (Ci-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (Ci- C6)haloalquilo, hidroxilo, halo, (Ci-C6)haloalcoxi, cicloalquil(d-C6)alquilo, heterociclil(Ci-C6)alquilo, aril(d-C6)alqu¡lo, heteroaril (Ci -C6)alquilo, OR3 en donde R3 comprende H o (d-C6)alquilo o NR42 en donde cada R4 comprende independientemente H o (Ci -C6)alquilo o en donde dos grupos R4 junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen forman un (C3-C8)heterociclilo que pueden comprender opcionaimente 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, S(O) y S(0)2; o R4 es cicloalquilo opcionaimente sustituido, arilo opcionaimente sustituido, heterociclilo opcionaimente sustituido o heteroarilo opcionaimente sustituido; en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, R3, R4, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede ser sustituido en forma adicional con J; siempre que (i), (ii), (iii) o (iv) aplique: (i) L1 es un enlace o (CHR')n y R5 es una porción de anillo bicíclico que es opcionaimente sustituida con 0 a 5 J, en donde la porción de anillo bicíclico es cualesquiera de a-i a a-xxviii en donde una línea punteada indica un punto de adhesión: (ii) L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n; R5 es una porción de anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituida con 0 a 3 J1, en donde J1 es OR', CF3> Cl, Br, F, CN, O (C 1 -C6) alcoxi , O (CT -C6)cicloalcoxi, alquilo o N(R')2, y en donde la porción de anillo heteroarilo de 6 miembros es cualesquiera de b-i a b-xiii, en donde la línea punteada indica un punto de adhesión: b-v b-vi b-vii b-viii b-ix b-x b-xi N-N 4 N \=N b-xii b-xiii (iii) L1 es un enlace o (CHR')n, y L2 es un heteroarilo sustituido con 0 a 3 J. en donde el heteroarilo es c-i o c-ii, en donde una línea punteada indica un punto de adhesión: c c-ü (iv) L1 es un enlace o (CHR')n y L2 es un enlace o (CHR')n o un fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 son seleccionados independientemente de fenilo o heteroarilo cada uno sustituido opcionalmente con 0 a 5 surgimientos de J; siempre y cuando si L2 es un enlace y R5 y R6 ambos son fenilo, entonces R5 se sustituye con al menos uno de 4-CN, 3-alquil-NHR', 3-alquil-OR', 4-alquil-OR', o 2,3-dialquilo y R6 se sustituye con al menos 4-OR'; siempre y cuando (ii), (iii) o (iv) aplique, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es uno de los siguientes: En diversas modalidades, la presente invención proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento en donde l_2 es un enlace.

En diversas modalidades, la presente invención proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento en donde A1 y A3 son N y A2 es O, o en donde A2 y A3 son N y A1 es O, o en donde A1 y A2 son N y A3 es O.

En diversas modalidades, la presente invención proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento en donde A1 y A2 son N y A3 es NR, o en donde A1 es C, A2 es N y A3 es O, o en donde A1 es O, A2 es N y A3 es C.

En diversas modalidades, la presente invención proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento en donde L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n, y R5 o R6, o ambos comprenden un anillo heteroarilo. Por ejemplo, al menos un anillo de heteroarilo de R5 o R6, puede ser piridinilo o un N-óxido de piridinilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofurilo, indolilo, indolinilo, piperidinilo, quinolilo o isoquinolilo; en donde cualquier heteroarilo es sustituido con 0 a 5 J; más específicamente el heteroarilo puede ser sustituido con 0 a 5 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3l CHF2 o S02N(R')2.

En diversas modalidades, la presente invención proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento en donde L y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n, y R5 o R6, o ambas, comprenden un anillo carbocíclico bicíclico, en donde el anillo carbocíclico bicíclico es sustituido con 0 a 5 J. Más específicamente, cualquier anillo carbocíclico bicíclico puede ser sustituido con 0 a 5 R', F, C I , Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2 o S02N(R')2.

En diversas modalidades, la presente invención proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento en donde L1 es un enlace y R5 es una porción de anillo bicíclico que es sustituida con 0 a 5 J en donde la porción de anillo bicíclico es cualesquiera de a-i a a-xxviii, en donde una línea punteada indica un punto de adhesión: a-i a-ii a-iii a-iv a-v a-vi a-vii a-viii a-xn a-xiii a-xiv a-xxvii a-xxv¡¡¡ en donde cualesquiera de las porciones de anillo bicíclico es sustituida con 0 a 5 J.

En diversas modalidades la presente invención proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento en donde L1 y L2 cada uno son un enlace; R5 es una porción de anillo heteroarilo de 6 miembros sustituida con 0 a 3 surgimientos de J1; en donde J1 se selecciona del grupo que consiste en OR', CF3, Cl, Br, F, CN, 0(Ci-C6)alcoxi, 0(Ci-C6)cicloalcoxi, alquilo, N(R')2; y en donde la porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros sustituida opcionalmente de R5 es cualesquiera de b-i a b-xiii: b-v b-vi b-vii b-viii b-xii b-xiii en donde cada una de las porciones de anillo heteroarilo de 6 miembros se sustituye con 0 a 3 J1. Más específicamente, L1 puede ser un enlace y L2 puede ser c-i o c-ii, en donde una línea punteada indica un punto de adhesión: c-i C-ll en donde c-i y c-ii cada una son sustituidas adicionalmente con 0 a 2 J.

En diversas modalidades, la presente invención proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento en donde L1 es un enlace y L2 es un enlace o es fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 son seleccionados independientemente de fenilo o heteroarilo cada uno sustituido con 0 a 5 J; siempre que si L2 es un enlace y R5 y R6 ambos son fenilo, entonces R5 es sustituido con al menos uno de 4-CN, 3- alquil-N(R')2, 3-alquil-OR', 4-alquil-OR', o 2,3-dialquilo, y R6 se sustituye con al menos 4-OR'. En diversas modalidades, la porción de anillo bicíclica opcionalmente sustituida puede ser cualquiera de a-i a a-viii. a-v a- vi a- vi i a-vni en donde cualesquiera de las porciones de anillo bicíclico se sustituye con 0 a 5 J.

En diversas modalidades, el compuesto utilizado para la fabricación de un medicamento puede tener la fórmula l-B sustituida en forma adicional con 0 a 5 J: En diversas modalidades, el compuesto utilizado para la fabricación de un medicamento puede tener la fórmula l-C sustituida en forma adicional con 0 a 5 J: I-C.

En diversas modalidades, el compuesto utilizado para la fabricación de un medicamento puede ser de la fórmula l-D y puede ser sustituido en forma adicional con 0 a 5 J, en donde R7 y R8 cada uno son independientemente H, OR', OC(0)N(R')2, N(R')N(R')2, N(R')CH2CH2OR', CN, CHF2, CF3, OCF3, N02, R\ = 0, =S, C(0), S(0), N(R')2, SR1, SOR', S02R', S02N(R')2, S03R' o C(0)R\ o R7 y R8 juntos son =0, =NR' o =N (R')CH2CH2OR'. l-D.

En diversas modalidades, el compuesto utilizado para la fabricación de un medicamento tiene la fórmula l-F. en donde R7 y R8 cada uno son seleccionados independientemente de H, OR", N(R")2 y SR", en donde R" es hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; X es F, Cl, Br, I, CHF2) CN, CF3, N02 o OR'; Y es hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J.

En diversas modalidades, la presente invención proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento en donde el compuesto comprende cualesquiera de los siguientes: ?? ?? ?? ?? ?? ?? Varias modalidades de la presente invención proporcionan un método de activación, agonismo, inhibición o antagonismo de un subtipo 1 de receptor esfingosina- 1 -fosfato que comprende contactar el subtipo 1 de receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, tautómero, estereoisómero , hidrato o solvato del mismo: en donde una línea punteada significa que puede estar presente un enlace simple o un enlace doble, siempre que existan dos enlaces dobles y tres enlaces simples en el anillo que comprende A1, A2 y A3; A1, A2 y A3, cada uno independientemente es C o O o es N cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de un enlace doble y un enlace triple o es NR, en donde R es H o (Ci -C6)alquilo cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de dos enlaces dobles; siempre y cuando no más de un A1, A2 y A3 sea C y al menos uno de A1, A2 y A3 sea N o NR; siempre y cuando únicamente uno de A1, A2 y A3 sea O; L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace; (CHR')n en donde R' es H o (Ci -C6)alquilo y n es 1 , 2 ó 3; o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tiofenilo, fenilo, furanilo o benzotiof enilo, y en donde dicho heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; J, independientemente en cada surgimiento es F, Cl, Br, I, OR', OC(0)N(R')2, CN, CF3, OCF3> CHF2, N02, R\ O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR1, SOR', S02R', S02N(R')2, S03R', C(0)R\ C(0)C(0)R\ C(0)CH2C(0)R\ C(S)R\ C(0)OR', OC(0)R', OC(0)OR', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2> C(S)N(R')2, (CH2)0-2'NHC(O) R', (CH2)0. 2N(R')2, (CH2)o-2N(R')N(R')2, N ( R') N ( R') C (O) R ' , NÍR'JNÍR'JCÍOJOR', NlR'JNÍR'JCO fR')^ N(R')S02R', N(R')S02N(R')2, N(R')C(0)OR', N(R')C(0)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(0)N(R')2, N ( R') C (S) N ( R ' )2 , N(COR')COR\ N(OR')R', C( = NH)N(R')2, C(0)N(OR')R' o C( = NOR')R', en donde dos grupos J juntos pueden formar un anillo; en donde R' es independientemente en cada surgimiento hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; o en donde dos grupos R1 junto con un átomo de nitrógeno o con dos átomos de nitrógeno adyacente a los cuales se unen, pueden formar un (C3-C8)heterociclilo sustituido con 0 a 3 J; comprendiendo opcionalmente en forma adicional 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionado del grupo que consiste en O, N, S, S(O) y S(0)2; R5 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo mono o bicíclico, cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 5 J, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede ser fusionado, puenteado, o estar en una configuración espiro con uno o más anillos cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo adicionales, cualquiera de los cuales puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico, saturado, parcialmente ¡nsaturado o aromático, y cualquiera de los cuales se sustituye con 0 a 5 J; R6 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo es independientemente mono o pluri sustituido con J, (Ci-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (Ci-C6)haloalquilo, hidroxilo, halo, (Ci -C6) haloalcoxi , cicloalquil(Ci-C6)alquilo, heterociclil {C -C6)alquilo, aril(Ci-C6)alquilo, heteroaril(Ci-C6)alquilo, OR3, en donde R3 comprende H o (Ci-C6)alquilo o NR42 en donde cada R4 comprende independientemente H o (d -C6)alquilo o en donde dos grupos R4 junto con un átomo de nitrógeno al cual se unen forman un (C3-C8) heterociclilo el cual comprende opcionalmente en forma adicional 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, S(O) y S(0)2; o R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, R3, R4, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede ser sustituido en forma adicional con J; y siempre que aplique (i), (ii), (iii) o (iv): (i) L1 es un enlace o (CHR')n y R5 es una porción de anillo bicíclico que es opcionalmente sustituida con 0 a 5 J, en donde la porción de anillo bicíclica es cualesquiera de a-i a a-xxviii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: a-i a-íi a-iii a-iv a-v a-vi a-vii a-viii a-ix a-xü a-xiii a-xiv a-xv a-xxvi a-xxvi i a-xxviii siempre y cuando R5 sea a-xvii o a-xix, de modo que L2 sea un enlace o (CHR')n; (ii) L y L2 son cada uno independientemente un enlace o (CHR')n; R5 es una porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituida con 0 a 3 J1, en donde J es OR\ CF3, Cl, Br, F, CN, 0(d -C6)alcoxi, 0(C^ -C6)cicloalcoxi, alquilo, o N(R')2 y en donde la porción de anillo heteroarilo de 6 miembros es cualquiera de b-i a b-xiii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: b-v b-vi b-v¡¡ b-viii b-ix b-x b-xi N-N . N— ' ^ ' ^=N b-xii b-xiii (i¡¡) L1 es un enlace o (CHR')n, y L2 es un heteroarilo sustituido con 0 a 3 J, en donde el heteroarilo es c-i o c-ii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: c-i c-ii o (iv) L1 es un enlace o (CHR')n y L2 es un enlace o (CHR')n o un fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 son seleccionados independientemente de fenilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con 0 a 5 surgimientos de J; siempre que si L2 es un enlace y R5 y R6 ambos son fenilo, entonces R5 es sustituido con al menos uno de 4-CN, 3-alquil-NHR', 3-alquil- OR1, 4-alquil-OR1, o 2,3-dialquilo y R6 se sustituye con al menos 4-OR1; siempre que, cuando aplique (ii), (iii) o (iv), el compuesto de la fórmula (I) no sea uno de los siguientes: En diversas modalidades, un método de la presente invención utiliza un compuesto en donde L2 es un enlace.

En diversas modalidades, un método de la presente invención utiliza un compuesto en donde A1 y A3 son N y A2 es O, o en donde A2 y A3 son N y A1 es O, o en donde A1 y A2 son N y A3 es O, o en donde A1 y A2 son N y A3 es NR.

En diversas modalidades, un método de la presente invención utiliza un compuesto en donde A1 es C, A2 es N y A3 es O, o en donde A1 es O, A2 es N y A3 es C, o en donde L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n, y R5 o R6, o ambos comprenden un anillo de heteroarilo. Por ejemplo, al menos un anillo heteroarilo de R5 o R6 puede ser piridinilo o N-óxido de piridinilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofurilo, indolilo, i n d o I i n i I o , piperidinilo, quinolilo o ¡soquinolilo; en donde cualquier heteroarilo puede ser sustituido con 0 a 5 J. Más específicamente, cualquier heteroarilo puede ser sustituido con 0 a 5 R', F, Cl, Br, I, OR1, CF3, OCF3, CHF2 o S02N(R')2.

En diversas modalidades, un método de la presente invención utiliza un compuesto en donde L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n, y Rs o R6, o ambos, comprenden un anillo carbocíclico bicíclico, en donde el anillo carbocíclico bicíclico es sustituido con 0 a 5 J. Por ejemplo, cualquier anillo carbocíclico bicíclico puede ser sustituido con 0 a 5 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2 o S02N(R')2.

En diversas modalidades, un método de la presente invención utiliza un compuesto en donde L1 es un enlace y R5 es una porción de anillo bicíclica que se sustituye con 0 a 5 J, en donde la porción de anillo bicíclica es cualesquiera de a-i a a-xxviii, en donde una línea ondulada indica un punto adhesión: a-v a-vi a-vn a-viu en donde cualquiera de las porciones de anillo bicíclico es sustituido con 0 a 5 J.

En diversas modalidades, un método de la presente invención utiliza un compuesto en donde L1 y L cada uno son un enlace; R5 es una porción de anillo heteroarilo de 6 miembros sustituida con 0 a 3 surgimientos de J1; en donde J1 se selecciona del grupo que consiste en OR', CF3, Cl, Br, F, CN, 0(C! -C6)alcoxi, 0(C! -C6)cicloalcoxi, alquilo, N(R')2; y en donde la porción de anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituida de R5 es cualquiera de b-i a b-xiii: b-xii b-xiii en donde cada una de las porciones de anillo heteroarilo de 6 miembros es sustituido con 0 a 3 J1, o en donde L es un enlace, y L2 es c-i o c-ii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: C-l c-ii en donde c-¡ y c-ii se sustituyen en forma adicional con 0 a 2 J.

En diversas modalidades, un método de la presente invención utiliza un compuesto en donde L1 es un enlace y L2 es un enlace o es fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 son seleccionados independientemente de fenilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 0 a 5 J; siempre que si L2 es un enlace y R5 y R6 ambos son fenilo, entonces R5 se sustituye con al menos uno de 4-CN, 3-alquil-N(R')2, 3-alquil-OR', 4-alquil-OR', o 2,3-dialquilo y R6 es sustituido con al menos 4-OR'.

En diversas modalidades, la porción de anillo bicíclico opcionalmente sustituida puede ser cualquiera de a-i a a-viii. a-v a- vi i a-viii en donde cualquiera de las porciones de anillo bicíclica se sustituye con 0 a 5 J.

En diversas modalidades, un método de la presente invención utiliza un compuesto que tiene la fórmula l-B sustituida en forma adicional con 0 a 5 J: l-B, o que tiene sustituida en forma adicional con 0 a 5 J: l-C, o que tiene la fórmula l-D y es sustituida en forma adicional con 0 a 5 J, y en donde R7 y R8 cada uno son independientemente H, OR', OC(0)N(R')2, N(R')N(R')2, N(R')CH2CH2OR\ CN, CHF2, CF3, OCF3, N02, R', = O, = S, C(O), S(O), N(R')2, SR', SOR', S02R\ S02N(R')2, S03R' o C(0)R\ o R7 y R8 juntos son = O, = NR', o = N(R')CH2CH2OR'. 1-D, o en donde el compuesto tiene la fórmula l-F en donde R7 y R8 cada uno son seleccionados independientemente de H, OR", N(R")2 y SR", en donde R" es hidrógeno o alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquiera de alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; X es F, Cl, Br, I, CHF2, CN, CF3, N02 o OR'; Y es hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquiera de alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J.

En diversas modalidades, un método de la presente invención utiliza un compuesto en donde el compuesto es cualquiera de los siguientes: ?? ?? ?? ?? ?? 25 ?? ?? En varias modalidades, un método de la presente invención utiliza un compuesto, en donde el compuesto activa o agoniza el subtipo 1 del receptor de esfingosina-1 -fosfato a un mayor grado que lo que el compuesto activa o agoniza otros subtipos del receptor de esfingosina- 1 -fosfato. Por ejemplo, el otro subtipo del receptor de esfingosina-1 -fosfato puede ser el subtipo 3. En diversas modalidades, el subtipo 1 del receptor de esfingosina-1 -fosfato puede colocarse dentro de un mamífero viviente.

En varias modalidades, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una condición maligna en un paciente, para la cual está indicada médicamente la activación, agonismo, inhibición o antagonismo de un receptor S1P1, en donde el método comprende contactar el receptor S1P1 de acuerdo con un método de la presente invención, administrando el compuesto al paciente en una frecuencia y durante un tiempo suficiente para proporcionar un efecto benéfico al paciente. Por ejemplo, la activación selectiva o el agonismo de un receptor del subtipo 1 de S1P con respecto a otros subtipos del receptor S1P, están indicados médicamente. Más específicamente, la condición maligna puede comprender esclerosis múltiple, rechazo de trasplante o síndrome de dificultad respiratoria en adultos. El método de la presente invención puede comprender además administrar una cantidad efectiva de un segundo medicamento al paciente, tal como cuando el segundo medicamento está adaptado para tratamiento de esclerosis múltiple, rechazo de trasplante o síndrome de dificultad respiratoria en adultos.

Composiciones y Tratamientos de Combinación Los compuestos S1P1, sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables de la presente invención, se pueden combinar con un transportador farmacéuticamente aceptable para proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para tratar las condiciones o trastornos biológicos aquí descritos en especies mamíferas, y más preferentemente en humanos. El transportador particular empleado en estas composiciones farmacéuticas puede variar dependiendo del tipo de administración deseada (por ejemplo, intravenosa, oral, tópica, en supositorio o parenteral).

Para preparar las composiciones en forma de dosificación líquida oral (por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones) se puede emplear un medio farmacéutico típico, tal como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de saborización, conservadores, agentes de coloración y similares. En forma similar, cuando se prepara en forma de dosificación sólida oral (por ejemplo, polvos, tabletas y cápsulas) se pueden emplear transportadores tales como almidones, azúcares, diluyentes, í agentes de granulado, lubricantes, enlazadores, agentes de desintegración y similares.

Otro aspecto de una modalidad de la presente invención, proporciona composiciones de los compuestos de la misma, solos o en combinación con otro inhibidor S1 P1 u otro tipo de agente terapéutico, o ambos. Tal como se establece en la presente invención, los compuestos de la presente invención incluyen estereoisómeros, tautómeros, solvatos, hidratos, sales incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. Las composiciones que contienen un compuesto de la presente invención, se pueden preparar a través de técnicas convencionales, por ejemplo, tal como se describe en la Publicación de Remington: Ciencia y Práctica de Farmacia Edición 19, 1995, incorporada a la presente invención como referencia. Las composiciones pueden estar en forma convencionales (por ejemplo, cápsulas, tabletas, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.

Las composiciones típicas incluyen un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual puede ser un transportador o un diluyente. Por ejemplo, el compuesto activo normalmente será mezclado con un transportador, o diluido a través de un transportador, guardado dentro de un transportador el cual puede estar en la forma de una ampolleta, cápsula, sobre, papel u otro contenedor. Cuando el compuesto activo se mezcla con un transportador o cuando el transportador sirve como un diluyente, puede ser un material sólido., semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede ser adsorbido en un transportador sólido granular, por ejemplo contenido en un sobre. Algunos ejemplos de transportadores adecuados son agua, soluciones de sal, alcoholes, polietilen glicoles, aceite de castor polihidroxietoxilado, aceite de coco, aceite de oliva, gelatina, lactosa, térra alba, sacarosa, dextrina, magnesio, carbonato, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico y éteres alquílicos inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos de ácido graso, ésteres de ácido graso de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. En forma similar, el transportador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol, solo o mezclado con una cera.

Las formulaciones se pueden mezclar con agentes auxiliares que no reaccionan en forma perjudicial con los compuestos activos. Dichos aditivos pueden incluir agentes de humectación, agentes de emulsificación y suspensión, sales para influenciar la presión osmótica, amortiguadores y/o sustancias de coloración, agentes de conservación, agentes de edulcoración o agentes de saborización. Las composiciones también pueden ser esterilizadas si se desea.

La ruta de administración puede ser cualquier ruta que transporte efectivamente el compuesto activo de la presente invención que inhiba la actividad enzimática de la cinasa de adhesión focal al sitio de acción adecuado o deseado, tal como administración oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica o parenteral, por ejemplo, rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solución oftálmica, o un ungüento, siendo preferida la ruta oral.

Para administración parenteral, el transportador normalmente comprenderá agua estéril, aunque también se pueden incluir otros ingredientes que ayuden a la solubilidad o sirvan como conservadores. Además, también se pueden preparar suspensiones inyectables, caso en el cual se pueden emplear transportadores líquidos, agentes de suspensión y similares adecuados.

Para administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden formular utilizando bases humectantes, blandas tales como ungüentos o cremas. Si se utiliza un transportador sólido para administración oral, la preparación puede ser en tabletas, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pelet, o puede estar en la forma de una grajea o pastilla. Si se utiliza un transportador líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril, tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.

Las formas de dosificación inyectables generalmente incluyen suspensiones acuosas o suspensiones en aceite que se pueden preparar utilizando un agente de dispersión o humectación adecuado, y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en una fase de solución o en la forma de una suspensión, la cual se prepara con un solvente o diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Como alternativa, los aceites estériles se pueden emplear como solventes o agentes de suspensión.

Preferentemente, el aceite o ácido graso es no volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono, di o triglicéridos.

Para inyección, la formulación también puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución adecuada tal como se describió anteriormente. Los ejemplos de éstos incluyen, pero no se limitan a, polvos secados por congelación, secados en forma giratoria o secados con rocío, polvos amorfos, gránulos, precipitados o particulados. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, tensoactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de éstos. Los compuestos pueden formularse para administración parenteral mediante inyección tal como mediante inyección de bolo o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede estar en ampolletas o en contenedores de dosis múltiple. Las formulaciones de la presente invención se pueden diseñar para proporcionar la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente, empleando procedimientos conocidos en la técnica. Por lo tanto, las formulaciones también se pueden formular para liberación controlada o para liberación lenta. J Las composiciones contempladas de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o pueden administrarse en una forma de liberación extendida para proporcionar un efecto de almacenamiento y/o suministro prolongado. Por consiguiente, las formulaciones pueden ser comprimidas en pelets o cilindros e implantarse en forma intramuscular o subcutánea como inyecciones de depósito. Dichos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables, por ejemplo, poliláctido-poliglucólido. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli(anhídridos).

Para administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la presente invención que inhibe la actividad enzimática de la cinasa de adhesión focal, disuelta o suspendida en un transportador líquido, preferentemente un transportador acuoso, para aplicación en aerosol. El transportador puede contener aditivos tales como agentes de solubilización , por ejemplo, propilenglicol, tensoactivos, aumentadores de absorción tales como lecitina, (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservadores tales como parabenos .

Para aplicación parenteral, particularmente adecuadas son las soluciones o suspensiones inyectables, preferentemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en el aceite de castor polihidroxilado.

Las tabletas, pastillas o cápsulas que tienen talco y/o un transportador o enlazador de carbohidrato o similares, son particularmente adecuadas para aplicación oral. Los transportadores preferidos para tabletas, pastillas o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de papa. Se puede utilizar un jarabe o elixir en casos en donde se puede emplear un vehículo endulzado.

Una tableta típica que puede ser preparada mediante técnicas de generación de tabletas convencionales, puede contener: Centro: Compuesto activo (como un compuesto libre o sal del mismo) 250 mg Dióxido de silicón coloidal (Aerosil)® 1.5 mg Celulosa microcristalina (Avicel)® 70 mg Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol)® 7.5 mg Estearato de magnesio Ad.

Recubrimiento: HPMC aprox. 9 mg *Mywacett 9-40 aprox. 0.9 mg *Monoglicérido adiado utilizado como plastificante para recubrimiento de película Una cápsula típica para administración oral contiene compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un cernidor de malla 60 y se empaca en una cápsula de gelatina No. 1. Se produce una preparación inyectable típica colocando en forma aséptica 250 mg de los compuestos de la presente invención en un frasco, secando asépticamente por congelación y sellando. Para uso, los contenidos del frasco se mezclan con 2 ml_ de solución salina fisiológica estéril, para producir una preparación inyectable.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un humano que necesita de dicho tratamiento, prevención, eliminación, alivio o disminución de una condición maligna, la cual es transmitida a través de la acción de S1P1, por ejemplo, esclerosis múltiple, rechazo de trasplante y síndrome de dificultad respiratoria en adultos.

Las composiciones farmacéuticas y los compuestos de la presente invención, se pueden administrar generalmente en la forma de una unidad de dosificación (por ejemplo tableta, cápsula, etc.) en una cantidad de desde aproximadamente 1 µ/kg de peso corporal hasta aproximadamente 1 g/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 5 µ/kg de peso corporal hasta aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de aproximadamente 10 µ/kg de peso corporal hasta aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de aproximadamente 20 µ/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Los expertos en la técnica reconocerán que la cantidad particular de composición farmacéutica y/o compuestos de la presente invención administrada a un individuo, dependerá de un número de factores que incluyen sin limitación, el efecto biológico deseado, la condición del individuo y la tolerancia del individuo al compuesto.

Los compuestos de la presente invención son efectivos en un amplio rango de dosificaciones. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, se pueden utilizar dosis de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 5000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2000 mg, y más preferentemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2000 mg al día. Una dosificación típica es de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1000 mg al día. En la elección de un régimen para pacientes puede ser necesario frecuentemente comenzar con una mayor dosificación, y cuando la condición está bajo control, reducir la dosis. La dosis exacta dependerá de la actividad del compuesto, modo de administración, de la terapia deseada, forma en la cual se administra, el sujeto que será tratado y el peso corporal del sujeto que será tratado, y la preferencia o experiencia del médico o veterinario que está a cargo. Se puede determinar la bioactividad del agonista S1P1 de los compuestos de la presente invención, a través del uso de un sistema de ensayo in vivo que mide la activación de S1P1, que puede ser expresada como valores EC50, tal como es bien sabido en la técnica, los inhibidores de la presente invención se pueden determinar a través del método descrito en los ejemplos.

Generalmente, los compuestos de la presente invención se suministran en una forma de dosificación unitaria incluyendo de aproximadamente 0.05 mg hasta aproximadamente 1000 mg de ingrediente activo junto con un transportador farmacéuticamente aceptable por dosificación unitaria.

Normalmente, las formas de dosificación adecuadas para administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica incluyen de aproximadamente 125 pg hasta aproximadamente 1250 mg, preferentemente de aproximadamente 250 pg hasta aproximadamente 500 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 2.5 mg hasta aproximadamente 250 mg, de los compuestos mezclados en adiciones con un transportador farmacéuticamente aceptable o diluyente.

Las formas de dosificación pueden administrarse diariamente, o más de una vez al día, tal como dos o tres veces al día. Como alternativa, las formas de dosificación se pueden administrar en forma menos frecuente que diario, tal como cada dos días, o en forma semanal, o si esto es aconsejable por el médico que lo prescribe.

Una modalidad de la presente invención también comprende profármacos de un compuesto de la presente invención, los cuales en la administración pasan por conversión química a través de procesos metabólicos u otros procesos fisiológicos antes de volverse sustancias farmacológicas activas. La conversión mediante procesos metabólicos y otros procesos fisiológicos incluye sin limitación transformación química enzimática (por ejemplo, catalizados en forma enzimática específica) y no enzimática (por ejemplo, inducido a base de un ácido o base general o específico) del profármaco en la sustancia farmacológica activa. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de un compuesto de la presente invención los cuales son fácilmente convertibles in vivo de un compuesto de la presente invención. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen por ejemplo en la Publicación de Diseño de Profármacos, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

En otra modalidad, se proporcionan métodos para elaborar una composición de un compuesto aquí descrito, incluyendo formular un compuesto de la presente invención con un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para administración oral. En algunas de dichas modalidades, los métodos pueden incluir además el paso de formular la composición en una tableta o cápsula. En otras modalidades, el transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para administración parenteral. En algunas de dichas modalidades, los métodos incluyen además el paso de liofilizar la composición para formar una preparación I i of i I izada .

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma terapéutica en combinación con i) uno o más de otros inhibidores S1P1 y/o ii) uno o más de otros tipos de inhibidores de cinasa de proteína y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos que se pueden administrar en forma oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada (por ejemplo en secuencias o no en secuencias) o mediante inyección juntos o separados (por ejemplo, en secuencias o no en secuencias).

Por consiguiente, en otra modalidad, la presente invención proporciona combinaciones que comprenden: a) un compuesto de la presente invención tal como se describe en la misma; y b) uno o más compuestos que comprenden: i) otros compuestos de la presente invención, ii) otros medicamentos adaptados para el tratamiento de una condición maligna para la cual está médicamente indicada la activación de S1P1 , por ejemplo esclerosis múltiple, rechazo de trasplante o síndrome de dificultad respiratoria en adulto.

Las combinaciones de la presente invención incluyen mezclas de compuestos de (a) y (b) en una formulación simple y compuestos de (a) y (b) como formulaciones separadas. Algunas combinaciones de la presente invención, se pueden empacar como formulaciones separadas en un equipo. En algunas modalidades, dos o más compuestos de (b) se formulan juntos, aunque un compuesto de la presente invención se formula por separado.

Las dosificaciones y formulaciones para otros agentes que serán empleados, cuando es aplicable, serán tal como se establece en la última edición de la Publicación "Referencia de escritorio de Especialistas" (Physicians' Desk Reference) , incorporada a la presente invención como referencia.

Métodos de Tratamiento En diversas modalidades, la presente invención proporciona un método para activar o agonizar (es decir, tener un efecto agónico, para actuar como un agonista) un subtipo de receptor de esfingosina- 1 -fosfato, tal como S1 P1 , con un compuesto de la presente invención. El método implica contactar el receptor con una concentración adecuada de un compuesto de la presente invención para brindar la activación del receptor. El contacto puede tener lugar in vitro, por ejemplo llevando a cabo un ensayo para determinar la actividad de activación de receptor S1 P de un compuesto de la presente invención que pasa por experimentación relacionada con una presentación para aprobación de regulación.

El método para activar un receptor S1P, tal como S1P1 , también puede llevarse a cabo in vivo, esto es, dentro del cuerpo vivo de un mamífero, tal como un paciente humano o un animal de prueba. El compuesto de la presente invención puede suministrarse al organismo vivo a través de una de las rutas tal como se describe anteriormente, por ejemplo, en forma oral, o puede proporcionarse en forma local dentro de los tejidos del cuerpo, por ejemplo mediante inyección de un tumor dentro del organismo. En la presencia del compuesto de la presente invención, tiene lugar la activación del receptor, y se puede estudiar el efecto de la misma.

Una modalidad de la presente invención proporciona método de tratamiento de una condición maligna en un paciente para el cual la activación de un receptor S1 P, tal como S1P1, está indicada médicamente, en donde al paciente se le administra el compuesto de la presente invención en una dosificación, en una frecuencia, y durante un tiempo para producir un efecto benéfico en el paciente. El compuesto de la presente invención se puede administrar a través de cualquier medio adecuado, cuyos ejemplos se describieron anteriormente. Procedimientos experimentales para estudiar la internalización inducida por agonista, fosforilación de receptor y poliubiquitinación de receptor en células SIPi^-GFP expresadas en forma estable Materiales. Se obtuvo S1P de Biomol. El agonista receptor S1P, AFD-R, fue un obsequio del Dr. Brickman (Novartis Pharma). Los anticuerpos anti-GFP (ab-1218 y ab-6556) fueron de Abcam, el anticuerpo P4D1 anti-ubiquitina fue de Santa Cruz, los geles SDS-PAGE 4-12% Tris-Glicina Novex fueron de Invitrogen, el ortofosfato P32 fue de Perkin-Elmer. El suero de bovino fetal (FBS) y FBS-desprendido-carbón fueron de Hyclone, y otros reactivos de cultivo fueron de TSR1 Supply Center (suministrado por Invitrogen y Gibco BRL).

Cultivo celular. Las células HEK-293 que expresan en forma estable el receptor S1Pi humano etiquetado-GFP (S1Pi-GFP) y las células 293-vector-GFP fueron un obsequio de Dr Timothy Hla (Connecticut Health Science Center). Las células se mantuvieron en un medio de Eagle modificado con alto contenido de glucosa que contiene GlutaMAX, y suplementado con 10% de FBS, 1% de solución de penicilina/estreptomicina y seleccionados con 500 ug/ml G418 (Gibco BRL).

Estudios de generación de imagen de microscopio para internalización de SIP-^GFP transmitida por ligando Las células SIP1-GFP simples crecidas en correderas de vidrio recubiertas con gelatina, se utilizaron para estudiar la internalización de SI PT-GFP inducida por ligando. Las células fueron incubadas durante la noche en un medio FBS desprendido-carbón (cs-FBS) antes del inicio del experimento, y todas las incubaciones posteriores fueron realizadas en 15 ug/ml de ciclohexamida que contiene medio cs-FBS. Las células fueron incubadas con agonistas (o control de vehículo durante los tiempos indicados, y las reacciones fueron terminadas mediante la eliminación del medio, y lavando con PBS. En los experimentos con el antagonista W146, el antagonista o vehículo fue agregado a las células durante 30 a 45 minutos antes de la incubación del agonista. Las células se fijaron en 3.7% de paraformaldeh ido durante 10 minutos y se montaron sobre . correderas de vidrio utilizando un medio de montaje GelMount. Las células fueron escaneadas con un microscopio de fluorescencia confocal de escaneo Olympus BX61. Para detectar GFP, se excitó la fluorescencia utilizando un láser de argón en una longitud de onda de 488 nm, y la longitud de onda absorbida fue detectada para 510 a 520 nm de GFP. Se obtuvieron fotomicrografías de ligando versus vehículo, utilizando el software Metamorph y las imágenes fueron evaluadas (en Photoshop) con respecto a la aparición o no del patrón de internalización SIP1-GFP vesicular, un patrón característico adoptado por la mayor parte de los receptores acoplados por proteína G después de la estimulación con ligando. poliubiquitinación S 1 P estimulada por ligando El efecto del reclutamiento estimulado por agonista de las cadenas de poli-ubiquitina para SIPi-GFP, fue analizado mediante experimentos de inmunoprecipitación-inmunomanchado con anticuerpos anti-GFP. Las células fueron sembradas en platos de 35 mm y crecidas a una confluencia de -95% utilizando un medio de crecimiento regular. El medio de crecimiento fue reemplazado por el medio cs-FBS y las células fueron incubadas durante la noche. Se incubaron fármacos o vehículo (ambos elaborados en un medio cs-FBS) durante los tiempos indicados. Al final de la incubación, las monocapas fueron lavadas dos veces en PBS enfriado con hielo y los lisados fueron obtenidos mediante incubación en amortiguador RIPA (50 mM Tris-HCI, pH 7.5, 150 mM NaCI, 1 mM EDTA, 1% Nonidet P-40, 0.5% desoxicolato de sodio, 0.1% SDS) más inhibidores de proteasa (tabletas Complete, Roche), y 1 mM de NaV04, 1 mM de NaF y 0.5 M de B-glicerol-fosfato. Los lisados celulares fueron aclarados mediante centrifugación (10,000 xg, 15 minutos) y la concentración de proteína de los sobrenadantes del lisado fue determinada a través del método BCA (Pierce). Se incubaron durante la noche a una temperatura de 4°C, cantidades iguales de lisados (0.5-1 mg) con un anticuerpo GFP monoclonal (1 ug de anticuerpo por 400 ug de proteína), seguido de incubación con cuentas de proteína-sefarosa A (2h, 4C). Las cuentas fueron recubiertas mediante centrifugación (10,000 xg, 1 minuto) y lavado: amortiguador 3x RIPA: PBS (1:1) sin inhibidores de proteasa y dos veces en PBS. Las cuentas fueron suspendidas en amortiguador 2X Laemli que contiene 2-mercaptoetanol, hervidas durante 10 minutos y las proteínas en las cuentas separadas mediante SDS-PAGE en Novex, 4 a 12% de geles Tris-Glicina. Los geles se transfirieron en forma subsecuente a membranas PVDF y se sondearon durante la noche (4C) con un anticuerpo GFP policlonal (1:10,000) para detección de expresión S1Pi-GFP o P4D1 (1:200 a 1:800) para detectar el complejo poliubiquitinado mediante SIP1-GFP. Se visualizaron anticuerpos etiquetados con peroxidasa de rábano mediante quimioluminiscencia ECL (Amersham Biosciences) .

Fosforilación estimulada por agonistas de S1PL-GFP en células HEK293 Las células que expresan en forma estable el S1Pi humano etiquetado-GFP, se etiquetaron en forma metabólica con P32 ortofosfato (80 pCi/ml, Perkin Elmer) durante 2 horas y se incubaron en forma subsecuente con agonistas en las concentraciones indicadas durante los tiempos indicados a una temperatura de 37°C. Las incubaciones se terminaron mediante eliminación de agonista y lavado PBS, y el receptor fue ¡nmunoprecipitado con un anticuerpo GFP de cantidades de proteína iguales de Usados celulares. El receptor ¡nmunoprecipitado fue. separado mediante SDS-PAGE, y se evaluó la incorporación de P32 en el receptor estimulado por agonista mediante autorradiograf ía (-80C, exposición 24 horas. Internalizacion, ubiquinación y fosforilación de S1P1-GFP Durante el curso de los estudios de optimización con plomo, se evaluaron los compuestos SR-917, el compuesto 32 y el compuesto 236 a profundidad en diversos estudios biológicos. SR-917 es un agonista conocido del receptor S1P1, indexado en NIH Molecular Librarles Small Molecule RepositoryMLMSR, y de la ID del compuesto es 976135. Está comercialmente disponible en ChemBridge Screening Library.

La estimulación agonista del receptor S1P1 se modula mediante degradación de receptor. La estimulación de ligando induce la fosforilación, internalización, poliubiquinación y degradación del receptor (González-Cabrera, Hla y asociados 2007). Igual que AFD-R y SIP, la estimulación con el compuesto sintético identificada mediante clasificación de alto rendimiento, SR-917, da como resultado la internalización de S1P1-GFP, la fosforilación y poliubiquinación de proteína; ver figura 1.

El compuesto 32, induce en forma robusta la internalización y poliubiquinación con 5178 y estos efectos son bloqueados por el antagonista S1P1, W146R; ver figura 2.

El compuesto 236, igual que otros compuestos en la serie, induce la poliubiquinación de S1P1; ver figura 3.

Se observó que S1P y el agonista específico de S1P1, SEW2897, induce la linfopenia (Wei, Rosen y asociados 2005). SR-917 y el compuesto 32, suministrados mediante gavaje, no indujeron la linfopenia en ratones. El compuesto 236, en 10 mgpk mediante gavaje, indujo linfopenia; ver figura 4. El compuesto 236 es soluble en agua en 0.5 mg/mL y la administración tanto i.v. como i.p. induce linfopenia (Sanna, Leaf).

Farmacocinéticas A partir de los estudios iniciales de eficacia en ratones (figura 5), los niveles en plasma del compuesto 236 a las 5 horas fueron: 395/87.6 Promedio/SD. La estabilidad en microsomas hepáticos para el compuesto 236 fue dependiente de la especie. En microsomas humanos, el compuesto fue muy estable y moderadamente estable con ratas. Todos fueron dependientes de NADPH. En la presencia de 1.8 mg/ml de microsomas hepáticos, las vidas medias (minutos) son estables en humanos, en ratón 50, en rata 16.

Los aminoácidos polares S1P1 esenciales para la activación transmitida por S1P, no son requeridos para la activación de receptor S1P1 a través del compuesto 236. S1P requiere diversos aminoácidos polares (R120, E121 y R292) que delinean la cavidad de enlace del ligando para activación completa (Jo, Sanna y asociados 2005). Las cadenas laterales polares S1P1 de los residuos R120, El 21 y R29 forman puentes de sal con el fosfato de S1P1 y S1P que únicamente pueden activar en forma mínima los mutantes R120A, E121A y R292A. En contraste, los receptores S1P1 tipo natural y S1P1 mutantes R120A, E121A y R292A se activan en forma indistinguible a través del compuesto 236 (figura 6).

Ejemplos Se sintetizaron los siguientes compuestos y se evaluaron en bioensayos tal como se describe en la presente invención. Procedimientos sintéticos Solventes para extracción: graso ACS. Solventes para reacción: grado de reactivo. Reactivos: a menos que se indique de otra manera, de Alfa Aesar, Fisher y Aldrich la calidad más alta disponible. TCL: placas de aluminio F254 de gel de sílice 60 (Whatman, tipo A1 Sil G/UV, capa 250 pm); visualización mediante absorción UV. La cromatografía instantánea se llevó a cabo sobre gel de sílice 60 (0.40-0.63 mm, malla 230-440, EM Science). RMN: 1H: valores d en ppm (TMS como un estándar interno); 13C: valores d en ppm (TMS como estándar interno) Las reacciones fueron monitoreadas mediante LC/MS.

Procedimiento general para reducir el aldehido: A una suspensión agitada del aldehido (1.0 equiv, 0.4M) y gel de sílice (catalítico) en etanol a una temperatura de 0°C se le agregó NaBH4 (1/3 equiv). La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó mediante CC en hexano/EtOAc (7:3).

Procedimiento general para sintetizar las amidoximas: A una suspensión agitada de clorhidrato de hidroxilamina (1.1 equiv) y Na2C03 (1.1 equiv) en etanol se le agregó en una porción, el benzonitrilo correspondiente (1 equiv). La mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas seguido de la adición de NHaOH.Hd (1.1 equiv) y Na2C03 (1.1 equiv), la reacción se sometió a reflujo durante 6 horas adicionales. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió. El sólido se lavó con etanol y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. La amidoxima cruda se recristalizo a partir de EtOAc/Hexanos y se utilizó sin purificación adicional.

Procedimiento general para oxidazoles sintetizados: A una solución en agitación de ácido 3,4-dietoxibenzoico (1 equiv, 0.2M) en DMF se le agregó en secuencias HOBt (1.3 equiv) y EDCI (1.3 equiv) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos seguido de la adición, en una sola porción, de la amidoxima correspondiente (1.3 equiv, del paso anterior). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a una temperatura de 90 a 95°C durante 8 a 14 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó utilizando una solución estándar de NaCI y se extractó con EtOAc (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante C.C. utilizando CH2CI2:MeOH (9:1) para ofrecer los diariloxadiazoles en producciones moderadas.

Procedimiento general para sintetizar aminas A una solución agitada de bencilalcohol (1 equiv) y piridina (1.1 equiv) en CH2CI2 a una temperatura de 0°C, se le agregó en forma de gotas SOCI2 (1.1 equiv). La reacción se templó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora adicional y se concentró bajo presión reducida. A una solución agitada del cloruro crudo en CH2CI2 a una temperatura de 0°C se le agregó en forma de gotas una solución de pirrolidina (3 equiv) en CH2CI2. La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2S04 anhidro. El crudo se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna en DCM/MeOH para producir derivados de pirrolidina con buenos rendimientos.

Reducción de derivados de indol A una solución agitada de centro de indol (1 equiv) en ácido acético a una temperatura de 13°C, se le agregó lentamente cianoborohidruro de sodio (3 equiv). La reacción se agitó durante 2 horas a una temperatura de 13°C y se monitoreó mediante TLC. Al término la reacción, la mezcla se neutralizó con hidróxido de sodio al 50% y el producto se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2C03 y se eliminó bajo presión reducida. Los centros de indolina se purificaron mediante C.C. utilizando CH2CI2/ eOH (9:1) para ofrecer un rendimiento cuantitativo.

Datos espectroscopicos para compuestos seleccionados 1H RMN (500Hz, CDCI3) d: 8.80 (s, 2H), 8.03 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 4H), 1.53-1.44 (m, 6H). 13C RMN (125Hz, CDCI3) d: 176.47, 167.23, 152.99, 150.48, 148.88, 134.68, 122.16, 121.38, 120.31, 116.08, 112.50, 112.25, 64.82, 64.60, 14.68, 14,60. MS. (M + 1) 312. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.81 (brs, 2H), 8.06 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.68 (t, J = 2.4Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.9Hz, 4H), 1.45 (t, J = 6.9Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d: 176.68, 167.33, 160.64, 150.24, 134.96, 125.12, 121.62, 121.59, 106.64, 106.41, 64.06, 14.79. MS (M + 1) 312 H RMN (500Hz, CDCI3) d: 8.80 (s, 2H), 8.05 (d, J = 5.0Hz, 2H), 7.65 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.11-7.09 (dd, J = 9.0, 3.0Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.0Hz, 2H), 1.52 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.0Hz, 3H). 13C RMN (125Hz, CDCI3) d: 175.92, 166.66, 152.78, 152.44, 150.48, 134.73, 121.53, 116.36, 115.86, 115.40, 113.89, 113.82, 113.69, 65.62, 64.30, 14.84, 14.80. MS. (M + 1) 312.

H RMN (300HZ, CDCI3) d: 8.81 (s, 2H), 8.04 (d, J = 4.5Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 4.22 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.0Hz). 13C RMN (125Hz, CDCI3) d: 176.53, 167.28, 153.48, 150.41, 148.75, 134.89, 122.18, 116.30, 111.62, 111.36, 64.72, 56.20, 14.75. MS. (M + 1) 298. 1H RMN (500Hz, CDCI3) d: 8.81 (s, 2H), 8.04 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.5Hz, 1 H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.47 (t, J = 8.5Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.0Hz, 3H). 13C RMN (125Hz, CDCI3) d: 176.48, 167.38, 159.39, 150.53, 134.50, 130.32, 129.40, 124.82, 121.39, 120.46, 120.03, 115.92, 113.32, 63.88, 14.70. S.

(M + 1) 268.

H RMN (500Hz, CDCI3) d: 8.81 (s, 2H), 8.05 (d, J = 4.5Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.5Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). 3C RMN (125Hz, CDCI3) d: 176.71, 167.31, 158.13, 150.51, 134.60, 133.06, 131.24, 130.10, 122.33, 121.41, 120.56, 118.84, 108.90, 55.58, 16.62. MS. (M + 1) 268. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d: 8.84 (bs, 2H), 8.35 (d, J = 4.5Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H). MS (M + 1) 314. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d: 8.80 (bs, 2H), 8.04 (bs, 2H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1Hz, 1H), 7.65 (d, J - 9.3, 1H), 6.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.03-1.82 (m, 6H), 1.66-1.61 (m, 2H); 13C RMN (75MHz, CDCI3) d: 176.31, 167.01, 153.95, 150.20, 147.79, 134.61, 121.75, 119.99, 115.94, 113.98, 113.96, 113.32, 111.35, 110.87, 80.91, 55.91, 32.59, 23.93. MS (M+ 1) 338. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d: 8.83 (d, J = 5Hz, 2H), 8.24 (d, J = 5Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7Hz, 2H), 3.91 (s, 3H). MS ( +1) 254. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d: 8.86 (bs, 2H), 8.34 (bs, 2H), 7.82 (dd, 7 = 8.1, 1.7Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.12 (s, 2H). MS (M + 1) 268. 4-(5-(3,4-dietoxifenil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina Se agregó 4M HCI frío en dioxano (31.5 mmoles, 8.87 mL) a una solución agitada de 3,4-dietoxibenzonitrilo (7.84 mmoles, 1.5 g) en MeOH anhidro (23.53 mmoles, 954 µ?) y éter anhidro (4 mL). La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 1 hora y posteriormente se colocó en el refrigerador (0 a 5°C) durante 48 horas. A la mezcla se le burbujeó N2 para eliminar HCI y se concentró bajo presión reducida. Al crudo se le agregó éter anhidro y el precipitado de 3,4-dietoxibencimidato de metilo en la forma de un sólido color naranja pálido con un rendimiento de 63% (1.3 g). El producto se utilizó sin purificación adicional.

A una solución agitada de la imidina (0.5 mmoles, 130 mg) (liberada recientemente utilizando una solución 1 M de Na2C03 y extractada con éter) en acetonitrilo se le agregó piridin-4-carbohidrazida (0.55 mmoles, 75.5 mg) y la reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el crudo se calentó a una temperatura de 180°C durante 2 horas. El producto se purificó mediante C.C. utilizando CH2Cl2'MeOH (9:1) para ofrecer el producto en la forma de un sólido con un rendimiento del 65%. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d: 8.71 (bs, 2H), 8.11 (d, J = 5.2Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4, 1H), 4.11 (q, J = 6.8Hz, 2H), 4.07 (q, J = 6.8Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.0Hz, 3H). 13C RMN (CDCI3) : 157.73, 150.89, 149.42, 149.14, 139.66, 121.29, 120.56, 120.06, 119.68, 113.00, 111.53, 64.82, 64.72, 14.90, 14.86. MS (M + 1) 311 2-(3,4-dietoxifenil)-5-(piridin-4-il)-1 ,3,4-oxad iazol (25) A una solución agitada de ácido 3,4-dietoxibenzoico (0.71 mmoles, 150 mg) en CH2CI2 se le agregó SOCI2 a temperatura ambiente y la reacción se sometió a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida.

A una suspensión agitada de Na2C03 (1.42 mmoles, 150.52 mg) y piridin-4-carbohidrazida (0.71 mmoles, 97 mg) en NMP (0.8 mL) se le agregó una solución de 3,4-dietoxibenzoilcloruro (preparación anterior) en NMP (0.8 mL). La reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, se vertió a 20 mL de H20 frío y se filtró. El intermediario precipitado se secó ¡n vacuo. El sólido se agregó a POCI3 (5 mL) y se calentó a una temperatura 70 a 72°C durante 6 horas. La solución se vertió en un contenedor de agua-hielo y se neutralizó con una solución de NaOH (2M). El producto precipitado se filtró y se purificó mediante C.C. utilizando CH2CI2: MeOH (9:1) para producir el producto con un rendimiento del 67% (150 mg). 1H RMN (400MHz, CDCI3) d: 8.84 (bs, 2H), 7.99 (d, J = 4.4Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.50 (t, J = 7.2Hz, 3H). 3C RMN (CDCI3) d: 165.81, 162.46, 152.51, 150.84, 149.20, 131.52, 128.05, 120.97, 115.77, 112.78, 111.58, 65.05, 64.80, 14.92, 14.85. MS (M + 1) 3-(3,4-dietoxifenii)-5-(piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol A una solución agitada de trietilamina (2 equiv) y NH2OH.

HCI (2 equiv) en etanol se le agregó 3,4-dietoxibenzonitrilo (1 equiv) y la reacción se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se concentró bajo presión reducida. El crudo se disolvió en AcOEt y se extractó con agua. La parte orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo se utilizó sin purificación adicional.

A una solución agitada de ácido isonicotínico (1 equiv) en DMF (en un frasco de microondas) se le agregó EDCI (1.3 equiv) y HOBt (1.3 equiv), la reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente seguido de la adición de la amidoxima (1.3 equiv) preparada anteriormente. La reacción se agitó durante 10 minutos adicionales a temperatura ambiente, posteriormente se calentó a una temperatura de 170°C durante 5 minutos en el microondas. La reacción se diluyó utilizando una solución saturada de NaCI y se extractó con EtOAc (3X). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante C.C. utilizando CH2CI2:MeOH (9:1) para producir el oxadiazol con un % de rendimiento.

H RMN (300 Hz, CDCI3) d: 8.85 (d, J = 5.4Hz, 2H), 8.02 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.1, 1.8Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.9Hz, 2H), 4.14 (q, J = 6.9Hz, 2H), 1.50 (t, J = 3.0Hz, 3H), 1.46 (t, J = 3.3Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d: 173.54, 16928, 151.64, 151.07, 148.91, 131.37, 121.48, 121.15, 118.75, 112.74, 111.82, 64.78, 64.59, 14.87, 14.81; MS (M + 1) 312. 1H RMN (500Hz, CDCI3) d: 8.63-8.61 (m, 1H), 7.99 (d, J = 5Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.5Hz. 1H), 7.00 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.23-4.17 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.52-1.49 (m, 6H). 13C R N (125Hz, CDCI3) d: 175.43, 167.82, 152.93, 152.24, 148.88, 147.62, 133.73, 132.32, 123.10, 122.14, 116.13, 112.52, 112.29, 64.81, 64.60, 19.00, 14.69, 14.61. MS. (M + 1) 326.

H RMN (500Hz, CDCI3) d: 8.84 (dt, J = 3.0, 1.0Hz, 1H), (dd, J = 7.5, 1.0Hz, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.22- 4.16 (m, 4H), 1.51 (t, J = 7.0Hz, 6H). 3CRMN (125Hz) d: 176.50, 168.61, 152.79, 150.35, 148.80, 146.62, 136.99, 125.36, 123.20, 122.21, 116.33, 112.40, 64.81, 64.55, 14.70, 60. MS. (M + 1) 312 1H RMN (500Hz, CDCI3) d: 9.40 (s, 1H), 8.76 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.24-4.17 (m, 4H), 1.53-1.50 (m, 6H). 13CRMN (125Hz, CDCI3) d: 176.19, 166.82, 152.92, 151.68, 148.89, 148.56, 134.90, 122.67, 122.15, 120.32, 116.23, 112.52, 112.29, 64.84, 64.61, 14.70, 14.62. MS. (M + 1) 312. 1H RMN (500Hz, CDCI3) d: 8.22 (d, J = 4.5Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.77-4.71 (m, 2H), 4.23-4.17 (m, 4H), 1.52-1.49 (m, 6H). 13C RMN (125Hz, CDCI3) d: 176.20, 167.51, 158.85, 152.90, 148.86, 148.78, 136.32, 122.11, 116.22, 112.50, 112.25, 111.76, 106.58, 64.82, 64.61, 14.70, 14,61. MS. (M + 1) 327. 1H RMN (300Hz, CDCI3) d: 8.18-8.15 (m, 2H), 7.80 (dd, J1 = 1.8Hz, J2 = 8.4Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.19 (q, J = 4.8Hz, 2H), 1.53 (t, J = 2.7Hz, 3H), 1.49 (t, J = 4.2Hz, 3H); MS (M + 1 ) 311. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d: 8.06 (dd, J = 2.1, 8.7Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.8, 8.4Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.7Hz), 4.21 (q, J = 6.9Hz, 2H), 4.19 (q, J = 6.9Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.2Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d: 174.76, 169.45, 152.59, 148.80, 138.22, 131.33, 130.53, 130.49, 130.12, 126.45, 125.98, 122.01, 116.69, 112.48, 112.25, 64.79, 64.09, 22.08, 14.75; MS 325 (M + 1) 1H RMN (300MHz, CDCI3) d: 8.82 (bs, 2H), 8.02 (d, J = 2.7, 2H), 7.93 (q, J = 1.5Hz, 1H), 7.47 (s, 5H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d: 171.12, 167.81, 150.86, 145.70, 135.09, 134.12, 133.14, 123.32, 129.04, 126.35, 126.33, 121.67, 120.21, 105.04; MS 374 (M + 1).

H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.63 (brs, 2H), 7.95 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.912 (t, J = 1.5, 1H), 7.462 (s, 5H), 2.67 (s, 3H); 3C RMN (75MHz, CDCI3) d: 170.06, 168.32, 152.51, 147.88, 145.63, 145.60, 134.93, 133.13, 132.69, 129.26, 128.85, 126.40, 120.18, 105.01, 19.38; MS 388 (M+ 1) H1 RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7.83 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2, 8.4Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.78 (s, 2 H) 4.18 (q, J = 7.2Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (t, 6.8Hz, 6H). 13C RMN (CDCI3) d: 175.2, 169.8, 152.9, 149.0, 140.2, 136.3, 130.0, 129.9, 127.6, 126.1, 122.2, 116.7, 112.7, 112.4, 65.0, 64.8, 63.8, 16.4, 14.9. MI (M + 1) 1H RMN (500MHz, CDCI3) d: 8.05 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0Hz, 1 H) , 7.31 -7.29 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.21-4.18 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.52 (dt, J = 7.0Hz, 1Hz, 6H). 13C RMN (125MHz, CDCI3) d: 174.70, 169.17, 152.59, 148.78, 143.23, 138.45, 130.34, 129.57, 125.56, 124.18, 121.18, 121.99, 116.60, 112.51, 112.32, 64.78, 64.57, 22.07, 14.69, 14.61. MS. (M + 1) 355. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d: 7.968-7.94 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.5Hz, 1.5Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.23-4.16 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.52 (dt, J = 7.0Hz, 1Hz, 6H). 13C RMN (125MHz, CDCI3) d: 175.62, 168.61, 164.61, 152.61, 148.77, 141.82, 136.39, 129.06, 127.47, 126.14, 125.20, 122.0, 116.59, 112.47, 112.28, 64.78, 64.56, 63.05, 18.57, 14.69, 14.61. MS. (M + 1) 355.

H RMN (300MHz, CDCI3) d: 8.06 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 1.5, 9.9Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.9Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.91 (t, J -6.6Hz, 2H), 1.51 (t, J - 1.5, 3H), 1.48 (t, J = 1.2Hz, 3H); 13C RMN (75MHz, CDCI3) d: 175.54, 168.52, 152.49, 148.64, 141.98, 132.14, 129.72, 127.59, 125.17, 121.93, 116.46, 112.31, 112.07, 64.68, 64.47, 63.25, 39.07, 14.64. MS 355 (M + 1 ) H1 RMN (400MHz, CDCI3) d: 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.60 (s, 4H), 1.82 (s, 4H), 1.52 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.50 (t, J = 7.0Hz, 3H). 3C RMN (CDCI3) d: 175.87, 169.02, 152.80, 148.98, 132.02, 129.09, 128.21, 127.27, 126.51, 122.20, 116.85, 112.64, 112.44, 64.99, 64.77, 60.47, 54.31, 23.69, 14.93, 14.85. MI 1H RMN (400MHz, CDCI3) d: 8.07 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 1H), 1.64 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.54 (s, 4H), 1.77 (s, 4H), 1.47 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.0Hz, 3H). 3C RMN (CDCI3) d: 175.68, 168.72, 152.65, 148.82, 142.13, 129.42, 127.54, 125.95, 122.05, 116.67, 112.50, 112.27, 64.82, 64.61, 60.31, 54.14, 23.51, 14.79, 14.71. MI (M + 1) 394.

H1 RMN (400MHz, CDCI3) d: 7.79 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.72 (S, 2H), 2.59 (s, 4H), 1.80 (s, 4H), 1.50 (t, J = 7.0Hz, 6H). 13C RMN (CDCI3) d: 175.06, 170.12, 152.77, 148.98, 137.18, 131.98, 129.40, 127.50, 125.75, 122.17, 116.84, 112.66, 112.40, 64.95, 64.77, 58.51, 54.42, 23.74, 16.80, 14.91, 14.84.

H RMN(500Hz, CDCI3) d: 8.01 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5Hz, 2Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2Hz, 1H), 7.32-7.31 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.23-4.17 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 4H), 1.83-1.80 (m, 4H), 1.52-1.49 (m, 6H). 13C RMN (125Hz, CDCI3) d: 174.63, 169.33, 152.56, 148.80, 138.15, 131.78, 131.07, 126.46, 125.11, 121.96, 116.72, 112.54, 112.35, 64.78, 64.7, 60.32, 54.17, 23.46, 22.00, 14.70, 14.63. MS. (M + 1) 408. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d: 7.94-7.93 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.5Hz, 2.0Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.56-2.54 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.80-1.78 (m, 4H), 1.52 (q, J = 7.0Hz, 6H). 13C RMN (125MHz, CDCI3) d: 175.49, 168.80, 152.54, 148.76, 140.88, 137.34, 129.51, 128.95, 125.39, 124.82, 121.94, 116.71, 112.46, 112.29, 64.76, 64.53, 57.82, 54.29, 23.55, 19.14, 14.68, 14.60. MS. (M + 1) 408.

H RMN (300MHz, CDCI3) d: 8.06 ( d, J = 8.0Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.4, 2.0, 1H), 7.61 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4, 2H), 6.92 (d, J = 8.4, 1H), 4.16 (q, J = 6.8, 2H), 4.11 (q, J = 6.8, 2H), 3.30 a 3.22 (m, 4H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.21-2.19 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.47 (t, J = 10Hz, 3H), 1.43 (t, J = 3.6, 3H); H1 RMN (400MHz, CDCI3)6: 8.01 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.8Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.8Hz, 2H), 1.47 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.8Hz, 3H). 13C RMN (CDCI3) d: 175.0, 169.5, 152.6, 148.9 (2), 125.7, 122.2, 121.8, 121.7, 121.3, 121.2, 117.0, 114.4, 114.3, 112.7, 112.5; MI (M + 1) 350. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d: 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.9Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.9Hz, 2H), 3.65 (brs, 2H), 3.46 (t, J = 8.1Hz, 2H), 1.52 (t, J = 3.1Hz, 3H), 1.48 (t, J = 3.3Hz, 3H); 3C RMN (75MHz, CDCI3) d: 175.05, 169.06, 152.62, 148.84, 127.84, 123.67, 122.09, 118.90, 116.83, 112.53, 112.32, 111.60, 64.86, 64.67, 47.29, 31.41, 14.85, 14.78. MS 352 (M + 1) 1H RMN (500MHz, CDCI3) d: 7.80 (dd, J = 8.5, 2Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.43 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.5Hz, 2H), 1.52 (q, J = 7.0Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6.5Hz, 6H). 13C RMN (125MHz, CDCI3) d: 175.24, 169.48, 152.4, 148.74, 133.96, 126.11, 124.39, 121.93, 116.92, 112.46, 112.35, 105.03, 64.77, 64.52, 4.42, 28.42, 28.10, 18.18, 14.69, 14.60. MS. ( + 1) 352. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d: 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5Hz, 1.5Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5Hz, 2.0Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.66-6.65 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 4H), 1.52-1.48 (m, 6H). 13C RMN (125MHz, CDCI3) d: 175.26, 169.79, 152.44, 148.75, 137.33, 127.93, 125.27, 121.94, 121.27, 120.94, 118.77, 116.96, 112.51, 112.34, 111.43, 103.56, 64.78, 64.56, 14.70, 14.62. MS. (M + 1) 350. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d: 7.86-7.82 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.0Hz, 2Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 5H), 3.67 (t, J = 8.5Hz, 2H), 3.18 (t, J = 8.0Hz, 2H), 1.52-1.48 (m, 6H). 13C RMN (125MHz, CDCI3) d: 175.00, 169.08, 154.04, 152.40, 148.73, 129.62, 127.89, 123.85, 121.87, 117.04, 116.98, 112.48, 112.32, 105.92, 64.76, 64.54, 47.28, 29.23, 14.71, 14.63. MS. (M + 1) 352 H RMN (300MHz, CDCI3) d: 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.1, 1H), 7.46 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.20 (t, J = 9.6Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.55 (t, J = 1.8Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.29 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.2Hz, 4H), 1.51 (t, J = 2.1Hz, 3H), 1.49 (t, J = 1.8Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.2Hz, 6H). 13C RMN (CDCI3) d: 174.30, 168.39, 152.52, 151.93, 148.17, 129.32, 127.33, 122.70, 121.40, 116.75, 116.21, 111.87, 107.94, 104.24, 64.15, 52.82, 49.53, 46.92, 29.54, 14.15, 11.03; MS 451 H RMN (300MHz, CDCI3) d: 8.95 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.0 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.9Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.52 (t, J = 7.2Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d: 174.23, 168.57, 152.00, 148.15, 133.22, 131.00, 130.08, 128.65, 127.94, 126.82, 125.64, 124.44. 123.51, 121.44, 115.92, 111.81, 111.61, 64.13, 14.07. MS (M + 23) 383. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d: 9.03 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.84-7.71 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.23-4.17 (m, 4H), 1.52-1.49 (m, 6H). 3C RMN (125Hz, CDCI3) d: 175.95, 168.38, 152.91, 148.84, 146.36, 142.37, 136.93, 130.70, 128.68, 127.20, 127.08, 123.04, 122.38, 122.37, 116.22, 112.62, 112.45, 64.86, 64.58, 14.72, 14.62. MS. (M + 1) 362. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d: 7.83 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5Hz, 2.0Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.52-1.49 (m, 6H). 3C RMN (125MHz, CDCI3) d: 174.95, 169.69, 152.68, 148.84, 137.99, 136.65, 132.75, 131.30, 129.76, 127.70, 125.93, 122.02, 116.58, 112.32, 64.80, 64.59, 60.51, 51.27, 50.68, 14.70, 14.63. MS. (M + 1) 398. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d: 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.0Hz, 2.0Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.28-4.17 (m, 4H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.54-2.48 (m, 3H), 1.52 (dt, J = 7.0Hz, 1Hz, 6H). 13C RMN (125MHz, CDCI3) d: 174.72, 169.16, 152.63, 148.82, 138.52, 132.63, 131.27, 130.41, 129.78, 125.85, 125.61, 121.99, 116.65, 112.56, 112.37, 64.80, 64.59, 22.06, 14.71, 14.63. MS. (M + 1) 398. 1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo A una suspensión agitada de 1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-indeno-4-carbonitrilo (1.0 equiv, 0.4M) y gel de sílice (catalítico) en etanol a una temperatura de 0°C, se le agregó NaBH4 (1/3 equiv). La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó mediante CC en hexano/EtOAc (5:5) para ofrecer el 1 -hidroxi-2,3-dihidro-1 H-indeno-4-carbonitrilo con un rendimiento del 80%.

H RMN (400MHZ, CDCI3)5: 8.10 (d, J = 7.6, 1H), 7.78 (dd, J = 1.6, 8Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6, 1H), 6.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.29 (t, J = 6.4Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2, 2H), 4.18 (q, J = 7.2, 2H), 3.51-4.43 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.5 (t, J = 7.2, 3H), 1.49 (t, J = 7.2, 3H): 13C RMN (CDCI3) d: 175.2, 168.9, 152.8, 148.9, 146.6, 143.3, 128.9, 127.4, 127.0, 123.8, 122.2, 116.7, 112.7, 112.4, 76.2, 64.9, 64.8, 35.7, 31.5, 14.9, 14.8: MI (M + 1) 367 4-(5-(3,4-dietoxifen¡[)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2.3-dihidro-1 H-inden-1 -ona A una suspensión de PCC (1.5 equiv.) y cernidores moleculares pulverizados (3Á, la mitad de peso de PCC) en CH2CI2 seco, se le agregó alcohol bencílico (1 equiv. preparado en el paso anterior) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le agregó Et20-EtOAc (1:1) y la pasta se agitó y filtró a través de una almohadilla de Celite. El residuo se lavó 4 veces con Et20-EtOAc (1:1). El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto se purificó mediante CC ofreciendo la cetona con un rendimiento del 70%. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d: 8.48 (dd, J = 8.0Hz, 1.5Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5Hz, 2.0Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.24-4.17 (m, 4H), 3.55-3.53 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 6H). 13C RMN (125MHz, CDCI3) d: 206.62, 175.32, 167.79, 154.40, 152.86, 148.86, 138.22, 134.63, 127.72, 126.00, 125.55, 122.10, 116.32, 112.55, 112.36, 64.82, 64.60, 36.25, 27.61, 14.70, 14.61. MS. (M + 1) 365.

Procedimiento de aminación Una solución de alcohol (1 equiv), a una temperatura de 0°C, fue tratada con SOCI2 (1.1 equiv) y piridina (1.1 equiv) en CH2CI2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHC03 (2X). La fase orgánica se secó sobre sulfate de sodio y se concentró bajo presión reducida. El crudo se disolvió en DMF y se trató con la amina correspondiente (2 equiv) y DIPEA (2.0 equiv). La reacción se agitó a una temperatura de 50°C durante 48 horas. La reacción se diluyó con H20 y el producto se extractó con EtOAc (3X). El producto se purificó mediante C.C. utilizando CH2CI2/MeOH (9:1) para ofrecer amino-diariloxadiazoles con rendimientos moderados. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d: 8.12 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 4H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.52-1.49 (m, 6H). 13C RMN (125Hz): 175.03, 168.66, 152.71, 148.87, 143.76, 128.71, 127.11, 123.89, 122.04, 116.67, 112.63, 112.49, 64.84, 64.61, 62.70, 60.34, 47.98, 31.90, 29.69, 14.72, 14.64. MS. (M + 1) 410.

H RMN (400MHz, CDCI3) d: 8.10 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.8Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.28 (s, 6H), 2.19-2.12 (m, 4H), 1.53-1.48 (m, 6H). 13C RMN (75MHz, CDCI3): 174.09, 168.87, 152.58, 148.77, 143.88, 128.27, 127.91, 126.79, 123.47, 121.98, 116.67, 114.84, 112.49, 112.31, 69.67, 64.77, 64.56, 40.66, 32.40, 23.05, 14.70, 14.62. S. (M + 1) 394. 2-(3,4-dietoxifenil)-5-(piridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol A una solución agitada de ácido 3,4-dietoxibenzoico (0.71 mmoles, 150 mg) en CH2CI2 se le agregó SOCI2 a temperatura ambiente; la reacción se sometió a reflujo durante 1.5 horas y la mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3,4-dietoxibenzoilcloruro en forma cuantitativa. A una suspensión agitada de Na2C03 (1.42 mmoles, 150.52 mg) y piridin-4-carbohidrazida (0.71 mmoles, 97 mg) en NMP (0.8 mL) se le agregó una solución de 3,4-dietoxibenzoilcloruro en NMP (0.8 mL) y la reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en 20 mL de H20 frío y se filtró. El intermediario precipitado se secó in vacuo. El sólido fue agregado a POCI3 (5 mL) y se calentó a una temperatura de 70 a 72°C durante 6 horas. La solución se vertió en un contenedor de agua-hielo y se neutralizó con una solución de NaOH (2M). El producto precipitado se filtró y se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2: MeOH (9:1) para producir el producto en la forma de un sólido color blanco con un rendimiento del 67% (150 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.84 (bs, 2H), 7.99 (d, J = 4.4Hz, 2H), 7.67 (dd, J-\ = 2.0, J2 8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.50 (t, J = 7.2Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 165.81, 162.46, 152.51, 150.84, 149.20, 131.52, 128.05, 120.97, 115.77, 112.78, 111.58, 65.05, 64.80, 14.92, 14.85. MS (El) m/z: 312 (M + ), HRMS (El) para C17H17N303 (M + ): calculado 312.1343, encontrado 312.1350. 4-(5-(3,4-dietoxifenil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)pi rid ¡na Se agregó 4M HCI frío n dioxano (31.5 mmoles, 8.87 ml_) a una solución agitada de 3,4-dietoxibenzonitrilo (7.84 mmoles, 1.5 g) en MeOH anhidro (23.53 mmoles, 954 µ?) y éter anhidro (4 ml_). La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 1 hora y posteriormente se colocó en el refrigerador (0 a 5°C) durante 48 horas. La mezcla se burbujeó con N2 para eliminar HCI y se concentró bajo presión reducida. Al crudo se le agregó éter anhidro y sal de 3,4-dietoxibencimidato de metilo precipitada en la forma de un sólido color naranja pálido en un rendimiento del 63% (1.3 g). El producto se utilizó sin purificación adicional. A una solución agitada de la imidina (0.5 mmoles, 130 mg) (recientemente liberada de la sal de imidato utilizando una solución 1M de Na2C03 y extractada con éter) en acetonitrilo se le agregó piridina-4-carbohidrazida (0.55 mmoles, 75.5 mg) y la reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el crudo se calentó a una temperatura de 180°C durante 2 horas. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MeOH (9:1) para ofrecer el producto en la forma de un sólido color blanco con un rendimiento de 65% (100 mg, 0.32 mmoles). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 58.71 (bs, 2H), 8.11 (d, J = 5.2Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.4, 1 H), 4.11 (q, J = 6.8Hz, 2H), 4.07 (q, J = 6.8Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.0Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 157.73, 150.89, 149.42, 149.14, 139.66, 121.29, 120.56, 120.06, 119.68, 113.00, 111.53, 64.82, 64.72, 14.90, 14.86. MS (El) m/z: 311 (M + ), HRMS (El) para C17H18N402 (M + ): calculado 311.1502, encontrado 311.1506. 4-[5-(4-Fenil-5-trifluorometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina En un frasco de fondo redondo, se trató una solución agitada de ácido 3,4-dietoxibenzoico (100 mg, 0.3673 mmoles) en DMF (1.8 mL) en secuencias con HOBt (64 mg, 0.48 mmoles)) y EDCI (91 mg, 0.48 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos seguido de adición, en una sola parte de A/'-hidroxiisonicotinimidamida (66 mg, 0.48 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a una temperatura de 90 a 95°C durante 10 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con una solución saturada de NaCI y se extractó con EtOAc (3X50mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MeOH (9:1) para ofrecer el producto en la forma de un sólido color amarillo pálido con un rendimiento del 56% (78 mg). 1H R N (300 MHz, CDCI3): d 8.82 (bs, 2H), 8.02 (d, J = 2.7, 2H), 7.93 (q, J = 1.5Hz, 1 H), 7.47 (s, 5H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3): d 171.12, 167.81 , 150.86, 145.70, 135.09, 134.12, 133.14, 123.32, 129.04, 126.35, 126.33, 121.67, 120.21 , 105.04. MS (El) m/z: 374 (M + ), HRMS (El) para Ci8H10F3N3SO (M + ): calculado 374.0569, encontrado 374.0579. 6-(5-(3,4-dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)indolin-2-ona A una solución de 2-oxoindolina-4-carbonitrilo (500 mg, 3.16 mmoles) en etanol se le agregaron con cautela clorhidrato de hidroxilamina (286 mg, 4.11 mmoles) y bicarbonato de potasio (411 mg, 4.11 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El solvente orgánico se concentró bajo presión reducida y se utilizó la /V'-hidroxiimidamida en el siguiente paso sin purificación adicional.

A una solución agitada de ácido 3,4-dietoxibenzoico (73 mg, 0.35 mmoles) en 1,4-dioxano se le agregó EDCI (87 mg, 0.45 mmoles) y HOBt (62 mg, 0.45 mmoles), la reacción se agitó 20 minutos a temperatura ambiente. A la reacción se le agregó /V'-hidroxiimidamida (87 mg, 0.45 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de 16 horas a una temperatura de 95°C. La reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con EtOAc (80 mi), y se lavó con salmuera (2X30ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2Cl2:MeOH (9:1) para ofrecer el producto en la forma de un sólido color amarillo pálido, rendimiento 50% (64 mg, 0.175 mmoles). MS (El) m/z: 366 (M + ) 5-(3,4-dietoxifenil)-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 ,2,4-oxadiazol A una solución de 4-ciano-7-azaindol (1 g, 7 mmoles) en metanol (30 ml_) se le agregaron con cautela clorhidrato de hidroxilamina (632 mg, 9.1 mmoles) y carbonato de sodio (964 mg, 9.1 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno y se le agregaron clorhidrato de hidroxilamina (632 mg, 9.1 mmoles) y carbonato de sodio (964 mg, 9.1 mmoles), la reacción se sometió a reflujo durante 14 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El solvente orgánico se concentró bajo presión reducida y el crudo se recristalizó a partir de etanol para producir 200 mg de ?/'-hidroxiimidamida. A una solución agitada de ácido 3,4-dietoxibenzoico (50 mg, 0.24 mmoles) en DMF, se le agregó EDCI (59 mg, 0.31 mmoles) y HOBt (41 mg, 0.31 mmoles), la reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A la reacción se le agregó la ?/'-hidroxiimidamida (54 mg, 0.31 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de 16 horas a una temperatura de 95°C. La reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con EtOAc (80 mi) y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (2X30ml) y salmuera (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MeOH (9:1) para ofrecer el producto en la forma de un sólido color café con un rendimiento del 5% (4 mg, 0.01 mmoles). MS (El) m/z: 351 (M+) 3-(1H-indol-5-il)-5-(4-fenil-5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol A una solución de 1 H-indol-5-carbonitrilo (2 g, 14.06 mmoles) en etanol bajo reflujo se le agregaron, en tres partes iguales, clorhidrato de hidroxilamina (4.88 g, 70.3 mmoles) y bicarbonato de potasio (7.04 g, 70.3 mmoles), la reacción se sometió a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El solvente orgánico se concentró bajo presión reducida y se utilizó la ?G-hidroxiimidamida en el siguiente paso sin purificación adicional.

A una solución de ácido 4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tiofencarboxílico en 1,4-dioxano se le agregaron bajo una atmósfera de nitrógeno EDCI (125 mg, 0.65 mmoles) y HOBt (88 mg, 0.65 mmoles). La reacción se agitó durante a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de la adición de ? -hidroxiimidamida (114 mg, 0.65 mmoles), la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente seguido de 16 horas a una temperatura de 95°C. La reacción se concentró bajo presión reducida. El crudo se diluyó con EtOAc (80 mL) y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (2X50ml). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MeOH (9:1) para proporcionar 91 mg (46.7%) del producto. MS (El) m/z: 412 (M + ). 3-(indolin-5-il)-5-(4-fenil-5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1 ,2,4-oxad iazol A una solución agitada de 3-(1 H-indol-5-il)-5-(4-fenil-5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol (40 mg, 0.097 mmoles) en ácido acético a una temperatura de 12 a 14°C se agregó lentamente cianoborohidruro de sodio (19 mg, 0.29 mmoles). Al final de la adición, la reacción se dejó templar a una temperatura de 18 a 20°C y se agitó durante 2 horas. Al término, la mezcla de reacción fue neutralizada con hidróxido de sodio al 50% y se extractó con acetato de etilo (50ml X2). Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na2S04 y se eliminaron bajo presión reducida. El compuesto de indolina crudo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2/ eOH (9:1) para ofrecer el producto con un rendimiento del 84.3% (33.8 mg, 0.082 mmoles). MS (El) m/z: 414 (M + ) 3-(3-metilpiridin-4-il)-5-(4-fenil-5-(trifluorometil)tiofen-2- 1 ,2,4-oxadiazol Se disolvió clorhidrato de hidroxilamina (23.53 g, 339 mmoies) en agua (120 mi) y se agregó bicarbonato de potasio (33.9 g, 3339 mmoies) con cautela. La mezcla se agitó lentamente hasta que la solución se completó. La mezcla se agregó a una solución de isonicotinonitrilo de 3-metilo (2 g, 16.9 mmoies) en THF (30 mL) a una temperatura de -25°C (baño de metanol en hielo) y la reacción se agitó durante a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extractó con EtOAc (3X100mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando hexanos/EtOAc (1:1) para producir ? -hidroxiimidamida con un rendimiento del 47% (1.2 g).

A una solución del ácido 4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tiofenocarboxílico (200 mg, 0.735 mmoies) en DMF se le agregaron bajo una atmósfera de nitrógeno, EDCI (183 mg, 0.95 mmoies) y HOBt (129 mg, 0.95 mmoies). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de la adición de A/'-hidroxiimidamida (143 mg, 0.95 mmoies), la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de 16 horas a una temperatura de 95°C. La reacción se concentró bajo presión reducida. El crudo se diluyó con EtOAc (80 mL) y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (2X50ml). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MeOH (9:1) para producir 161 mg (56.6%) del producto. MS (El) m/z: 412 (M + ). 4-(5-(3,4-dietoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol A una suspensión agitada de 1 -oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indeno-4-carbonitrilo (5 g, 31.8 mmoles) y gel de sílice (100 mg) en etanol (30 ml_) a una temperatura de 0°C se le agregó NaBH4 (400 mg, 10.6 mmoles). La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó mediante cromatografía de columna en hexano/EtOAc (5:5) para ofrecer 1 -hidroxi-2,3-dihidro-1 H-indeno-4-carbonitrilo en la forma de un sólido color blanco con un rendimiento del 80% (4.04 g, 25.4 mmoles). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.62 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.8Hz, 1H), 5.28 (t, J = 6.3Hz, 1 H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1 H), 2.06-1.99 (m, 1 H).

A una solución agitada de 1 -hidroxi-2,3-dihidro-1 H-indeno-4-carbonitrilo (3 g, 18.86 mmoles) en etanol (100 ml_) se le agregó con cautela durante un período de 16 horas bajo condiciones de reflujo, clorhidrato de hidroxilamina (6.55 g, 94.3 mmoles) y carbonato de potasio (13.03 g, 94.3 mmoles) en porciones iguales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El solvente orgánico se concentró bajo presión reducida y el crudo se recristalizó a partir de etanol para proporcionar 2.5 g (69%) de amidoxima.

En un frasco de microondas, una solución en agitación de ácido 3,4-dietoxibenzoico (200 mg, 0.95 mmoles) en DMF se trató con HOBt (168 mg, 1.24 mmoles) y EDCI (237 mg, 1.24 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos seguido de adición, en una sola porción de amidoxima (238 mg, 1.24 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a una temperatura de 130°C durante 35 minutos en el iniciador. La reacción se diluyó utilizando una solución saturada de NaCI y se extractó con EtOAc (3X80ml). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2: eOH (9:1) para ofrecer el producto en la forma de un sólido color blanco con un rendimiento del 69% (208 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.10 (d, J = 7.6, 1H), 7.78 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 8Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.29 (t, J = 6.4Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.51-4.43 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.5 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.49 (t, J = 7.2, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 175.2, 168.9, 152.8, 148.9, 146.6, 143.3, 128.9, 127.4, 127.0, 123.8, 122.2, 116.7, 112.7, 112.4, 76.2, 64.9, 64.8, 35.7, 31.5, 14.9, 14.8. MS (El) m/z 367 (M + ), HRMS (El) para C21H22N204 (M + ): calculado 367.1652, encontrado 367.1653.

N1 -((4-(5-(3,4-dietoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)p¡ridin-2-il)metil)-N2,N2-dietile ta ??-1, 2 -diamina A una solución agitada de 2-(hidroximetil)isonicotinonitrilo (570 mg, 4.25 mmoles) en etanol (40 mL) se le agregó con cautela durante un período de 16 horas bajo condiciones de reflujo, clorhidrato de hidroxilamina (1.37 g, 21.25 mmoles) y carbonato de sodio (2.25 g, 21.25 mmoles) en porciones iguales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El solvente orgánico se concentró bajo presión reducida y el crudo se recristalizó a partir de etanol para producir 600 mg (3.59 mmoles, 84%) de amidoxima. En un frasco de microondas, se trató una solución de en agitación de ácido 3,4-dietoxibenzoico (300 mg, 1.43 mmoles) en DMF, con HOBt (250 mg, 1.85 mmoles) y EDCI (354 mg, 1.85 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos seguido de la adición, en una sola porción de amidoxima (309 mg, 1.85 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a una temperatura de 130°C durante 35 minutos en el iniciador. La reacción se diluyó utilizando una solución saturada de NaCI y se extractó con EtOAc (3X80ml). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MeOH (9:1) para ofrecer (4-(5-(3,4-dietoxif eni I) - 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)metanol en la forma de un sólido color café con un rendimiento del 71% (350 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.65 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.70 (dd, J1 = 2.0Hz, J2 = 8.8Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0, 1H), 6.91 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.49 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.8Hz, 3H);'13C RMN (100 MHz CDCI3): d 176.54, 167.22, 153.03, 149.36, 148.91, 135.50, 122.23, 120.11, 118.48, 116.05, 112.48, 112.17, 64.90, 64.50, 14.82, 14.73. MS (El) m/z: 342 (M + ), HRMS (El) para C18H19N304.

A una solución agitada de piridinol (20 mg, 0.059 mmoles) en DMSO (1 mi) se le agregaron en secuencias ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (36.3 mg, 0.176 mmoles) y H3P04 anhidro 1.0M en DMSO (30 pL, 0.03 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente. La diciclohexilurea precipitada se filtró y se lavó con éter (10 mi) y agua (10 mi). La capa acuosa extractó con éter (3X20ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MeOH (95:5) para producir 15 mg (75%) de piridincarboxaldehído. MS (El) m/z 340 (M + ).

A una solución agitada de piridincarboxaldehído (15 mg, 0.044 mmoles) en dicloroetano se le agregaron N1,N1- dietiletano- 1 ,2-diamina (19 µ?, 0.13 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (11 mg, 0.05 mmoles), la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2Cl2:MeOH:Et3N (90:9.8:0.2) para producir 8 mg (42%) del producto en la forma de un sólido color café. MS (El) m/z 440 (M + ). 2-(4-(5-(3,4-dietoxifenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)indolin-1- il)etanol A una solución agitada de ácido 3,4-dietoxibenzoico (400 mg, 1.9 mmoles) en DMF se le agregaron en secuencias HOBt (330 mg, 2.5 mmoles) y EDCI (474 mg, 2.5 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos seguido de la adición, en una sola porción de A/'-hidroxi-1 H-indol-4-carboximidamida (666 mg, 3.8 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente, posteriormente se calentó a una temperatura de 90 a 95°C durante 14 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó utilizando una solución saturada de Na2C03 y se extractó con EtOAc (100ml X3). La fase orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MEOH (9:1) para producir el compuesto 110 con un rendimiento del 50% (331 mg). H1 RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.01 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.81 (dd, J^ = 2.0Hz, J2 = 8.4Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.8Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.8Hz, 2H), 1.47 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.8Hz, 3H); 13C RMN (100 MHZ, CDCI3) : d 175.0, 169.5, 152.6, 148.9 (2), 125.7, 122.2, 121.8, 121.7, 121.3, 121.2, 117.0, 114.4, 114.3, 112.7, 112.5, 64.97, 64.76, 14.86, 14.78. MS (El) m/z 350 (M + ), HRMS (El) para CsoH^NaOa (M + ): calculado 350.1499, encontrado 350.1504.

A una solución agitada del producto previo 110 (260 mg, 0.74 mmoles) en ácido acético a una temperatura de 10 a 15°C se agregó lentamente cianoborohidruro de (140 mg, 2.25 mmoles). La reacción se dejó templar a una temperatura de 18 a 20°C y se agitó durante 2 horas. Al término la mezcla de reacción se neutralizó con hidróxido de sodio al 50% y se extractó con acetato de etilo (100ml X2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y eliminaron bajo presión reducida. El compuesto de indolina cruda se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2/MeOH (9:1) para proporcionar el compuesto dihidro con un rendimiento del 80.5% (211 mg, 0.60 mmoles). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.78 (dd, J1 = 2.1Hz, J2 = 8.4Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.9Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.9Hz, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.46 (t, J = 8.1Hz, 2H), 1.52 (t, J = 3.1Hz, 3H), 1.48 (t, J = 3.3Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 175.05, 169.06, 152.62, 148.84, 127.84, 123.67, 122.09, 118.90, 116.83, 112.53, 112.32, 111.60, 64.86, 64.67, 47.29, 31.41, 14.85, 14.78. MS (El) m/z 352 (M + ), HRMS (El) para C2oH21N303 (M + ): calculado 352.1656, encontrado 352.1660.

A una solución agitada del producto dihidro previo (50 mg, 0.14 mmoles) en DMF (3 mi) se la agregó carbonato de potasio (118 mg, 0.85 mmoles) y 2-bromoetanol (20 µ?, 0.28 mmoles). La reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 48 horas. Al final de la reacción, la solución se vertió en agua (50 mi) y la mezcla se extractó con EtOAc (3X50ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secarón sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MEOH (9:1) para proporcionar 35 mg (63%) del producto en la forma de un sólido color café. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.74 (dd, J1 = 1.8Hz, J2 = 8.4Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J1 = 0.6Hz, J2 = 7.8Hz, 1H), 7.20 (t, J = 5.1Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2Hz, 4H), 3.62 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.55 (t, J = 8.7Hz, 2H), 3.28 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.0Hz, 2H), 1.39 (t, J = 1.8Hz, 3H), 1.35 (t, J = 1.5Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 168.67, 158.97, 158.46, 153.35, 152.73, 148.72, 129.76, 128.39, 122.19, 117.36, 115.89, 113.54, 113.38, 111.94, 64.48, 64.43, 58.90, 53.20, 51.46, 29.99, 15.00, 14.90. MS (El) m/z 396 (M + ), HRMS (El) para C22H25N3O4 (M + ): calculado 396.1918, encontrado 396.1918. 2-(4-(5-(3,4-dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)etanol A una solución agitada del compuesto 215 (400 mg, 1.09 mmoles) en CH2CI2 se le agregaron a una temperatura de 0°C piridina (89 µ?, 1.1 mmoles) y cloruro de tionilo (81 µ?, 1.1 mmoles), la reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El crudo se diluyó en DMF (10 mi) y se le agregaron carbonato de potasio (290 mg, 2.1 mmoles) y etanolamina (128 µ?, 2.1 mmoles), la reacción se agitó durante la noche a una temperatura de 60°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi) y se extractó con EtOAc (100ml X3). La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró bajo presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MEOH (9:1) para producir 312 mg (rendimiento de 70%) del producto en la forma de un sólido color blanco. H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.12 (d, J = 7.5Hz, 1 H), 7.79 (dd, J1 = 2.0Hz J2 = 8.5Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1 H), 4.23-4.16 (m, 4H), 3.78-3.70 (m, 1 H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.52-1.49 (m, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3): d 175.03, 168.66, 152.71 , 148.87, 143.76, 128.71, 127.11 , 123.89, 122.04, 116.67, 112.63, 112.49, 104.66, 64.84, 64.61 , 62.70, 60.34, 47.98, 31.90, 29.69, 14.72, 14.64. MS (El) m/z 410 (M + ), HRMS (El) para C23H27 3O4 (M + ): calculado 410.2074, encontrado 410.2077.

N1 -(4-(5-(3,4-dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N2,N2-dietiletano-1 ,2-diamina A una solución agitada del compuesto 215 (40 mg, 0.109 mmoles) en CH2CI2 se le agregaron a una temperatura de 0°C, piridina (9 µ?, 1.1 mmoles) y cloruro de tionilo (8 µ?, 1.1 mmoles), la reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El crudo se diluyó en DMF (1 mi) y se le agregaron carbonato de potasio (29 mg, 0.21 mmoles) y N,N-dietiletilendiamina (30 µ?, 0.21 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a una temperatura de 60°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi) y se extractó con EtOAc (20ml X3). La fase orgánica se secó sobre Na2C03 y se concentró bajo presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MeOH (9:1) para un rendimiento del 65% (33 mg) del producto en la forma de un sólido color café. MS (El) m/z 465 (M + ). 3-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-fenil-5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol En un frasco de microondas, se trató una solución agitada de ácido 3,4-dietoxibenzoico (100 mg, 0.367 mmoles) en DMF con HOBt (64 mg, 0.48 mmoles) y EDCI (92 mg, 0.48 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos seguido de la adición, en una sola porción de N'-hidroxi-1 H-benzo[d]imidazol-4-carboximidamida (68 mg, 0.367 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a una temperatura de 130°C durante 35 minutos en el iniciador. La reacción se diluyó utilizando una solución saturada de NaHC03 y se extractó con EtOAc (3X80ml). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MEOH (9:1) para proporcionar un rendimiento del 40% (61 mg) del producto en la forma de un sólido color café. MS (El) m/z 413 (M + ). 3-(3,4-dietoxifen¡l)-5-(piridin-4-il)-1 ,2,4-oxadiazol En un frasco de microondas, se trató una solución en agitación de ácido isonicotínico (200 mg, 1.62 mmoles) en DMF con HOBt (319 mg, 2.43 mmoles) y EDCI (467 mg, 2.43 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos seguido de la adición, en una sola porción de (Z)-3,4-dietoxi-/V'-hidroxibencimidamida (436 mg, 1.94 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a una temperatura de 130°C durante 35 minutos en el iniciador. La reacción se diluyó utilizando una solución saturada de NaHC03 y se extractó con EtOAc (80ml X3). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MEOH (95:5) para ofrecer el producto con un rendimiento del 26% (131 mg) en la forma de un sólido color café. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.85 (d, J = 5.4Hz, 2H), 8.02 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.71 (dd, J1 = 1.8Hz, J2 = 8.1Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.9Hz, 2H), 4.14 (q, J = 6.9Hz, 2H), 1.50 (t, J = 3.0Hz, 3H), 1.46 (t, J = 3.3Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): d 173.54, 16928, 151.64, 151.07, 148.91, 131.37, 121.48, 121.15, 118.75, 112.74, 111.82, 64.78, 64.59, 14.87, 14.81. MS (El) m/z: 312 (M + ), HRMS ' (El) para C17H17N303 (M + ): calculado 312.1343, encontrado 312.1348. 2-(3,4-dietoxifenil)-4-(piridin-4-il)oxazol En un frasco de microondas se disolvieron bromhidrato de 2-bromo-1 -(piridin-4-il)etanona (134 mg, 0.478 mmoles) y 3,4-dietoxibenzamida (100 mg, 0.478 mmoles) en DMF (5 mi) y la reacción se calentó a una temperatura de 170°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHC03 y se extractó con EtOAc (50ml X3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCI (2X30ml) y se concentraron bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MeOH (95:5) para producir 4 mg (2.7%) del producto. MS (El) m/z: 311 (M + ). 2-(3,4-dietoxifenil)-4-feniloxazol En un frasco de microondas se disolvieron 2-bromo-1-feniletanona (95 mg, 0.478 mmoles) y 3,4-dietoxibenzamida (100 mg, 0.478 mmoles) en DMF (5 mi), y la reacción se calentó a una temperatura de 170°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHC03 y se extractó con EtOAc (50ml X3).

Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCI (30 mi X2) y se concentraron bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MEOH (95:5) con un rendimiento de 25 mg (17%) del producto. MS (El) m/z: 310 (M + ) 4-(5-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol En un frasco de microondas, se trató una solución agitada de ácido 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoico (700 mg, 2.82 mmoles) en DMF con HOBt (495 mg, 3.67 mmoles) y EDCI (702 mg, 3.67 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos seguido de la adición, en una sola porción de N', 1 -dihidroxi-2,3-dihidro-1 H-indeno-4-carboximidamida (650 mg, 3.38 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a una temperatura de 130°C durante 35 minutos en el iniciador. La reacción se diluyó utilizando una solución saturada de NaCI y se extractó con EtOAc (100ml X3). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MeOH (9:1) para ofrecer el producto en la forma de un sólido color blanco con un rendimiento del 68% (780 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3-CH3OD): d 8.38 (d, J = 1.8Hz, 1 H), 8.28 (dd, J1 = 2.4Hz, J2 = 8.7Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 1 H), 7.7.37 (t, J = 7.5Hz, 1 H), 7.11 (dd, J1 = 2.4Hz, J2 = 9.0Hz, 1 H), 5.24 (t, J = 6.3Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 6.9Hz, 1 H), 3.48-3.40 (m, 1 H), 3.19-3.09 (m, 1 H), 2.57-2.46 (m, 1 H), 2.04-1.92 (m, 1 H), 1.46 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.0Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3-CH3OD): d 169.0,5, 158.85, 146.82, 143.33, 133.55, 128.79, 127.41 , 127.22, 116.23, 113.38, 104.88, 65.27, 35.55, 31.44, 21.87, 14.55. MS (El) mfz 405 (M + ), HRMS (El) para C2iH19N203 (M + ): calculado 405.1420, encontrado 405.1424. 4-(5-(4-etoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ol En un frasco de microondas, se trató una solución en agitación de ácido 4-etoxi-3-(trifluorometil)benzoico (200 mg, 0.85 mmoles) en DMF con HOBt (151 mg, 1.11 mmoles) y EDCI (212 mg, 1.11 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos seguido de la adición, en una sola porción de ?/',1 -dihidroxi-2,3-dihidro-1 H-indeno-4-carboximidamida (213 mg, 1.11 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a una temperatura de 130°C durante 35 minutos en el iniciador. La reacción se diluyó utilizando una solución saturada de NaCI y se extractó con EtOAc (80 mi X3). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MEOH (9:1) para ofrecer el producto en la forma de un sólido color blanco con un rendimiento del 51% (200 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3-CH3OD) : d 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 9.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3-CH3OD): d 150.90, 147.26, 143.96, 137.60, 137.59, 132.62, 132.59, 131.31, 131.27, 131.24, 127.21, 120.11, 117.48, 104.99, 79.55, 69.27, 39.27, 35.35, 18.39. MS (El) m/z 391 (M + ), HRMS (El) para C2oH17F3N203 (M + ): calculado 391.1264, encontrado 391.1261. 4-(5-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ol En un frasco de microondas, se trató una solución en agitación de ácido 4-etoxi-3-(trifluorometil)benzoico (200 mg, 0.97 mmoles) en DMF con HOBt (172 mg, 1.26 mmoles) y EDCI (242 mg, 1.26 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos seguido de la adición, en una sola porción de ?/',1 -dihidroxi-2,3-dihidro-1 H-indeno-4-carboxirnidamida (243 mg, 1.26 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a una temperatura de 130°C durante 35 minutos en el iniciador. La reacción se diluyó utilizando una solución saturada de NaCI y se extractó con EtOAc (80 mi X3). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MeOH (9:1) para ofrecer el producto en la forma de un sólido color amarillo pálido con un rendimiento del 63% (229 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3-CH3OD): d 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3-CH3OD): d 173.11, 168.95, 162.82, 146.70, 143.26, 134.15, 134.041, 128.27, 127.30, 127.18, 123.18, 116.85, 115.41, 113.66, 103.86, 72.85, 35.57, 31.42, 21.82. MS (El) m/z 362 (M + ), HRMS (El) para C2iH19N303 (M + ): calculado 362.1499, encontrado 362.1494. 2-etoxi-5-(3-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-i nden-4-i l)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo En un frasco de microondas, se trató una solución en agitación de ácido 3-ciano-4-etoxibenzoico (200 mg, 1.05 mmoles) en DMF con HOBt (185 mg, 1.36 mmoles) y EDCI (260 mg, 1.36 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos seguido de la adición, en una sola porción de ?/',1 -dihidroxi-2,3-dihidro-1 H-indeno-4-carboximidamida (261 mg, 1.36 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a una temperatura de 130°C durante 35 minutos en el iniciador. La reacción se diluyó utilizando una solución saturada de NaCI y se extractó con EtOAc (80 mi X3). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MeOH (9:1) para ofrecer el producto en la forma de un sólido color amarillo pálido con un rendimiento del 79% (274 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3-CH3OD): d 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.10-2.93 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3-CH3OD) : d 172.91, 167.05, 161.92, 145.72, 142.08, 133.24, 132.83, 127.38, 126.16, 126.10, 121.85, 115.98, 111.76, 101.85, 74.36, 64.55, 34.08, 30.18, 13.20. MS (El) m/z 348 (M + ), HRMS (El) para C23H27N303 (M + ): calculado 348.1343, encontrado 348.1345. 2- (4-(5-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol- 3- il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)etanol A una solución agitada del compuesto 259 (75 mg, 0.185 mmoles) en CH2CI2 se le agregaron a una temperatura de 0°C de piridina (15 µ?, 0.195 mmoles) y cloruro de tionilo (14 µ?, 0.195 mmoles), la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El crudo se diluyó en DMF (1 mi) y se agregaron DIPEA (161 µ?, 0.927 mmoles) y etanolamina (56 µ?, 0.927 mmoles) a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó durante la noche a una temperatura de 60°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi) y se extractó con acetato de etilo (20 mi X3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó bajo cromatografía de columna utilizando CH2CI2: MeOH (9:1) para producir el 40% (18 mg) del producto en la forma de un sólido color café. 1H RMN (300 MHz, CDCI3-CH3OD) : d 8.37 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 8.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 4.2 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3-CH3OD): d 169.63, 146.26, 144.53, 134.30, 128.97, 127.76, 127.64, 124.09, 116.72, 115.25, 114.30, 103.98, 72.86, 65.91, 63.32, 61.30, 32.74, 32.59, 22.08, 14.76. MS (El) m/z 448 (M + ), HRMS (El) para C23H24F3N3O3 (M + ): calculado 448.1842, encontrado 448.1849. 2-(4-(5-(4-Etoxi-3-(trif luorometil)fenil)-1 ,2,4-oxad iazol-3-il )-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)etanol A una solución agitada del compuesto 260 (154 mg, 0.394 mmoles) en CH2CI2 se le agregaron a una temperatura de 0°C piridina (33 µ?, 0.414 mmoles) y cloruro de tionilo (30 µ?, 0.414 mmoles), la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El crudo se diluyó en DMF (2 mi) y se le agregaron DI PEA (360 µ?, 2.07 mmoles) y etanolamina (125 µ?, 2.07 mmoles) a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó durante la noche a una temperatura de 60°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi) y se extractó con acetato de etilo (20 mi X3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2: M EOH (9:1) para proporcionar un rendimiento del 18% (31 mg) del producto en la forma de un sólido color café. 1H RMN (300 MHz, CDCI3-CH3OD) : <58.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 3H), 3.64 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.18 (bs, 1H, -N H) , 1.96-1.87 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3-CH3OD): d 168.45, 159.91, 144.62, 143.36, 133.04, 128.04, 127.17, 126.73, 126.57, 122.99, 119.63, 115.59, 112.89, 100.08, 64.73, 62.19, 60.09, 48.89, 48.32, 31.63, 31.46, 13.93. MS (El) m/z 434 (M + ), HRMS (El) para C22H22F3 3O3 (M+): calculado 434.1686, encontrado 434.1692. 5-(3-(1-(2-hidroxietilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-4-i l)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzonitrilo A una solución agitada del compuesto 261 (130 mg, 0.360 mmoles) en CH2CI2 se le agregaron a una temperatura de 0°C piridina (30 µ?, 0.378 mmoles) y cloruro de tionilo (27 µ?, 0.378 mmoles), la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se diluyó en DMF (2ml) y se le agregaron DIPEA (328 µ?, 1.889 mmoles) y etanolamina ( 114 µ 1 , 1.889 mmoles) a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó durante la noche a una temperatura de 60°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi) y se extractó con acetato de etilo (20 mi X3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2: EOH (9:1) para un rendimiento del 23% (34 mg) del producto en la forma de un sólido color café pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCI3-CH3OD): d 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J-6.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.79 (t, 5.1Hz, 2H), 2.48-2.37 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3-CH3OD): d 172.73, 168.58, 162.49, 145.45, 143.33, 133.74, 133.71, 127.85, 126.69, 126.58, 122.81, 116.40, 115.00, 113.31, 103.33, 72.46, 62.30, 60.54, 32.15, 31.51, 21.35. MS (El) m/z 405 (M + ), HRMS (El) para C23H24N403 (M + ): calculado 405.1921, encontrado 405.1920. 4-(5-(4-etoxi-3-nitrofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ol En un frasco de microondas, se trató una solución en agitación de ácido 4-etoxi-3-nítrobenzoico (200 mg, 0.947 mmoles) en DMF con HOBt (167 mg, 1.231 mmoles) y EDCI (236 mg, 1.231 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 minutos seguido de adición, en una sola porción de ?G, 7-dihidroxi-2,3-d¡hidro-1 H-indeno-4-carboximidamida (200 mg, 1.04 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a una temperatura de 130°C durante 35 minutos en el iniciador. La reacción se diluyó utilizando una solución saturada de NaCI y se extractó con EtOAc (80 mi X3). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando CH2CI2:MeOH (9:1) para ofrecer el producto en la forma de un sólido color amarillo pálido con un rendimiento del 40% (150 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3-CH3OD): d 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 1H), 0.91 (t, J = 6.9Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3-CH3OD): <5 177.85, 168.55, 156.35, 154.87, 146.33, 142.70, 139.50, 133.09, 128.02, 126.86, 125.14, 122.43, 115.87, 114.54, 74.97, 65.63, 34.68, 30.80, 13.82. MS (El) m/z 368 (M + ), H R MS (El) para C19H17N305 (M + ): calculado 368.1241, encontrado 368.1242.

Los compuestos de ejemplos adicionales mostrados como modalidades específicas a lo largo de la presente invención que contienen los números de compuestos del 1 al 271, han sido preparados y evaluados tal como se indica a continuación: Tabla 1: Datos biológicos de compuestos seleccionados Utilizando los procedimientos sintéticos aquí proporcionados, está dentro de las habilidades de la técnica preparar cualesquiera compuestos de la presente invención. Utilizando el conocimiento de los expertos en la técnica, en combinación con las referencias antes mencionadas y los métodos para evaluación de la bioactividad inhibidora de S1P1 , los expertos en la técnica pueden evaluar cualquier compuesto preparado de esta forma con respecto a su efectividad para inhibir S1P1, para inhibir selectivamente S1P1 en la presencia de otros subtipos de receptor tal como S1P3, y para la efectividad de bioensayos a base de células que indican la inhibición de S1P1 in vivo. Por consiguiente, el alcance total de las reivindicaciones proporcionadas más adelante, será habilitado por la descripción de la presente invención.

Referencias 1. atloublan , M.; Lo, C. G; Cinamon, G.; Lesneski, M. J.; Xu, Y.; Brinkmann, V.; Allende, M. L.; Proia, R. L.; Cyster, J. G. Nature 2004, 427, 355. (b) Allande, M . L.; Dreier, J. L.; Mándala, S.; Proia, R. L. J. Biol. Chem. 2004, 279, 15396. 2. Germana, S. M.; Liao, J.; Jo, E.; Alfonso, C; Ahn, M.-Y.; Peterson, M. S.; Webb, B . ; Lefebvre, S.; Chun, J.; Gray, N . ; Rosen, H. J. Biol. Chem. 2004, 279, 13839. 3. (a) Budde, K.; Schmouder, R. L. ; Nashan, B.; Brunkhorst, R.; Lucker, P. W.; Mayer, T.; Brookman, L.; Nedelman, J.; Skerjanec, A.; Bohler, T.; Neumayer, H.-H. Am. J. Transplant. 2003, 3, 846-854. (b) Budde, K. ; Schmouder, R. L. ; Brunkhorst, R.; Nashan, B.; Lucker, P. W.; Mayer, T.; Choudhury, S.; Skerjanec, A.; Kraus, G.; Neumayer, H. H. J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13, 1073-1083. (c) Kahan, B. D . ; Karlix, J. L.; Ferguson, R. M.; Leichtman, A. B.; Mulgaonkar, S.; Gonwa, T. A.; Skerjanec, A.; Schmouder, R. L.; Chodoff, L. Transplantation 2003, 7, 1079-1084. 4. Yan L. ; Huo P.; Hale J.; Mills S. G . ; Hajdu R . ; Keohane C. A.; Rosenbach M. J.; Milligan J. A. ; Shei G.; Chrebet G.; Bergstrom J.; Card D.; Mándala S. M. Bioorg Med Chem Lett 2006, 16, 3684-3687. 5. Li Z.; Chen W.; Hale J.; Lynch C. L. ; Mills S. G. ; Hajdu R.; Keohane C. A.; Rosenbach M. J.; Milligan J. A.; Shei G.; Chrebet G.; Parent S. A.; Bergstrom J.; Card D.; Forrest M.; Quackenbush E. J.; Wickham L. A.; Vargas H.; Evans R. M.; Rosen H . ; Mándala S. J Med Chem 2005, 48, 6169-6173. 6. Hale J. J.; Lynch C. L. ; Neway W.; Mills S. G. ; Hajdu R . ; Keohane C. A.; Rosenbach M. J.; Milligan J. A.m; Shei G.; Parent S. A.; Chrebet G.; Bergstrom J.; Card D.; Ferrer M.; Hodder P.; Strulovici B. ; Rosen H . ; Mándala S. J Med Chem 2004, 47, 6662-5. 7. González-Cabrera, P. J., T. H1a, y asociados. (2007). "Mapeo de trayectoria de corriente descendente del subtipo 1 de 1-fosfato de esfingosina mediante perturbación química y proteómicos" (Mapping pathways downstream of sphingosine 1-fosfato subtype 1 by differential chemical perturbation y proteomics) J Biol Chem 282(10): 7254-64. 8. Jo, E., M. G. Sanna, y asociados. (2005). "Agonistas activos-/'n vivo selecti vo-S 1 P 1 de clasificación de alto rendimiento: sondas químicas fuera del anaquel de interacciones, señalización y destino del receptor" (S1P1-selective en vivo-active agonists from high-throughput screening: off-the-shelf chemical probes of receptor interactions, signaling, y fate.) Chem Biol 12(6): 703-15. 9. Wei, S. H., H. Rosen, y asociados. (2005). "El agonismo del receptor tipo 1 de" 1-fosfato de esfingosina inhibe la migración transendotelial de célula T medular a senos linfático" (Sphingosine 1-fosfato type 1 receptor agonism inhibits transendothelial migration of medullary T cells to lymphatic sinuses). Nat Immunol 6(12): 1228-35.

Claims (87)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, tautómero, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo: (I) en donde una línea punteada significa que puede estar presente un enlace simple o un enlace doble, siempre que existan dos enlaces dobles y tres enlaces simples en el anillo que comprende A1, A2 y A3; A1, A2 y A3 cada uno es independientemente C o O o es N cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de un enlace doble y un enlace simple o es NR, en donde R es H o (d -C6)alquilo cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de dos enlaces simples; siempre que no más de uno A1, A2 y A3 sea C y al menos uno de A1, A2 y A3 sea N o NR; siempre y cuando únicamente uno de A1, A2 y A3 sea O; L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace; (CHR')n cuando R' es H o (Ci -C6)alquilo y n es 1 , 2 ó 3; o un heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en tiofenilo, fenilo, furanilo o benzotiofenilo y en donde dicho heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; J es independientemente en cada surgimiento F, Cl, Br, I, OR\ OC(0)N(R')2, CN, CF3, OCF3, CHF2, N02, R1, O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR', SOR', S02R', S02N(R')2, S03R', C(0)R', C(0)C(0)R', C(0)CH2C(0)R\ C(S)R', C(0)OR', OC(0)R', OC(0)OR', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2) C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0. 2N(R')2, (CH2)o-2N(R')N(R')2, N (R1) N (R') C (O) R' , N(R')N(R )C(0)OR\ N(R')N(R')CON(R,)2, N(R')S02R', N(R')S02N(R')2, N(R')C(0)OR', N(R')C(0)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(0)N(R')2, N (R')C(S) N (R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C( = NH)N(R')2> C(0)N(OR')R' o C( = NOR')R', en donde dos grupos J juntos pueden formar un anillo; en donde R' es independientemente en cada surgimiento hidrógeno o alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; o en donde dos grupos R' junto con un átomo de nitrógeno y con dos átomos de nitrógeno adyacentes a los cuales se enlazan, juntos forman un (C3-C8) heterociclilo sustituido con 0 a 3 J; comprendiendo opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, S(O) y S(0)2; R5 es un cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo mono o bicíclico, cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 5 J, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede ser fusionado puenteado, o en una configuración espiro con uno o más anillos cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo adicionales, cualquiera de los cuales puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático y cualquiera de ellos es sustituido con 0 a 5 J; R6 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es independientemente mono o pluri sustituido con J, (d-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (d-C6)haloalqu¡lo, hidroxilo, halo, (Ci -C6) haloalcoxi , cicloalquil(Ci -C6)alquilo, heterociclil (C -C6)alquilo, aril(Ci-C6)alquilo, heteroaril(Ci-C6)alquilo, OR3 en donde R3 comprende H o (Ci-C6)alquilo o NR42 en donde cada R4 comprende independientemente H o (Ci -C6)alquilo o en donde dos grupos R4 junto con un átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un (C3-C8)heterociclilo el cual comprende opcionalmente en forma adicional 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, S(O) y S(0)2; o R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, R3, R4, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo pueden ser sustituidos en forma adicional con J; siempre y cuando (i), (ii), (iii) o (iv) aplique: (i) L1 es un enlace o (CHR')n y R5 es una porción de anillo bicíclica la cual es opcionalmente sustituida con 0 a 5 J en donde la porción de anillo bicíclica es de cualquiera de a-i a a-xxviii en donde la línea ondulada indica un punto de adhesión: a-v a- i a-vn a-vm a-xxvi a-xxvii a-xxviii siempre y cuando R5 sea cualquiera de a-xvii o a-xix, por lo que L2 es un enlace o (CHR')n; (¡i) L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n; R5 es una porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros sustituida opcionalmente con 0 a 3 J1, en donde J1 es OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O (C 1 -C6)al coxi , 0(Ci -C6)cicloalcoxi, alquilo o N(R')2 y en donde la porción de anillo de arilo de 6 miembros es cualesquiera de b-i a b-xiii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión. b-xii b-xiii (Mi) L1 es un enlace o (CHR')n, y L2 es un heteroarilo sustituido con 0 a 3 J en donde el heteroarilo es c-i o c-ii en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: c-i c-i¡ o (iv) L1 es un enlace o (CHR')n y L2 es un enlace o (CHR')n o un fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 son independientemente seleccionados de fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido cada uno con 0 a 5 surgimientos de J; siempre y cuando si L2 es un enlace y R5 y R6 ambos son fenilo, entonces R5 es sustituido con al menos uno de 4-CN, 3-alquil-NHR', 3-alquil-OR', 4-alquil-OR', o 2,3-dialquilo y R6 es sustituido con al menos 4-OR'; siempre y cuando (ii), (iii) o (iv) apliquen, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es uno de los siguientes: ??

2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque L2 es un enlace.

3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque A1 y A3 son N y A2 es O.

4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque A2 y A3 son N y A1 es O, o en donde A1 y A2 son N y A3 es O.

5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque A1 y A2 son N y A3 es NR.

6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque A1 es C, A2 es N y A3 es O.

7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque A1 es O, A2 es N y A3 es C.

8. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n, y R5 o R6, o ambos, comprenden un anillo de heteroarilo.

9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque al menos un anillo de heteroarilo de R5 o R6 es piridinilo o un N-óxido de piridinilo, pirazinilo, pirrolilo, 5 imidazolilo, bencimidazolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofurilo, indolilo, indolinilo, piperidinilo, quinolilo, o isoquinolilo; en donde cualquier heteroarilo es sustituido con 0 a 5 J.

10. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 10 9, caracterizado porque cualquier heteroarilo es sustituido con 0 a 5 R\ F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2, o S02N(R')2.

11. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n, y R5 o 15 R6, o ambos, comprenden un anillo carbocíclico bicíclico, en donde el anillo carbocíclico bicíclico es sustituido con 0 a 5 J.

12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque cualquier anillo carbocíclico bicíclico es sustituido con 0 a 5 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2) o 20 S02N(R')2. /

13. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque L1 es un enlace y R5 es una porción de anillo bicíclico que es sustituida con 0 a 5 J, en donde la porción de anillo bicíclico es 25 uno de cualesquiera de a-i a a-xxviii, en donde la línea a-xxvi a-xxv¡¡ a-xxvi¡¡ nde cualesquiera de las porciones de anillo bicíclico es sustituida con 0 a 5 J.

14. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque L1 y L2 cada uno son un enlace; R5 es una porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0 a 3 surgimientos de J1; en donde J1 se selecciona del grupo que consiste en OR1, CF3, Cl, Br, F, CN, 0(d -C6)alcoxi, 0(C)-C6)cicloalcoxi, alquilo, N(R')2; y en donde la porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros sustituida opcional mente de R5 es uno de cualesquiera de b-i a b-xiii: b-xii b-xi¡¡ en donde cada uno de las porciones de anillo de heteroarilo de 6 miembros es sustituida con 0 a 3 J1.

15. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 o de la 3 a la 7, caracterizado porque L1 es un enlace, y L2 es c-i o c-ii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: c-ii en donde c-i y c-ii se sustituyen en forma adicional con 0 a 2 J.

16. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 o de la 3 a la 7, caracterizado porque L1 es un enlace y L2 es un enlace o es un fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 son seleccionados independientemente de fenilo o heteroarilo sustituido cada uno con 0 a 5 J; siempre y cuando si L2 es un enlace y R5 y R6 ambos son fenilo, entonces R5 se sustituye con al menos uno de 4-CN, 3-alquil-N(R')2, 3-alquil-OR', 4-alquil-OR', o 2,3-dialquilo, y R6 se sustituye con al menos 4-OR'.

17. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque la porción de anillo bicíclico opcionalmente es sustituida, es uno de cualesquiera de a-i a a-viii a a-ii a-ii i a-v a-vi a-vii a-viii en donde cualesquiera de las porciones bicíclico se sustituye con 0 a 5 J.

18. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque tiene la fórmula l-B sustituida en forma adicional con 0 a 5 J: IB.

19. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque tiene la fórmula l-C sustituida en forma, adicional con 0 a 5 J: I-C.

20. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque tiene la fórmula l-D y es sustituido en forma adicional con 0 a 5 J, y en donde R7 y R8 cada uno son independientemente H, OR\ OC(0)N(R')2, N(R')N(R')2, N(R')CH2CH20R\ CN, CHF2, CF3, OCF3, N02, R', =0, =S, C(0), S(0), N(R')2, SR', SOR', S02R\ S02N(R)2, S03R', o C(0)R', o R7 y R8 juntos son =0, =NR', o =

21. El compuesto tal como se describe en la reivindicación caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula l-F en donde R7 y R8 cada uno son seleccionados independientemente de H, OR", N(R")2, y SR", en donde R" es hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cualesquiera de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; X es F, Cl, Br, I, CHF2, CN, CF3, N02, o OR'; Y es hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cualesquiera de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J.

22. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es cualquiera de: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

23. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque la porción de anillo bicíclico es cualquiera de a-ix a a-xv: en donde cualquiera de las porciones de anillo bicíclico es sustituido con 0 a 5 J.

24. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto es cualquiera de: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

25. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque la porción de anillo bicíclico opcionalmente sustituido es cualquiera de a-xvi a a-xxv: en donde cualesquiera de las porciones de anillo bicíclico es sustituida con 0 a 5 J.

26. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto es cualquiera de: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

27. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque la porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente es sustituida de R5 es cualquiera de b-i a b-v. en donde cualesquiera de las porciones de anillo heteroarilo de 6 miembros se sustituye con 0 a 3 J1.

28. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto es cualquiera de: ?? o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

29. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto es cualquiera o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

30. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es cualquiera ?? ?? ?? ?? ??? ?? ??? ?? ?? ?? ?? ?74 ?75 o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

31. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es cualquiera de los siguientes: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

32. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es cualquiera de: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o profármaco del mismo.

33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 y un excipiente adecuado.

34. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 y un segundo medicamento.

35. La combinación tal como se describe en la reivindicación 34, caracterizada porque el segundo medicamento está indicado médicamente para el tratamiento de esclerosis múltiple, rechazo de trasplante o síndrome de dificultad respiratoria en adultos.

36. El uso de un compuesto para la preparación de un medicamento adaptado para el tratamiento de un trastorno o condición maligna, en donde la activación o inhibición de un subtipo 1 del receptor de esfingosina-1 -fosfato está indicada médicamente, en donde el medicamento comprende un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, tautómero, estereoisómero, hidrato, o solvato del mismo: en donde una línea punteada significa que puede estar presente un enlace simple o un enlace doble, siempre que existan dos enlaces dobles y tres enlaces simples en el anillo que comprende A1, A2 y A3; A1, A2 y A3 cada uno es independientemente C o O o es N cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de un enlace doble y un enlace simple o es NR, en donde R es H o (Ci-C6)alquilo cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de dos enlaces simples; siempre que no más de uno A1, A2 y A3 sea C y al menos uno de A1, A2 y A3 sea N o NR; siempre y cuando únicamente uno de A1, A2 y A3 sea O; L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace; (CHR')n cuando R' es H o (Ci -C6)alquilo y n es 1 , 2 ó 3 ; o u n heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en tiofenilo, fenilo, furanilo o benzotiofenilo y en donde dicho heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; J es independientemente en cada surgimiento F, Cl, Br, I, OR\ OC(0)N(R')2l CN, CF3, OCF3, CHF2> N02, R1 , O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR', SOR', S02R', S02N(R')2, S03R', C(0)R\ C(0)C(0)R\ C(0)CH2C(0)R', C(S)R\ C(0)OR', OC(0)R', OC(0)OR\ C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2> C(S)N(R')2, (CH2)0.2NHC(O) R', (CH2)„-2N(R')2, (CH2)0-2N(Rl)N(Rl)2l N ( R') N ( R') C (O) R' , N(R')N(R')C(0)OR\ N(R')N(R')CON(R')2, N(R')S02R', N(R')S02N(R')2, N(R')C(0)OR', N(R')C(0)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(0)N(R')2 N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C( = NH)N(R')2, C(0)N(OR')R' o C( = NOR')R', en donde dos grupos J juntos pueden formar un anillo; en donde R' es independientemente en cada surgimiento hidrógeno o alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; o en donde dos grupos R' junto con un átomo de nitrógeno y con dos átomos de nitrógeno adyacentes a los cuales se enlazan, juntos forman un (C3-C8) heterociclilo sustituido con 0 a 3 J; comprendiendo opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, S(O) y S(0)2; R5 es un cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo mono o bicíclico, cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 5 J, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede ser fusionado puenteado, o en una configuración espiro con uno o más anillos cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo adicionales, cualquiera de los cuales puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático y cualquiera de ellos es sustituido con 0 a 5 J; R6 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es independientemente mono o pluri sustituido con J, (Ci-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (d- C6)haloalquilo, hidroxilo, halo, (d -C6)haloalcoxi, cicloalq u i I (Ci -C6)alquilo, heterociclil(Ci-C6)alquilo, aril(Ci-C6)alquilo, heteroaril(Ci-C6)alquilo, OR3 en donde R3 comprende H o (Ci-C6)alquilo o NR42 en donde cada R4 comprende independientemente H o (Ci -C6)alquilo o en donde dos grupos R4 junto con un átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un (C3-C8)heterociclilo el cual comprende opcionalmente en forma adicional 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, S(O) y S(0)2; o R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, R3, R4, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo pueden ser sustituidos en forma adicional con J; y siempre y cuando (i), (ii), (iii) o (iv) aplique: (i) L1 es un enlace o (CHR')„ y R5 es una porción de anillo bicíclica la cual es opcionalmente sustituida con 0 a 5 J en la porción de anillo bicíclica es de cualquiera de a-i a en donde ,a iinea onduiada indica un punto de adhesión a-xxv¡ a-xxvi¡ a-xxv¡¡¡ siempre y cuando R* sea cualquiera de a-xvii o a-xix, por lo que L2 es un enlace o (CHR')n; (ii) L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n; R5 es una porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros sustituida opcionalmente con 0 a 3 J1, en donde J1 es OR1, CF3, Cl, Br, F, CN, 0(d -C6)alcoxi, Ofd-CeJcicloalcoxi, alquilo o N(R')2 y en donde la porción de anillo de arilo de 6 miembros es cualesquiera de b-i a b-xiii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión. b-xii b-xiii (iii) l_1 es un enlace o (CHR')n, y L2 es un heteroarilo sustituido con 0 a 3 J en donde el heteroarilo es c-i o c-ii en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: c-? c-ii o (iv) L1 es un enlace o (CHR')n y L2 es un enlace o (CHR')n o un fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 son Independientemente seleccionados de fenilo o heteroarilo opcional mente sustituido cada uno con 0 a 5 surgimientos de J; siempre y cuando si L2 es un enlace y R5 y R6 ambos son fenilo, entonces R5 es sustituido con al menos uno de 4-CN, 3-alquil-NHR', 3-alquil-OR', 4-alquil-OR', o 2,3-dialqullo y R6 es sustituido con al menos 4-OR'; siempre y cuando (i¡), (iii) o (iv) apliquen, entonces compuesto de la fórmula (I) no es uno de los siguientes

37. El uso tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque L2 es un enlace.

38. El uso tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque A1 y A3 son N y A2 es O.

39. El uso tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque A2 y A3 son N y A1 es O, o en donde A1 y A2 son N y A3 es O.

40. El uso tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque A1 y A2 son N y A3 es NR.

41. El uso tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque A1 es C, A2 es N y A3 es O.

42. El uso tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque A1 es O, A2 es N y A3 es C.

43. El uso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 36 a 42, caracterizado porque L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n, y R5 o R6, o ambos comprenden un anillo de heteroarilo.

44. El uso tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque al menos un anillo de heteroarilo de R5 o R6 es piridinilo o un N-óxido de piridinilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofurilo, indolilo, indolinilo, piperidinilo, quinolilo, o isoquinolilo; en donde cualquier heteroarilo es sustituido con 0 a 5 J.

45. El uso tal como se describe en la reivindicación 44, caracterizado porque cualquier heteroarilo es sustituido con 0 a 5 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2, o S02N(R')2.

46. El uso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 36 a la 42, caracterizado porque L1 y L2 cada uno es independientemente un enlace o (CHR')n, y R5 o R6, o ambos, comprenden un anillo carbocíclico bicíclico, en donde el anillo carbocíclico bicíclico es sustituido con 0 a 5 J.

47. El uso tal como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque el anillo carbocíclico bicíclico es sustituido con 0 a 5 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2, o S02N(R')2.

48. El uso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 36 a la 42, caracterizado porque l_ es un enlace y R5 es una porción de anillo bicíclico que es sustituido con 0 a 5 J, en donde la porción de anillo bicíclico es uno de cualquiera de a-i a a-xxviii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: en donde cualesquiera de las porciones de anillo bicíclico es sustituido con 0 a 5 J.

49. El uso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 36 a 42, caracterizado porque L1 y L2 cada uno son un enlace; R5 es una porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0 a 3 surgimientos de J1; en donde J1 se selecciona del grupo que consiste en OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O (d -C6) alcoxi , O (Ci -C6)cicloalcoxi , alquilo, N(R')2; y en donde la porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido de R5 es uno de cualesquiera de b-i a b-xiii: b-xii b-xiii en donde cada una de las porciones de anillo de heteroarilo de 6 miembros es sustituida con 0 a 3 J1.

50. El uso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 36 o de la 38 a la 42, caracterizado porque L1 es un enlace, y L2 es c-i o c-ii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: c-i c-ii en donde c-i y c-ii son sustituidos en forma adicional con 0 a 2 J.

51. El uso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 36 o de la 38 a la 42, caracterizado porque L1 es un enlace y L2 es un enlace o un fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 son seleccionados independientemente de fenilo o heteroarilo, sustituido cada con 0 a 5 J; siempre que si L2 es un enlace y R5 y R6 ambos son fenilo, entonces R5 es sustituido con al menos uno de 4-CN, 3-alquil-N (R')2, 3-alquil-OR', 4-alquil-OR', o 2,3-dialquilo, y R6 es sustituido con al menos 4-OR'.

52. El uso tal como se describe en la reivindicación 48, caracterizado porque la porción de anillo bicíclico opcionalmente sustituido, es cualesquiera de a-i a a-viii. a-i a- ii a-in a-iv a-v a- vi ii en donde cualesquiera de las porciones de anillo bicíclico es sustituido con 0 a 5 J.

53. El uso tal como se describe en la reivindicación 42, caracterizado porque tiene la fórmula l-B sustituido en forma adicional con 0 a 5 J: I-B.

54. El uso tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque tiene la fórmula l-C sustituida en forma adicional con 0 a 5 J:

55. El uso tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizado porque tiene la fórmula l-D y se sustituye en forma adicional con 0 a 5 J, y en donde R7 y R8 cada uno son independientemente H, OR', OC(0)N(R')2, N(R')N(R')2, N(R')CH2CH2OR', CN, CHF2, CF3, OCF3, N02, R\ =0, =S, C(O), S(O), N(R')2, SR', SOR', S02R', S02N(R')2, S03R', o C(0)R\ o R7 y R8 juntos son =0, =NR\ o = N(R')CH2CH2OR'. l-D

56. El uso tal como se describe en la reivindicación caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula l-F en donde R7 y R8 cada uno son seleccionados independientemente de H, OR", N(R")2, y SR", en donde R" es hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cualesquiera de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; X es F, Cl, Br, I, CHF2, CN, CF3, N02, o OR'; Y es hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cualesquiera de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J.

57. El uso tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto comprende cualesquiera de los siguientes: ?? ?? ?96 ?? ?? ?? ?? ?? ?? 304 305 306

58. Un método de activación, agonismo, inhibición o antagonismo de un subtipo 1 del receptor esfingosina-1 -fosfato, en donde el método comprende contactar el subtipo 1 del receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, tautómero, estereoisómero , hidrato, o solvato del mismo: (?) en donde una línea punteada significa que puede estar presente un enlace simple o un enlace doble, siempre que existan dos enlaces dobles y tres enlaces simples en el anillo que comprende A1, A2 y A3; A1, A2 y A3 cada uno es independientemente C o O o es N cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de un enlace doble y un enlace simple o es NR, en donde R es H o (d -Cejalquilo cuando N se enlaza a dos átomos de anillo adyacentes a través de dos enlaces simples; siempre que no más de uno A1, A2 y A3 sea C y al menos uno de A1, A2 y A3 sea N o NR; siempre y cuando únicamente uno de A1, A2 y A3 sea O; L1 y L2 son cada uno independientemente un enlace; (CHR')n cuando R' es H o (d -C6)alquilo y n es 1 , 2 ó 3; o un heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en tiofenilo, fenilo, furanilo o benzotiofenilo y en donde dicho heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; J es independientemente en cada surgimiento F, Cl, Br, I, OR\ OC(0)N(R')2> CN, CF3, OCF3, CHF2, N02, R1, O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR1, SOR1, S02R', S02N(R')2, S03R', C(0)R', C(0)C(0)R', C(0)CH2C(0)R', C(S)R', C(0)OR', OC(0)R\ OC(0)OR', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O) R', (CH2)0. 2N(R')2, (CH2)o-2N(R')N(R')2, N ( R') N ( R') C (O) R ' , NfR'I ÍR jCíOJOR1, NIR'lNfR'jCONfR^, N(R')S02R', N(R')S02N(R')2, N(R')C(0)OR', N(R')C(0)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(0)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(0)N(OR')R' o C( = NOR')R\ en donde dos grupos J juntos pueden formar un anillo; en donde R' es independientemente en cada surgimiento hidrógeno o alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; o en donde dos grupos R' junto con un átomo de nitrógeno y con dos átomos de nitrógeno adyacentes a los cuales se enlazan, juntos forman un (C3-C8) heterociclilo sustituido con 0 a 3 J; comprendiendo opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, S(O) y S(0)2; R5 es un cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo mono o bicíclico, cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 5 J, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo puede ser fusionado puenteado, o en una configuración espiro con uno o más anillos cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo adicionales, cualquiera de los cuales puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático y cualquiera de ellos es sustituido con 0 a 5 J; R6 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cualquier cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es independientemente mono o pluri sustituido con J, (Ci-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, (d-C6) haloalquilo, hidroxilo, halo, (Ci-C6)haloalcoxi, cicloalquil (CT -C6)alquilo, heterociclil (Ci -C6)alquilo, aril (Ci -C6)alquilo, heteroaril(Ci-C6)alquilo, OR3 en donde R3 comprende H o (Ci-C6)alquilo o NR42 en donde cada R4 comprende independientemente H o (Ci -C6)alquilo o en donde dos grupos R4 junto con un átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un (C3-C8)heterociclilo el cual comprende opcionalmente en forma adicional 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, S(O) y S(0)2; o R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, R3, R4, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo pueden ser sustituidos en forma adicional con J; y siempre y cuando (i), (ii), (iii) o (iv) aplique: (i) L1 es un enlace o (CHR')n y R5 es una porción de anillo bicíclica la cual es opcionalmente sustituida con 0 a 5 J en donde la porción de anillo bicíclica es de cualquiera de a-i a a-xxviii en donde la línea ondulada indica un punto de adhesión: a a-i i a-iii a-iv a-v a-vi a-v i i a-vm a-xi i a-xiii a-xiv a-xv a-xxvi a-xxvii a-xxviii siempre y cuando R5 sea cualquiera de a-xvii o a-xix, por lo que L2 es un enlace o (CHR')n; (ii) L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n; R5 es una porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros sustituida opcionalmente con 0 a 3 J1, en donde J es OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O (d -C6)alcoxi , 0(d -C6)cicloalcoxi, alquilo o N(R')2 y en donde la porción de anillo de arilo de 6 miembros es cualesquiera de b-i a b-xiii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión. b-v b-vi b-vii b-viii b-xii b-xiii (iii) L1 es un enlace o (CHR')n, y L2 es un heteroarilo sustituido con 0 a 3 J en donde el heteroarilo es c-i o c-ii en donde una lincea ondulada indica un punto de adhesión: C-l c-i i o (iv) L es un enlace o (CHR')n y L2 es un enlace o (CHR')n o un fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 son independientemente seleccionados de fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido cada uno con 0 a 5 surgimientos de J; siempre y cuando si L2 es un enlace y R5 y R6 ambos son fenilo, entonces R5 es sustituido con al menos uno de 4-CN, 3 - a I q u i I -NHR', 3-alquil-OR', 4-alquil-OR', o 2,3-dialquilo y R6 es sustituido con al menos 4-OR'; siempre y cuando (ii), (¡ii) o (iv) apliquen, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es uno de los siguientes:

59. El método tal como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque L2 es un enlace.

60. El método tal como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque A1 y A3 son N y A2 es O.

61. El método tal como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque A2 y A3 son N y A1 es O, o en donde A1 y A2 son N y A3 es O.

62. El método tal como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque A1 y A2 son N y A3 es NR.

63. El método tal como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque A1 es C, A2 es N y A3 es O.

64. El método tal como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque A1 es O, A2 es N y A3 es C.

65. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 58 a la 64, caracterizado porque L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n, y R5 o R6, o ambos, comprenden un anillo de heteroarilo.

66. El método tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque al menos un anillo de heteroarilo de R5 o R6 es piridinilo o un N-óxido de piridinilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofurilo, indolilo, i n d o I i n i I o , piperidinilo, quinolilo, o isoquinolilo; en donde cualquier heteroarilo es sustituido con 0 a 5 J.

67. El método tal como se describe en la reivindicación 66, caracterizado porque cualquier heteroarilo es sustituido con 0 a 5 R\ F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2, O S02N(R')2.

68. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 58 a la 64, caracterizado porque L1 y L2 cada uno son independientemente un enlace o (CHR')n, y R5 o R6, o ambos, comprenden un anillo carbocíclico bicíclico, en donde el anillo carbocíclico bicíclico es sustituido con 0 a 5 J.

69. El método tal como se describe en la reivindicación 68, caracterizado porque cualquier anillo carbocíclico bicíclico es sustituido con 0 a 5 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2, o S02N(R')2.

70. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 58 a la 64, caracterizado porque L1 es un enlace y R5 es una porción de anillo bicíclico que se sustituye con 0 a 5 J, en donde la porción de anillo bicíclico es cualquiera de a-i a a-xxviii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: a-xn a-xin a-xiv a-xv a-xvi a-xvn en donde cualesquiera de las porciones de anillo bicíclico es sustituida con 0 a 5 J.

71. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 58 a la 64, caracterizado porque L1 y L2 cada uno son un enlace; R5 es una porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros sustituida con 0 a 3 surgimientos de J1; en donde J1 se selecciona del grupo que consiste en OR', CF3> Cl, Br, F, CN, O (Ci -C6) alcoxi , 0(Ci-C6)cicloalcoxi, alquilo, N(R')2; y en donde la porción de anillo de heteroarilo de 6 miembros opcional mente sustituida de R5 es cualquiera de b-i a b-xiii: b-xii b-xiii en donde cada una de las porciones de anillo heteroarilo de 6 miembros se sustituye con 0 a 3 J1.

72. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 58 o de la 60 a la 64, caracterizado porque L1 es un enlace, y L2 es c-i o c-ii, en donde una línea ondulada indica un punto de adhesión: C-I c-¡¡ o en donde c-i y c-ii se sustituyen en forma adicional con 0 a 2 J.

73. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 58 o de la 60 a la 64, caracterizado porque L1 es un enlace y L2 es un enlace o un fenilo sustituido con 0 a 5 J; y R5 y R6 son seleccionados independientemente de fenilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 0 a 5 J; siempre que, si L2 es un enlace y R5 y R6 ambos son fenilo, entonces R5 se sustituye con al menos uno de 4-CN, 3-alquil-N (R')2, 3-alquil-OR', 4-alquil-OR', o 2,3-dialquilo, y R6 se sustituye con al menos 4-OR'.

74. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la porción de anillo bicíclico opcionalmente sustituida es cualesquiera de a-i a a-viii a-v a-vi a-vii a-viii en donde cualesquiera de las porciones de anillo bicíclico se sustituye con 0 a 5 J.

75. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 74, caracterizado porque tiene la fórmula l-B sustituida en forma adicional con 0 a 5 J: I-B.

76. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 75, caracterizado porque tiene la fórmula l-C, sustituida en forma adicional con 0 a 5 J: I-C.

77. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 76, caracterizado porque tiene la fórmula l-D y se sustituye en forma adicional con 0 a 5 J, y en donde R7 y R8 cada uno son independientemente H, OR', OC(0)N(R')2, N(R')N(R')2, N(R')CH2CH2OR', CN, CHF2, CF3, OCF3, N02, R', =0, =S, C(O), S(O), N(R')2, SRO', SOR', S02R\ S02N(R')2, S03R', o C(0)R', o R7 y R8 juntos son = 0, =NR', o = N(R')CH2CH2OR'.

78. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 77, caracterizado porque el compuesto tiene una fórmula l-F en donde R7 y R8 cada uno son seleccionados independientemente de H , OR", N(R")2, y SR", en donde R" es hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cualesquiera de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J; X es F, Cl, Br, I, CHF2, CN, CF3, N02, o OR'; Y es hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cualesquiera de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es sustituido con 0 a 3 J.

79. El método tal como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto es cualquiera de los siguientes: ?? ?? ?? ?? ?? 326 ?? ?? ?? 331 332 333

80. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 58 a la 79, caracterizado porque compuesto activa o agoniza el subtipo 1 del receptor de esf ingosina-1 -fosfato en un mayor grado que lo que el compuesto activa o agoniza otro subtipo del receptor de esf ingosina-1 -fosfato.

81. El método tal como se describe en la reivindicación 80, caracterizado porque el otro subtipo del receptor de esfingosina-1 -fosfato es el subtipo 3.

82. El método tal como se describe en la reivindicación 80, caracterizado porque el subtipo 1 del receptor de esfingosina-1 -fosfato se coloca dentro de un mamífero vivo.

83. Un método de tratamiento de una condición maligna en un paciente, para el cual la activación, agonismo, inhibición o antagonismo de un receptor S1P1, está médicamente indicada, en donde el método comprende contactar el receptor S1P1 de acuerdo con el método tal como se describe en la reivindicación 58, mediante la administración de un compuesto al paciente, en una frecuencia y durante un tiempo suficiente para proporcionar un efecto benéfico para el paciente.

84. El método tal como se describe en la reivindicación 83, caracterizado porque la activación o agonismo selectivo de un receptor del subtipo 1 de S1P con respecto a los otros subtipos del receptor S1P, está médicamente indicada.

85. El método tal como se describe en la reivindicación 83, caracterizado porque la condición maligna comprende esclerosis múltiple, rechazo de trasplante o síndrome de dificultad respiratoria en adultos.

86. El método tal como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque comprende además administrar una cantidad efectiva de un segundo medicamento al paciente.

87. El método tal como se describe en la reivindicación 86, caracterizado porque el segundo medicamento está adaptado para tratamiento de esclerosis múltiple, rechazo de trasplante o síndrome de dificultades respiratoria en adultos.