MX2010010259A - Derivados polisustituidos de 2-aril-6-fenil-imidazo [1,2-a] piridinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica de lo mismo. - Google Patents
Derivados polisustituidos de 2-aril-6-fenil-imidazo [1,2-a] piridinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica de lo mismo.Info
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Abstract
Se describen compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es un grupo fenilo o un grupo naftilo, opcionalmente substituido para uno o una pluralidad de átomos o grupos; X es de 1 a 4 substituyentes, idénticos a diferentes uno del otro y seleccionados de halógeno, alquilo de (C1-C10), haloalquilo de (C1-C10), alcoxi de (C1-C10), NRaRb, ciano, o nitro, el alquilo de (C1-C10) capaz de ser substituido para halógeno o un grupo NRaRb o hidroxilo; R2 y R3, independiente uno del otro, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de (C1-C10), este grupo estando opcionalmente substituido para un grupo Rf; un grupo arilo, el arilo estando opcionalmente substituido para uno o una pluralidad de substituyentes seleccionados de halógeno o un grupo alquilo de (C1-C10), haloalquilo de (C1-C10), alcoxi de (C1-C10), haloalcoxi de (C1-C10), NRaRb, hidroxilo, nitro, o ciano; R2 y X pueden formará junto con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de carbono de 5 a 7 átomos de carbono; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente substituido para un grupo Rf, o un grupo arilo opcionalmente substituido como una base o sal teniendo un ácido agregado. La invención se utiliza en terapia y en métodos de síntesis.
Description
DERIVADOS POLISUSTITUIDOS DE 2-ARIL-6-FENIL- ???????G1.2-A1PIRIDINAS. SU PREPARACION Y SU
APLICACION EN TERAPEUTICA DE LO MISMO
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a derivados polisustituidos de 2-aril-6-fenil-imidazo[1 ,2-a]piridina, a su preparación y a su aplicación en terapéutica en el tratamiento o prevención de enfermedades que implican los receptores nucleares Nurr-1 , también denominados NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 , y HZF3.
Antecedentes de la Invención
La presente invención tiene por objeto los compuestos de fórmula (I):
(l)
en donde:
Ri representa:
un grupo fenilo o un grupo naftilo, pudiendo estar estos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S(0)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S(0)2-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), hidroxilo, ciano, nitro, hidroxialquileno de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb-alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono-alquileno de 1 a 10 átomos de carbono-oxi, NRaRb, CONRaRb, S02NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, NRcC(0)ORe, NRcS02Re, arilalquileno de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo monocíclico, estando el arilo o el heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb, hidroxilo, oxo, nitro, ciano u OCO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
X representa de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro, seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb, ciano, nitro, pudiendo estar el alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados entre un halógeno, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb o hidroxilo;
R2 y R3 representan, independientemente uno de otro, ,
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo Rf;
un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
R2 y X pueden formar juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo carbonado de 5 a 7 átomos de carbono;
R4 representa:
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo Rf;
un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, NRcC(0)ORe o arilo, estando el arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a
10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano;
Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilalquileno de 1 a 10 átomos de carbono o arilo; o Ra y Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperacina, homopiperacina, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o arilalquileno de 1 a 10 átomos de carbono;
Re y Rd representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilalquileno de 1 a 10 átomos de carbono, arilo;
o Re y Rd forman juntos un grupo alquileno de 2 a 5 átomos de carbono;
Re representa
un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilalquileno de 1 a 10 átomos de carbono, arilo;
o Re y Re forman juntos un grupo alquileno de 2 a 5 átomos de carbono;
Rf representa
un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 10 átomos de
carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxilo, ciano, NRaRb, C(0)NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO-álquilo de 1 a 10 átomos de carbono, NRcCOORe, S02NRaRb, NRcS02Re, arilalquileno de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, estando el arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano u OCO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se pueden preparar con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en
forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un solvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el contexto de la presente invención, se entiende por:
- un grupo (Cx-Ct): un grupo que comprende entre x y t átomos de carbono;
- un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo;
un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal, ramificado o cíclico, eventualmente sustituido con un grupo alquilo saturado lineal, ramificado o cíclico. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, rercbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclopropilo, ciclopropilmetilo etc.;
un grupo alquileno: un grupo alquilo divalente
- un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;
- un grupo haloalquilo: un grupo alquilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno idénticos o diferentes. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3.
- un grupo haloalcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente y está sustituido con uno ó varios átomos de halógeno idénticos o diferentes. Como ejemplos, se pueden citar los grupos OCF3,
OCHF2, OCCI3;
- un grupo tioalquilo: un radical S-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;
- un grupo arilo: un grupo aromático mono o bicíclicoj que contiene de 6 a 10 átomos. Como ejemplos de grupo arilo, se pueden citar los grupos fenilo y naftilo;
- un grupo heteroarilo: un grupo aromático mono o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos entre ellos 1 a 4 heteroátómos seleccionados entre N, O y S. Como ejemplos de grupos heteroarilos monocíclicos, se pueden citar: pirrol, furano, tipfeno, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, piracina, piridacina, triacina.
- pudiendo estar los átomos de azufre y de nitrógeno en estado oxidado (N-óxido, sulfóxido, sulfona).
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención,
1 I un primer grupo de compuestos está constituido por" los
; .1 compuestos para los que:
I
RT representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos seleccionados
i independientemente los unos de los otros entre los átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; nitro, -S(0)2-(alquilo- de 1 a 10 átomos de carbono), haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ciano, tioalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb; NRcCÓRd,
hidroxialquileno de 1 a 10 átomos de carbono, NRcS02Re, CONRaRb, NRcC(0)ORe, S02NRaRb, NRaRb-alquileno de 1 á 10 átomos de carbono;
Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
o Ra y Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo;
Re y Rd representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
Re representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido por los í i compuestos para los que:
Ri representa un grupo fenilo, un grupo naftilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente los unos de los otros entre los átomos de halógeno, metilo, metoxi, nitro, metilsulfonilo, trifluorometilo, ciano, metiltio; pirrolidinilo, -NHCOCH3, hidroximetilo, -NHSO2CH3, -CON(CH3)2, -NHC(0)OCH3, -C(0)NHCH3, morfolinilo, -NHC(0)-isopropilo, -S02N(CH3)2, pirrolidinil-etilp;
siendo los demás sustituyentes tal como se han definido anteriormente. i
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un tercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: <
Ri representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, estando el grupo fenilo sustituido opcionalmente en posición 2, 3 ó 4 con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente los unos de los otros entre los átomos de halógeno, metilo, metoxi, nitro, metilsulfonilo, trifluorometilo, ciano, metiltio; pirrolidihilo, -NHCOCH3, hidroximetilo, -NHS02CH3, -CON(CH3)2,
-NHC(0)OCH3, -C(0)NHCH3, morfolinilo, -NHC(0)-isopropilo, -S02N(CH3)2, pirrolidinil-etilo;
siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un cuarto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
X representa 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, pudiendo estar el grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo;
R2 y X pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo carbonado de 5 ó 6 átomos de carbono;
siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un quinto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
X representa 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos metilo, metoxi, hidroximetilo;
R2 y X pueden formar juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo carbonado de 5 ó 6 carbonos;
siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un sexto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un séptimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R2 y R3 representan, de manera independiente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un octavo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo Rf;
Rf representa un grupo alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un noveno grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R4 representa un átomo de hidrógeno, metilo, metoxietilo; siendo los demás sustituyentes tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un décimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R3 R2
la sustitución del grupo R"-o sobre el núcleo fenilo está en posición 2, 3 ó 4;
definiéndose los sustituyentes de los compuestos de fórmula (I) tales como anteriormente. . ,
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un decimoprimer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
F?! representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente los unos de los otros entre los átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; nitro, -S(0)2(alquilo-de 1 a 10 átomos de carbono), haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ciano, tioalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb; NRcCORd, hidroxialquileno de 1 a 10 átomos de carbono, NRcS02Re, CONRaRb, NRcC(0)ORe, S O 2 N R a R b , NRaRb-alquileno de 1 a 10 átomos de carbono;
Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro;, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
o Ra y Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidina, piperidinilo, morfolinilo,
Re y Rd representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
Re representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
X representa 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 10
t átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, pudiendo estar el grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo;
R2 y X pueden formar juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo carbonado de 5 ó 6 carbonos;
R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo Rf;
Rf representa un grupo alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono;
R3 R2
la sustitución del grupo M_0' sobre el núcleo fenilo está en posición 2, 3 ó 4;
en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un decimosegundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
R1 representa un grupo fenilo, un grupo naftilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente los unos de los otros entre los átomos de halógeno, metilo, metoxi, nitro, metilsulfonilo, trifluorometilo, ciano, metiltio, pirrolidinilo, -NHCOCH3) hidroximetilo, -NHS02CH3, -CON(CH3)2, -NHC(0)OCH3, -C(0)NHCH3,
morfolinilo, - HC(0)-isopropilo, -S02N(CH3)2, pirrolidinil-etilo;
X representa 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro seleccionados entre los átomos de hidrógeno de flúor, los grupos metilo, metoxi, hidroximetilo;
R2 y X pueden formar juntos con los átomos de carbpno a los que están unidos un ciclo carbonado de 5 ó 6 carbonos;
R2 y R3 representan, de manera independiente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, metoxietilo;
R3 R2
y- la sustitución del grupo R4-o sobre el núcleo fenilo está en posición 2, 3 ó 4;
en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un decimotercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
i representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente con un halógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono;
i
X representa uno o varios halógenos, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
R2 y 3 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono;
R2 y X pueden formar juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo carbonado de 6 átomos de carbono;
R4 representa un átomo de hidrógeno,
en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos
i siguientes:
{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2-fluorofenil}metanol;
1-{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2-fluorofeniljetanol;
{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorofeniljmetanol;
1-{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorofenil}etanol;
1-{5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2-fluorofenil}etanol;
{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-5-metilfenil}metanol;
{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-5-metoxifenil}metanol;
7-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ol;
5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 , 2 -a] p i rid i n -6- i I]- 1 ,2,3,4? tetrahidronaftalen-1 -ol;
{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-M]-4-metilfeniljmetanol;
{5-[2-(4-clorofenil)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2-fluorofenil}metanol;
{5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 , 2-a]p i rid i n -6-i l]-2-metilfenil}metanol;
{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2-metilfeniljmetanol;
[2-fluoro-4-(2-p-tolilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol;
[2-fluoro-6-(2-p-tolilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol;
{2-fluoro-6-[2-(3-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6 il]fen¡l}metanol;
{2-fluoro-4-[2-(3-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6 il]fenil}metanol y su hidrocloruro;
[2-fluoro-4-(2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol y su hidrocloruro;
{2-fluoro-3-[2-(3-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6 il]fenil}metanol;
[2-fluoro-6-(2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol y su hidrocloruro;
[2-fluoro-3-(2-p-tolilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-
il)fenil]metanol;
1 -{3-[2-(4-clorofen¡l)imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il]-4-fluorofenil}etanol;
{3-[2-(4-clorofen¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-fluorofeniljmetanol;
{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-metoxifeniljmetanol;
1 -{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-metoxifenil}etanol;
{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-(h¡droximetil)fen¡l}metanol;
[2-fluoro-3-[2-(naftil-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil]metanol;
[2-fluoro-3-(2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol y su hidrocloruro;
( + )-1-{3-[2-(4-clorofen¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-fluorofenil}etanol ;
(-)-1-{3-[2-(4-clorofenil)¡midazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il]-4-, fluorofenil}etanol;
{2-[2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-6-fluorofenil}metanol;
{3-[2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6 difluorofenil}metanol;
2-{4-fluoro-3-[2-(3-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-il]fenil}propan-2-ol; i
1 -{4-fluoro-3-[2-(3-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il]fenil}etanol;
2-{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorofenil}propan-2-ol;
· 1 -[4-fluoro-2-(2-naftil-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6- ? il)fenil]etanol;
6- (2,4-difluoro-3-metoximetilfenil)-2-p-tolilimidazo[1 ,2-a]piridina;
{2-fluoro-6-[2-(4-nitrofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol;
{2,6-difluoro-3-[2-(4-pirrolidin-1 -ilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol;
{3-[2-(3,4-difluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorofeniljmetanol;
· {2,6-difluoro-3-[2-(2-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol;
{3-[2-(3-bromofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2 ,6-difluorofeniljmetanol;
2,6-difluoro-3-[2-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol;
2-[2-metil-3-(2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol;
7- [2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]indan- 1-ol;
· 2-(4-clorofenil)-6-[2,4-difluoro-3-[(2-metoxi- ,
etil)oximetil]fenil]imidazo[1 ,2-a]piridina;
7-[2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 -metilindan-1 -ol;
2- {3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2-metoxifenil}propan-2-ol;
1 -{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2-metoxifenil}etanol;
{2-fluoro-6-[2-(4-trifluorometilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}-metanol;
{2-fluoro-6-[2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol;
{2-fluoro-6-[2-(4-pirrolidin-1 - ilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol;
{2-fluoro-6-[2-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol;
{2-[2-(3,4-difluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-6-fluorofenil}metanol;
3- [6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin 2-il]benzonitrilo;
{2-fluoro-6-[2-(2-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol;
{2-[2-(3-bromofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-6-fluorofenil}metanol;
{2-[2-(4-cloro-3-metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-6 fluorofenil}metanol; ,
{2-[2-(3-cloro-4-metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]-6-fluorofen¡l}metanol;
{2-fluoro-6-[2-(4-met¡lsulfonilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]fen¡l}metanol;
{2,6-difluoro-3-[2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol ;
{2,6-difluoro-3-[2-(4-fluorofen¡l)¡midazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il]fenil}metanol;
3-[6-(2,4-difluoro-3-hidrox¡metilfen¡l)¡m¡dazo[1 ,2- , a]piridin-2-¡l]benzonitr¡lo;
{2,6-difluoro-3-[2-(4-cloro-3-metilfen¡l)imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il]fenil}metanol;
{2,6-difluoro-3-[2-(3-cloro-4-metilfen¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]fenil}metanol;
{2,6-difluoro-3-[2-(4-metiltiofen¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol;
2-[2-cloro-3-[2-(4-clorofen¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol;
1- [2-cloro-3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]p¡rid¡n-6-, il)fenil]etanol;
{2-[2-(4-clorofenil)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-6-fluorofenil}metanol;
2- (4-clorofenil)-6-[3-fluoro-2-[(2-metoxi-et¡l)oximetil]fenil]imidazo[1 ,2-a]piridina;
A/-{3-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-
a]piridin-2-il]fenil}acetamida; ;
{4-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]pi din-2-il]fenil}metanol
{3-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}metanol;
A/-{4-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenM)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}metanosulfonamida;
4-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2- \]-N, /V-dimetilbenzamida;
{4-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-¡l]fenil}carbamato de metilo;
4-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-/\/-metilbenzamida;
/V-{4-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2- ?
a]piridin-2-il]fenil}acetamida;
{2-fluoro-6-[2-(4-morfolin-4-ilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol ;
3-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2- \]-N, /V-dimetilbencenosulfonamida;
(2-fluoro-6-{2-[4-(1-pirrolidin-1 -iletil)fenil]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il}fenil)metanol;
2-fluoro-4-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-M]-A/, /V-dimetilbenzamida;
/\/-{3-[6-(2,4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}acetamida;
{4-[6-(2,4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}metanol;
{3-[6-(2,4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}metanol;
4-[6-(2,4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-/V, A/-dimetilbenzamida;
{4-[6-(2,4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}carbamato de metilo;
4-[6-(2,4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-N-metilbenzamida;
A/-{4-[6-(2,4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}acetamida;
{2,6-difluoro-3-[2-(4-morfolin-4-il-fenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-fenil}metanol;
/V-{3-[6-(2,4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-M]fenil}isobutiramida;
3- [6-(2,4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-/V, /V-dimetilbencenosulfonamida;
(2,6-difluoro-3-{2-[4-(1-pirrolidin-1-il-etil)fenil]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-M}fenil)metanol;
4- [6-(2,4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-2-fluoro-/V, /V-dimetilbenzamida.
De acuerdo a la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo al procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacción 1
Se pueden preparar los compuestos de la invención de acuerdo al Esquema de Reacción 1 por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como el paladio, entre una imidazopiridina de fórmula general (II), en donde R1 se define como anteriormente e Y representa un átomo de halógeno o un derivado de boro, y un derivado de fórmula general (III) en donde X se define como anteriormente, Z representa un derivado de boro o de estaño si Y representa un átomo de halógeno, o bien un átomo de halógeno si Y representa un derivado de boro, y R5
R3 R2
representa el grupo R4_0' para obtener los compuestos de fórmula general (I), por ejemplo, de acuerdo al método descrito por A. Gueiffier en Helv. Chim. Acta 2001, 84, 3610-3615.
Se pueden preparar también los compuestos de la invención de acuerdo al Esquema de Reacción 1 por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como el paladio, entre
una imidazopiridina de fórmula general (II), en donde R1 se define como anteriormente e Y representa un átomo de halógeno o un derivado de boro, y un derivado de fórmula general (??G), en donde X se define como anteriormente, Z representa un derivado de boro o de estaño si Y representa un átomo de halógeno, o bien un átomo de halógeno si Y representa un derivado de boro, y R5' representa un derivado carbonilado R2CO, en el que R2 se define como anteriormente o bien R5' representa un carboxilato de alquilo, para obtener los compuestos de fórmula general (IV), por ejemplo, de acuerdo al método descrito por A. Gueiffier en Helv. Chim. Acta 2001, 84. 3610-3615.
A continuación, se pueden transformar los compuestos de fórmula general (IV) en compuestos de fórmula general (I), para los que R4 representa un átomo de hidrógeno, por acción de un derivado organometálico tal como un organomagnesiano, por ejemplo R3 gBr en el que R3 se define como anteriormente o por reducción del grupo carbonilo por medio de un hídruro metálico, por ejemplo el borohidruro de sodio o uno de sus derivados, o cualquier otro método conocido por el experto en la técnica.
En el Esquema de Reacción 1, los compuestos de inicio y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o están descritos en la bibliografía o bien se pueden preparar de acuerdo a los métodos que se describen en ésta o que son conocidos por el experto en
la técnica. En particular, las imidazopiridinas de fórmula general (II), en donde Y representa un derivado de boro, se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo al método descrito por, E. DiMauro en J. Org. Chem. 2006, 71, 3959.
De acuerdo a la invención, se pueden preparar igualmente los compuestos de fórmula general (I), de acuerdo al procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 2.
Esquema de Reacción 2
Se pueden preparar los compuestos de la invención de acuerdo al Esquema de Reacción 2 por una reacción de condensación entre una aminopiridina de fórmula general (VI), en donde R2, R3 y X se definen como anteriormente y R7 representa R4 o un grupo protector (PG) de función hidroxilo y una bromoacetona de fórmula general (VII), en donde R1 se define como anteriormente, para obtener una imidazopiridina de fórmula general (I), en donde R1, R2, R3, R4 y X se definen como
anteriormente, o una imidazopiridina de fórmula general (VIII), en donde R7 representa un grupo protector PG, por ejemplo de acuerdo al método descrito por M. Fisher en J. Med. Chem 1972, 15, 982. Se puede citar como grupo protector de función hidroxilo, los descritos por ejemplo por T. Greene en « Protective Groups in Organic Synthesis » (Wiley Interscience), por ejemplo un grupo terbutildimetilsililo.
Finalmente, cuando R7 representa un grupo protector (PG) de función hidroxilo, los compuestos de fórmula general (VIII) se someten a una reacción de desprotección, como describe por ejemplo T. Greene en « Protective Groups in Organic Synthesis » (Wiley Interscience), para obtener los compuestos de fórmula general (I), en donde R4 representa el átomo de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula general (VI) pueden obtenerse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como el paladio, entre un derivado halogenado de fórmula general (V) en donde R2, R3, X y Hal se definen como anteriormente y R7 representa R4 o un grupo protector (PG) de función hidroxilo y una 2-aminopiridina (IX) sustituida con un grupo Z que representa un derivado de boro o de estaño tal como, por ejemplo, 5-(4, 4, 5, 5-tet ra met i 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina.
De acuerdo a la invención, se pueden preparar igualmente los compuestos de fórmula general (I), de acuerdo al procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 3.
Esquema de Reacción 3
Se pueden preparar los compuestos de la invención de acuerdo al Esquema de Reacción 3 por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como el paladio, entre una imidazopiridina de fórmula general (XI), en donde X, R2 y R3 se definen como anteriormente y R7 representa el grupo R4 un derivado de fórmula general (XII), en donde R1 se define como anteriormente y Z representa un derivado de boro o de estaño, para obtener los compuestos de fórmula general (I), por ejemplo, de acuerdo al método descrito por S. Buchwald en J.A.C.S. 2005, 127. 4685.
Se pueden preparar también los compuestos de la invención de acuerdo al Esquema de Reacción 3 por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como el paladio, entre una imidazopiridina de fórmula general (XI), en donde X, R2 y, R3
se definen como anteriormente y R7 representa un grupo protector (PG) de función hidroxilo, tal como el descrito por ejemplo por T. Greene en « Protective Groups in Organic Synthesis » (Wiley I nterscience), y un derivado de fórmula general (XII) en donde R1 se define como anteriormente y Z representa un derivado de boro o de estaño, para obtener los compuestos de fórmula general (VIII), por ejemplo, de acuerdo al método descrito por S. Buchwald en J.A.C.S. 2005, 127, 4685. A continuación, se pueden transformar los compuestos de fórmula general (VIII) en compuestos de fórmula general (I), en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, realizando una reacción de desprotección tal como la descrita por ejemplo por T. Greene en « Protective Groups in Organic Synthesis » (Wiley Interscience), o por cualquier otro método conocido por el experto en la técnica.
Las imidazopiridinas de fórmula general (XI) pueden obtenerse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como el paladio, entre una imidazopiridina de fórmula general (X), en donde Y representa un derivado de boro y un derivado de fórmula general (V) en donde R2, R3 y X se definen como anteriormente, R7 representa el grupo R4 o un grupo protector (PG) de función hidroxilo y Hal representa un átomo de halógeno diferente de cloro, por ejemplo, de acuerdo al método descrito por A. Gueiffier en Helv. Chim. Acta 2001, 8_4, 3610-3615.
En el Esquema de Reacción 3, los compuestos de inicio y
los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o están descritos en la bibliografía o bien se pueden preparar de acuerdo a los métodos que se describen en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica. En particular, las imidazopiridinas cloradas de fórmula general (X) pueden obtenerse, por ejemplo, de acuerdo al método descrito por C. Townsend en Syn. Commun. 1997, 27., 1763-1765.
Los productos de fórmula (I), pueden someterse, si se desea y si es necesario, a cualquiera de las reacciones conocidas por el experto en la técnica, en cualquier orden, para transformarse en otros productos de fórmula (I).
Como ejemplos de reacciones, se pueden citar: las reacciones de esterificación o de amidificación de la función ácido, reacciones de carbamoilación, reacciones de hidrólisis de la función éster, reacciones de transformación de la función hidroxilo en función alcoxi, reacciones de acoplamiento catalizadas por un metal de transición, reacciones de protección de las funciones reactivas, reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden contener las funciones reactivas protegidas, reacciones de salificación por un ácido mineral u orgánico o por una base para obtener la sal correspondiente, reacciones de desdoblamiento de las formas racémicas en enantiómeros, estando tales productos de fórmula (I) así obtenidos, llegado el caso, en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras.
Í
La invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, tiene i igualmente por objeto los compuestos de fórmulas (lia), (llb), (lie), (lid), (He), (llf), (llg), (Vía), (Vlb), (Xa), (Xla) y (Xlb). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmulas (Na), (llb), (lie), (lid), (lie), (llf) y (llg) pueden prepararse en una etapa (ésteres borónicos) o dos etapas (ácidos borónicos), por ejemplo de acuerdo al procedimiento descrito en los ejemplos No. 4 y No. 6. En una primera etapa, se puede efectuar una condensación entre una aminopiridina sustituida con un derivado de boro tal como, por ejemplo, una 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina y una alfabromocetona tal como una 2-bromo-1-(aril)etanona, por ejemplo en un solvente tal como n-propanol en
presencia de una base tal como, por ejemplo, hidrógenocarbonato de sodio para obtener los ésteres boronatos correspondientes. A continuación, en una segunda etapa, se hidrolizan los ésteres borónicos en los ácidos borónicos correspondientes, por ejemplo en una mezcla de acetona, agua y ácido clorhídrico.
Los compuestos de fórmulas (Vía) y (Vlb) pueden prepararse en una etapa, por ejemplo, de acuerdo al procedimiento descrito en los ejemplos No. 13 y No. 14. Se puede efectuar una reacción de acoplamiento catalizada por un metal tal como el paladio entre un derivado de fercbutildimetiloximetilbromobenceno y una aminopiridina sustituida con un derivado de boro tal como, por ejemplo una 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina.
El compuesto de fórmula (Xa) puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo No. 17. En una primera etapa, se puede efectuar una condensación entre una aminopiridina sustituida con un derivado de boro tal como, por ejemplo, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina y 2-bromoacetato de etilo. En una segunda etapa, el compuesto se somete a una reacción de ciclación y de cloración en presencia de un agente clorante tal como oxicloruro de fósforo que da lugar al compuesto (Xa).
Los compuestos de fórmula (Xla), y (Xlb) pueden prepararse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal, tal como el paladio, entre por ejemplo, el compuesto (Xa) ,y un
derivado de fercbutildimetiloximetilbromobenceno, tal como se describe en los ejemplos No. 17 y 18
Los compuestos de fórmulas (lia), (llb), (lie), (lid), (Me), (llf), (llg), (Vía), (Vlb), (Xa), (Xla) y (Xlb) se prepararon en el estado de polvo o de aceite, en el estado de base o de sal de adición a un ácido. La tabla 1 reúne algunos datos fisicoquímicos de estos intermedios.
En esta tabla, en la columna « Sal/base », « - » representa un compuesto en forma de base libre, mientras que « HCI » representa un compuesto en forma de hidrocloruro y la relación entre paréntesis es la relación (ácido: base).
Tabla 1
Sal./
No. R.M.N. H (DMSO-d6, d ppm); M + H
base
3.75 (s, 3H); 6.95 (d, 1H); de 7.3 a 7.65
HCI
(lid) (m, 3H); 7.8 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.75
(1:1) (s, 1H); 8.9 (s, 1H). M + H= 325
7.55 (m, 1H); 7.6 (m, 2H); 8.0 (m, 1H);
HCI
(He) 8.1 (m, 2H); 8.25 (d, 1H); 8.9 (s, 1H); 9.1
(1:1) (s, 1 H). M + H = 275
7.65 (m, 2H); de 7.95 a 8.05 (m, 3H);
HCI
(llf) 8.15 (m, 2H); 8.25 (d, 1H); 8.7 (s, 1H);
(1:1) 9.0 (s, 1H); 9.15 (m, 1H). M + H = 325.
1.35 (s, 12H); 7.25 (t, 1H); de 7.35 a
7.45 (m, 2H); 7.6 (d, 1H); de 8.25 a 8.35
(iig) - (m, 1H); 8.45 (s, 1H). 8.9 (s, 1H) M+ =
356.
0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.5 (s, 2H); 6.05
(s, 2H); 6.45 (d, 1H); de 7.05 a 7.15 (m,
(Vía) - 2H); de 7.3 a 7.4 (m, 1H); de 7.45 a 7.5
(m, 1H); 8.0 (d, 1H). M + H= 333
(CDCI3): 0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.4 (s,
2H); 6.05 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.05 (t,
(Vlb) - 1H); de 7.35 a 7.45 (m, 2H); 8.0 (s, 1H). M + H = 351
Sal /
No. R.M.N. 1H (DMSO-d6, d ppm); M + H
base
1.35 (m, 12H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (d, 1H);
(Xa) 8.1 (s, 1H)¡ 8.85 (s, 1H); M + H = 279; PF - = 115 - 120°C.
(CDCI3): 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.5 (s, 2H); de 7.05 a 7.1 (m, 2H); de 7.25 a 7.3
(Xla)
(m, 2H); 7.4 (s, 1H); 7.45 (s, 1H)¡ 8.3 (s, 1 H). M + H = 391.
0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.7 (s, 2H); 7.15
(Xlb) (t, 1H); 7.4 (d, 1H); de 7.5 a 7.6 (m, 2H); - 8.0 (s, 1H); 8.65 (s, 1H). M + H = 409.
Los ejemplos siguientes describen la preparación de ciertos compuestos de acuerdo a la invención. Estos ejemplos no son limitantes y sólo son para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados se corresponden con los proporcionados en la tabla 2 a continuación, que ilustra las estructuras químicas de algunos compuestos de acuerdo a la invención.
La nomenclatura empleada es la nomenclatura que sigue las recomendaciones de la IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada).
Ejemplo 1: {3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2 fluorofenil} metanol (compuesto 1 de la tabla).
1.1 6-bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina.
Se ponen en un matraz 2.33 g de 5-bromopiridin-2-Mamina, 3.14 g de 2-bromo-1 -(4-clorofenil)etanona en 110 mi de n-propanol. Se añaden 1.58 g de hidrógenocarbonato de sodio. Se calienta a 80°C durante 16 h, se deja enfriar a temperatura ambiente y se añaden 400 mi de agua. El precipitado se recoge por filtración, se lava con agua y se seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 2.89 g de compuesto.
Espectro R N 1H (DMSO-d6, d en ppm): 7.4 (d, 1H); 7.5 (d, 2H); 7.6 (d, 1H); 8.0 (d, 2H); 8.4 (s, 1H); 8.9 (s, 1H).
M + H = 308.
3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-M]-2-f luorobenzaldehído.
Bajo una corriente de argón, se ponen 500 mg de 6-bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina, 473 mg de ácido 2-fluoró-3-formilbencenoborónico y 93 mg de tetraquis(trifenilfosfina)páladio en un matraz que contiene una mezcla de 5 mi de acetonitrilo, 5 mi de tolueno y 6 mi de una disolución 2M de carbonato de sodio previamente desgaseada bajo corriente de argón. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 21 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua y la fase orgánica se separa, seca y concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/acetato de etilo 98/02. Se obtienen 324 mg de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): de 7.45 a 7.55 (m, 4H); 7.7 (d, 1H); 7.9 (m, 1H); de 7.95 a 8.05 (m, 3H); 8.5 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 10.35 (s, 1H).
M + H = 351.
1.3 {3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-2-f luorofenil}metanol.
A 150 mg de 3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡í]-2-fluorobenzaldehído disueltos en 20 mi de metanol, se añaden por fracciones 162 mg de borohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y el solvente se evapora bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y diclorometano, la fase orgánica se separa, seca sobre sulfato de sodio y concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol 98/02. Se obtienen 87 mg de compuesto.
PF = 200 - 202°C.
Espectro RMN H (DMSO-d6, d en ppm): 4.65 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 7.35 (t, 1H); de 7.4 a 7.6 (m, 5H); 7.7 (d, 1H); 8.0 (d, 2H); 8.5 (s, 1H); 8.8 (s, 1H).
M + H = 353.
Ejemplo 2: 1 -{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 , 2-a] piridin-6-il]-2-fluorofenil}etanol (compuesto 2 de la tabla).
Bajo una corriente de argón, se ponen 170 mg de 3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-2-fluorobenzaldehído
(compuesto obtenido de acuerdo al protocolo descrito en el
ejemplo 1.2) en un matraz y se disuelven en 30 mi de
[ i tetrahidrofurano. Se enfría a 0°C con un baño de hielo y se añaden gota a gota 2.60 mi de una solución previamente titulada a 0.56 M de bromuro de metilmagnesio en éter dibutílico. Se deja agitar en el baño de hielo durante una hora y se añaden 5 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol. Se obtienen 64 mg de compuesto.
PF = 193 - 195°C.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.4 (d, 3H); 5 1 (m, 1H); 5.35 (d, 1H); 7.35 (m, 1H); de 7.45 a 7.65 (m, 5H); 7.7 (d, 1H); 8.05 (d, 2H); 8.5 (s, 1H); 8.75 (s, 1H).
M + H = 367.
Ejemplo 3: {3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]- 2,6-difluorofenil} metanol (compuesto 3 de la tabla).
3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorobenzaldehído.
Bajo una corriente de argón, se ponen 500 mg de 6-bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina (compuesto obtenido de acuerdo al protocolo descrito en el ejemplo 1.1), 364 mg de ácido 2,4-difluoro-3-formilbencenoborónico y 93 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio en un matraz que contiene una mezcla de 5 mi de acetonitrilo, 5 mi de tolueno y 6 mi de una
solución 2M de carbonato de sodio previamente desgaseada bajo corriente de argón. Al cabo de 24 h de calentamiento a 75°C, se añaden 60 mg de ácido 2,4-difluoro-3-formilbencenoborónico, 18 mg de catalizador y una mezcla de 2 mi de acetonitrilo, 2 mi de tolueno y 2 mi de una solución 2M de carbonato de sodio. Se continúa el calentamiento 2 horas a 75°C. Se deja que la mezcla de reacción vuelva a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, seca y el solvente se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/acetato de etilo. Se obtienen 340 mg de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): de 7.4 a 7.6 (m, 4H); 7.7 (d, 1H); de 8.0 a 8.1 (m, 3H); 8.5 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 10.35 (s, 1H).
M + H = 369. '
3.2 {3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorofenil}metanol.
A 150 mg de 3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorobenzaldehído disueltos en 20 mi de metanol, se añaden por fracciones 154 mg de borohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente se evapora bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y diclorometano, la fase orgánica se separa, seca sobre sulfato de sodio y concentra bajo presión reducida. El resto se tritura en
pentano y se recoge por filtración y seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 67 mg de compuesto.
PF = 214 - 216°C.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 4.6 (d, 2H); 5.3 (m, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (d, 2H); de 7.6 a 7.7 (m, 2H); 8.0 (d, 2H); 8.5 (s, 1H); 8.75 (s, 1H).
M + H = 371.
Ejemplo 4: 7-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ol (compuesto 8 de la tabla).
2-(4-clorofenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina.
Se ponen en un matraz 5.0 g de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina, 5.30 g de 2-bromo-1 -(4-clorofenil)etanona en 150 mi de n-propanol. Se añaden 2.67 g de hidrógenocarbonato de sodio. Se calienta a 80°C, durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 10.93 g de compuesto utilizado tal cual en las etapas siguientes.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.35 (s, 12H); 7.35 (d, 1H); de 7.5 a 7.6 (m, 3H); 7.95 (d, 2H); 8.45 (d, 1H); 7.85 (s, 1H).
M + H = 355.
4.2 Hidrocloruro (1:1) de ácido 2-(4-clorofenil)imidazo[ ,2-a]piridina-6-borónico.
Se disuelven 7.93 g de 2-(4-clorofenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-
1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina en 200 ml de acetona y 100 ml de agua; se añaden, gota a gota y con agitación, 223 ml de ácido clorhídrico 1N y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 4.78 g de compuesto utilizado tal cual en las etapas siguientes.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): de 7.6 a 7.75 (m, 2H); 7.95 (m, 1H); de 8.05 a 8.15 (m, 2H); 8.2 (m, 1H); 8,9 (s, 1H); 9.1 (s, 1H).
+ H = 273.
4.3 7-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona.
Se introducen 5 ml de acetonitrilo, 5 ml de tolueno y 6 ml de una solución 2M de carbonato de sodio en un matraz y se desgasifican bajo corriente de argón. Se añaden 400 mg de ácido 2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina-6-borónico, 320 mg d 7-bromo-3,4-dihidro-2 --naftalen-1 -ona y 75 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Se calienta a 75°C durante 16 h, se deja que vuelva a temperatura ambiente y recoge entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, seca y el solvente se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/acetona. Se obtienen 238 mg de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 2.05 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.0 (m, 2H); 7.55 (m, 3H)¡ de 7.6 a 7.75 (m, 2H); 7.95
(m, 1H); 8.05 (d, 2H); 8.2 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 9.0 (s, 1H).
M + H = 373.
4.4 7-[2-(4-clorofenM)imidazo[1,2-a]pindin-6-il]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ol.
A 238 mg de 7-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-3,4-dihidro-2A-naftalen-1-ona disueltos en 25 mi de metandl,! se añaden por partes 241 mg de borohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y el solvente se evapora bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, seca sobre sulfato de sodio y concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol. Se obtienen 48 mg de compuesto.
PF = 232.3 - 233, 7°C.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.75 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 4.65 (m, 1H); 5.2 (m, 1H); 7.2 (m, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.6 (m, 1H); 7.7 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 8.05 (d, 2H)j 8.45 (s, 1 H); 8,85 (s, 1H).
M + H = 375.
Ejemplo 5: 5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro naftalen-1 -ol (compuesto 9 de la tabla).,
5-bromo-3,4-dihidro-2W-naftalen-1 -ona.
Se ponen en un matraz 2.21 g de Al C l3 al que se añaden 0.91 mi de 3,4-dihidro-2/-/-naftalen-1 -ona en 10 mn y 0.41 mi de Br2 en 5 mn y se calienta a 80°C durante 10 mn. Se deja que
vuelva a temperatura ambiente y se añade a la mezcla una solución que contiene 20 g de hielo y 2.7 mi de ácido clorhídrico concentrado. Después, se diluye con agua y éter dietílico. La fase orgánica se separa, seca y concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía preparativa en fase inversa. Se obtienen 172 mg de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 2.1 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 7.35 (t, 1H); 7.9 (m, 2H).
M + H = 226.
5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona. ,..
Procediendo como en el ejemplo 4.3, partiendo de 210 mg de ácido 2-(4-clorofenil)imidazó[1 ,2-a]piridina-6-boróhico (compuesto obtenido de acuerdo al protocolo descrito en el ejemplo 4.2), de 168 mg de 5-bromo-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona y de 39 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, se obtienen 300 mg de 5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona. El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanól. Se obtienen 167 mg de compuesto.
Espectro RMN H (DMSO-d6, d en ppm): 2.0 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.9 (m, 2H); 7.35 (d, 1H); de 7.45 a 7.55 (m, 3H); de 7.6 a 7.7 (m, 2H); de 8.0 a 8.1 (m, 3H); 8.45 (s, 1H); 8.6 (s, 1H).
M + H = 373.
5.3 5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 ,2,3,4- ? tetrah id ronaf talen -1 -ol.
A 167 mg de 5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-3,4-dihidro-2 --naftalen-1 -ona disueltos en 15 mi de metano!, se añaden por partes 169 mg de borohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y el solventé se evapora bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, seca sobre sulfato de sodio y concentra bajo presión reducida. Se obtienen 106 mg de compuesto.
PF = 218.1 - 219.6°C.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): de 1.6 a 2.0 (m, 4H); de 2.55 a 2.7 (m, 2H); 4.65 (m, 1H); 5.2 (d, 1H); 7.2 (d, 1H); de 7.25 a 7.35 (m, 2H); 7.5 (m, 3H); 7.6 (d, 1H); 8.05 (d, 2H); 8.4 (s, 1H); 8.5 (s, 1H).
M + H = 375.
Ejemplo 6: {2-f luoro-3-[2-(3-metoxifenil)imidazo[ ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol (compuesto 19 de la tabla).
2-(3-metoxifenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina.
Se ponen en un matraz 5.00 g de 2-bromo- 1-(3-metoxifenil)etanona, 4.80 g de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina en 220 mi de n-propanol y se añaden 2.57 g de hidrógenocarbonato de sodio. Se calienta a 80°C durante 20 h, se deja enfriar y concentra la mezcla de
reacción bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se decanta, seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se concentra. Se obtienen 7.47 g de compuesto.
Espectro R N 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.35 (s, 12H); 3.85 (s, 3H); 6.9 (d, 1H); de 7.35 a 7.45 (m, 2H); de 7.5 a 7.6 (m, 3H); 8.45 (s, 1H); 8.8 (s, 1H).
M + H = 351.
6.2 Hidrocloruro (1:1) de ácido 2-(3-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridina-6-borónico.
Se disuelven 7.47 g de 2-(3-metoxifenil)-6-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina en 236 mi de acetona y 118 mi de agua; se añaden, gota a gota y con agitación, 213 mi de ácido clorhídrico 1N y se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El sólido obtenido se tritura con éter dietílico y se recoge por filtración, y seca en estufa bajo presión reducida a 60°C. Se obtienen 5.80 g de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 3.75 (s, 3H); 6.95 (d, 1H); de 7.3 a 7.65 (m, 3H); 7.8 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.9 (s, 1H).
M + H = 325.
6.3 (3-bromo-2-fluorofenil)metanol.
Se ponen en solución 2.00 g de 3-bromo-2-fluorobenzaldeh ido en 98 mi de metanol; se añaden por partes
560 mg de borohidruro de sodio. La mezcla se agita a
I : temperatura ambiente durante 2 horas y el solvente se evapora bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separa, seca y concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol. Se obtienen 1,56 g de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 4.60 (d, 2H); 5.4 (t, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.6 (m, 1H).
M + H = 206.
{2-fluoro-3-[2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirid¡n-6-il]fenil}metanol.
Se disuelven 300 mg de (3-bromo-2-fluorofenil)metanol en 15 mi de tolueno y 5 mi de etanol y se desgasea bajo corriente de argón durante 10 mn. Se añaden 101 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, 580 mg de ácido 2-(3-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridina-6-borónico y 5 mi de una solución 2M de carbonato de sodio. La mezcla se calienta 16 horas a 80°C y concentra bajo presión reducida después de enfriar a temperatura ambiente. El resto se recoge entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separa, seca y concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/acetato de etilo. Se obtienen 254 mg de compuesto.
PF = 143 - 144°C.
Espectro R N H (DMSO-d6, d en ppm): 3.85 (s, 3H); 4.65 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 6.95 (d, 1H); de 7.3 a 7.4 (m, 2H); 7.45 (d, 1H); de 7.5 a 7.65 (m, 4H); 7.7 (d, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.75 (s, 1H).
+ H = 349.
Ejemplo 7: 1 -{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il]-4-f luorofenil}etanol (compuesto 22 de la tabla).
3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-fluorobenzaldehído.
Bajo una corriente de argón, se ponen 800 mg de 6-bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina, 437 mg de ácido 2-fluoro-5-formil-bencenoborónico y 150 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio en un matraz que contiene una mezcla de 8 mi de acetonitrilo, 8 mi de tolueno y 10 mi de una solución 0.5 M de carbonato de sodio previamente desgaseada bajo corriente de argón. La mezcla se calienta 5 horas a 75°C y se diluye con una mezcla de agua y de acetato de etilo después de enfriar. Se separa la fase orgánica, seca y concentra a presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/acetato de etilo. Se obtienen 486 mg de compuesto.
Espectro RMN H (DMSO-d6, d en ppm): de 7.65 a 7.75 (m, 4H); 8.05 (d, 1H); de 8.15 a 8.25 (m, 4H); 8.35 (d, 1H); 8.7 (s, 1H).
M + H = 351.
7.2 1-{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-f luorofenil}etanol .
Se ponen 470 mg de 3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]pjridin-6-¡l]-4-fluorobenzaldeh ido en un matraz y se disuelven en 90 mi de éter dietílico y 45 mi de tetrahidrofurano. Se enfría a 0°C con un baño de hielo y se añaden gota a gota 4 mi de una solución 1 M de bromuro de metilmagnesio en éter dibutílico. Se agita la mezcla en el baño de hielo durante 1.30 H y se añaden 22 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y concentra a presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol. Se obtienen 401 mg de compuesto.
PF = 180 - 182°C.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.55 (d, 3H); 5.0 (c, 1H); de
7.15 a 7.25 (m, 1H); de 7.3 a 7.6 (m, 6H); 7.75 (d, 1H); de 7.85 a 8.0 (m, 3H); 8.4 (s, 1H).
M + H = 367.
Ejemplo 8: ( + )-1 -{3-[2-(4-clorofenil)imídazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il]-4-f luorofenil}etanol (compuesto 29 de la tabla).
Se depositan 170 mg de 1 -{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-fluorofenil}etanol racémico (compuesto obtenido en la etapa 7.2) en una columna ChiralPAK AD LOT CFB0320µ?? 50 x 350 mm. Se eluye con una mezcla de metanol, de etanol y dé heptano 20/30/50. Se obtienen 60 mg del compuesto menos retenido.
I ! alfaD = +18.1 (c = 0..502, metanol); +13.3 (c = 0.446, DMSO).
PF = 187 - 187.5°C.
RMN H (DMSO-d6, d en ppm): 1.4 (s, 3H); 4.8 (m, 1H); 5.25 (s, 1H); 7.3 (t, 1H); de 7.4 a 7,55 (m, 4H); 7.6 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 8.0 (d, 2H); 8.5 (s, 1H); 8.8 (s, 1H).
Ejemplo 9: (-)-1 -{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-fluorofenil}etanol (compuesto 30 de la tabla).
Procediendo como se describe en el ejemplo 8, y a partir de 170 mg de 1 -{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 , 2 - a] p i r id i n -6-i l]-4-fluorofenil}etanol racémico, se obtienen 62 mg del compuesto más retenido.
alfaD - -13.2 (c = 0.318, metanol); -13.5 (c = 0.308, DMSO). PF = 184 - 185°C.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.4 (s, 3H); 4.8 (m, 1H); 5.25 (s, 1H); 7.3 (t, 1H); de 7,4 a 7.55 (m, 4H); 7.6 (d, 1H); 7. ,7 (d, 1H); 8.0 (d, 2H); 8.5 (S, 1H); 8.8 (s, 1H).
Ejemplo 10: {2-[2-(2,4-dif I uorofen i l)im¡dazo[1 ,2-a] pirid i ?-6-i I]-6-f luorofenil}metanol (compuesto 31 de la tabla).
10.1 2-(2,4-difluorofenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina.
Procediendo como en la etapa 4.1, partiendo de 4.76 g de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina y de 5.09 g de 2-bromo-1 -(2,4-difluorofenil)etanona, se obtienen 4.84 g de compuesto.
RMN H (DMSO-d6, d en ppm): 1.35 (s, 12H); 7.25 (t, 1H); de 7.35 a 7.45 (m, 2H); 7.6 (d, 1H); de 8.25 a 8.35 (m, 1H); 8.45 (s, 1H).; 8.9 (s, 1H)
M+ = 356.
10.2 {2-[2-(2,4-difluorofenU)imida2o[1,2-a]piridin-6-¡l]-6-f luorofenil}metanol.
En un tubo bajo presión, se desgasea bajo argón una mezcla de 9.5 mi de DME y de 3.5 mi de una solución 2M de carbonato de sodio, se añade el compuesto preparado en 10.1, 0.29 g de 2-bromo-6-fluorofenilmetanol y 81 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, se cierra el tubo y se deja agitar en un baño termostatizado a 100°C durante 24 h. Se enfría la mezcla de reacción, se evapora el solvente bajo presión reducida y se recoge el resto entre agua y diclorometano. Se filtra el precipitado entre las 2 fases, seca y purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol . Se obtienen 190 mg de compuesto que se recristalizan en una mezcla propan-2-ol / éter diisopropílico. Se obtienen 117 mg de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6> d en ppm): 4.45 (d, 2H); 5.25 (t, 1H); de 7.2 a 7.35 (m, 3H); de 7.4 a 7.55 (m, 3H); 7.7 (d, 1H); 8.35 (m, 2H); 8.75 (s, 1 H).
PF = 216.5 - 217.5°C.
Ejemplo 11: 2-{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-dif luorofenil}propan-2-ol (compuesto 35 de la tabla).
11.1 2-(3-bromo-2,6-dif luorofenil)propan-2-ol.
Bajo una corriente de argón, se introducen en un matraz 6.3 mi de una solución 2 M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano (previamente titulada a 0.86 M) en 5 mi de tetrahidrofurano. Se enfría la mezcla a -78°C y se añaden gota a gota 0.59 mi de 1 -bromo-2,4-difluorobenceno. Se agita la mezcla a -78°C durante 30 min y se añade acetona en cuatro fracciones de 0.5 mi. El medio de reacción se vierte en 20 mi de ácido clorhídrico 1N después de volver a temperatura ambiente. La fase orgánica se extraída con éter dietílico se lava dos veces con 20 mi de agua, se separa, seca sobre sulfato de magnesio y concentra bajo presión reducida. El aceite obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 0.50 g de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.6 (m, 6H); 5.4 (s, 1H); de
6.95 a 7.15 (m, 1H); de 7,6 a 7.75 (m, 1H). 1
11.2 2-{3-[2-(4-clorofenit)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-2,6-dif luorofenil}propan-2-ol.
Se disuelven 500 mg del compuesto obtenido en la etapa 11.1 en 21 mi de tolueno y 7 mi de etanol y se desgasea bajo corriente de argón durante 10 mn. Se añaden 138 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, 799 mg de ácido 2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina-6-borónico (compuesto obtenido de acuerdo al protocolo descrito en el ejemplo 4.2) y 5 mi de una solución 2M de carbonato de sodio. La mezcla se calienta 1.30 H
I
a 80°C y concentra bajo presión reducida después de enfriar a temperatura ambiente. El resto se recoge entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separa, seca y concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. El sólido obtenido se tritura en éter diidopropílico, se recoge por filtración y seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 383 mg de compuesto.
PF = 191 - 192°C.
Espectro R N 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.65 (s, 6H)¡ 5.3 (s, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.55 (m, 3H); 7.7 (m, 1H); 8.05 (d, 2H); 8.5 (s, 1H); 8.75 (s, 1H).
Ejemplo 12: 2-[2-cloro-3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil]propan-2-ol (compuesto 66 de la tabla).
12.1 3-bromo-2-cloro-N-metoxi-N-metil-benzamida.
Se ponen en un matraz 500 mg de ácido 3-bromo-2-clorobenzoico en 12.5 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se enfría a 0°C con un baño de hielo y se añaden 228 mg de hidrocloruro de ?/,?-dimetilhidroxilamina, 814 mg de hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0.21 mi de piridina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se evapora bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y diclorometano. La fase orgánica separada se lava una vez con una solución saturada de cloruro de amonio y una vez con una solución saturada de
hidrógenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y concentra bajo presión reducida. Se obtienen 500 mg de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 3.3 (s, 3H); 3.45 (s, 3H); 7.35 (t, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.85 (d, 1H).
12.2 1 -(3-bromo-2-clorofenil)etanona.
Se ponen 0.5 g de compuesto obtenido en la etapa 12.1 en un matraz y se disuelven en 18 mi de tetrahidrofurano. Se enfría a 0°C con un baño de hielo y se añaden gota a gota 2.7 mi de una solución 3M de bromuro de metilmagnesio en éter etílico (previamente titulada a 2M). Se deja agitar a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se hidroliza a 0°C con agua y una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 0.380 g de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 2.6 (s, 3H); 7.4 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7:95 (d, 1H).
12.3 1 -[2-cloro-3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]etanona.
Se disuelven 380 mg de compuesto obtenido en la etapa 12.2 en 16 mi de tolueno y 8 mi de etanol y se desgasea bajo corriente de argón durante 10 mn. Se añaden 113 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, 654 mg de ácido 2-(4-
clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina-6-borónico (compuesto obtenido i de acuerdo al protocolo descrito en el ejemplo 4.2) y 4.07 mi de una solución 2M de carbonato de sodio. La mezcla de reacción se calienta 2 horas a 80°C y concentra bajo presión reducida después de enfriar a temperatura ambiente. El resto se recoge entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava 2 veces con agua, 2 veces con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, y concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/acetato de etilo. El sólido obtenido se tritura en éter diidopropílicó, se recoge por filtración y seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 259 mg de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6l d en ppm): 2.65 (s, 3H); 7.35 (d, 1H); de 7.5 a 7.65 (m, 3H); 7.7 (m, 3H); 8.05 (d, 2H); 8.5 (s, 1H); 8.7 (s, 1H). ? ¡
12.4 2-[2-cloro-3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil]propan-2-ol.
Bajo una corriente de nitrógeno, se ponen 150 mg del compuesto obtenido en la etapa 12.3 en un matraz y se disuelven en una mezcla de 26 mi de éter dietílico y 13 mi de tetrahidrofurano anhidros. Se enfría a 0°C con un baño de hielo y se añaden gota a gota 0.59 mi de una solución 3M de bromuro de metilmagnesio en éter etílico (previamente titulada a 2M). Se deja agitar a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se hidroliza a 0°C con agua y una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/acetato de etilo. El sólido obtenido se tritura en éter diidopropílico, se recoge por filtración y seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 25 mg de compuesto.
PF = 230 - 231 °C.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.65 (s, 6H); 5.35 (s, 1H); 7.3
(d, 1H); de 7.35 a 7.45 (m, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.05 (d, 2H); 8.45 (s, 1H); 8.6 (s, 1H).
Ejemplo 13: 1-[2-cloro-3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]etanol (compuesto 67 de la tabla).
A 100 mg de compuesto obtenido en la etapa 12.3 disueltos en 13 mi de metanol y enfriados a 0°C, se añaden por partes 99 mg de borohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evapora el solvente a presión reducida. El resto se recoge entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/acetato de etilo. El sólido obtenido se tritura en éter diidopropílico, se recoge por filtración y seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 73 mg de compuesto.
PF = 170 - 172°C.
RMN H (DMSO-de, d en ppm): 1.4 (d, 3H); 5.15 (m, 1H); 5.45 (d, 1H); 7.3 (d, 1H); 7.4 (d, 1H); de 7.45 a 7.55 (m, 3H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.05 (d, 2H); 8.45 (s, 1H); 8.6 (s, 1H).
Ejemplo 14: {2-fluoro-6-[2-(4-fluorofenil)imidazo[ ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol (compuesto 53 de la tabla).
14.1 (2-bromo-6-fluorofenil)metanol.
Se ponen en solución 20.0 g (0098 moles) de 2-bromo-6-fluorobenzaldehído en 500 mi de metanol y se enfría en un baño de hielo; se añaden por partes 3.72 g (0.098 moles) de borohidruro de sodio. La mezcla se agita en frío durante 1 hora y el solvente se evapora bajo presión reducida. El resto se recoge entre diclorometano y agua, la fase orgánica se separa, seca y concentra a presión reducida. El resto se cristaliza en pentano. Se obtienen 18.1 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 2.15 (t, 1H); 4.95 (d, 2H); de 7.05 a 7.3 (m, 2H); 7.45 (d, 1H).
14.2 (2-bromo-6-fluorobenciloxi)íerc-butildimetilsilano.
En un matraz de 500 mi, se disuelven 15.7g (0.076 moles) del compuesto obtenido anteriormente en 230 mi de THF y se añaden 7.8 g (0.115 moles) de imidazol y 13.8g (0.092 moles) de rerc-butildimetilclorosilano y se agita la mezcla de reacción durante 16 horas. Se evapora el solvente bajo presión reducida, se recoge el resto entre agua y éter dietílico, se decanta, se lava la fase orgánica con agua y seca sobre sulfato de sodio. Después
de evaporar el solvente, se recogen 25 g de aceite.
RMN 1H (CDCh, d en ppm): 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.7 (s, 2H); de 6.8 a 7.05 (m, 2H); 7.25 (d, 1H).
14.3 5-[2-(ferc-butildimetilsilaniloximetil)-3-fluorofenil]piridin-2-ilamina.
Se disuelven 6.4 g del compuesto obtenido en 14.2, 4.40 g de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina, 30 mi de una solución 2M de carbonato de sodio y 816 r g de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio en 80 mi de N,N-dimetilformamida y se ponen en un matraz bajo corriente de argón. La mezcla se calienta 2 h a 80°C. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se evaporan los solventes a presión reducida y se recoge en resto entre agua y acetato de etilo y se elimina un insoluble por filtración sobre celita. La fase orgánica se decanta, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y seca sobre sulfato de sodio. El compuesto se purifica por cromatografía eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol. Se obtienen 4,58 g de aceite.
RMN H (CDCI3, d en ppm): 0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.4 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); de 7.35 a 7.45 (m, 2H); 8.0 (s, 1H).
M + H = 351 ausencia 1 H
14.4 6-[2-(ferc-butildimetilsilaniloximetil)-3-fluorofenil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina.
Se pesan 58 mg (0.7 mmoles) de bicarbonato de sodio en un
tubo de microondas. Se añaden 83 mg (0.25 mmoles) del compuesto obtenido en 14.3 en solución en 2 mi de propan-1-ol y 0.375 mmoles de 1 -(4-fluorofenil)-2-bromoetanona en solución en 1 mi de propan-1-ol. El tubo se sella y agita a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se añaden 200 mg de propanotiol en sílice (Biotage Sí-Thiol) y la mezcla se agita 6 h a temperatura ambiente, se filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El compuesto se utiliza tal cual para la etapa siguiente.
14.5 {2-f luoro-6-[2-(4-f luorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol.
El compuesto bruto obtenido en 14.4 se disuelve en 5 mi de THF que contiene 0.5 mmoles de fluoruro de tetrabutilamonio hidratado. La mezcla se agita 16 h a temperatura ambiente y el solvente se evapora bajo presión reducida. El compuesto se purifica por cromatografía. Se obtienen 24.9 mg de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 4.45 (d, 2H); 5.3 (t, 1H); 7.3 (m, 4H); de 7.4 a 7.5 (m, 2H); 7.65 (d, 1H); 8.05 (m, 2H); 8.45 (s, 1 H); 8.65 (s, 1 H).
Ejemplo 15: {3-[2-(3,4-dif luorofenil)imidazo[1 , 2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorofenil} metanol (compuesto 40 de la tabla).
15.1 (3-bromo-2,6-dif luorofenil)metanol.
Se ponen en solución 20 g de 3-bromo-2,6-difluorobenzaldehído en 450 mi de metanol y se enfría en un baño de hielo; a continuación se le añade en porciones 3.42 g de
borohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evapora el solvente a presión reducida. El resto se recoge entre diclorometano y agua, la fase orgánica se separa, seca y concentra a presión reducida. El resto se cristaliza en n-pentano. Se obtienen 14.6 g de compuesto.
Espectro RMN H (CDCI3, d en ppm): 2.0 (s, 1H); 4.9 (s, 2H); de 6.85 a 7.0 (m, 1H); de 7.5 a 7.65 (m, 1H).
15.2 (3-bromo-2,6-dif luorobenciloxi)ferc-butildimetils¡lano.
Se disuelven 11.15 g del compuesto obtenido en 15.1 en 150 mi de THF, se añaden 5.1 g de imidazol y 9.04 g de cloro-rerc-butildimetilsilano y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se evapora el solvente, se recoge el residuo con agua y éter dietílico, decanta, lava la fase orgánica con agua y seca sobre sulfato de sodio. Se evapora el solvente a presión reducida. Se obtienen 17.5 g de aceite.
Espectro RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 0.0 (s, 6H); 0.8 (s:, 9H); 4.65 (s, 2H)¡ de 6.65 a 6.7 (m, 1H); de 7.3 a 7.4 (m, 1H).
15.3 5-[3-(rerc-butildimetilsilaniloximetil)-2,4-dif luorofenil]piridin-2-¡ lamina.
Se disuelven 6.7 g del compuesto obtenido en 15.2, 4.40 g de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-i lamina , 30 mi de una solución 2M de carbonato de sodio y 816 mg de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio en 80 mi de N,N-dimetilformamida y se ponen en un matraz bajo corriente de argón. La mezcla se calienta 2 h a 80°C. Después de enfriamiento
a temperatura ambiente, se evaporan los solventes a presión reducida y se recoge en resto entre agua y acetato de etilo y se elimina un insoluble por filtración sobre celita. La fase orgánica se decanta, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y seca sobre sulfato de sodio. El compuesto se purifica por cromatografía eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol. Se obtienen 4.25 g de sólido blanco.
MN H (DMSO-d6, d en ppm): 0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.4 (s, 2H); 6.05 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); de 7.35 a 7.45 (m, 2H); 8.0 (s, 1 H).
+ H = 351.
15.4 5-[3-(ferc-butildimetilsilaniloximet¡l)-2,4-d¡f luorofenil]-2-(3,4-dif luorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina.
Se pesan 58.8 mg (0.7 mmoles) de bicarbonato de sodio en un tubo de microondas. Se añaden 87.5 mg (0.25 mmoles) del compuesto obtenido en 15.3 en solución en 2 mi de propan- ?? y 0.375 mmoles de 2-bromo-1 -(3,4-difluorofenil)etanona en solución en 1 mi de propan-1-ol. El tubo se sella y se agita a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se le añaden 200 mg de propanotiol sobre sílice (Biotage Si-Tiol) y la mezcla se agita 6 h a temperatura ambiente, después se filtra. El resto se lava 2 veces con 2 mi de propan-1-ol y el filtrado se evapora. El compuesto se utiliza tal cual para la etapa siguiente.
15.5 {3-[2-(3,4-difluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-
dif luorofen i l}m etanol.
El compuesto bruto obtenido en 15.4 se disuelve en 5 mi de THF que contiene 0.5 mmoles de fluoruro de tetrabutilamonio hidratado. La mezcla se agita 16 h a temperatura ambiente y el solvente se evapora bajo presión reducida. El compuesto se purifica por cromatografía. Se obtienen 49.6 mg de compuesto.
RMN 1H (DMSO-de, d en ppm): 4.6 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.45 (d, 1H); de 7.5 a 7.6 (m, 1H); de 7.6 a 7.7 (m, 2H); de 7.8 a 7.85 (m, 1H); de 7.95 a 8.05 (m, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.75 (s, 1H).
Ejemplo 16: {2-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-6-fluorofenil}metanol (compuesto 68 de la tabla).
16.1 6-[2-( íerc-butildimetilsilaniloximetil)-3-f luorofen i l]-2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina.
En un matraz de tres bocas de 100 mi, equipado con un agitador magnético y mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, se introducen 1.2 g (3.61 mmoles) de compuesto obtenido en 14.3, 0.94 g (3.97 mmoles) de 2-bromo-(4-clorofenil)etanona y 0.42 g (5.05 mmoles) de hidrogenocarbonato de sodio y 35 mi de etanol absoluto. Después de 18 horas de agitación a 80°C, la mezcla de reacción se lleva a temperatura ambiente, concentra bajo presión reducida y se diluye con 50 mi de agua y 100 mi de CH2CI2. Se decanta y seca la fase orgánica con sulfato de sodio. Se purifica el sólido obtenido después de evaporar el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano y de acetona. Se obtienen así 1.47 g del i producto esperado.
R.M.N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H)¡ 4.5 (d, 2H); 7.05 (m, 2H); 7.3 (m, 5H); 7.55 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.35 (s, 1H).
16.2 {2-[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-6-fluorofenil}metanol.
A una solución de 1.4 g (3 mmoles) del compuesto obtenido en 16.1 en 50 mi de THF, mantenida bajo atmósfera inerte y agitada a temperatura ambiente, se añaden 1.57 g (5.99 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio. Después de 1 hora de reacción a temperatura ambiente, el solvente se evapora bajo presión reducida. El resto se diluye con 20 mi de agua y 50 ml_ de diclorometano. Se decanta y se extrae la fase acuosa con 2x20 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan tres veces con 20 mi de agua, se secan sobre sulfato de sodio y concentran bajo presión reducida. Se purifica el sólido resultante por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol. El sólido obtenido se recristaliza en alcohol etílico absoluto. Los cristales formados se filtran y secan a 100°C bajo presión reducida. Se obtienen 0.60 g del producto esperado.
R.M.N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 4.45 (d, 2H); 5.3 (t,1H); 7.3 (m,2H); 7.55 - 7.4 (m, 4H); 7.7 (d, 1H); 8.05 (d, 2H); 8.5 (s, 1H); 8.7 (s, 1H).
PF°: 229 - 230°C.
Ejemplo 17: 2-(4-clorofenil)-6-[3-fluoro-2-[(2-metoxi-etil)oximetil]fenil]imidazo[1 ,2-a]piridina (compuesto 69 de la tabla).
En un matraz de 50 mi se introducen 0.4 g (1.13 mmoles) de compuesto preparado en la etapa 16.2, 0.47 g (3.39 mmoles) de 1 -bromo-2-metoxietano y 3.28 g (22.6 mmoles) de fluoruro de potasio al 40% sobre alúmina. La mezcla se diluye con 10 mi de acetonitrilo y 10 mi de A/,/V-dimetilformamida y se agita a 80°C durante 4 horas. Después de este tiempo, la mezcla enfriada se filtra. El solvente se evapora bajo presión reducida y el resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetona y de diclorometanoi El sólido obtenido después de evaporar el solvente bajo presión reducida se lava en ebullición de éter isopropílico, se filtra en frío y seca a 100°C bajo presión reducida. Se aislan así 120 mg del producto esperado.
R.M.N. H (DMSO D6), d (ppm): 3.45 (s, 3H); 3.65 (t, 2H), 3.75 (t, 2H); 4.5 (s, 2H); 7.15 (m, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.45 (m, 3H); 7.7 (d, 1H); 7.95 (m, 3H); 8.65 (s, 1H).
PF = 104 - 105°C
Ejemplo 18: Preparación de los compuestos 70 a 81.
18.1 Hidrobromuro de [2-imino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-pir¡din-1 -il]acetato de etilo.
Se ponen en un matraz 5.0 g de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-
dioxaborolan-2-M)p¡ridin-2-¡lam¡na en 7.6 mi de 2-bromoacetato de etilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se forma un precipitado que se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y con etanol y seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 8.78 g de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.3 (m, 15H a verificar); de 4.1 a 4.25 (m, 2H)¡ 5.2 (s, 2H); 7.1 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); 9.0 (s, 1H).
M + H = 388.
18.2 2-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina (compuesto intermedio (Xa)).
En un matraz se ponen 8.78 g de compuesto obtenido de acuerdo al protocolo descrito en 18.1 en 20 mi de POCI3. La mezcla de reacción se calienta a 105°C durante 16 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El resto se recoge entre diclorometano y agua a 0°C y se añad'eiuna solución acuosa al 30% de NH4OH hasta pH básico. Se separa la fase orgánica, seca sobre sulfato de magnesio y concentra a presión reducida. Se obtienen 4.3 g de compuesto.
PF = 115 - 120°C.
Espectro RMN H (DMSO-d6> d en ppm): 1.35 (m, 12H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.85 (s, 1H).
M + H = 279.
18.3 6-[2-(íerc-butildimetilsilaniloximetil)-3-fluorofenil]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina.
Se desgasean bajo corriente de argón 100 mi de una mezcla 85/15 de THF y de agua y se añaden 5.3 g del compuesto preparado en 9.2, 6.07 g de 2-cloro-6-(4,4,5,5,-tetrametil-1 ,2,3-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina obtenida como en 1:8.2, 18.6 g de carbonato de cesio y 466 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio. Se agita la mezcla 2 horas en un baño termostatizado a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se evaporan bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y éter dietílico. Se elimina un sólido por filtración. La fase orgánica lavada 2 veces con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol. El sólido obtenido se tritura en pentano, se recoge por filtración y seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 4.74 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.5 (s, 2H); de 7.05 a 7.1 (m, 2H); de 7.25 a 7.3 (m, 2H); 7.4 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 8.3 (s, 1H).
M + H = 391.
18.4 Procedimiento de preparación de los compuestos 70 a 81.
18.4.1 Se pesan 0.495 mmoles de acetato de paladio y 0.99 mmoles de S-Phos en un matraz de 100 mi purgado con argón. Se añaden 55 mi de tolueno desgaseado y se
agita la mezcla en un baño de ultrasonidos hasta la solución completa.
18.4.2 Se pesan 0.3 mmoles de ácido arilborónico 'en un tubo de reacción, se añaden sucesivamente 0.36 mmoles de
. ' i fosfato de potasio finamente pulverizado y secado, 0.5 mi de etanol anhidro desgaseado, 0.18 mmoles del compuesto obtenido en 18.3 en solución en 2 mi de tolueno y el tubo se purga con argón. Se añade 1 mi de la solución preparada en 18.4.1. El tubo se cierra y se agita 16 h a 75°C. Se vuelven a añadir 0.5 mi de solución preparada en 18.4.1 y se prolonga el calentamiento durante 10 h. La solución enfriada se diluye con 5 mi de acetato de etilo, se añaden 100 mg de sílice-propanotiol (Biotage Si-Thiol) y la mezcla se agita 4 h a temperatura ambiente. El sólido se separa por filtración y se lava con 2x2 mi de THF. El filtrado se evapora a sequedad y el resto se utiliza tal cual para la etapa siguiente.
18.4.3 En un tubo de reacción, se mezcla el compuesto obtenido en 18.4.2, 0.36 mmoles de fluoruro de cesio en solución en 3 mi de metanol y 21 µ? de ácido acético. La solución se agita 16 horas a temperatura ambiente y los solventes se evaporan. El resto se purifica por HPLC eluyendo con una mezcla acetonitrilo/agua.
Ejemplo 19: Preparación de los compuestos 82 a 93.
19.1 6-[3-(ferc-butildimetilsilaniloximetil)-2,4-difluorofenil]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina.
Se desgasean bajo corriente de argón 100 mi de una mezcla 85/15 de THF y de agua y se añaden 5.3 g del compuesto preparado en 15.2, 6.07 g de 2-cloro-6-(4,4,5,5,-tetrametil-1 ,2,3-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina obtenida como en 18.2, 18.6 g de carbonato de cesio y 466 mg de de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio. Se agita la mezcla 2 horas en un baño termostatizado a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se evaporan bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y éter dietílico. Se elimina un sólido por filtración. La fase orgánica lavada 2 veces con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol. El sólido obtenido se tritura en pentano, se recoge por filtración y seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 4.74 g de compuesto.
RMN 1H (D SO-d6, d en ppm): 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.7 (s, 2H); 7.15 (t, 1H); 7.4 (d, 1H); de 7.5 a 7.6 (m, 2H); 8.0 (s, 1H); 8.65 (s, 1H).
M + H = 409.
19.2 Procedimiento de preparación de ios compuestos 82 a 93.
19.2.1 Se pesan 0.3 mmoles de ácido arilborónico eh un tubo de reacción, se añaden sucesivamente 0.36 mmoles de
i
fosfato de potasio finamente pulverizado y secado, 0.5 mi de etanol anhidro desgaseado, 0.18 mmoles del compuesto obtenido en 19.1 en solución en 2 mi de tolueno y el tubo se purga con argón. Se añade 1 mi de la solución preparada en 18.4.1. El tubo se cierra y se agita 16 h a 75°C. Se vuelven a añadir 0.5 mi de solución preparada en 18.4.1 y se prolonga el calentamiento durante 10 h. La solución enfriada se diluye con 5 mi de acetato de etilo, se añaden 100 mg de sílice-propanotiol (Biotage Si-Thiol) y la mezcla se agita 4 h a temperatura ambiente. El sólido se separa por filtración y se lava con 2x2 mi de THF. El filtrado se evapora a sequedad y el resto se utiliza tal cual para la etapa siguiente.
19.2.2 En un tubo de reacción, se mezcla el compuesto obtenido en 19.2.1, 0.36 mmoles de fluoruro de cesio en solución en 3 mi de metanol y 21 µ? de ácido acético. La solución se agita 16 horas a temperatura ambiente y los solventes se evaporan. El resto se purifica por HPLC eluyendo con una mezcla acetonitrilo/agua.
La tabla 2 ilustra las estructuras químicas de los compuestos de fórmula general (I) objeto de la invención;
Las tablas 3 y la tabla 4 ilustran las características fisicoquímicas de algunos ejemplos de compuestos de acuerdo a la invención.
En estas tablas:
la columna « R » indica la posición de sustitución del
R3 R2
grupo — sobre el núcleo fenilo (2, 3 ó 4); i
R4-0
la columna « PF » indica los puntos de fusión de los productos en grados Celsius (°C) o, cuando los productos han sido aislados en la forma de sólido amorfo o de aceite, están caracterizados por su masa [M + H]¡
en la columna « Sal/base », « - » representa un compuesto en forma de base libre, mientras que « HGI » representa un compuesto en forma de hidrocloruro y la relación entre paréntesis es la relación (ácido: base);
Para los compuestos 29 y 30, las celdas de la columna « Sal/base » indican el resultado del análisis del poder rotatorio de estos compuestos a la longitud de onda de 589 nM; el solvente indicado entre paréntesis corresponde al solvente empleado para realizar la medida del poder rotatorio en grados y la letra « c » indica la concentración del solvente en g/100 mi; DMSO significa dimetilsulfóxido;
« Ph » significa fenilo; « Cl » significa cloro; « F » significa flúor; « Me » significa metilo; « MeO » significa metoxi; « (F2CH)0 » significa difluorometoxi; IsPr significa isopropilo;
en la columna R, la cifra delante del sustituyente muestra la posición de sustitución del grupo R sobre el núcleo fenilo;
« ND » significa no determinado;
Tabla 2
Ejemplo Ri R R4 R3 R2 X Sal/base
19 3-MeO-Ph 3 H H H 2-F
I
20 Ph 2 H H H 3-F HCI (1:1)
21 4-Me-Ph 3 H H H 2-F - 22 4-CI-Ph 3 H Me H 6-F - 23 4-CI-Ph 3 H H H 6-F - 24 4-CI-Ph 3 H H H 6-MeO - 25 4-CI-Ph 3 H Me H 6-MeO - 26 4-CI-Ph 3 H H H 5-CH2OH - 27 2-Naftilo 3 H H H 2-F - 28 Ph 3 H H H 2-F HCI (1:1)
+ 18.1 (c = 0.502, metanol);
29 4-CI-Ph 3 H Me H 6-F
+ 13.3 (c = 0.446, DMSO).
-13.2 (c = 0.318, metanol); - 30 4-CI-Ph 3 H Me H 6-F
13.5 (c = 0.308, DMSO). i
Ejemplo Ri R R4 R3 R2 X Sal/base
31 2,4-diF-Ph 2 H H H 3-F
(
32 2,4-diF-Ph 3 H H H 2,4-diF - 33 3-MeO-Ph 3 H Me Me 6-F - 34 3-MeO-Ph 3 H Me H 6-F - 35 4-CI-Ph 3 H Me Me 2,4-diF - 36 2-Naftilo 2 H Me H 5-F - 37 4-Me-Ph 3 Me H H 2,4-diF - 38 4-N02-Ph 2 H H H 3-F - 4-(Pirrolidin- 39 3 H H H 2,4-diF - 1 -i I) P h
40 3,4-diF-Ph 3 H H H 2,4-diF - 41 2-F-Ph 3 H H H 2,4-diF - 42 3-Br-Ph 3 H H H 2,4-diF - 43 4-MeS02-Ph 3 H H H 2,4-diF - 44 Ph 3 H Me Me 2-Me - 45 2,4-diF 2 H H -(CH2)2-**- MeO- 46 4-CI-Ph 3 H H 2,4-diF - (CH2)2
47 2,4-diF 2 H Me -(CH2)2-**- 48 4-CI-Ph 3 H Me Me 2-OMe - 49 4-CI-Ph 3 H Me H 2-OMe - 50 4-CF3-Ph 2 H H H 3-F
• * Para los compuestos 8 y 9, X está en posición 4 y 2 respectivamente
• ** Para los compuestos 45 y 47, X está en posición 3
• Los compuestos 29 y 30 son los enantiómeros del producto racémico 22.
Tabla 3
F / [M + H] RMN Espectro RMN H (DMSO-d6l d en ppm):
1.6 (s, 6H); 2.5 (m, 3H); 5.0 (s, 1H); de 7.15 a 7.25 (m, 3H); 7.35 (m, 1H); 7.45 (m, 2H);
215-217
7.55 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.0 (d, 2H); 8.4 (s, 1 H); 8.45 (s, 1 H).
2.0 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 2.8 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 5.15 (s, 2H); 7.25 (m, 1H); de 7.3 a
210-212
7.5 (m, 4H); 7.7 (s, 2H); 8.35 (m, 2H); 8.9 (s, 1 H).
3.25 (s, 3H); 3.5 (t, 2H); 3.65 (t, 2H); 4.6 (s, 2H); de 7.25 a 7.35 (m, 1H); 7.45 (d, 1H);
135-136
7.55 (d, 2H); de 7.65 a 7.75 (m, 2H); 8.0 (d, 2H); 8.5 (s, 1H); 8.8 (s, 1H).
1.2 (s, 3H); de 2.0 a 2.15 (m, 2H); 2.8 (m, 1H); 3.05 (m, 1H); 5.15 (s, 1H); 7.1 (m, 1H);
172-174
de 7.2 a 7.35 (m, 3H); 7.4 (t, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.35 (m, 2H); 8.65 (s, 1H).
1.6 (s, 6H); 3.35 (s, 3H); 5.05 (s, 1H); 7.2 (t, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.55 (d, 2H);
174-176
7.7 (m, 2H); 8.0 (d, 2H); 8.5 (s, 1H); 8.7 (s, 1H).
1.4 (d, 3H); 3.45 (s, 3H); 5.15 (m, 2H); 7.25 (t, 1H); 7.35 (d, 1H); de 7.45 a 7.6 (m, 4H);
220-222
7.65 (d, 1H); 8.05 (d, 2H); 8.5 (s, 1H); 8.75 (s, 1H).
Tabla 4
Ej PF / [M + H] RMN Espectro RMN 1 H (DMSO-d6, d en ppm):
1.65 (d, 3H); de 1.8 a 1.95 (m, 4H); de 2.5 a
2.55 (m,2H); de 2.95 a 3.05 (m, 2H); 3.2 (c,
80 [416] 1H); 4.45 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); de 7.25 a
7.35 (m, 4H); de 7.4 a 7.5 (m, 2H); 7.65 (d, 1H); 8.1 (d, 2H); 8.55 (s, 1H); 8.7 (s, 1H).
2.7 (m, 6H); 4.40 (s, 2H); 5.30 (m, 1H); 7.30
81 [408] (m, 2H); 7.45 (m, 2H); 7.75 (m, 2H); 7.85 (m,
2H); 8.60 (s, 1H); 8.70 (s, 1H)
2.1 (s, 3H); 4.60 (s, 2H); 5.3 (m, 1H); 7.25
(m, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.60 (m, 4H); 7.75 (s,
82 [394]
1H) 8.3 (s, 1H); 8.45 (m, 1H,); 8.85 (s, 1H); 10 (s, 1H)
4.55 (s, 2H); 4.60 (s, 2H); 5.2 (m, 1H); 5.35
83 [367] (m, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.40 (m, 3H); 7.65' (m,
2H); 7.95 (m, 2H,); 8.45 (s, 1H); 8.75 (s, 1H):
4.55 (m, 4H); 5.30 (m, 2H); 7.25 (m, 2H);
7.45 (m, 2H);7.60 (m, 1H); 7.70 (m, 1H); 7.85
84 [367]
(d, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.75 (s,
1H);
2.95 (s, 6H); 4.60 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 7.25
85 [408] (t, 1H); 7.45 (m, 3H); 7.65(m, 2H); 8.05
(m,2H); 8.50 (s, 1H); 8.75 (m, 1H)
Ej PF / [M + H] RMN Espectro RMN 1H (DMSO-d6) d en ppm):
1.65 (d, 3H); de 1.8 a 2.05 (m, 4H); de 2.5 a 2.6 (m,2H); de 2.9 a 3.0 (m, 2H); 3.2 (c, 1H);
92 [434] 4.6 (d, 2H); 5.35 (t, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.4
(m, 1H); de 7.55 a 7.7 (m, 4H); 8.1 (d, 1H); 8.5 (s, 1 H); 8.75 (s, 1H).
2.9 (s, 6H); 4.58 (m, 2H); 5.35 (m, 1H); 7.28
93 [426] (m, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.7 (m, 3H); 7.9 (m,
1H,); 8.6 (s, 1H); 8.79 (s, 1H).
Los compuestos de acuerdo a la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto modulador sobre NOT.
Evaluación de la actividad in vitro sobre células N2A
Se ha evaluado la actividad de los compuestos de acuerdo a la invención sobre una línea celular (N2A) que expresa de manera endógena el receptor de ratón Nurrl y que está transfectadas de manera estable con el elemento de respuesta que une ÑOT (NBRE) acoplado con el gen indicador luciferasa. Las CE50 están comprendidas entre 0.01 y 10 µ?. Los ensayos se han realizado de acuerdo al modo de operación descrito más adelante.
La estirpe celular Neuro-2A proviene de un proveedor comercial estándar (ATCC). El clon Neuro-2A se ha obtenido a partir de un tumor espontáneo proveniente de una cepa de ratón
A albino por R.J Klebe y colaboradores Esta estirpe Neuro-2A se
transfecta a continuación de manera estable con 8NBRE-luciferasa. Se cultivan las células N2A-8NBRE hasta la confluencia en frascos de cultivo de 75 cm2 que contienen DMEM enriquecido con 10% de suero fetal de ternero, 4.5 g/l de glucosa y 0.4 mg/ml de geneticina. Después de una semana de cultivo, las células se recuperan mediante tripsina al 0.25% durante 30 segundos, se vuelven a poner en suspensión en DMEM sin rojo de fenol, que contiene 4.5 g/l de glucosa, 10% de suero deslipidado Hyclone y se depositan en placas blancas de 96 pocilios con fondo transparente. Se depositan las células a razón de 60.000 por pocilio en 75 µ? durante 24 horas antes de la adición de los productos. Se aplican los productos en 25 µ? y se incuban 24 horas adicionales. El día de la medida, se añade a cada pocilio un volumen equivalente (100 µ?) de Steadylite, y después se esperan 30 minutos para obtener una lisis completa de las células y la producción máxima de señal. Las placas se miden en un contador de luminiscencia para microplacas después de haber sido selladas con una película adhesiva. Los productos se preparan en forma de solución madre a 10~2 M, y se diluyera en DMSO al 100%). Cada concentración de producto se diluye previamente en medio de cultivo antes de la incubación con las células, conteniendo así 0.625% final de DMSO.
Por ejemplo, los compuestos No. 3, 8, 11, 17, 29, 33, 37, 38, 42 han mostrado una CE50 respectivamente 0.5; 42; 7.5;, 93; 0.1; 25, 74; 211; 1 nM. Parece pues que los compuestos de
acuerdo a la invención tienen un efecto modulador de NOT. 1
Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar por tanto para la preparación de medicamentos para su aplicación en terapéutica en el tratamiento o en la prevención de
i enfermedades que implican a los receptores NOT.
Así, de acuerdo a otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable.
Estos medicamentos encuentran su utilización en terapéutica, principalmente en el tratamiento y la prevención de enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, tauopatías (por ejemplo, parálisis progresiva supranuclear, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick); traumatismos cerebrales como isquemia y traumatismos craneales y epilepsia; enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de déficit de atención con hiperactividad; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, como esclerosis en placa, encefalitis, mielitis y encefalomielitis y otras enfermedades inflamatorias, como patologías vasculares, aterosclerosis, inflamaciones de las articulaciones, artrosis, artritis reumatoide; osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa; enfermedades inflamatorias alérgicas, tales como asma, enfermedades
autoinmunes como diabetes tipo 1, lupus, esclerodermias, Síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Addison y otras enfermedades inmunomediadas; osteoporosis; cánceres.
Estos compuestos también se podrían utilizar como tratamiento asociado en los injertos y/o trasplantes de células madres.
De acuerdo a otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo a la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo a la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Tales excipientes se eligen de acuerdo a la forma i farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, puede administrarse en forma unitaria de administrácion, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, granulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo a la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo a la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Compuesto de acuerdo a la invención 50.0 mg
Manitol 223.75 mg
Croscarmelosa sódica 6.0 mg
Almidón de maíz 15.0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg
Estearato de magnesio 3.0 mg
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; no estando tales dosificaciones fuera del alcance de la invención. De acuerdo a la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico de acuerdo al modo de administración, el peso y la respuesta de tal paciente.
La presente invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo a la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Compuestos de fórmula (I): (i) en donde: Ri representa: un grupo fenilo o un grupo naftilo, pudiendo estar estos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S(0)alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S(0)2(a|quilo de 1 a 10 átomos de carbono), hidroxilo, ciano, nitro, hidroxialquileno de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb-alquileno de 1 a 10 átomos i de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono-alquileno de 1 a 10 átomos de carbono-oxi, NRaRb, CONRaRb, S02NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, NRcC(0)ORe, NRcS02Re, arilalquileno de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo monocíclico, estando el arilo o el heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb, hidroxilo, oxo, nitro, ciano u OCO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; X representa de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro, seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb, ciano, nitro, pudiendo estar el alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados entre un halógeno, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb o hidroxilo; R2 y R3 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, estando éste grupo sustituido opcionalmente con un grupo Rf; un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; R2 y X pueden formar juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo carbonado de 5 a 7 átomds: de carbono; R4 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo Rf¡ un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, NRcC(0)ORe o arilo, estando el arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilalquileno de 1 a 10 átomos de carbono o arilo; o Ra y Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperacina, homopiperacina, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de 1 á' 10 átomos de carbono, arilo o arilalquileno de 1 a 10 átomos de carbono; i Re y Rd representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilalquileno de 1 a 10 átomos de carbono, arilo; o Re y Rd forman juntos un grupo alquileno de 2 a 5 átomos de carbono; Re representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilalquileno de 1 a 10 átomos de carbono, arilo; o Re y Re forman juntos un grupo alquileno de 2 a 5 átomos de carbono; Rf representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxilo, ; i ciano, NRaRb, C(0)NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, NRcCOORe, S02NRaRb, NRcS02Re, arilalquileno de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, estando el arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano u ÓCO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en el estado de base o de sal de adición a un ácido. 2. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , en donde: Ri representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, sustituido 1 I opcionalmente con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente los unos de los otros entre los átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; nitro, -S(0)2(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ciano, tioalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb; NRcCORd, hidroxialquileno de 1 a 10 átomos de carbono, NRcS02Re, CONRaRb, NRcC(0)ORe, S02NRaRb, NRaRb-alquileno de 1 a 10 átomos de carbono; Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o Ra y Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo, morfolinilo; Re y Rd representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; Re representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. 3. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde: X representa 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, pudiéndo estar el alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo; R2 y X pueden formar juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo carbonado de 5 ó 6 carbonos. 4. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R2 y R3 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. 5. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo Rf; Rf representa un grupo alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono. 6. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: la sustitución del grupo R4_0' sobre el núcleo fenilo está en posición 2, 304. 7. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R1 representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos seleccionados independientemente los unos de los otros entre los átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; nitro, -S(0)2(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, piano, tioalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, NRaRb; NRcCORd, hidroxialquileno de 1 a 10 átomos de carbono, NRcS02Re, CONRaRb, NRcC(0)ORe, S02NRaRb, N aRb-alquileno de 1 a 10 i átomos de carbono; Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o Ra y Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo, morfolinilo, Re y Rd representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; Re representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; X representa 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, pudiendo estar el grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo; R2 y X pueden formar juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo carbonado de 5 ó 6 carbonos; R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo Rf; Rf representa un grupo alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; la sustitución del sobre el núcleo fenilo esta en posición 2, 304; en el estado de base o de sal de adición a un ácido. 8. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde; R1 representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente con un halógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; X representa uno o varios halógenos, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R2 y 3 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R2 y X pueden formar juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo carbonado de 6 átomos de carbono; R4 representa un átomo de hidrógeno, en el estado de base o de sal de adición a un ácido. 9. Compuestos: • {3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2-fluorofenil}metanol; • 1 -{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2-fluorofenil}etanol; •{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorofenil}metanol; • 1-{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorofenil}etanol; • 1-{5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2-fluorofenil}etanol; • {3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-5-metilfenil}metanol; •{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-5-metoxifenil}metanol; • 7-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 ,2,3,4 tetra h id ro n aftalen- 1 -ol; • 5-[2-(4-clorofenM)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 ,2,3,4 tetra hidronaftalen-1 - ol; • {3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-metilfenil}metanol; • {5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2-fluorofenil}metanol; • {5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2-metilfeniljmetanol; • {3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il]-2-met¡lfenil}metanol; I • [2-fluoro-4-(2-p-tolilimidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il)fenil]metanol; • [2-fluoro-6-(2-p-tol¡limidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol; • {2-fluoro-6-[2-(3-metoxifenil)¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]fenil}metanol; i • {2-fluoro-4-[2-(3-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol y su idrocloruro; • [2-fluoro-4-(2-fenilimidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-¡l)fen¡l]metanol su hidrocloruro; • {2-fluoro-3-[2-(3-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol; • [2-fluoro-6-(2-fenilimidazo[1,2-a]p¡rid¡n-6-il)fenil]metanol su hidrocloruro; •[2-fluoro-3-(2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol; • 1-{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-fluorofenil}etanol; • {3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-fluorofenil}metanol; • {3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-metoxifenil}metanol; • 1 -{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-metoxifenil}etanol; •{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]- £ (hidroximetil)fenil}metanol; • [2-fluoro-3-[2-(naftil-2-il)imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6- í il]fenil]metanol ; • [2-fluoro-3-(2-fenilimidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il)fenil]metanol su hidrocloruro; • ( + )-1-{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-fluorofenil}etanol; • (-)-1-{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-4-fluorofenil}etanol ; • {2-[2-(2.4-difluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-6-fluorofeniljmetanol; • {3-[2-(2.4-difluorofenil)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorofeniljmetanol; •2-{4-fluoro-3-[2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol; •1-{4-fluoro-3-[2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6- : < ¡l]fenil}etanol; • 2-{3-[2-(4-clorofenil)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-d¡fluorofenil}propan-2-ol ; • 1 -[4-fluoro-2-(2-naftil-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]etanol; • 6-(2.4-difluoro-3-metoximetilfenil)-2-p-tolilimidazo[1 ,2-ajpiridina; • {2-fluoro-6-[2-(4-nitrofenil)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fen¡l}metanol; •{2,6-difluoro-3-[2-(4-pirrolidin-1-¡lfenil)¡midazo[1 ,2- a]piridin-6-il]fenil}metanol; •{3-[2-(3,4-difluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorofeniljmetanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(2-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol; • {3-[2-(3-bromofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2,6-difluorofeniljmetanol; • 2,6-difluoro-3-[2-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol; • 2-[2-metil-3-(2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol; • 7-[2-(2.4-difluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]indan-†-ol; • 2-(4-clorofenil)-6-[2.4-difluoro-3-[(2-metoxi-etil)oximetil]fenil]imidazo[1 ,2-a]piridina; • 7-[2-(2.4-difluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 -metilindan-1 -ol; • 2-{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2-metoxifenil}propan-2-ol; • 1 -{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-2-metoxifenil}etanol; • {2-fluoro-6-[2-(4-trifluorometilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}-metanol; •{2-fluoro-6-[2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(4-pirrolidin-1 - ilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]fenil}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol; • {2-[2-(3,4-dif!uorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-6-fluorofenil}metanol; • 3-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]benzonitrilo; •{2-fluoro-6-[2-(2-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol; • {2-[2-(3-bromofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-6-fluorofenil}metanol; •{2-[2-(4-cloro-3-metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-M]-6-fluorofenil}metanol; • {2-[2-(3-cloro-4-metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-6-fluorofenil}metanol; • {2-fluoro-6-[2-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- , il]fenil}metanol; •3-[6-(2.4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2 il]benzonitrilo; •{2,6-difluoro-3-[2-(4-cloro-3-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin 6-il]fenil}metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(3-cloro-4-metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]fenil}metanol; • {2,6-difluoro-3-[2-(4-metiltiofenil)imidazo[1 , 2-a] p i rid i n-6- l il]fenil}metanol; • 2-[2-cloro-3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-ol; • 1 -[2-cloro-3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)fenil]etanol; • {2-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-6-fluorofeniljmetanol; • 2-(4-clorofenil)-6-[3-fluoro-2-[(2-metoxi-etil)oximetil]fenil]imidazo[1 ,2-a]piridina; • A/-{3-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}acetamida; • {4-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridinT2-il]fenil}metanol •{3-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}metanol; • A-{4-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridjn-2-il]fenil}metanosulfonamida; • 4-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-/V,A/-dimetilbenzamida; •{4-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2^ il]fenil}carbamato de metilo; • 4-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]- A/-metilbenzamida; • /V-{4-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}acetamida; • {2-fluoro-6-[2-(4-morfoliA/-4-ilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol; • 3-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridiri72-il]-?/,/V-dimetilbencenosulfon amida; • (2-fluoro-6-{2-[4-(1 -pirrolidin-1 -iletil)fenil]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il}fenil)metanol; • 2-fluoro-4-[6-(3-fluoro-2-hidroximetilfenM)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-/V, A/-dimetilbenzamida; • /V-{3-[6-(2.4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}acetamida; • {4-[6-(2.4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-2-il]fenil}metanol; • {3-[6-(2.4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}metanol; • 4-[6-(2.4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2 il]-/V,A/-dimetilbenzamida; • {4-[6-(2.4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}carbamato de metilo; •4-[6-(2.4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2 il]-/V-metilbenzamida; • A/-{4-[6-(2.4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}acetamida; • {2,6-difluoro-3-[2-(4-morfolin-4-il-fenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-fenil}metanol; • /V-{3-[6-(2.4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}isobutiramida; •3-[6-(2.4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-A/,A/-dimetilbencenosulfonamida; • (2,6-difluoro-3-{2-[4-(1-pirrolidin-1-il-etil)fenil]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il}fenil)metanol; •4-[6-(2.4-difluoro-3-hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-2-fluoro-/V,A/-dimetilbenzamida. 10. Medicamento, en donde comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable. 11. Composición farmacéutica, en donde comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades neurodegenerativas. 13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de traumatismos cerebrales y de la epilepsia. 14. Utilización de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades psiquiátricas. 15. Utilización de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades inflamatorias. 16. Utilización de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la osteoporosis y los cánceres. 17. Utilización de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, tauopatías, esclerosis en placa. 18. Utilización de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de falta de atención y de hiperactividad. 19. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) (II) (MI) en donde R1 es tal como se ha definido en la reivindicación 1, e Y representa un átomo de halógeno o un derivado de boro con un derivado de fórmula general (III) en donde X se define de conformidad con la reivindicación 1, y Z representa un derivado de boro o de estaño si Y representa un átomo de halógeno, o bien un átomo de halógeno si Y representa un derivado de boro y R5 R3 R2 representa el grupo R4_07 y— · 20. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (VI), en donde R2, R3 y X se definen de conformidad con la reivindicación 1 , y R7 representa R4 o un grupo protector de función hidroxilo PG, y una bromocetona de fórmula general (VII), (VII) en donde R1 se define de conformidad con la reivindicación 1. 21. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (II) en donde R1 se define de conformidad con la reivindicación 1, e Y representa un átomo de halógeno o un derivado de boro con un derivado de fórmula general (III) en donde X se define de conformidad con la reivindicación 1, y Z representa un derivado de boro o de estaño cuando Y representa un átomo de halógeno o Z representa un átomo de halógeno cuando Y representa un derivado de boro, y R5" representa, bien un derivado carbonilado R2CO en donde R2 se define de conformidad con la reivindicación 1, bien un carboxilato de alquilo, para obtener un compuesto de fórmula general (IV), reaccionando el compuesto de fórmula general (IV) con un derivado organometálico para obtener un compuesto de fórmula general (I). 22. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) en donde se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (VI); en donde R2, R3 y X se definen de conformidad con la reivindicación 1, y R7 representa R4 o un grupo protector (PG) de función hidroxilo, una bromocetona de fórmula general (VII), en donde R1 se define de conformidad con la reivindicación 1. 23. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (VI), en donde R2, R3 y X se definen de conformidad con la reivindicación 1 , y R7 representa R4 o un grupo protector (PG) de función hidroxilo, una bromocetona de fórmula general (VII), o Br^^R1 (VM) en donde R1 se define de conformidad con la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula general (VIII) en donde R7 representa un grupo protector de función hidroxilo y a continuación el compuesto de fórmula general (VIII) se desprotege para obtener un compuesto de fórmula general (I). 24. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (XI) en donde X, R2 y R3 se definen de conformidad con la reivindicación 1, y R7 representa el grupo R4, con un derivado de fórmula general (XII) Rl-Z (XII) en donde R1 se define de conformidad con la reivindicación 1, y Z representa un derivado de boro o de estaño, para obtener los compuestos de fórmula general (I). 25. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (XI) En donde X, R2 y R3 se definen de conformidad con la reivindicación 1 , y R7 representa el grupo protector de función hidroxilo, con un derivado de fórmula general (XII) Rl-Z (XII) en donde R1 se define de conformidad con la reivindicación 1, y Z representa un derivado de boro o de estaño, para obtener los compuestos de fórmula general (VIII), R1, R2, R3 y X se definen de conformidad con la reivindicación 1 , y R4 representa un átomo de hidrógeno y a continuación el compuesto de fórmula general (VIII) se desprotege. Compuestos intermedios 27. Procedimiento de síntesis de conformidad con la reivindicación 19, 20, 21, 22, 23, 24 ó 25, en el que los compuestos de fórmulas generales (II), (VI), (X), (XI) son los compuestos de fórmulas generales (Na), (llb), (lie), (lid), (lie), (llf), (llg), (Vía), (Vlb), (Xa), (Xla) y (Xlb).
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