KR101582910B1 - 스핑고신 포스페이트 수용체의 신규한 모듈레이터 - Google Patents

스핑고신 포스페이트 수용체의 신규한 모듈레이터 Download PDF

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KR101582910B1
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에드워드 로버츠
휴 로젠
스티븐 브라운
미구엘 에이. 게레로
수에메이 펭
라물루 포두토리
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더 스크립스 리서치 인스티튜트
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Abstract

서브타입 1의 스핑고신-1-포스페이트 수용체를 활성화하는 화합물을 제공한다. 임의의 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 3에 비해 수용체 서브타입 1을 선택적으로 활성화한다. S1P1의 활성화, 효현화, 저해 또는 길항화가 의학적으로 처방된 이상 증상을 치료하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 용도 및 방법을 제공한다.

Description

스핑고신 포스페이트 수용체의 신규한 모듈레이터{NOVEL MODULATORS OF SPHINGOSINE PHOSPHATE RECEPTORS}
본 출원은 2008년 5월 14일자 미국 출원번호 61/127,603에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
정부 지원에 대한 내용
본 발명은 국립 건강 위원회로부터 교부번호 U54-AI74404-02로 정부 지원을 받아 수행되었다. 정부는 본 발명에 대해 일정 권리를 가진다.
하기 구조로 표시되는 스핑고신-1-포스페이트 (S1P)는 매우 다양한 생물학적 활성, 특히 세포 시그널링에 관여하는 활성을 가진 인지질이다.
Figure 112010082203628-pct00001
예컨대, S1P는 상피 세포와 같은 세포의 증식을 조절한다. S1P1의 생활성은 복수의 수용체 서브타입들에 의해 매개된다. 예를 들면, 수용체 서브타입 1 및 3(각각 S1P1 및 S1P3)는 둘다 내피 세포에서 발현되며, 폐와 림프 내피세포의 작용에 역할을 수행한다. 따라서, S1P1의 작용제와 같은 수용체의 작용제들은, 다발성 경화증, 이식 거부 반응 및 성인의 호흡 곤란 증후군과 같은 이상 증상을 치료하는데 유효할 수 있다. S1P1의 작용제 자극은 수용체의 분해에 의해 조절된다. 리간드 자극은 인산화, 내재화, 폴리유비퀴틴화(polyubiquination) 및 분해를 유도한다(Gonzalez-Cabrera, Hla et al. 2007).
옥사디아졸 및 옥사졸은, 예컨대 PCT 특허 출원 공개번호 WO2006/131336, WO2008/037476 및 WO2008074821를 참조하면, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 리간드로서의 사용이 개시되어 있다.
Matloublan, M.; Lo, C. G; Cinamon, G.; Lesneski, M. J.; Xu, Y.; Brinkmann, V.; Allende, M. L.; Proia, R. L.; Cyster, J. G. Nature 2004, 427, 355. (b) Allande, M. L.; Dreier, J. L.; Mandala, S.; Proia, R. L. J. Biol. Chem. 2004, 279, 15396. Germana, S. M.; Liao, J.; Jo, E.; Alfonso, C.; Ahn, M.-Y.; Peterson, M. S.; Webb, B.; Lefebvre, S.; Chun, J.; Gray, N.; Rosen, H. J. Biol. Chem. 2004, 279, 13839. (a) Budde, K.; Schmouder, R. L.; Nashan, B.; Brunkhorst, R.; Lucker, P. W.; Mayer, T.; Brookman, L.; Nedelman, J.; Skerjanec, A.; Bohler, T.; Neumayer, H.-H. Am. J. Transplant. 2003, 3, 846-854. (b)Budde, K.; Schmouder, R. L.; Brunkhorst, R.; Nashan, B.; Lucker, P. W.; Mayer, T.; Choudhury, S.; Skerjanec, A.; Kraus, G.; Neumayer, H. H. J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13, 1073-1083. (c) Kahan, B. D.; Karlix, J. L.; Ferguson, R. M.; Leichtman, A. B.; Mulgaonkar, S.; Gonwa, T. A.; Skerjanec, A.; Schmouder, R. L.; Chodoff, L. Transplantation 2003, 7, 1079-1084. Yan L.; Huo P.; Hale J.; Mills S. G.; Hajdu R.; Keohane C. A.; Rosenbach M. J.; Milligan J. A.; Shei G.; Chrebet G.; Bergstrom J.; Card D.; Mandala S. M. Bioorg Med Chem Lett 2006, 16, 3684-3687. Li Z.; Chen W.; Hale J.; Lynch C. L.; Mills S. G.; Hajdu R.; Keohane C. A.; Rosenbach M. J.; Milligan J. A.; Shei G.; Chrebet G.; Parent S. A.; Bergstrom J.; Card D.; Forrest M.; Quackenbush E. J.; Wickham L. A.; Vargas H.; Evans R. M.; Rosen H.; Mandala S. J Med Chem 2005, 48, 6169-6173. Hale J. J.; Lynch C. L.; Neway W.; Mills S. G.; Hajdu R.; Keohane C. A.; Rosenbach M. J.; Milligan J. A.; Shei G.; Parent S. A.; Chrebet G.; Bergstrom J.; Card D.; Ferrer M.; Hodder P.; Strulovici B.; Rosen H.; Mandala S. J Med Chem 2004, 47, 6662-5. Gonzalez-Cabrera, P. J., T. Hla, et al. (2007). "Mapping pathways downstream of sphingosine 1-phosphate subtype 1 by differential chemical perturbation and proteomics." J Biol Chem 282(10): 7254-64. Jo, E., M. G. Sanna, et al. (2005). "S1P1-selective in vivo-active agonists from high-throughput screening: off-the-shelf chemical probes of receptor interactions, signaling, and fate." Chem Biol 12(6): 703-15. Wei, S. H., H. Rosen, et al. (2005). "Sphingosine 1-phosphate type 1 receptor agonism inhibits transendothelial migration of medullary T cells to lymphatic sinuses." Nat Immunol 6(12): 1228-35
본 발명은 수용체 서브타입 1인 S1P1의 작용제로서 작용하도록 고안된 헤테로사이클 화합물, 이의 제조 방법 및 S1P1 활성화에 의해 매개되는 이상 증상의 치료 또는 S1P1의 활성화가 의학적으로 나타났을 때 치료 등의 이용 방법에 관한 것이다.
즉, 본 발명의 다양한 구현예는 식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 호변체, 입체이성체, 수화물, 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112010082203628-pct00002
상기 식 (I)에서,
점선은 단일 결합 또는 이중 결합이 존재할 수 있음을 의미하며, 단 A1, A2, 및 A3를 포함하는 고리에는 2개의 이중 결합 또는 3개의 단일 결합이 존재하며;
A1, A2, 및 A3는 각각 독립적으로 C 또는 O이거나, 또는 N이 이중 결합 또는 단일 결합에 의해 인접한 2개의 고리 원자에 결합된 N, 또는 N이 2개의 결합 결합에 의해 인접한 2개의 고리 원자에 결합되었을 때 R이 H 또는 (C1-C6)알킬인, NR이며, 단, A1, A2, 및 A3 중 1개 이하는 C이고, A1, A2, 및 A3 중 하나 이상은 N 또는 NR이고, A1, A2, 및 A3 중 하나만 O이며;
L1 및 L2는 독립적으로 결합; R'이 H 또는 (C1-C6)알킬이고, n이 1, 2 또는 3인, (CHR')n; 또는 티오페닐, 페닐, 푸라닐, 또는 벤조티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 이때 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되며;
J는 각각의 경우에 독립적으로 F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, CHF2, NO2, R', O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', OC(O)OR', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R')2, (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', 또는 C(=NOR')R'이고, 이때, 2개의 J기가 함께 고리를 형성할 수 있으며, 상기 R'은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고, 이때 임의의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되거나; 또는 2개의 R' 기가 이에 결합된 하나의 질소 원자나 인접한 2개의 질소 원자와 함께 0-3개의 J로 치환된 (C3-C8)헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며; 선택적으로 O, N, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 부가적인 헤테로원자를 더 포함하며;
R5는 단환식 또는 이환식 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 0-5개의 J로 치환되며, 이때 임의의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은, 하나 이상의 부가적인, 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴 고리와 융합되거나, 분지 결합되거나 또는 나선형 구조를 취할 수 있으며, 상기 하나 이상의 부가적인, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클린, 헤테로아릴 고리 중 임의의 것은 단환식, 이환식 또는 다환식의, 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족일 수 있으며, 0-5개의 J로 치환되며;
R6는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 J, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, 하이드록실, 할로, (C1-C6)할로알콕시, 사이클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6) 알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, OR3(R3는 H 또는 (C1-C6)알킬을 포함함) 또는 NR4(각 R4는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 포함하거나; 또는 2개의 R4 기가 이에 결합된 질소 원자와 함께, 선택적으로 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 더 포함하는 (C3-C8)헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R4는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)로, 단일 또는 다중 치환되며;
임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, R3, R4, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 J로 추가로 치환될 수 있으며;
단, (i), (ii), (iii) 또는 (iv)가 적용되며:
(i) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, R5는 0-5개의 J로 선택적으로 치환되는 이환식 고리 모이어티(상기 이환식 고리 모이어티는 a-i - a- xxviii 중 임의의 하나이며, 물결선은 결합 지점을 나타냄)이며:
Figure 112010082203628-pct00003
Figure 112010082203628-pct00004
Figure 112010082203628-pct00005
단, R5가 a-xvii 또는 a-xix인 경우 L2는 결합 또는 (CHR')n이거나;
(ii) L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 (CHR')n이고; R5는 0-3개의 J1으로 선택적으로 치환되는 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티이며, 이때 J1는 OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1-C6)알콕시, O(C1-C6)사이클로알콕시, 알킬, 또는 N(R')2이고, 상기 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티는 물결선이 결합 지점을 표시하는 b-i 내지 b-xiii 중 임의의 하나이거나:
Figure 112010082203628-pct00006
(iii) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, L2는 0-3개의 J로 치환된 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 물결선이 결합 지점을 나타내는 c-i 또는 c- ii이거나;
Figure 112010082203628-pct00007
또는
(iv) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, L2은 결합 또는 (CHR')n 또는 0-5개의 J로 치환된 페닐이며; 및 R5 및 R6는 독립적으로 0-5개의 J로 각각 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 중에서 선택되며; 단 L2가 결합이고 R5 및 R6가 모두 페닐이면, R5는 4-CN, 3-알킬-NHR', 3-알킬-OR', 4-알킬-OR', 또는 2,3-디알킬 중 하나 이상으로 치환되고 R6는 적어도 4-OR'로 치환되며;
단, (ii), (iii), 또는 (iv)인 경우, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나는 아니다:
Figure 112010082203628-pct00008
Figure 112010082203628-pct00009
Figure 112010082203628-pct00010
다양한 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 적합한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다양한 조합으로, 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 포함하는 약학 조합을 제공한다. 다양한 구현예에서, 상기 제2 약제는 다발성 경화증, 이식 거부반응 또는 성인의 호흡곤란 증후군 치료용으로 의학적으로 처방된다.
본 발명의 다양한 구현예는, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1의 활성화 또는 저해가 의학적으로 처방되는 장애 또는 이상 증상을 치료할 수 있는 약제의 제조에 있어서의, 식 (II)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 호변체, 입체이성체, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는, 화합물의 용도를 제공힌다:
Figure 112010082203628-pct00011
상기 식 (II)에서,
점선은 단일 결합 또는 이중 결합이 존재할 수 있음을 나타내며, 단, A1, A2, 및 A3를 포함하는 고리에는 2개의 이중 결합과 3개의 단일 결합이 존재하며;
A1, A2, 및 A3는 각각 독립적으로 C 또는 O이거나, 또는 N(N은 하나와 이중 결합과 하나의 단일 결합에 의해 인접한 2개의 고리 원자에 결합됨) 또는 NR(N이 2개의 단일 결합에 의해 인접한 2개의 고리 원자에 결합되었을 때 R이 H 또는 (C1-C6)알킬임)이며, 단, A1, A2, 및 A3 중 1개 이하가 C이고, A1, A2, 및 A3 중 적어도 하나는 N 또는 NR이고, A1, A2, 및 A3 중 하나만 O이며;
L1 및 L2는 독립적으로 결합; (CHR')n(R'이 H 또는 (C1-C6)알킬이고, n은 1, 2 또는 3임); 또는 티오페닐, 페닐, 푸라닐, 또는 벤조티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되며;
J는 각각의 경우에 독립적으로 F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, CHF2, NO2, R', O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', OC(O)OR', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R')2, (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', 또는 C(=NOR')R'이고, 이때 J기 2개는 함께 고리를 형성할 수 있으며; 상기 R'은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되거나; 또는 2개의 R'기가 이에 결합된 1개의 질소 원자 또는 2개의 인접한 질소 원자와 함께 0-3개의 J로 치환된 (C3-C8)헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며; 선택적으로, O, N, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 추가적인 헤테로원자를 더 포함하며;
R5는 단환식 또는 이환식 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 0-5개의 J로 치환되며, 이때 임의의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은, 하나 이상의 부가적인, 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴 고리와 융합되거나, 분지 결합되거나 또는 나선형 구조를 취할 수 있으며, 상기 하나 이상의 부가적인, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클린, 헤테로아릴 고리 중 임의의 것은 단환식, 이환식 또는 다환식의, 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족일 수 있으며, 0-5개의 J로 치환되며;
R6는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 J, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, 하이드록실, 할로, (C1-C6)할로알콕시, 사이클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6) 알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, OR3(R3는 H 또는 (C1-C6)알킬을 포함함) 또는 NR4 2(각 R4는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 포함하거나; 또는 2개의 R4 기가 이에 결합된 질소 원자와 함께, 선택적으로 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 더 포함하는 (C3-C8)헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R4는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)로, 단일 또는 다중 치환되며;
임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, R3, R4, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 J로 추가로 치환될 수 있으며;
단, (i), (ii), (iii) 또는 (iv)가 적용되며:
(i) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, R5는 0-5개의 J로 선택적으로 치환되는 이환식 고리 모이어티(상기 이환식 고리 모이어티는 a-i 내지 a- xxviii 중 임의의 하나이며, 물결선은 결합 지점을 나타냄)이며:
Figure 112010082203628-pct00012
Figure 112010082203628-pct00013
Figure 112010082203628-pct00014
단, R5가 a-xvii 또는 a-xix인 경우 L2는 결합 또는 (CHR')n임;
(ii) L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 (CHR')n이고; R5는 0-3개의 J1으로 선택적으로 치환되는 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티이며, 이때 J1는 OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1-C6)알콕시, O(C1-C6)사이클로알콕시, 알킬, 또는 N(R')2이고, 상기 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티는 물결선이 결합 지점을 표시하는 b-i 내지 b-xiii 중 임의의 하나임:
Figure 112010082203628-pct00015
(iii) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, L2는 0-3개의 J로 치환된 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 물결선이 결합 지점을 나타내는 c-i 또는 c- ii임:
Figure 112010082203628-pct00016
;
또는
(iv) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, L2은 결합 또는 (CHR')n 또는 0-5개의 J로 치환된 페닐이며; 및 R5 및 R6는 독립적으로 0-5개의 J로 각각 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 중에서 선택되며; 단 L2가 결합이고 R5 및 R6가 모두 페닐이면, R5는 4-CN, 3-알킬-NHR', 3-알킬-OR', 4-알킬-OR', 또는 2,3-디알킬 중 하나 이상으로 치환되고 R6는 적어도 4-OR'로 치환됨;
단, (ii), (iii), 또는 (iv)인 경우, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나는 아니다:
Figure 112010082203628-pct00017
본 발명의 다양한 구현예들은, 수용체 서브타입 1을, 유효량의, 식 (II)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 호변체, 입체이성체, 수화물, 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1의 활성화, 효현화(agonism), 저해 또는 길항하는 방법을 제공한다:
Figure 112010082203628-pct00018
상기 식 (II)에서,
점선은 단일 결합 또는 이중 결합이 존재할 수 있음을 나타내며, 단, A1, A2, 및 A3를 포함하는 고리에는 2개의 이중 결합과 3개의 단일 결합이 존재하며;
A1, A2, 및 A3는 각각 독립적으로 C 또는 O이거나, 또는 N(N은 하나와 이중 결합과 하나의 단일 결합에 의해 인접한 2개의 고리 원자에 결합됨) 또는 NR(N이 2개의 단일 결합에 의해 인접한 2개의 고리 원자에 결합되었을 때 R이 H 또는 (C1-C6)알킬임)이며, 단, A1, A2, 및 A3 중 1개 이하가 C이고, A1, A2, 및 A3 중 적어도 하나는 N 또는 NR이고, A1, A2, 및 A3 중 하나만 O이며;
L1 및 L2는 독립적으로 결합; (CHR')n(R'이 H 또는 (C1-C6)알킬이고, n은 1, 2 또는 3임); 또는 티오페닐, 페닐, 푸라닐, 또는 벤조티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되며;
J는 각각의 경우에 독립적으로 F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, CHF2, NO2, R', O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', OC(O)OR', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R')2, (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', 또는 C(=NOR')R'이고, 이때 J기 2개는 함께 고리를 형성할 수 있으며; 상기 R'은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되거나; 또는 2개의 R'기가 이에 결합된 1개의 질소 원자 또는 2개의 인접한 질소 원자와 함께 0-3개의 J로 치환된 (C3-C8)헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며; 선택적으로, O, N, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 추가적인 헤테로원자를 더 포함하며;
R5는 단환식 또는 이환식 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 0-5개의 J로 치환되며, 이때 임의의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은, 하나 이상의 부가적인, 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴 고리와 융합되거나, 분지 결합되거나 또는 나선형 구조를 취할 수 있으며, 상기 하나 이상의 부가적인, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클린, 헤테로아릴 고리 중 임의의 것은 단환식, 이환식 또는 다환식의, 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족일 수 있으며, 0-5개의 J로 치환되며;
R6는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 J, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, 하이드록실, 할로, (C1-C6)할로알콕시, 사이클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6) 알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, OR3(R3는 H 또는 (C1-C6)알킬을 포함함) 또는 NR4 2(각 R4는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 포함하거나; 또는 2개의 R4 기가 이에 결합된 질소 원자와 함께, 선택적으로 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 더 포함하는 (C3-C8)헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R4는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)로, 단일 또는 다중 치환되며;
임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, R3, R4, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 J로 추가로 치환될 수 있으며;
단, (i), (ii), (iii) 또는 (iv)가 적용되며:
(i) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, R5는 0-5개의 J로 선택적으로 치환되는 이환식 고리 모이어티(상기 이환식 고리 모이어티는 a-i 내지 a- xxviii 중 임의의 하나이며, 물결선은 결합 지점을 나타냄)이며:
Figure 112010082203628-pct00019
Figure 112010082203628-pct00020
Figure 112010082203628-pct00021
단, R5가 a-xvii 또는 a-xix인 경우 L2는 결합 또는 (CHR')n임;
(ii) L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 (CHR')n이고; R5는 0-3개의 J1으로 선택적으로 치환되는 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티이며, 이때 J1는 OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1-C6)알콕시, O(C1-C6)사이클로알콕시, 알킬, 또는 N(R')2이고, 상기 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티는 물결선이 결합 지점을 표시하는 b-i 내지 b-xiii 중 임의의 하나임:
Figure 112010082203628-pct00022
(iii) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, L2는 0-3개의 J로 치환된 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 물결선이 결합 지점을 나타내는 c-i 또는 c- ii임:
Figure 112010082203628-pct00023
또는
(iv) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, L2은 결합 또는 (CHR')n 또는 0-5개의 J로 치환된 페닐이며; 및 R5 및 R6는 독립적으로 0-5개의 J로 각각 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 중에서 선택되며; 단 L2가 결합이고 R5 및 R6가 모두 페닐이면, R5는 4-CN, 3-알킬-NHR', 3-알킬-OR', 4-알킬-OR', 또는 2,3-디알킬 중 하나 이상으로 치환되고 R6는 적어도 4-OR'로 치환됨;
단, (ii), (iii), 또는 (iv)인 경우, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나는 아니다:
Figure 112010082203628-pct00024
다양한 구현예에서, 상기 화합물은 다른 서브타입의 스핑고신-1-포스페이트 수용체, 예컨대 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 3를 활성화, 효현화, 저해 또는 길항하는 수준 보다 높은 수준으로 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1을 활성화, 효현화, 저해 또는 길항한다.
다양한 구현예에서, 전술한 화합물을 유효량으로 환자에게 투여하여 유익한 효과를 제공하는 단계를 포함하는, S1P1 수용체의 활성화, 효현화, 저해 또는 길항화가 의학적으로 처방되는 환자의 이상 증상을 치료하는 방법이 제공된다.
다양한 구현예에서, S1P3 수용체에 비해, S1P1 수용체의 선택적인 활성화 또는 효현화가 의학적으로 처방된다. 다양한 구현예에서, 상기 이상 증상은 다발성 경화증, 이식 거부 반응 또는 성인의 호흡곤란 증후군을 포함한다. 다양한 구현예에서, 예컨대 S1P3 수용체에 비해 S1P1 수용체의 선택적인 저해 또는 길항화가 의학적으로 처방된다.
도 1은, S1P1 활성화의 결과로 유비퀴틴화를 검출하는, 예컨대 S1P1 활성화에 대해 실시예들에 기술된 바와 같은, 생물분석 결과들을 나타낸다. HEK 293-S1P1-GFP 세포의 용혈물을 S1P1-유비퀴틴화를 검출하기 위해 P4D1(항-유비퀴틴) 항체를 이용하여 면역침강(IP) 및 면역블롯팅(IB)을 실시하였다. A. S1P1-GFP 유비퀴틴화는 64 - 82 kDa의 밴드로서 검출하였더(레인 1 비히클 대조군, 레인 2 0.5 μM AFD-R, 레인 3 SR-917에 대한 비히클 대조군, 레인 4 1 μM SR917). B. Veh(비히클 대조군), 0.01, 0.1 및 1 μM의 SR-917과의 S1P1-GFP 세포 국지화. C. S1P1-GFP 세포를 P32로 표지하고 작용제로 자극시켰다. S1P1-GFP를 면역침강시킨 후 PAGE로 전개시킨 다음 니트로셀룰로스에 옮기고 코닥 XAR 필름에 밤새 노출시켰다. 레인 1 - 비히클 대조군, 레인 2 및 3 - S1P 0.5 및 0.05 μM, 레인 4 및 5 - AFD-R 0.5 및 0.05 μM, 레인 6 및 7 - SR-917 10 및 1 μM. SR-917은 S1P1 수용체에 대한 공지된 작용제이며, NIH 분자 라이브러리 소형 분자 리포지토리(MLMSR)에 색인되어 있다. 화합물 ID는 976135이다. 이것은ChemBridge Screening Library로부터 상업적으로 구입가능하다.
도 2는 화합물 32가 내재화 및 유비퀴틴 중합을 확고하게 유도하며, 이러한 작용들은 S1P1 길항제인 W146R에 의해 차단됨을 보여준다.
도 3은 다른 시리지 화합물과 마찬가지로 화합물 236이 S1P1 유비퀴틴 중합을 유도함을 보여준다.
도 4는 화합물 236이 마우스에서 림프구 감소를 야기함을 보여준다. 이 화합물은 10% DMSO, Tween-20에 용해시켜, 위관을 통해 전달시켰다.
도 5는 1 mg/kg i.v로 전달한, 10/10/80의 DMSO/Tween/물 중의 SR-917 1 mg/mL의 약동학 실험을 나타낸다.
도 6은 S1P1 극성 리간드 결합 포켓 돌연변이들을 나타낸 것이다. CHO 세포에 S1P1 cDNA 구조체들을 형질전환시켰다. 세포를 밤새 혈청 결핍된 상태로 둔 다음 S1P 또는 CYM-5442의 3배수 연속 희석물로 자극하였다. ERK1/2 인산화를, 포스포-ERK ELISA (세포 시그널링)으로 검출하였다. A. S1P1 돌연변이들인 E121A 및 R292A. B. 야생형 S1P1 (wt) 및 S1P1 돌연변이 R120A.
본 명세서와 첨부된 청구항에서, 단수형 "하나(a, an)" 및 "그것(the)"은 명확하게 언급된 경우를 제외하고는 복수의 언급도 포함한다.
본원에서, "개체(치료 대상으로서)는 포유류 및 비-포유류를 모두 포함한다. 포유류로는, 예컨대 인간; 인간 이외의 영장류, 예컨대 유인원 및 원숭이; 반추 동물; 말; 양; 및 염소가 있다. 비-포유류로는 예컨대 어류와 조류가 있다.
본원에서, 용어 "S1P1"은 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 서브타입 1이며, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 다른 서브타입들은 동일한 방식으로 지칭되는데, 예컨대 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 3은 "S1P3"이다.
"수용체"는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 살아있는 유기체에서 리간드들 또는 하나의 천연 리간드의 구조적 클래스와 특이적으로 결합하는 단백질을 일반적으로 포괄하는 바이오분자 물질이며, 결합은 수용체가 결합 신호를 다른 생물학적 작용 유형으로 전이시켜, 예컨대 결합이 이루어진 세포는 세포가 어떠한 방식으로 그 기능을 변형시키도록 시그널링한다. 전이의 예는 살아있는 세포의 세포질내 수용체와 커플링된 "G-단백질"의 활성을 변이시키는 리간드의 수용체 결합이다. 수용체에 결합하여 신호 전이를 활성화시키는, 천연이거나 천연이지 않은 임의의 분자를, "작용제" 또는 "활성자"라고 한다. 수용체에 결합하지만 신호 전이를 야기하지 않고 작용제의 결합과 그로 인한 신호 전이를 차단시킬 수 있는, 천연이거나 천연이지 않은 임의의 분자를, "길항제"라고 한다.
"S1P1 화합물" 또는 "S1P1 작용제" 또는 "S1P1 활성자" 또는 "S1P1 저해자" 또는 "S1P1 길항제"는 본원에서 S1P 수용체 서브타입 1과 어떠한 방식으로 상호작용하는 화합물을 의미한다. 이것들은 작용제 또는 활성자일 수 있으며, 또는 길항제 또는 저해자일 수 있다. 본 발명의 "S1P1 화합물"은 S1P 수용체 패밀리의 서브타입 1에 대해 작용하는 것으로 선택될 수 있으며, 예컨대, 본 발명의 화합물은 S1P 수용체 패밀리의 다른 서브타입 보다 S1P 수용체 패밀리의 서브타입 1에 대해 더 낮은 농도에서 작용할 수 있으며, 보다 구체적으로는, 본 발명의 "S1P 화합물"은 서브타입 3 또는 "S1P3" 수용체에 대한 작용과 비교하여 서브타입 1 수용체에게 선택적으로 작용할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 오르소스테틱 작용제(orthostatic agonist)이다. 특정한 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 알로스테릭 작용제(allosteric agonist)이다. 오르소스테릭 작용제는 천연 리간드의 결합과 크게 중복되는 수용체의 한 부위에 결합하여, 천연 리간드와 수용체의 주된 상호작용을 복제한다. 오르소스테릭 작용제는 천연 리간드와 비슷한 분자 메카니즘에 의해 수용체를 활성화시키고, 천연 리간드와 경쟁하며, 천연 리간드에 대한 경쟁적인 길항제인 약리학적 제제에 의해 경쟁적으로 길항될 것이다. 알로스테릭 작용제는 천연 리간드와 완전히 겹치지 않거나 일부 겹치지 않는, 일부 유의한 상호작용을 형성하는 수용체내 한 부위에 결합한다. 알로스테릭 작용제는 진성 작용제(true agonist)이며, 알로스테릭 강화제(allosteric potentiator)가 아니다. 즉, 이것은 단독으로 수용체 시그널링을 활성화하고, 천연 리간드의 최대 농도 이하의 요건이 필요하지 않다. 알로스테릭 작용제는 오르소스테릭 리간드에 경쟁적인 것으로 공지된 길항제가 비-경쟁적인 길항작용을 나타낼 때 동정할 수 있다. 알로스테릭 작용제 부위는 수용체 돌연변이 유발에 의해 맵핑할 수 있다. 수용체내 하나의 점 돌연변이의 도입은, 알로스테릭 작용제에 의한 수용체 활성화를 유지하고 있지만, 오르소스테릭 작용제에 의해 유발되는 시그널링의 소실 또는 무효화 또는 그 반대는 결합 상호작용에 대한 차이에 공식적인 증거를 제공한다. 오르스테틱 작용제는 GPCR ("G-단백질 커플링된 수용체") 구조 및 형태를 불안정하게 하지만, 알로스테릭 작용제는 GPCR 구조 및 형태를 안정시키거나 불안정하게 할 수 있다. 알로스테릭 작용제는, 수용체와의 차별적인 상호작용에 의해, 약학적으로 유용할 수 있는데, 그 이유는 알로스테릭 부위가 유사한 오르소스테릭 리간드를 공유하는 관련 수용체 서브타입의 패밀리에 작용제 유효성 및 선택성에 대한 추가적인 기회들을 부여할 수 있기 때문이다. 또한, 알로스테릭 부위는 오르소스테릭 리간드와 비교하여 작용제의 매우 다양한 물리적 및 화학적 특성을 필요로할 수 있다. 소수성, 방향족성, 전하 분포 및 용해성 등의 화학-물리적 특성 역시 유효한 약학 물질 개발을 촉진시키는, 약동성, 경구 생체이용성, 분배 및 대사 프로파일이 다양한 작용제를 제조하는데 이점을 제공할 수 있다.
본원에서, 용어 "실질적으로"는 완전히 또는 거의 완전한을 의미하며, 예컨대, 구성 성분 어느 하나가 "실질적으로 결핍된" 조성물은 구성 성분 중 어느 한가지가 없거나 또는 조성물의 임의의 관련된 기능 특성이 미량 존재에 의해 영향을 받지 않는 미량으로 포함하는 것으로 의미하거나; 또는 "실질적으로 순수한" 화합물은 존재하는 불순물이 거의 사소한 소량인 것을 의미한다.
"치료하는" 또는 "치료"는 본원에서 장애, 이상 증상, 또는 질환과 관련된 증상 완화, 또는 이러한 증상의 추가적인 진행 또는 악화의 저해, 또는 장애, 이상 증상 또는 질환의 방지 또는 예방을 의미한다.
서브타입 1의 스핑고신-1-포스페이트 수용체에 의해 매개되는 장애 또는 이상 증상을 앓고 있는 환자에게 치료를 제공하는데 있어, 본 발명의 화합물의 용도를 기술하는데 사용되는, "유효량"이라는 표현은 개체의 조직에서 S1P1 수용체에 대한 작용제 또는 길항제로서 결합하는데 유효한 본 발명의 화합물의 양이며, 이때 S1P1 수용체는 장애와 관련되어 있으며, 이러한 결합은 환자에게 유익한 치료 효과를 형성하는데 충분한 수준으로 이루어진다. 마찬가지로, 본원에서, 본 발명의 화합물의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은, 장애 또는 이상 증상과 관련된 증상을 전부 또는 일부 완화시키거나, 또는 이러한 증상 진행 또는 약화를 추가로 정지 또는 지연시키거나, 또는 장애 또는 이상 증상을 방지하거나 예방을 제공하는, 화합물의 양을 의미한다. 특히, "치료학적 유효량"은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1 (S1P1) 활성의 작용제 또는 활성자로서 작용함으로써 바람직한 치료학적 결과를 달성하기 위해 필요한, 투여량 및 기간 동안의 유효한 양이다. 치료학적 유효량은 또한 본 발명의 화합물의 임의의 독성 또는 유해 효과 보다 치료학적으로 유익한 효과가 더 큰 양이다. 예컨대, S1P1의 활성화에 의해 매개되는 이상 증상을 치료한다는 측면에서, 본 발명의 S1P1의 치료학적 유효량은, 이상 증상을 조절하거나, 이상 증상의 진행을 완화시키거나, 또는 이상 증상의 증상을 경감시키기에 충분한 양이다. 이렇게 치료할 수 있는 이상 증상의 예는 다발성 경화증, 이식 거부반응 및 성인의 호흡 곤란 증후군이다.
특히 입체화학 또는 이성체 형태가 구체적으로 지정되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분 입체 이성체, 라세믹 형태들이 포함된다. 본 발명에 사용되는 화합물은 임의의 농화 수준으로, 설명된 내용으로부터 명확해지는 바와 같은 임의의 또는 모든 비대칭성 원자에서 농화 또는 분해된 광학 이성체를 포함할 수 있다. 라세믹 및 부분 입체 이성체 혼합물 뿐만 아니라 개별 광학 이성체들은, 이의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 분리 또는 합성할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 모두 포함된다.
본 발명의 화합물의 이성질체화 및 호변체화
호변체화
본 발명에서는, 식 I의 화합물 또는 그것의 염은, 2가지 화학적 화합물이 2개의 원자 사이의 수소를 공유 결합을 형성하는 것으로 교체함으로써 쉽게 상호 전환될 수 있는 호변체화 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해된다. 호변체 화합물은 서로 이동상 평형으로 존재하기 때문에, 이것은 동일한 화합물의 상이한 이성체 형태로서 간주될 수 있다. 본원의 식 도면은 가능성있는 호변체 형태들 중 오직 한가지만 표시할 수 있는 것으로 이해된다. 그러나, 또한, 본 발명은 S1P 서브타입 1 수용체 등의 S1P 수용체에 작용하는 임의의 호변체 형태를 포함하는 것으로 이해되며, 식 도면에 나타낸 임의의 한가지 호변체 형태로만 한정되는 것은 아니다. 본 명세서의 식 도면은 가능성 있는 호변체 형태들 중 오직 한가지만 표시한 것일 수 있으며, 본 명세서는 본원에 그래프로 나타내는 것이 편리한 형태만 아닌 도시한 화합물의 모든 가능한 호변체 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 예컨대, 호변체화는 물결선으로 표시된 바와 같이 결합된 피라졸릴기로 표시될 수 있다. 2가지 치환기는 4-피라졸릴기라고 칭해지지만, 상이한 질소 원자가 각 구조에 수소 원자를 가지는 것이 분명하다.
Figure 112010082203628-pct00025
또한, 이러한 호변체화는 3-메틸, 5-메틸 또는 3,5-디메틸피라졸 등의 치환된 피라졸을 형성시킬 수 있다.
광학 이성체화
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 센터를 포함하는 경우, 화합물은 순수한 거울상 이성체 형태, 부분 입체 이성체 형태 또는 라세믹 혼합물로서 존재하며, 분리될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 S1P1 매개 질환 치료에 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물의 모든 가능한 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 라세메이트 또는 혼합물을 포함한다.
키랄 센터의 존재로 형성되는 이성체는 "거울상 이성체"라고 하는 서로 겹쳐지지 않는 한 쌍을 포함한다. 순수한 화합물의 단일 거울상 이성체는 광학적으로 활성이며, 즉 이는 평면 편광의 평면을 회전시킬 수 있다. 단일 거울상 이성체는 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 명명된다. 4개의 기의 우선 순위가 결정되면, 분자는 최하 순위 기가 뷰어에서 멀리 향하도록 위치가 설정된다. 그러면, 다른 기들이 내림차순으로 시계 방향으로 진행되면, 분자는 (R)로 명명되며, 다른 기들이 내림차순으로 반시계 방향으로 진행되면, 분자는 (S)로 명명된다. 반응식 14에서, Cahn - Ingold - Prelog 순위는 A > B > C > D이다. 최하 순위의 원자인 D는 뷰어에서 가장 멀리 위치된다.
Figure 112010082203628-pct00026
(R) 배위 (S) 배위
본 발명은 부분 입체 이성체 뿐만 아니라 이의 라세믹 및 분해된 부분 입체 이성체 및 거울상 이성질체적으로 순수한 형태 및 그것의 염을 포함하는 것을 의미한다. 부분 입체 이성체 쌍들은 정상 및 역상 크로마토그래피 및 결정화 등의 공지된 분리 기법에 의해 분리시킬 수 있다.
"분리된 광학 이성체" 또는 "분리된 거울상 이성체"는 동일한 식의 대응되는 광학 이성체(거울상 이성체)로부터 실질적으로 정제된 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 분리된 이성체는 중량%로 적어도 약 80% 순수하고, 더 바람직하게는 적어도 90% 순수하고, 보다 더 바람직하게는 적어도 98%로 순수하고, 가장 바람직하게는 적어도 약 99%로 순수하다.
분리된 광학 이성체는 잘 알려진 키랄 분리 기법에 의해 라세믹 혼합물로부터 정제할 수 있다. 이러한 한가지 방법에 따라, 본 발명의 화합물의 라세믹 혼합물 또는 그것의 키랄 중간체를, 적합한 키랄 컬럼, 예컨대 DAICEL® CHIRALPAK® 계열 컬럼 시리즈(Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan)를 이용하여, HPLC로 99% wt.% 순도의 광학 이성체로 분리한다. 컬럼은 제조사의 설명서에 따라 조작된다.
회전 이성체화
다른 타입의 결합들 중에서, 아미드 결합 연결(후술된 바와 같이)에 대해 제한된 회전의 화학적 특성(즉, 공명은 C-N 결합에 부분 이중 결합 기호로 표시)으로 인해, 분리된 로타머 종들을 관찰할 수 있으며, 심지어 일부 조건에서는, 예컨대 하기 나타낸 이러한 종들을 분리할 수 있다. 아미드 질소 상의 입체 부피(steric bulk) 또는 치환기를 포함하는, 특정한 구조 요소들은, 화합물을 단일한 안정한 로타머로서 분리하고 무기한으로 존재할 수 있는 수준으로 로타머의 안정성을 강화시킬 수 있는 것으로, 더욱 이해된다. 따라서, 본 발명은 암 또는 다른 증식성 질환 상태를 치료하는데 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물의 모든 가능한 안정적인 로타머를 포함한다.
Figure 112010082203628-pct00027
D. 위치 이성체화
본 발명의 바람직한 화합물은 방향족 고리 상에 치환기의 특정한 공간적 배열을 가지며, 이는 화합물 클래스에 의해 입증된 구소 활성 관계와 관련있다. 이러한 치환 배열은 대개 넘버링 체계로 표시되지만, 넘버링 체계는 흔히 상이한 고리 시스템들 간에는 일치되지 않는다. 6원성 방향족 시스템에서, 공간적 배열은 하기와 같이 일반적인 명명법 1,4-치환은 "파라", 1,3-치환은 "메타" 및 1,2-치환은 "오르소"로 명기된다.
Figure 112010082203628-pct00028
"파라-" "메타-" "오로소-"
본 발명의 화합물은, 하나 이상의 비대칭성 탄소 원자와 같이, 하나 이상의 입체 생성(키랄) 또는 비대칭성 센터를 포함할 수 있다. 이중 결합에서의 치환은 별도의 언급이 없는 한 cis- ("Z") 또는 trans ("E")로 존재할 수 있다. 고리 상의 치환 역시 cis 또는 trans에서 서로 다른 형태나 혼성 형태로 배치될 수 있다. 본 발명의 화합물은 따라서, 입체이성체의 혼합물로서, 또는 바람직하게는 실질적으로 순수한 입체이성체로서 존재할 수 있다. 순수한 입체이성체는, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방식으로 입체이성체 혼합물을 분리하거나 또는 입체 선택적인 또는 입체특이적인 합성에 의해 수득할 수 있다.
청구항에 포함되는 모든 구조는, 선택적인 치환의 임의 조합 또는 서브조합으로 표시된 구조가 구조 화학 규칙과 실험에 의해 결정될 수 있는 바와 같이 어느 정도 이상의 안정성을 유지하면서 물리적으로 존재할 수 있는 것으로 청구항에 언급되는 것을 의미하는 한, "화학적으로 실현가능"하다. 화학적으로 실현 불가한 구조는 화합물의 청구되는 범위에 포함되지 않는다.
치환이 원자 또는 명시된 물질의 원자인 것으로 또는 "결합"으로 명시되었을 때, 배위는, 치환이 "결합"인 경우, 명시된 치환기에 바로 인접한 기가 화학적으로 실현가능한 결합 배위에 의해 서로 직접 연결되는 것을 의미한다.
일반적으로, "치환된"은, 포함된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 비-수소 원자, 예컨대 비제한적으로 할로겐(예, F, Cl, Br, 및 I); 하이드록실기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 옥소(카르보닐)기, 카르복실기, 예컨대 카르복실산, 카르복실레이트 및 카르복실레이트 에스테르 등의 기내 산소 원자; 티올기, 알킬 및 아릴 설파이드 기, 설폭사이드기, 설폰기, 설포닐기 및 설폰아미드기 등의 기내 황 원자; 아민, 하이드록실아민, 니트릴, 니트로기, N-옥사이드, 하이드라지드, 아지드 및 에나민과 같은 기내 질소 원자; 및 다양한 다른 기내 그외 헤테로원자에 대한 하나 이상의 결합으로 치환된, 본원에 따른 유기기를 의미한다. 치환된 탄소(또는 다른) 원자에 결합될 수 있는 치환기에 대한 예로는, F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, R', O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', 또는 C(=NOR')R'이 있으나, 이들로 한정되지 않으며, 상기 R'은 수소 또는 탄소계 모이어티일 수 있으며, 상기 탄소계 모이어티는 그 자체가 추가로 치환될 수 있다.
치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐기 뿐만 아니라 다른 치환된 기들 역시, 수소에 대한 하나 이상의 결합이, 탄소 원자 또는 비제한적으로 카르보닐(옥소), 카르복실, 에스테르, 아미드, 이미드, 우레탄 및 유레아 기내 산소; 이민, 하이드록시이민, 옥심, 하이드라존, 아미딘, 구아니딘 및 니트릴내 질소 등의 헤테로원자에 대한 이중 결합, 삼중 결합 등의 하나 이상의 결합으로 치환된 기를 포함한다.
치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기 등의 치환된 고리기는 또한 수소에 대한 결합이 탄소 원자에 대한 결합으로 치환된 고리 및 융합된 고리 시스템을 포함한다. 따라서, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기는 또한, 그 자체가 추가로 치환될 수 있는, 본원에 정의된, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 알키닐기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 본원에서 탄소와 공유 결합을 형성할 수 있는, 비-탄소 및 비-수소 원자를 의미하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 전형적인 헤테로원자는 N, O 및 S이다. 황(S)이 언급되는 경우에는, 황은 발견된 임의의 산화 상태일 수 있으며, 따라서 별도로 언급된 경우를 제외하고는, 설폭사이드 (R-S(O)-R') 및 설폰 (R-S(O)2-R')을 포함하는 것으로 이해되며; 즉 용어 "설폰"은 황의 설폰 형태만 포함하며; 용어 "설파이드"는 황의 설파이드(R-S-R') 형태만 포함한다. "O, NH, NR' 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자" 또는 "[가변]은 O, S ...인"과 같은 표현이 사용되는 경우, 이는 황의 설파이드, 설폭사이드 및 설폰 산화 상태를 모두 포함하는 것으로 이해된다.
알킬기는 탄소수 1 내지 약 20, 전형적으로는 1 내지 12, 또는 일부 구현예에서는 1 내지 8의, 직쇄 및 분지형의 알킬기 및 사이클로알킬기를 포함한다. 진쇄 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸기 등의 탄소수 1-8의 기들을 포함한다. 분지형의 알킬기의 예로는, 이소프로필, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 2,2-디메틸프로필기가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 치환된 알킬기의 예로는 전술한 기들 중 임의의 것으로 1회 이상 치환될 수 있는데, 그 예로는 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐기가 있다.
사이클로알킬기는, 치환 또는 비치환될 수 있는 고리 구조를 형성하는 알킬기이다. 사이클로알킬기의 예로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸기가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬기는 3 -8개의 고리 구성원을 가지며, 다른 구현예에서는, 고리 탄소 원자의 수는 3 - 5, 3 - 6, 또는 3 - 7로 다양하다. 사이클로알킬기는 추가로, 노르보르닐, 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 이소캄페닐 및 카레닐기 등의 다환식 사이클로알킬, 및 데탈리닐 등의 융합된 고리 등을 포함한다. 또한, 사이클로알킬기는 상기에서 정의된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 치환된 고리를 포함한다. 대표적인 치환된 사이클로알킬기는, 예컨대 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐기로 치환될 수 있는, 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- 또는 2,6-2회 치환된 사이클로헥실 기 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 노르보르닐 또는 사이클로헵틸 기 등의 비제한적인 예와 같이, 모노-치환되거나 또는 2회 이상 치환될 수 있다.
용어 "카르보사이클릭" 및 "카르보사이클"은 고리의 원자가 탄소인 고리 구조이다. 일부 구현예에서, 카르보사이클은 3-8원성 고리이지만, 다른 구현예에서, 고리 탄소 원자의 수는 4, 5, 6 또는 7개이다. 반대로 언급된 경우를 제외하고는, 카르보사이클릭 고리는 N개의 치환기로, 예컨대 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 기로 치환될 수 있으며, 상기 N은 카르보사이클릭 고리의 크기이다.
또한, (사이클로알킬)알킬기는 사이클로알킬알킬이며, 이는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 사이클로알킬기에 대한 결합으로 치환된 상기 정의된 알킬기이다.
알케닐기는, 하나 이상의 이중 결합이 2개의 탄소 원자 사이에 존재하는 것을 제외하고는 상기와 같이 정의되는, 직쇄 및 분지쇄의 사이클릭 알킬기를 포함한다. 따라서, 알케닐기는 탄소 원자가 2 내지 약 20개이고, 전형적으로는 2 내지 12개, 일부 구현예에서는 2 내지 8개이다. 그 예로는, 그 중에서도 -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 비닐, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 및 헥사디에닐을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알케닐"은 단독으로 또는 조합하여, 고리 구조에 한개 이상의 이중 결합이 존재하는, 사이클릭 알케닐기이다. 사이클로알케닐기로는 2개의 인접한 탄소 원자 사이에 1개 이상의 이중 결합을 가진 사이클로알킬기가 있다. 예컨대, 사이클로알케닐기로는 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥사디에닐기가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
(사이클로알케닐)알킬기는, 상기한 바와 정의되는 사이클로알케닐기에 대한 결합으로 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 치환된, 상기 정의에 따른 알킬기이다.
알키닐기는 2개의 탄소 원자 사이에 1개 이상의 삼중 결합이 존재하는, 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 따라서, 알키닐기는 탄소수 2 내지 약 20, 전형적으로 2 내지 12, 일부 구현예에서 2 내지 8을 가진다. 그 예로는, 그 중에서도 -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3), 및 -CH2C≡C(CH2CH3)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
아릴기는 헤테로원자를 포함하지 않는 사이클릭 방향족 탄화수소이다. 아릴기로는, 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 바이페닐, 이다세닐, 플루오레닐, 펜안트레닐, 트리페닐에닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 바이페닐에닐, 안트라세닐 및 나프틸기가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 아릴기는 기의 고리 부분에 6-14개의 탄소를 포함한다. "아릴기"라는 표현은, 융합된 방향족-지방족 고리 시스템(예, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등) 등의 융합된 고리를 포함하는 기를 포함하며, 또한, 고리 원자의 하나에 결합된, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오 또는 알콕시기 등을 비제한적으로 포함하는 다른 기를 가진, 치환된 아릴기도 포함한다. 대표적인 치환된 아릴기는, 상기 나열된 기를 비제한적으로 포함하는 기로 치환될 수 있는, 모노-치환되거나 또는 2회 이상 치환될 수 있으며, 그 예로는 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸기가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
아르알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기에서 정의된 아릴기에 대한 결합으로 치환된, 상기와 같이 정의된 알킬기이다. 대표적인 아르알킬기로는 벤질기, 페닐에틸기와 4-에틸-인다닐과 같은 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬기를 포함한다. 아릴 모이어티 또는 알킬 모이어티, 또는 이 둘 모두는, 비제한적으로 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오 또는 알콕시기 등의 다른 기로 선택적으로 치환된다.
헤테로사이클릴기는 3개 이상의 고리 구성원을 포함하는 방향족 및 비-방향족 고리 화합물을 포함하는데, 상기 고리 구성원 중 하나 이상은 비제한적으로 N, O, S 또는 P 등의 헤테로원자이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 3 내지 20개의 고리 구성원을 포함하지만, 이러한 다른 기는 3 내지 15개의 고리 구성원을 포함한다. 1개 이상의 고리는 헤테로원자를 포함하지만, 다환식 시스템의 모든 고리가 헤테로원자를 포함할 필요는 없다. 예컨대, 디옥솔라닐 고리와 벤즈디옥솔라닐 고리 시스템(메틸렌디옥시페닐 고리 시스템) 둘다 본원에 기재된 의미의 헤테로사이클릴기이다. C2-헤테로사이클릴로서 명기되는 헤테로사이클릴기는 2개의 탄소 원자와 3개의 헤테로원자를 가진 5원성 고리, 2개의 탄소원자와 4개의 헤테로원자를 가진 6원성 고리 등일 수 있다. 마찬가지로, C4-헤테로사이클릴은 1개의 헤테로원자를 가진 5원성 고리, 2개의 헤테로원자를 가진 6원성 고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 수 + 헤테로원자의 수를 합한 수치는 고리를 이루는 원자의 총 수와 동일하다.
"헤테로사이클릴기"라는 표현은 융합된 방향족 및 비-방향족기를 가진 종 등의 융합성 고리 종들을 포함한다. 또한, 이 표현은, 비제한적으로 퀴뉴클리딜 등의 헤테로원자를 포함하는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 또한, 고리 구성원들 중 하나에 결합된, 비제한적으로, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티올 또는 알콕시기 등의 치환기를 가지는 헤테로사이클릴기를 포함한다. 본원에 정의된 헤테로사이클릴기는 헤테로아릴기이거나 또는 하나이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 부분 또는 전체 포화된 사이클릭기일 수 있다. 헤테로사이클릴기로는 피롤리디닐, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프날레닐, 푸리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐기가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴기는 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴기는, 비제한적으로, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티올 및 알콕시기 등의 상기 나열된 기와 같은 치환기로, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상으로 치환된, 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 고리 등과 같이, 모노-치환되거나 또는 2회 이상 치환될 수 있다.
헤테로아릴기는, 고리를 이루는 구성원의 하나 이상이 비제한적으로 N, S, O 등의 헤테로원자인, 5개 이상의 고리 구성원을 포함하는 방향족 고리 화합물이다. C2-헤테로아릴로 표시되는 헤테로아릴기는 탄소원자 2개와 헤테로원자 3개를 포함하는 5원성 고리, 탄소원자 2개와 헤테로원자 4개를 포함하는 6원성 고리 등일 수 있다. 탄소원자의 수와 헤테로원자의 수의 최대 합은 고리 원자의 총 수와 동일하다. 헤테로아릴기로는 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다졸피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이속퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴녹사리닐 및 퀴나졸리닐기가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴기"는 모든 고리일 필요는 없으며 1개 이상의 고리가 방향족인, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인돌릴 및 2,3-디하이드로 인돌릴 등의, 융합된 고리 화합물을 포함한다. 또한, 이 용어는, 고리 구성원들 중 하나에 결합된, 비제한적으로, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오 또는 알콕시기 등의, 다른 기를 가지는, 헤테로아릴기를 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로아릴기는 전술한 기 등의 기로 1회 이상 치환될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴기의 다른 예로는, 페닐, 바이페닐, 인데닐, 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸), N-하이드록시테트라졸릴, N-하이드록시트리아졸릴, N-하이드록시이미다졸릴, 안트라세닐 (1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 3-안트라세닐), 티오페닐 (2-티에닐, 3-티에닐), 퓨릴 (2-퓨릴, 3-퓨릴) , 인돌릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 퀴나졸리닐, 플루오레닐, 잔테닐, 이소인다닐, 벤즈하이드릴, 아크리디닐, 티아졸릴, 피롤릴(2-피롤릴), 피라졸릴 (3-피라졸릴), 이미다졸릴 (1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일), 옥사졸릴 (2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 티아졸릴 (2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피라지닐, 피리다지닐 (3- 피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐), 퀴놀릴 (2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 벤조[b]푸라닐 (2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 4-벤조[b]푸라닐, 5-벤조[b]푸라닐, 6-벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐), 2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐 (2-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 벤조[b]티오페닐 (2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐), 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐, (2-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 인돌릴 (1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 인다졸 (1-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴 (1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴, 8-벤즈이미다졸릴), 벤족사졸릴 (1-벤족사졸릴, 2-벤족사졸릴), 벤조티아졸릴 (1-벤조티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 카바졸릴 (1-카바졸릴, 2-카바졸릴, 3-카바졸릴, 4-카바졸릴), 5H-디벤즈[b,f]아제핀 (5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 (10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일) 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
헤테로사이클릴알킬기는, 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 헤테로사이클릴기에 대한 결합으로 치환된, 상기 정의된 알킬기이다. 대표적인 헤테로사이클릴 알킬리로는, 퓨란-2-일 메틸, 퓨란-3-일 메틸, 피리딘-2-일 메틸 (알파-피콜릴), 피리딘-3-일 메틸 (베타-피콜릴), 피리딘-4-일 메틸 감마-피콜릴), 테트라하이드로퓨란-2-일 에틸, 및 인돌-2-일 프로필이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴알킬기는 헤테로사이클릴 모이어티, 알킬 모이어티 또는 둘다에서 치환될 수 있다.
헤테로아릴알킬기는, 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 헤테로아릴기에 대한 결합으로 치환된, 상기 정의된 알킬기이다. 헤테로아릴알킬기는 헤테로아릴 모이어티, 알킬 모이어티 또는 둘다에서 치환될 수 있다.
"고리 시스템"이라는 용어는, 본원에서, 완전히 포화된, 부분 포화된, 전체 불포화된 또는 방향족일 수 있는, 비-고리기 또는 다른 고리 시스템으로 치환될 수 있는, 1, 2, 3 또는 4개 이상의 고리를 포함하는, 모이어티를 의미하며, 고리 시스템이 2개 이상의 단일 고리를 포함하는 경우, 고리들은 융합, 가교(bridging) 또는 스피로사이클릭일 수 있다. "스피로사이클릭"은, 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 2개의 고리가 하나의 테트라헤드랄 탄소원자에 융합되어 있는 구조 유형을 의미한다.
"단환식, 이환식 또는 다환식의, 방향족 또는 부분 방향족 고리"라는 용어는, 본원에서, 4n+2 pi 전자를 지닌 불포화된 고리 또는 그것의 부분 환원된(수소화된) 형태 등의, 고리 시스템을 의미한다. 방향족 또는 부분 방향족 고리는, 그 자체가 방향족이거나 부분 방향족이 아닌, 추가적인 융합된, 가교된 또는 스피로 고리를 포함할 수 있다. 예컨대, 나프탈렌과 테트라하이드로나프탈렌 둘다 "단환식, 이환식 또는 다환식의 방향족 또는 부분 방향족 고리" 의미에 포함된다. 또한, 예컨대, 벤조-[2.2.2]-비사이클로옥탄 역시 "단환식, 이환식 또는 다환식의 방향족 또는 부분 방향족 고리" 의미에 해당되며, 가교된 비사이클릭 시스템에 융합된 페닐 고리를 포함한다. 완전히 포화된 고리에는 이중 결합이 없으며, 본원에 따른 의미내에서 헤테로원자의 존재에 따라 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이다.
용어 "알콕시"는 상기 정의된 바와 같이, 사이클로알킬기 등의, 알킬기에 산소가 연결된 것이다. 선형 알콕시기의 예로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 분지형 알콕시의 예로는, 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜틸옥시, 이소헥실옥시 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 사이클릭 알콕시의 예로는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴옥시" 및 "아릴알콕시"는 각각 산소 원자에 아릴기가 결합된 알킬 모이어티 및 산소 원자에 아르알킬기가 결합된 알킬 모이어티이다. 그 예로는, 페녹시, 나프틸록시 및 벤질옥시가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"아실"기라는 용어는, 본원에서, 카르보닐 탄소 원자를 통해 연결된 기를 포함하는 카르보닐 모이어티를 의미한다. 또한, 카르보닐 탄소 원자는, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬기 등의 일부분일 수 있는, 다른 탄소 원자에 결합된다. 카르보닐 탄소 원자가 수소에 결합된 특정한 경우, 기는 본원에 정의된 아실기로 칭해지는 "포르밀"기이다. 아실기는 타르보닐기에 결합된 0 내지 약 12-20개의 추가적인 탄소 원자를 포함할 수 있다. 아실기는 본원의 의미내에서 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 아크릴오일기는 아실기의 예이다. 또한, 아실기는 본원의 의미내에서 헤테로원자를 포함할 수 있다. 티코티노일기(피리딜-3-카르보닐)기가 본 발명의 의미에 해당되는 아실기의 예이다. 다른 예로는, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 피리딜아세틸, 신나모일 및 아크릴오일기 등이 있다. 카르보닐 탄소 원제에 결합된 탄소원자를 포함하는 기가 할로겐을 포함하는 경우, 이 기는 "할로아실"기라고 칭해진다. 그 예로는 트리플루오로아세틸기가 있다.
용어 "아민"은, 예컨대 식 N(group)3 (식에서, 각각의 group는 독립적으로 H이거나 H가 아닐 수 있으며, 예컨대 알킬, 아릴 등임)으로 표시되는, 1급, 2급 및 3급 아민을 포함한다. 아민은, R-NH2, 예컨대 알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민; R2NH(각각의 R은 독립적으로 선택됨), 예컨대 디알킬아민, 디아릴아민, 아르알킬아민, 헤테로사이클릴아민 등; 및 R3N(각각의 R은 독립적으로 선택됨), 예컨대 트리알킬아민, 디알킬아릴아민, 알킬디아릴아민, 트리아릴아민 등을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 용어 "아민"은 본원에 사용되는 암모늄 이온을 포함한다.
"아미노"기는 형태 -NH2, -NHR, -NR2, -NR3 +의 치환기(상기 R 각각은 독립적으로 선택됨) 및 각각의 양자화된 형태이다. 즉, 아미노기로 치환된 임의의 화합물은 아민으로 볼 수 있다.
"암모늄" 이온은 별도로 언급된 경우를 제외하고는 비치환된 암모늄 이온 NH4 +을 포함하며, 또한, 임의의 양자화된 또는 4급화된 아민 형태를 포함한다. 즉, 트리메틸암모늄 하이드로클로라이드와 테트라메틸암모늄 클로라이드 둘다는 본원의 암모늄 이온 및 아민에 포함된다.
용어 "아미드"(또는 "아미도")는 C- 및 N-아미드기, 즉, -C(O)NR2, 및 -NRC(O)R 각각을 포함한다. 따라서, 아미드기는, 카르바모일기(-C(O)NH2)와 포름아미드기(-NHC(O)H)를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. "카르복사미도"기는 식 C(O)NR2의 기로서, 상기 R은 H, 알킬, 아릴 등일 수 있다.
용어 "우레탄" (또는 "카르바밀")은 N- 및 O-우레탄 기, 즉, -NRC(O)OR 및 -OC(O)NR2 기를 각각 포함한다.
용어 "설폰아미드" (또는 "설폰아미도")는 S- 및 N-설폰아미드기, 즉, -SO2NR2 및 -NRSO2R 기 각각을 포함한다. 설폰아미드기는 따라서 설파모일기(-SO2NH2)를 포함하나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
용어 "아미딘" 또는 "아미디노"는 식 -C(NR)NR2의 기를 포함한다. 전형적으로, 아미디노기는 -C(NH)NH2이다.
용어 "구아니딘" 또는 "구아니디노"는 식 -NRC(NR)NR2의 기를 포함한다. 전형적으로, 구아니디노기는 -NHC(NH)NH2이다.
"할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
용어 "포함하는", "포함하는 또는 등의(including)", "가지는", "로 구성된"은 본원에서 비제한적인 용어로, 추가적인 요소나 성분의 존재를 배제하지 않는다. 청구항 요소에서, "포함하는 또는 등의(including)", "가지는", "로 구성된"의 형태는 포함, 가지는, 함유되는 또는 구성되는 요소가 무엇이든 간에 그 용어를 포함하는 구절의 주어가 오직 그 요소만 반드시 포함하는 것은 아님을 의미한다.
"염"은 당해 기술 분야에 잘 공지된 바와 같이, 반대이온과 조합된 이온 형태의 카르복시산, 설폰산 또는 아민과 같은 유기 화합물을 포함한다. 예컨대, 음이온 형태에서 산은 금속 양이온, 예컨대, 소듐, 포타슘 등과; NH4 +와 같은 암모늄 염 또는 트리메틸설포늄과 같은 다른 양이온 등과, 염을 형성할 수 있다. "약학적으로 허용가능한" 또는 "약리학적으로 허용가능한" 염은, 클로라이드 염 또는 소듐 염과 같이, 일반적으로 무독성이며 인간 섭취가 승인된, 이온으로부터 형성된 염이다. "양성 이온"은, 2개 이상의 이온화가능한 기, 즉 하나는 양이온이고 다른 하나는 음이온으로 서로 균형을 이룬, 분자에서 형성될 수 있는 바와 같은, 중간 염(internal salt)이다. 예컨대, 글리신과 같은 아미노산은 양성 이온 형태로 존재할 수 있다. "양성 이온"은 본원에서 염 의미에 해당된다. 본 발명의 화합물은 염 형태를 취할 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 포함한다. 염은 "약학적으로 허용가능한 염"이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적 사용에 유용성을 부여하는 범위내에서 독성 프로파일을 지닌 염을 지칭한다. 약학적으로 허용불가한 염은, 그럼에도 불구하고, 높은 결정화도와 같은 특징들을 지닐 수 있는데, 이러한 특징은, 예컨대 본 발명의 화합물의 합성, 정제 또는 제형화 공정에서의 유용성 등과 같은, 본 발명의 실시에 유용하다.
적합한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은, 무기산 또는 유기산으로부터 제조할 수 있다. 무기산의 예로는 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 하이드로요오드산, 니트르산, 카본산, 설퍼산 및 포스포르산이 있다. 적합한 유기산은, 유기산의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실 및 설폰 클래스로부터 선택될 수 있으며, 그 예로는, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 퓨마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모익산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄 설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, 베타-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산이 있다. 약학적으로 허용불가한 산 부가 염의 예로는, 예컨대 퍼클로레이트 및 테트라플루오로보레이트가 있다.
본 발명의 화합물에 대한 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로는, 예컨대 금속성 염, 예컨대 알칼리 금속, 알칼리 토 금속 및 전이 금속 염, 예컨대 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연 염이 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 또한 예컨대 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로부터 제조된 유기 염을 포함한다. 약학적으로 허용불가한 염기 부가 염의 예로는 리튬 염과 시아네이트 염이 있다. 약학적으로 허용불가능한 염은 일반적으로 의약제로서 사용할 수 없지만, 이러한 염은, 예컨대 식 I의 화합물의 합성의 중간체로서, 재결정화에 의한 정제에서 유용할 수 있다. 이러한 염들 모두 예컨대 식 I의 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시킴으로써, 식 I에 따른 해당 화합물로부터 편리한 방법으로 제조할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 의미하며, 예로 Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217을 참조하며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
"수화물"은 물 분자를 가진 조성물로 존재하는 화합물이다. 조성물은 일수화물 또는 이수화물과 같이 화학량적인 함량으로 물을 포함할 수 있으며, 또는 랜덤 수준으로 물을 포함할 수 있다. 본원에서, 이 용어 "수화물"은 고체 형태이며, 즉 수용액 중의 화합물은 수화될 수 있지만, 본원에 사용되는 용어로서의 수화물은 아니다.
"용매화물"은 물을 제외한 용매가 물로 대체되는 것을 제외하고는 비슷한 구성이다. 예컨대, 메탄올 또는 에탄올은, "알코올레이트"를 형성할 수 있으며, 이는 또한 화학량론적 또는 비-화학량론적일 수 있다. 본원에서, 용어 "용매화물"은 고체 형태를 의미하며, 즉 용매 중의 화합물 용액은 용매화될 수 있지만, 본원에 사용되는 용어로서의 용매화물은 아니다.
"프로드럭"은, 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 환자 신체 내부 생화학적 작용, 예컨대 효소에 의해 물질이 활성인 약학적 성분으로 변환되는, 환자에게 투여할 수 있는 물질이다. 프로드럭의 예로는 인간 또는 다른 포유류의 혈류에서 발견되는 내인성 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는, 카르복시산 기의 에스테르를 포함한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 측면들은 마쿠쉬 군의 표현으로 기술되는데, 당해 기술 분야의 당업자는, 그로 인해 본 발명이 임의의 개별 구성원 또는 마쿠시 군의 구성원의 서브그룹의 용어로 기술됨을 인지할 것이다. 예를 들어, X가 Br, Cl 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 기술되어 있다면, X가 Br인 청구항, X가 Br 및 Cl인 청구항이 충분히 설명되는 것이다. 또한, 본 발명의 특징 또는 측면들이 마쿠쉬 군의 표면으로 기술되는데, 당해 기술분야의 당업자는, 또한, 따라서 본 발명이 개별 구성원의 임의 조합 또는 마쿠쉬 군의 구성원의 서브그룹의 표현으로 기술되어 있음을 인지할 것이다. 따라서, 예를 들어, X가 Br, Cl 및 I로 이군선택되고, Y가 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 기술되어 있다면, X가 Br이고 Y가 메틸인 청구항이 충분히 설명된다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 세트는, 그 자체로, 또는 본 발명의 방법의 구현예를 실시하는데 사용되는 바와 같이, 언급된 다양한 구현예들의 조합 및/또는 서브-조합들 중 임의의 어느 하나일 수 있다.
조건은, 기술된 카테고리 또는 구현예들 중 임의의 것에 적용할 수 있으며, 이때 그외 전술한 구현예들 또는 종류들 중 임의의 하나 이상은 그러한 카테고리나 구현예들로부터 제외될 수 있다.
보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 본 발명의 예시적인 화합물로서 하기 나타낸 구체적인 예들 중 임의의 것일 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예들은 식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 호변체, 입체이성체, 수화물, 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112010082203628-pct00029
(I)
상기 식 (I)에서,
점선은 단일 결합 또는 이중 결합이 존재할 수 있음을 나타내며, 단, A1, A2, 및 A3를 포함하는 고리에는 2개의 이중 결합과 3개의 단일 결합이 존재하며;
A1, A2, 및 A3는 각각 독립적으로 C 또는 O이거나, 또는 N(N은 하나와 이중 결합과 하나의 단일 결합에 의해 인접한 2개의 고리 원자에 결합됨) 또는 NR(N이 2개의 단일 결합에 의해 인접한 2개의 고리 원자에 결합되었을 때 R이 H 또는 (C1-C6)알킬임)이며, 단, A1, A2, 및 A3 중 1개 이하가 C이고, A1, A2, 및 A3 중 적어도 하나는 N 또는 NR이고, A1, A2, 및 A3 중 하나만 O이며;
L1 및 L2는 독립적으로 결합; (CHR')n(R'이 H 또는 (C1-C6)알킬이고, n은 1, 2 또는 3임); 또는 티오페닐, 페닐, 푸라닐, 또는 벤조티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되며;
J는 각각의 경우에 독립적으로 F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, CHF2, NO2, R', O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', OC(O)OR', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R')2, (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', 또는 C(=NOR')R'이고, 이때 J기 2개는 함께 고리를 형성할 수 있으며; 상기 R'은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되거나; 또는 2개의 R'기가 이에 결합된 1개의 질소 원자 또는 2개의 인접한 질소 원자와 함께 0-3개의 J로 치환된 (C3-C8)헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며; 선택적으로, O, N, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 추가적인 헤테로원자를 더 포함하며;
R5는 단환식 또는 이환식 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 0-5개의 J로 치환되며, 이때 임의의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은, 하나 이상의 부가적인, 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴 고리와 융합되거나, 분지 결합되거나 또는 나선형 구조를 취할 수 있으며, 상기 하나 이상의 부가적인, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클린, 헤테로아릴 고리 중 임의의 것은 단환식, 이환식 또는 다환식의, 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족일 수 있으며, 0-5개의 J로 치환되며;
R6는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 J, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, 하이드록실, 할로, (C1-C6)할로알콕시, 사이클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6) 알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, OR3(R3는 H 또는 (C1-C6)알킬을 포함함) 또는 NR4 2(각 R4는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 포함하거나; 또는 2개의 R4 기가 이에 결합된 질소 원자와 함께, 선택적으로 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 더 포함하는 (C3-C8)헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R4는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)로, 단일 또는 다중 치환되며;
임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, R3, R4, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 J로 추가로 치환될 수 있으며;
단, (i), (ii), (iii) 또는 (iv)가 적용되며:
(i) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, R5는 0-5개의 J로 선택적으로 치환되는 이환식 고리 모이어티(상기 이환식 고리 모이어티는 a-i 내지 a- xxviii 중 임의의 하나이며, 물결선은 결합 지점을 나타냄)이며:
Figure 112010082203628-pct00030
Figure 112010082203628-pct00031
Figure 112010082203628-pct00032
단, R5가 a-xvii 또는 a-xix인 경우 L2는 결합 또는 (CHR')n임;
(ii) L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 (CHR')n이고; R5는 0-3개의 J1으로 선택적으로 치환되는 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티이며, 이때 J1는 OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1-C6)알콕시, O(C1-C6)사이클로알콕시, 알킬, 또는 N(R')2이고, 상기 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티는 물결선이 결합 지점을 표시하는 b-i 내지 b-xiii 중 임의의 하나임:
Figure 112010082203628-pct00033
;
(iii) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, L2는 0-3개의 J로 치환된 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 물결선이 결합 지점을 나타내는 c-i 또는 c- ii임:
Figure 112010082203628-pct00034
;
또는
(iv) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, L2은 결합 또는 (CHR')n 또는 0-5개의 J로 치환된 페닐이며; 및 R5 및 R6는 독립적으로 0-5개의 J로 각각 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 중에서 선택되며; 단 L2가 결합이고 R5 및 R6가 모두 페닐이면, R5는 4-CN, 3-알킬-NHR', 3-알킬-OR', 4-알킬-OR', 또는 2,3-디알킬 중 하나 이상으로 치환되고 R6는 적어도 4-OR'로 치환됨;
단, (ii), (iii), 또는 (iv)인 경우, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나는 아니다:
Figure 112010082203628-pct00035
Figure 112010082203628-pct00036
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, L2는 결합이다.
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, A1 및 A3는 N이고 A2는 O이다.
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, A2 및 A3는 N이고 A1는 O이거나, 또는 A1 및 A2는 N이고 A3는 O이다.
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, A1 및 A2는 N이고 A3는 NR이다.
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, A1은 C, A2는 N, A3는 O이다.
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, A1은 O, A2는 N, A3는 C이다.
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 (CHR')n이고, R5 또는 R6, 또는 둘다는 헤테로아릴 고리를 포함한다. 예컨대, R5 또는 R6의 하나 이상의 헤테로아릴 고리는 피리디닐 또는 피리디닐 N-옥사이드, 피라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퓨릴, 벤조퓨릴, 인돌릴, 인돌리닐, 피페리디닐, 퀴놀릴, 또는 이소퀴놀릴일 수 있으며; 이때, 임의의 헤테로아릴은 0-5개의 J로 치환된다. 보다 구체적으로, 임의의 헤테로아릴은 0-5개의 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2 또는 SO2N(R')2로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 (CHR')n이고, R5 또는 R6, 또는 둘다는 이환식 카보사이클릭 고리를 포함하며, 상기 이환식 카르보사이클릭 고리는 0-5개의 J로 치환된다. 보다 구체적으로, 임의의 이환식 카르보사이클릭 고리는 0-5개의 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2 또는 SO2N(R')2로 치환될 수 있다.
예를 들어, L1은 결합일 수 있으며, R5는 0-5개의 J로 치환된 이환식 고리 모이어티일 수 있으며, 상기 이환식 고리 모이어티는, 물결선이 결합 지점을 표시하는, a-i 내지 a- xxviii 중 어느 하나이고:
Figure 112010082203628-pct00037
Figure 112010082203628-pct00038
Figure 112010082203628-pct00039
;
상기, 이환식 고리 모이어티 중 임의의 것은 0-5개의 J로 치환된다.
예컨대, L1 및 L2는 각각 결합일 수 있으며; R5는 0-3개의 J1으로 치환되는 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티이며, 이때 J1는 OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1-C6)알콕시, O(C1-C6)사이클로알콕시, 알킬, 또는 N(R')2이고, R5의 상기 선택적으로 치환된 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티는 물결선이 결합 지점인 b-i 내지 b- xiii 중 임의의 하나이며:
Figure 112010082203628-pct00040
상기 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티는 0-3개의 J1으로 치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, L1은 결합, L2는 c-i 또는 c-ii일 수 있으며, 물결선은 결합 지점이며:
Figure 112010082203628-pct00041
상기에서, c-i 및 c- ii는 0-2개의 J로 추가로 치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, L1은 결합, L2는 결합 또는 0-5개의 J로 치환된 페닐일 수 있으며; R5 및 R6는 독립적으로 각각 0-5개의 J로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택될 수 있으나; 단, L2가 결합이고 R5 및 R6가 모두 페닐이면, R5는 4-CN, 3-알킬-N(R')2, 3-알킬-OR', 4-알킬-OR', 또는 2,3-디알킬 중 한가지 이상으로 치환되고, R6는 적어도 4-OR'로 치환된다.
예를 들어, 선택적으로 치환된 이환식 고리 모이어티는 a-i - a- viii 중 임의의 하나일 수 있으며:
Figure 112010082203628-pct00042
상기에서, 이환식 고리 모이어티 중 임의의 모이어티는 0-5개의 J로 치환된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 0-5개의 J로 추가로 치환된 식 I-B을 가질 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00043
예컨대, 본 발명의 화합물은 0-5개의 J로 추가로 치환된 식 I-C를 가질 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00044
I-C
예컨대, 본 발명의 화합물은 식 I-D를 포함하고, 0-5개의 J로 추가로 치환될 수 있으며, 상기 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OR', OC(O)N(R')2, N(R')N(R')2, N(R')CH2CH2OR', CN, CHF2, CF3, OCF3, NO2, R', =O, =S, C(O), S(O), N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', 또는 C(O)R'이거나, 또는 R7 및 R8은 함께 =O, =NR', 또는 =N(R')CH2CH2OR'이다:
Figure 112010082203628-pct00045
1-D.
예컨대, 본 발명의 화합물은 식 I-F을 가질 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00046
I-F
상기 식에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OR'', N(R'')2, 및 SR''으로부터 선택되고, R''은 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 이러한 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되며; X는 F, Cl, Br, I, CHF2, CN, CF3, NO2 또는 OR'이고; Y는 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 임의의 이러한 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환된다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물들 중 임의의 것 또는 그것의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭일 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00047
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, 상기 이환식 고리 모이어티는 a- ix 내지 a- xv 중 임의의 하나일 수 있으며:
Figure 112010082203628-pct00048
상기 식에서, 임의의 이환식 고리 모이어티는 0-5개의 J로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, 화합물은 하기 화합물 중 임의의 것 또는 그것의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭일 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00049
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, 선택적으로 치환된 이환식 고리 모이어티는 a- xvi 내지 a- xxv 중 임의의 하나일 수 있으며:
Figure 112010082203628-pct00050
상기에서, 임의의 이환식 고리 모이어티는 0-5개의 J로 치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, 화합물은 하기 화합물 중 임의의 것 또는 그것의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭일 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00051
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, R5의 선택적으로 치환된 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티는 b-i 내지 b-v 중 어느 하나일 수 있으며:
Figure 112010082203628-pct00052
상기 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티 중 임의의 것은 0-3개의 J1으로 치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, 화합물은 하기 화합물 중 임의의 것 또는 그것의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭일 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00053
Figure 112010082203628-pct00054
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, 화합물은 하기 화합물 중 임의의 것 또는 그것의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭일 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00055
본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, 화합물은 하기 화합물 중 임의의 것 또는 그것의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭일 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00056
Figure 112010082203628-pct00057
Figure 112010082203628-pct00058
Figure 112010082203628-pct00059
Figure 112010082203628-pct00060
Figure 112010082203628-pct00061
Figure 112010082203628-pct00062
Figure 112010082203628-pct00063
Figure 112010082203628-pct00064
Figure 112010082203628-pct00065
Figure 112010082203628-pct00066
Figure 112010082203628-pct00067
Figure 112010082203628-pct00068
Figure 112010082203628-pct00069
Figure 112010082203628-pct00070
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, 화합물은 하기 화합물 중 임의의 것 또는 그것의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭일 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00071
Figure 112010082203628-pct00072
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 다양한 구현예에서, 화합물은 하기 화합물 중 임의의 것 또는 그것의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물, 또는 프로드럭일 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00073
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 적합한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 제2 약제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 예컨대, 상기 제2 약제는 다발성 경화증, 이식 거부 반응, 또는 성인의 호흡 곤란 증후군에 대해 의학적으로 처방될 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예들은, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1의 활성화 또는 저해가 의학적으로 처방되는 장애 또는 이상 증상을 치료할 수 있는 약제의 제조에 있어서의, 식 (II)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 호변체, 입체이성체, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는, 화합물의 용도를 제공힌다:
Figure 112010082203628-pct00074
(II)
상기 식 (II)에서,
점선은 단일 결합 또는 이중 결합이 존재할 수 있음을 나타내며, 단, A1, A2, 및 A3를 포함하는 고리에는 2개의 이중 결합과 3개의 단일 결합이 존재하며;
A1, A2, 및 A3는 각각 독립적으로 C 또는 O이거나, 또는 N(N은 하나와 이중 결합과 하나의 단일 결합에 의해 인접한 2개의 고리 원자에 결합됨) 또는 NR(N이 2개의 단일 결합에 의해 인접한 2개의 고리 원자에 결합되었을 때 R이 H 또는 (C1-C6)알킬임)이며, 단, A1, A2, 및 A3 중 1개 이하가 C이고, A1, A2, 및 A3 중 적어도 하나는 N 또는 NR이고, A1, A2, 및 A3 중 하나만 O이며;
L1 및 L2는 독립적으로 결합; (CHR')n(R'이 H 또는 (C1-C6)알킬이고, n은 1, 2 또는 3임); 또는 티오페닐, 페닐, 푸라닐, 또는 벤조티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되며;
J는 각각의 경우에 독립적으로 F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, CHF2, NO2, R', O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', OC(O)OR', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R')2, (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', 또는 C(=NOR')R'이고, 이때 J기 2개는 함께 고리를 형성할 수 있으며; 상기 R'은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되거나; 또는 2개의 R'기가 이에 결합된 1개의 질소 원자 또는 2개의 인접한 질소 원자와 함께 0-3개의 J로 치환된 (C3-C8)헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며; 선택적으로, O, N, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 추가적인 헤테로원자를 더 포함하며;
R5는 단환식 또는 이환식 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 0-5개의 J로 치환되며, 이때 임의의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은, 하나 이상의 부가적인, 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴 고리와 융합되거나, 분지 결합되거나 또는 나선형 구조를 취할 수 있으며, 상기 하나 이상의 부가적인, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클린, 헤테로아릴 고리 중 임의의 것은 단환식, 이환식 또는 다환식의, 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족일 수 있으며, 0-5개의 J로 치환되며;
R6는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 J, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, 하이드록실, 할로, (C1-C6)할로알콕시, 사이클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6) 알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, OR3(R3는 H 또는 (C1-C6)알킬을 포함함) 또는 NR4 2(각 R4는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 포함하거나; 또는 2개의 R4 기가 이에 결합된 질소 원자와 함께, 선택적으로 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 더 포함하는 (C3-C8)헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R4는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)로, 단일 또는 다중 치환되며;
임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, R3, R4, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 J로 추가로 치환될 수 있으며;
단, (i), (ii), (iii) 또는 (iv)가 적용되며:
(i) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, R5는 0-5개의 J로 선택적으로 치환되는 이환식 고리 모이어티(상기 이환식 고리 모이어티는 a-i 내지 a- xxviii 중 임의의 하나이며, 물결선은 결합 지점을 나타냄)이며:
Figure 112010082203628-pct00075
Figure 112010082203628-pct00076
Figure 112010082203628-pct00077
단, R5가 a-xvii 또는 a-xix인 경우 L2는 결합 또는 (CHR')n임;
(ii) L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 (CHR')n이고; R5는 0-3개의 J1으로 선택적으로 치환되는 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티이며, 이때 J1는 OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1-C6)알콕시, O(C1-C6)사이클로알콕시, 알킬, 또는 N(R')2이고, 상기 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티는 물결선이 결합 지점을 표시하는 b-i 내지 b-xiii 중 임의의 하나임:
Figure 112010082203628-pct00078
(iii) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, L2는 0-3개의 J로 치환된 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 물결선이 결합 지점을 나타내는 c-i 또는 c- ii임:
Figure 112010082203628-pct00079
;
또는
(iv) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, L2은 결합 또는 (CHR')n 또는 0-5개의 J로 치환된 페닐이며; 및 R5 및 R6는 독립적으로 0-5개의 J로 각각 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 중에서 선택되며; 단 L2가 결합이고 R5 및 R6가 모두 페닐이면, R5는 4-CN, 3-알킬-NHR', 3-알킬-OR', 4-알킬-OR', 또는 2,3-디알킬 중 하나 이상으로 치환되고 R6는 적어도 4-OR'로 치환됨;
단, (ii), (iii), 또는 (iv)인 경우, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나는 아니다:
Figure 112010082203628-pct00080
다양한 구현예에서, 본 발명은, 약제의 제조에 있어서의 L2가 결합인 화합물의 용도를 제공한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은, 약제의 제조에 있어서의, A1 및 A3가 N이고 A2가 O이거나, 또는 A2 및 A3가 N이고 A1가 O이거나, 또는 A1 및 A2가 N이고 A3가 O인, 화합물의 용도를 제공한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은, 약제의 제조에 있어서의, A1 및 A2가 N, A3가 NR이거나, A1가 C, A2가 N이고, A3가 O이거나, 또는 A1이 O, A2가 N이고, A3가 C인, 화합물의 용도를 제공한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은, 약제의 제조에 있어서의, L2가 독립적으로 결합 또는 (CHR')n이고 R5 또는 R6, 또는 둘다가 헤테로아릴 고리를 포함하는, 화합물의 용도를 제공한다. 예컨대, R5 또는 R6의 하나 이상의 헤테로아릴 고리는 피리디닐 또는 피리디닐 N-옥사이드, 피라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퓨릴, 벤조퓨릴, 인돌릴, 인돌리닐, 피페리디닐, 퀴놀릴, 또는 이소퀴놀릴일 수 있으며; 이때, 임의의 헤테로아릴은 0-5개의 J로 치환되며; 보다 구체적으로, 상기 헤테로아릴은 0-5개의 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2 또는 SO2N(R')2로 치환될 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은, 약제의 제조에 있어서의, L2가 독립적으로 결합 또는 (CHR')n이고 R5 또는 R6, 또는 둘다가 이환식 카보사이클릭 고리를 포함하는, 화합물의 용도를 제공하며, 이때, 상기 이환식 카르보사이클릭 고리는 0-5개의 J로 치환된다. 보다 구체적으로, 임의의 이환식 카르보사이클릭 고리는 0-5개의 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2 또는 SO2N(R')2로 치환될 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은, 약제의 제조에 있어서의, L1이 결합이고 R5가 0-5개의 J로 치환된 이환식 고리 모이어티인, 화합물의 용도를 제공하며, 상기 이환식 고리 모이어티는 a-i 내지 a- xxviii 중 임의의 하나이며, 하기 물결선은 결합 지점을 나타내며:
Figure 112010082203628-pct00081
Figure 112010082203628-pct00082
Figure 112010082203628-pct00083
;
상기, 이환식 고리 모이어티 중 임의의 것은 0-5개의 J로 치환된다.
다양한 구현예에서, 본 발명은, 약제의 제조에 있어서의 화합물의 용도를 제공하는데, 상기 화합물에서, L1 및 L2는 각각 결합이며; R5는 0-3개의 J1으로 치환되는 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티이며, 이때 J1는 OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1-C6)알콕시, O(C1-C6)사이클로알콕시, 알킬, 또는 N(R')2로 이군선택되고; R5의 선택적으로 치환된 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티는 b-i 내지 b- xiii 중 임의의 하나이며:
Figure 112010082203628-pct00084
;
상기에서, 각각의 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티는 0-3개의 J1로 치환된다. 보다 구체적으로, L1 = 결합, L2 = c-i 또는 c- ii일 수 있으며, 물결선은 결합 지점이다:
Figure 112010082203628-pct00085
상기 식에서, c-i 및 c- ii는 0-2개의 J로 추가로 치환된다.
다양한 구현예에서, 본 발명은, 약제의 제조에 있어서의 화합물의 용도를 제공하는데, 이때 상기 화합물에서, L1은 결합, L2는 결합 또는 0-5개의 J로 치환된 페닐이고; R5 및 R6는 독립적으로 각각 0-5개의 J로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택될 수 있으나; 단, L2가 결합이고 R5 및 R6가 모두 페닐이면, R5는 4-CN, 3-알킬-N(R')2, 3-알킬-OR', 4-알킬-OR', 또는 2,3-디알킬 중 한가지 이상으로 치환되고, R6는 적어도 4-OR'로 치환된다. 다양한 구현예에서, 상기 선택적으로 치환된 이환식 고리 모이어티는 a-i - a- viii 중 임의의 하나일 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00086
상기 식에서, 이환식 고리 모이어티 중 임의의 모이어티는 0-5개의 J로 치환된다.
다양한 구현예에서, 약제 제조에 사용되는 화합물은, 0-5개의 J로 추가로 치환된 식 I-B을 가질 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00087
I-B.
다양한 구현예에서, 약제 제조에 사용되는 화합물은, 0-5개의 J로 추가로 치환된 식 I-C를 가질 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00088
I-C.
다양한 구현예에서, 약제 제조에 사용되는 화합물은, 식 I-D를 포함하고, 0-5개의 J로 추가로 치환될 수 있으며, 상기 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OR', OC(O)N(R')2, N(R')N(R')2, N(R')CH2CH2OR', CN, CHF2, CF3, OCF3, NO2, R', =O, =S, C(O), S(O), N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', 또는 C(O)R'이거나, 또는 R7 및 R8은 함께 =O, =NR', 또는 =N(R')CH2CH2OR'이다:
Figure 112010082203628-pct00089
1-D.
다양한 구현예에서, 약제 제조에 사용되는 화합물은 식 I-F을 가질 수 있으며:
Figure 112010082203628-pct00090
I-F
상기 식에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OR'', N(R'')2, 및 SR''으로부터 선택되고, R''은 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 이러한 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되며; X는 F, Cl, Br, I, CHF2, CN, CF3, NO2 또는 OR'이고; Y는 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 임의의 이러한 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환된다.
다양한 구현예에서, 본 발명은, 약제의 제조에 있어서의, 하기 중 임의의 화합물의 용도를 제공한다:
Figure 112010082203628-pct00091
Figure 112010082203628-pct00092
Figure 112010082203628-pct00093
Figure 112010082203628-pct00094
Figure 112010082203628-pct00095
Figure 112010082203628-pct00096
Figure 112010082203628-pct00097
Figure 112010082203628-pct00098
Figure 112010082203628-pct00099
Figure 112010082203628-pct00100
Figure 112010082203628-pct00101
Figure 112010082203628-pct00102
Figure 112010082203628-pct00103
Figure 112010082203628-pct00104
Figure 112010082203628-pct00105
본 발명의 다양한 구현예들은, 식 (II)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 호변체, 입체이성체, 수화물, 또는 용매화물을 유효량으로 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1과 접촉시키는 단계를 포함하는, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1을 활성화, 효현화, 저해 또는 길항화하는 방법을 제공한다:
Figure 112010082203628-pct00106
상기 식 (II)에서,
점선은 단일 결합 또는 이중 결합이 존재할 수 있음을 나타내며, 단, A1, A2, 및 A3를 포함하는 고리에는 2개의 이중 결합과 3개의 단일 결합이 존재하며;
A1, A2, 및 A3는 각각 독립적으로 C 또는 O이거나, 또는 N(N은 하나와 이중 결합과 하나의 단일 결합에 의해 인접한 2개의 고리 원자에 결합됨) 또는 NR(N이 2개의 단일 결합에 의해 인접한 2개의 고리 원자에 결합되었을 때 R이 H 또는 (C1-C6)알킬임)이며, 단, A1, A2, 및 A3 중 1개 이하가 C이고, A1, A2, 및 A3 중 적어도 하나는 N 또는 NR이고, A1, A2, 및 A3 중 하나만 O이며;
L1 및 L2는 독립적으로 결합; (CHR')n(R'이 H 또는 (C1-C6)알킬이고, n은 1, 2 또는 3임); 또는 티오페닐, 페닐, 푸라닐, 또는 벤조티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되며;
J는 각각의 경우에 독립적으로 F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, CHF2, NO2, R', O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', OC(O)OR', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R')2, (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', 또는 C(=NOR')R'이고, 이때 J기 2개는 함께 고리를 형성할 수 있으며; 상기 R'은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되거나; 또는 2개의 R'기가 이에 결합된 1개의 질소 원자 또는 2개의 인접한 질소 원자와 함께 0-3개의 J로 치환된 (C3-C8)헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며; 선택적으로, O, N, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 추가적인 헤테로원자를 더 포함하며;
R5는 단환식 또는 이환식 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 0-5개의 J로 치환되며, 이때 임의의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은, 하나 이상의 부가적인, 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴 고리와 융합되거나, 분지 결합되거나 또는 나선형 구조를 취할 수 있으며, 상기 하나 이상의 부가적인, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클린, 헤테로아릴 고리 중 임의의 것은 단환식, 이환식 또는 다환식의, 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족일 수 있으며, 0-5개의 J로 치환되며;
R6는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 J, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, 하이드록실, 할로, (C1-C6)할로알콕시, 사이클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6) 알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, OR3(R3는 H 또는 (C1-C6)알킬을 포함함) 또는 NR4 2(각 R4는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 포함하거나; 또는 2개의 R4 기가 이에 결합된 질소 원자와 함께, 선택적으로 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 더 포함하는 (C3-C8)헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R4는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임)로, 단일 또는 다중 치환되며;
임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, R3, R4, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 J로 추가로 치환될 수 있으며;
단, (i), (ii), (iii) 또는 (iv)가 적용되며:
(i) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, R5는 0-5개의 J로 선택적으로 치환되는 이환식 고리 모이어티(상기 이환식 고리 모이어티는 a-i 내지 a- xxviii 중 임의의 하나이며, 물결선은 결합 지점을 나타냄)이며:
Figure 112010082203628-pct00107
Figure 112010082203628-pct00108
Figure 112010082203628-pct00109
단, R5가 a-xvii 또는 a-xix인 경우 L2는 결합 또는 (CHR')n임;
(ii) L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 (CHR')n이고; R5는 0-3개의 J1으로 선택적으로 치환되는 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티이며, 이때 J1는 OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1-C6)알콕시, O(C1-C6)사이클로알콕시, 알킬, 또는 N(R')2이고, 상기 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티는 물결선이 결합 지점을 표시하는 b-i 내지 b-xiii 중 임의의 하나임:
Figure 112010082203628-pct00110
;
(iii) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, L2는 0-3개의 J로 치환된 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 물결선이 결합 지점을 나타내는 c-i 또는 c- ii임:
Figure 112010082203628-pct00111
;
또는
(iv) L1은 결합 또는 (CHR')n이고, L2은 결합 또는 (CHR')n 또는 0-5개의 J로 치환된 페닐이며; 및 R5 및 R6는 독립적으로 0-5개의 J로 각각 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 중에서 선택되며; 단 L2가 결합이고 R5 및 R6가 모두 페닐이면, R5는 4-CN, 3-알킬-NHR', 3-알킬-OR', 4-알킬-OR', 또는 2,3-디알킬 중 하나 이상으로 치환되고 R6는 적어도 4-OR'로 치환됨;
단, (ii), (iii), 또는 (iv)인 경우, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나는 아니다:
Figure 112010082203628-pct00112
다양한 구현예에서, 본 발명의 방법은 L2가 결합인 화합물을 이용한다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 방법은, A1 및 A3가 N이고 A2가 O이거나, 또는 A2 및 A3가 N이고 A1가 O이거나, 또는 A1 및 A2가 N이고 A3가 O이거나, 또는 A1 및 A2가 N이고 A3가 NR인 화합물을 이용한다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 방법은, A1 = C, A2 = N이고, A3 = O; A1 = O, 또는 A2 = N이고, A3 = C인 화합물, 또는 L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 (CHR')n이고, R5 또는 R6, 또는 둘다가 헤테로아릴 고리를 포함하는 화합물을 이용한다. 예컨대, R5 또는 R6의 하나 이상의 헤테로아릴 고리는 피리디닐 또는 피리디닐 N-옥사이드, 피라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퓨릴, 벤조퓨릴, 인돌릴, 인돌리닐, 피페리디닐, 퀴놀릴, 또는 이소퀴놀릴일 수 있으며; 이때, 임의의 헤테로아릴은 0-5개의 J로 치환된다. 보다 구체적으로, 상기 임의의 헤테로아릴은 0-5개의 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2 또는 SO2N(R')2로 치환될 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 방법은, L1 및 L2가 독립적으로 결합 또는 (CHR')n이고, R5 또는 R6, 또는 둘다가 이환식 카보사이클릭 고리를 포함하며, 상기 이환식 카르보사이클릭 고리가 0-5개의 J로 치환되는, 화합물을 이용한다. 예컨대, 임의의 이환식 카르보사이클릭 고리는 0-5개의 R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF2 또는 SO2N(R')2로 치환될 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 방법은, L1이 결합이고 R5가 0-5개의 J로 치환된 이환식 고리 모이어티이며, 상기 이환식 고리 모이어티는 a-i 내지 a-xxviii 중 임의의 하나이며, 하기 물결선은 결합 지점을 나타내는, 화합물을 이용한다:
Figure 112010082203628-pct00113
Figure 112010082203628-pct00114
;
상기 식에서, 이환식 고리 모이어티 중 임의의 것은 0-5개의 J로 치환된다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 방법은, L1 및 L2는 각각 결합이며; R5는 0-3개의 J1으로 치환되는 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티이며, 이때 J1는 OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1-C6)알콕시, O(C1-C6)사이클로알콕시, 알킬, 또는 N(R')2로 이군선택되고; R5의 선택적으로 치환된 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티는 b-i 내지 b- xiii 중 임의의 하나인 화합물을 이용한다:
Figure 112010082203628-pct00115
;
상기 식에서, 각각의 6원성 헤테로아릴 고리 모이어티는 0-3개의 J1로 치환되거나, 또는 L1 = 결합, L2 = c-i 또는 c- ii일 수 있으며, 물결선은 결합 지점이다:
Figure 112010082203628-pct00116
상기 식에서, c-i 및 c- ii는 0-2개의 J로 추가로 치환된다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 방법은, L1이 결합, L2가 결합 또는 0-5개의 J로 치환된 페닐이고; R5 및 R6가 독립적으로 각각 0-5개의 J로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되나; 단, L2가 결합이고 R5 및 R6가 모두 페닐이면, R5는 4-CN, 3-알킬-N(R')2, 3-알킬-OR', 4-알킬-OR', 또는 2,3-디알킬 중 한가지 이상으로 치환되고, R6는 적어도 4-OR'로 치환되는, 화합물을 이용한다.
다양한 구현예에서, 상기 선택적으로 치환된 이환식 고리 모이어티는 a-i - a- viii 중 임의의 하나일 수 있다:
Figure 112010082203628-pct00117
상기 식에서, 이환식 고리 모이어티 중 임의의 모이어티는 0-5개의 J로 치환된다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 방법은, 0-5개의 J로 추가로 치환된 식 I-B; 0-5개의 J로 추가로 치환된 식 I-C; 0-5개의 J로 추가로 치환되는 식 I-D(식에서, R7 및 R8이 각각 독립적으로 H, OR', OC(O)N(R')2, N(R')N(R')2, N(R')CH2CH2OR', CN, CHF2, CF3, OCF3, NO2, R', =O, =S, C(O), S(O), N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', 또는 C(O)R'이거나, 또는 R7 및 R8은 함께 =O, =NR', 또는 =N(R')CH2CH2OR'를 형성함); 또는 식 I-F(식에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OR'', N(R'')2, 및 SR''으로부터 선택되고, R''은 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 이러한 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되며; X는 F, Cl, Br, I, CHF2, CN, CF3, NO2 또는 OR'이고; Y는 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 임의의 이러한 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환됨)로 표시되는 화합물을 이용한다:
Figure 112010082203628-pct00118
I-B
Figure 112010082203628-pct00119
I-C,
Figure 112010082203628-pct00120
1-D ,
Figure 112010082203628-pct00121
I-F
다양한 구현예에서, 본 발명의 방법은 하기 중 임의의 화합물을 이용한다:
Figure 112010082203628-pct00122
Figure 112010082203628-pct00123
Figure 112010082203628-pct00124
Figure 112010082203628-pct00125
Figure 112010082203628-pct00126
Figure 112010082203628-pct00127
Figure 112010082203628-pct00128
Figure 112010082203628-pct00129
Figure 112010082203628-pct00130
Figure 112010082203628-pct00131
Figure 112010082203628-pct00132
Figure 112010082203628-pct00133
Figure 112010082203628-pct00134
Figure 112010082203628-pct00135
Figure 112010082203628-pct00136
Figure 112010082203628-pct00137
다양한 구현예에서, 본 발명의 방법은, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 다른 서브타입을 활성화 또는 효현화하는 화합물 보다 높은 수준으로 스핑고신-1-포스페이트 서브타입 1을 활성화하는 화합물을 이용한다. 예컨대, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 다른 서브타입은 서브타입 3이다. 다양한 구현예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입 1은 살아있는 포유류 내부에 배치될 것일 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은, 화합물을 환자에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 빈도와 지속 기간 동안 환자에게 투여함으로써, 본 발명의 방법에 따른 S1P1 수용체를 접촉시키는 단계를 포함하는, S1P1 수용체의 활성화, 효현화, 저해 또는 길항화가 의학적으로 처방되는, 환자의 이상 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 예컨대, 다른 서브타입의 S1P 수용체에 비해 S1P 서브타입 1 수용체에 대한 선택적인 활성화 또는 효현화가 의학적으로 처방된다. 보다 구체적으로, 이상 증상은 다발성 경화증, 이식 거부 반응, 또는 성인의 호흡 곤란 증후군을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은, 다발성 경화증, 이식 거부 반응, 또는 성인의 호흡 곤란 증후군을 치료하기 위해 고안된 제2 약제를 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
조성물 및 병용 치료
S1P1 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 본 발명의 화합물의 가수분해성 에스테르는, 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여, 포유류 종, 더 바람직하게는 인간에 대해, 본원에 언급된 생물학적 증상 또는 장애를 치료하는데 유용한 약학 조성물을 제공할 수 있다. 이러한 약학 조성물에 사용되는 구체적인 담체는, 바람직한 투여 타입(예, 정맥내, 경구, 국소, 좌제 또는 비경구)에 따라 변경될 수 있다.
경구 액체 투약 형태(예, 현탁제, 엘리시르제 및 용액제)로 조성물을 제조하는 경우, 전형적인 약학 매지, 예컨대, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료, 보존제, 착색제 등을 사용할 수 있다. 마찬가지로, 경구 고체 투약 형태(예, 산제, 정제 및 캡슐제)를 제조하는 경우, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 담체를 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 대한 다른 측면은, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 다른 S1P1 저해제 또는 다른 타입의 치료제 또는 둘다와 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 입체이성체, 호변체, 용매화물, 수화물, 염, 예컨대 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 기존의 기법으로, 예컨대 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995에 언급된 바와 같이 제조할 수 있으며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 상기 조성물은 일반적인 형태, 예컨대, 캡슐제, 정제, 에어로졸제, 용액제, 현탁제 또는 국소 적용제를 취할 수 있다.
전형적인 조성물은 본 발명의 화합물과, 담체 또는 희석제일 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 예컨대, 활성 화합물은, 일반적으로, 담체와 혼합하거나 담체로 희석시키거나, 또는 앰플, 캡슐, 포제(sachet), 페이퍼 또는 기타 컨테이너의 형태일 수 있는, 캐리어 내부에 넣을 수 있다. 활성 화합물을 담체와 혼합하거나, 또는 담체가 희석제로 사용되는 경우, 이것은, 활성 화합물에 대한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는, 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은 과립성 고체 캐리어 상에 흡착될 수 있으며, 예컨대 포제에 넣을 수 있다. 적합한 담체의 일부 예로는, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡시화된 캐스터 오일, 피넛 오일, 올리브 오일, 젤라틴, 락토스, 테라 알바, 슈크로스, 덱스트린, 마그네슘 카보네이트, 당, 사이클로덱스트린, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 셀룰로스의 스테아르산 또는 저급 알킬 에테르, 실릭익산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 하이드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이 있다. 마찬가지로, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같이, 당해 기술 분야에 공지된 임의의 서방성 물질을 단독으로 또는 왁스와 혼합하여, 포함할 수 있다.
제형은 활성 화합물과 유해한 반응을 하지 않는 보조 제제와 혼합할 수 있다. 이러함 첨가제들은 습윤제, 유화제, 현탁화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제 및/또는 착색 물질 보존성 제제, 감미제 또는 향료를 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 적합한 경우 무균화할 수 있다.
투여 경로는, 적절한 또는 바람직한 작용 부위에, 병소(facal) 유착 키나제의 효소 활성을 저해하는, 본 발명의 활성 화합물을 효과적으로 수송하는, 임의의 경로, 예컨대 경구, 코, 폐, 볼, 피하, 진피내, 경피 또는 비경구, 예컨대 직장, 데포(depot), 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내, 안 용액 또는 연고일 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다.
비경구 투여시, 담체는 전형적으로 멸균수를 포함할 것이지만, 용해성을 보조하거나 보존제로서 사용되는 다른 성분들도 포함될 수 있다. 또한, 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용할 수 있는 경우에는, 주사용 현탁액을 제조할 수 있다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 순한 보습 기제를 이용하여, 연고 또는 크림와 같이 제형화할 수 있다.
고체 담체를 경구 투여용으로 사용한다면, 조제물을 정제화하거나, 경질 젤라틴 캡슐에 분말 또는 펠렛 형태로 넣거나, 또는 트로키제나 로젠제 형태로 만들 수 있다. 액체 담체를 사용한다면, 조제물은 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 무균성 주사액의 형태로, 수계 또는 비수계 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
주사가능한 투약 형태는 일반적으로 적합한 분산제 또는 습윤제 또는 현탁화제를 이용하여 제조할 수 있는 수계 현탁액 또는 오일 현탁액을 포함한다. 주사용 형태는 용매 또는 희석제를 이용하여 제조하는, 용액 상 또는 현탁액 형태일 수 있다. 수용가능한 용매 또는 비히클은 멸균수, 링거액 또는 등장성 염 수용액을 포함한다. 다른 예로, 무균 오일은 용매로서 또는 현탁화제로서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 오일 또는 지방산은 비-휘발성이며, 천연 오일, 합성 오일, 지방산, 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드를 포함한다.
주사용으로, 제형은 또한 전술한 바와 같이 적합한 용액을 이용하여 재구성하기 적합한 분말일 수 있다. 이러한 예로는, 동결건조한, 회전 건조한 또는 분무 건조한 분말, 비정질 분말, 과립, 침전물 또는 미립자가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 예컨대, 제형은 선택적으로 안정화제, pH 변형제, 계면활성제, 생체이용성 변형제 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 화합물은 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 것과 같이 주사에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 단위 투약 형태는 앰플에 또는 다중-투약 용기에 포함시킬 수 있다.
본 발명의 제형은 당해 기술 분야에 잘 알려진 과정을 적용하여 환자에게 투여한 후 활성 제제의 빠른, 지속적인, 지연적인 방출을 제공하도록 고안될 수 있다. 따라서, 또한, 제형은 느린 방출용으로 또는 조절성 방출용으로 제형화될 수 있다.
본 발명에 포함되는 조성물은, 예컨대 마이셀 또는 리포좀, 또는 일부 다른 캡슐화된 형태를 포함할 수 있거나, 또는 장기간의 저장 및/또는 전달 효과를 제공하기 위한 서방형(extended release form)으로 투여될 수 있다. 따라서, 제형을 펠렛 또는 실린더로 압착하여, 데포 주사로서 근육내 또는 피하에 이식할 수 있다. 이러한 임플란트는 실리콘과 같은 공지된 비활성 물질 및 생분해성 폴리머, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜라이드를 사용할 수 있다. 기타 생분해성 폴리머의 예로는 폴리(오로소에스테르) 및 폴리(무수화물)이 있다.
코 투여용의 경우, 조제물은, 에어로졸 적용하기 위해, 액체 담체, 바람직하게는 수계 담체에 용해 또는 현탁된, 병소 유착 키나제의 효소 활성을 저해하는 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 담체는, 가용화제와 같은 첨가제, 예컨대 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 렉시틴(폴리페티딜콜린) 또는 사이클로덱스트린과 같은 흡수 증강제, 또는 파라벤과 같은 보존제를 포함할 수 있다.
비경구 적용에, 특히 주사용 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리하이드록실화된 캐스터 오일에 용해시킨 활성 화합물과의 수계 용액이 적합하다.
탈크 및/또는 카르보하이드레이트 담체 또는 결합제 등이 포함된 정제, 당의정 또는 캡슐제가 특히 경구 사용에 적합하다. 정제, 당의정 또는 캡슐제에 바람직한 담체로는, 락토스, 옥수수 전분 및/또는 감자 전분을 포함한다. 단 맛을 내는 비히클을 사용할 수 있는 경우, 시럽 또는 엘리시르제를 사용할 수 있다.
통상적인 정제화 기법에 의해 제조할 수 있는 전형적인 정제는 하기 성분을 포함할 수 있다:
코어:
활성 화합물(유리 화합물 또는 그것의 염으로서) 250 mg
콜로이드 실리콘 다이옥사이드 (Aerosil)® 1.5 mg
셀룰로스, 미세결정 (Avicel)® 70 mg
개질된 셀룰로스 검 (Ac-di-Sol)® 7.5 mg
마그네슘 스테아레이트 Ad.
코팅:
HPMC 약. 9 mg
*Mywacett 9-40 T 약. 0.9 mg
* 막 코팅용 가소제로서 사용된 아실화된 모노글리세라이드
전형적인 경구 투여용 캡슐은 본 발명의 화합물 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (15 mg)를 포함한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시켜, 1번 젤라킨 캡슐에 충진한다. 전형적인 주사용 조제물은 본 발명의 화합물 250 mg을 바이얼에 무균적으로 넣고, 무균적으로 동결건조한 다음 밀봉하여, 제조한다. 바이얼의 내용물은, 이용시, 멸균 생리염수 2 ml과 혼합하여, 주사용 조제물을 제조한다.
본 발명의 화합물은 S1P1 작용을 통재 매개되는 이상 증상, 예컨대 다발성 경화증, 이식 거부 반응 및 성인의 호흡 곤란 증후군을 치료, 예방, 소거, 완화 또 개선시키는 것이 필요한 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 화합물은, 일반적으로, 약 1 μ/kg(체중) 내지 약 1 g/kg(체중), 바람직하게는 약 5 μ/kg(체중) 내지 약 500 mg/kg(체중), 보다 바람직하게는 약 10 μ/kg(체중) 내지 약 250 mg/kg(체중), 가장 바람직하게는 약 20 μ/kg(체중) 내지 약 100 mg/kg(체중)의 함량으로, 투약 단위 형태(예, 정제, 캡슐제 등)으로 투여할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자는, 개체에게 투여되는, 본 발명의 약학 조성물 및/또는 화합물의 특정량은, 다수의 인자에 따라 결정될 것이며, 상기 인자로는 바람직한 생물학적 효과, 개체의 증상과 개체의 화합물 허용성이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아닌 것으로, 이해된다.
본 발명의 화합물은 광의의 투약 범위에서 유효하다. 예컨대, 성인 치료시, 1일 당, 약 0.05 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 2000 mg, 더 바람직하게는 약 2 내지 약 2000 mg의 투여량을 사용할 수 있다. 전형적인 투여량은 1일 당 약 10 mg 내지 약 1000 mg이다. 환자에 대한 요법 선택시, 흔히 고용량 사용이 필수적일 수 있으며, 증상이 통제가되면 투여량을 낮출 수 있다. 실제 투여량은 화합물의 활성, 투여 방식, 바람직한 요법, 투여되는 형태, 치료받는 개체 및 치료받는 개체의 체중, 및 담당 의사나 수의사의 선호성 및 경험에 따라 결정될 것이다. 본 발명의 화합물의 S1P1 작용제 생활성은, 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, S1P1의 활성화를 결정하는 시험관내 분석 시스템을 사용하여 결정할 수 있으며, 이는 EC50 수치로 표시될 수 있으며, 본 발명의 저해자를 실시예들에 기술된 방법에 의해 측정할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은, 단위 용량 당 활성 성분 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 단위 투약 형태로 조제된다.
일반적으로, 경구, 코, 폐 또는 경피 투여에 적합한 투약 형태는, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합된 약 125 ㎍ 내지 약 1250 mg, 바람직하게는 약 250 ㎍ 내지 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 2.5 mg 내지 약 250 mg의 화합물을 포함한다.
투약 형태는 매일, 또는 1일 2회 또는 3회와 같이 1일 2회 이상으로 투여될 수 있다. 다른 예로, 처방 의사에 의해 합당한 것으로 확인된다면, 투약 형태는 매일 보다는 낮은 빈도로, 예컨대 이틀에 한번 또는 매주 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 구현예는, 활성 약리학적 물질이 되기 전에 대사 또는 다른 생리학적 과정에 의해 투여시 화학적 변환을 겪는, 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 대사성 또는 다른 생리학적 과정에 의한 변환은, 프로드럭을 활성 약리학적 물질로, 효소적(예, 특이적인 효소적 촉매화됨) 및 비-효소적(예, 일반적인 또는 특이적인 산 또는 염기 유발된) 화학적 전환되는 것을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 본 발명의 화합물로 생체내에서 쉽게 변환시킬 수 있는, 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 적합한 프로드럭 유도체를 선택 및 제조하기 위한 기존 방법들은, 예컨대 Design of prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 제형화하는 단계 등의 본원에 기술된 화합물의 조성물 제조 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 경구 투여에 적합하다. 일부 이러한 구현예에서, 상기 방법은 조성물을 정제 또는 캡슐제로 제형화하는 단계를 더 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 비경구 투여에 적합하다. 일부 이러한 구현예에서, 상기 방법은 조성물을 동결건조된 조제물로 동결건조하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 화합물은, i) 1종 이상의 다른 S1P1 저해제 및/또는 ii) 1종 이상의 다른 타입의 단백질 키나제 저해제 및/또는 경구 투여할 수 있는 1종 이상의 다른 타입의 치료제를 조합하여, 동일한 투약 형태, 개별 경구 투약 형태(예, 순차적으로 또는 비-순차적으로), 또는 함께 또는 개별적으로(예, 순차적으로 또는 비-순차적으로) 주입함으로써, 치료적으로 사용할 수 있다.
즉, 다른 구현예에서, 본 발명은, 하기를 포함하는 조합을 제공한다:
a) 본원에 기술된 본 발명의 화합물; 및
b) i) 본 발명의 다른 화합물,
ii) S1P1의 활성화가 의학적으로 처방되는 이상 증상, 예컨대 다발성 경화증, 이식 거부 반응, 또는 성인의 호흡 곤란 증후군을 치료하기 위한 다른 약제를 포함하는, 1종 이상의 화합물.
본 발명의 조합은 (a) 및 (b)로부터 유래된 화합물의 혼합물을 단일 제형으로, (a) 및 (b)로부터 유래된 화합물을 개별 제형으로 포함한다. 본 발명의 일부 조합은 키트에서 별개의 제형으로서 포장될 수 있다. 일부 구현예에서, (b)로부터 유래된 2종 이상의 화합물은 함께 제형화되지만, 본 발명의 화합물은 개별적으로 제형화된다.
적용되는 경우, 사용할 다른 제제에 대한 투여량 및 제형은, Physicians' Desk Reference의 최근판에 기술되어 있으며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
치료 방법
다양한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이용하여 S1P1과 같은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입를 활성화 또는 효현화(즉, 작용제 효과를 가지도록, 작용제로서 작용하도록)하는 방법을 제공한다. 본 방법은, 본 발명의 화합물의 적정 농도를 상기 수용체와 접촉시켜, 상기 수용체의 활성화를 일으키는 단계를 포함한다. 상기 접촉은, 시험관내에서, 예컨대 규제 승인에 대한 개진과 관련된 실험을 수행하고 있는 본 발명의 화합물의 S1P 수용체 활성화 활성을 결정하기 위한 분석을 수행하여, 실시할 수 있다.
S1P1과 같은 S1P 수용체를 활성화하는 방법은, 생체내에서, 즉, 인간 환자 또는 시험 동물과 같은 포유류의 생체내에서 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물은 전술한 경로들 중 한가지 경로를 통해, 예컨대 경구로 살아있는 유기체에 적용할 수 있거나, 또는 신체 조직내 국소적으로, 예컨대 유기체 내부 종양의 주사에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물의 존재시, 수용체의 활성화가 이루어지며, 이의 효과를 연구할 수 있다.
본 발명의 구현예는, S1P1과 같은 S1P 수용체의 활성화가 의학적으로 처방되는, 환자의 이상 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 환자에게 유익한 효과를 형성하는 투여량, 빈도 및 지속 기간 동안 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 투여한다. 본 발명의 화합물은 모든 적합한 수단, 예컨대 전술한 수단에 의해 투여할 수 있다.
안정적으로 발현된 S1P 1 - GFP 세포에서의 작용제-유도성 내재화, 수용체 인산화 및 수용체의 폴리유비퀴틴화를 연구하기 위한 실험 절차
재료. S1P은 Biomol 사로부터 구입하였다. S1P 수용체 작용제인 AFD-R은 Dr. Brickman (Novartis Pharma)로부터 선물받았다. 항-GFP 항체(ab-1218 및 Ab-6556)는 Abcam 사로부터, 항-유비퀴틴 P4D1 항체는Santa Cruz 사로부터, 4-12% 트리스-글리신 SDS-PAGE 젤은 Invitrogen 사로부터, P32 오르소포스페이트는 Perkin-Elmer 사로부터 구입하였다. 우태아 혈청(FBS)과 charcoal-stripped FBS는 Hyclone 사로부터, 그외 배양 시약들은 TSRI Supply Center (supplied by Invitrogen and Gibco BRL)로부터 구입하였다.
세포 배양. GFP-달린 인간 S1P1 수용체 (S1P1-GFP)를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포와 293-벡터-GFP 세포는 Dr Timothy Hla(Connecticut Health Science Center)로 부터 제공받았다. 세포는, GlutaMAX가 포함되고, 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 용액이 보충된 고농도 글루코스 변형된 이글스 배지에서 유지시켰고, 500ug/ml G418 (Gibco BRL)을 사용하여 선별하였다.
리간드 매개 S1P 1 - GFP 내재화에 대한 현미경 이미지 실험
젤라틴 코팅된 커버슬립에서 배양한 S1P1-GFP 세포를 이용하여, 리간드 유도성 S1P1-GFP 내재화를 연구하였다. 세포는 실험 개시하기 전에 charcoal-stripped FBS (cs-FBS) 배지에서 밤새 배양하였고, 이후 모든 배양은 15 ug/ml 사이클로헥사미드가 포함된 cs-FBS 배지에서 수행하였다. 세포를 작용제 (또는 비히클 대조군)와 지정된 시간동안 배양하고, 배지를 제거한 다음 PBS로 헹구어, 반응을 종결시켰다. W146 길항제를 이용한 실험에서, 세포에 길항제 또는 비히클을 작용제와 인큐베이션하기 전에 30-45분간 첨가하였다. 세포를 3.7% 파라포름알데하이드에서 10분간 고정하고, GelMount 마운팅 매질을 이용하여 커버슬립 위에 두었다. 세포는 Olympus BX61 스캐닝 공초점 형광 현미경으로 스캐닝하였다. GFP를 검출하기 위해, 488 nm 파장의 아르곤 레이저로 형광을 여기시키고, 510-520 nm에서 흡광도를 검출하였다. 리간드 대 비히클의 현미경 사진들을 Metamorph 소프트웨어로 수득하고, 리간드 자극 후 대부분의 G 단백질-커플링되 수용체에 의해 나타나는 특징적인 패턴인 소낭내 S1P1-GFP의 내재화의 출현 또는 부재를 확인하였다.
S1P 1 - GFP 및 리간드에 의해 자극된 S1P 1 폴리유비퀴틴화에 대한 면역침강 및 면역블롯팅
작용제에 의해 자극받아 형성되는 S1P1-GFP에 폴리-유비퀴틴 체인 형성 효과는, 항-GFP 항체를 이용한 면역침강-면역블롯팅 실험으로 분석하였다. 세포를 35 mm 디쉬에 접종하여, 정해진 배양 배지를 이용하여 ~95% 컨플루언스로 배양시켰다. 배양 배지를 cs-FBS 배지로 교체한 다음, 세포를 밤새 배양하였다. 정해진 시간 동안 약물 또는 비히클(둘다 cs-FBS 배지 중에 제조)을 넣어 인큐베이션하였다. 배양 종료시, 단일층을 빙랭한 PBS로 2번 헹구고, 이를 RIPA 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% Nonidet P-40, 0.5% 소듐 데옥시콜레이트, 0.1% SDS) + 프로테아제 저해제(완전 정제, Roche), 및 1mM NaVO4, 1mM NaF 및 0.5M B-글리세롤-포스페이트 중에서 인큐베이션하여, 용혈물을 수득하였다. 세포 용혈물을 원심분리(10,000xg, 15 min)하여 맑게 한 다음, 용혈물 상층액내 단백질 농도를 BCA (Pierce) 방법으로 측정하였다. 동량의 용혈물(0.5-1 mg)을 4 ℃에서 단일클론 GFP 항체와 밤새 인큐베이션한(1 ug 항체 / 400 ug 단백질) 다음, 단백질-A 세파로스 비드(2h, 4 ℃)와 인큐베이션하였다. 원심분리(10,000xg, 1 min)에 의해 비드를 회수하고, 3x RIPA 완충액: 프로테아제 저해제가 무첨가된 PBS (1:1)로 세정한 다음 PBS로 2번 세정하였다. 비드를 2-머캅토에탄올이 첨가된 2X Laemli 완충액에 현탁하고, 10분간 끓인 다음, Novex, 4-12% 트리스-글리신 젤을 이용한 SDS-PAGE로 단백질 밴드를 분리시켰다. 이어, 젤을 PVDF 막으로 이동시키고, S1P1-GFP 발현을 검출하기 위한 GFP 다클론 항체(1:10,000) 또는 S1P1-GFP-폴리유비퀴틴화된 복합체를 검출하기 위한 P4D1 (1:200-1:800)로 밤새(4 ℃) 탐침하였다. 서양고추냉이 퍼옥시다제-표지된 항체를 ECL 화학발광(Amersham Biosciences)에 의해 가시화시켰다.
HEK293 세포에서 작용제에 의해 자극된 S1P 1 - GFP 폴리인산화
GFP-달린 인간 S1P1을 안정적으로 발현하는 세포를 2시간 동안 P32 오르소포스페이트(80 μCi/ml, Perkin Elmer)로 대사적으로 표시한 다음, 37 ℃에서 지정된 시간 동안 지정된 농도의 작용제와 인큐베이션하였다. 작용제를 제거하고 PBS로 세정하여 인큐베이션을 중단시키고, 수용체를 세포 용혈물과 동량의 단백질로부터 유래된 GFP 항체와 면역침강시켰다. 면역침강된 수용체는 SDS-PAGE로 분리시키고, 작용제-자극된 수용체에 대한 P32 병합을 방사선 사진 촬영으로 평가하였다(-80 ℃, 24시간 노출).
S1P1 - GFP 의 내재화, 유비퀴틴화 및 인산화
선행한 최적화 실험을 수행하는 동안에, 화합물 SR-917, 화합물 32, 및 화합물 236을 여러가지 생물학적 연구에 대한 영향력을 평가하였다. SR-917은 공지된 S1P1 수용체 작용자로, NIH Molecular Libraries Small Molecule Repository (MLMSR)에 색인되어 있으며 화합물 ID는 976135이다. 이것은 ChemBridge Screening Library로부터 구입가능하다.
S1P1 수용체의 작용제에 의한 자극은 수용체 분해에 의해 조절된다. 리간드 자극은 수용체의 인산화, 내재화, 폴리유비퀴틴화 및 분해를 야기한다(Gonzalez-Cabrera, Hla et al. 2007). AFD-R 및 S1P과 같이, 고성능 스크리닝에 의해 동정한 합성 화합물, SR-917을 이용한 자극으로, S1P1-GFP 내재화, 단백질 인산화 및 폴리유비퀴틴화가 발생된다. 도 1을 참조한다.
화합물 32는 5178과 함께 내재화 및 폴리유비퀴틴화를 확실하게 유도하며, 이러한 효과는 S1P1 길항제인 W146R에 의해 차단된다. 도 2 참조.
화합물 236은 시리즈의 다른 화합물들은 S1P1 폴리유비퀴틴화를 유도한다. 도 3 참조.
S1P 및 S1P1 특이적인 작용제인 SEW2897은 림프구 감소증을 야기하는 것으로 관찰되었다(Wei, Rosen et al. 2005). SR-917과 화합물 32는 위관으로 전달하였을 때, 마우스에서 림프구 감소증을 유도하지 않았다. 화합물 236은 위관 전달로 10 mgpk를 투여하였을 때 림프구 감소증을 유도하였다. 도 4 참조. 화합물 236은 수중에 0.5 mg/mL로 용해되며, 정맥내 및 복막내 투여시 모두 림프구 감소증을 야기한다(Sanna, Leaf).
약동학
초기 마우스 효능 실험(도 5)에서, 화합물 236의 5시간째의 혈장내 농도는 395/87.6 Mean/SD이었다. 화합물 236의 간 미소체내 안정성은 종 특이적이었다. 인간 미소체의 경우. 화합물은 매우 안정적이었으며, 랫에서는 중간 수준으로 안정적이었다. 모두 NADPH 의존적이었다. 1.8 mg/ml의 간 미소체 존재시, 반감기(분)는 인간에서는 안정적이고, 마우스는 50, 랫은 16이었다.
S1P 매개 활성화에 필수적인 S1P1 극성 아미노산들은 화합물 236에 의한 S1P1 수용체 활성화에 필요한 것은 아니다. S1P는 충분한 활성화를 위해서는 리간드 결합 포켓에 라이닝된 수개의 극성 아미노산(R120, E121 및 R292)을 필요로 한다(Jo, Sanna et al. 2005). R120, E121 및 R29 잔기의 S1P1 극성 측쇄는 S1P1의 포스페이트와 염 연결을 형성하며, S1P는 오직 R120A, E121A 및 R292A 돌연변이들만 최소한으로 활성화시킬 수 있다. 반면, 야생형 S1P1와, R120A, E121A 및 R292A 돌연변이 S1P1 수용체들은 화합물 236에 의해 구분되지 않게 활성화된다(도 6).
실시예
하기 화합물들을 합성하여, 본원에 기술된 바와 같이 생분석으로 평가하였다.
합성 공정
추출 용매: ACS 등급. 반응 용매: 시약 등급. 시약: 별도 언급이 없으면, Alfa Aesar, Fisher 및 Aldrich에서 최고 등급으로 구입. TLC: 실리카겔 60 F254 알루미늄 플레이트, (whatman, type Al Sil G/UV, 250 mm 레이저); UV 흡수에 의한 가시화. 속성 크로마토그래피를 실리카겔 60 (0.40-0.63 mm, 230-440 mesh, EM Science)에서 수행하였다. NMR: 1H: δ 수치, ppm (내부 기준물질: TMS; 13C: δ 수치, ppm (내부 기준물질: TMS)
반응은 LC/MS로 모니터링하였다.
알데하이드를 환원하는 일반 공정:
알데하이드(1.0 당량, 0.4M) 및 실리카겔(촉매성)의 에탄올 교반 현택액에, 0℃에서 NaBH4 (1/3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로까지 따뜻하게한 후 2시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 산물을 헥산/EtOAc (7:3)를 이용하여 CC에서 정제하였다.
합성 아미독심에 대한 일반 공정:
에탄올 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.1 당량) 및 Na2CO3 (1.1 당량)의 교반 현탁물에, 해당 벤조니트릴 (1 당량)을 일부분씩 첨가하였다. 이 혼합물을 6시간 환류한 다음 NH2OH.HCl (1.1 당량) 및 Na2CO3 (1.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 다시 6시간 환류하였다. 현탁물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고형물을 에탄올로 세정하고, 유기상을 감압 하 농축하였다. 아미독심 조산물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화한 다음 추가적인 정제없이 사용하였다.
합성 옥사디아졸에 대한 일반 공정:
DMF 중의 3,4-디에톡시벤조산 (1 당량, 0.2M)의 교반 용액에 HOBt (1.3 당량) 및 EDCI (1.3 당량)를 순차적으로 실온에서 첨가하였다. 반응물을 20분간 교반한 다음, 해당 아미독심(1.3 당량, 이전 단계에서 제조)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 다시 30분간 교반한 다음 8-14시간 동안 90-95 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaCl 포화 용액으로 희석한 다음 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 무수물에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 C.C.에서 정제하여, 중간 수율로 디아릴옥사디아졸을 수득하였다.
아민을 합성하기 위한 일반 공정
CH2Cl2 중의 벤질알코올 (1 당량) 및 피리딘 (1.1 당량)의 교반 용액에, 0 ℃에서, SOCl2 (1.1 당량)를 점적하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 다시 1시간 교반한 다음 감압 하 농축하였다. 0 ℃에서 CH2Cl2 중에서 교반한 클로라이드 조산물 용액에 CH2Cl2 중의 피롤리딘 용액(3 당량)을 점적하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 2시간 교반하였다. 유기상을 물로 세정한 다음 Na2SO4 무수물에서 건조하였다. 조산물을 감압 하에 농축시키고, DCM/MeOH를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 우수한 수율로 피롤리딘 유도체를 수득하였다.
인돌 유도체의 환원
아세트산 중의 인돌-코어 (1 당량)를 교반한 용액에, 13 ℃ ℃에서 서서히 소듐 시아노보로하이드라이드(3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 13 ℃에서 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 50% 소듐 하이드록사이드로 중화하고, 산물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 Na2CO3 상에서 건조하고, 감압 하 제거하였다. 인돌린 코어는 CH2Cl2/MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 정량적 수율로 수득하였다.
선택한 화합물의 분광측정 데이타
Figure 112010082203628-pct00138
1H NMR (500Hz, CDCl3)δ: 8.80(s, 2H), 8.03(d, J= 6.0Hz, 2H), 7.80(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.67(d, J=2.0Hz, 1H), 6.99(d, J=8.5Hz, 1H), 4.23-4.16(m, 4H), 1.53-1.44(m, 6H).
13C NMR (125Hz, CDCl3)δ: 176.47, 167.23, 152.99, 150.48, 148.88, 134.68, 122.16, 121.38, 120.31, 116.08, 112.50, 112.25, 64.82, 64.60, 14.68, 14,60. MS. (M+1) 312.
Figure 112010082203628-pct00139
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.81 (brs, 2H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.68 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.68, 167.33, 160.64, 150.24, 134.96, 125.12, 121.62, 121.59, 106.64, 106.41, 64.06, 14.79. MS (M+1) 312
Figure 112010082203628-pct00140
1H NMR(500Hz, CDCl3)δ: 8.80(s, 2H), 8.05(d, J=5.0Hz, 2H), 7.65(d, J=3.0Hz, 1H), 7.11-7.09(dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.02(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.18(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.08(q, J=7.0Hz, 2H), 1.52(t, J=7.0Hz, 3H), 1.44(t, J=7.0Hz, 3H). 13C NMR(125Hz, CDCl3)δ: 175.92, 166.66, 152.78, 152.44, 150.48, 134.73, 121.53, 116.36, 115.86, 115.40, 113.89, 113.82, 113.69, 65.62, 64.30, 14.84, 14.80. MS. (M+1) 312.
Figure 112010082203628-pct00141
1HNMR(300Hz, CDCl3)δ: 8.81 (s, 2H), 8.04(d, J=4.5Hz, 2H), 7.82 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 1.53 (t, J=7.0Hz). 13C NMR(125Hz, CDCl3)δ: 176.53, 167.28, 153.48, 150.41, 148.75, 134.89, 122.18, 116.30, 111.62, 111.36, 64.72, 56.20, 14.75. MS. (M+1) 298.
Figure 112010082203628-pct00142
1H NMR(500Hz, CDCl3)δ: 8.81(s, 2H), 8.04(d, J=6.0Hz, 2H), 7.80(d, J=7.5Hz, 1H), 7.71-7.70(m, 1H), 7.47(t, J=8.5Hz, 1H), 7.16(d, J=8.5Hz, 1H), 4.16(q, J=7.0Hz, 2H), 1.48(t, J=7.0Hz, 3H). 13C NMR(125Hz, CDCl3)δ: 176.48, 167.38, 159.39, 150.53, 134.50, 130.32, 129.40, 124.82, 121.39, 120.46, 120.03, 115.92, 113.32, 63.88, 14.70. MS. (M+1) 268.
Figure 112010082203628-pct00143
1H NMR(500Hz, CDCl3)δ: 8.81(s, 2H), 8.05(d, J=4.5Hz, 2H), 7.73(d, J=8.0Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.31(d, J=7.5Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.31(s, 3H). 13C NMR(125Hz, CDCl3)δ: 176.71, 167.31, 158.13, 150.51, 134.60, 133.06, 131.24, 130.10, 122.33, 121.41, 120.56, 118.84, 108.90, 55.58, 16.62. MS. (M+1) 268.
Figure 112010082203628-pct00144
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ: 8.84 (bs, 2H), 8.35(d,J=4.5Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 6.63(s, 1H), 4.03(s, 3H), 4.01(s, 3H), 3.96(s, 3H). MS (M+1) 314.
Figure 112010082203628-pct00145
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ: 8.80 (bs, 2H), 8.04 (bs, 2H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.3, 1H), 6.97 (d, J = 5.1Hz, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.03-1.82 (m, 6H), 1.66-1.61 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 176.31, 167.01, 153.95, 150.20, 147.79, 134.61, 121.75, 119.99, 115.94, 113.98, 113.96, 113.32, 111.35, 110.87, 80.91, 55.91, 32.59, 23.93. MS (M+1) 338.
Figure 112010082203628-pct00146
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ: 8.83 (d, J=5Hz, 2H), 8.24(d, J=5Hz, 2H), 8.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.05(d, J=8.7Hz, 2H), 3.91(s, 3H). MS (M+1) 254.
Figure 112010082203628-pct00147
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ: 8.86 (bs, 2H), 8.34(bs, 2H), 7.82(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 7.63(d, J=1.7Hz, 1H), 6.99(d, J=8.1Hz, 1H), 6.12(s, 2H). MS (M+1) 268.
Figure 112010082203628-pct00148
4-(5-(3,4- 디에톡시페닐 )-4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
차가운 4M HCl의 디옥산 (31.5 mmol, 8.87mL) 용액을 무수 MeOH (23.53 mmol, 954 ㎕) 및 안하이드로스 에테르 (4mL) 중의 3,4-디에톡시벤조니트릴 (7.84 mmol, 1.5g) 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 다음 48시간 동안 냉장고(0-5 ℃)에 두었다. 혼합물에 N2를 주입하여, HCl을 제거하고, 감압 하 농축하였다. 조산물에 에테르 안하이드로스를 첨가하여, 메틸 3,4-디에톡시벤즈이미데이트를 연한 오렌지 색상의 고형물로 63 % 수율 (1.3g)로 석출시켰다. 산물은 추가적인 정제없이 사용하였다.
아세토니트릴 중의 이미딘 (0.5 mmol, 130 mg) (1M Na2CO3 용액을 이용하여 갓 유리시킨 후 에테르로 추출) 교반 용액에, 피리딘-4-카보하이드라지드 (0.55 mmol, 75.5mg)를 첨가하고, 반응물을 2시간 환류하였다. 혼합물은 감압 하 농축하고, 조산물을 2시간 동안 180 ℃로 가열하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 65% 수율로 고형물을 산물로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.71 (bs, 2H), 8.11 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4, 1H), 4.11 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.07 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.45 (t, J= 7.0Hz, 3H), 1.40 (t, J=7.0Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3): 157.73, 150.89, 149.42, 149.14, 139.66, 121.29, 120.56, 120.06, 119.68, 113.00, 111.53, 64.82, 64.72, 14.90, 14.86. MS (M+1) 311
Figure 112010082203628-pct00149
2-(3,4- 디에톡시페닐 )-5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 옥사디아졸 (25)
CH2Cl2 중의 3,4-디에톡시벤조산 (0.71 mmol, 150 mg) 교반 용액에, 실온에서 SOCl2를 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다.
NMP (0.8 mL) 중의 Na2CO3 (1.42 mmol, 150.52 mg) 및 피리딘-4-카보하이드라지드 (0.71 mmol, 97 mg) 교반 현탁액에, NMP (0.8 mL) 중의 3,4-디에톡시벤조일클로라이드 (상기와 같이 제조) 용액을 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 20 mL의 차가운 H2O에 붓고 여과하였다. 석출되는 중간산물을 진공 하에 건조하였다. 고체를 POCl3 (5 mL)에 첨가하고, 6시간 동안 70-72 ℃로 가열하였다. 이 용액을 빙수 컨테이너에 붓고, NaOH (2M)로 중화하였다. 석출되는 산물을 여과하고, CH2Cl2:MeOH (9:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물을 67% 수율 (150mg)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.84(bs, 2H), 7.99 (d, J=4.4Hz, 2H), 7.67 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.51(t, J=7.2Hz, 3H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3)δ: 165.81, 162.46, 152.51, 150.84, 149.20, 131.52, 128.05, 120.97, 115.77, 112.78, 111.58, 65.05, 64.80, 14.92, 14.85. MS (M+1)
Figure 112010082203628-pct00150
3-(3,4- 디에톡시페닐 )-5-(피리딘-4-일)-1,2,4- 옥사디아졸
에탄올 중의 트리에틸아민 (2 당량) 및 NH2OH.HCl (2 당량)의 교반 용액에, 3,4-디에톡시벤조니트릴 (1 당량)을 첨가하고, 반응물을 밤새 환류하였다. 반응물을 감압 하 농축하였다. 조산물을 AcOEt에 용해하고, 물로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 무수물에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조산물을 추가적인 정제없이 사용하였다.
DMF(마이크로웨이브 바이얼내) 중의 이소니코틴산 (1 당량)의 교반 용액에 EDCI (1.3 당량) 및 HOBt (1.3 당량)를 첨가하고, 반응물을 5분간 실온에서 교반한 다음, 상기에서 제조한 아미독심 (1.3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 다시 10분 동안 교반한 다음 마이크로웨이브에서 5분간 170℃로 가열하였다. 반응물을 NaCl 포화 수용액을 이용하여 희석하고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 무수물 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 옥사디아졸 % 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 3.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 3.3 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 173.54, 16928, 151.64, 151.07, 148.91, 131.37, 121.48, 121.15, 118.75, 112.74, 111.82, 64.78, 64.59, 14.87, 14.81; MS (M+1) 312.
Figure 112010082203628-pct00151
1H NMR(500Hz, CDCl3)δ: 8.63-8.61(m, 1H), 7.99(d, J=5Hz, 1H), 7.80(dd, J= 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.67(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00(d, J=8.5Hz, 1H), 4.23-4.17(m, 4H), 2.68(s, 3H), 1.52-1.49(m, 6H). 13C NMR(125Hz, CDCl3) δ: 175.43, 167.82, 152.93, 152.24, 148.88, 147.62, 133.73, 132.32, 123.10, 122.14, 116.13, 112.52, 112.29, 64.81, 64.60, 19.00, 14.69, 14.61. MS. (M+1) 326.
Figure 112010082203628-pct00152
1H NMR(500Hz, CDCl3)δ: 8.84(dt, J=3.0, 1.0Hz, 1H), 8.76(dd, J= 7.5, 1.0Hz, 1H), 7.85-7.84(m, 1H), 7.75(d, J=2.0Hz, 1H), 7.45-7.42(m, 1H), 6.98(d, J=8.5Hz, 1H), 4.22-4.16(m, 4H), 1.51(t, J=7.0Hz, 6H). 13CNMR(125Hz)δ: 176.50, 168.61, 152.79, 150.35, 148.80, 146.62, 136.99, 125.36, 123.20, 122.21, 116.33, 112.40, 64.81, 64.55, 14.70, 14.60. MS. (M+1) 312.
Figure 112010082203628-pct00153
1H NMR(500Hz, CDCl3)δ: 9.40(s, 1H), 8.76(d, J= 3.0Hz, 1H), 8.45(d, J=8.0Hz, 1H), 7.82(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.69(d, J=2.0Hz, 1H), 7.47-7.44(m, 1H), 7.00(d, J=8.5Hz, 1H), 4.24-4.17(m, 4H), 1.53-1.50(m, 6H). 13CNMR(125Hz, CDCl3)δ: 176.19, 166.82, 152.92, 151.68, 148.89, 148.56, 134.90, 122.67, 122.15, 120.32, 116.23, 112.52, 112.29, 64.84, 64.61, 14.70, 14.62. MS. (M+1) 312.
Figure 112010082203628-pct00154
1H NMR(500Hz, CDCl3)δ: 8.22(d, J=4.5Hz, 2H), 7.79(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.66(d, J=2.0Hz, 1H), 7.37(d, J=5.0Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 6.99(d, J=8.5Hz, 1H), 4.77-4.71(m, 2H), 4.23-4.17(m, 4H), 1.52-1.49(m, 6H). 13C NMR(125Hz, CDCl3)δ: 176.20, 167.51, 158.85, 152.90, 148.86, 148.78, 136.32, 122.11, 116.22, 112.50, 112.25, 111.76, 106.58, 64.82, 64.61, 14.70, 14,61. MS. (M+1) 327.
Figure 112010082203628-pct00155
1H NMR (300Hz, CDCl3) δ: 8.18- 8.15 (m, 2H), 7.80 (dd, J1 =1.8 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 1.53 (t, J =2.7 Hz, 3H), 1.49 (t, J = 4.2 Hz, 3H); MS (M+1) 311.
Figure 112010082203628-pct00156
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.06 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 174.76, 169.45, 152.59, 148.80, 138.22, 131.33, 130.53, 130.49, 130.12, 126.45, 125.98, 122.01, 116.69, 112.48, 112.25, 64.79, 64.09, 22.08, 14.75; MS 325 (M+1)
Figure 112010082203628-pct00157
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.82 (bs, 2H), 8.02 (d, J = 2.7, 2H), 7.93 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.12, 167.81, 150.86, 145.70, 135.09, 134.12, 133.14, 123.32, 129.04, 126.35, 126.33, 121.67, 120.21, 105.04; MS 374 (M+1).
Figure 112010082203628-pct00158
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.63 (brs, 2H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.912 ( t, J = 1.5, 1H), 7.462 (s, 5H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 170.06, 168.32, 152.51, 147.88, 145.63, 145.60, 134.93, 133.13, 132.69, 129.26, 128.85, 126.40, 120.18, 105.01, 19.38; MS 388 (M+1)
Figure 112010082203628-pct00159
H1 NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.83 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.79(dd, J=2, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2Hz, 1H), 7.32(t, J=8Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.78 (s, 2 H) 4.18 (q, J=7.2Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (t, 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (CDCl3)δ: 175.2, 169.8, 152.9, 149.0, 140.2, 136.3, 130.0, 129.9, 127.6, 126.1, 122.2, 116.7, 112.7, 112.4, 65.0, 64.8, 63.8, 16.4, 14.9. MI (M+1)
Figure 112010082203628-pct00160
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 8.05(d, J=7.5Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 7.68(d, J= 2.0Hz, 1H), 7.31-7.29(m, 2H), 6.99(d, J=8.5Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 4.21-4.18(m, 4H), 2.66(s, 3H), 1.52 (dt, J=7.0Hz, 1Hz, 6H). 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ: 174.70, 169.17, 152.59, 148.78, 143.23, 138.45, 130.34, 129.57, 125.56, 124.18, 121.18, 121.99, 116.60, 112.51, 112.32, 64.78, 64.57, 22.07, 14.69, 14.61. MS. (M+1) 355.
Figure 112010082203628-pct00161
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 7.968-7.94(m, 2H), 7.79(dd, J=8.5Hz, 1.5Hz, 1H), 7.68(d, J= 2.0Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 6.98(d, J=8.0Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 4.23-4.16(m, 4H), 2.40(s, 3H), 1.52 (dt, J=7.0Hz, 1Hz, 6H). 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ: 175.62, 168.61, 164.61, 152.61, 148.77, 141.82, 136.39, 129.06, 127.47, 126.14, 125.20, 122.0, 116.59, 112.47, 112.28, 64.78, 64.56, 63.05, 18.57, 14.69, 14.61. MS. (M+1) 355.
Figure 112010082203628-pct00162
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 1.5, 9.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 1.5, 3H), 1.48 (t, J = 1.2 Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 175.54, 168.52, 152.49, 148.64, 141.98, 132.14, 129.72, 127.59, 125.17, 121.93, 116.46, 112.31, 112.07, 64.68, 64.47, 63.25, 39.07, 14.64. MS 355 (M+1)
Figure 112010082203628-pct00163
H1 NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.60 (s, 4H), 1.82 (s, 4H), 1.52 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.50 (t, J=7.0Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3)δ: 175.87, 169.02, 152.80, 148.98, 132.02, 129.09, 128.21, 127.27, 126.51, 122.20, 116.85, 112.64, 112.44, 64.99, 64.77, 60.47, 54.31, 23.69, 14.93, 14.85. MI (M+1) 394.
Figure 112010082203628-pct00164
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.07 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.74 (dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 1.64 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.44(d, J=8.0Hz, 2H), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.54 (s, 4H), 1.77 (s, 4H), 1.47 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.45(t, J=7.0Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3)δ: 175.68, 168.72, 152.65, 148.82, 142.13, 129.42, 127.54, 125.95, 122.05, 116.67, 112.50, 112.27, 64.82, 64.61, 60.31, 54.14, 23.51, 14.79, 14.71. MI (M+1) 394.
Figure 112010082203628-pct00165
H1 NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.79 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.68(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.98(d, J=8.4Hz, 1H), 4.20(q, J=7.0Hz, 2H), 4.19(q, J=7.0Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.59 (s, 4H), 1.80 (s, 4H), 1.50 (t, J=7.0Hz, 6H). 13C NMR (CDCl3)δ: 175.06, 170.12, 152.77, 148.98, 137.18, 131.98, 129.40, 127.50, 125.75, 122.17, 116.84, 112.66, 112.40, 64.95, 64.77, 58.51, 54.42, 23.74, 16.80, 14.91, 14.84.
Figure 112010082203628-pct00166
1H NMR(500Hz, CDCl3)δ: 8.01(d, J=7.5Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.5Hz, 2Hz, 1H), 7.69(d, J=2Hz, 1H), 7.32-7.31(m, 2H), 6.99(d, J=8.5Hz, 1H), 4.23-4.17(m, 4H), 3.67(s, 2H), 2.65(s, 3H), 2.56(s, 4H), 1.83-1.80(m, 4H), 1.52-1.49(m, 6H). 13C NMR(125Hz, CDCl3)δ: 174.63, 169.33, 152.56, 148.80, 138.15, 131.78, 131.07, 126.46, 125.11, 121.96, 116.72, 112.54, 112.35, 64.78, 64.7, 60.32, 54.17, 23.46, 22.00, 14.70, 14.63. MS. (M+1) 408.
Figure 112010082203628-pct00167
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 7.94-7.93(m, 2H), 7.80(dd, J=8.5Hz, 2.0Hz, 1H), 7.69(d, J= 2.0Hz, 1H), 7.47(d, J=8.0Hz, 1H), 6.98(d, J=8.5Hz, 1H), 4.24-4.15(m, 4H), 3.65(s, 2H), 2.56-2.54(m, 4H), 2.44(s, 3H), 1.80-1.78(m, 4H), 1.52 (q, J=7.0Hz, 6H). 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ: 175.49, 168.80, 152.54, 148.76, 140.88, 137.34, 129.51, 128.95, 125.39, 124.82, 121.94, 116.71, 112.46, 112.29, 64.76, 64.53, 57.82, 54.29, 23.55, 19.14, 14.68, 14.60. MS. (M+1) 408.
Figure 112010082203628-pct00168
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.06 ( d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.4, 2.0, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 ( d, J = 8.4, 2H), 6.92 (d, J = 8.4, 1H), 4.16 (q, J = 6.8, 2H), 4.11 (q, J = 6.8, 2H), 3.30-3.22 (m, 4H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.21-2.19 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.47 (t, J = 10 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 3.6, 3H); MS 408 (M+1).
Figure 112010082203628-pct00169
H1 NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.01 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 4.16 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.47 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.46 (t, J=6.8 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3)δ: 175.0, 169.5, 152.6, 148.9 (2), 125.7, 122.2, 121.8, 121.7, 121.3, 121.2, 117.0, 114.4, 114.3, 112.7, 112.5; MI (M+1) 350.
Figure 112010082203628-pct00170
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (brs, 2H), 3.46 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 3.1 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 3.3 Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 175.05, 169.06, 152.62, 148.84, 127.84, 123.67, 122.09, 118.90, 116.83, 112.53, 112.32, 111.60, 64.86, 64.67, 47.29, 31.41, 14.85, 14.78. MS 352 (M+1)
Figure 112010082203628-pct00171
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 7.80 (dd, J=8.5, 2Hz, 1H), 7.69(d, J=2.0Hz, 1H), 7.45(d, J= 7.5Hz, 1H), 7.14(d, J=8.0Hz, 2H), 6.97(d, J=8.0Hz, 1H), 4.24-4.15(m, 4H), 3.98-3.95(m, 1H), 3.43(t, J=8.5Hz, 2H), 3.01(t, J=8.5Hz, 2H), 1.52(q, J=7.0Hz, 6H), 1.20(d, J=6.5Hz, 6H). 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ: 175.24, 169.48, 152.4, 148.74, 133.96, 126.11, 124.39, 121.93, 116.92, 112.46, 112.35, 105.03, 64.77, 64.52, 4.42, 28.42, 28.10, 18.18, 14.69, 14.60. MS. (M+1) 352.
Figure 112010082203628-pct00172
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 8.56(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.01(dd, J=8.5Hz, 1.5Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.5Hz, 2.0Hz, 1H), 7.73(d, J= 1.5Hz, 1H), 7.45(d, J=8.5Hz, 1H), 7.27-7.26(m, 1H), 7.00(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66-6.65(m, 1H), 4.24-4.17(m, 4H), 1.52-1.48(m, 6H). 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ: 175.26, 169.79, 152.44, 148.75, 137.33, 127.93, 125.27, 121.94, 121.27, 120.94, 118.77, 116.96, 112.51, 112.34, 111.43, 103.56, 64.78, 64.56, 14.70, 14.62. MS. (M+1) 350.
Figure 112010082203628-pct00173
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 7.86-7.82(m, 2H), 7.78(dd, J=8.0Hz, 2Hz, 1H), 7.68(d, J=2.0Hz, 1H), 6.98(d, J=8.5Hz, 1H), 6.69(d, J=8.0Hz, 1H), 4.23-4.16(m, 5H), 3.67(t, J= 8.5Hz, 2H), 3.18(t, J=8.0Hz, 2H), 1.52-1.48(m, 6H). 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ: 175.00, 169.08, 154.04, 152.40, 148.73, 129.62, 127.89, 123.85, 121.87, 117.04, 116.98, 112.48, 112.32, 105.92, 64.76, 64.54, 47.28, 29.23, 14.71, 14.63.
MS. (M+1) 352
Figure 112010082203628-pct00174
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.1, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.51 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 1.49 (t, J = 1.8 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 13C NMR (CDCl3) δ: 174.30, 168.39, 152.52, 151.93, 148.17, 129.32, 127.33, 122.70, 121.40, 116.75, 116.21, 111.87, 107.94, 104.24, 64.15, 52.82, 49.53, 46.92, 29.54, 14.15, 11.03; MS 451 (M+1).
Figure 112010082203628-pct00175
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.0 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 174.23, 168.57, 152.00, 148.15, 133.22, 131.00, 130.08, 128.65, 127.94, 126.82, 125.64, 124.44. 123.51, 121.44, 115.92, 111.81, 111.61, 64.13, 14.07. MS (M+23) 383.
Figure 112010082203628-pct00176
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 9.03(d, J=8.5Hz, 1H), 8.80(d, J=5.5Hz, 1H), 7.94-7.90(m, 2H), 7.84-7.71(m, 4H), 7.01(d, J=8.5Hz, 1H), 4.23-4.17(m, 4H), 1.52-1.49(m, 6H).
13C NMR(125Hz, CDCl3) δ: 175.95, 168.38, 152.91, 148.84, 146.36, 142.37, 136.93, 130.70, 128.68, 127.20, 127.08, 123.04, 122.38, 122.37, 116.22, 112.62, 112.45, 64.86, 64.58, 14.72, 14.62. MS. (M+1) 362.
Figure 112010082203628-pct00177
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 7.83(d, J=7.5Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.5Hz, 2.0Hz, 1H), 7.68(d, J= 2.0Hz, 1H), 7.50(d, J=7.0Hz, 1H), 7.33(t, J=7.5Hz, 1H), 6.99(d, J=8.5Hz, 1H), 4.22-4.17(m, 4H), 3.95(s, 2H), 3.73-3.70(m, 2H), 2.92-2.90(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.47(s, 2H), 1.52-1.49(m, 6H). 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ: 174.95, 169.69, 152.68, 148.84, 137.99, 136.65, 132.75, 131.30, 129.76, 127.70, 125.93, 122.02, 116.58, 112.32, 64.80, 64.59, 60.51, 51.27, 50.68, 14.70, 14.63. MS. (M+1) 398.
Figure 112010082203628-pct00178
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ: 8.05(d, J=8.0Hz, 1H), 7.80(dd, J=5.0Hz, 2.0Hz, 1H), 7.68(d, J= 2.0Hz, 1H), 7.32-7.23(m, 2H), 6.99(d, J=8.5Hz, 1H), 4.28-4.17(m, 4H), 3.89-3.84(m, 2H), 3.72-3.69(m, 2H), 2.86(s, 2H), 2.66(s, 3H), 2.54-2.48(m, 3H), 1.52 (dt, J=7.0Hz, 1Hz, 6H). 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ: 174.72, 169.16, 152.63, 148.82, 138.52, 132.63, 131.27, 130.41, 129.78, 125.85, 125.61, 121.99, 116.65, 112.56, 112.37, 64.80, 64.59, 22.06, 14.71, 14.63. MS. (M+1) 398.
1- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -4- 카보니트릴
에탄올 중의 1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카보니트릴 (1.0 당량, 0.4M) 및 실리카겔(촉매성)의 교반 현탁액에, 0℃에서 NaBH4 (1/3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고 2시간 교반하였다. 용매를 감압 하 제거하고 산물을 헥산/EtOAc (5:5)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카보니트릴을 80% 수율로 수득하였다.
Figure 112010082203628-pct00179
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.10 (d, J=7.6, 1H), 7.78 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.6, 1H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.29 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.2, 2H), 4.18(q, J=7.2, 2H), 3.51-4.43 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.5 (t, J=7.2, 3H), 1.49 (t, J=7.2, 3H): 13C NMR (CDCl3) δ: 175.2, 168.9, 152.8, 148.9, 146.6, 143.3, 128.9, 127.4, 127.0, 123.8, 122.2, 116.7, 112.7, 112.4, 76.2, 64.9, 64.8, 35.7, 31.5, 14.9, 14.8: MI (M+1) 367
4-(5-(3,4- 디에톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-온
건조 CH2Cl2 중의 PCC (1.5 당량) 및 분말화된 분자 체(3 Å, PCC의 1/3 중량) 현탁액에 벤질 알코올(1 당량 상기 단계에서 제조)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물에 Et2O-EtOAc (1:1)를 첨가하고, 슬러리를 교반한 다음 셀라이트 패드에 여과하였다. 잔류물을 Et2O-EtOAc (1:1)로 4번 헹구었다. 여과물을 감압 하 농축하고, 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 70 % 수율로 케톤을 수득하였다.
Figure 112010082203628-pct00180
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.48(dd, J=8.0Hz, 1.5Hz, 1H), 7.91(d, J=7.5Hz, 1H), 7.81(dd, J= 8.5Hz, 2.0Hz, 1H), 7.68(d, J=2.0Hz, 1H), 7.56(t, J=7.5Hz, 1H), 6.99(d, J=8.5Hz, 1H), 4.24-4.17(m, 4H), 3.55-3.53(m, 2H), 2.79-2.77(m, 2H), 1.53-1.49(m, 6H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ: 206.62, 175.32, 167.79, 154.40, 152.86, 148.86, 138.22, 134.63, 127.72, 126.00, 125.55, 122.10, 116.32, 112.55, 112.36, 64.82, 64.60, 36.25, 27.61, 14.70, 14.61. MS. (M+1) 365.
아미노화 공정
0 ℃에서, 알코올 용액 (1 당량)에 SOCl2 (1.1 당량) 및 피리딘 (1.1 당량)의 CH2Cl2 용액을 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고 NaHCO3 (2X)로 헹구었다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하 농축하였다. 조산물을 DMF에 용해시키고, 해당 아민 (2 당량) 및 DIPEA( 2.0 당량)을 처리하였다. 반응물을 50 ℃에서 48시간 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석하고 산물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 산물을 CH2Cl2/MeOH (9:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 아미노-디아릴옥사디아졸을 어느 정도의 수율로 수득하였다.
Figure 112010082203628-pct00181
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.12(d, J=7.5Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.68(d, J= 2.0Hz, 1H), 7.63(d, J=7.5Hz, 1H), 7.40-7.37(m, 1H), 4.49-4.47(m, 1H), 4.23-4.16(m, 4H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.29-3.22(m, 1H), 2.96-2.94(m, 4H), 2.56-2.50(m, 1H), 2.09-2.03(m, 1H), 1.52-1.49(m, 6H). 13C NMR(125Hz): 175.03, 168.66, 152.71, 148.87, 143.76, 128.71, 127.11, 123.89, 122.04, 116.67, 112.63, 112.49, 64.84, 64.61, 62.70, 60.34, 47.98, 31.90, 29.69, 14.72, 14.64. MS. (M+1) 410.
Figure 112010082203628-pct00182
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 8.10(d, J=7.6Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.69(d, J= 2.0Hz, 1H), 7.55(d, J=7.6Hz, 1H), 7.38(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.44(t, J=6.8 Hz, 1H), 4.24-4.16(m, 4H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.28(s, 6H), 2.19-2.12(m, 4H), 1.53-1.48(m, 6H). 13C NMR(75MHz, CDCl3): 174.09, 168.87, 152.58, 148.77, 143.88, 128.27, 127.91, 126.79, 123.47, 121.98, 116.67, 114.84, 112.49, 112.31, 69.67, 64.77, 64.56, 40.66, 32.40, 23.05, 14.70, 14.62. MS. (M+1) 394.
Figure 112010082203628-pct00183
2-(3,4- 디에톡시페닐 )-5-(피리딘-4-일)-1,3,4- 옥사디아졸
CH2Cl2 중의 3,4-디에톡시벤조산 (0.71 mmol, 150 mg) 교반 용액에, 실온에서 SOCl2를 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 환류한 다음 감압 하 농축하여, 3,4-디에톡시벤조일클로라이드를 정량적으로 수득하였다. NMP (0.8 mL) 중의 Na2CO3 (1.42 mmol, 150.52 mg) 및 피리딘-4-카보하이드라지드 (0.71 mmol, 97 mg)의 교반 현탁액에, NMP (0.8 mL) 중의 3,4-디에톡시벤조일클로라이드 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 차가운 H2O에 넣고, 여과하였다. 석출되는 중간 산물을 진공에서 건조하였다. 고형물을POCl3 (5 mL)에 첨가하여, 6시간 동안 70-72 ℃로 가열하였다. 용액을 빙수 컨테이너에 붓고, NaOH (2M) 용액으로 중화하였다. 석출되는 산물을 여과하고, CH2Cl2:MeOH (9:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물을 백색 고형물로서 67% 수율 (150mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (bs, 2H), 7.99 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.67 (dd, J1 = 2.0, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50 (t, J =7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 165.81, 162.46, 152.51, 150.84, 149.20, 131.52, 128.05, 120.97, 115.77, 112.78, 111.58, 65.05, 64.80, 14.92, 14.85. MS (EI) m/z: 312 (M+), HRMS (EI) : C17H17N3O3 (M+): 계산치 312.1343, 실측치 312.1350.
Figure 112010082203628-pct00184
4-(5-(3,4- 디에톡시페닐 )-4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘
디옥산 (31.5 mmol, 8.87mL) 중의 차가운 4M HCl을, 무수 MeOH (23.53 mmol, 954 ㎕) 및 안하이드로스 에테르 (4mL) 중의 3,4-디에톡시벤조니트릴 (7.84 mmol, 1.5g)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 교반한 다음, 48시간 동안 냉장고(0-5 ℃)에 두었다. 혼합물에 N2를 주입하여 HCl을 제거하고. 감압 하 농축하였다. 조산물에 안하이드로스 에테르를 첨가하고, 메틸 3,4-디에톡시벤즈이미데이트 염이 연한 오렌지색 고형물로 63 % 수율 (1.3g)로 석출되었다. 이 산물을 추가적인 정제없이 사용하였다. 아세토니트릴 중의 이미딘 (0.5 mmol, 130 mg) (1M Na2CO3 용액을 이용하여 이미데이트 염으로부터 갓 유리시키고 에테르로 추출함) 교반 용액에 피리딘-4-카보하이드라지드 (0.55 mmol, 75.5mg)를 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 환류하였다. 혼합물은 감압 하 농축하고, 조산물을 2시간 동안 180 ℃로 가열하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물의 산물을 65% 수율 (100mg, 0.32 mmol)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (bs, 2H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.73, 150.89, 149.42, 149.14, 139.66, 121.29, 120.56, 120.06, 119.68, 113.00, 111.53, 64.82, 64.72, 14.90, 14.86. MS (EI) m/z: 311 (M+), HRMS (EI) : C17H18N4O2 (M+): 계산치 311.1502, 실측치 311.1506.
Figure 112010082203628-pct00185
4-[5-(4- 페닐 -5- 트리플루오로메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-피리딘
둥근 바닥 플라스크에서, DMF (1.8 mL) 중의 3,4-디에톡시벤조산 (100mg, 0.3673mmol)의 교반 용액을 HOBt (64mg, 0.48 mmol) 및 EDCI (91mg, 0.48mmol)로 실온에서 순차적으로 처리하였다. 반응물을 20분간 교반한 다음, N'-하이드록시이소니코틴이미다미드 (66mg, 0.48mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 다시 30분간 실온에서 교반한 다음, 10시간 동안 90-95 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaCl 포화수용액으로 희석한 다음 EtOAc (3X50mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 무수물에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 연한 노란색 고형물의 산물을 56% 수율 (78mg)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (bs, 2H), 8.02 (d, J = 2.7, 2H), 7.93 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.12, 167.81, 150.86, 145.70, 135.09, 134.12, 133.14, 123.32, 129.04, 126.35, 126.33, 121.67, 120.21, 105.04. MS (EI) m/z: 374 (M+), HRMS (EI) : C18H10F3N3SO (M+): 계산치 374.0569, 실측치 374.0579.
Figure 112010082203628-pct00186
6-(5-(3,4- 디에톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 인돌린 -2-온
2-옥소인돌린-4-카보니트릴 (500mg, 3.16mmol)의 에탄올 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (286 mg, 4.11 mmol)와 포타슘 바이카보네이트(411mg, 4.11 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 20시간 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 유기 용매를 감압 하 농축하고, N'-하이드록시이미다미드를 다음 단계에 추가적인 정제없이 사용하였다.
1,4-디옥산 중의 3,4-디에톡시벤조산 (73mg, 0.35 mmol) 교반 용액에, EDCI (87 mg, 0.45 mmol)와 HOBt (62 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응물에 N'-하이드록시이미다미드 (87mg, 0.45 mmol)를 첨가하여, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 16시간 95 ℃에서 교반하였다. 반응물을 감압 하 농축하고, EtOAc (80 ml)로 희석한 다음 브린(2X30ml)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압 하 농축하였다. 조산물을 CH2Cl2:MeOH (9:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 연노란색 고체로서 산물을 50% 수율 (64mg, 0.175 mmol)로 수득하였다. MS (EI) m/z: 366 (M+)
Figure 112010082203628-pct00187
5-(3,4- 디에톡시페닐 )-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1,2,4- 옥사디아졸
메탄올 (30 mL) 중의 4-시아노,-7-아자인돌 (1g, 7 mmol) 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (632 mg, 9.1 mmol)와 소듐 카보네이트 (964mg, 9.1 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 6시간 환류하고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (632 mg, 9.1 mmol)와 소듐 카보네이트 (964mg, 9.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 14시간 더 환료하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 유기 용매를 감압 하 농축하고, 조산물을 에탄올로부터 재결정화하여, 200mg의 N'-하이드록시이미다미드를 수득하였다.
DMF 중의 3,4-디에톡시벤조산 (50mg, 0.24 mmol) 교반 용액에, EDCI (59 mg, 0.31 mmol)와 HOBt (41 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20분간 교반하였다. 이 반응물에 N'-하이드록시이미다미드 (54mg, 0.31 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 16시간 동안 95 ℃에서 교반하였다. 반응물을 감압 하 농축하고, EtOAc (80 ml)로 희석한 다음 NaHCO3 포화 수용액(2X30ml)과 브린 (50ml)으로 헹구었다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하 농축하였다. 조산물을 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체의 산물을 5% 수율 (4mg, 0.01 mmol)로 수득하였다. MS (EI) m/z: 351 (M+)
Figure 112010082203628-pct00188
3-(1H-인돌-5-일)-5-(4- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸
환류 하에, 에탄올 중의 1H-인돌e-5-카보니트릴 (2g, 14.06mmol) 용액에, 3번에 걸쳐, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (4.88g, 70.3 mmol)와 포타슘 바이카보네이트 (7.04g, 70.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하였다. 유기 용매를 감압 하 농축하고, N'-하이드록시이미다미드를 다음 단계에 추가적인 정제없이 사용하였다.
1,4-디옥산 중의 페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티오펜카르복시산 용액에, 질소 대기 하에, EDCI (125mg, 0.65mmol)와 HOBt (88mg, 0.65mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한 다음, N'-하이드록시이미다미드 (114 mg, 0.65mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 더 교반한 후 16시간 95 ℃에서 교반하였다. 반응물을 감압 하 농축하였다. 조산물을 EtOAc (80mL)로 희석하고, NaHCO3 (2X50ml)로 헹구었다. 유기상을 Na2SO4 무수물에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 수율 91mg (46.7%)의 산물을 수득하였다. MS (EI) m/z: 412 (M+).
Figure 112010082203628-pct00189

3-( 인돌린 -5-일)-5-(4- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸
12-14 ℃에서, 아세트산 중의 3-(1H-인돌-5-일)-5-(4-페닐-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (40mg, 0.097 mmol)의 교반 용액에, 서서히, 소듐 시아노,보로하이드라이드 (19 mg, 0.29mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 18-20 ℃로 가온한 다음 2시간 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 50% 소듐 하이드록사이드로 중화하고, 에틸 아세테이트 (50ml X2)로 추출하였다. 유기 층을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 감압 하 제거하였다. 조산물인 인돌린 화합물을, CH2Cl2/MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물을 84.3% 수율 (33.8 mg, 0.082 mmol)로 수득하였다. MS (EI) m/z: 414 (M+)
Figure 112010082203628-pct00190
3-(3- 메틸피리딘 -4-일)-5-(4- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (23.53g, 339 mmol)를 물 (120ml)에 용해하고, 포타슘 바이카보네이트 (33.9g, 3339 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물이 완전히 용해될 때까지 서서히 교반하였다. 혼합물을, THF (30 mL) 중에서 3-메틸 이소니코티노니트릴 (2g, 16.9 mmol) 용액에 -25 ℃(차가운 메탄올 조)에서 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3X100mL)로 추출하고, 유기 상을 조합하여 브린 (80ml)으로 헹구었다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하 농축하였다. 산물은 헥산/EtOAc (1:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N'-하이드록시이미다미드를 47% 수율 (1.2 g)로 수득하였다.
DMF 중의 4-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2-티오펜카르복시산 (200mg, 0.735mmol) 용액에, 질소 대기 하에, EDCI (183mg, 0.95mmol) 및 HOBt (129mg, 0.95mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한 다음, N'-하이드록시이미다미드 (143 mg, 0.95mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분간 교반한 다음 16시간 동안 95 ℃에서 교반하였다. 반응물을 감압 하 농축하였다. 조산물을 EtOAc (80mL)로 희석하고, NaHCO3 (2X50ml) 포화 수용액으로 헹구었다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 161mg (56.6%)의 산물을 수득하였다. MS (EI) m/z: 412 (M+)
Figure 112010082203628-pct00191
4-(5-(3,4- 디에톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-올
0 ℃에서, 에탄올 (30mL) 중의 1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카보니트릴 (5g, 31.8mmol) 및 실리카겔 (100mg)의 교반 현탁액에, NaBH4 (400mg, 10.6mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 2시간 교반하였다. 용매를 감압 하 제거하고, 산물을 헥산/EtOAc (5:5)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카보니트릴을 80% 수율 (4.04g, 25.4 mmol)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H).
에탄올 (100 mL) 중의 1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카보니트릴 (3g, 18.86 mmol) 교반 용액에, 16시간에 걸쳐 서서히 환류하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (6.55g, 94.3 mmol)와 포타슘 카보네이트 (13.03g, 94.3 mmol)를 동량으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하였다. 유기 용매를 감압 하 농축하고, 조산물을 에탄올로부터 재결정화하여, 2.5g (69%)의 아미독심을 수득하였다.
마이크로웨이브 바이얼에서, DMF 중의 3,4-디에톡시벤조산 (200mg, 0.95mmol) 교반 용액에, HOBt (168 mg, 1.24mmol)와 EDCI (237mg, 1.24mmol)를 실온에서 처리하였다. 반응물을 20분간 교반한 다음, 아미독심(238mg, 1.24mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 다시 30분 교반한 다음 35분간 130 ℃로 개시기 안에서 가열하였다. 반응물을 NaCl 포화 수용액으로 희석하고, EtOAc (3X80ml)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 무수물에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 산물을 69% 수율 (208mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 7.6, 1H), 7.78 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51-4.43 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.5 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (t, J = 7.2, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 175.2, 168.9, 152.8, 148.9, 146.6, 143.3, 128.9, 127.4, 127.0, 123.8, 122.2, 116.7, 112.7, 112.4, 76.2, 64.9, 64.8, 35.7, 31.5, 14.9, 14.8. MS (EI) m/z 367 (M+), HRMS (EI) : C21H22N2O4 (M+): 계산치 367.1652, 실측치 367.1653.
Figure 112010082203628-pct00192
N1 -((4-(5-(3,4- 디에톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피리딘-2-일) 메틸 )- N2 , N2 - 디에틸에탄 -1,2- 디아민
에탄올 (40 mL) 중의 2-(하이드록시메틸)이소니코티노니트릴 (570mg, 4.25mmol) 교반 현탁액에, 환류 조건 하에 16시간 동안 조심스럽게 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.37g, 21.25 mmol)와 소듐 카보네이트 (2.25g, 21.25 mmol)를 동량으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하였다. 유기 용매를 감압 하 농축하고, 조산물을 에탄올로부터 재결정화하여, 아미독심 600mg (3.59mmol, 84%)을 수득하였다.
마이크로웨이브 바이얼에서, DMF 중의 3,4-디에톡시벤조산 (300mg, 1.43mmol) 교반 용액을 HOBt (250 mg, 1.85mmol)와 EDCI (354mg, 1.85mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응물을 20분간 교반한 다음, 아미독심 (309mg, 1.85mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 다시 30분간 교반한 다음 개시기 안에서 35분간 130 ℃로 가열하였다. 반응물을 NaCl 포화 수용액으로 희석한 다음 EtOAc (3X80ml)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 무수물에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 (4-(5-(3,4-디에톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일)메탄올을 71% 수율 (350mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz CDCl3): δ 176.54, 167.22, 153.03, 149.36, 148.91, 135.50, 122.23, 120.11, 118.48, 116.05, 112.48, 112.17, 64.90, 64.50, 14.82, 14.73. MS (EI) m/z: 342 (M+), HRMS (EI) : C18H19N3O4
DMSO (1ml) 중의 피리딘올 (20mg, 0.059 mmol) 교반 용액에, N,N'-디사이클로헥실카보디미드 (36.3 mg, 0.176 mmol)와 1.0M 안하이드로스 H3PO4을 DMSO (30 ㎕, 0.03mmol) 중에서 순차적으로 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 석출된 디사이클로헥실유레아를 여과 분리하고, 에테르(10ml)와 물(10ml)로 헹구었다. 수층을 에테르 (3X20ml)로 추출하고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조하여, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2:MeOH (95:5)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 15 mg (75%)의 피리딘카복스알데하이드를 수득하였다. MS (EI) m/z 340 (M+).
디클로로에탄 중의 피리딘카복스알데하이드 (15mg, 0.044mmol) 교반 용액에, N 1,N 1-디에틸에탄-1,2-디아민 (19㎕, 0.13mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(11mg, 0.05mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 실리카겔에 붓고, CH2Cl2:MeOH:Et3N (90:9.8:0.2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 8mg (42%)의 산물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z 440 (M+).
Figure 112010082203628-pct00193
2-(4-(5-(3,4- 디에톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 인돌린 -1-일)에탄올
DMF 중의 3,4-디에톡시벤조산 (400mg, 1.9mmol) 교반 용액에, HOBt (330mg, 2.5 mmol)와 EDCI (474mg, 2.5mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 20분간 교반한 다음, N'-하이드록시-1H-인돌-4-카르복스이미다미드 (666mg, 3.8mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 다시 실온에서 30분간 교반한 다음, 14시간 90-95 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, Na2CO3 포화 수용액으로 희석하고, EtOAc (100ml X3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 무수물에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 110을 50% 수율 (331mg)로 수득하였다. H1 NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 175.0, 169.5, 152.6, 148.9 (2), 125.7, 122.2, 121.8, 121.7, 121.3, 121.2, 117.0, 114.4, 114.3, 112.7, 112.5, 64.97, 64.76, 14.86, 14.78. MS (EI) m/z 350 (M+), HRMS (EI) : C20H19N303 (M+): 계산치 350.1499, 실측치 350.1504.
아세트산 중의 이전 단계의 산물 110 (260mg, 0.74 mmol)의 교반 용액에, 10-15 ℃에서 서서히 소듐 시아노,보로하이드라이드 (140 mg, 2.25mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18-20 ℃로 가온한 다음 2시간 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 50% 소듐 하이드록사이드로 중화한 다음 에틸 아세테이트 (100ml X2)로 추출하였다. 유기 층을 조합하여, Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하 제거하였다. 조산물 인돌린 화합물을, CH2Cl2/MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 디하이드로 화합물을 80.5% 수율 (211 mg, 0.60 mmol)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.46 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 3.1 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 3.3 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 175.05, 169.06, 152.62, 148.84, 127.84, 123.67, 122.09, 118.90, 116.83, 112.53, 112.32, 111.60, 64.86, 64.67, 47.29, 31.41, 14.85, 14.78. MS (EI) m/z 352 (M+), HRMS (EI) : C20H21N3O3 (M+): 계산치 352.1656, 실측치 352.1660.
DMF (3ml) 중의 이전 단계에서 제조한 디하이드로 산물 (50mg, 0.14mmol)의 교반 용액에, 포타슘 카보네이트 (118mg, 0.85mmol)와 2-브로모에탄올 (20㎕, 0.28mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 48시간 교반하였다. 반응 종료시, 용액을 물(50ml)에 붓고, 혼합물을 EtOAc (3X50ml)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물로 헹군 다음, 소듐 설페이트 상에서 건조하여, 감압 하 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 35mg (63%)의 산물을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J1 =0.6 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 1.8 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 1.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 168.67, 158.97, 158.46, 153.35, 152.73, 148.72, 129.76, 128.39, 122.19, 117.36, 115.89, 113.54, 113.38, 111.94, 64.48, 64.43, 58.90, 53.20, 51.46, 29.99, 15.00, 14.90. MS (EI) m/z 396 (M+), HRMS (EI) : C22H25N3O4 (M+): 계산치 396.1918, 실측치 396.1918.
Figure 112010082203628-pct00194
2-(4-(5-(3,4- 디에톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 )에탄올
CH2Cl2 중의 화합물 215 (400mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 피리딘 (89㎕, 1.1mmol)과 티오닐 클로라이드 (81㎕, 1.1mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 1 시간 교반하고, 혼합물은 감압 하 농축하였다. 조산물을 DMF (10ml) 중에서 희석하고, 포타슘 카보네이트 (290 mg, 2.1mmol)와 에탄올아민 (128㎕, 2.1 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 밤새 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100ml)에 붓고, EtOAc (100ml X3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하 농축하였다. 조산물을 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 312 mg (70% 수율)의 산물을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J1 = 2.0 Hz J2 = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 4H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.52-1.49 (m, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 175.03, 168.66, 152.71, 148.87, 143.76, 128.71, 127.11, 123.89, 122.04, 116.67, 112.63, 112.49, 104.66, 64.84, 64.61, 62.70, 60.34, 47.98, 31.90, 29.69, 14.72, 14.64. MS (EI) m/z 410 (M+), HRMS (EI) : C23H27N3O4 (M+): 계산치 410.2074, 실측치 410.2077.
Figure 112010082203628-pct00195
N1 -(4-(5-(3,4- 디에톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-N2,N2-디 에 틸에탄-1,2- 디아민
CH2Cl2 중의 화합물 215 (40mg, 0.109 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 피리딘 (9㎕, 1.1mmol)과 티오닐 클로라이드 (8㎕, 1.1mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 교반한 다음 감압 하 농축하였다. 조산물을 DMF (1ml) 중에 희석하고, 포타슘 카보네이트 (29mg, 0.21mmol)와 N,N-디에틸에틸렌디아민 (30㎕, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100ml)에 붓고, EtOAc (20ml X3)로 추출하였다. 유기상을 Na2CO3 상에서 건조하고, 감압 하 농축하였다. 조산물을 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 65% (33 mg)의 산물을 갈색 고체로 수득하였다. MS (EI) m/z 465 (M+).
Figure 112010082203628-pct00196
3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-5-(4- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸
마이크로웨이브 바이얼에서, DMF 중의 3,4-디에톡시벤조산 (100mg, 0.367mmol) 교반 용액에, HOBt (64 mg, 0.48mmol)와 EDCI (92mg, 0.48mmol)를 실온에서 처리하였다. 반응물을 20분간 교반한 다음, N'-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스이미다미드 (68mg, 0.367mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 30분간 실온에서 교반한 다음, 개시기 안에서 35분간 130 ℃로 가열하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액으로 희석하고, EtOAc (3X80ml)로 추출하였다. 유기상을 0Na2SO4 무수물에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조산물을 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 40% 수율 (61 mg)의 산물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z 413 (M+).
Figure 112010082203628-pct00197
3-(3,4- 디에톡시페닐 )-5-(피리딘-4-일)-1,2,4- 옥사디아졸
마이크로웨이브 바이얼에서, DMF 중의 이소니코틴산(200mg, 1.62mmol) 교반 용액에, HOBt (319 mg, 2.43mmol)와 EDCI (467mg, 2.43mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 20분간 교반한 다음, 한번에 (Z)-3,4-디에톡시-N'-하이드록시벤즈이미다미드 (436mg, 1.94mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 개시기에서 35분간 130 ℃로 가열하였다. 반응물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc (80ml X3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 무수물에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (95:5)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물을 26% 수율 (131 mg)로 연갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 3.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 3.3 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 173.54, 16928, 151.64, 151.07, 148.91, 131.37, 121.48, 121.15, 118.75, 112.74, 111.82, 64.78, 64.59, 14.87, 14.81. MS (EI) m/z: 312 (M+), HRMS (EI) : C17H17N3O3 (M+): 계산치 312.1343, 실측치 312.1348.
Figure 112010082203628-pct00198
2-(3,4- 디에톡시페닐 )-4-(피리딘-4-일) 옥사졸
마이크로웨이브 바이얼에서, DMF (5ml) 중에 2-브로모-1-(피리딘-4-일)에탄온 하이드로브로마이드 (134mg, 0.478mmol)와 3,4-디에톡시벤즈아미드(100mg, 0.478mmol)를 용해한 다음, 반응물을 40분간 170 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 부어, EtOAc (50ml X3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여, NaCl (2X30ml) 포화 수용액으로 헹군 다음, 감압 하 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (95:5)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4mg (2.7%)의 산물을 수득하였다. MS (EI) m/z: 311 (M+).
Figure 112010082203628-pct00199
2-(3,4- 디에톡시페닐 )-4- 페닐옥사졸
마이크로웨이브 바이얼에서, 2-브로모-1-페닐에탄온 (95mg, 0.478mmol)과 3,4-디에톡시벤즈아미드(100mg, 0.478mmol)를 DMF (5ml)에 용해한 다음, 반응액을 40분간 170 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 붓고, EtOAc (50ml X3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 NaCl (30ml X2) 포화 수용액으로 헹군 다음, 감압 하 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (95:5)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 수율 25mg (17%)의 산물을 수득하였다. MS (EI) m/z: 310 (M+)
Figure 112010082203628-pct00200
4-(5-(4- 이소프로폭시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-올
마이크로웨이브 바이얼에서, DMF 중의 4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (700mg, 2.82mmol) 교반 용액에, HOBt (495 mg, 3.67mmol)와 EDCI (702mg, 3.67mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 20분간 교반한 다음, 한번에 N',1-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카르복스이미다미드 (650mg, 3.38mmol)를 첨가하였다. 반응물을 다시 30분간 실온에서 교반한 다음, 개시기에서 35분간 130 ℃로 가열하였다. 반응물을 NaCl 포화 수용액을 이용하여 희석하고, EtOAc (100ml X3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 무수물에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물을 백색 고체로서 68% 수율 (780mg)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 1H), 7.7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 169.05, 158.85, 146.82, 143.33, 133.55, 128.79, 127.41, 127.22, 116.23, 113.38, 104.88, 65.27, 35.55, 31.44, 21.87, 14.55. MS (EI) m/z 405 (M+), HRMS (EI) : C21H19N2O3 (M+): 계산치 405.1420, 실측치 405.1424.
Figure 112010082203628-pct00201
4-(5-(4- 에톡시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디하이드로 -1H-인덴-1-올
마이크로웨이브 바이얼에서, DMF 중의 4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (200mg, 0.85mmol) 교반 용액에, HOBt (151mg, 1.11mmol)와 EDCI (212mg, 1.11mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 20분간 교반한 다음, 한번에 N',1-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카르복스이미다미드 (213mg, 1.11mmol)를 첨가하였다. 반응물을 다시 30분간 실온에서 교반한 다음 개시기에서 35분간 130 ℃로 가열하였다. 반응물을 NaCl 포화 수용액으로 희석하고, EtOAc (80mlX3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 무수물에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물을 백색 고체로서 51% 수율 (200mg)로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 9.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 150.90, 147.26, 143.96, 137.60, 137.59, 132.62, 132.59, 131.31, 131.27, 131.24, 127.21, 120.11, 117.48, 104.99, 79.55, 69.27, 39.27, 35.35, 18.39. MS (EI) m/z 391 (M+), HRMS (EI) : C20H17F3N2O3 (M+): 계산치 391.1264, 실측치 391.1261.
Figure 112010082203628-pct00202
4-(5-(4- 이소프로폭시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-올
마이크로웨이브 바이얼에서, DMF 중의 4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (200mg, 0.97mmol) 교반 용액에, HOBt (172mg, 1.26mmol)와 EDCI (242mg, 1.26mmol)를 실온에서 처리하였다. 반응물을 20분간 교반한 다음, 한번에 N',1-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카르복스이미다미드 (243mg, 1.26mmol)를 첨가하였다. 반응물을 다시 실온에서 30분간 교반한 다음, 개시기에서 130 ℃에서 35분간 가열하였다. 반응물을 NaCl 포화 수용액을 이용하여 희석하고, EtOAc (80ml X3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 무수물에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 연노란색 고체로서 산물을 63% 수율 (229mg)로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 8.36 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 173.11, 168.95, 162.82, 146.70, 143.26, 134.15, 134.041, 128.27, 127.30, 127.18, 123.18, 116.85, 115.41, 113.66, 103.86, 72.85, 35.57, 31.42, 21.82. MS (EI) m/z 362 (M+), HRMS (EI) : C21H19N3O3 (M+): 계산치 362.1499, 실측치 362.1494.
Figure 112010082203628-pct00203
2- 에톡시 -5-(3-(1- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 벤조니트릴
마이크로웨이브 바이얼에서, DMF 중의 3-시아노,-4-에톡시벤조산 (200mg, 1.05mmol) 교반 용액에 HOBt (185mg, 1.36mmol)와 EDCI (260mg, 1.36mmol)를 실온에서 처리하였다. 반응물을20분간 교반한 다음, 한번에 N',1-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카르복스이미다미드 (261mg, 1.36mmol)를 첨가하였다. 반응물을 다시 30분간 실온에서 교반한 다음, 개시기에서 35분간 130 ℃로 가열하였다. 반응물을 NaCl 포화 수용액으로 희석하고, EtOAc (80ml X3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 무수물에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물을 연노란색 고체로서 79% 수율 (274mg)로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.10-2.93 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 172.91, 167.05, 161.92, 145.72, 142.08, 133.24, 132.83, 127.38, 126.16, 126.10, 121.85, 115.98, 111.76, 101.85, 74.36, 64.55, 34.08, 30.18, 13.20. MS (EI) m/z 348 (M+), HRMS (EI) : C23H27N3O3 (M+): 계산치 348.1343, 실측치 348.1345.
Figure 112010082203628-pct00204
2-(4-(5-(4- 이소프로폭시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 )에탄올
CH2Cl2 중의 화합물 259 (75mg, 0.185 mmol) 교반 용액에, 0℃에서, 피리딘 (15㎕, 0.195mmol)과 티오닐 클로라이드 (14㎕, 0.195mmol)를 첨가하였다, 반응물을 실온에서 1시간 교반하고, 감압 하 농축하였다. 조산물을 DMF (1ml)로 희석하고, DIPEA (161㎕, 0.927mmol)와 에탄올아민 (56㎕, 0.927 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20ml X3)로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하 농축하였다. 조산물을, CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물을 40% (18 mg) 수율로 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 8.37 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 8.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 4.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 169.63, 146.26, 144.53, 134.30, 128.97, 127.76, 127.64, 124.09, 116.72, 115.25, 114.30, 103.98, 72.86, 65.91, 63.32, 61.30, 32.74, 32.59, 22.08, 14.76. MS (EI) m/z 448 (M+), HRMS (EI) : C23H24F3N3O3 (M+): 계산치 448.1842, 실측치 448.1849.
Figure 112010082203628-pct00205
2-(4-(5-(4- 에톡시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3-디하이드로-1H- 인덴 -1- 일아미노 )에탄올
CH2Cl2 중의 화합물 260 (154mg, 0.394 mmol) 교반 용액에, 0℃에서, 피리딘 (33㎕, 0.414mmol)과 티오닐 클로라이드(30㎕, 0.414mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 1시간 실온에서 교반하고, 감압 하 농축하였다. 조산물을 DMF (2ml)에서 희석하고, DIPEA (360㎕, 2.07mmol)와 에탄올아민 (125㎕, 2.07 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 밤색 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20ml X3)로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이틀 상에서 건조하고, 감압 하 농축하였다. 조산물을 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물을 갈색 고체로 18% (31 mg) 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (q, J =6.9 Hz, 3H), 3.64 (t, J =4.5 Hz, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.18 (bs, 1H, -NH), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 168.45, 159.91, 144.62, 143.36, 133.04, 128.04, 127.17, 126.73, 126.57, 122.99, 119.63, 115.59, 112.89, 100.08, 64.73, 62.19, 60.09, 48.89, 48.32, 31.63, 31.46, 13.93. MS (EI) m/z 434 (M+), HRMS (EI) : C22H22F3N3O3 (M+): 계산치 434.1686, 실측치 434.1692.
Figure 112010082203628-pct00206
5-(3-(1-(2- 하이드록시에틸아미노 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2- 이소프로폭시벤조니트릴
CH2Cl2 중의 화합물 261 (130mg, 0.360 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 피리딘 (30㎕, 0.378mmol)과 티오닐 클로라이드 (27㎕, 0.378mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 실온에서 교반한 다음 감압 하 농축하였다. 조산물을 DMF (2ml)에서 희석하고, DIPEA (328㎕, 1.889mmol)와 에탄올아민 (114㎕, 1.889 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20ml X3)로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하 농축하였다. 조산물을 CH2Cl2:MeOH (9:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물을 연갈색 고체로서 수율 23% (34 mg)로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.79 (t, 5.1 Hz, 2H), 2.48-2.37 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 172.73, 168.58, 162.49, 145.45, 143.33, 133.74, 133.71, 127.85, 126.69, 126.58, 122.81, 116.40, 115.00, 113.31, 103.33, 72.46, 62.30, 60.54, 32.15, 31.51, 21.35. MS (EI) m/z 405 (M+), HRMS (EI) : C23H24N4O3 (M+): 계산치 405.1921, 실측치 405.1920.
Figure 112010082203628-pct00207
4-(5-(4- 에톡시 -3-니트로 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-올
마이크로웨이브 바이얼에서, DMF 중의 4-에톡시-3-니트로벤조산 (200mg, 0.947mmol) 교반 용액에 HOBt (167mg, 1.231mmol)와 EDCI (236mg, 1.231mmol)를 실온에서 처리하였다. 반응물을 20분간 교반한 다음, 한번에 N',1-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카르복스이미다미드 (200mg, 1.04mmol)를 첨가하였다. 반응물을 다시 30분간 실온에서 교반한 다음, 개시기에서 35분간 130 ℃로 가열하였다. 반응물을 NaCl 포화 수용액로 희석하고, EtOAc (80ml X3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 무수물에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 산물은 CH2Cl2:MeOH (9:1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 연노락색 고체로서 산물을 40% 수율 (150mg)로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 1H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3-CH3OD): δ 177.85, 168.55, 156.35, 154.87, 146.33, 142.70, 139.50, 133.09, 128.02, 126.86, 125.14, 122.43, 115.87, 114.54, 74.97, 65.63, 34.68, 30.80, 13.82. MS (EI) m/z 368 (M+), HRMS (EI) : C19H17N3O5 (M+): 계산치 368.1241, 실측치 368.1242.
화합물 번호 1-271에 대한 구체적인 구현예로 나타낸 추가적인 예시 화합물들을 제조하여 하기와 같이 평가하였다.
선택 화합물의 생물 데이타
화합물 번호 tPSA ClogP Ec50 (S1P1Ag)(nM) Ec 50 (S1P3Ag)(nM)
1 55.5 3.99 466 μM NA
2 46.3 3.17 6.5 μM NA
3 68.7 1.59 5.9 μM NA
4 58.7 1.86 7.8 μM NA
5 46.3 2.82 4.1 μM 5100
6 46.3 3.35 4.1 μM NA
7 46.3 3.92 270 nM 782
8 55.5 2.33 73 μM NA
9 55.5 3.78 68.4 μM NA
10 55.5 3.10 246 nM 3330
11 74 1.50 6500 NA
12 64.8 2.34 NA NA
14 94.1 5.72 12.3 μM NA
15 115.7 2.13 19.7 μM NA
16 94.1 4.39 3.3 1201
18 132.5 0.42 397 NA
19 115.7 1.47 12 μM NA
20 118.8 -0.65 NA NA
21 106.5 0.84 NA NA
22 106.5 2.13 1028 NA
23 51.1 6.06 3300 3500
24 55.5 2.82 1800 NA
25 71.9 1.24 NA NA
26 96 3.03 NA NA
27 55.5 2.47 NA NA
28 55.5 4.07 477 NA
29 55.5 3.58 576 NA
30 64.8 4.30 1390 NA
31 55.2 3.21 NA NA
32 64.8 3.29 0.15 397
33 64.8 3.30 116 NA
34 64.8 3.09 8.8 5370
35 64.8 3.09 3.7 661
36 90.8 2.85 1.7 387
37 64.8 2.88 NA NA
38 55.5 2.86 938 NA
39 55.5 2.86 418 NA
40 64.8 3.64 621 NA
41 67.9 1.51 7700 NA
42 55.5 2.47 909 NA
43 55.5 3.01 1180 NA
44 55.5 2.83 731 NA
45 55.5 4.30 1480 NA
46 66.9 4.31 544 NA
47 43.2 298.34 31.8 μM NA
48 58.8 3.44 295 NA
49 46.3 3.67 487 NA
50 64.8 2.57 64 2700
51 46.3 4.37 847 NA
52 75.8 2.17 NA NA
53 46.3 5.94 156 327
54 64.8 3.51 71.6 322
55 46.3 4.61 113 448
56 46.3 4.91 83.4 NA
57 61.9 1.49 290 NA
58 64.8 3.59 11.7 3400
59 46.3 5.06 10.8 5600
60 46.3 5.26 1 803
61 72.3 4.82 0.78 1319
62 46.3 5.56 5.0 24μM
63 46.3 5.06 129 NA
64 55.5 3.05 228 NA
65 81.6 2.61 319 NA
66 55.5 3.35 1990 NA
67 55.5 2.86 95.5μM NA
68 46.3 3.87 37.7 NA
69 72.3 3.43 197 NA
70 46.3 4.17 7.08 μM NA
71 46.3 3.67 491.8 NA
72 55.5 3.02 84.8 NA
73 81.6 2.58 249 NA
74 55.5 3.32 601 NA
75 55.5 2.83 274 NA
76 46.3 6.49
77 55.6 4.97 450 NA
78 55.6 4.33 45.2 NA
79 93.9 4.60 14.9 NA
80 55.6 4.97 86.5 NA
81 55.6 4.33 123 NA
82 37.2 6.94 48 NA
86 63.5 6.27 NA NA
87 37.2 4.79 NA NA
88 55.6 2.65 NA NA
89 64.8 3.09 224 NA
93 67.6 2.71 2800 NA
100 58.9 4.05 86.3 NA
103 64.8 2.39 4400 NA
104 46.3 4.05 264 3500
105 46.3 2.26 8400 NA
106 46.3 4.03 63 8000
109 46.3 3.18 1500 NA
110 64.4 4.48 0.52 823
121 52.4 5.56 639 NA
122 76.2 4.14 5.0 NA
123 64.4 4.39 0.2 529
124 64.4 4.49 3.0 NA
125 55.6 5.16 171 NA
128 55.6 4.53 19.1 NA
129 55.6 4.48 4.1 5200
150 64.4 4.39 4.2 NA
151 55.6 5.06 5.9 2400
152 55.6 5.11 6.0 2100
153 64.4 4.49 6.9 2000
154 64.4 4.39 3.1 1800
155 81.5 3.28 1.7 NA
165 78.4 3.66 29.4 NA
166 52.4 5.14 12.5 NA
167 76.8 3.62 2.2 2200
177 72.6 3.61 0.8 774
181 76.8 5.0 733 NA
184 52.4 5.45 11.7 2000
185 52.4 5.86 245 NA
186 72.6 3.46 4.2 606
187 72.6 3.46 7 1500
191 55.6 5.27 53.8 NA
192 72.6 3.69 1.1 691
200 72.6 3.66 104 NA
201 72.6 3.66 0.5 716
202 55.6 5.41 35.8 NA
203 55.6 4.78 12.2 10 μM
204 79.7 5.29 32.2 NA
205 61.6 5.65 10 μM NA
206 67.7 4.96 >5000 NA
208 64.8 4.48 153.7 NA
209 85 2.0 0.14 938
210 96.2 3.44 163.6 NA
211 52.4 5.67 27.2 13.5 μM
212 52.4 5.67 341 NA
213 96.7 3.97 636 NA
214 85 2.06 15.9 13.5 μM
215 72.6 4.6 0.1 NA
216 84.7 4.40 91.5 NA
217 55.6 4.75 24.6 13.5
218 97.0 2.58 132 NA
219 64.8 4.48 13 NA
220 91.1 3.17 28 NA
221 87.9 3.80 1400 NA
222 79.7 4.23 284 NA
223 67.7 4.99 10 μM NA
224 79.7 5.29 485 NA
225 85 2.05 24.5 NA
226 80.0 3.90 2.7 NA
227 69.5 4.14 21.3 NA
228 75.9 4.03 17.8 2900
229 96.7 3.26 648 NA
230 87.9 3.70 300 NA
231 87.9 3.70 120 NA
232 58.9 6.24 93.9 NA
233 76.5 3.85 581 NA
234 75.9 4.24 <0.5 NA
235 88.2 2.3 82.1 NA
236 84.7 3.7 1.1 NA
237 87.9 3.70 1200 NA
238 79.7 5.29 686 NA
239 96.7 3.26 867 NA
240 87.9 3.80 3100 NA
241 102.1 3.65 95.6 NA
242 114.1 2.36 26.5 NA
243 67.7 5.72 0.7 NA
248 76.8 3.92 1.5 2300
250 75.9 4.03 6.1 NA
251 84.7 3.42 3.4 692
252 84.7 3.42 10.1 NA
253 61.6 5.05 26.6 NA
254 76.8 5.15 15.4 NA
257 64.8 3.09 7.3
258 75.9 4.55 1 NA
259 63.4 4.96 < 0.5 NA
260 63.4 4.69 < 0.5 NA
261 87.2 3.63 < 0.5 NA
262 87.2 3.32 < 0.5 NA
263 75.4 4.81 10 NA
264 75.4 4.50 8 NA
265 99.2 3.44 < 0.5 NA
266 64.8 2.33 224 NA
267 67.6 2.86 2800 NA
268 52.4 3.42 10.7 NA
269 53.4 3.77 112 NA
270 74.8 3.95 2.5 NA
271 86.9 3.77 <0.5 NA
본원에 제공된 합성 공정을 이용하여, 통상적인 능력내에서 본 발명의 임의의 화합물을 제조한다. S1P1 저해 생활성의 평가에 대한 상기 언급된 참조문헌과 방법을 당업자의 지식과 조합 사용하여, 당해 기술 분야의 당업자는 S1P1 저해에 대한 효능, S1P3와 같은 다른 수용체 서브타입의 존재시의 S1P1의 선택적인 저해, 및 생체내 S1P1 저해를 나타내는 세포를 이용한 생물 분석에서의 효능에 대해, 이렇게 제조한 임의의 화합물을 평가할 수 있다. 즉, 하기 제시된 청구항의 전체 범위는 본원에 기술된 내용에 의해 가능할 수 있다.

Claims (87)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 입체이성체, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure 112015050144587-pct00208

    상기 식 (I)에서,
    점선은 단일 결합 또는 이중 결합이 존재할 수 있음을 나타내며, 단, A1, A2, 및 A3를 포함하는 고리에는 2개의 이중 결합과 3개의 단일 결합이 존재하며;
    A1 및 A3는 N이고, A2는 O이고;
    L1 및 L2는 독립적으로 결합; 또는 (CHR')n (R'이 H 또는 (C1-C6)알킬이고, n은 1, 2 또는 3임);
    J는 각각의 경우에 독립적으로 F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, CHF2, NO2, O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', OC(O)R', OC(O)OR', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R')2, (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', 또는 C(=NOR')R'이고, 이때 J기 2개는 함께 고리를 형성할 수 있으며; 상기 R'은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되고;
    R5는 0-5개의 J로 치환된 식 a-i기로서, 여기서 물결선은 결합 지점을 나타내고
    Figure 112015050144587-pct00365
    ;
    R6는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 J로, 단일 또는 다중 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, L2가 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 0-5개의 J로 추가로 치환된 식 I-C인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112015050144587-pct00223

    여기서,
    J는 각각의 경우에 F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, CHF2, NO2, O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', OC(O)R', OC(O)OR', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R')2, (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', 또는 C(=NOR')R', 이때 J기 2개는 함께 고리를 형성할 수 있으며; 상기 R'은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환된다.
  4. 제1항에 있어서, 0-5개의 J로 추가로 치환된 식 I-D의 화합물로서,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OR', OC(O)N(R')2, N(R')N(R')2, N(R')CH2CH2OR', CN, CHF2, CF3, OCF3, NO2, R', =O, =S, C(O), S(O), N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R' 또는 C(O)R'인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112015050144587-pct00224

    여기서, J는 독립적으로 각 경우에 F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, CHF2, NO2, O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, N(R')CH2CH2OR', SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', OC(O)R', OC(O)OR', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R')2, (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', 또는 C(=NOR')R', 이때 J기 2개는 함께 고리를 형성할 수 있으며; 상기 R'은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 이때 임의의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환된다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-F인 것을 특징으로 하는 화합물;
    Figure 112015050144587-pct00225

    상기 식에서,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, OR'', N(R'')2, 및 SR''으로부터 선택되고;
    R''은 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고, 임의의 이러한 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환되며;
    X는 F, Cl, Br, I, CHF2, CN, CF3, NO2 또는 OR'이고;
    Y는 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 임의의 이러한 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 0-3개의 J로 치환된다.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 중 임의의 것 또는 그것의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성체인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112015050144587-pct00366

    Figure 112015050144587-pct00367
  7. 제1항의 화합물과 부형제를 포함하는, 다발성 경화증, 이식 거부 반응, 또는 성인의 호흡 곤란 증후군의 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항의 화합물과 약제를 포함하는, 다발성 경화증, 이식 거부 반응, 또는 성인의 호흡 곤란 증후군의 치료용 약학적 조합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 약제는 다발성 경화증, 이식 거부 반응, 또는 성인의 호흡 곤란 증후군의 치료용으로 의학적으로 처방되는 것을 특징으로 하는 약학 조합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증, 이식 거부 반응, 또는 성인의 호흡 곤란 증후군의 치료에 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 서브타입의 효현화(agonism), 저해 또는 길항화로 의학적으로 지시되는 증상을 치료하는데 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112015050144587-pct00351
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이
    Figure 112015050144587-pct00352
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이
    Figure 112015050144587-pct00353
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이
    Figure 112015050144587-pct00354
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이
    Figure 112015050144587-pct00355
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이
    Figure 112015050144587-pct00357
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이
    Figure 112015050144587-pct00358
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이
    Figure 112015050144587-pct00359
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이
    Figure 112015050144587-pct00360
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이
    Figure 112015050144587-pct00361
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이
    Figure 112015050144587-pct00362
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이
    Figure 112015050144587-pct00363
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이
    Figure 112015050144587-pct00364
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 거부 반응의 치료에 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 성인의 호흡 곤란 증후군의 치료에 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
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