ES2566739T3 - Aminoalquilbifenilo N,N-disustituidos antagonistas de receptores de prostaglandina D2 - Google Patents
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- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
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- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Abstract
A compuesto que tiene la estructura de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:**Fórmula** en donde, Q es tetrazolilo o -C(>=O)-Q1; Q1 es -OH, -O(alquilo C1-C4), -NHSO2R12, -N (R13)2, -NH-OH, o -NH-CN; cada R1 se selecciona independientemente de H, F, y -CH3; cada uno de R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R9 es independientemente H, halógeno, -CN, -NO2, -OH, -OR13, -S-R12, - S(>=O)R12, -S(>=O)2R12, -NHS(>=O)2R12, -C(>=O)R12, -OC(>=O)R12, -CO2R13, -OCO2R13, -CH-(R13)2, -N(R13)2, - NHCH2CO2R13, -OCH2CO2R13, -SCH2CO2R13, -C(>=O)N (R13)2, -OC(>=O)-N(R13)2, -NHC(>=O)NH(R13), - NHC(>=O)R12, -NHC(>=O)OR12, -C(OH)(R13)2, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, un naftilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, o un heteroarilo bicíclico sustituido o no sustituido, -OCH2-(cicloalquilo C3-C6), -OCH2-(fenilo sustituido o no sustituido), o -OCH2-(heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido); cada R8 es H; R10 es -C(>=O)R14, -C(>=O)OR15, -C(>=O)N (R16)2, -C(>=NR19)N (R16)2, -S(>=O)2N (R16)2 o -S(>=O)2R15; R14 es alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -(alquil C1- C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -(alquil C1-C4)- (un arilo sustituido o no sustituido), o -(alquil C1-C4)-(un heteroarilo sustituido o no sustituido); o R14 es L3-X3-Q3; L3 es un alquileno C1-C4; X3 es un enlace, -O-, -S-, -S(>=O)-, -S(>=O)2- o -NR13-, Q3 es alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -(alquil C1-C4)- (cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -(alquil C1-C4)- (un arilo sustituido o no sustituido), o -(alquil C1-C4)-(un heteroarilo sustituido o no sustituido); R15 es alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -(alquil C1- C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -(alquil C1-C4)-(arilo sustituido o no sustituido), o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo sustituido o no sustituido); cada R16 es independientemente H, -CN, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3- C10, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -(alquil C1-C4)-(arilo sustituido o no sustituido), o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo sustituido o no sustituido); o dos grupos R16 unidos al mismo átomo de N se consideran junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R19 se selecciona de H, -S(>=O)2R12, -S(>=O)2NH2, -C(>=O)R12, -CN y -NO2; R11 es alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -(alquilen C1-C6)-OH, -(alquilen C1-C6)-O-(alquilo C1-C4), -(alquilen C1-C6)-S-(alquilo C1-C4), -(alquilen C1-C4)-S(>=O)-(alquilo C1-C4), -(alquilen C1-C6)-S(>=O)2-(alquilo C1-C4), -(alquilen C1-C6)-NH2, -(alquilen C1-C6)-N(CH3)2, -(alquilen C1-C6)-C(>=O)-(alquilo C1-C4), -(alquilen C1-C6)-C(>=O)OH, -(alquilen C1-C6)-C(>=O)O(alquilo C1-C4) o -(alquilen C1-C6)-C(>=O)NH2; R12 es alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -(alquil C1-C4)-(arilo sustituido o no sustituido) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo sustituido o no sustituido); cada R13 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, -(alquil C1-C4)-(sustituido o no sustituido cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -(alquil C1-C4)-(arilo sustituido o no sustituido), y -(alquil C1-C4)-(heteroarilo sustituido o no sustituido); o dos grupos R13 unidos al mismo átomo de N se consideran junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterocicloalquilo C2-C10 opcionalmente sustituido; en donde "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que es saturado o insaturado, de cadena ramificada o lineal; y en donde "cicloalquilo" se refiere a un radical no aromático, alifático, monocíclico o policíclico, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono y en donde el cicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado.
Description
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R16
unidos al mismo átomo de N se consideran junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterocicloalquilo C2-C6 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R10 es -C(=NR19)NH(R16); R16 es alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, un fenilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, -CH2-(cicloalquilo C3-C6), -CH2-(fenilo opcionalmente sustituido) o -CH2-(heteroarilo opcionalmente sustituido); R19 es -CN.
En un aspecto, R2 y R3 son H.
En un aspecto, R4 es H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, o heteroalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R4 es H, F, Cl, Br, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3 o -OCF3. En otras realizaciones, R4 es -OCH3.
En algunas realizaciones, R5 es F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -CH2CH3, i-propilo, -tBu, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCF3, -C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -S(=O)2(alquilo C1-C6), -S(=O)2(fenilo sustituido o no sustituido), -NHS(=O)2(alquilo C1-C6), -NHS(=O)2(fenilo sustituido o no sustituido), -NHS(=O)2(heteroarilo sustituido o no sustituido), -C(=O)-(fenilo sustituido o no sustituido), -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)NH(CH2CH3), -C(=O)NH(tBu), -C(=O)NH(iPr), -C(=O)NH(CH2CF3), -C(=O)NH(CH2CH2OCH3), -C(=O)NH(fenilo sustituido o no sustituido), -C(=O)NH(heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido), -NHC(=O)(alquilo C1-C6), -NHC(=O)(fenilo sustituido o no sustituido), -NHC(=O)(heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido), -NHC(=O)NH2, o -NHC(=O)NH(fenilo sustituido o no sustituido).
En algunas otras realizaciones, R5 es F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -CH2CH3, i-propilo, -tBu, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCF3, -C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -S(=O)2(alquilo C1-C6), -NHS(=O)2(alquilo C1-C6), -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3,-C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)NH(CH2CH3), -C(=O)NH(tBu), -C(=O)NH(iPr), -C(=O)NH(CH2CF3), -C(=O)NH(CH2CH2OCH3) o -NHC(=O)(alquilo C1-C6).
En un aspecto, R5 es F, Cl, Br, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCF3, -C(CH3)2OH, -S(=O)2(alquilo C1-C6), -NHS(=O)2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 o -NHC(=O)(alquilo C1-C6). En otro aspecto, R5 es F, Cl, Br, -OH, -CH3, -CF3, -OCH3 o -OCF3. En una realización particular, R5 es -CF3.
En algunas realizaciones, R5 es cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo bicíclico sustituido o no sustituido.
En otras realizaciones, R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo.
En otras realizaciones más, R5 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. En un aspecto, R5 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. En otro aspecto, R5 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
En algunas realizaciones, R11 es alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C6. En otras realizaciones, R11 es -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En otras realizaciones más, R11 es -CH3, -CH2CH3 o -CH2CF3.
En un aspecto, el compuesto de fórmula (I) tiene la estructura de fórmula (VII).
En un aspecto, se describe en la presente memoria un compuesto que tiene la estructura de fórmula (VII), sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, o profármacos farmacéuticamente aceptables:
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En un aspecto, el compuesto de fórmula (VIII) tiene la siguiente estructura:
en donde, m es 0, 1 o2.
En un aspecto, R4 es F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3 o -OCF3.
5 En otro aspecto, R5 es F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -OCF3 o -OCH3.
En otro aspecto más, R11 es -CH3, -CH2CH3 o -CH2CF3.
En un aspecto, cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 y -CF3.
En un aspecto, R4 es -OCH3.
En un aspecto, R5 es -CF3. 10 En otro aspecto, R11 es -CH3 o -CH2CH3.
En otro aspecto más, cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl y Br.
En un aspecto, m es 0; R4 es -OCH3; R5 es -CF3; R11 es -CH2CH3.
En un aspecto, se describe en la presente memoria un compuesto que tiene la estructura de fórmula (VIII), sus sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente 15 aceptables:
en donde,
R4 es H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4 o heteroalquilo C1-C4;
R5 es cicloalquilo C3-C10, un heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, un naftilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, o un heteroarilo bicíclico sustituido o no sustituido, en donde si R5 está sustituido, entonces R5 está sustituido con 1 o 2 grupos
R21
R20 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -CH2O-(alquilo C1-C4), -CH2O-(fenilo sustituido o no sustituido), -CH(CH3)-O(fenilo sustituido o no sustituido), -C(CH3)2-O-(fenilo sustituido o no sustituido), -CH2OCH2-(fenilo sustituido o no
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está sustituido, entonces R5 está sustituido con 1 o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3 y -CF3.
En un aspecto, R20 es -R14, -OR15 o -N(R16)2 como se describe en la presente memoria. En un aspecto, R20 es -R14 como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, R20 es -OR15 como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, R20 es -N(R16)2 como se describe en la presente memoria.
Está contemplada en la presente memoria cualquier combinación de los grupos descritos antes para las diferentes variables. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sus sustituyentes los elige el experto en la técnica para proporcionar restos y compuestos estables.
Los compuestos de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII), y fórmula (VIII), son antagonistas de DP2. En realizaciones específicas, el antagonista de DP2 es selectivo para DP2. En otras realizaciones, el antagonista de DP2 también es antagonista de DP1. En algunas realizaciones, el antagonista de DP2 también es antagonista de TP (receptor de tromboxano).
En otras realizaciones, se presentan en la presente memoria sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII).
En un aspecto, se proporciona en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se describe en la presente memoria métodos para tratar una afección o enfermedad dependiente de PGD2 en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de DP2 que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII). Se describe en la presente memoria un método para tratar a un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria al mamífero que lo necesite.
Se describe en la presente memoria un método para tratar el asma en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria al mamífero que lo necesite. Se describe en la presente memoria un método para tratar el asma en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, tal como, por ejemplo, un compuesto de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII), al mamífero que lo necesite.
En otro aspecto, son compuestos presentados en la tabla 1 y tabla 2 o sales farmacéuticamente aceptables, que antagonizan DP2 y se usan para tratar pacientes que padecen una o más afecciones o enfermedades dependientes de PGD2, que incluyen, pero no se limitan a asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, artritis, alergia, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, infarto de miocardio, aneurisma, accidente cerebrovascular, cáncer, choque endotóxico, trastornos proliferativos y afecciones inflamatorias.
Los compuestos de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII) son antagonistas de DP2. En otras realizaciones adicionales o alternativas, dichos antagonistas de DP2 también antagonizan otros receptores de PGD2 relacionados. Los receptores de PGD2 relacionados incluyen, pero no se limitan a DP1 y TP.
En realizaciones adicionales o alternativas, los compuestos de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII) están incluidos en composiciones farmacéuticos o medicamentos usados para tratar una afección o enfermedad dependiente de PGD2 o mediada por PGD2 en un paciente.
En otro aspecto, compuestos de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII), se usan para tratar o prevenir afecciones inflamatorias. Las afecciones inflamatorias incluyen, pero no se limitan a asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, aterosclerosis, aneurisma aórtico, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.
En otro aspecto, los compuestos de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII), se usan para tratar o prevenir enfermedades inmunológicas. En un aspecto los trastornos inmunológicos incluyen, pero no se limitan a alergia o la respuesta excesiva o inadecuada a un antígeno endógeno o exógeno. En ciertas realizaciones, el trastorno inmunológico se caracteriza por la desregulación inmunitaria que no va acompañada de inflamación.
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cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII).
Se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir el aumento de enfermedades gastrointestinales, que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula
(VII) o fórmula (VIII). Dichas enfermedades incluyen, a modo de ejemplo solo, gastritis crónica, gastroenteritis eosinófila y disfunción motora gástrica.
Se describen en la presente memoria métodos para tratar enfermedades renales, que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII). Dichas enfermedades incluyen, solo a modo de ejemplo, necrosis tubular aguda, glomerulonefritis, nefrotoxicidad por ciclosporina, isquemia renal y lesión por reperfusión.
Se describen en la presente memoria métodos para prevenir o tratar la insuficiencia renal aguda o crónica, que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII).
Se describen en la presente memoria métodos para tratar el dolor que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII).
Se describen en la presente memoria métodos para disminuir aspectos inflamatorios de infecciones agudas en uno o más órganos sólidos o tejidos como el riñón con pielonefritis aguda.
Se describen en la presente memoria métodos para prevenir o tratar trastornos agudos o crónicos que implican el reclutamiento o activación de eosinófilos, que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII).
Se describen en la presente memoria métodos para prevenir o tratar la enfermedad erosiva aguda o crónica o disfunción motora del tracto gastrointestinal, causada por fármacos antiinflamatorios no esteroideos (incluyendo inhibidores de la ciclooxigenasa 1 o 2 selectivos o no selectivos), que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII).
Se describen en la presente memoria métodos para prevenir o tratar el rechazo o la disfunción en un órgano o tejido trasplantado, que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII).
Se describen en la presente memoria métodos para tratar respuestas inflamatorias de la piel, que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII). Dichas respuestas inflamatorias de la piel incluyen, a modo de ejemplo, dermatitis, dermatitis de contacto, eczema, urticaria, rosácea y cicatrización. Otro aspecto son métodos para reducir las lesiones psoriásicas en la piel, articulaciones u otros tejidos u órganos, que comprenden administrar al mamífero una cantidad eficaz de un primer compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII).
Se describen en la presente memoria métodos para tratar la cistitis, incluyendo, solo a modo de ejemplo, la cistitis intersticial, que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII).
Se describen en la presente memoria métodos para el tratamiento de la poliserositis familiar recurrente, que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII).
Se describen en la presente memoria métodos para tratar el síndrome hepatorrenal, que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VI), fórmula (VII) o fórmula (VIII).
Se describen en la presente memoria métodos para modular la respuesta inmunitaria frente a antígenos endógenos
o exógenos.
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En cualquiera de las descripciones mencionadas antes que implican el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo el cáncer, hay realizaciones adicionales que comprenden administrar al menos un agente adicional, que incluye, solo a modo de ejemplo, alemtuzumab, trióxido de arsénico, asparaginasa (pegilada o no), bevacizumab, cetuximab, compuestos basados en platino tales como el cisplatino, cladribina, daunorubicina/doxorubicina/idarubicina, irinotecán, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato, Paclitaxel™, taxol, temozolomida, tioguanina, o clases de fármacos que incluyen hormonas (un antiestrógeno, un antiandrógeno o análogos de la hormona liberadora de gonadotropina), interferones tales como interferón alfa, mostazas nitrogenadas tales como busulfán o melfalán o mecloretamina, retinoides tales como tretinoina, inhibidores de topoisomerasa tales como irinotecán o topotecán, inhibidores de tirosina quinasa tales como gefinitinib o imatinib,
o agentes para tratar señales o síntomas inducidos por dicha terapia incluyendo alopurinol, filgrastim, granisetrón/ondansetrón/palonosetrón, dronabinol.
Cualquiera de las descripciones mencionadas antes que implican la terapia de un trastorno inmunológico que requiere la inmunosupresión o que implica la terapia de órganos o tejidos o células trasplantados, son realizaciones adicionales que comprenden administrar al menos un agente adicional, que incluye, solo a modo de ejemplo, azatioprina, un corticosteroide, ciclofosfamida, ciclosporina, dacluzimab, micofenolato mofetilo, OKT3, rapamicina, tacrolimus o timoglobulina.
Cualquiera de las descripciones mencionadas antes que implican la terapia de la cistitis intersticial, son realizaciones adicionales que comprenden administrar al menos un agente adicional seleccionado de, p. ej., dimetilsulfóxido, omalizumab, y polisulfato de pentosán.
Cualquiera de las descripciones mencionadas antes que implican la terapia de trastornos óseos, son realizaciones adicionales que comprenden administrar al menos un agente adicional tal como, solo a modo de ejemplo, minerales, vitaminas, bisfosfonatos, esteroides anabólicos, hormona paratiroidea o análogos e inhibidores de la catepsina K, dronabinol.
Cualquiera de las descripciones mencionadas antes que implican la prevención o tratamiento de la inflamación, son realizaciones adicionales que comprenden: (a) controlar la inflamación en un mamífero; (b) medir la bronococonstricción en un mamífero; (c) medir el reclutamiento de eosinófilos y/o basófilos y/o células dendríticas y/o neutrófilos y/o monocitos y/o linfocitos, en un mamífero; (d) controlar la secreción mucosa en un mamífero; (e) medir el edema de la mucosa en un mamífero.
En cualquiera de las descripciones mencionadas antes, las enfermedades o afecciones dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 incluyen, pero no se limitan al asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, artritis, alergia, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, infarto de miocardio, aneurisma, accidente cerebrovascular, cáncer y choque endotóxico.
Otros objetos, características y ventajas de los compuestos, métodos y composiciones descritos en la presente memoria serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, debe entenderse que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican realizaciones específicas, se dan solo a modo de ilustración.
Descripción detallada de la invención
La prostaglandina D2 (PGD2) es un lípido ácido derivado del metabolismo del ácido araquidónico por las ciclooxigenasas y las sintasas PGD2. La PGD2 es producida por mastocitos, macrófagos y linfocitos TH2 en respuesta al daño de tejido local, así como en respuesta a la inflamación alérgica observada en enfermedades tales como el asma, rinitis y dermatitis atópica. Más específicamente, la PGD2 exógena aplicada a las vías aéreas bronquiales produce muchas respuestas que son características del asma aguda.
La PGD2 es el principal producto de mastocitos que actúa a través de dos receptores, los receptores prostanoides de tipo D (DP, también conocidos como DP1) y moléculas homólogas al receptor de quimioatractores expresadas en células Th2 (CRTH2, también conocidos como DP2). DP2 media la quimiotaxis de eosinófilos, basófilos y linfocitos Th2, y el receptor DP1 tiene una función importante en el tráfico de eosinófilos. Los antagonistas de DP1 no inhiben la liberación de eosinófilos cuando es inducida por los agonistas selectivos de DP2. Sin embargo, los eosinófilos en muestras de médula ósea humana expresan los receptores DP1 y DP2 en niveles similares, y la sangre periférica humana expresa tanto DP1 como DP2, pero el receptor DP1 es expresado en niveles menores. De acuerdo con esto, la quimiotaxis de los eosinófilos de la sangre periférica humana es inhibida por antagonistas tanto de DP1 como de DP2. Por consiguiente, los antagonistas de DP1, DP2 y dobles de DP1/DP2 son útiles en el tratamiento de la inflamación alérgica.
La activación de DP2 está asociada con la quimiotaxis y activación de linfocitos TH2, eosinófilos y basófilos. En particular, la PGD2 se une a DP2 y media muchos de sus efectos a través de una elevación dependiente de Gi de los niveles de calcio intracelular y reducción del AMP cíclico. En los linfocitos TH2, también es estimulada la producción de citoquinas IL4, IL5 e IL13 por la activación de DP2. Estas citoquinas se han implicado en numerosas acciones
17
Q2 es -CO2R13, -C(=O)R12, -C(=O)N(R13)2, -C(=O)NHSO2R12, un cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido; un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R8 se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo C1-C4 y halogenoalquilo C1-C4; o
5 ambos grupos R8 se consideran junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6;
R10 es -C(=O)R14, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R16)2, -S(=O)2N(R16)2 o -S(=O)2R15;
R14 es alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un -(alquil C1-C4)-cicloalquilo opcionalmente sustituido, un -(alquil C1-C4)
10 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un -(alquil C1-C4)-arilo opcionalmente sustituido o un -(alquil C1-C4)-heteroarilo opcionalmente sustituido; o
R14 es L3-X3-Q3;
L3 es un alquileno C1-C6;
X3 es un enlace, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-o -NR13-;
15 Q3 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-6, un cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10) opcionalmente sustituido, un (alquil C1C4)-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un (alquil C1-C4)-arilo opcionalmente sustituido, o un (alquil C1-C4)-heteroarilo opcionalmente sustituido;
20 R15 es alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un -(alquil C1-C4)-cicloalquilo opcionalmente sustituido, un -(alquil C1-C4)heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un -(alquil C1-C4)-arilo opcionalmente sustituido o un -(alquil C1-C4)-heteroarilo opcionalmente sustituido;
25 cada R16 es independientemente H, -CN, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un -(alquil C1-C4)-cicloalquilo opcionalmente sustituido, un -(alquil C1-C4)-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un -(alquil C1-C4)-arilo opcionalmente sustituido o un -(alquil C1-C4)-heteroarilo opcionalmente sustituido; o
30 dos grupos R16 unidos al mismo átomo de N se consideran junto con el átomo al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
R11
es alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, (un cicloalquilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido), (un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido), un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido, (alquilen C1-C6)-R17, -(alquilen C1-C6)-O-
R17
35 , -(alquilen C1-C6)-S-R17, -(alquilen C1-C6)-S(=O)-R17, -(alquilen C1-C6)-S(=O)2-R17, -(alquilen C1-C6)-NR13-R17, -(alquilen C1-C6)-C(=O)-R17, -(alquilen C1-C6)-C(=O)O-R17-, -(alquilen C1-C6)-OC(=O)-R17, -(alquilen C1-C6)NR13C(=O)-R17 o -(alquilen C1-C6)-C(=O)NR13-R17;
R17 es H, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un bencilo opcionalmente 40 sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
R12
es alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un -(alquil C1-C4)-cicloalquilo sustituido o no sustituido, un -(alquil C1-C4)-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un -(alquil C1-C4)-arilo sustituido o no sustituido, o
45 un -(alquil C1-C4)-heteroarilo sustituido o no sustituido; y
cada R13 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un bencilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un -(alquil C1-C4)cicloalquilo sustituido o no sustituido, un -(alquil C1-C4)-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un -(alquil
50 C1-C4)-arilo sustituido o no sustituido, y un -(alquil C1-C4)-heteroarilo sustituido o no sustituido; o
dos grupos R13 unidos al mismo átomo de N se consideran junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde:
20
- R1 , R1
- R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R11 R10
- 1-6
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH2-OCH3 -C(=O)-CH3
- 1-7
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH2N(CH3)2 -C(=O)-CH3
- 1-8
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2-CO2H -C(=O)-CH3
- 1-9
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2-C(=O)-NH2 -C(=O)-CH3
- 1-10
- H,H H H F CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-11
- H,H H H F CF3 H H H H -CH2CF3 -C(=O)-CH3
- 1-12
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H Ciclopropilo -C(=O)-CH3
- 1-13
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H (S)-Indan-1-ilo -C(=O)-CH3
- 1-14
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H (R)-Indan-1-ilo -C(=O)-CH3
- 1-15
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H (1R,2S)-2-Hidroxiindan1-ilo -C(=O)-CH3
- 1-16
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H (1R,2S)-2Metoxi-indan1-ilo -C(=O)-CH3
- 1-17
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H Indan-2-ilo -C(=O)-CH3
- 1-18
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H Ph -C(=O)-CH3
- 1-19
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2Ph -C(=O)-CH3
- 1-20
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH2-Ph -C(=O)-CH3
- 1-21
- H, CH3 H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-22
- H,H H H OCH3 CF3 H H CH3 H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-23
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH3
- 1-24
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2Ph -C(=O)-OCH3
- 1-25
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH2-Ph -C(=O)-OCH3
- 1-26
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H Indan-2-ilo -C(=O)-OCH3
- 1-27
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-28
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-29
- H,H H H F CF3 H H H H -CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-30
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H Ciclobutilo -C(=O)-CH3
- 1-31
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H Ciclopentilo -C(=O)-CH3
- 1-32
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CF3
- 1-33
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)ciclopropilo
- 1-34
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H Ciclobutilo -C(=O)-OCH2Ph
- 1-35
- H,H H H OCH3 CH3 H H H H Ciclopentilo -C(=O)-OCH2Ph
- 1-36
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H Ciclopropilo -C(=O)-OCH2Ph
- 1-37
- H,H H H OCH3 CO2H H H H H -CH2CF3 -C(=O)-CH3
- 1-38
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(3,5diclorofenilo)
- 1-39
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(2clorofenilo)
- 1-40
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(3,5difluorofenilo)
- 1-41
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH(4-fluorofenilo)
32
- R1 , R1
- R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R11 R10
- 1-42
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(4cloro-fenilo)
- 1-43
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(3clorofenilo)
- 1-44
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH(CH3)-(4clorofenilo)
- 1-45
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH(CH3)(OPh)
- 1-46
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2OCH3
- 1-47
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NH(2bromofenilo)
- 1-48
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-, CH2OPh
- 1-49
- H,H H H F CF3 H H H H -CH2CF3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-50
- H,H H H OCH3 Br H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-51
- H,H H H OCH3 NH-C(=O)-CH3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-52
- H,H H H OCH3 pirazol1-il H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-53
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H o-Tolilo -C(=O)-CH3
- 1-54
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H Tiazol-2-ilo -C(=O)-CH3
- 1-55
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H 2-Metilpirimidin -4-ilo -C(=O)-CH3
- 1-56
- H,H H H CH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-57
- H,H OCH 3 H H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-58
- H,H H H F CF3 H H H H -CH3 -C(=O)-CH3
- 1-59
- H,H H H CH3 CF3 H H H H -CH3 -C(=O)-CH3
- 1-60
- H,H H H Ciclopropilo CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-61
- H,H H H CF3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-62
- H,H CH3 H H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-63
- H,H H H OCH3 Br H H H H -CH3 -C(=O)-CH3
- 1-64
- H,H H H OCH3 NH-C(=O)-CH3 H H H H -CH3 -C(=O)-CH3
- 1-65
- H,H H H OCH3 NH-C(=O)-OCH3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-66
- H,H H H OCH3 NH-SO2CH3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-67
- H,H H H OCH3 SO2CH3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-68
- H,H H H OCH3 Pirrolidin -1-ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-69
- H,H H H OCH3 Pirazol1-ilo H H H H -CH3 -C(=O)-CH3
- 1-70
- H,H H H OCH3 Ciclopropilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-71
- H,H H H OCH3 Fenilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-72
- H,H H H OCH3 Oxazol2-ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-73
- H,H H H OCH3 1H-Pirazol4-ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
33
- R1 , R1
- R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R11 R10
- 1-74
- H,H H H OCH3 Piridin-2ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-75
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-O(ciclopropilo)
- 1-76
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH3
- 1-77
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH3 -C(=O)ciclopropilo
- 1-78
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)ciclopentilo
- 1-79
- H,H H H Cl CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-80
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-Ph
- 1-81
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)piridin-2-ilo
- 1-82
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(pirazin-2-ilo)
- 1-83
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-(1metil-1Hpirazol-3-ilo)
- 1-84
- H,H H H OCH3 H H Br H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-85
- H,H H H OCH3 H H -NH-C(=O)-CH3 H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-86
- H,H H H OCH3 H H -NH-C(=O)-OCH3 H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-87
- H,H H H OCH3 H H -NH-SO2CH3 H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-88
- H,H H H OCH3 H H Pirrolidin-1-ilo H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-89
- H,H H H OCH3 H H Pirazol1-ilo H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-90
- H,H H H OCH3 H -SO2-CH3 H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-91
- F,F H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-92
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2OCH2Ph
- 1-93
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2O-(4clorofenilo)
- 1-94
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)N(CH2CH3)(CH2Ph)
- 1-96
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-97
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(pirrolidin-1ilo)
- 1-98
- H, CH3 H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-99
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NH-CN
- 1-100
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -SO2-(4clorofenilo)
- 1-101
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH2-Ph -SO2-CH3
- 1-104
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H (1S,2R)-CH(CH3)-CH(Ph)( OH) -C(=O)-CH3
- 1-107
- H,H OCH 3 H H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-108
- H,H H Cl H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
34
- R1 , R1
- R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R11 R10
- 1-109
- H,H H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-110
- H,H H H Cl CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-111
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=N-CN)-NHCH2Ph
- 1-112
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=N-CN)-NHCH2(ciclohexilo)
- 1-113
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=N-CN)-NHCH C(CH3)3
- 1-114
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=N-CN)-NHCH2-(4metoxifenilo)
- 1-115
- CH3 , CH3 H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-116
- CH3 , CH3 H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-117
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2SPh
- 1-118
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)C(CH3)2-O-(4clorofenilo)
- 1-119
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2-SO-Ph
- 1-120
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2SO2-Ph
- 1-121
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHPh
- 1-122
- H,H H H H H H H H OCH 3 -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-123
- H,H H H H H H H H OCH 3 -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(3,5difluorofenilo)
- 1-124
- H,H CF3 H H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-125
- H,H Cl H H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-126
- H,H H F H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-127
- H,H F H H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-128
- H,H H H -OCH2-Ph CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-129
- H,H H H -OCH2-CH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-130
- H,H H H -OCH2(ciclopropilo) CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-131
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-(1(2,4-diclorofenilo)cicloprop-1ilo)
- 1-132
- F,F H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-135
- H,H H Cl H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-136
- H,H H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
35
- R1 , R1
- R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R11 R10
- 1-137
- H,H H Cl H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-138
- H,H H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-139
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2(piridin-2-ilo)
- 1-140
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2-(4clorofenilo)
- 1-143
- H,H H H H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-144
- H,H H H Ph CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-145
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 C(=N-CN)-NHCH2CH2-CH3
- 1-146
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=N-CN)-NHCH (ciclopropilo)
- 1-147
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=N-CN)-NHCH2(piridin-2-ilo)
- 1-148
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2(pirazol-1-ilo)
- 1-149
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2(2-metilimidazol-1ilo)
- 1-150
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2([1,2,4]triazol -1-ilo)
- 1-151
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2(pirrolidin-1ilo)
- 1-152
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)NHCH2-(3,4diclorofenilo)
- 1-153
- H,H H H OCH3 NH(C=O)-CH3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-154
- H,H H H OCH3 NH-C(=O)(4-clorofenilo) H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-155
- H,H H H OCH3 NH-SO2-CH3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-156
- H,H H H OCH3 NH-SO2(4-clorofenilo) H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-157
- H,H H Cl H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-158
- H,H H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-159
- H,H H F H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-163
- H,H H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH3
- 1-164
- H,H H Cl H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH3
- 1-165
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)NHCH2-(3,5diclorofenilo)
- 1-168
- H,H H H OCH3 H H CF3 H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(4fluorofenilo)
36
- R1 , R1
- R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R11 R10
- 1-169
- H,H H H OCH3 H H CH3 H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(4fluorofenilo)
- 1-170
- H,H H H OCH3 H H CF3 H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-171
- H,H H H OCH3 H H CH3 H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-172
- H,H H H OCH3 H H CF3 H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-173
- H,H H H OCH3 H H CH3 H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-174
- H,H H H OCH3 H H CF3 H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(4clorofenilo)
- 1-175
- H,H H H OCH3 H H CH3 H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(4clorofenilo)
- 1-176
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2-(4fluorofenilo)
- 1-177
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2-(3clorofenilo)
- 1-178
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)NHCH2-(3,5difluorofenilo)
- 1-179
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 (R)-C(=O)-NHCH(CH3)(4clorofenilo)
- 1-180
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 (S)-C(=O)-NHCH(CH3)(4clorofenilo)
- 1-181
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2CH3
- 1-182
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NH(ciclopropilo)
- 1-183
- H,H H H OCH3 F H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-184
- H,H H H OCH3 F H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-185
- H,H H H OCH3 F H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2-(4clorofenilo)
- 1-186
- H,H H H OCH3 F H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-187
- H,H H H OCH3 F H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-188
- H,H H Cl H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(4clorofenilo)
- 1-189
- H,H H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(4clorofenilo)
- 1-190
- H,H H Cl H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(4fluorofenilo)
- 1-191
- H,H H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(4fluorofenilo)
37
- R1 , R1
- R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R11 R10
- 1-192
- H,H H Cl H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2-(4clorofenilo)
- 1-193
- H,H H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2-(4clorofenilo)
- 1-194
- H,H H H OCH3 H H OCH3 H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(4fluorofenilo)
- 1-195
- H,H H H OCH3 H H OCH3 H H -CH2CH3 -C(=O)OCH2-(4clorofenilo)
- 1-196
- H,H H H OCH3 H H OCH3 H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-197
- H,H H H OCH3 H H OCH3 H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-198
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2(piridin-3-ilo)
- 1-199
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2(piridin-4-ilo)
- 1-200
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH-(6cloropiridin-3ilo)
- 1-201
- H,H H Cl H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH3
- 1-202
- H,H H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(-O)NHCH3
- 1-203
- H,H H Cl H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-Ph
- 1-204
- H,H H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-Ph
- 1-206
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclobutilo)
- 1-207
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2Ph
- 1-208
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2CH2Ph
- 1-209
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-(1hidroxicicloprop-1ilo)
- 1-210
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NH2
- 1-211
- H, CH3 H Cl H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-212
- H, CH3 H Cl H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-213
- H, CH3 H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH3
- 1-214
- H, CH3 H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-215
- H,H H H OCH3 SO2-CH3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-216
- H,H H H OCH3 C(CH3)2(OH) H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-217
- H, CH3 H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-218
- H,H H Cl H H H OCH3 H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-219
- H,H H Cl H H H OCH3 H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-220
- H,H H H OH CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
38
- R1 , R1
- R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R11 R10
- 1-221
- H,H H Cl H H H OCH3 H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2O-(4clorofenilo)
- 1-222
- H, CH3 H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-223
- H, CH3 H Cl H CF3 H H H H -CH2CH3 NHCH2Ph
- 1-224
- H,(R) -CH3 H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-225
- CH3 H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-226
- H,H H H OCH3 COOH H H H H -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph
- 1-227
- H,H H H OCH3 6-Etoxipiridin-3ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)ciclopropilo
- 1-228
- H,H H H OCH3 6-Etoxipiridin-3ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-229
- H,H H H OCH3 6-Etoxipiridin-3ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2O-(4clorofenilo)
- 1-230
- H,H H H OCH3 Quinolin7-ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-231
- H,H H H OCH3 Quinolin7-ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-232
- H,H H H OCH3 Quinolin7-ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2O-(4clorofenilo)
- 1-233
- H,H H H OCH3 1-Metil1Hpirazol4-ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-234
- H,H H H OCH3 1-Metil1Hpirazol4-ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-236
- CH3, CH3 H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-237
- H, (R)-CH3 H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-238
- H,(S) -CH3 H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 C(=O)(ciclopropilo)
- 1-239
- H,(R) -CH3 H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-240
- H,(S) -CH3 H CF3 H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph
- 1-241
- H, H H H OCH3 SCH3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-242
- H, H H Cl H SCH3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-243
- H, CH3 H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NH(ciclopropilo)
- 1-244
- H,H H H H CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-245
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)C(CH3)3
- 1-246
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)CH(CH3)2
- 1-247
- H,H H H OCH3 Br H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
39 5
10
15
20
25
30
35
- R1 , R1
- R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R11 R10
- 1-249
- H,H H H OCH3 5-fluoropiridin-2ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-250
- H,H H H OCH3 5-Metoxipirimidin2-ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)(ciclopropilo)
- 1-252
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2-(4hidroxiphen ilo)
- 1-253
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2-(2hidroxifenilo)
- 1-254
- H,H H H OCH3 6-Etoxipiridin-3ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)-Ph
- 1-255
- H,H H H OCH3 6-Etoxipiridin-3ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2Ph
- 1-256
- H,H H H OCH3 6-Etoxipiridin-3ilo H H H H -CH2CH3 -C(=O)-CH2CH2Ph
- 1-257
- H,H H H OCH3 CF3 H H H H -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2-(3hidroxifenilo)
Los compuestos en la tabla 1 se denominan:
ácido {2'-[(acetil-metil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-1); ácido {2'-[(acetiletil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-2); ácido (2'-{[acetil-(2,2-dimetil-propil)amino]-metil}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-3); ácido (2'-{[acetil-(2,2,2-trifluoro-etil)amino]-metil}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-4); ácido (2'-{[acetil-(2-hidroxi-etil}-amino]metil}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-5); ácido (2'-{[acetil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-6metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-6); ácido (2'-{[acetil-(2-dimetilamino-etil)-amino]-metil}-6metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-7); ácido {2'-[(acetil-carboximetil-amino)-metil]-6-metoxi-4'trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-8); ácido {2'-[(acetil-carbamoilmetil-amino)-metil]-6-metoxi-4'trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-9); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)-metil]-6-fluoro-4'-trifluorometil-bifenil-3il}-acético (Compuesto 1-10); ácido (2'-{[acetil-{2,2,2-trifluoro-etil}-amino]-metil}-6-fluoro-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)acético (Compuesto 1-11); ácido {2'-[(acetil-ciclopropil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-12); ácido {2'-[((S)-acetil-indan-1-il-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-13); ácido {2'-[((R)-acetil-indan-1-il-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-14); ácido (2'-{[acetil-((1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il)-amino]-metil}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)acético (Compuesto 1-15); ácido (2'-{[acetil-((1R,2S)-2-metoxi-indan-1-il)-amino]-metil}-6-metoxi-4-trifluorometilbifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-16); ácido {2'-[(acetil-indan-2-il-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}acético (Compuesto 1-17); ácido {2'-[(acetil-fenil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-18); ácido {2'-[(acetil-bencil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 119); ácido {2'-[(acetil-fenetil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-20); ácido 2-{2'[(acetil-etil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-propionico (Compuesto 1-21); ácido {2'-[1-(acetil-etilamino)-etil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-22); ácido {2'-[(etil-metoxicarbonil-amino)metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-23); ácido {2'-[(bencil-metoxicarbonil-amino)-metil]6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-24); ácido {6-metoxi-2'-[(metoxicarbonil-fenetil-amino)metil]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-25); ácido {2'-[(Indan-2-il-metoxicarbonil-amino)-metil]-6metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-26); ácido {2'-[(benciloxicarbonil-metil-amino)-metil]-6metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-27); ácido {2'-[(benciloxicarbonil-etil-amino)-metil]-6-metoxi4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-28); ácido {2'-[(benciloxicarbonil-metil-amino)-metil]-6-fluoro-4'trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-29); ácido {2'-[(acetil-ciclobutil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometilbifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-30); ácido {2'-[(acetil-ciclopentil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}acético (Compuesto 1-31); ácido (2'-{[etil-(2,2,2-trifluoro-acetil)-amino]-metil}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)acético (Compuesto 1-32); ácido {2'-[(ciclopropanocarbonil-etil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}acético (Compuesto 1-33); ácido {2'-[(benciloxicarbonil-ciclobutil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}acético (Compuesto 1-34); ácido {2-[(benciloxicarbonil-ciclopentil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}
40
bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-255); ácido (4'-(6-etoxi-piridin-3-il)-2'-{[etil-(3-fenil-propionil)-amino]-metil}-6-metoxibifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-256); ácido {2'-[1-etil-3-(3-hidroxi-bencil)-ureidometil]-6-metoxi-4'-trifluorometilbifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-257).
Tabla 2:
- Comp. nº
- R1 , R1 R2 R3 R4 R5 R11 R10 Q
- 2-1
- H,H H H OCH3 CF3 -CH2CH3 -C(=O)-CH3 -C(=O)-NH-SO2CH3
- 2-2
- H,H H H OCH3 CF3 -CH2CH3 -C(=O)-CH3 -C(CH3)2(OH)
- 2-3
- H,H H H OCH3 CF3 -CH2CH3 -C(=O)-ciclopropilo -CN
- 2-4
- H,H H H OCH3 CF3 -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph -CN
- 2-5
- H,H H H OCH3 CF3 -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph Teixazol-1-il
- 2-6
- H,H H H OCH3 CF3 -CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph -C(=O)NH2
- 2-7
- H,H H H OCH3 CF3 -CH2CH3 -C(=O)-ciclopropilo Tetrazol-1-il
- 2-8
- H,H H H OCH3 CF3 -CH2CH3 -C(=O)-ciclopropilo -C(=O)NH2
- 2-9
- H,H H H OH CF3 -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph -C(=O)-OCH2CH3
- 2-10
- H, (R)-CH3 H C F3 H CF3 -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph (R)-C(=O)-NH-CH(CH3)(CH2Ph)
- 2-11
- H, (S)-CH3 H C F3 H CF3 -CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph (R)-C(=O)-NH-CH(CH3)(CH2Ph)
- 2-12
- H, (R)-CH3 H H OCH3 CF3 -CH2CH3 -C(=O)-ciclopropilo -C(=O)-((4R,5S)-4-metil-2-oxo5-fenil-oxazolidin-3-ilo)
- 2-13
- H, (S)-CH3 H H OCH3 CF3 CH2CH3 -C(=O)-ciclopropilo -C(=O)-((4R,5S)-4-metil-2-oxo5-fenil-oxazolidin-3-ilo)
- 2-14
- H,H H H OCH3 CO2H CH2CH3 -C(=O)-OCH2Ph -C(=O)-OCH2CH3
- 2-15
- H, (R)-CH3 H C F3 H CF3 CH2CH3 -C(=O)-ciclopropilo -C(=O)-((4R,5S)-4-metil-2-oxo5-fenil-oxazolidin-3-ilo)
- 2-16
- H,(S)-CH3 H C F3 H CF3 CH2CH3 -C(=O)-ciclopropilo -C(=O)-((4R,5S)4-metil-2-oxo-5fenil-oxazolidin-3-ilo)
- 2-17
- H,H H H OCH3 CF3 CH2CH3 -C(=O)-NHCH2Ph -C(=O)-O-(ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5trihidroxi-tetrahidropiran-2carboxílico)
Los compuestos de la tabla 2 se denominan:
N-Etil-N-[5'-(2-metanosulfonilamino-2-oxo-etil)-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil]-acetamida (Compuesto 2-1); N-etil-N-[5'-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil]-acetamida (Compuesto 2-2); (5'10 cianometil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-etil-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Compuesto 2-3); éster bencílico del ácido (5'-cianometil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-etil-carbámico (Compuesto 2-4); éster bencílico del ácido etil-[2'-metoxi-5'-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil]-carbámico (Compuesto 2-5); éster bencílico del ácido (5'-carbamoilmetil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-etil-carbámico (Compuesto 2-6); etil-[2'-metoxi-5'-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil]-amida del ácido 15 ciclopropanocarboxílico (Compuesto 2-7); (5'-carbamoilmetil-2'-metoxi4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-etil-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Compuesto 2-8); éster etílico del ácido [2'-(3-bencil-1-etil-ureidometil)-6-hidroxi-4'trifluorometil-bifenil-3-il]-acético (Compuesto 2-9); (R)-2-[2'-(3-bencil-1-etil-ureidometil)-5,4'-bis-trifluorometil-bifenil-3il]-N-((R)-1-metil-2-fenil-etil)-propionamida (Compuesto 2-10); (S)-2-[2'-(3-bencil-1-etil-ureidometil)-5,4'-bistrifluorometil-bifenil-3-il]-N-((R)-1-metil-2-fenil-etil)-propionamida (Compuesto 2-11); etil-{2'-metoxi-5'-[(R)-1-metil-2
20 ((4R,SS)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil}-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Compuesto 2-12); etil-{2-metoxi-5'-[(S)-1-metil-2-((4R,SS)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3il)-2-oxo-etil]-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil}-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Compuesto 2-13); 2[(benciloxicarbonil-etil-amino)-metil]-5'-etoxicarbonilmetil-2'-metoxi-bifenil-4-carboxílico ácido (Compuesto 2-14); etil{3'-[(R)-1-metil-2-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-4,5'-bis-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil}-amida
44
Tabla 4. Datos biológicos representativos
- Compuesto nº
- hDP2 µM hDP1 µM hDP2 GTPγS µM (+HSA)
- Compuesto 1-1
- A C A
- Compuesto 1-2
- A C A
- Compuesto 1-3
- A C A
- Compuesto 1-4
- A C A
- Compuesto 1-5
- A C B
- Compuesto 1-6
- A C A
- Compuesto 1-7
- B C B
- Compuesto 1-8
- C C C
- Compuesto 1-9
- B C B
- Compuesto 1-10
- A C A
- Compuesto 1-11
- A C A
- Compuesto 1-12
- A C A
- Compuesto 1-13
- B A B
- Compuesto 1-14
- A C A
- Compuesto 1-15
- C C -
- Compuesto 1-16
- C C -
- Compuesto 1-17
- A C A
- Compuesto 1-18
- B C B
- Compuesto 1-19
- A C A
- Compuesto 1-20
- A C A
- Compuesto 1-21
- A C A
- Compuesto 1-22
- C C -
- Compuesto 1-23
- A C A
- Compuesto 1-24
- A C A
- Compuesto 1-25
- A C A
- Compuesto 1-26
- A C A
- Compuesto 1-27
- A C A
- Compuesto 1-28
- A C A
- Compuesto 1-29
- A C A
- Compuesto 1-30
- A C A
- Compuesto 1-31
- A C A
- Compuesto 1-32
- A C A
- Compuesto 1-33
- A C A
- Compuesto 1-34
- A C A
- Compuesto 1-35
- A B A
- Compuesto 1-36
- A C A
- Compuesto 1-37
- C C -
- Compuesto 1-38
- A C A
- Compuesto 1-39
- A C A
- Compuesto 1-40
- A C A
- Compuesto 1-41
- A C A
- Compuesto 1-42
- A C A
- Compuesto 1-43
- A C A
- Compuesto 1-44
- A C A
- Compuesto 1-45
- A C A
- Compuesto 1-46
- A C A
- Compuesto 1-47
- A C A
- Compuesto 1-48
- A C A
- Compuesto 1-49
- C C -
- Compuesto 1-80
- A - -
- Compuesto 1-91
- C C -
- Compuesto 1-92
- A C A
- Compuesto 1-93
- A C A
- Compuesto 1-94
- A C A
- Compuesto 1-96
- A C A
- Compuesto 1-97
- A C A
- Compuesto 1-98
- A C A
- Compuesto 1-99
- A C B
- Compuesto 1-100
- A C C
- Compuesto 1-101
- C C -
258 259 260
- Compuesto nº
- hDP2 µM hDP1 µM hDP2 GTPγS µM (+HSA)
- Compuesto 1-104
- C C -
- Compuesto 1-107
- A C A
- Compuesto 1-108
- A C A
- Compuesto 1-109
- A C A
- Compuesto 1-110
- A C A
- Compuesto 1-111
- A C A
- Compuesto 1-112
- A C A
- Compuesto 1-113
- A C A
- Compuesto 1-114
- A C A
- Compuesto 1-115
- D C -
- Compuesto 1-116
- B C -
- Compuesto 1-117
- A C A
- Compuesto 1-118
- A C A
- Compuesto 1-119
- A C A
- Compuesto 1-120
- A C A
- Compuesto 1-121
- A C A
- Compuesto 1-122
- A B C
- Compuesto 1-123
- A B B
- Compuesto 1-124
- B B -
- Compuesto 1-125
- A B B
- Compuesto 1-126
- A B A
- Compuesto 1-127
- A B A
- Compuesto 1-128
- A B A
- Compuesto 1-129
- A C A
- Compuesto 1-130
- A C A
- Compuesto 1-131
- A C A
- Compuesto 1-132
- C C -
- Compuesto 1-135
- A C -
- Compuesto 1-136
- A C A
- Compuesto 1-137
- A C -
- Compuesto 1-138
- A C -
- Compuesto 1-139
- A C -
- Compuesto 1-140
- A C -
- Compuesto 1-143
- A B -
- Compuesto 1-144
- A B -
- Compuesto 1-145
- A C -
- Compuesto 1-146
- A C -
- Compuesto 1-147
- A C -
- Compuesto 1-148
- A C -
- Compuesto 1-149
- A C -
- Compuesto 1-150
- B C -
- Compuesto 1-151
- C C -
- Compuesto 1-152
- A C -
- Compuesto 1-153
- A C -
- Compuesto 1-154
- A C -
- Compuesto 1-155
- A C -
- Compuesto 1-156
- A C -
- Compuesto 1-157
- A C -
- Compuesto 1-158
- A C -
- Compuesto 1-159
- A C -
- Compuesto 1-163
- A C -
- Compuesto 1-164
- A C -
- Compuesto 1-165
- A C -
- Compuesto 1-168
- A B -
- Compuesto 1-169
- A C -
- Compuesto 1-170
- A C -
- Compuesto 1-171
- A C -
- Compuesto 1-172
- A C -
- Compuesto 1-173
- A C -
- Compuesto 1-174
- A B -
- Compuesto 1-175
- A B -
- Compuesto nº
- hDP2 µM hDP1 µM hDP2 GTPγS µM (+HSA)
- Compuesto 1-176
- A C -
- Compuesto 1-177
- A C -
- Compuesto 1-178
- A C -
- Compuesto 1-179
- A C -
- Compuesto 1-180
- A C -
- Compuesto 1-181
- A C -
- Compuesto 1-182
- A C -
- Compuesto 1-183
- A C -
- Compuesto 1-184
- A C -
- Compuesto 1-185
- A C -
- Compuesto 1-186
- A C A
- Compuesto 1-187
- A C -
- Compuesto 1-188
- A - -
- Compuesto 1-189
- A - -
- Compuesto 1-190
- A - -
- Compuesto 1-191
- A - -
- Compuesto 1-192
- A - -
- Compuesto 1-193
- A - -
- Compuesto 1-194
- A - -
- Compuesto 1-195
- A - -
- Compuesto 1-196
- A - -
- Compuesto 1-197
- A - -
- Compuesto 1-198
- A - -
- Compuesto 1-199
- A - -
- Compuesto 1-200
- A - -
- Compuesto 1-201
- A - -
- Compuesto 1-202
- A - -
- Compuesto 1-203
- A - -
- Compuesto 1-204
- A - -
- Compuesto 1-206
- A - -
- Compuesto 1-207
- A - -
- Compuesto 1-208
- A - -
- Compuesto 1-209
- A - -
- Compuesto 1-210
- A - -
- Compuesto 1-211
- A - -
- Compuesto 1-212
- A - -
- Compuesto 1-213
- A - -
- Compuesto 1-214
- A - -
- Compuesto 1-215
- A - -
- Compuesto 1-216
- A - -
- Compuesto 1-217
- A - -
- Compuesto 1-218
- A - -
- Compuesto 1-219
- A - -
- Compuesto 1-220
- A - A
- Compuesto 1-221
- A - -
- Compuesto 1-222
- A - A
- Compuesto 1-223
- A - -
- Compuesto 1-224
- A - A
- Compuesto 1-225
- C - -
- Compuesto 1-226
- A - -
- Compuesto 1-227
- A C A
- Compuesto 1-228
- A - A
- Compuesto 1-229
- A - -
- Compuesto 1-230
- A - -
- Compuesto 1-231
- A - -
- Compuesto 1-232
- A - -
- Compuesto 1-233
- A - A
- Compuesto 1-234
- A - A
- Compuesto 1-236
- B - -
- Compuesto 1-237
- A - A
- Compuesto 1-238
- A - -
- Compuesto nº
- hDP2 µM hDP1 µM hDP2 GTPγS µM (+HSA)
- Compuesto 1-239
- A - -
- Compuesto 1-240
- A - -
- Compuesto 1-241
- A - -
- Compuesto 1-242
- A - -
- Compuesto 1-243
- A - -
- Compuesto 1-244
- A - -
- Compuesto 1-245
- C - -
- Compuesto 1-246
- A - A
- Compuesto 1-247
- A - -
- Compuesto 1-249
- A - -
- Compuesto 1-250
- A - -
- Compuesto 1-252
- A - -
- Compuesto 1-253
- A - -
- Compuesto 1-254
- A - -
- Compuesto 1-255
- A - -
- Compuesto 1-256
- A - -
- Compuesto 1-257
- A - -
- Compuesto 2-2
- C C -
- Compuesto 2-3
- D C -
- Compuesto 2-4
- D C -
- Compuesto 2-5
- A A -
- Compuesto 2-6
- C C -
- Compuesto 2-7
- C C -
- Compuesto 2-8
- C C -
- Compuesto 2-10
- D - -
- Compuesto 2-11
- A - -
- Compuesto 2-12
- D - -
- Compuesto 2-13
- C - -
- Compuesto 2-14
- C - -
- Compuesto 2-15
- C - -
- Compuesto 2-16
- C - -
- Compuesto 2-17
- B - -
- Ramatroban
- B C B
A = menor que 0,3 µM B = mayor que 0,3 µM y menor que 1 µM C= mayor que 1 µM y menor que 30 µM D = mayor que 30 µM
Ejemplo 233: Ensayos clínicos en seres humanos
Estudio 1: Ensayo clínico que evalúa el efecto del compuesto de fórmula (I) en el cambio de forma de eosinófilos de la sangre inducido por PGD2 ex vivo
5 En este estudio de dosis única en aumento, controlado con placebo, aleatorizado, con doble ocultación, del compuesto de fórmula (I) en voluntarios sanos, se determina la inhibición del cambio de forma de eosinófilos de la sangre inducida por PGD2 ex vivo, para mostrar el mecanismo bioquímico del antagonismo del receptor DP2. Se usan 8 sujetos (6 activos, 2 placebos) por nivel de dosis. Se extrae sangre antes de la dosis y se estimula con PGD2 para determinar el valor inicial del cambio de forma como se ha descrito antes en el ejemplo 230. En diferentes
10 tiempos después de la administración, se extrae sangre tanto para los análisis farmacocinéticos de la concentración de fármaco en la sangre, como también para la determinación de la estimulación de PGD2 y cambio de forma de eosinófilos. La extensión del bloqueo del receptor se determina a partir de la relación entre la concentración de fármaco en la sangre y el porcentaje de inhibición del cambio de forma de eosinófilos.
Estudio 2: Ensayo clínico que evalúa el efecto del compuesto de fórmula (I) en síntomas nasales inducidos por 15 alérgeno y biomarcadores inflamatorios y alérgicos
En este estudio controlado con placebo, aleatorizado, con doble ocultación, del compuesto de fórmula (I) en individuos con rinitis alérgica, se determina la inhibición de los síntomas nasales y biomarcadores alérgicos después de estimulación nasal con el alérgeno adecuado. Se usan 15 sujetos (10 activos, 5 placebos). Se administra a los sujetos durante 7 días placebo o una cantidad de compuesto de fórmula (I) que produce el bloqueo completo del 20 receptor DP2 en un estudio farmacodinámico de cambio de forma de eosinófilos de la sangre inducido por PGD2 ex vivo como se ha descrito antes. El día 7 los sujetos se someten a estímulo nasal con alérgeno (2 horas después de la dosis) y se evalúan la respuesta alérgica temprana (0,25-1,0 h) y la respuesta alérgica tardía (4-24 horas) como el
261
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 acético (Compuesto 1-33); ácido {2'-[(benciloxicarbonil-ciclobutil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}acético (Compuesto 1-34); ácido {2'-[(benciloxicarbonil-ciclopentil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}acético (Compuesto 1-35); ácido {2'-[(benciloxicarbonil-ciclopropil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}acético (Compuesto 1-36); ácido 2-{[acetil-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-metil}-5'-carboximetil-2'-metoxi-bifenil-4carboxílico (Compuesto 1-37); ácido (2'-{[(3,5-dicloro-benciloxicarbonil)-etil-amino]-metil}-6-metoxi-4'-trifluorometilbifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-38); ácido (2'-{[(2-cloro-benciloxicarbonil)-etil-amino]-metil}-6-metoxi-4'trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-39); ácido (2'-{[(3,5-difluoro-benciloxicarbonil)-etil-amino]-metill-6metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-40); ácido (2'-{[etil-(4-fluoro-benciloxicarbonil)-amino]-metil}6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-41); ácido (2'-{[(4-cloro-benciloxicarbonil)-etil-amino]metil}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-42); ácido (2'-{[(3-Cloro-benciloxicarbonil)-etilamino]-metil}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-43); ácido [2'-({[1-(4-cloro-fenil)etoxicarbonil]-etil-amino}-metil)-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético (Compuesto 1-44); ácido (2'-{[etil-(2fenoxi-propionil)-amino]-metil}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-45); ácido (2'-{[etil-(2metoxi-acetil)-amino]-metil}-6-metoxi-4'-trirfluorometil-bifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-46); ácido {2'-[3-(2-bromofenil)-1-etil-ureidometil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-47); ácido (2'-{[etil-(2-fenoxiacetil)-amino]-metil}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-48); ácido (2'-{[benciloxicarbonil(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-metil}-6-fluoro-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-49); ácido {2'-[(acetil-etilamino)-metil]-4'-bromo-6-metoxi-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-50); ácido {4'-acetilamino-2'-[(acetil-etil-amino)metil]-6-metoxi-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-51); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-pirazol-1-ilbifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-52); ácido {2'-[(acetil-o-tolil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}acético (Compuesto 1-53); ácido {2'-[(acetil-tiazol-2-il-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-54); ácido (2'-{[acetil-(2-metil-pirimidin-4-il)-amino]-metil}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (Compuesto 1-55); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)-metil]-6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-56); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)-metil]-4-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-57); ácido {2'-[(acetilmetil-amino)-metil]-6-fluoro-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-58); ácido {2'-[(acetil-metil-amino)metil]-6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-59); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)-metil]-6-ciclopropil-4'trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-60); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)-metil]-6,4'-bis-trifluorometil-bifenil-3il}-acético (Compuesto 1-61); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)-metil]-4-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-62); ácido {2'-[(acetil-metil-amino)-metil]-4'-bromo-6-metoxi-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-63); ácido {4'-acetilamino-2'-[(acetil-metil-amino)-metil]-6-metoxi-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-64); ácido {2'-[(acetiletil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-metoxicarbonilamino-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-65); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)metil]-4'-metanosulfonilamino-6-metoxi-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-66); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)-metil]-4'metanosulfonil-6-metoxi-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-67); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)-metil]-6-metoxi-4'pirrolidin-1-il-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-68); ácido {2'-[(acetil-metil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-pirazol-1-il-bifenil3-il}-acético (Compuesto 1-69); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)-metil]-4'-ciclopropil-6-metoxi-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-70); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)-metil]-6-metoxi-[1,1';4',1"]terfenil-3-il}-acético (Compuesto 1-71); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-oxazol-2-il-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-72); ácido [2'-[(acetil-etilamino)-metil]-6-metoxi-4'-(1H-pirazol-4-il)-bifenil-3-il]-acético (Compuesto 1-73); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)-metil]-6metoxi-4'-piridin-2-il-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-74); ácido {2'-[(ciclopropoxicarbonil-etil-amino)-metil]-6-metoxi4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-75); ácido [2'-(1-etil-3-metil-ureidometil)-6-metoxi-4'-trifluorometilbifenil-3-il]-acético (Compuesto 1-76); ácido {2'-[(ciclopropanocarbonil-metil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometilbifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-77); ácido {2'-[(ciclopentanocarbonil-etil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trifluorometilbifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-78); ácido {2'-[(acetil-etil-amino)-metil]-6-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-79); ácido {2'-[(benzoil-etil-amino)-metil]-6-metoxi-4'-trffluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 180); 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