JP5508383B2 - 2−アリール−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン類のポリ置換誘導体、ならびにこの調製および治療用途 - Google Patents
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Description
R1は、フェニル基またはナチフル基を示し、これらの2つの基は、場合により、以下の原子または基:ハロゲン、(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)チオアルキル、−S(O)(C1−C10)アルキル、−S(O)2(C1−C10)アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ(C1−C10)アルキレン、NRaRb(C1−C10)アルキレン、(C1−C10)アルコキシ(C1−C10)アルキレンオキシ、NRaRb、CONRaRb、SO2NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1−C10)アルキル、NRcC(O)ORe、NRcSO2Re、アリール(C1−C10)アルキレン、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから互いに独立して選択される1個以上の原子または基で置換される可能性があり、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールは、場合により、ハロゲンあるいは、(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、NRaRb、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノまたはOCO(C1−C10)アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換され;
Xは、1から4個の置換基を示し、これらは、互いに同じまたは異なり、ハロゲン、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、NRaRb、シアノまたはニトロから選択され、(C1−C10)アルキルは、場合により、ハロゲン、(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、NRaRbまたはヒドロキシルから選択される1個以上の基で置換され;
R2およびR3は、互いに独立して、
水素原子、
(C1−C10)アルキル基、この基は、場合により、Rf基で置換され;
場合により、ハロゲン、あるいは(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、NRaRb、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換されるアリール基、
を示し;
R2およびXは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、5から7個の炭素原子の炭素環を形成することができ;
R4は、
水素原子、
(C1−C10)アルキル基、この基は、場合により、Rf基で置換され;
アリール基、これは、場合により、ハロゲン、あるいは(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、NRaRb、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、(C1−C10)アルキル(CO)−、CONRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1−C10)アルキル、NRcC(O)ORe、またはアリール基から選択される1個以上の置換基で置換され、アリールは、場合により、ハロゲン、あるいは(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、NRaRb、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子、あるいは(C1−C10)アルキル、アリール(C1−C10)アルキレンまたはアリール基を示し;
またはRaおよびRbは、これらが担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、この基は、場合により、(C1−C10)アルキル、アリールまたはアリール(C1−C10)アルキレン基で置換され;
RcおよびRdは、互いに独立して、水素原子、あるいは(C1−C10)アルキル、アリール(C1−C10)アルキレンまたはアリール基を示し;
またはRcおよびRdは、一緒になって、(C2−C5)アルキレン基を形成し;
Reは、(C1−C10)アルキル、アリール(C1−C10)アルキレンまたはアリール基を示し;
あるいは、RcおよびReは、一緒になって、(C2−C5)アルキレン基を形成し;
Rfは、
ハロゲン原子、あるいは(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、NRaRb、C(O)NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1−C10)アルキル、NRcCOORe、SO2NRaRb、NRcSO2Re、アリール(C1−C10)アルキレンまたはアリール基を示し、アリールは、場合により、ハロゲン、あるいは(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、NRaRb、ヒドロキシル、ニトロ、シアノまたはOCO(C1−C10)アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されている。)
式(I)の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物を始めとするこれらの混合物も本発明の範囲内に入る。
(Cx−Ct)基は、x個とt個の間の炭素原子を含む基を意味すると理解される。
R1は、フェニル基またはナチフル基を示し、これらは、場合により、ハロゲン原子、あるいは(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ニトロ、−S(O)2(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、シアノ、(C1−C10)チオアルキル、NRaRb、NRcCORd、ヒドロキシ(C1−C10)アルキレン、NRcSO2Re、CONRaRb、NRcC(O)ORe、SO2NRaRbまたはNRaRb(C1−C10)アルキレン基から互いに独立して選択される1個以上の原子または基で置換され;
RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子または(C1−C10)アルキル基を示し;
またはRaおよびRbは、これらが担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基を形成し;
RcおよびRdは、互いに独立して、水素原子または(C1−C10)アルキル基を示し;
Reは、(C1−C10)アルキル基を示し;
他の置換基は、先に規定した通りである化合物で構成される。
R1は、フェニル基またはナチフル基を示し、これらは、場合により、ハロゲン原子、メチル、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルチオ、ピロリジニル、−NHCOCH3、ヒドロキシメチル、−NHSO2CH3、−CON(CH3)2、−NHC(O)OCH3、−C(O)NHCH3、モルホリニル、−NHC(O)−イソプロピル、−SO2N(CH3)2またはピロリジニルエチルから互いに独立して選択される1個以上の原子または基で置換され;
他の置換基は先に規定した通りである化合物で構成される。
R1は、フェニル基またはナチフル基を示し、フェニル基は、場合により、2、3または4位が、ハロゲン原子、メチル、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルチオ、ピロリジニル、−NHCOCH3、ヒドロキシメチル、−NHSO2CH3、−CON(CH3)2、−NHC(O)OCH3、−C(O)NHCH3、モルホリニル、−NHC(O)−イソプロピル、−SO2N(CH3)2またはピロリジニルエチルから互いに独立して選択される1個以上の原子または基で置換され;
他の置換基は先に規定した通りである化合物で構成される。
Xは、互いに同じまたは異なり、ハロゲン、(C1−C10)アルキルまたは(C1−C10)アルコキシから選択される1個または2個の置換基を示し、(C1−C10)アルキル基は、場合により、ヒドロキシル基で置換される可能性があり;
R2およびXは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、5個または6個の炭素原子の炭素環を形成することができ;
他の置換基は先に規定した通りである化合物で構成される。
Xは、互いに同じまたは異なり、ハロゲン原子、あるいはメチル、メトキシまたはヒドロキシメチル基から選択される1個または2個の置換基を示し;
R2およびXは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、5個または6個の炭素の炭素環を形成することができ;
他の置換基は先に規定した通りである化合物で構成される。
R2およびR3は、互いに独立して、水素原子または(C1−C10)アルキル基を示し;
他の置換基は先に規定した通りである化合物で構成される。
R2およびR3は、互いに独立して、水素原子またはメチル基を示し;
他の置換基は先に規定した通りである化合物で構成される。
R4は、水素原子または(C1−C10)アルキル基を示し、この基は、場合により、Rf基で置換され;
Rfは、(C1−C10)アルコキシ基を示し;
他の置換基は先に規定した通りである化合物で構成される。
R4は、水素原子、メチルまたはメトキシエチルを示し;
他の置換基は先に規定した通りである化合物で構成される。
フェニル環上の
R1は、フェニル基またはナチフル基を示し、これらは、場合により、ハロゲン原子、または(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ニトロ、−S(O)2(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、シアノ、(C1−C10)チオアルキル、NRaRb、NRcCORd、ヒドロキシ(C1−C10)アルキレン、NRcSO2Re、CONRaRb、NRcC(O)ORe、SO2NRaRbまたはNRaRb(C1−C10)アルキレン基から互いに独立して選択される1個以上の原子または基で置換され;
RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子または(C1−C10)アルキル基を示し;
またはRaおよびRbは、これらが担持する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し;
RcおよびRdは、互いに独立して、水素原子または(C1−C10)アルキル基を示し;
Reは、(C1−C10)アルキル基を示し;
Xは、互いに同じまたは異なり、ハロゲン、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシから選択される、1個または2個の置換基を示し、(C1−C10)アルキル基は、場合により、ヒドロキシル基で置換される可能性があり;
R2およびXは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、5個または6個の炭素の炭素環を形成することができ;
R2およびR3は、互いに独立して、水素原子または(C1−C10)アルキル基を示し;
R4は、水素原子または(C1−C10)アルキル基を示し、この基は、場合によりRf基で置換され;
Rfは、(C1−C10)アルコキシ基を示し;
フェニル環上の
R1は、フェニル基またはナチフル基を示し、これらは、場合により、ハロゲン原子、メチル、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルチオ、ピロリジニル、−NHCOCH3、ヒドロキシメチル、−NHSO2CH3、−CON(CH3)2、−NHC(O)OCH3、−C(O)NHCH3、モルホリニル、−NHC(O)イソプロピル、−SO2N(CH3)2またはピロリジニルエチルから互いに独立して選択される1個以上の原子または基で置換され;
Xは、互いに同じまたは異なり、水素またはフッ素原子、あるいはメチル、メトキシまたはヒドロキシメチル基から選択される1個または2個の置換基を示し;
R2およびXは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、5個または6個の炭素の炭素環を形成することができ;
R2およびR3は、互いに独立して、水素原子またはメチル基を示し;
R4は、水素原子、あるいはメチルまたはメトキシエチル基を示し;
フェニル環上の
R1は、場合によりハロゲン、あるいは(C1−C10)アルキルまたは(C1−C10)アルコキシ基で置換されたフェニル基を示し;
Xは、1個以上のハロゲン、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシまたはヒドロキシ(C1−C10)アルキルを示し;
R2およびR3は、互いに独立して、水素原子、または(C1−C10)アルキル基を示し;
R2およびXは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、6個の炭素原子の炭素環を形成することができ;
R4は、水素原子を示し;
塩基または酸との付加塩の形態である化合物で構成される。
1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−フルオロフェニル}エタノール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}メタノール;
1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}エタノール;
1−{5−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−フルオロフェニル}エタノール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−5−メチルフェニル}メタノール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−5−メトキシフェニル}メタノール;
7−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−オール;
5−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−オール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−メチルフェニル}メタノール;
{5−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−フルオロフェニル}メタノール;
{5−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−メチルフェニル}メタノール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−メチルフェニル}メタノール;
[2−フルオロ−4−(2−(p−トリル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]メタノール;
[2−フルオロ−6−(2−(p−トリル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]メタノール;
{2−フルオロ−6−[2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2−フルオロ−4−[2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノールおよびこの塩酸塩;
[2−フルオロ−4−(2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]メタノールおよびこの塩酸塩;
{2−フルオロ−3−[2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
[2−フルオロ−6−(2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]メタノールおよびこの塩酸塩;
[2−フルオロ−3−(2−(p−トリル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]メタノール;
1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}エタノール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}メタノール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−メトキシフェニル}メタノール;
1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−メトキシフェニル}エタノール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−5−(ヒドロキシメチル)フェニル}メタノール;
[2−フルオロ−3−[2−(ナフト−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル]メタノール;
[2−フルオロ−3−(2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]メタノールおよびこの塩酸塩;
(+)−1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}エタノール;
(−)−1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}エタノール;
{2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−6−フルオロフェニル}メタノール;
{3−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}メタノール;
2−{4−フルオロ−3−[2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}プロパン−2−オール;
1−{4−フルオロ−3−[2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}エタノール;
2−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}プロパン−2−オール;
1−[4−フルオロ−2−(2−(ナフト−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]エタノール;
6−(2,4−ジフルオロ−3−メトキシメチルフェニル)−2−(p−トリル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
{2−フルオロ−6−[2−(4−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{3−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}メタノール;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{3−[2−(3−ブロモフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}メタノール;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(4−メチルスルホニルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
2−[2−メチル−3−(2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパン−2−オール;
7−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]インダン−1−オール;
2−(4−クロロフェニル)−6−[2,4−ジフルオロ−3−[(2−メトキシエチル)オキシメチル]フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
7−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−1−メチルインダン−1−オール;
2−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−メトキシフェニル}プロパン−2−オール;
1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−メトキシフェニル}エタノール;
{2−フルオロ−6−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2−フルオロ−6−[2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
(2−フルオロ−6−[2−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2−フルオロ−6−[2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−6−フルオロフェニル}メタノール;
3−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル;
{2−フルオロ−6−[2−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2−[2−(3−ブロモフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−6−フルオロフェニル}メタノール;
{2−[2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−6−フルオロフェニル}メタノール;
{2−[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−6−フルオロフェニル}メタノール;
{2−フルオロ−6−[2−(4−メチルスルホニルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
3−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(4−メチルチオフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
2−[2−クロロ−3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル]プロパン−2−オール;
1−[2−クロロ−3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル]エタノール;
{2−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−6−フルオロフェニル}メタノール;
2−(4−クロロフェニル)−6−[3−フルオロ−2−[(2−メトキシエチル)オキシメチル]フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
N−{3−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}アセトアミド;
{4−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}メタノール;
{3−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}メタノール;
N−{4−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}メタンスルホンアミド;
4−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
メチル{4−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
4−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−N−メチルベンズアミド;
N−{4−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}アセトアミド;
{2−フルオロ−6−[2−(4−(モルホリン−4−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
3−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
(2−フルオロ−6−{2−[4−(1−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}フェニル)メタノール;
2−フルオロ−4−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
N−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}アセトアミド;
{4−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}メタノール;
{3−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}メタノール;
4−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
メチル{4−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
4−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−N−メチルベンズアミド;
N−{4−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}アセトアミド;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(4−(モルホリン−4−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
N−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}イソブチルアミド;
3−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
(2,6−ジフルオロ−3−{2−[4−(1−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}フェニル)メタノール;
4−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド。
1.1 6−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン
5−ブロモピリジン−2−イルアミン2.33gと、2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)エタノン3.14gとを、丸底フラスコ中の110ml n−プロパノールに充填する。炭酸水素ナトリウム1.58gを加える。混合物を80℃で16時間加熱し、周辺温度まで放冷する。水400mlを加える。析出物を濾過で集め、水洗し、減圧下オーブンで乾燥する。化合物2.89gを得る。1H NMRスペクトル(d6−DMSO,δ単位ppm):7.4(d,1H);7.5(d,2H);7.6(d,1H);8.0(d,2H);8.4(s,1H);8.9(s,1H)。M+H=308。
6−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン500mg、2−フルオロ−3−ホルミルベンゼンボロン酸473mgおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム93mgを、予めアルゴンの気流下で脱気した、アセトニトリル5ml、トルエン5mlおよび2M炭酸ナトリウム溶液6mlの混合物中を含む丸底フラスコに、アルゴンの気流下で充填する。反応混合物を70℃で21時間加熱する。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで有機相を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/酢酸エチルの98/02混合物を用いて行う。化合物324mgを得る。
水素化ホウ素ナトリウム162mgを、メタノール20mlに溶解した3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−フルオロベンズアルデヒド150mgに少量ずつ加える。引き続き混合物を周辺温度で2時間攪拌し、次いで溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を水とジクロロメタンとの間で分取し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/メタノールの98/02混合物を用いて行う。化合物87mgを得る。
3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−フルオロベンズアルデヒド(実施例1.2に記載のプロトコルに従って得た化合物)170mgを、アルゴンの気流下、丸底フラスコに充填し、テトラヒドロフラン30mlに溶解する。溶液を氷浴で0℃に冷却し、予め0.56Mで標準化した、メチルマグネシウムブロミドのジブチルエーテル溶液2.60mlを滴加する。混合物を氷浴中で1時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液5mlを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/メタノールの混合物を用いて行う。化合物64mgを得る。M.p.=193から195℃。1H NMRスペクトル(d6−DMSO,δ単位ppm):1.4(d,3H);5.1(m,1H);5.35(d,1H);7.35(m,1H);7.45から7.65(m,5H);7.7(d,1H);8.05(d,2H);8.5(s,1H);8.75(s,1H)。M+H=367。
3.1 3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド
6−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(実施例1.1に記載のプロトコルに従って得た化合物)500mg、2,4−ジフルオロ−3−ホルミルベンゼンボロン酸364mgおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム93mgを、予めアルゴンの気流下で脱気した、アセトニトリル5ml、トルエン5mlおよび2M炭酸ナトリウム溶液6mlの混合物を含む丸底フラスコに、アルゴンの気流下充填する。75℃で24時間加熱後、2,4−ジフルオロ−3−ホルミルベンゼンボロン酸60mg、触媒18mgおよびアセトニトリル2ml、トルエン2mlおよび2M炭酸ナトリウム溶液2mlの混合物を加える。75℃で加熱を2時間続ける。反応混合物を周辺温度まで放置し、酢酸エチルおよび水で希釈する。引き続き有機相を分離し、乾燥する。溶剤を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/酢酸エチルの混合物を用いて行う。化合物340mgを得る。
水素化ホウ素ナトリウム154mgを、メタノール20mlに溶解した3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド150mgに少量ずつ加える。引き続き混合物を周辺温度で3時間攪拌し、次いで溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を水とジクロロメタンとの間で分取し、次いで有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させる。残渣をペンタンで粉砕し、濾過により集め、次いで減圧下オーブン中で乾燥する。化合物67mgを得る。
4.1 2−(4−クロロフェニル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルアミン5.0gおよび2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)エタノン5.30gを、丸底フラスコ中で、n−プロパノール150mlに充填する。炭酸水素ナトリウム2.67gを加える。混合物を80℃で16時間加熱する。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮する。化合物10.93gを得、化合物をこのまま以下の工程で使用する。
2−(4−クロロフェニル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン7.93gを、アセトン200mlおよび水100mlに溶解し、そこに攪拌しながら1N塩酸223mlを滴加し、混合物を周辺温度で16時間攪拌する。引き続き反応混合物を減圧下で濃縮する。化合物4.78gを得、化合物を以下の工程でこのまま使用する。
アセトニトリル5ml、トルエン5mlおよび2M炭酸ナトリウム溶液6mlを、丸底フラスコに導入し、アルゴンの気流下で脱気する。2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−ボロン酸400mg、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフト−1−オン320mgおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム75mgを加える。混合物を75℃で16時間加熱し、放置し、周辺温度に戻す。これを酢酸エチルと水との間で分取する。有機相を分離し、乾燥する。溶剤を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/アセトンの混合物を用いて行う。化合物238mgを得る。
水素化ホウ素ナトリウム241mgを、メタノール25mlに溶解した7−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフト−1−オン238mgに少量ずつ加える。混合物を周辺温度で2時間攪拌し、次いで溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を水と酢酸エチルとの間で分取する。有機相を沈殿によって分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/メタノールの混合物を用いて行う。化合物48mgを得る。
5.1 5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフト−1−オン
AlCl3 2.21gを丸底フラスコに充填し、これに3,4−ジヒドロ−2H−ナフト−1−オン0.91mlを10分かけて加え、Br2 0.41mlを5分かけて加え、混合物を80℃で10分加熱する。これを周辺温度に戻し、氷20gおよび濃塩酸2.7mlを含む溶液をこれに加える。次いで混合物を水およびジエチルエーテルで希釈する。引き続き有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相分取クロマトグラフィで精製する。化合物172mgを得る。
2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−ボロン酸(実施例4.2に記載のプロトコルに従って得た化合物)210mg、5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフト−1−オン168mgおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム39mgから出発して、実施例4.3の手順を行うことによって、5−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフト−1−オン300mgを得る。化合物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/メタノールの混合物を用いて行う。化合物167mgを得る。
水素化ホウ素ナトリウム169mgを、メタノール15mlに溶解した5−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフト−1−オン167mgに少量ずつ加える。混合物を周辺温度で2時間攪拌し、次いで溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を水と酢酸エチルとの間で分取する。有機相を沈殿によって分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。化合物106mgを得る。
6.1 2−(3−メトキシフェニル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)エタノン5.00gおよび5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルアミン4.80gを、丸底フラスコ中で、n−プロパノール220mlに充填し、炭酸水素ナトリウム2.57gを加える。混合物を80℃で20時間加熱し、放冷する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水と酢酸エチルとの間で分取し、有機相を沈殿によって分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで溶剤を濃縮する。化合物7.47gを得る。
2−(3−メトキシフェニル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン7.47gを、アセトン236mlおよび水118mlに溶解し、213mlの1N塩酸を攪拌しながらこれに滴加し、混合物を周辺温度で24時間攪拌する。引き続き反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により集め、次いで減圧下オーブン中60℃で乾燥する。化合物5.80gを得る。
3−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド2.00gをメタノール98mlに溶解し、これに水素化ホウ素ナトリウム560mgを少量ずつ加える。混合物を周辺温度で2時間攪拌し、次いで溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を水と酢酸エチルとの間で分取し、有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/メタノールの混合物を用いて行う。化合物1.56gを得る。
(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)メタノール300mgを、トルエン15mlおよびエタノール5mlに溶解し、アルゴンの気流下、10分間脱気する。引き続き、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム101mg、2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−ボロン酸580mgおよび2M炭酸ナトリウム溶液5mlをこれに加える。混合物を80℃で16時間加熱し、次いで、周辺温度に冷却した後、減圧下で濃縮する。残渣を水と酢酸エチルとの間で分取し、次いで有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/酢酸エチルの混合物を用いて行う。化合物254mgを得る。
7.1 3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−フルオロベンズアルデヒド
6−ブロモ−2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン800mg、2−フルオロ−5−ホルミルベンゼンボロン酸437mgおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム150mgを、予めアルゴンの気流下で脱気した、アセトニトリル8ml、トルエン8mlおよび0.5M炭酸ナトリウム溶液10mlの混合物を含む丸底フラスコに、アルゴンの気流下で充填する。混合物を75℃で5時間加熱し、次いで、冷却した後、水および酢酸エチルの混合物で希釈する。有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/酢酸エチルの混合物を用いて行う。化合物486mgを得る。
3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−フルオロベンズアルデヒド470mgを丸底フラスコに充填し、ジエチルエーテル90mlおよびテトラヒドロフラン45mlに溶解する。溶液を氷浴を用いて0℃に冷却し、4mlのメチルマグネシウムブロミドの1Mジブチルエーテル溶液をこれに滴加する。混合物を氷浴で1時間30分攪拌し、22mlの塩化アンモニウムの飽和水溶液を加える。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/メタノールの混合物を用いて行う。化合物401mgを得る。
ラセミ形1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}エタノール(工程7.2で得た化合物)170mgを、キラルPAK AD LOT CFB03 20μm 50×350mmカラムに堆積させる。溶出を、メタノール、エタノールおよびヘプタンの20/30/50混合物を用いて行う。より少なく残留する化合物60mgを得る。
ラセミ形1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}エタノール170mgから出発して、実施例8に記載された手順を行うことによって、より多く残留する化合物62mgを得る。
10.1 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルアミン4.76gおよび2−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エタノン5.09gから出発して、工程4.1の手順を行うことによって、化合物4.84gを得る。
DME9.5mlおよび2M炭酸ナトリウム溶液3.5mlの混合物を、圧力管中でアルゴン下、脱気し、次いで、10.1で調製した化合物、2−ブロモ−6−フルオロフェニルメタノール0.29gおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム81mgを加え、管を再び閉じ、100℃にサーモスタット制御された浴中で24時間攪拌する。反応混合物を冷却し、溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を水とジクロロメタンとの間で分取する。2相間の析出物を濾別し、乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/メタノールの混合物を用いて行う。化合物190mgを得、これをプロパン−2−オール/ジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶する。化合物117mgを得る。
11.1 2−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オール
リチウムジイソプロピルアミドの2Mテトラヒドロフラン溶液(予め0.86Mで標準化)6.3mlを、アルゴンの気流下、丸底フラスコ中でテトラヒドロフラン5mlに導入する。混合物を−78℃に冷却し、これに1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン0.59mlを滴加する。混合物を−78℃で30分攪拌し、アセトンを、分画0.5mlで4回加える。反応溶媒を周辺温度に戻した後、これを1N塩酸20mlに注ぎ入れる。引き続き、ジエチルエーテルで抽出した有機相を、水20mlで2回洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をヘプタン/酢酸エチルの混合物を用いて行う。化合物0.50gを得る。
工程11.1で得た化合物500mgを、トルエン21mlおよびエタノール7mlに溶解し、アルゴンの気流下、10分間脱気する。引き続き、これに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム138mg、2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−ボロン酸(実施例4.2に記載のプロトコルに従って得た化合物)799mg、および2M炭酸ナトリウム溶液5mlを加える。混合物を80℃で1時間30分加熱し、次いで、周辺温度に冷却した後、減圧下で濃縮する。残渣を水と酢酸エチルとの間で分取し、次いで有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をヘプタン/酢酸エチルの混合物を用いて行う。得られた固体をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過により集め、次いで減圧下オーブン中で乾燥する。化合物383mgを得る。
12.1 3−ブロモ−2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
3−ブロモ−2−クロロ安息香酸500mgを、丸底フラスコ中で、テトラヒドロフラン12.5mlに充填する。反応混合物を氷浴で0℃に冷却し、次いでこれにN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩228mg、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩814mg、およびピリジン0.21mlを加える。引き続き、反応混合物を周辺温度で16時間攪拌し、溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を水とジクロロメタンとの間で分取する。引き続き、分離された有機相を塩化アンモニウムの飽和溶液で1回、および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。化合物500mgを得る。
工程12.1で得た化合物0.5gを丸底フラスコに充填し、テトラヒドロフラン18mlに溶解する。溶液を氷浴で0℃に冷却し、これにメチルマグネシウムブロミドの3Mエチルエーテル溶液(予め2Mで標準化)2.7mlを滴加する。混合物を、0℃で1時間、次いで周辺温度で2時間攪拌する。引き続き、反応混合物を水および塩化アンモニウムの飽和溶液を用いて0℃で加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。化合物0.380gを得る。
工程12.2で得た化合物380mgを、トルエン16mlおよびエタノール8mlに溶解し、アルゴンの気流下、10分間脱気する。引き続き、これに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム113mg、2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−ボロン酸(実施例4.2に記載のプロトコルに従って得た化合物)654mg、および2M炭酸ナトリウム溶液4.07mlを加える。反応混合物を80℃で2時間加熱し、次いで、周辺温度に冷却した後、減圧下で濃縮する。残渣を水と酢酸エチルとの間で分取する。有機相を沈殿によって分離し、水で2回、および塩化ナトリウムの飽和溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/酢酸エチルの混合物を用いて行う。得られた固体をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過により集め、次いで減圧下オーブン中で乾燥する。化合物259mgを得る。
工程12.3で得た化合物150mgを、窒素の気流下、丸底フラスコに充填し、無水ジエチルエーテル26mlおよび無水テトラヒドロフラン13mlの混合物に溶解する。溶液を氷浴で0℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドの3Mエチルエーテル溶液(予め2Mで標準化)0.59mlを滴加する。混合物を0℃で1時間、次いで周辺温度で2時間攪拌する。引き続き、反応混合物を、水および塩化アンモニウムの飽和溶液を用いて0℃で加水分解する。引き続き有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/酢酸エチルの混合物を用いて行う。得られた固体をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過により集め、次いでオーブン中で減圧乾燥する。化合物25mgを得る。
水素化ホウ素ナトリウム99mgを、メタノール13mlに溶解した工程12.3で得た化合物100mgに少量ずつ加え、0℃に冷却する。混合物を周辺温度で1時間攪拌し、次いで溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を水と酢酸エチルとの間で分取する。有機相を沈殿によって分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/酢酸エチルの混合物を用いて行う。得られた固体をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過により集め、次いで減圧下オーブン中で乾燥する。化合物73mgを得る。
14.1 (2−ブロモ−6−フルオロフェニル)メタノール
2−ブロモ−6−フルオロベンズアルデヒド20.0g(0.098mol)をメタノール500mlに溶解し、氷浴で冷却し、次いでそこに水素化ホウ素ナトリウム3.72g(0.098mol)を少量ずつ加える。混合物を低温条件下で1時間攪拌し、次いで固体を減圧下で蒸発させる。残渣を水とジクロロメタンとの間で分取し、有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をペンタンから再結晶する。化合物18.1gを得る。
先で得た化合物15.7g(0.076mol)を、500ml丸底フラスコ中で、THE230mlに溶解し、イミダゾール7.8g(0.115mol)、次いでtert−ブチルジメチルクロロシラン13.8g(0.092mol)を加え、反応混合物を16時間攪拌する。次いで、溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を水とジエチルエーテルとの間で分取し、沈殿による分離を行い、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶剤を蒸発させた後、油状物25gを集める。
14.2で得た化合物6.4g、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルアミン4.40g、2M炭酸ナトリウム溶液30ml、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム816mgを、N,N−ジメチルホルムアミド80mlに溶解し、アルゴンの気流下、丸底フラスコに充填する。混合物を80℃で2時間加熱する。周辺温度に冷却した後、溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分取する。不溶物を、セライトを通す濾過により除去する。有機相を沈殿によって分離し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。化合物をクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタンおよびメタノールの混合物を用いて行う。油状物4.58gを得る。
炭酸水素ナトリウム58mg(0.7mmol)をマイクロ波管に計り入れる。そこに、14.3で得た化合物83mg(0.25mmol)のプロパン−1−オールの溶液2mlを加え、次いで、1−(4−フルオロフェニル)−2−ブロモエタノン0.375mmolのプロパン−1−オール1ml溶液を加える。管を封止し、次いで80℃で16時間攪拌する。反応混合物を周辺温度に冷却し、そこに、シリカ上のプロパンチオール(Biotage Si−Thiol)200mgを加え、混合物を周辺温度で6時間攪拌する。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。化合物をこのまま次の工程で使用する。
14.4で得た粗化合物をフッ化テトラブチルアンモニウム水和物0.5mmolを含むTHE5mlに溶解する。混合物を周辺温度で16時間攪拌し、次いで溶剤を減圧下で蒸発させる。化合物をクロマトグラフィで精製する。化合物24.9mgを得る。
15.1 (3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)メタノール
3−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド20gをメタノール450mlに溶解し、氷浴で冷却し、次いでそこに、水素化ホウ素ナトリウム3.42gを少量ずつ加える。混合物を周辺温度で1時間攪拌し、次いで溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を水とジクロロメタンとの間で分取し、有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をn−ペンタンから結晶化する。化合物14.6gを得る。
15.1で得た化合物11.15gをTHF150mlに溶解し、イミダゾール5.1g、次いでクロロ(tert−ブチル)ジメチルシラン9.04gを加え、混合物を周辺温度で24時間攪拌する。次いで、溶剤を蒸発させ、残渣を水とジエチルエーテルとの間で分取し、沈殿による分離を行い、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶剤を減圧下で蒸発させる。油状物17.5gを得る。
15.2で得た化合物6.7g、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルアミン4.40g、2M炭酸ナトリウム溶液30ml、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム816mgをN,N−ジメチルホルムアミド80mlに溶解し、アルゴンの気流下、丸底フラスコに充填する。混合物を80℃で2時間加熱する。周辺温度に冷却した後、溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分取し、不溶物を、セライトを通す濾過により除去する。有機相を沈殿によって分離し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。化合物をクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタンおよびメタノールの混合物を用いて行う。白色固体4.25gを得る。
炭酸水素ナトリウム58.8mg(0.7mmol)をマイクロ波管に計り入れる。そこに、15.3で得た化合物87.5mg(0.25mmol)のプロパン−1−オール2ml溶液、次いで2−ブロモ−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エタノン0.375mmolのプロパン−1−オール1ml溶液を加える。環を封止し、次いで80℃で16時間攪拌する。反応混合物を周辺温度に冷却し、そこにシリカ上のプロパンチオール(Biotage Si−Thiol)200mgを加え、混合物を周辺温度で6時間攪拌し、次いで濾過する。残渣をプロパン−1−オール2mlで2回洗浄し、濾液を蒸発させる。化合物を次の工程でこのまま使用する。
15.4で得た粗化合物をフッ化テトラブチルアンモニウム水和物0.5mmolを含むTHE5mlに溶解する。混合物を周辺温度で16時間攪拌し、次いで溶剤を減圧下で蒸発させる。化合物をクロマトグラフィで精製する。化合物49.6mgを得る。
16.1 6−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−3−フルオロフェニル]−2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン
14.3で得た化合物1.2g(3.61mmol)、2−ブロモ−(4−クロロフェニル)エタノン0.94g(3.97mmol)、炭酸水素ナトリウム0.42g(5.05mmol)、および無水エタノール35mlを、磁気攪拌器を備える100ml3ツ口フラスコに導入し、窒素雰囲気下に保つ。80℃で18時間攪拌した後、反応混合物を周辺温度に戻し、減圧下で濃縮する。次いで、残渣を水50mlおよびCH2Cl2 100mlで希釈する。沈殿による分離を行い、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤の蒸発の後に得られた固体をシリカゲルカラムのクロマトグラフィで精製し、溶出を、ジクロロメタンおよびアセトンの混合物を用いて行う。このようにして1.47gの目的生成物を得る。
フッ化テトラブチルアンモニウム1.57g(5.99mmol)を、不活性雰囲気下で保ち、周辺温度で攪拌しながら、16.1で得た化合物1.4g(3mmol)のTHF50ml溶液に加える。周辺温度で1時間反応させた後、溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を水20mlおよびジクロロメタン50mlで希釈する。沈殿による分離を行い、水相をジクロロメタン20mlで2回抽出する。合わせた有機相を水20mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタンおよびメタノールの混合物を用いて行う。得られた固体を無水エチルアルコールから再結晶する。形成された結晶を濾別し、次いで減圧下100℃で乾燥する。目的生成物0.60gを得る。
工程16.2で調製した化合物0.4g(1.13mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン0.47g(3.39mmol)、およびアルミナ上の40%フッ化カリウム3.28g(22.6mmol)を、50ml丸底フラスコに導入する。混合物をアセトニトリル10mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド10mlで希釈し、次いで80℃で4時間攪拌する。その後、冷却した混合物を濾過する。溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィで精製し、溶出をアセトンおよびジクロロメタンの混合物を用いて行う。減圧下で溶剤を蒸発した後得られた固体を、還流させながら、イソプロピルエーテルで洗浄し、低温条件下で濾別し、次いで減圧下、100℃で乾燥する。このようにして、目的生成物120mgを得る。
18.1 [2−イミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ピリジン−1−イル]酢酸エチル臭化水素酸塩
2−ブロモ酢酸エチル7.6ml中の5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルアミン5.0gを、丸底フラスコに充填し、混合物を周辺温度で20時間攪拌する。析出物が形成し、これを濾過により集め、ジエチルエーテル、次いでエタノールで洗浄し、減圧下オーブン中で乾燥する。化合物8.78gを得る。
18.1に記載のプロトコルに従って得た化合物8.78gを、丸底フラスコ中のPOCl3 20mlに充填する。反応混合物を105℃で16時間加熱し、周辺温度に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣を0℃でジクロロメタンと水との間で分取し、NH4OHの30%水溶液を、pHが塩基性になるまで加える。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。化合物4.3gを得る。
THEおよび水の85/15混合物100mlをアルゴンの気流下で脱気し、次いで9.2で調製した化合物5.3g、18.2で得た2−クロロ−6−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン6.07g、炭酸セシウム18.6g、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム466mgを加える。混合物を80℃にサーモスタット制御された浴中で2時間攪拌する。周辺温度に冷却した後、溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を水とジエチルエーテルとの間で分取する。固体を濾過により除去する。塩化ナトリウムの飽和溶液で2回洗浄した有機相を、引き続き、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/メタノールの混合物を用いて行う。得られた固体をペンタンで粉砕し、濾過により集め、次いで減圧下オーブン中で乾燥する。化合物4.74gを得る。
18.4.1 酢酸パラジウム0.495mmolおよびS−Phos0.99mmolをアルゴンでパージした100ml丸底フラスコに計り入れる。ここに、脱気したトルエン55mlを加え、混合物が完全に溶解するまで超音波浴中で攪拌する。
19.1 6−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−2,4−ジフルオロフェニル]−2−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン
THEおよび水の85/15混合物100mlをアルゴンの気流下で脱気し、次いで15.2で調製した化合物5.3g、18.2で得た2−クロロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン6.07g、炭酸セシウム18.6g、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム466mgを加える。混合物を80℃にサーモスタット制御された浴内で2時間攪拌する。周辺温度に冷却した後、溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を水とジエチルエーテルとの間で分取する。固体を濾過により除去する。塩化ナトリウムの飽和溶液で2回洗浄した有機相を、引き続き、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン/メタノールの混合物を用いて行う。得られた固体をペンタンで粉砕し、濾過により集め、次いで減圧下オーブン中で乾燥する。化合物4.74gを得る。
19.2.1 アリールボロン酸0.3mmolを反応管に計り入れ、これに、微粉砕し乾燥したリン酸カリウム0.36mmol、脱気した無水エタノール0.5ml、および19.1で得た化合物0.18mmolのトルエン2ml溶液を、順番に加え、次いで管をアルゴンでパージする。引き続き、18.4.1で調製した溶液1mlを加える。管を閉じ、75℃で16時間攪拌する。18.4.1で調製した溶液0.5mlをさらに加え、加熱を10時間延長する。冷却した溶液を酢酸エチル5mlで希釈し、これにシリカ−プロパンチオール(Biotage Si−Thiol)100mgを加え、混合物を周辺温度で4時間攪拌する。固体を濾過により分離し、THF2mlで2回洗浄する。濾液を蒸発乾固し、残渣を次の工程でこのまま使用する。
「R」欄では、フェニル環上の
本発明による化合物の活性を、マウスNurr1受容体を内因的に発現し、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子に結合されたNOT結合応答エレメント(NBRE)で安定にトランスフェクトされる細胞株(N2A)で評価した。EC50値は、0.01μMと10μMとの間である。アッセイは、以下に記載する手順に従って行った。
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
トウモロコシデンプン 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
より高いまたはより低い用量が適切である特定の場合があり、このような用量は、本発明の範囲を逸脱しない。有用な慣用手段によれば、それぞれの患者に適正な用量は、投与方法および前記患者の体重および応答に応じて、医者によって決定される。
Claims (26)
- 塩基、または酸との付加塩の形態である式(I):
(式中、
R1は、フェニル基またはナチフル基を示し、これらの2つの基は、場合により、以下の原子または基、ハロゲン、(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)チオアルキル、−S(O)(C1−C10)アルキル、−S(O)2(C1−C10)アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ(C1−C10)アルキレン、NRaRb(C1−C10)アルキレン、(C1−C10)アルコキシ(C1−C10)アルキレンオキシ、NRaRb、CONRaRb、SO2NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1−C10)アルキル、NRcC(O)ORe、NRcSO2Re、アリール(C1−C10)アルキレン、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから互いに独立して選択される1個以上の原子または基で置換される可能性があり、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールは、場合により、ハロゲンあるいは、(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、NRaRb、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノまたはOCO(C1−C10)アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換され;
Xは、1から4個の置換基を示し、これらは、互いに同じまたは異なり、ハロゲン、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、NRaRb、シアノまたはニトロから選択され、(C1−C10)アルキルは、場合により、ハロゲン、(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、NRaRbまたはヒドロキシルから選択される1個以上の基で置換され;
R2およびR3は、互いに独立して、
水素原子、
(C1−C10)アルキル基、この基は、場合により、Rf基で置換され;
場合により、ハロゲン、あるいは(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、NRaRb、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換されるアリール基、
を示し;
R2およびXは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、5から7個の炭素原子の炭素環を形成することができ;
R4は、
水素原子、
(C1−C10)アルキル基、この基は、場合により、Rf基で置換され;
アリール基、これは、場合により、ハロゲン、あるいは(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、NRaRb、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、(C1−C10)アルキル(CO)−、CONRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1−C10)アルキル、NRcC(O)ORe、またはアリール基から選択される1個以上の置換基で置換され、アリールは、場合により、ハロゲン、あるいは(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、NRaRb、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子、あるいは(C1−C10)アルキル、アリール(C1−C10)アルキレンまたはアリール基を示し;
またはRaおよびRbは、これらが担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、この基は、場合により、(C1−C10)アルキル、アリールまたはアリール(C1−C10)アルキレン基で置換され;
RcおよびRdは、互いに独立して、水素原子、あるいは(C1−C10)アルキル、アリール(C1−C10)アルキレンまたはアリール基を示し;
またはRcおよびRdは、一緒になって、(C2−C5)アルキレン基を形成し;
Reは、(C1−C10)アルキル、アリール(C1−C10)アルキレンまたはアリール基を示し;
あるいは、RcおよびReは、一緒になって、(C2−C5)アルキレン基を形成し;
Rfは、
ハロゲン原子、あるいは(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、NRaRb、C(O)NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、OCO(C1−C10)アルキル、NRcCOORe、SO2NRaRb、NRcSO2Re、アリール(C1−C10)アルキレンまたはアリール基を示し、アリールは、場合により、ハロゲン、あるいは(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ハロ(C1−C10)アルコキシ、NRaRb、ヒドロキシル、ニトロ、シアノまたはOCO(C1−C10)アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されている。) - R1は、場合により、ハロゲン原子、あるいは(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ニトロ、−S(O)2(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、シアノ、(C1−C10)チオアルキル、NRaRb、NRcCORd、ヒドロキシ(C1−C10)アルキレン、NRcSO2Re、CONRaRb、NRcC(O)ORe、SO2NRaRbまたはNRaRb(C1−C10)アルキレン基から互いに独立して選択される1個以上の原子または基で置換された、フェニル基またはナチフル基を示し;
RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子または(C1−C10)アルキル基を示し;
またはRaおよびRbは、これらが担持する窒素原子と一緒になって、ピロリジニルまたはモルホリニル基を形成し;
RcおよびRdは、互いに独立して、水素原子または(C1−C10)アルキル基を示し;
Reは、(C1−C10)アルキル基を示すことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - Xは、互いに同じまたは異なり、ハロゲン、(C1−C10)アルキルまたは(C1−C10)アルコキシから選択される1個または2個の置換基であり、ここで、(C1−C10)アルキルは、場合により、ヒドロキシル基で置換されている可能性があり;
R2およびXは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、5個または6個の炭素の炭素環を形成することを特徴とする、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。 - R2およびR3は、互いに独立して、水素原子または(C1−C10)アルキル基を示すことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R4は、水素原子、または(C1−C10)アルキル基を示し、この基は、場合により、Rf基で置換され;
Rfは、(C1−C10)アルコキシ基を示すことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - R1は、フェニル基またはナチフル基を示し、場合により、ハロゲン原子、あるいは(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、ニトロ、−S(O)2(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、シアノ、(C1−C10)チオアルキル、NRaRb、NRcCORd、ヒドロキシ(C1−C10)アルキレン、NRcSO2Re、CONRaRb、NRcC(O)ORe、SO2NRaRbまたはNRaRb(C1−C10)アルキレン基から互いに独立して選択される1個以上の原子または基で置換され;
RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子または(C1−C10)アルキル基を示し;
またはRaおよびRbは、これらが担持する窒素原子と一緒になって、ピロリジニルまたはモルホリニル基を形成し;
RcおよびRdは、互いに独立して、水素原子、または(C1−C10)アルキル基を示し;
Reは、(C1−C10)アルキル基を示し;
Xは、互いに同じまたは異なり、ハロゲン、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシから選択される、1個または2個の置換基を示し、ここで、(C1−C10)アルキル基は、場合により、ヒドロキシル基で置換される可能性があり;
R2およびXは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、5個または6個の炭素の炭素環を形成することができ;
R2およびR3は、互いに独立して、水素原子、または(C1−C10)アルキル基を示し;
R4は、水素原子、または(C1−C10)アルキル基を示し、この基は、場合により、Rf基で置換され;
Rfは、(C1−C10)アルコキシ基を示し;
フェニル環上の
塩基、または酸との付加塩の形態であることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - R1は、場合により、ハロゲン、あるいは(C1−C10)アルキルまたは(C1−C10)アルコキシ基で置換されたフェニル基を示し;
Xは、1個以上のハロゲン、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシまたはヒドロキシ(C1−C10)アルキルを示し;
R2およびR3は、互いに独立して、水素原子または(C1−C10)アルキル基を示し;
R2およびXは、これらが担持する炭素原子と一緒になって、6個の炭素原子の炭素環を形成することができ;
R4は、水素原子を示し、
塩基、または酸との付加塩の形態であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 化合物:
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−フルオロフェニル}メタノール;
1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−フルオロフェニル}エタノール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}メタノール;
1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}エタノール;
1−{5−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−フルオロフェニル}エタノール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−5−メチルフェニル}メタノール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−5−メトキシフェニル}メタノール;
7−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−オール;
5−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−オール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−メチルフェニル}メタノール;
{5−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−フルオロフェニル}メタノール;
{5−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−メチルフェニル}メタノール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−メチルフェニル}メタノール;
[2−フルオロ−4−(2−(p−トリル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]メタノール;
[2−フルオロ−6−(2−(p−トリル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]メタノール;
{2−フルオロ−6−[2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2−フルオロ−4−[2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノールおよびこの塩酸塩;
[2−フルオロ−4−(2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]メタノールおよびこの塩酸塩;
{2−フルオロ−3−[2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
[2−フルオロ−6−(2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]メタノールおよびこの塩酸塩;
[2−フルオロ−3−(2−(p−トリル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]メタノール;
1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}エタノール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}メタノール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−メトキシフェニル}メタノール;
1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−メトキシフェニル}エタノール;
{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]− 5−(ヒドロキシメチル)フェニル}メタノール;
[2−フルオロ−3−[2−(ナフト−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル]メタノール;
[2−フルオロ−3−(2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]メタノールおよびこの塩酸塩;
(+)−1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}エタノール;
(−)−1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−フルオロフェニル}エタノール;
{2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−6−フルオロフェニル}メタノール;
{3−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}メタノール;
2−{4−フルオロ−3−[2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}プロパン−2−オール;
1−{4−フルオロ−3−[2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}エタノール;
2−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}プロパン−2−オール;
1−[4−フルオロ−2−(2−(ナフト−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]エタノール;
6−(2,4−ジフルオロ−3−メトキシメチルフェニル)−2−(p−トリル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
{2−フルオロ−6−[2−(4−ニトロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{3−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}メタノール;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{3−[2−(3−ブロモフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}メタノール;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(4−メチルスルホニルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
2−[2−メチル−3−(2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパン−2−オール;
7−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]インダン−1−オール;
2−(4−クロロフェニル)−6−[2,4−ジフルオロ−3−[(2−メトキシエチル)オキシメチル]フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
7−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−1−メチルインダン−1−オール;
2−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−メトキシフェニル}プロパン−2−オール;
1−{3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−メトキシフェニル}エタノール;
{2−フルオロ−6−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2−フルオロ−6−[2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2−フルオロ−6−[2−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2−フルオロ−6−[2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−6−フルオロフェニル}メタノール;
3−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル;
{2−フルオロ−6−[2−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2−[2−(3−ブロモフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−6−フルオロフェニル}メタノール;
{2−[2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−6−フルオロフェニル}メタノール;
{2−[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−6−フルオロフェニル}メタノール;
{2−フルオロ−6−[2−(4−メチルスルホニルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
3−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(4−メチルチオフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
2−[2−クロロ−3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル]プロパン−2−オール;
1−[2−クロロ−3−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル]エタノール;
{2−[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−6−フルオロフェニル}メタノール;
2−(4−クロロフェニル)−6−[3−フルオロ−2−[(2−メトキシエチル)オキシメチル]フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
N−{3−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}アセトアミド;
{4−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}メタノール
{3−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}メタノール;
N−{4−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}メタンスルホンアミド;
4−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
メチル{4−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
4−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−N−メチルベンズアミド;
N−{4−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}アセトアミド;
{2−フルオロ−6−[2−(4−(モルホリン−4−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
3−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
(2−フルオロ−6−{2−[4−(1−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}フェニル)メタノール;
2−フルオロ−4−[6−(3−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
N−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}アセトアミド;
{4−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}メタノール;
{3−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}メタノール;
4−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド;
メチル{4−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
4−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−N−メチルベンズアミド;
N−{4−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}アセトアミド;
{2,6−ジフルオロ−3−[2−(4−(モルホリン−4−イル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]フェニル}メタノール;
N−{3−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル}イソブチルアミド;
3−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
(2,6−ジフルオロ−3−{2−[4−(1−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}フェニル)メタノール;
4−[6−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド。 - 請求項1から9のいずれか一項に記載される式(I)の化合物、またはこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする、医薬品。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載される式(I)の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩と、少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 神経変性疾患の治療および予防を意図する医薬品の調製における、請求項1から9のいずれか一項に記載される式(I)の化合物の使用。
- てんかんの治療および予防を意図する医薬品の調製における、請求項1から9のいずれか一項に記載される式(I)の化合物の使用。
- 精神疾患の治療および予防を意図する医薬品の調製における、請求項1から9のいずれか一項に記載される式(I)の化合物の使用。
- 炎症性疾患の治療および予防を意図する医薬品の調製における、請求項1から9のいずれか一項に記載される式(I)の化合物の使用。
- 骨粗しょう症および癌の治療および予防を意図する医薬品の調製における、請求項1から9のいずれか一項に記載される式(I)の化合物の使用。
- パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパシーまたは多発性硬化症の治療および予防を意図する医薬品の調製における、請求項1から9のいずれか一項に記載される式(I)の化合物の使用。
- 統合失調症、うつ、物質依存症または注意欠陥多動性障害の治療および予防を意図する医薬品の調製における、請求項1から9のいずれか一項に記載される式(I)の化合物の使用。
- R 4 が水素原子を示す、請求項1に記載の式(I)の化合物を合成する方法であって、
式(IV):
の化合物を得るために、式(II):
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