MX2009002812A - Benzoxazoles y oxazolopiridinas que son utiles como inhibidores de las cinasas janus. - Google Patents

Benzoxazoles y oxazolopiridinas que son utiles como inhibidores de las cinasas janus.

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MX2009002812A
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Marc Gerspacher
Eric Vangrevelinghe
Pascal Furet
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Novartis Ag
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de benzoxazol 2,7-disustituido y oxazolo-[5,4-c]-piridina 2,4-disustituida de la fórmula I que se da más adelante, así como a sales de los mismos, a procesos para su preparación, a la aplicación de los mismos en un proceso para el tratamiento del cuerpo humano o animal, estos compuestos para utilizarse en el tratamiento (incluyendo profilaxis) del cuerpo del animal, en especial humano (especialmente con respecto a una enfermedad proliferativa), el uso de los mismos - solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes - para el tratamiento en especial de una enfermedad mediada por la cinasa de proteína tirosina (tal como una enfermedad tumoral) o para la fabricación de una preparación farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de esta enfermedad, un método para el tratamiento de esta enfermedad y una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad como se menciona. Los compuestos son de la fórmula I: (ver fórmula (I)) en donde los símbolos son como se definen en la descripción. Los compuestos inhiben, por ejemplo, JAK2 y JAK3.

Description

BENZOXAZOLES Y OXAZOLOPIRIDINAS QUE SON ÚTILES COMO INHIBIDORES DE LAS CINASAS JANUS La invención se refiere a compuestos de benzoxazol 2,7-disustituido y oxazolo-[5,4-c]-piridina 2,4-disustituida de la fórmula I que se da más adelante, así como a sales de los mismos, a procesos para su preparación, a la aplicación de los mismos en un proceso para el tratamiento del cuerpo humano o animal, estos compuestos para utilizarse en el tratamiento (incluyendo profilaxis) del cuerpo del animal, en especial humano (especialmente con respecto a una enfermedad proliferativa), al uso de los mismos - solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes - para el tratamiento en especial de una enfermedad mediada por la cinasa de proteína tirosina (tal como una enfermedad tumoral) o para la fabricación de una preparación farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de esta enfermedad, a un método para el tratamiento de esta enfermedad, y a una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad como se menciona. Las cinasas Janus (JAKs) forman una familia de cinasas de proteína tirosina intracelulares con cuatro miembros, JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Estas cinasas son importantes en la mediación de la señalización del receptor de citoquina que induce diferentes respuestas biológicas, incluyendo proliferación, diferenciación y apoptosis celular. Los experimentos de eliminación genética en ratones han demostrado que las JAKs son, entre otras cosas, importantes en la hematopoiesis. En adición, se demostró que JAK2 está implicada en las enfermedades mieloproliferativas y en los cánceres. Se ha observado la activación de JAK2 por las reconfiguraciones de cromosomas y/o por la pérdida de los reguladores de la senda JAK/STAT negativos (STAT = factor(es) de transducción y activación de señales) en las malignidades hematológicas así como en ciertos tumores sólidos. Ahora se ha encontrado que los compuestos de benzoxazol 2,7-sustituido y oxazolo-[5,4-c]-piridina 2,4-disustituida de la fórmula I, descritos más adelante, tienen propiedades farmacológicas convenientes e inhiben, por ejemplo, la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas Janus, tales como la cinasa JAK2 y/o la cinasa JAK3 (pero también JA -1). Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son adecuados, por ejemplo, para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la actividad de cinasa de tirosina de la cinasa JAK2 (y/o JAK3), en especial enfermedades proliferativas, tales como enfermedades tumorales, leucemias, policitemia vera, trombocitemia esencial, y mielofibrosis con metaplasia mieloide. A través de la inhibición de la cinasa JAK-3, los compuestos de la invención también tienen utilidad como agentes inmunosupresores, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades, tales como rechazo de trasplante de órgano, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, dermatitis, enfermedad de Crohn, diabetes tipo-1 y complicaciones de diabetes tipo-1.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde: X es N o CR5, en donde R5 es halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; R1 es arilo insustituido o sustituido o es heterociclilo insustituido o sustituido; y R2 es arilo insustituido o sustituido o es heterociclilo insustituido o sustituido que está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo (con el átomo de carbono en la posición 7 del anillo de benzoxazol en la fórmula I o (si X es N) con el átomo de carbono en la posición 4 en el anillo de oxazolo-piridina de la fórmula I); R3 es ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; y R4 es hidroxilo, amino o de preferencia hidrógeno; o sales de los mismos.
De preferencia, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en donde: X es CR5 o N, en donde R5 es halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; R es arilo insustituido o sustituido o es heterociclilo insustituido o sustituido, en especial R1 es fenilo, naftilo, indanilo, piridilo, oxo-1H-piridilo, indolilo, dihidro-indolilo u oxo-dihidro-indolilo, cada uno de los cuales está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo y está insustituido o sustituido por una a tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-[N-mono- o ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, S-mono- o S,S-dioxo-tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono-o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am¡no, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, pirrolidino, oxo-pirrolidino, piperidino, piperazin-1 -ilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-[N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin-1 -ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbamoílo, N-mono- o ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (N'-mono- o N',N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, pirrolidin-1 -carbonilo, piperidin-1 -carbonilo, piperazin-1 -carbonilo, 4-(a Iquilo de 1 a 7 átomos de ca rbono)-pipe ra zin-1 -carbonilo, mo rf o lin-1 -carbonilo, tiomorfolin-1 -carbonilo, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolin-1 -carbonilo, sulfo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfamoílo, N-mono- o N , N-di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro, R2 es fenilo, naftilo, indanilo, piridilo, oxo-1 H-piridilo, pirazolilo, tiofenilo, indolilo, dihidro-indolilo, oxo-dihidro-indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo o 7H-benzo-imidazolilo, cada uno de los cuales está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo y está insustituido o sustituido por una a tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1-il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-[N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, S-oxo- o S ,S-dioxo-tiomorfolin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-oxo-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, S-mono- o S,S-dioxo-tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, imidazol-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, pirrolidino, oxo-pirrolidino, piperidino, piperazin-1 -ilo, 4-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-[N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin- -ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbamoílo, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (N'-mono- o N' ,N'-di-(a)quilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, pirrolidin-1 -carbonilo, piperidin-1-carbonilo, piperazin-1 -carbonilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -carbonilo, mo rf o lin-1 -carbonilo, tiomorfolin-1-carbonilo, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolin-1 -carbonilo, sulfo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfamoílo, N-mono- o N , N -d i-(a Iq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino- sulfonilo, S-oxo-tiomorfolino-sulfonilo, S,S-dioxo-tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro, de preferencia en la posición meta, (más preferiblemente una vez) en la posición meta (de preferencia hasta una vez) y en la posición para. R3 es ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; y R4 es hidroxilo, amino o de preferencia hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También de preferencia, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en donde: X es CR5 o N, en donde R5 es halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; R es arilo insustituido o sustituido o es heterociclilo insustituido o sustituido, R2 es fenilo, naftilo, piridilo, pirazolilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo o íH-benzo-imidazolilo, cada uno de los cuales está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo y está insustituido o sustituido por una a tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono- o N , N -d i-(a Iq u i i o de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, sulfo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro, de preferencia en la posición meta, (más preferiblemente una vez) en la posición meta (de preferencia hasta una vez) y en la posición para. R3 es ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; y R4 es hidroxilo, amino o de preferencia hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más preferiblemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en donde: X es CR5 o N, en donde R5 es halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N , -di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; R1 es arilo insustituido o sustituido o es heterociclilo insustituido o sustituido, R2 es fenilo, naftilo, piridilo, pirazolilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo o 7H-benzo-imidazolilo, cada uno de los cuales está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo y está insustituido o sustituido por una a tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, sulfo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro, R3 es ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; y R4 es hidroxilo, amino o de preferencia hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere muy especialmente a un compuesto de la fórmula I, en donde: X es CH o N; R1 es fenilo, (en especial 3,4,5-)trimetoxi-fenilo*, (en especial 3,4- o 3,5-)dimetoxi-fenilo*, (en especial 4-)morfolino-fenilo, (en especial 4-) N-(2-metoxi-etil)-carbamoil-fenilo*, o (en especial 4-)N,N-(2-dimetil-amino-etil)-carbamoil-fenilo*, (en especial 4-)dimetil-amino-carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo*, (en especial 4-)-(de preferencia 4-)-(2-metoxi-etil-piperazin-(en especial 1-)il-(en especial 3-)-metil-fenilo, (en especial 4-)pirrolidin-1 -carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo*, (en especial 3-)metil-(en especial 4-)-4-metil-piperazin-1 -carbonil-fenilo, (en especial 3- o 4-)4-metil-piperazin-1 -il-fenilo*, (en especial 4-)-4-etil-piperazin-1 -il-(en especial 3-)metil-fenilo*, (en especial 4-)-4-metil-piperazin- -il-(en especial 3-)ciano-fenilo, (en especial 4-)-piperazin-1 -il-fenilo, (en especial 4-)-4-ciclopropil-piperazin-1 -il-fenilo, (en especial 4-)-4-(2-dimetil-amino-etil)-piperazin-1 -il-(en especial 3-)metil-fenilo*, (en especial 4-)4-isopropil-piperazin-1 -il)-(en especial 3-)metil-fenilo*, (en especial 4-)N,N-dietil-amino-carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo*, (en especial 4-)4-etil-piperazin-1 -carbonil-(en especial 3-)met¡l-fenilo, (en especial 4-)-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)N-metil-amino-carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)-4-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperazin-1 -il-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)-4-(2-(N',N'-dimetil-amino)etil-am¡no-carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)-metan-sulfonil-fenilo*, (en especial 4-)[(en especial 2-)-oxo-pirrolidin-1 -il]-fenilo, (en especial 4-)N ,N-d¡etil-amino-carbonil-(en especial 3-)metoxi-fenilo, (en especial 3-)-4-metil-piperazin-1 -il-(en especial 4-)metil-fenilo, (en especial 3-)-4-metil-piperazin-1 -il-(en especial 4-)metoxi-fenilo*, (en especial 3- o 4-)-morfolino-metil-(en especial 4- o 3-)metil-fenilo, (en especial 2- )acetil-amino-indan-(en especial 5 - ) i I o , (en especial 2-)oxo-2,3-dihidro-indol-(en especial 5-)ilo, (en especial 4-)m etil-s ulfinil-fenilo , (en especial 4-)metoxi-fenilo, (en especial 4-)metil-(en especial 3-)metoxi-fen¡lo, (en especial 4-)-N-(2-metoxi-etil)-amino-carbonil-fenilo, (en especial 4-)N,N-dimetil-carbamoil-fenilo, (en especial 3- )metan-sulfonil-amino-fenilo, (en especial 4-)metoxi-carbonil-(en especial 3-)metoxi-fenilo, (en especial 4-)N,N-dimetil-carbamoil-(en especial 3-)metoxi-fenilo, (en especial 4-)-(4-ciclopropil-piperazin-1 -¡l)-(en especial 3-)metil-fenilo*, (en especial 4-)-N-(2-(N',N'-dimetil-amino-etil)-N-metil-carbamoil-(en especial 3-)metil-fenilo*, 1,3-dimetil-oxo-1 H-piridin-5-ilo, (en especial 3- o 4-)morfolino-(en especial 4- o 3-)metil-fenilo*, (en especial 4-)morfolino-metil-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)morfolin-1 -carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)-N-2-(metoxi-etil)amino- carbon¡l-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)-N-(3-N'.N'-dimetil-amino-prop¡l)-amino-carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 5-)-metil-(en especial 6-)metoxi-piridin-3-ilo, (en especial 4-)dimetil-carbamoil-(en especial 3,5-)dimetil-fenilo, (en especial 4-)dimetil-carbamoil-(en especial 3-) eti l-f e n i I o , (en especial 4-(4-)N,N-dimetil-carbamoil-(en especial 3-)metil-fenilo o (en especial 4-)morfolino-(en especial 3-)ciano-fenilo; R2 es fenilo, (en especial 4-)metil-fenilo, (en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 2-)metil-fenilo, (en especial 4-)-hidroxi-metil-fenilo, (en especial 4-)amino-metil-fenilo, (en especial 3-)amino-metil-fenilo, (en especial 4-)acetil-amino-metil-fenilo*, (en especial 4-)metan-sulfonil-amino-metil-fenilo, (en especial 3-)acetil-amino-metil-fenilo, (en especial 3-)metan-sulfonil-amino-metil-fenilo*, (en especial 4-)metan-sulfonil-amino-metil-fenilo, (en especial 4-)(N-metil-carbamoil)-metil-fenilo*, (en especial 4-)metan-sulfinil-metil-fenilo, (en especial 4-)metan-sulfonil-metil-fenilo, (en especial 3-)cloro-fenilo, (en especial 3-)hidroxi-fenilo, (en especial 4-)metoxi-fenilo, (en especial 3-)metoxi-fenilo*, (en especial 2-)metoxi-fenilo, (en especial 4-)amino-fenilo, (en especial 3-)amino-fenilo, (en especial 2-)amino-fenilo, (en especial 3-)N-metil-amino-fenilo, (en especial 4-) , N-dimetil-amino-fenilo*, (en especial 4-)acetil-amino-fenilo, (en especial 3-)acetil-amino-fenilo, (en especial 4-)metan-sulfonil-amino-fenilo*, (en especial 4-)metan-sulfonil-amino-fenilo, (en especial 3-) metan-sulfonil-amino-fenilo*, (en especial 4-)carbamoil-fenilo, (en especial 3-)carbamoil-fenilo, (en especial 4-)(N-metil-carbamo¡l)-fenilo, (en especial 4-)-(N , N-dimetil-carbamoil)-fenilo, (en especial 4-)metan-sulfonil-fenilo*, (en especial 3-)metan-sulfonil-fenilo, (en especial 4-)sulfamoil-fenilo*, (en especial 4-)(N-metil-sulfamoil)-fenilo*, (en especial 4-)-[N , N-(dimetil)-sulfamoilj-fenilo, (en especial 4-)morfolino-sulfonil-fenilo, (en especial 4-)ciano-fenilo, (en especial 3-)ciano-fenilo, (en especial 3-)nitro-fenilo, (en especial 3-)amino-4-metil-fenilo, (en especial 3-)amino-4-metoxi-fenilo, (en especial 3-)amino-4-cloro-fenilo, (en especial 4-)metoxi-3-nitro-fenilo, (en especial 4-)morfolin-4-il-metil-fenilo, (en especial 3-)metil-(en especial 4-)morfolin-4-il-metil-fenilo*, (en especial 3-)fluoro-(en especial 4-)morfolin-4-il-metil-fenilo*, (en especial 4-)S ,S-dioxo-tiomorfolin-4-il-metil-fenilo*, (en especial 3,5-)difluoro-(en especial 4-) morfolin-4-il-metil-fenilo, (en especial 3-)fluoro-(en especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-il-metil-fenilo*, (en especial 3,5-)difluoro-(en especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-il-metil-fenilo*, (en especial 3-)trifluoro-metil-(en especial 4-)morfolin-4-il-metil-fenilo, (en especial 3,5-)difluoro-(en especial 4-)-[(de preferencia 4-)acetil-piperazin-1 -MJ-metil-fenilo, (en especial 3,5-)difluoro-(en especial 4-)(de preferencia 4-)-piperazin-1 -il]-metil-fenilo, (en especial 4-)-[(de preferencia 4-)metil-piperazin-1 -ilj-metil-fenilo, (en especial 3,5-)difluoro-(en especial 4-)[(en especial 3-)oxo-piperazin-1 - i I ]- m et i i -f e n ¡ lo (en especial 3,5-)difluoro-(en especial 4-)-[(de preferencia 4-)metil-(en especial 3-)oxo-piperazin-1 -MJ-metil-fenilo, (en especial 4-)¡midazol-1 -il-metil-fenilo, (en especial 4-)-4-metil-piperazin-1 -carbonil-fenilo, (en especial 4-)morfolin-4-carbonil- fenilo*, (en especial 2- o 3-)fluoro-(en especial 4-)morfolin-4-carbonil-fenilo*, (en especial 3-)metil-(en especial 4-)morfolin-4-carbonil-fenilo*, (en especial 3,5-)difluoro-(en especial 4-)morfolin-4-carbonil-fenilo, (en especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonil-fenilo, (en especial 3-)-fluoro-(en especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonil-fenilo*, (en especial 4-)morfolin-4-carbonil-metil-fenilo*, (en especial 3-)fluoro-(en especial 4-)morfolin-4-carbonil-metil-fenilo*, [(en especial 4-)morfolin-4-carbonil-(1 , 1 ,dimetil)-metil]-fenilo, (en especial 4-)S,S-dioxo-t¡omorfolin-4-carbonil-metil-fenilo*, (en especial 3-)fluoro-(en especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonil-metil-fenilo*, 2H-pirazol-(en especial 3-)ilo, (en especial 5-)N-metil-carbamoil-tiofenilo, (en especial 4-)piridilo, (en especial 3-)piridilo, (en especial 2-)piridilo, (en especial 6-)metoxi-piridin-(en especial 3 - ) i I o , 1 H-benzo-imidazol-(en especial 5 - ) i I o , quinolin-(en especial 6 - ) i I o o isoquinolin-(en especial 4 - ) i I o , (en donde se prefieren especialmente las fracciones marcadas con un asterisco (*), así como las fracciones en donde se da la posición después de "en especial"), y cada uno de 3 y R4 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere en especial también a un compuesto de la fórmula I, en donde: X es CH o N; R1 es (en especial 3,4,5-)trimetoxi-fenilo, (en especial 3,4- o 3,5-)dimetoxi-fenilo, (en especial 4-)morfolino-fenilo, (en especial 4-) N-(2-metoxi-et¡l)-carbamo¡l-fenilo, o (en especial 4-)N , N-(2-dimetil-amino-etil)-carbamoil -fenilo, R2 es fenilo, (en especial 4-)metil-fenilo, (en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 2-)metil-fenilo, (en especial 4-)amino-metil-fenilo, (en especial 3-)amino-metil-fenilo, (en especial 4-)acetil-amino-metil-fenilo*, (en especial 4-)metan-sulfonil-amino-metil-fenilo, (en especial 3-)acetil-amino-metil-fenilo, (en especial 3-)metan-sulfonil-amino-metil-fenilo, (en especial 4-)metan-sulfonil-amino-metil-fenilo, (en especial 4-)(N-metil-carbamoil)-metil-fenilo, (en especial 4-)metan-sulfinil-metil-fen¡lo, (en especial 4-)metan-sulfonil-metil-fenilo, (en especial 3-)cloro-fenilo, (en especial 3-)hidroxi-fenilo, (en especial 4-)metoxi-fenilo, (en especial 3-)metoxi-fenilo*, (en especial 2- )metoxi-fenilo, (en especial 4-)amino-fenilo, (en especial 3-)amino-fenilo, (en especial 2-)amino-fenilo, (en especial 3-)N-metil-amino-fenilo, (en especial 4-)N,N-dimetil-amino-fenilo, (en especial 4-)acetil-amino-fenilo, (en especial 3-)acetil-amino-fenilo, (en especial 4-)metan-sulfonil-amino-fenilo*, (en especial 4-)metan-sulfonil-amino-fenilo, (en especial 3-) metan-sulfonil-amino-fenilo*, (en especial 4-)carbamoil-fenilo, (en especial 3-)carbamoil-fenilo, (en especial 4-)(N-metil-carbamoil)-fenilo, (en especial 4-)-(N,N-dimetil-carbamoil)-fenilo, (en especial 4-)metan-sulfonil-fenilo*, (en especial 3- )metan-sulfonil-fenilo, (en especial 4-)sulfamoil-fenilo*, (en especial 4-)(N-metil-sulfamoil)-fenilo, (en especial 4-)-[N,N-(dimetil)-sulfamoil]-fenilo, (en especial 4-)morfolino-sulfonil-fenilo, (en especial 4-)ciano-fenilo, (en especial 3-)ciano-fenilo, (en especial 3-)nitro-fenilo, (en especial 3-)amino-4-metil-fenilo, (en especial 3-)amino-4-metoxi-fenilo, (en especial 3-)amino-4-cloro-fenilo, (en especial 4-)metoxi-3-nitro-fenilo, 2H-pirazol-(en especial 3-)ilo, (en especial 5-)N-metil-carbamoil-tiofenilo, (en especial 4-)piridilo, (en especial 3-)piridilo, (en especial 2-)piridilo, (en especial 6-)metoxi-piridin-(en especial 3-)ilo, 1 H-benzo-imidazol-(en especial 5-)ilo, quinolin-(en especial 6 - ) i I o o isoquinolin-(en especial 4 - ) i I o , (en donde se prefieren especialmente las fracciones marcadas con un asterisco (*), así como las fracciones en donde se da la posición después de "en especial"), y cada uno de R3 y R4 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere en especial a los compuestos de la fórmula I dados en los Ejemplos, así como a los métodos de fabricación descritos en los mismos. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera (en donde una o más y hasta todas las expresiones más generales en las modalidades caracterizadas como preferidas anteriormente o más adelante, pueden ser reemplazadas con una definición más específica, conduciendo de esta manera a una modalidad más preferida de la invención, respectivamente) . Cuando se utiliza la forma plural (por ejemplo, compuestos, sales), ésta incluye al singular (por ejemplo, un solo compuesto, una sola sal). "Un compuesto" no excluye que esté presente (por ejemplo, en una formulación farmacéutica) más de un compuesto de la fórmula I (o una sal del mismo). Cualesquiera átomos de carbono asimétricos (por ejemplo, en los compuestos de la fórmula I que lleven un sustituyeme con un átomo de carbono asimétrico) pueden estar presentes en la configuración (R), (S), o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Los compuestos, por lo tanto, pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como los isómeros puros, de preferencia como diaestereómeros puros en enantiómeros. La invención también se refiere a tautómeros, en donde sean posibles las formas tautoméricas. El sufijo "inferior" o "de 1 a 7 átomos de carbono" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple. Alquilo de 1 a 7 átomos de carbono es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, de preferencia desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4, y es lineal o ramificado; de preferencia, alquilo inferior es butilo, tal como butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, etilo o de preferencia metilo. Halógeno (o halo) es en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, en especial flúor, cloro, o bromo. Que un heterociclilo está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo significa que no está enlazado por medio de un átomo de nitrógeno al resto de la molécula en la fórmula I (es decir, a la posición 7 del anillo de benzoxazol central, o si X es N, a la posición 4 del anillo de oxazolo-piridina central). En arilo insustituido o sustituido, arilo es de preferencia una fracción aromática con 6 a 14 átomos de carbono del anillo, más preferiblemente con 6 a 10 átomos de carbono del anillo, tal como fenilo o naftilo, que está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, más preferiblemente hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en heterociclilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial pirrolidinilo, tal como pirrolidino, oxopirrolidinilo, tal como oxopirrolidino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-pirrolidinilo, 2,5-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirrolidinilo, tal como 2,5-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirrolidino, tetrahidrofuranilo, tiofenilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-pirazolidinilo, piridinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperidinilo, piperidino, piperidino sustituido por amino o N-mono- o N,N-di-[alquilo inferior, fenilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo inferior)-amino, piperidinilo insustituido o sustituido por N-alquilo inferior enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo, piperazino, alquilo inferior-piperazino, morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino o S ,S-dioxo-tiomorfolino; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono- o N , -di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, mono- a tri-[alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y/o ciano]-fenilo o mono- a tri-[alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y/o ciano]-naftilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, mono- a tri-[alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o hidroxi]-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, (alcoxilo inferior)-alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo inferior; amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, naftoiloxilo, formilo (CHO), amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo, fenil- o naftil-alquilo inferior-carbonilo, tal como benciloxi-carbonilo; alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como acetilo, benzoílo, naftoílo, carbamoilo, carbamoMo N-mono- o ?,?-disustituido, tal como carbamoilo N-mono- o , N-disustituido en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de alquilo inferior, (alcoxilo inferior)-alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior; amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-tiofenilo, alquilo inferior-tionaftilo, halo-alquilo inferior-mercapto, sulfo (-S03H), alcano inferior-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, fenil- o naftil-alquilo inferior-sulfonilo, alquil-fenil-sulfonilo, halo-alquilo inferior-sulfonilo, tal como trifluoro-metan-sulfonilo; sulfonamido, benzo-sulfonamido, azido, azido-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial azido-metilo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro; en donde cada fenilo o naftilo (también en fenoxilo o naftoxilo) mencionado anteriormente como sustituyente o parte de un sustituyente de alquilo sustituido (o también de arilo sustituido, heterociclilo etc. mencionados en la presente) está él mismo insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres, de preferencia 1 ó 2, sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, en especial flúor, cloro, bromo o yodo, halo-alquilo inferior, tal como trifluoro-metilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, azido, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior y/o alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, nitro, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, ciano y/o sulfamoílo. En una modalidad preferida, los sustituyentes de arilo sustituido son hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-[N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperaz¡n-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-oxo-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, S-mono- o S,S-dioxo-tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, imidazol-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, p¡perazin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolin-1-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alqui!o de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N , N -d i- (a Iq u i I o de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, pirrolidino, oxo-pirrolidino, piperidino, piperazin-1 -ilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-[N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin-1 -ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbamoílo, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (N'-mono- o N',N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, pirrolidin-1 -carbonilo, piperidin-1 -carbonilo, piperazin-1 -carbonilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-p¡perazin-1 -carbonilo, morfolin-1 -carbonilo, tiomorfolin-1 -carbonilo, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolin-1 -carbonilo, sulfo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, S-oxo-tiomorfolino-sulfonilo, S,S-dioxo-tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro. En el caso de R1, arilo insustituido o sustituido es de preferencia: fenilo, naftilo o indanilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por una a tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-[N-mono- o N , -di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, S-mono- o S,S-dioxo-tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono-o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, pirrolidino, oxo-pirrolidino, piperidino, piperazin-1 -ilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-[N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin-1 -ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (N'-mono- o N',N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, pirrolidin-1 -carbonilo, piperidin-1-carbonilo, piperazin-1 -carbonilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de ca rbono)-pipe ra zin-1 - carbonilo, mo rf o lin-1 -carbonilo, tiomorfolin-1 -carbonilo, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolin-1 -carbonilo, sulfo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro; por ejemplo, de preferencia puede ser fenilo o naftilo que está sustituido por uno o más, en especial de uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoílo, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, N-mono- o N,N-di-carbamoílo-{[insustituido o sustituido por N'-mono- o N , N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)]}, sulfamoílo, N-mono- o N , N-d ¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, piperidino, piperazino, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino, morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino y S,S-dioxo-tiomorfolino, en el caso de R2, arilo insustituido o sustituido es de preferencia fenilo o naftilo que está insustituido o substituido por uno o más, en especial hasta tres, más especialmente hasta dos, sustituyentes, de preferencia no en la posición orfo, más preferiblemente con no más de un sustituyente en la posición meta, más preferiblemente con un sustituyente en la posición meta y/o un sustituyente en la posición para, más preferiblemente con un sustituyente en la posición meta o en especial uno en la posición para, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro. En el caso de arilo insustituido o sustituido R2, R2 es de preferencia fenilo que está insustituido o sustituido por una a tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-[N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, S-oxo- o S ,S-dioxo-tiomorfolin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-oxo-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, S-mono- o S,S-dioxo-tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, imidazol-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, pirrolidino, oxo-pirrolidino, piperidino, piperazin-1 -ilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-[N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin-1 -ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbamoílo, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (N'-mono- o N',N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoilo, pirrolidin-1 -carbonilo, piperidin-1-carbonilo, piperazin-1 -carbonilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -carbonilo, mo rf o lin-1 -carbonilo, tiomorfolin-1-carbonilo, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolin-1-carbonilo, sulfo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, S-oxo-tiomorfolino-sulfonilo, S,S-dioxo-tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro, de preferencia en la posición meta, (más preferiblemente una vez) en la posición meta (de preferencia hasta una vez) y en la posición para.. En heterociclilo insustituido o sustituido, heterociclilo es de preferencia un radical heterocíclico que está insaturado (= que lleva el número más alto posible de dobles enlaces conjugados en el(los) anillo(s)), saturado o parcialmente saturado, y es de preferencia un anillo monocíclico o, en un sentido más amplio de la invención, bicíclico o tricíclico; y tiene de 3 a 24, más preferiblemente de 4 a 16, más preferiblemente de 4 a 10 y de una manera muy preferible 6 átomos del anillo; en donde uno o más, de preferencia uno a cuatro, en especial uno o dos átomos de carbono del anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, teniendo el anillo de enlace de preferencia de 4 a 12, en especial de 5 a 7 átomos del anillo; cuyo radical heterociclico (heterociclilo) está insustituido o substituido por uno o más, en especial 1 a 3, sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente para alquilo sustituido; y en donde el heterociclilo es en especial un radical de heterociclilo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxiranilo, azirinilo, aziridinilo, 1 ,2-oxatiolanilo, tienilo (= tiofenilo), furanilo, tetrahidrofurilo, piranilo, ti o p i ra n i I o , tiantrenilo, isobenzo-furanilo, benzo-furanilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, p i razo I id i n i !o , tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, (S-oxo o S,S-dioxo)-tiomorfolinilo, indolizinilo, azepanilo, diazepanilo, en especial 1,4-diazepanilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahidro-quinolilo, tetrahidro-isoquinolilo, decahidro-quinolilo, octahidro-isoquinolilo, benzo-furanilo, dibenzo-furanilo, benzo-tiofenilo, dibenzo-tiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo, cromanilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo y 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, estando cada uno de estos radicales insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, sustituyentes seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para arilo sustituido y/o a partir de oxo. En el caso de R1, heterociclilo insustituido o sustituido es de preferencia pirrolilo, oxo-pirrolilo, 2,3-dihidro-indolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-indolilo o 1 H-piridin-2-onilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para arilo insustituido o sustituido R1. En el caso de R2, heterociclilo insustituido o sustituido es de preferencia piridilo, pirazolilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo o 7/-/-benzo-imidazolilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por una a tres fracciones independientemente seleccionadas a partir de aquéllas mencionadas anteriormente como sustituyentes para arilo R2, o en especial a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro. X es de preferencia CH (en especial para los inhibidores de JAK2 de la fórmula I) o de preferencia N (en especial para los inhibidores de JAK3 de la fórmula I). En R2, de preferencia no más de un sustituyente (si hay algún sustituyeme presente) está presente en la posición orto y en la posición meta. Es decir, el sustituyente o los sustituyentes está o están presente(s) de preferencia en la posición para, y no más de uno está presente en la posición orro y meta. Como R3 y R4, se prefiere en especial hidrógeno, respectivamente. "Tratamiento" incluye tanto el tratamiento profiláctico como terapéutico. Las enfermedades mediadas por la cinasa de proteína tirosina (en especial la cinasa JAK2 y/o JAK3) son en especial los trastornos que responden de una manera benéfica (por ejemplo, disminución de uno o más síntomas, demora del establecimiento de una enfermedad, hasta la cura temporal o completa de una enfermedad) a la inhibición de una cinasa de proteína tirosina, en especial a la inhibición de una cinasa JAK (de preferencia JAK2 y/o JAK3) o TYK2, más especialmente a la inhibición de la cinasa JAK2 (en donde, entre las enfermedades que se van a tratar, se pueden mencionar en especial las enfermedades proliferativas, tales como las enfermedades tumorales, leucemias, policitemia vera, trom bocitemia esencial, y mielofibrosis con metaplasia mieloide) y/o de la cinasa JAK3 (en donde se debe mencionar de preferencia el tratamiento (por ejemplo, mediante inmunosupresión) de enfermedades, tales como rechazo de trasplante de órgano, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, dermatitis, enfermedad de Crohn, diabetes tipo-1 y complicaciones de diabetes tipo-1 como preferidas. Las sales (las cuales, lo que significa "o sales de los mismos" o "o una sal del mismo", pueden estar presentes solas o mezcladas con el compuesto libre de la fórmula I) son de preferencia las sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales se forman, por ejemplo, como las sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílicos o los ácidos sulfónicos, tales como ácido fumárico o ácido metan-sulfónico. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstas son las preferidas. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente en la presente y más adelante en la presente se debe entender para referirse también a las sales correspondientes, como sea apropiado y conveniente. Los compuestos de la fórmula I tienen valiosas propiedades farmacológicas, como se describe anteriormente en la presente y más adelante en la presente. Éstos inhiben diferentes cinasas de proteína tirosina, y en especial, la cinasa de tirosina receptora JA 2 y/o JA 3. La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina receptora JAK2 se puede demostrar como sigue ("método alternativo al que se da en los Ejemplos"): El baculovirus que incluye el dominio de aminoácidos ASP751- VAL1129 de la proteina JAK2 se puede obtener en ProQinase, Freiburg, Alemania. El virus se escala como sigue: El medio que contiene el virus se recolecta a partir del cultivo celular transfectado y se utiliza para la infección, con el fin de aumentar su titulación. El medio que contiene el virus obtenido después de dos rondas de infección se utiliza para la expresión de proteína a gran escala. Para la expresión de proteína a gran escala, se siembran platos de cultivo de tejido redondos de 100 centímetros cuadrados con 5 x 107 células/plato, y se infectan con 1 mililitro del medio que contiene el virus (aproximadamente 5 MOIs). Después de 3 días las células se raspan del plato y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Los gránulos celulares de 10 a 20 platos de 100 centímetros cuadrados, se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (Tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM). Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5000 revoluciones por minuto durante 20 minutos. La proteína se purifica cargando el lisado celular centrifugado sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-Sepharose y se lava tres veces con 10 mililitros de Tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCI 200 mM. Las proteínas marcadas con GST se eluyen entonces mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento y se almacenan a -70°C. Se ensaya la actividad de JAK2 en la presencia o en ausencia del inhibidor, midiendo la incorporación de 33P a partir de [?33?]??? en los sustratos apropiados [Garcia-Echeverria C, Pearson MA, Marti A, y colaboradores (2004). In vivo antitumor activity of N VP-AEW541 - A novel, potent, and selective inhibitor of the IGF-IR cinasa. Cáncer Cell; 5: 231-239]. El compuesto de prueba se disuelve en sulfóxido de dimetilo (10 mM) y se almacena a -20°C. Se hacen diluciones en serie frescas en sulfóxido de dimetilo y se concentran 1,000 veces más que las soluciones de prueba ("placas de pre-dilución"). Se diluyen adicionalmente con agua pura para proporcionar "placas maestras" conteniendo las soluciones de prueba concentradas 3 veces en sulfóxido de dimetilo al 3 por ciento. El volumen final del ensayo es de 30 microlitros conteniendo 10 microlitros de solución de prueba (sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento), 10 microlitros de mezcla de ensayo incluyendo los componentes de ensayo descritos por Garcia-Echeverria (2004) y en la siguiente sección, asi como 10 microlitros de enzima. Los pasos por pipeta se pueden programar para llevarse a cabo en cualquiera de los robots MultiPROBE lix, MultiPROBE IILx o HamiltonSTAR en el formato de 96 pozos. Los ensayos de cinasa de proteína se llevan a cabo como se describe en los detalles de Garcia-Echeverria (véase anteriormente). El ensayo para JAK2 se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 10 minutos (método de enlace de filtro) o durante 30 minutos (placas de evaporación instantánea) en un volumen final de 30 microlitros incluyendo los siguientes componentes: 300 nanogramos de GST-JAK2, Tris-HCI 20 mM, pH de 7.5, MnCI21.0 mM, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, 3 microgramos/mililitro de poli(Glu,Tyr) 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y ATP 1.0 µ (?-[33?]-??? 0.1 µ C ? ) . Los ensayos se terminan mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. La captura de los péptidos fosforilados mediante el método de enlace de filtro se lleva a cabo como sigue. 40 microlitros de la mezcla de reacción se transfieren a membranas Immobilon-PVDF previamente remojadas durante 5 minutos con metanol, se enjuagan con agua, luego se remojan durante 5 minutos con H3P04 al 0.5 por ciento, y se montan en un múltiple de vacío, con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3P04 al 0.5 por ciento. Las membranas libres se remueven y se lavan 4 veces sobre un agitador con H3PO4 al 1.0 por ciento, una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 microlitros/pozo de Microscint. Las placas eventualmente se sellan y se cuentan en un contador de cintilación de microplacas (TopCount NXT, TopCount NXT HTS, PerkinElmer, Bruselas, Bélgica). Los ensayos para el método de placa de evaporación instantánea se llevan a cabo en un volumen total de 30 microlitros a temperatura ambiente en placas de evaporación instantánea convencionales de 96 pozos. La reacción se detiene después de 30 minutos mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. Las placas de ensayo se lavan entonces tres veces con suero regulado con fosfato y se secan a temperatura ambiente. Las placas se sellan y se cuentan en un contador de cintilación de microplacas (TopCount NXT, TopCount NXT HTS). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición del compuesto ya sea por duplicado, en cuatro concentraciones (usualmente 0.01, 0.1, 1 y 10 µ?) o como la 8 IC50 de 8 puntos individuales, empezando en 10 µ?, siguiendo con diluciones de 1:3. Con los compuestos de acuerdo con la invención, se pueden encontrar valores IC50 en el intervalo de 5 nM a 5 µ? con los compuestos de la fórmula I. De una manera alternativa, se hacen los siguientes ensayos: 1. Ensayos de cinasa JAK ("ensayos de lanza") Se determina la actividad enzimática de JAK-2 o JAK-3 empleando una tecnología de transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo. La fosforilación de un sustrato peptídico biotinilado sintético (GGEEEEYFELVKKKK, SEQ ID NO: 3)) por cualquiera de JAK-2 o JAK-3 en la presencia de ATP, se cuantifica utilizando el anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con europio y estreptavidina-aloficocianina. Ambas enzimas JAK-2 y JAK-3 utilizadas en estos ensayos contienen el dominio de cinasa (dominio JH-1) de las proteínas de longitud completa y se utilizan como proteínas de fusión de S-transferasa de glutationa (GST). Los inhibidores se disuelven en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Las diluciones se preparan en sulfóxido de dimetilo al 90 por ciento seguidas por pasos de dilución adicionales según se requieran para llevar a cabo la respuesta a la concentración de 8 puntos. La mezcla de reacción consiste en 5 microlitros del compuesto diluido, 10 microlitros de regulador de ensayo, y 5 microlitros de dilución enzimática. Después de una incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene mediante la adición de EDTA. Para la detección del producto, se agregan el anticuerpo anti-fosfotirosina y la estreptavidina-aloficocianina y, después de 60 minutos las muestras se miden en un EnVision 2102 Multilabel Reader (Perkin Elmer, Inc., Wellesley, MA, EUA, mencionado en lo siguiente como "PerkinElmer") con una longitud de onda de excitación de 320 nanómetros y de emisión de 665 nanómetros. De una manera alternativa, los ensayos de cinasa se llevan a cabo como es descrito con detalle por Garcia-Echeverria y colaboradores [(2004), Cáncer Cell; 5. 231-239] en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 10 minutos (método de enlace de filtro) o durante 30 minutos (placas de evaporación instantánea) en un volumen final de 30 microlitros incluyendo los siguientes componentes: GST-JAK-2 o GST-JAK-3, Tris-HCI 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 0-1.0 mM, MgCI2 1-10 mM, d i t i oe rit rito I 1 mM (DTT), 3 microgramos/mililitro de poli(Glu,Tyr) 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento y ATP 1.0 µ? (?-[33?]-??? 0.1 pCi). Los ensayos se terminan mediante la adición de 20 microlitros de tetra-acetato de etilen-diamina 125 mM (EDTA). La captura de los péptidos fosforilados mediante el método de enlace de filtro se lleva a cabo como sigue: 40 microlitros de la mezcla de reacción se transfieren a membranas Immobilon-PVDF previamente remojadas durante 5 minutos con metanol, se enjuagan con agua, luego se remojan durante 5 minutos con H3P04 al 0.5 por ciento, y se montan en un múltiple de vacío, con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros H3P04 al 0.5 por ciento. Las membranas libres se remueven y se lavan 4 veces sobre un agitador con H3P04 al 1.0 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount (ahora PerkinElmer), y de agregar 10 microlitros/pozo de Microscint (PerkinElmer). Las placas eventualmente se sellan y se cuentan en un contador de cintilación de microplacas (TopCount NXT, TopCount NXT HTS, PerkinElmer, Bruselas, Bélgica). En estos ensayos, los compuestos de la invención tienen los valores IC50 de aproximadamente 0.1 a 1000 nM. 2. Ensayos de JAK-2 y JAK-3 (ensayos de cinasa de enlace de filtro/placa de evaporación instantánea): Actividades enzimáticas: Las actividades enzimáticas se miden mezclando 10 microlitros de una solución del compuesto concentrada 3 veces con 10 microlitros de la mezcla de sustrato correspondiente (sustrato peptídico, ATP y [?33?]???), y las reacciones se inician mediante la adición de 10 microlitros de una solución concentrada 3 veces de GST-JAK-2 y GST-JAK-3 respectivamente, en regulador de ensayo. Las reacciones enzimáticas se detienen mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. La incorporación de 33p en los sustratos se cuantifica mediante el método de enlace de filtro (FB) o bien de placa de evaporación instantánea (FP): Reacción de cinasa: Los ensayos se llevan a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 10 minutos (FB) en un volumen final de 30 microlitros incluyendo los siguientes componentes: JAK-2: 200 nanogramos de GST-JAK-2, Tris-HCI 20 mM, pH de 7.5, MgCI2 10 mM, MnCI2 1.0 mM, DTT 1 mM, 3 microgramos/mililitro de poli-EY, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y ATP 1.0 µ? (?-[33?]-??? 0.1 pCi); JAK-3: 15 nanogramos de GST-JAK-3, Tris-HCI 20 mM, pH de 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, 3 microgramos/mililitro de poli-EY y ATP 3.0 µ? (?-[33?]-??? 0.1 pCi); Método de enlace de filtro: La captura de los péptidos fosforilados mediante el método de enlace de filtro se lleva a cabo como sigue: 40 microlitros de la mezcla de reacción detenida se transfieren a membranas Immobilon-PVDF (Millipore, Eschborn, Alemania) previamente remojadas durante 5 minutos con metanol, se enjuagan con agua, se remojan durante 5 minutos con H3P04 al 0.5 por ciento, y se montan en un múltiple de vacío, con la fuente de vacío desconectada. Después de mancharse, se conecta el vacío y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3P04 al 0.5 por ciento. Las membranas libres se remueven y se lavan 4 veces sobre un agitador con H3P04 al 1 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 microlitros/pozo de MicroscintMR. Las placas eventualmente se sellan y se cuentan en un contador de cintilación de microplacas (TopCount NXT, TopCount NXT HTS). Método de placa de evaporación instantánea: Para la captura de los sustratos fosforilados (60 minutos, temperatura ambiente), se utilizan placas de evaporación instantánea convencionales de 96 pozos (es decir, microplacas de poliestireno en donde el interior de cada pozo se recubre permanentemente con una capa delgada de cintilante basado en poliestireno). Las placas de ensayo se lavan entonces tres veces con suero regulado con fosfato y se secan a temperatura ambiente. Las placas se sellan y se cuentan en un contador de cintilación de microplacas (TopCount NXT, TopCount NXT HTS). Cálculo de IC50s: Se emplea una ecuación logística de 4 parámetros para calcular los valores IC50 (IDBS XLfit) del porcentaje de inhibición de cada compuesto en 8 concentraciones (usualmente 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.030,0.010 y 0.003 µ?). De preferencia, se utiliza el sistema de prueba como se describe en el Ejemplo 186. De preferencia, se pueden encontrar valores IC50 en el intervalo de 0.1 nM a 10 µ?, por ejemplo, desde menos de 3 nM hasta 5 µ?, más preferiblemente de 0.1 nM a 1000 nM en los sistemas de prueba anteriormente mencionados. La actividad de los compuestos de la fórmula I también se puede determinar in vivo: JAK-2 in vivo El ensayo se puede llevar a cabo como es descrito por G.
Wernig, T. Mercher, R. Okabe, R.L. Levina, B. H. Lee, D.G. Gilliland, Blood, Documento de Primera Edición, publicado en línea Febrero 14, 2006; DOI 10, 1182/blood-2005-12-4824. Con base en estos estudios, un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención muestra eficacia terapéutica en especial contra los trastornos dependientes de la cinasa de proteína, en especial las enfermedades proliferativas mediadas por la actividad de la cinasa JAK2. En adición, otras cinasas de proteína pueden ser inhibidas por los compuestos de la presente invención, tales como Tyk 2, c-src, Flt-3, KDR y otras, para cada uno de los cuales se conocen sistemas de prueba en la técnica. La dosificación del ingrediente activo para aplicarse a un animal de sangre caliente depende de una variedad de factores, incluyendo el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la severidad de la condición que se vaya a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la concentración del fármaco dentro del intervalo que produzca eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco para los sitios objetivo. Esto involucra una consideración de la distribución, el equilibrio, y la eliminación de un fármaco. La dosis de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para administrarse a animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, es de preferencia de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 5 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1.5 gramos por persona al día, divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos. Un compuesto de la fórmula I se puede administrar solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes, tomando la posible terapia de combinación la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos diferentes escalonados o dados independientemente unos de otros, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más agentes terapéuticos diferentes. Un compuesto de la fórmula I además o en adición, se puede administrar en especial para la terapia de tumores en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de las mismas. Igualmente es posible la terapia a largo plazo, así como la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describe anteriormente. Otros posibles tratamientos son terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o inclusive terapia quimiopreventiva, por ejemplo en los pacientes en riesgo. Por consiguiente, un compuesto de la fórmula I se puede utilizar con ventaja en combinación con otros compuestos anti-proliferativos. Estos compuestos anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa; anti-estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; compuestos activos en microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplásicos; compuestos de platina; compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido y otros compuestos anti-angiogénicos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lipido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90, tales como 17-AAG (17-alil-amino-geldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetil-amino-etil-amino-17-demetoxi-geldanamicina, SC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (TE ODAL®); inhibidores de proteína de huso de cinesina, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKIine, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de MEK, tales como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer, leucovorina, aglutinantes de EDG, compuestos anti-leucemio, inhibidores de reductasa de ribonucleótido, inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina, anticuerpos anti-proliferativos u otros compuestos quimioterapéuticos. Además, de una manera alternativa o en adición, se pueden utilizar en combinación con otros planteamientos de tratamiento de tumores, incluyendo cirugía, radiación ionizante, terapia fotodinámica, implantes, por ejemplo, con corticosteroides, hormonas, o se pueden utilizar como radiosensibilizantes. También, en el tratamiento anti-inflamatorio y/o anti-proliferativo, se incluye la combinación con fármacos anti-inflamatorios. También es posible la combinación con sustancias de fármaco anti-histamínicas, fármacos broncodilatadores, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID) o antagonistas de los receptores de quimiocina. El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos de androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. Exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AROMASIN. Formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada LENTARON. Fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AFEMA. Anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ARIMIDEX. Letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FEMARA o FEMAR. Amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es particularmente útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama. El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrogenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. Tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. Clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada EVISTA. Fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno, es particularmente útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores de mama. El término "anti-andrógeno" como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505. El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina, y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901. El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina, y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 de la Publicación Internacional Número W099/17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCA TIN. El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN ó ADRIAMYCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMORUBICIN. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRON. El término "agente activo en microtúbulos", se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos o desestabilizantes de microtúbulos, y a los inhibidores de la polimerización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina; discodermolidas, colquicina, y epotilonas y sus derivados, por ejemplo epotilona B ó D, o derivados de la misma. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercia, por ejemplo TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN RP. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Patentes Números WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461, y WO 00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B. El término "compuesto alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, o nitrosourea (BCNU ó Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXAN. El término "inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de "HDAC", se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona, y que poseen una actividad anti-proliferativa . Esto incluye a los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-met¡l]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial el ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA). El término "anti-metabolito anti-neoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo o 5-FU; capecitabina; gemcitabina; agentes desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina; metotrexato y edatrexato, y antagonistas de ácido fólico, tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada GEMZAR. El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cis-platina, cis-platino, y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ELOXATIN. El término "compuestos que dirigen/reducen la actividad de una cinasa de proteína o de lípido" o la "actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido" u "otros compuestos anti-angiogénicos", como se utilizan en la presente, incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo: a) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR, en especial los compuestos que inhiben al receptor de PDGF, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo imatinib, SU101, SU6668, y GFB-111; b) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de cinasa del receptor de IGF-I, tales como los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular del receptor de IGF-I o sus factores de crecimiento; d) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Trk, o los inhibidores de efrina B4; e) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; f) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Ret; g) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Kit/SCFR, por ejemplo imatinib; h) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las cinasas de tirosina receptoras C-kit - (parte de la familia PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit, por ejemplo imatinib; i) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión genética (por ejemplo, cinasa BCR-Abl), y mutantes, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo imatinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; ó PD173955 de ParkeDavis; o dasatinib (BM S-354825); j) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína (PKC) y de la familia Raf de cinasas de serina/treonina , los miembros de la familia EK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, y Ras/MAPK, y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531 /LY379196; compuestos de isoquinolina, tales como los que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/09495; FTIs; PD184352 ó QAN697 (un inhibidor de P13K), o AT7519 (inhibidor de CDK); k) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina que incluyen mesilato de imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (Mr <1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo, o de la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo ó bisustrato de quinolina, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de Tirfostina B44 ( + ); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxi-fenil)-metil]-amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina); I) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de factor de crecimiento epidérmico de las cinasas de tirosina receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ó hetero-dímeros) y sus mutantes, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores de factor de crecimiento epidérmico, en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora de factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo el receptor de factor de crecimiento epidérmico, ErbB2, ErbB3, ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genéricamente y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0,564,409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0,566,226, EP 0,787,722, EP 0,837,063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, y en especial WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839), y WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo trastuzumab (HerpetinMR), cetuximab (ErbituxMR), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, E B-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3, ó E7.6.3, y los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541 ; y m) Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de c-Met, en especial los compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor c-Met, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular de c-Met o que se enlazan con HGF. Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen a los compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo no relacionados con la inhibición de la cinasa de proteína o de lípido, por ejemplo talidomida (THALOMID) y TNP-470.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, ó CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado del mismo. Los compuestos inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, a-, ?-, ó d-tocoferol, ó a-, ?-, ó 5-tocotrienol. El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib, o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib. El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONEFOS. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELID. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDIA R. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOMETA. El término "inhibidores de mTOR" se refiere a los compuestos que inhiben al objetivo de mamífero de la rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamucine®), everolimus (CerticanMR), CCI-779 y ABT578. El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88. El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o a interferones, por ejemplo interferón ?. El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo H-Ras, K-Ras, ó N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo un "inhibidor de farnesil- transferasa", por ejemplo L-744832, DK8G557 ó R115777 (Zamestra). El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo telomestatina. El término "inhibidor de aminopeptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la aminopeptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la aminopeptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma. El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, Bortezomid (VelcadeMR) y MLN 341. El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o ("inhibidor de MMP"), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo el inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastato, y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-25 6), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ó AAJ996. El término "compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R); interferón, -b-D-arabino-furansil-citosina (ara-c), y bisulfano; y los inhibidores de ALK, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS ( F lt-3 R ) , son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa receptora FU-3R, por ejemplo PKC412, midostaurina, o un derivado de estaurosporina, SU11248, y MLN518. El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de la ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda de proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90 son especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo 17-alil-amino, 17-demetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol, e inhibidores de HDAC. El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HerceptinMR), Trastuzumab-D 1 , erbitux, bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y anticuerpo 2C4. Anticuerpos significan, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la Fórmula (I) se pueden utilizar en combinación con las terapias de leucemia convencionales, en especial en combinación con las terapias utilizadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden administrar en combinación con, por ejemplo, inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412. El término "compuestos antileucémicos" incluye, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, el cual es el derivado de 2'-alfa-hidroxi-ribosa (arabinosida) de la desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de la hipoxantina, 6-mercapto-purina (6-MP) y fosfato de fludarabina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de desacetilasa de histona (HDAC), tales como butirato de sodio y ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA) inhiben la actividad de las enzimas conocidas como desacetilasas de histona. Los inhibidores de desacetilasa de histona específicos incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A y los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,552,065, en particular, A/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y A/-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxi-etil)-{2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en especial la sal de lactato. Antagonistas del receptor de somatostatina como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, tratan, o inhiben el receptor de somatostatina, tales como octreotida, y SOM230. Planteamientos que dañan las células tumorales se refieren a planteamientos tales como radiación ionizante. El término "radiación ionizante" referido anteriormente y más adelante en la presente, significa la radiación ionizante que se presenta como rayos electromagnéticos (tales como rayos-X y rayos gamma), o bien como partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero no limitándose a, terapia de radiación y se conoce en este campo. Véase Hellman, Principies of Radiation Therapy, Cáncer, en Principies and Practice of Oncology, Devita y colaboradores, Editores, 4a Edición, Volumen 1, páginas 248-275 (1993). El término "aglutinantes EDG" como se utiliza en la presente, se refiere a una clase de inmunosupresores que modulan la recirculación de los linfocitos, tales como FTY720. El término "inhibidores de reductasa de ribonucleótido" se refiere a los análogos de nucleósido de pirimidina o purina incluyendo, pero no limitándose a, fludarabina y/o citosina arabinosida (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluoro-uracilo, cladribina, 6-mercapto-purina (en especial en combinación con ara-C contra leucemia linfocítica aguda) y/o pentostatina. Los inhibidores de reductasa de ribonucleótido son en especial hidroxiurea o los derivados de 2-h id roxi- 1 H-isoindol-1 ,3-diona, tales como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 o PL-8 mencionados en Nandy y colaboradores, Acta Oncológica , Volumen 33, Número 8, páginas 953-961 (1994). El término "inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina" como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,461,076. También se incluyen en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales del factor de crecimiento endotelial vascular que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/35958, por ejemplo, 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil- metil)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, el succinato, o en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 y en la Patente Europea Número EP 0 769 947; aquéllos descritos por Prewett y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 59, páginas 5209-5218 (1999); Yuan y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770 (1996); Zhu y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 58, páginas 3209-3214 (1998); y Mordenti y colaboradores, Toxicol Pathol, Volumen 27, No. 1, páginas 14-21 (1999); en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 79, páginas 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 88, páginas 277-285 (1997); amidas del ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, rhuMAb y RHUFab, aptámero del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, Macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo IgG 1 de VEGFR-2 Angiozima (RPI 4610) y Bevacizumab (AvastinMR). La terapia fotodinámica, como se utiliza en la presente, se refiere a la terapia que utiliza ciertos productos químicos conocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir cánceres. Los ejemplos de la terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con los compuestos, tales como, por ejemplo, VISUDYNE y porfímero de sodio. Esteroides angiostáticos, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11 -a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxi-progesterona, corticosterona, desoxi-corticosterona, testosterona, estrona, y dexametasona . Implantes que contienen corticosteroides se refiere a compuestos, tales como, por ejemplo, fluocinolona, dexametasona. "Otros compuestos quimioterapéuticos" incluyen, pero no se limitan a, alcaloides de plantas, compuestos y antagonistas hormonales; modificadores de la respuesta biológica, de preferencia linfocinas o interferones; oligonucleótidos anti-sentido o derivados de oligonucleótidos; shRNA o siRNA; o compuestos varios, o compuestos con un mecanismo de acción diferente o desconocido. Los compuestos de la invención también son útiles como compuestos co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, o anti-histam ínicas, en particular en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un compuesto de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un compuesto de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria o anti-histamínica, estando el compuesto de la invención y esta sustancia de fármaco en la misma o diferente composición farmacéutica. Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esferoides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, los agonistas del receptor glucocorticoide no esferoidales, tales como aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; los antagonistas de LTB4 tales como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BUL 284, ONO 4057, SB 209247 y aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; los antagonistas de LTD4, tales como montelu-kast y zafirlukast; los inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(MR) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquéllos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/ 018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; los agonistas de A2a, tales como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/ 039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083; los antagonistas de A2b, tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y los agonistas del adreno-receptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 0075114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos del mismo, en especial un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también los compuestos de la Publicación Internacional Número WO 04/033412.
Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen los compuestos anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquéllos descritos en las Patentes Números WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 y WO 04/018422. Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina , acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina así como aquéllas que se dan a conocer en las Patentes Números WO 03/099807, WO 04/026841 y JP 2004107299. Otras combinaciones útiles de los compuestos de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas de CCR-5 descritos en las Patentes Números US 6166037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (en particular en la reivindicación 8), WO 00/66559 (en particular en la reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873. Los agentes terapéuticos para la posible combinación son en especial uno o más compuestos anti-proliferativos, citostáticos, o citotóxicos, por ejemplo uno o varios agentes seleccionados a partir del grupo que incluye, pero no se limita a, un inhibidor de la biosíntesis de poliamina, un inhibidor de una cinasa de proteína, en especial de una cinasa de proteína serina/treonina, tal como la cinasa C de proteína, o de una cinasa de proteína tirosina, tal como la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo, Iressa®, la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, PTK787 o Avastin®, o la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, STI571 (Glivec®), una citoquina, un regulador de crecimiento negativo, tal como TGF-ß o IFN-ß, un inhibidor de aromatasa, por ejemplo, letrozol (Femara®) o anastrozol, un inhibidor de la interacción de un dominio SH2 con una proteína fosforilada, anti-estrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, tales como irinotecano, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos en microtúbulos, por ejemplo, paclitaxel o una epotilona, agentes alquilantes, anti-metabolitos anti-proliferativos, tales como gemcitabina o capecitabina, compuestos de platina, tales como carboplatina o cis-platina, bisfosfonatos, por ejemplo, AREDIA® o ZOMETA®, y anticuerpos monoclonales, por ejemplo, contra HER2, tales como trastuzumab. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula I, se pueden preparar y administrar como se describe en ia técnica, tal como en los documentos citados anteriormente. "Combinación", significa una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o un kit de partes para la administración combinada, en donde se puede administrar un compuesto de la fórmula (I) y un componente de combinación independiente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, en especial en donde estos intervalos de tiempo permitan que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico. La invención también proporciona una preparación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un hidrato o solvato del mismo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. La administración tópica es, por ejemplo, a la piel. Una forma adicional de administración tópica es a los ojos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mezclándose con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva, en especial una cantidad efectiva en el tratamiento de una de las enfermedades anteriormente mencionadas (= trastornos), de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para administración tópica, enteral, por ejemplo oral o rectal, o parenteral, y los cuales pueden ser inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos. Para administración oral, se pueden utilizar en especial tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, manitol, y/o glicerol, y/o lubricantes y/o po I iet i le n g I ico I . Las tabletas también pueden comprender aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, almidones, tales como almidón de maíz, de trigo, o de arroz, gelatina, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona, y si se desea, desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio, y/o mezclas efervescentes, o adsorbentes, tintes, saborizantes, y edulcorantes. También es posible utilizar los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención en la forma de composiciones parenteralmente administrables o en la forma de soluciones para infusión. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, compuestos humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. Las presentes composiciones farmacéuticas, las cuales, si se desea, pueden comprender otras sustancias farmacológicamente activas, se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, confitería, disolución, o liofilización, y comprenden de aproximadamente el 1 por ciento al 99 por ciento, en especial de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento de los ingredientes activos. Adicionalmente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o un N-óxido o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal, en especial para el tratamiento de una enfermedad mencionada en la presente, más especialmente en un paciente que requiera dicho tratamiento. Adicionalmente, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la cinasa JAK-2 y/o JAK-3, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente, en especial en una cantidad efectiva contra esta enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera dicho tratamiento. Adicionalmente, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, de tumores sólidos o líquidos en animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, la cual comprende una dosis efectiva en el tratamiento de esta enfermedad, de un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable (= material portador). Procesos de Fabricación Un compuesto de la fórmula I se puede preparar mediante procesos que, aunque no se aplican hasta ahora para los nuevos compuestos de la presente invención, en donde, por consiguiente, forman nuevos procesos, son conocidos por sí mismos: de preferencia, un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I comprende cualquiera de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde X, R1, R3 y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y Hal es halógeno, en especial bromo, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico de la fórmula III: R2-B(OH)2 (III) en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I, o un derivado reactivo del mismo, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde X, R1, R3 y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y Hal es halógeno, en especial bromo, bajo condiciones de acoplamiento de Stille, con un compuesto de organoestaño de la fórmula III*: R2-Sn(alk)3 (III*) en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I, y alk es alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y, si se desea, convertir un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en un compuesto diferente de la fórmula I, convertir una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I en una sal diferente del mismo, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar un isómero que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I de uno o más isómeros diferentes que se puedan obtener de la fórmula I. La reacción a) de preferencia tiene lugar bajo condiciones de Suzuki(-Miyaura), es decir, mediante acoplamiento cruzado de organoboranos catalizado por paladio, mediante la reacción del compuesto que lleva halógeno de la fórmula II con el ácido borónico de la fórmula III, o un derivado reactivo del mismo. Un derivado reactivo de un ácido borónico de la fórmula III es de preferencia uno en donde, en lugar de los grupos hidroxilo en el átomo de boro, está presente una fracción de arilo, alquenilo, o en especial alquilo, o en donde los grupos OH están presentes en una forma puenteada, por ejemplo, junto con el átomo de boro, formando un grupo de la fórmula (A): La reacción de preferencia tiene lugar en una mezcla de un solvente aprótico polar, tal como dimetil-formamida (DMF) o tetrahidrofurano, y agua, en la presencia de un catalizador para el acoplamiento cruzado, en especial un catalizador de metal noble, de preferencia un catalizador de paladio, tal como un complejo de paladio(ll), por ejemplo dicloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio(ll), en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o carbonato de sodio, a una temperatura preferida en el intervalo de 60°C a 130°C, por ejemplo, a aproximadamente 80°C; o de acuerdo con otro método preferido, en un solvente de éter, por ejemplo, tetrahidrofurano o 1 ,2-dimetoxi-etano, en la presencia de un catalizador para el acoplamiento cruzado, en especial un catalizador de metal noble, de preferencia un complejo de paladio(O), por ejemplo tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) o tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0), en la presencia de una base, tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio o carbonato de sodio, si se desea en la presencia de un ligando apropiado, tal como 2-diciclohexil-fosfino-2',6'-dimetoxi-bifenilo (SPhos), a una temperatura preferida en el intervalo de 60°C a 150°C, de preferencia de 70°C a 110°C; si se requiere, conducir la reacción en un recipiente sellado (por ejemplo, un reactor sellado) si se excede el punto de ebullición de la mezcla de reacción, y en especial si el calentamiento se efectúa mediante excitación de microondas. De preferencia, se excluye el oxígeno, por ejemplo, mediante la presencia de un gas inerte, tal como nitrógeno o en especial argón. La reacción b) dada anteriormente es en donde, en la fórmula III* alk es alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente metilo, de preferencia se conduce bajo condiciones de acoplamiento de Stille, o en analogía a las mismas, de preferencia en un solvente polar apropiado, tal como ?,?-dimetil-acetamida o ?,?-dimetil-formamida, un éter, tal como tetrahidrofurano o dimetoxi-etano, y/o una mezcla de dos o más de estos solventes, en la presencia de un catalizador de paladio, en especial un complejo de paladio(O), por ejemplo tetraquis-trifenil- paladio, por ejemplo, a temperaturas en el intervalo de 80°C a 160°C, si se requiere, conducir la reacción en un recipiente sellado (por ejemplo, un reactor sellado o un recipiente de microondas) si se excede el punto de ebullición de la mezcla de reacción, y/o en especial si (como es una modalidad preferida) el calentamiento se efectúa mediante excitación de microondas. Donde se dan temperaturas anteriormente en la presente o más adelante en la presente, se debe agregar "aproximadamente", debido a que son tolerables las desviaciones menores de los valores numéricos dados, por ejemplo, las variaciones de ±10 por ciento. Grupos Protectores Si se protegen o se necesitan proteger uno o más grupos funcionales diferentes, por ejemplo carboxilo, hidroxilo, amino, sulfhidrilo o similares en un material de partida de la fórmula II o III o cualquier otro precursor, debido a que no deban tomar parte en la reacción o no deban alterar la reacción, éstos son los grupos que se utilizan normalmente en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácidos nucleicos y azúcares. Los grupos protectores son los grupos que ya no están presentes en los compuestos finales una vez que se remueven, mientras que los grupos que permanecen como sustituyentes no son grupos protectores en el sentido empleado en la presente, es decir, los grupos que se agregan a un material de partida o en una etapa intermedia y se remueven para obtener un compuesto final. También en el caso de las conversiones de un compuesto de la fórmula I en un compuesto diferente de la fórmula I, se pueden introducir y remover los grupos protectores, si esto es útil o se requiere. Los grupos protectores pueden ya estar presentes en los precursores y deben proteger a los grupos funcionales concernidos contra las reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, a la remoción, típicamente mediante acetólisis, protonólisis, solvólisis, reducción, fotolisis, o también mediante la actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente y más adelante. La protección de estos grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weil, 4a. Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Reacciones y Conversiones Opcionales Un compuesto de la fórmula I se puede convertir en un compuesto diferente de la fórmula I. Por ejemplo, en un compuesto de la fórmula I, en donde R o en especial R2 lleva un sustituyente de amino o amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, el amino se puede convertir en acil-amino, por ejemplo, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino o alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, mediante la reacción con un haluro de alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono o un haluro de alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo correspondiente, por ejemplo, un cloruro correspondiente, en la presencia de una base de nitrógeno terciario, tal como trietil-amina o piridina, en ausencia o en la presencia de un solvente apropiado, tal como cloruro de metileno, por ejemplo a temperaturas en el intervalo de -20°C a 50°C, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente. En un compuesto de la fórmula I, en donde R1 o en especial R2 lleva un sustituyente de ciano, el ciano se puede convertir hasta un grupo amino-metilo, por ejemplo, mediante hidrogenación en la presencia de un catalizador de metal apropiado, tal como Níquel de Raney o Cobalto de Raney, en un solvente apropiado, por ejemplo, un alcanol inferior, tal como metanol y/o etanol, por ejemplo a temperaturas en el intervalo de -20°C a 50°C, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente. En un compuesto de la fórmula I, en donde R1 o en especial R2 lleva un sustituyente de carboxilo (COOH), éste último se puede convertir en un grupo amida, por ejemplo, un grupo N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoilo, mediante la reacción con la amina correspondiente, por ejemplo, en la presencia de un agente de acoplamiento, que forma un derivado reactivo preferido del grupo carboxilo in situ, por ejemplo diciclohexil-carbodi-imida/1 -hidroxi-benzo-triazol (DCC/HOBT); cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOPCI); tetrafluoro-borato de 0-(1 ,2-dihidro-2-oxo-1 -piridil)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TPTU); tetrafluoro-borato de O-benzotriazol-1 - il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TBTU); hexafluoro-fosfato de (benzotriazol- -iloxi)-tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), hexafluoro-fosfato de 0-(1 H-6-cloro-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio, clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-prop¡l)-3-etil-carbodi-imida / hidroxi-benzotriazol o / 1 -hidroxi-7-aza-benzotriazol (EDC/HOBT o EDC/HOAt) o HOAt solo, o con (1 -cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina. Para una revisión de algunos otros posibles agentes de acoplamiento, véase por ejemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463. La mezcla de reacción de preferencia se agita a una temperatura de entre aproximadamente -20°C y 50°C, en especial entre 0°C y 30°C, por ejemplo, a temperatura ambiente. En un compuesto de la fórmula I, en donde R o en especial R2 lleva dos grupos amino vicinales, los dos átomos de nitrógeno de los dos grupos amino se pueden puentear mediante un grupo -CH = (formando de esta manera, junto con los dos átomos de carbono que enlazan los grupos amino originales y el enlace entre ellos, un anillo de 1H-imidazolo templado a R1 o R2); por ejemplo, (diamino vicinal)-fenilo se puede convertir en benzo-imidazolilo de acuerdo con este método. La reacción de preferencia tiene lugar haciendo reaccionar primeramente el compuesto de la fórmula I que lleva los dos grupos amino vicinales, con ácido fórmico, por ejemplo, en la presencia de un agente de acoplamiento como se menciona en el párrafo anterior, tal como clorhidrato de EDC, una base, tal como N ,N-dimetil-amino-piridina (DMAP) y de preferencia un solvente apropiado, tal como cloruro de metileno, por ejemplo, a temperaturas en el intervalo de -20°C a 50°C, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente, convirtiendo de esta manera uno (en especial en la posición para) de los grupos amino vicinales en un grupo formil-amino. En un segundo paso, los grupos amino y formil-amino se hacen reaccionar entonces para obtener -N = C-N- mediante calentamiento en la presencia de un ácido, en especial ácido acético, por ejemplo, a temperaturas en el intervalo de 50°C a 110°C, por ejemplo a aproximadamente 100°C. Observe que el intermediario con el grupo formil-amino que se puede obtener mediante la primera reacción en el párrafo anterior también es un compuesto de la fórmula I, de tal manera que esta primera reacción también es una reacción de conversión de acuerdo con la invención. Se pueden preparar sales de un compuesto de la fórmula I con un grupo formador de sales, de una manera conocida por si misma. De esta manera, se pueden obtener sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihaluro de un compuesto de la fórmula I) se puede convertir también en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohaluro); esto se puede hacer mediante calentamiento hasta obtener una fusión, o, por ejemplo, mediante calentamiento como un sólido bajo un alto vacío a una temperatura elevada, por ejemplo de 130°C a 170°C, expulsándose una molécula del ácido por molécula de un compuesto de la fórmula I. Las sales normalmente se pueden convertir hasta los compuestos libres, por ejemplo, mediante el tratamiento con compuestos básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación adecuados. Por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto de partida, o bien en un compuesto de la fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante la formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. Se debe enfatizar que también pueden tener lugar reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo al nivel de los intermediarios apropiados (y por lo tanto, son útiles en la preparación de los materiales de partida correspondientes). Materiales de Partida. Los materiales de partida de las fórmulas II y III, así como otros materiales de partida mencionados en la presente, por ejemplo, más adelante, se pueden preparar de acuerdo con, o en analogía a, los métodos que son conocidos en este campo, se conocen en la técnica, y/o están comercialmente disponibles. Los materiales de partida novedosos, así como los procesos para su preparación, de la misma manera son una modalidad de la presente invención. En las modalidades preferidas, se utilizan los materiales de partida y se selecciona la reacción, de tal manera que se haga posible la obtención de los compuestos preferidos.
En los materiales de partida (incluyendo los intermediarios), los cuales también se pueden utilizar y/u obtener como sales cuando sea apropiado y conveniente, R1, R2, R3, R4 y X son de preferencia como se definen para un compuesto de la fórmula I. Hal es halógeno, en especial cloro o bromo. Un compuesto de la fórmula II se puede obtener, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de tiourea de la fórmula IV: bajo ciclación en la presencia de un cloruro de sulfonilo orgánico, tal como cloruro de toluen-4-sulfonilo, en un solvente apropiado, por ejemplo, un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de agua y una base, tal como hidróxido de sodio, a temperaturas en el intervalo de -20°C a 50°C, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente. Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de tiourea de la fórmula IV, por ejemplo, a partir de un amino-fenol de la fórmula V: mediante su reacción con un isotiocianato de la fórmula VI: R1-N = C = S (VI) por ejemplo, en un solvente apropiado, por ejemplo, un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, a temperaturas, por ejemplo, en el intervalo de -20°C a 50°C, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula V por ejemplo, se puede preparar mediante la reducción de un compuesto de nitro de la fórmula VII: por ejemplo, con hidrógeno en la presencia de un catalizador, tal como Níquel de Raney (Ra-Ni) o Cobalto de Raney o similar, en un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, y/o un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, a temperaturas, por ejemplo, en el intervalo de -20°C a 50°C, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente. De una manera alternativa, se puede preparar un compuesto de la fórmula II mediante la reacción de un compuesto de metil-sulfanilo de la fórmula VIII: (VIII) con una amina de la fórmula IX: R NH-- (IX) por ejemplo, sin solvente (por ejemplo, en una fusión o mediante la disolución del compuesto de la fórmula VIII en la amina de la fórmula (IX) a una temperatura elevada, por ejemplo, en el intervalo de 50°C a 150°C, por ejemplo, a aproximadamente 100°C. Esta reacción de preferencia se puede conducir en la presencia de un agente capaz de oxidar el metan-sulfanilo en el anillo de oxazol hasta el metan-sulfinilo, por ejemplo, en la presencia de un peróxido, tal como ácido m-cloro-perbenzoico, y un solvente apropiado, tal como diclorometano, de preferencia a temperaturas en el intervalo de 0°C a 50°C, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula VIII por ejemplo, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de tiol de la fórmula X: en un solvente apropiado, por ejemplo, una amida del ácido dialquil-carboxílico, tal como dimetil-formamida, en la presencia de una base, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino (tal como potasio), a temperaturas, por ejemplo, en el intervalo de -20°C a 50°C, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente, con un haluro de metilo, por ejemplo, yoduro de metilo. Un compuesto de la fórmula X por ejemplo, se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula V descrito (y que se puede obtener como) anteriormente, mediante su reacción con un etil-xantogenato de metal alcalino, tal como etil-xantogenato de potasio, en un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo, etanol, de preferencia a una temperatura elevada, por ejemplo, en el intervalo de 50°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo, bajo reflujo. Un compuesto de la fórmula III* por ejemplo, se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula XI: R2-Hal (XI) en donde Hal es halógeno, en especial bromo, mediante la reacción con un hexa-alquil-estaño, en especial hexa-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-estaño, por ejemplo, hexametil-estaño, en un solvente apropiado, tal como tolueno, y un catalizador de metal noble acostumbrado, tal como tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio, de preferencia a una temperatura elevada, por ejemplo, en el intervalo de 50°C a 150°C. Otros materiales de partida, por ejemplo, aquéllos de la fórmula VI, VII, IX, X y XI, son conocidos en la materia, se pueden preparar de acuerdo con, o en analogía a, los métodos que son conocidos en este campo o en analogía a los métodos descritos en los Ejemplos, y/o están comercialmente disponibles. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance. Si no se indica de otra manera, las reacciones tienen lugar temperatura ambiente. Las abreviaturas empleadas son: Ac Acetato Ahx Ácido amino-hexanoico Brij 35 Lauril-éter de polioxietileno(23) (marca comercial registrada de ICI Americas, Inc.) BSA Albúmina de suero bovino DMAP ?,?-dimetil-amino-piridina DMF Dimetil-formamida DTT Ditioeritritol DMSO Sulfóxido de dimetilo EDC 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-et¡l-carbodi ¡mida EDTA Tetra-acetato de etilen-diamina Et3N Trietil-amina EtOAc Acetato de etilo FITC Fracción de fluoresceína derivada de Isotiocianato de fluoresceína h Hora(s) Hepes Ácido 4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazin-etan sulfónico HOBT 1 -hidroxi-benzo-triazol MeOH Metanol min M inuto(s) MS Espectrometría de masas Ra-Ni Níquel de Raney t Tiempo de retención RT Temperatura ambiente sat. Saturado (a temperatura ambiente) TFA Ácido trifluoro-acético THF Tetrahidrofurano Tween 20 Monolaurato de sorbitán de polioxietileno(20) (ICI Americas, Inc.) Ejemplo 1 : (7-m-tolil-benzo-oxazol-2-il)-(3.4.5-trimetox¡-fenih-amina. 0.12 gramos (0.316 milimoles) de (7-bromo-benzo-oxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina y 0.048 gramos (0.353 milimoles) de ácido 3-tolil-borónico se disuelven en 4 mililitros de 1 ,2-dimetoxi-etano, se agrega una solución de 0.1 gramos (0.95 milimoles) de Na2C03 (en 0.5 mililitros de agua), y se burbujea una corriente de argón a través de la mezcla con el objeto de excluir el oxígeno de la mezcla de reacción. Se agrega tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (76 miligramos, 0.064 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 100°C ó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre MgS0 , se filtran, y el filtrado se concentra al vacio. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexano: EtOAc = 3:1 => 1:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo, p.f. 153-155°C. Rt = 2.54 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto). MS: 391 (M + 1)+; p.f. 155-158°C. Los materiales de partida se pueden preparar como sigue: a) (7-Bromo-benzo-oxazol-2-¡l)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina. A una suspensión de 0.798 miligramos (1.93 milimoles) de 1-(3-bromo-2-hidroxi-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tiourea en 8 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan 0.197 gramos (4.8 milimoles) de NaOH (en 5 mililitros de agua) y 0.419 gramos (2.12 milimoles) de cloruro de toluen-4-sulfonilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Entonces la mezcla de reacción se concentra al vacío. Al residuo, se le agregan EtOAc y una solución saturada de NaCI, y las capas se separan. La capa de agua se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se agita en dietil-éter, se filtra, y se seca para proporcionar el compuesto del título. b) 1 -(3-Bromo-2-hidroxi-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tiourea. Una mezcla de 0.376 gramos (2.0 milimoles) de 2-amino-6-bromo-fenol y 0.46 gramos (2.0 milimoles) de 3,4,5-trimetoxi-isotiocianato en 10 mililitros de tetrahidrofurano se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, seguido por la adición de tolueno y concentración. La adición de tolueno y la evaporación se repiten una vez más, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café. c) 2-Amino-6-bromo-fenol. 5 gramos (22.9 milimoles) de 2-nitro-6-bromo-fenol (Fluka 67211) se hidrogenan en la presencia de 0.1 gramos de Níquel de Raney (B113W EtOH, Degussa) en 100 mililitros de tetrahidrofurano:MeOH = 1:1, durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtra (se utilizan 2 filtros de fibra de vidrio) y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexano: EtOAc = 2:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite rojizo, el cual se solidifica lentamente. Empleando los mismos métodos sintéticos que se describen en el Ejemplo 1, la reacción de la (7-bromo-benzo-oxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-am¡na y el derivado de ácido borónico apropiado conduce a los siguientes ejemplos: Ejemplo 2: (7-Fenil-benzo-oxazol-2-il)-(3.4,5-trimetoxi-fenil)-amina. Rt = 2.47 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 377 (M + 1) + ; p.f. 182-185°C. Ejemplo 3: (7-Piridin-3-il-benzo-oxazol-2-il)-(3.4,5-trimetoxi-feniP-amina. Rt = 1.80 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 378 (M + 1)+; p.f. 165-170°C. Ejemplo 4: r7-(3- etoxi-feniP-benzo-oxazol-2-in-(3,4,5-trimetoxi-feniP-amina Rt = 2.45 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 407 (M + 1) + ; p.f. 167-170°C. Ejemplo 5: r7-(2-Metoxi-fenil)-benzo-oxazol-2-il1-(3,4,5-trimetoxi-feniP-amina. Rt = 2.40 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 407 (M + 1) + ; p.f. 185-187°C.
Ejemplo 6: r7-(3-Hidroxi-feniP-benzo-oxazol-2-¡n-(3.4,5-trimetoxi-feniP-amina. Rt = 2.22 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 393 (M + 1)+ . Ejemplo 7: r7-(4-Metoxi-feniP-benzo-oxazol-2-¡H-(3.4,5-trimetoxi-feniP-amina. Rt = 2.44 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 407 (M + 1) + ; p.f. 179-182°C. Ejemplo 8: (7-lsoquinolin-4-il-benzo-oxazol-2-il)-(3.4.5-trimetoxi-feniP-amina. Rt = 1.90 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 428 (M + 1)+; p.f.201-203°C. Ejemplo 9: r7-(3-Cloro-fenil)-benzo-oxazol-2-iM-(3,4,5-trimetoxi-feniP-amina. Rt = 2.60 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS. 411 (M + , 35CI) + ; p.f. 199-201°C. Ejemplo 10: r7-(3-Am¡no-fenil)-benzo-oxazol-2-¡n-(3,4,5-trimetoxi-feniP-amina. Rt = 1-88 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 392 (M + 1) + ; p.f. 145-170°C. Ejemplo 11: f7-(4-Amino-fenil)-benzo-oxazol-2-in-(3,4,5-trimetoxi-feniP-amina. Rt = 1 86 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 392 (M + 1) + ; p.f. 192-196°C. Ejemplo 2: r7-(6-Metox¡-piridin-3-il)-benzo-oxazol-2-¡n-(3,4.5-trimetoxi-feniP-amina. Rt = 2.31 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 408 (M + 1)+; p.f. 192-193°C. Ejemplo 13: r7-(3-Amino-4-metil-fen¡l)-benzo-oxazol-2-¡n-(3,4,5-trimetoxi-fenin-amina.
Rt = 1.94 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 406 (M + 1) + ; p.f. 188-190°C. Ejemplo 14: r7-(2-Amino-fenil)-benzo-oxazol-2-il1-(3,4,5-trimetoxi-fenih-amina. Rt = 2.06 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 392 (M + 1)+ Ejemplo 15: (7-Quinolin-6-il-benzo-oxazol-2-il)-(3,4.5-trimetoxi-feniD-amina. Rt = 1.91 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 428 (M + 1)+; p.f. 187-190°C. Ejemplo 16: 4-r2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-ill-benzamida. Rt = 2.08 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 420 (M + 1) + ; p.f. >280°C.
Ejemplo 17: r7-(4-Metan-sulfonil-fenil)-benzo-oxazol-2-ii1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina. R, = 2.26 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 455 (M + 1) + ; p.f.205-207°C. Ejemplo 18: 4-r2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-ill-bencen-sulfonamida. Rt = 2.16 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 456 (M + 1)+; p.f.247-252°C. Ejemplo 19: 4-r2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-ill-benzonitrilo. Rt = 2.42 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 402 (M + 1)+; p.f.222-223°C. Ejemplo 20: r7-(2H-Pirazol-3-¡n-benzo-oxazol-2-iM-(3,4,5-trimetoxi-feniQ-amina. Rt = 2.00 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 367 (M + 1)+; p.f. 185-189°C. Ejemplo 21: N-Metil-4-r2-(3.4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-¡n-bencen-sulfonamida. Rt = 2.26 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 470 (M + 1) + ; p f.260-262°C. Ejemplo 22: N,N-Dimetil-4-r2-(3,4,5-tr¡metoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-ill-bencen-sulfonamída. Rt = 2.39x minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 484 (M + 1) + ; p.f.230-233°C. Ejemplo 23: (7-f4-(Morfol»n-4-sulfonil)-fenin-benzo-oxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina. R, = 2.36 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 526 (M + 1)+; p.f.201-203°C. Ejemplo 24: N-Metil-4-r2-(3.4.5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo- oxazol-7-iH-benzamida. Rt = 2.13 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 434 (M + 1) + ; p.f.258-259°C. Ejemplo 25: N,N-D¡metil-4-r2-(3.4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-in-benzamida. Rt = 2.19 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 448 (M + 1)+; p.f. >280°C. Ejemplo 26: N-f4-r2-(3.4,5-Trimetoxi-fen¡l-amino)-benzo-oxazol-7-iH-fenil)-metan-sulfonamida. Una mezcla de 0.12 gramos (0.307 milimoles) de [7-(4-amino-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina (ejemplo 11) y 0.041 gramos (0.36 milimoles) de cloruro de metan-sulfonilo en 6 mililitros de piridina, se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Entonces la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución de NaOH 0.1N y agua, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cristalización a partir de diclorometano/dietil-éter para proporcionar el compuesto del título como cristales grisáceos.
Rt = 2.22 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 470 (M + 1)+; p f.222-225°C. Ejemplo 27: N-(4-r2-(3.4,5-Trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-M1-fenil)-acetam¡da. Una mezcla de 0.075 gramos (0.1927 milimoles) de [7-(4-amino-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina (ejemplo 11), 0.027 mililitros de trietil-amina y 0.016 gramos (0.199 milimoles) de cloruro de acetilo en 4 mililitros de diclorometano, se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como cristales color naranja. Rt = 2.16 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 434 (M + 1) + ; p f.265-270°C. Empleando las mismas condiciones de reacción, se prepara el siguiente ejemplo a partir de la [7-(3-amino-fenil)-benzo-oxazol-2-il]- (3,4,5-tr¡metoxi-fenil)-amina (Ejemplo 10): Ejemplo 28: N-n-r2-(3.4.5-Tr¡metoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-¡n-fenil)-acetamida. Rt = 2.21 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 434 (M + 1)+; p.f.170-172°C. Ejemplo 29: f7-(4-Amino-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-¡n-(3,4,5-trimetoxi-feniD-amina. A una solución de 0.117 gramos (0.291 milimoles) de 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-benzonitrilo (ejemplo 19) en 5 mililitros de MeOH (MeOH contiene NH3 al 5 por ciento), se le agregan 5 mililitros de tetrahidrofurano y 30 miligramos de Níquel de Raney (B113W EtOH, Degussa). Entonces esta mezcla se hidrogena bajo una presión normal durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra (se utilizan 2 filtros de fibra de vidrio) y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cristalización a partir de diclorometano/dietil-éter, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color gris claro.
Rt = 1.85 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 406 (M + 1) + ; p.f.208-211°C.
Ejemplo 30: N-(4-r2-(3.4,5-Trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-¡n-bencil)-acetamida. Una mezcla de 0.070 gramos (0.173 milimoles) de [7-(4-amino-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina (ejemplo 29), 1 mililitro de piridina, y 0.016 gramos (0.199 milimoles) de cloruro de acetilo, se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Entonces la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 2 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución de NaOH 0.1N, se secan sobre MgS0 , se filtran, y el filtrado se concentra al vacío y se co-evapora dos veces con tolueno. El residuo se purifica mediante cristalización a partir de diclorometano/dietil-éter, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café claro. Rt = 2.12 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 448 (M + 1) + ; p.f.237-239°C. Ejemplo 31: N-{4-r2-(3,4,5-Trimetox¡-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il1-bencil)-metan-sulfonam¡da. Una mezcla de 0.10 gramos (0.247 milimoles) de [7-(4-amino-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina (ejemplo 29) y 0.037 gramos (0.32 milimoles) de cloruro de metan-sulfonilo en 4 mililitros de piridina, se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Entonces la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución de NaOH 0.1N y agua, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío y se co-evapora dos veces con tolueno. El residuo se purifica mediante cristalización a partir de diclorometano, para proporcionar el compuesto del título como cristales grisáceos. Rt = 2.20 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 474 (M + 1)+. Empleando los métodos sintéticos descritos en los Ejemplos 29 y 30, se preparan los siguientes Ejemplos: Ejemplo 32: r7-(3-Amino-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-¡n-(3,4,5-trimetoxi-feniD-amina. Rt = 1 86 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 406 (M + 1) + ; p.f. 145-150°C. Ejemplo 33: N-(3-r2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-¡n-bencil)-acetamida. Rt = 2.16 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 448 (M + 1)+; p.f. 203-204°C. Ejemplo 34: Metil-amida del ácido 4-r2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-am¡no)-benzo-oxazol-7-il1-tiofen-2-carboxílico. Una mezcla de 0.04 gramos (0.083 milimoles) del ácido 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-tiofen-2-carboxílico, 0.025 gramos (0.127 milimoles) de EDC-HCI, 0.016 gramos (0.128 milimoles) de DMAP, 0.83 mililitros (1.7 milimoles) de una solución de metil-amina en tetrahidrofurano (2M), 0.012 gramos (0.088 milimoles) de HOBt, y 4 mililitros de diclorometano, se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. Entonces, se agrega EtOAc a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se lava con agua (2 veces), se seca sobre MgS04, se filtra, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexano:EtOAc = 1:2), seguido por cristalización a partir de diclorometano/dietil-éter, para proporcionar el compuesto del título como cristales grisáceos. R, = 2.15 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 440 (M + 1)+; p.f.260-262°C. El material de partida del ácido 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-tiofen-2-carboxílico se prepara a partir del pinacol-éster del ácido 2-carboxi-tiofen-4-borónico, como se describe en el Ejemplo .
Ejemplo 35: G7-(1 H-Benzo-imidazol-5-il)-benzo-oxazol-2-in-(3,4,5-trimetoxi-feniD-amina. Una solución de 0.182 gramos (0.243 milimoles) de N-{2-amino-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-formamida en 3 mililitros de ácido acético, se agita a 100°C durante 1 hora. Entonces, se agrega EtOAc a la mezcla de reacción y la capa orgánica se lava con una solución de NaOH 4N (2 veces) y con agua (2 veces), se seca sobre gS04, se filtra, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc => EtOAc:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja. Rt = 1.86 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 417 (M + 1)+; p.f. 150-156°C. El material de partida de N-{2-amino-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-formamida se prepara como sigue: Una mezcla de 0.16 gramos (0.228 milimoles) de 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-bencen-1 ,2-diamina, 0.068 gramos (0.346 milimoles) de EDC-HCI, 0.043 gramos (0.345 milimoles) de DMAP, 0.012 gramos (0.27 milimoles) de ácido fórmico, y 7 mililitros de diclorometano, se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc: MeOH = 9:1) para proporcionar el compuesto del título. La 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-bencen-1,2-diamina se prepara a partir de la 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-bencen-1 ,2-diamina como se describe en el Ejemplo 1. La 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-bencen-1 ,2-diamina se prepara a partir de la 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil-amina comercialmente disponible empleando el método de reducción de nitro catalizada por Níquel de Raney descrito en el Ejemplo 1 (paso c). Ejemplo 36: r4-(4-Amino-fenil)-oxazolo-r5,4-c1-piridin-2-in-(3,4,5-trimetoxi-feniD-amina. 0.082 gramos (0.209 milimoles) de (4-bromo-oxazolo-[5,4-c]-piridin-2-¡l)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina y 0.04 gramos (0.22 milimoles) del ácido (4-amino-fenil)-borónico se disuelven en 3 mililitros de 1 ,2-dimetoxi-etano, se agrega una solución de 0.044 gramos (0.425 milimoles) de Na2C03 (en 0.6 mililitros de agua), y se burbujea una corriente de argón a través de la mezcla con el objeto de excluir el oxígeno de la mezcla de reacción. Se agrega tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0.0259 gramos, 0.021 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 100°C o durante 83 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexano => EtOAc) y recrístalización a partir de diclorometano/dietil-éter, para proporcionar el compuesto del título. Rt = 1.70 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 393 (M + 1) + ; p.f. 148-151°C. Los materiales de partida se pueden preparar como sigue: a) (4-Bromo-oxazolo-f5,4-cl-piridin-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina . 0.6 gramos (2.61 milimoles) de 4-bromo-2-metil-sulfanil-oxazolo-[5,4-c]-piridina se calientan a 100°C hasta licuarse, entonces se agregan 0.977 gramos (5.23 milimoles) de 3,4,5-trimetoxi-anilina en pequeñas porciones con agitación. La agitación se continúa durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexano = > EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. b) 4-Bromo-2-metil-sulfanil-oxazolo-f5,4-c1-piridina Una mezcla de 1.21 gramos (5.24 milimoles) de 4-bromo-oxazolo-[5,4-c]-piridin-2-tiol, 0.8 gramos (5.76 milimoles) de K2C03, 0.9 gramos (6.28 milimoles) de Mel en 12 mililitros de dimetil-formamída, se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se vierte en agua y se extrae 2 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo. c) 4-Bromo-oxazolo-[5,4-cl-piridin-2-tiol 1.34 gramos (7.09 milimoles) de 4-amino-2-bromo-piridin-3-ol se disuelven en 13 mililitros de EtOH, y se agregan 1.86 gramos (11.3 milimoles) de etil-xantogenato de potasio. Esta mezcla se agita durante 18 horas a la temperatura de reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra al vacío y se agregan 5 mililitros de agua. Con la adición de ácido acético, se ajusta un pH de 5. El producto se empieza a cristalizar y se filtra, se lava 2 veces con agua, y se seca, para proporcionar el compuesto del título. d) 4-Amino-2-bromo-piridin-3-ol Una solución de 5.3 gramos (22.7 milimoles) de 2-bromo-4-nitro-piridin-3-ol en 100 mililitros de MeOH:THF = 1:2, se hidrogena en la presencia de 0.5 gramos de Pt/C (al 5 por ciento, Engelhard 4709). La mezcla de reacción se filtra (se utilizan 2 filtros de fibra de vidrio) y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título crudo como un sólido color café. e) 2-Bromo-4-nitro-pirid¡n-3-ol A una solución de 13 gramos (73.2 milimoles) de 2-bromo-3-piridinol (Fluka 18292) en 40 mililitros de ácido sulfúrico concentrado, se le agregan 5.1 mililitros (74 milimoles) de ácido nítrico (65%) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 12 horas, entonces se vierte en agua y se extrae 2 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar 5.3 gramos del 2-bromo-4-nitro-piridin-3-ol y 2 gramos del 2-bromo-6-nitro-piridin-3-ol. Empleando los mismos métodos sintéticos que se describen en el Ejemplo 36, la reacción de la (4-bromo-oxazolo-[5,4-c]-piridin-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina y el derivado de ácido borónico apropiado, conduce a los siguientes ejemplos: Ejemplo 37: r4-(3-Amino-fenil)-oxazolo-r5.4-cT-piridin-2-in-(3,4,5-trimetoxi-feniD-amina. R, = 1.63 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); S: 393 (M + 1)+; p.f. 120-126°C. Ejemplo 38: 4-r2-(3,4.5-Trimetoxi-fenil-amino)-oxazolo-f 5.4-cl-piridin-4-iH-bencen-sulfonamida. Rt = 1.71 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 457 (M + 1)+; p.f. >280°C.
Utilizando el derivado de isotiocianato apropiadamente sustituido en los métodos sintéticos descritos en el Ejemplo 1 (paso b), se obtienen los siguientes derivados: Ejemplo 39: r7-(3-Metoxi-fen¡l)-benzo-oxazol-2-¡n-(4-morfolin-4-il-feniQ-amina. (A partir del 4-morfolino-fenil-isotiocianato) R, = 2.14 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 402 (M + 1) + ; p f. 180-182°C. Ejemplo 40: r7-(4-Amino-fen¡l)-benzo-oxazol-2-iH-(4-morfol¡n-4-il-fenil)-amina (A partir del 4-morfolino-fenil-isotiocianato) Rt = 1.65 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 387 (M + 1) + ; p f.241-243°C. Ejemplo 41 : N-(4-r2-(4- orfolin-4-il-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-in-fenil)-metan-sulfonamida. (A partir del 4-morfolino-fenil-isotiocianato) R, = 1.94 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 387 (M + 1)+; p.f.258-265°C.
Ejemplo 42: f7-(3-Amino-fen»l -benzo-oxazol-2-in-(6-morfonn-4-il-piridin-3-il)-amina. (A partir del 4-(5-isotiocianato-piridin-2-il)-morfolina) Rt = 1.576 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 388 (M + 1)+; p.f. 235-237°C. Los siguientes compuestos se preparan en analogía a los métodos descritos en la presente: Ejemplo 43: r7-(3-Amino-fenil)-benzo-oxazol-2-il1-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina: Rt = 1.66 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 387 (M + 1)+ . Ejemplo 44: (7-o-tolil-benzo-oxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fen¡0-amina: Rt = 2.53 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 391 (M + 1)+ . Ejemplo 45: 3-r2-(3.4,5-Trimetoxi-fenil-am¡no)-benzo-oxazoi-7-ill-benzonitrilo: Rt = 2.43 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 402 (M + 1)+ . Ejemplo 46: (7-Piridin-2-il-benzo-oxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina: Rt = 1.87 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 378 (M + 1)+ . Ejemplo 47: 3-r2-(3.4,5-Trimetoxi-fenil-am¡no)-benzo-oxazol-7-¡?-benzamida: Rt = 2.12 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 420 (M + 1)+ . Ejemplo 48: r7-(3-Nitro-fenin-benzo-oxazol-2-¡M-(3.4.5-trimetoxi-fenih-amina: Rt = 2.49 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 422 (M + 1)+ . Ejemplo 49: r7-(3-Metan-sulfonil-fenil)-benzo-oxazol-2-iH-(3,4,5-trimetoxi-fenin-amina: Rt = 2.28 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 455 (M + 1)+ . Ejemplo 50: N-Metil-3-r2-(3.4.5-trimetoxi-fenil-am¡no)-benzo-oxazol-7-in-bencen-sulfonamida: Rt = 2.29 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 470 (M + 1)+ . Ejemplo 51: r7-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-benzo-oxazol-2-in-(3,4.5-trimetoxi-fenil)-am¡na: Rt = 2.45 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 452 (M + 1)+ . Ejemplo 52: r7-(3-Amino-4-cloro-fenil)-benzo-oxazol-2-¡n-(3.4.5-trimetoxi-fenil)-amina: Rt = 2.4 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 426 (M + 1)+ . Ejemplo 53: r7-(3-Am¡no-4-metoxi-fen¡l)-benzo-oxazol-2-¡H-(3,4,5-trimetoxi-fenih-amina: Rt = 1.91 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 422 (M + 1)+ . Ejemplo 54: r7-(4-Dimetil-am¡no-fen¡l)-benzo-oxazol-2-¡n-(3.4,5-trimetoxi-feniD-amina: Rt = 1.98 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 420 (M + 1)+ . Ejemplo 55: N-(3-r2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-iH-fenil}-metan-sulfonamida: R, = 2.24 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 470 (M + 1)+ . Se preparan los siguientes Ejemplos en analogía a los procedimientos descritos anteriormente: Ejemplo 56: N-(2-Metoxi-etil)-4-r7-(4-sulfamoil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-aminol-benzamida: Rt = 2.00 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 467 (M + 1)+ . Ejemplo 57: N-(2-D¡metil-amino-etil)-4-r7-(4-sulfamoil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-aminol-benzamida: Rt = 1.77 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 480 (M + 1)+ . Ejemplo 58: 4-r2-(3,4-Dimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-iH-bencen-sulfonamida: Rt = 2.07 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 426 (M + 1)+ . Ejemplo 59: 4-r2-(3,4-Dimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-¡n-N-metil-bencen-sulfonamida: Rt = 2.19 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 440 (M + 1)+ . Ejem lo 60: 4-f2-(3,5-Pimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-in-bencen-sulfonamida: Rt = 2.26 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 426 (M + 1)+ . Ejemplo 61: N-Met¡l-2-(4-r2-(3.4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-in-fenil)-acetamida: Rt = 2.11 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 448 (M + 1)+ . Ejemplo 62: N-H-r2-(3.4,5-Trimetoxi-fenil-amino)-oxazolo-r5.4-c1-piridin-4-il"l-bencil)-rnetan-sulfonamida: Rt = 1.73 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 485332 (M + 1)+ . Ejemplo 63: r7-(4-Metan-sulfinil-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-¡n-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina: R, = 2.08 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 453 (M + 1)+ . Ejemplo 64: 4-r7-(3-Fluoro-4-morfolin-4-¡l-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-aminol-2,N,N-trimetil-benzamida: 0.1 gramos (0.267 milimoies) de 4-(7-bromo-benzo-oxazol-2-il-amino)-2,N,N-trimetil-benzamida y 0.17 gramos (0.305 milimoies) de 4-(2-fluoro-4-trimetil-estananil-bencil)-morfolina se disuelven en 2 mililitros de 1 ,2-dimetoxi-etano y se burbujea una corriente de argón a través de la mezcla con el objeto de excluir el oxígeno de la mezcla de reacción. Se agrega tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0.020 gramos, 0.016 milimoies), y la mezcla de reacción se agita a 150°C durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc : MeOH = 95:5; cromatografía en columna seguida por cromatografía de capa gruesa), para proporcionar el compuesto del título. Rt = 1.67 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 375 (M + 1)+. Preparación de materiales de partida: a) 4-(7-Bromo-benzo-oxazol-2-il-amino)-2,N,N-trimetil-benzamida: A una solución de 0.49 gramos (2.01 milimoles) de 7-bromo-2-metil-sulfanil-benzo-oxazol en 30 mililitros de diclorometano, se le agrega ácido 3-cloro-perbenzoico (0.494 gramos, 2.01 milimoles). Esta mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces, se agregan 0.325 gramos (1.82 milimoles) de 4-amino-2,N,N-trimetil-benzamida, y la mezcla de reacción se calienta a 40°C con agitación continua durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexano : EtOAc = 1:1 => 1:4), para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino grisáceo. b) 7-Bromo-2-metil-sulfanil-benzo-oxazol: Una mezcla de 6 gramos (26.1 milimoles) de 7-bromo-benzo-oxazol-2-tiol, 7.28 gramos (52.2 milimoles) de K2C03, y 4.1 gramos (28.7 milimoles) de Mel en 80 mililitros de dimetil-formamida, se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se vierte en agua y se extrae 2 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS0 , se filtran, y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. c) 7-Bromo-benzo-oxazol-2-tiol: 5 gramos (26.6 milimoles) de 2-amino-6-bromo-fenol se disuelven en 20 mililitros de EtOH, y se agregan 6.52 gramos (39.9 milimoles) de etil-xantogenato de potasio. Esta mezcla se agita durante 6 horas a la temperatura de reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra al vacío y se agregan 50 mililitros de agua. Con la adición de ácido acético, se ajusta un pH de 5. El producto se empieza a cristalizar y se filtra, se lava 2 veces con agua y se seca para proporcionar el compuesto del título. d) 2-Amino-6-bromo-fenol: Una solución de 5.3 gramos (22.7 milimoles) de 2-bromo-6-nitro-fenol en 100 mililitros de MeOH:THF = 1:1, se hidrogena en la presencia de 0.2 gramos de Níquel de Raney (en EtOH, Degussa B113W). La mezcla de reacción se filtra (se utilizan 2 filtros de fibra de vidrio) y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título crudo. f) 4-Amino-2,N,N-trimetil-benzamida: Una solución de 1.7 gramos (8.16 milimoles) de 2,N,N-trimetil- 4-nitro-benzamida en 45 mililitros de MeOH:THF = 1:1, se hidrogena en la presencia de 0.2 gramos de Pd/C al 10 por ciento (Fluka 75990). La mezcla de reacción se filtra (se utilizan 2 filtros de fibra de vidrio) y el filtrado se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título crudo. g) 2, ,?-Trimetil -4-nitro-benzamida: Una solución de 2 gramos (10.7 milimoles) del ácido 2-metil-4-nitro-benzoico, 1.32 mililitros (11.8 milimoles) de N-metil-morfolina, 2.36 gramos (12 milimoles) de EDC-HCI, y 2.36 gramos (12 milimoles) de HOBt en 50 mililitros de diclorometano, se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos, entonces se agrega una solución de dimetil-amina (5.9 mililitros, al 33 por ciento en EtOH), y la mezcla de reacción se calienta a 40°C y se agita a esta temperatura durante 20 horas. Se agregan otros 1.32 mililitros (11.8 milimoles) de N-metil-morfolina, 2.36 gramos (12 milimoles) de EDC-HCI y 2.36 gramos (12 milimoles) de HOBt (hidroxil-benzo-triazol), y se agitan durante 45 minutos, nuevamente se agrega una solución de dimetil-amina (5.9 mililitros, al 33 por ciento en EtOH), y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante 35 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en EtOAc/agua. La capa orgánica se lava con una solución saturada de NAHC03 y con agua, se seca sobre MgS04, se filtra, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexano : EtOAc = 1:1 => EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillento. h) 4-(2-Fluoro-4-trimetil-estananil-bencil)-morfolina: Se prepara una solución de 1 gramo (3.65 milimoles) de 4-(4-bromo-2-fluoro-bencil)-morfolina y 0.95 mililitros (4.56 milimoles) de hexametil-diestaño en 15 mililitros de tolueno, y se burbujea una corriente de argón a través de la mezcla, con el objeto de excluir el oxígeno de la mezcla de reacción. Se agrega tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0.221 gramos, 0.185 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 110°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se filtra a través de una capa de Hyflo. El filtrado se concentra al vacío y se seca adicionalmente bajo un alto vacío durante 20 horas para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillento. Ejemplo 65: 4-(7-f4-(1 ,1 -Dioxo-tiomorf olin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fen¡n-benzo-oxazol-2-il-am¡no>-21N,N-tr¡metil-benzamida: Una solución de 0.1 gramos (0.267 milimoles) de 4-(7-bromo-benzo-oxazol-2-il-amino)-2,N,N-trimetil-benzamida, 0.114 gramos (0.294 milimoles) de 1,1-dióxido de 4-[2,6-difluoro-4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-bencil]-tiomorfolina y 174 miligramos de K3P04, se disuelve en 5 mililitros de 1 ,2-dimetoxi-etano, se agrega agua (0.1 mililitros), y se burbujea una corriente de argón a través de la mezcla con el objeto de excluir el oxígeno de la mezcla de reacción. Se agrega tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0.0095 gramos, 0.0082 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 100°C durante 8 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc), seguida por recristalización con dietil-éter/metanol para proporcionar el compuesto del título como cristales blancos. Rt = 2.13 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acétíco al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 555 (M + 1)+. Preparación de materiales de partida: a) 1,1-dióxido de 4-f2.6-difluoro-4-(4,4.5.5-tetrametil-M .3.21-dioxaborolan-2-il)-bencill-tiomorfolina: Una solución (desgasificada con argón) de 1.02 gramos (3.0 milimoles) de 1,1-dióxido de 4-(4-bromo-2,6-difluoro-bencil)-tiomorfolina en 4 mililitros de dimetil-acetamida, se agrega a una solución (desgasificada con argón) de 0.855 gramos (3.3 milimoles) de bis-(pinacolato)-diboro y 0.594 gramos (6.0 milimoles) de KOAc seco en 4 mililitros de dimetil-acetamida. Después de esto, se agregan 0.076 gramos (0.092 milimoles) de Pd(dppf)CI2-CH2CI2. La mezcla de reacción se calienta a 80°C y se agita a esta temperatura durante 4 horas. Entonces la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua, y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café oscuro. Nota: En algunos casos, se presenta una hidrólisis (parcial) hasta el derivado de ácido borónico libre; sin embargo, esto no es problema, debido a que el ácido borónico libre (o una mezcla del ácido borónico libre con el derivado de tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolano), funciona igualmente bien en la reacción de acoplamiento de Suzuki. b) 1 , 1 -dióxido de 4-(4-bromo-2,6-difluoro-bencil)-tiomorfolina: Una solución de 3.8 gramos (11.3 milimoles) de 5-bromo-2-bromo-metil-1 ,3-difluoro-benceno, 1.83 gramos (13.6 milimoles) de dióxido de tiomorfolina, y 1.88 mililitros (13.6 milimoles) de trietil-amina en 40 mililitros de diclorometano, se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se absorbe en dietil-éter, se agita vigorosamente, y se obtiene el compuesto del título después de la filtración, como un sólido cristalino blanco. c) 5-Bromo-2-bromo-metil-1 ,3-difluoro-benceno: A una solución enfriada (0°C) de 4 gramos (17.6 milimoles) de alcohol 4-bromo-2,6-difluoro-bencílico en 50 mililitros de tetrahidrofurano, 7 gramos (26.4 milimoles) de trifenil-fosfina, y se agregan 8.83 gramos (26.4 milimoles) de tetrabromuro de carbono con agitación. La agitación se continúa durante 10 minutos a 0°C y durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillento. Ejemplo 66: r4-(2-(4-r4-(2-Metoxi-etil)-piperazin-1 -il1-3-metil-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il)-2-metil-fenil1-morfolin-4-il-metanona: El compuesto del título se prepara a partir de la (7-bromo-benzo-oxazol-2-il)-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 -il]-3-metil-f encamina y [2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-morfolin-4-il-metanona empleando la metodología descrita en la preparación del Ejemplo 65. Se obtiene el compuesto del título como una espuma grisácea. Rt = 2.00 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 570 (M + 1)+. Preparación de materiales de partida: a) (7-B romo-be nzo-oxazol-2-il)-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 -i I]-3-metil-fenil}-amina: El compuesto del título se prepara a partir de la 4-[4-(2-metox¡-etil)-piperazin-1 -il]-3-metil-fen ¡l-amina y 7-bromo-2-metil-sulfanil-benzo-oxazol empleando la metodología descrita en la preparación del Ejemplo 64. b) 4-[4-(2-Metoxi-etil)-piperazin-1 -il]-3-metil-fenil-amina: Una solución de 0.85 gramos (3.04 milimoles) de 1-(2-metoxi-etil)-4-(2-metil-4-nitro-fenil)-piperazina en 20 mililitros de MeOH:THF = 1.1, se hidrogena en la presencia de 0.2 gramos de Pd/C al 10 por ciento (Engelhard 4505). La mezcla de reacción se filtra (se utilizan 2 filtros de fibra de vidrio) y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite, c) 1 -(2-Metoxi-etil)-4-(2-metil-4-nitro-fenil)-piperaztna: Una solución de 0.95 gramos (6.06 milimoles) de 2-fluoro-5-nitro-tolueno y 0.99 gramos (6.67 milimoles) de 1 -(2-metoxi-etil)-piperazina en 10 mililitros de dimetil-acetamida, se agita a 120°C durante 20 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS0 , se filtran, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. d) (4-Bromo-2-metil-fenil)-morfol¡n-4-il-metanona Una solución de 10.6 mililitros (47 milimoles) de cloruro de oxalilo en 30 mililitros de diclorometano, se agrega por goteo a una solución helada de 5.21 gramos (23.5 milimoles) de ácido 4-bromo-2-metil-benzoico, y 0.0087 mililitros de dimetil-formamida en 100 mililitros CH2CI2. Después de la adición completa, se remueve el baño de enfriamiento y se mantiene la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora a sequedad, y el residuo se seca al vacío y se disuelve en 100 mililitros de diclorometano, y se agregan 8.21 mililitros de N-etil-di-isopropil-amina. A esta solución se le agregan lentamente 2.5 mililitros (28 milimoles) de morfolina. La agitación se continúa durante 0.5 horas, entonces la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del titulo, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. e) r2-Metil-4-(4,4,5.5-tetrametil-f1.3.21-dioxaborolan-2-il)-fenin-morfol i ?-4-i l-meta nona: Una solución (desgasificada con argón) de 3.0 gramos (10.6 milimoles) de (4-bromo-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona en 15 mililitros de dimetil-acetamida, se agrega a una solución (desgasificada con argón) de 3.01 gramos (11.6 milimoles) de bis-(pinacolato)-diboro y 2.09 gramos (21.1 milimoles) de KOAc seco en 15 mililitros de dimetil-acetamida. Después de esto, se agregan 0.261 gramos (0.317 milimoles) de Pd(dppf)CI2-CH2CI2. La mezcla de reacción se calienta a 80°C y se agita a esta temperatura durante 4 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío y se seca adicionalmente bajo un alto vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café oscuro. Empleando las condiciones de reacción descritas para la preparación de los ejemplos previamente enlistados, en especial como se describe en los Ejemplos 64, 65 y 66, se pueden preparar los siguientes Ejemplos. Los materiales de partida están comercialmente disponibles o bien se pueden preparar a partir de los reactivos comercialmente disponibles empleando la metodología sintética descrita en la "Preparación de materiales de partida" de los Ejemplos 64, 65 y 66: Ejemplo 67: {4-r7-(3-Fluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-2-metil-fenil)-pirrolidin-1 -i l-meta nona: Rt = 1.96 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 515 (M + 1)+ . Ejemplo 68: 4-G7-(3,5-??? luoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-2.N,N-trimetil-benzamida: Rt = 1 90 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 507 (M + 1)+ . Ejemplo 69: 2,N,N-Trimetil-4-{ 7-r4-(morfolin-4-carbonil)-fen¡n-benzo-oxazol-2-il-amino}-benzamida: Rt = 1.87 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 485 (M + 1)+ . Ejemplo 70: 2.N,N-Trimetil-4-(7-r4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etin-fenil1-benzo-oxazol-2-il-amino)-benzamida: Rt = 1.896 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 499 (M + 1)+ . Ejemplo 71: 4-r7-(4-Metan-sulfonil-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-aminol-N.N-dimetil-benzamida: Rt = 1.89 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 450 (M + 1)+ .
Ejemplo 72: 2-(4-f 2-r3-Metil-4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil)-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-il)-fenil)-1-morfolin-4-il-etanona: Rt = 1.855 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS.554 (M + 1)+ . Ejemplo 73: 2-(2-Fluoro-4-(2-r3-metil-4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil)-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-il}-fenil)-1 -morfolin-4-il-etanona: Rt = 1.697 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 572 (M + 1)+ .
Ejemplo 74: 2-(4-(2-r4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-il)-fen¡l)-1 -morfolin-4-il-etanona: Rt = 1.65 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 512 (M + 1)+ . Ejemplo 75: (2-Fluoro-4-f 2-r4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil-aminoT-benzo-oxazol-7-il)-fenil)-morfolin-4-il-metanona: Rt = 1 90 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 516 (M + 1)+ . Ejemplo 76: 4-(7-r2-Fluoro-4-(morfolin-4-carbonil)-fenin-benzo-oxazol-2-il-am¡no)-2,N,N-trimetil-benzamida: Rt = 1.892 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 503 (M + 1)+ . Ejemplo 77: 4-(7-{4-G2-? .1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-¡n-2-oxo-etin-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino)-2,N,N-trimetil-benzamida: Rt = 1.88 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 547 (M + 1)+ . Ejemplo 78: 4-f 7-r3-Fluoro-4-(morfolin-4-carbonil)-fenin-benzo-oxazol-2-il-amino)-2,N,N-trimetil-benzam¡da: R, = 1.935 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 503 (M + 1)+ . Ejemplo 79: 4-?7-G4-? .1 -Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il-met¡h-fen¡ll-benzo-oxazol-2-il-amino)-2,N,N-trimetil-benzamida: R, = 1.71 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 519 (M + 1)+ . Ejemplo 80: (1 ,1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-(2-fluoro-4-(2-r4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-il)-feniD-metanona: Rt = 1.64 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 564 (M + 1)+ . Ejemplo 81: 4-r7-(4-Metan-sulfinil-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-2,N,N-trimetil-benzamida: Rt = 1 79 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 448 (M + 1)+ . Ejemplo 82: (2-Metil-4-f 2-r4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-il)-fenil)-morfolin-4-il-metanona: Rt = 1.88 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 512 (M + 1)+ . Ejemplo 83: 4-(7-{4-G2-(1.1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-in-2-oxo-etin-3-fluoro-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino)-2.N,N-trimetil-benzamida; Rt = 1.924 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 565 (M + 1)+ . Ejemplo 84: 4-(7-G4-(1 ,1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfol»n-4-il-metil)-3-fluoro-fenil1-benzo-oxazol-2-il-amino)-2,N.N-trimetil-benzamida: Rt = 1.786 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 537 (M + 1)+ . Ejemplo 85: 2.N,N-Trimetil-4-{ 7-r3-metil-4-(morfolin-4-carbonil)-fen¡n-benzo-oxazol-2-il-amino)-benzamida: Rt = 1.914 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 499 (M + 1)+ . Ejemplo 86: 2.N.N-Trimetil-4-f7-(4-morfolin-4-il-metil-3-trifluoro-metil-fen¡l)-benzo-oxazol-2-il-amino1-benzamida: Rt = 1.75 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 539 (M + 1)+ . Ejemplo 87: í4-(4-Eti l-pi perazi n-1 -i I )-3-meti l-fenill-r7-(3-f I uoro-4-morfolin-4-il-metil-fen¡l)-benzo-oxazol-2-¡n-amina: Rt = 1.57 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 530 (M + 1)+ . Ejemplo 88: (7-G4-? .1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3-fluoro-fenin-benzo-oxazol-2-ilT-f4-(4-etil-pi perazi n-1-il)-3-metil-fenill-amina: Rt = 1.64 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 578 (M + 1)+ . Ejemplo 89: { 7-G4-? ,1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-fenil1-benzo-oxazol-2-il)-r4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fen¡H-amina: R, = 1.52 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 532 (M + 1)+ .
Ejemplo 90: 5-f7-r3-Fluoro-4-(morfolin-4-caronih-fenin-benzo-oxazol-2-il-amino -2-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzonitrilo: Rt = 1.76 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 1.76 (M + 1)+ . Ejemplo 91: (2-Fluoro-4-r2-(4-piperazin-1 -il-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il1-fenil)-morfolin-4-il-metanona: R, = 1.89 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 502 (M + 1)+ .
Ejemplo 92: í4-(4-Eti l-p¡ perazi n-1 -il )-3-metil-feni ll-f7-(4-metan-sulfonil-fenil)-benzo-oxazol-2-ill-amina: R, = 2.00 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 491 (M + 1)+ . Ejem lo 93: 4-{2-f4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-il)-bencen-sulfonamida: Rt = 1.81 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 464 (M + 1)+ . Ejemplo 94: (4-{2-r4-(4-Et¡l-piperazin-1-il)-3-met¡l-fen¡l-am¡no1-benzo-oxazol-7-¡l)-2-fluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona: Rt = 2.00 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 544 (M + 1)+ . Ejemplo 95: (7-G4-? .1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfol¡n-4-il-met¡l)-3,5-difluoro-fenill-benzo-oxazol-2-ilM4-(4-metil-piperazin-1 -iD-fenill-amina: R, = 1.50 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 568 (M + 1)+ . Ejemplo 96: (4-f 7-G4-? .1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil1-benzo-oxazol-2-il-amino>-2-metil-fenil)-pirrolidin-1 -i I -meta nona: Rt = 2.20 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 581 (M + 1)+ . Ejemplo 97: (4-{2-r4-(4-Ciclopropil-piperazin-1 -il)-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-il)-2-metil-fenih-morfolin-4-il-metanona: Rt = 2.00 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 538 (M + 1)+ . Ejem lo 98: r7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-¡n-r4-(4-etil-pi erazin-1 -il)-3-metil-fenil1-amina: Rt = 1.58 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 548 (M + 1)+ . Ejemplo 99: H-r7-(3.5-Difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenin-benzo-oxazol-2-il-amino1-2-metil-fenil)-pirrolidin-1 -i I -meta nona: Rt = 1.96 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 533 (M + 1)+ . Ejemplo 100: {4-r4-(2-Dimetil-amino-etit)-piperazin-1 -??-3-metil-fenil)-r7-(4-metan-sulfonil-fenil)-benzo-oxazol-2-¡n-amina: Rt = 1.86 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 534 (M + 1)+ . Ejemplo 101: (7-G4-? .1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenin-benzo-oxazol-2-il -r4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenM1-am¡na: R, = 2.02 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 610 (M + 1)+ . Ejemplo 02: r4-(2-(4-r4-(2-Dimet¡l-amino-etil)-pi erazin-1 -¡H-3-metil-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il)-2-metil-fen¡n-morfolin-4-il-metanona: / Rt = 1.86 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 583 (M + 1)+ . Ejemplo 103: 4-r7-(3.5-D¡fluoro-4-morfolin-4-M-metil-fen¡n-benzo-oxazol-2-il-amino1-N,N-diet¡l-2-metil-benzamida: Rt = 2.04 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 535 (M + 1)+ . Ejemplo 104: (4-r7-(3.5-Difluoro-4-morfolin-4-¡l-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-2-metil-fenil)-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona: Rt = 1.71 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 576 (M + 1)+ . Ejemplo 105: r4-(4-lsopropil-piperazin-1 -M)-3-metil-fenin-r7-(4-metan-sulfonil-fenil)-benzo-oxazol-2-in-amina: Rt = 2.04 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 505 (M + 1)+ . Ejemplo 106: (4-f 2-r4-(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-¡l>-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona: N H Rt = 2.01 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 554 (M + 1)+ . Ejemplo 107: (4-r4-(2-Dimet¡l-am¡no-etih-piperazin-1 -ill-3-metil-fenilM7 4-(1 -dioxo-1 lambda^-tiomorfolin^-il-metin-S.S-difluoro-fenill-benzo-oxazol^-iD-amina: Rt = 1 87 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 639 (M + 1)+ . Ejemplo 108: (7-G4-(1 ,1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3.5-difluoro-feniM-benzo-oxazol-2-¡l)-H-í4-(2-metoxi-etil)- iperazin- -iH-3-metil-fenil}-amina: Rt = 2.01 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 626 (M + 1)+ . Ejemplo 109: (4-f 2-r4-(4-Etil-piperazin-1 -??-3-metil-fenil-aminol-benzo-oxazol-7-il)-2,6-difluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona: Rt = 2.04 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 562 (M + 1)+ . Ejemplo 110: f 2-Met¡l-4-r7-(3-metil-4-morfolin-4-M-metil-fen¡n-benzo-oxazol-2-il-amino1-fenil)-p¡rrol¡din-1 -il-metanona: Rt = 1.98 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 511 (M + 1)+ . Ejemplo 111: 2-(4-(2-r4-(4-Etil-piperazin-1 -iM-3-metil-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-il)-fen¡l)-2-metil-1 -morfolin-4-il-propan-1 -ona: Rt = 2.08 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 568 (M + 1)+ . Ejemplo 2: 4-f 2-f4-(4-Etil-pi erazin-1 -il>-3-metil-fenil-aminoT-benzo-oxazol-7-il)-bencen-sulfonamida: Rt = 1.92 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 492 (M + 1)+ . Ejemplo 113: r4-(4-Ciclopropil-piperazin-1 -M)-fen¡H-r7-(4-metan-sulfonil-fenil)-benzo-oxazol-2-il1-amina: Rt = 1.95 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 489 (M + 1)+ . Ejemplo 114: r4-(4-Ciclopropil-piperazin-1 -M)-fen¡H-(7-r4-(1.1 -dioxo-1 lambda*6*-t¡omorfolin-4-il-metil)-3.5-d¡fluoro-fenin-benzo- Rt = 1.95 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 594 (M + 1)+ . Ejemplo 115: r7-(4-Metan-sulfonil-fenil)-benzo-oxazol-2-iH-H-f4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 -¡?-3-metil-fenill-amina: Rt = 2.02 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 521 (M + 1)+ . Ejemplo 116: f 1 ,1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-(4-( 2-G4-(4-etil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenil-aminoT-benzo-oxazol-7-il)-fenil)-metanona: Rt = 1.94 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 574 (M + 1)+ . Ejemplo 117: 4-f 7-r4-(4-Acetil-piperazin-1 -il-metil)-3.5-difluoro-fenil1-benzo-oxazol-2-il-amino}-N,N-diet¡l-2-metil-benzamida: Rt = 2.014 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 576 (M + 1)+ . Ejemplo 118: 4-G7-(3,5-??? luoro-4-piperazin-1 -il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-N,N-dietil-2-metil-benzamida: Rt = 1.96 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 534 (M + 1)+ . El Ejemplo 118 se prepara a partir del terbutil-éster del ácido 4-{4-[2-(4-dietil-carbamoil-3-metil-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-2,6-difluoro-bencil}-piperazin-1 -carboxílico como sigue: Una mezcla de 0.146 gramos (0.224 milimoles) del terbutil-éster del ácido 4-{4-[2-(4-dietil-carbamoil-3-metil-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-2,6-difluoro-bencil}-piperazin-1 -carboxílico, 2 mililitros de ácido trifluoro-acético, y 10 mililitros de diclorometano, se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre gS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, 100 por ciento de EtOAc => EtOAc : eOH = 1:1 + trietil-amina al 1 por ciento), para proporcionar 0.04 gramos del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 119: (4-f 2-r4-(4-Etil-piperazin-1 -il-metih-3-metil-fenil-aminoT-benzo-oxazol-7-il)-2-fluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona: Rt = 1.85 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 558 (M + 1)+ . La 1 -etil-4-(2-metil-4-nitro-bencil)-piperazina utilizada para la preparación del Ejemplo 119, se prepara como sigue: a) (2-Metil-4-n ¡tro-fe n i l)-metanol: A una solución de 5.08 gramos (27.2 milimoles) del ácido 2-metil-4-nitro-benzoico en 50 mililitros de tetrahidrofurano seco, se le agregan por goteo 41 mililitros (41 milimoles) de complejo de borano-tetrahidrofurano (solución 1 en tetrahidrofurano) a 0°C. Después de terminar la adición de borano, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de esto, se agrega lentamente una solución de K2C03 (1.33 gramos en 49 mililitros de agua) con agitación. Entonces la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se absorbe en dietil-éter, se agita vigorosamente, y se obtiene el compuesto del título después de la filtración como un sólido cristalino amarillo. b) 1-Bromo-metil-2-metil -4 -nitro-benceno: A una solución de 4.55 gramos (27.2 milimoles) de (2-metil-4-nitro-fenil)-metanol, se le agregan 10.8 gramos (40.8 milimoles) de trifenil-fosfina, y 13.7 gramos (40.8 milimoles) de tetrabromuro de carbono a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacio. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, 100 por ciento de hexano => 100 por ciento de EtOAc), para proporcionar el compuesto del título como un aceite. c) 1-Etil-4-(2-metil-4-nitro-bencil)-piperazina: Una solución de 1 gramo (3.78 milimoles) de 1 -bromo-metil-2-metil-4-nitro-benceno, 0.539 mililitros (4.16 milimoles) de 1-etil-piperazina, y 0.63 mililitros (4.54 milimoles) de trietil-amina en 15 mililitros diclorometano, se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Entonces la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, 100 por ciento de EtOAc => EtOAc : MeOH = 7:3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido.
Ejemplo 120: 4-G7-(3,5-??? luoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-2,N-dimetil-benzamida: Rt = 1.83 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 493 (M + 1)+ . Ejemplo 121: r7-(3.5-Difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil>-benzo-oxazol-2-il1-(3-metil-4-r4-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperazin-1 -ill-fen¡l)-amina: F Rt = 1.90 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 616 (M + 1)+ .
Ejemplo 122: 4-r7-(3.5-Difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-aminoT-N-(2-dimetil-amino-etil)-2-metil-benzamida: Rt = 1.71 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanometros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 550 (M + 1)+ . Ejemplo 123: 4-(7-{4-G2-? .1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-¡l)-2-oxo-etíl1-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino)-N,N-dietil-2-metoxi-benzamida: Rt = 2.02 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanometros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 591 (M + 1)+ . Ejemplo 124: 2-(4-r2-(4-Metan-sulfonil-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-in-fenil)-1 -morfolin-4-il-etanona: Rt = 1 97 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 492 (M + 1)+ . Ejemplo 125: 1 -(4-(7-G4-(1.1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-met¡l)-3,5-difluoro-fenin-benzo-oxazol-2-il-amino)-feniD-pirrolidin-2-ona: t = 2.144 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 553 (M + 1)+ .
Ejemplo 126: 1 -(4-G7-(3,5-??? luoro-4-morfol in-4-il-meti l-fen¡ ?-benzo-oxazol-2-il-amino1-fenil)-pirrolidin-2-ona: Rt = 1.93 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 505 (M + 1)+ . Ejemplo 127: (4-(2-r4-Metoxi-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-il)-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona: Rt = 1 92 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 542 (M + 1)+ . Ejemplo 128: (7-G4-? .1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3.5-difluoro-fen¡n-benzo-oxazol-2-il)-r3-(4-metil-piperazin- 1 -iD-fenill-amina: R, = 1.94 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 568 (M + 1)+ . Ejemplo 129: (2-Metil-4-f 2-r3-(4-metil-p¡perazin-1 -ih-fenil- amino1-benzo-oxazol-7-il)-fenil)-morfolin-4-il-metanona: Rt = 1.94 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 512 (M + 1)+ . Ejemplo 130: (7-G4-? .1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-¡l- met¡l)-3.5-difluoro-fen¡n-benzo-oxazol-2-il)-r4-metoxi-3-(4-metil- piperazin-1 -¡D-fenill-amina: N H O- F Rt = 1.92 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 598 (M + 1)+ . Ejemplo 131 : f 2-Fluoro-4-G2-(3-met^l-4-morfolin-4-¡l-met¡l-fen¡l-am¡no)-benzo-oxazol-7-il^-fenil)-morfolin-4-il-rt^etanona: Rt = 1.95 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 531 (M + 1)+ . La 4-(2-metil-4-nitro-bencil)-morfolina utilizada en la preparación del Ejemplo 131 se prepara como se describe en el Ejemplo 119, utilizando morfolina en lugar de 1 -etil-piperazina. Ejemplo 132: N-f 5-r7-(3-Fluoro-4-morfolin-4-il-metil-fen¡l)-benzo-oxazol-2-¡l-amino1-indan-2-il)-acetamida: Rt = 1.64 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 501 (M + 1)+ . Ejemplo 133: ?-(5-(7-G4-(1 ,1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-fenil1-benzo-oxazol-2-il-amino)-indan-2-¡l)-acetamida: Rt = 1.67 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 530 (M + 1)+ . Ejemplo 134: 5-r7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-1 ,3-dihidro-indol-2-ona: Rt = 1.78 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 477 (M + 1)+ . Ejemplo 135: 2-(4-r2-(4- etan-sulfinil-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-¡n-fenil)-1 -morfolin-4-il-etanona: Rt = 1.82 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 476 (M + 1)+ . La 4-metan-sulfinil-fenil-amina que se necesita para la preparación del Ejemplo 135 se puede preparar como es descrito por C. Almansa y colaboradores, en Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(16), 3463-3475.
Ejemplo 136: r7-(4-lmidazol-1 -il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-¡M-(3.4.5-trimetoxi-fenil)-amina: Rt = 1.93 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 457 (M + 1)+ . Ejemplo 137: { 7-r4-(4-Metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil1-benzo-oxazol-2-il -(3.415-trimetoxi-fenil)-amina: Rt = 1 80 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 489 (M + 1)+ . Ejem lo 138: r7-(4-Morfolin-4-il-metil-fen¡l)-benzo-oxazol-2-¡n-(3,4,5-trimetoxi-feniD-amina: R, = 1.904 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 476 (M + 1)+ . Ejemplo 139: 4-r2-(4-Metoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il1-N-metil-bencen-sulfonamida: Rt = 2.28 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 410 (M + 1)+ . Ejemplo 140: 1 -Morfolin-4-il-2-f4-r2-(3,4.5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-in-fenil)-etanona: Rt = 2.186 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 504 (M + 1)+ . Ejemplo 141: Morfolin-4-il-f 4-r2-(3,4.5-trimetoxi-fenil-amino>-benzo-oxazol-7-il1-fenil)-metanona: R, = 2.176 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 490 (M + 1)+ . Ejemplo 142: (4-Metil-piperazin-1 -il)-{4-r2-(3.4.5-trimetox¡-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-¡n-fenil)-metanona: Rt = 1.87 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 503 (M + 1)+ . Ejemplo 143: (4-r2-(3.4.5-Trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il1-fenil)-metanol: Rt = 2.16 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 407 (M + 1)+ . Ejemplo 144: 4-r2-(3-Metoxi-4-met¡l-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-in-N-metil-bencen-sulfonamida: Rt = 2.44 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 424 (M + 1)+ . Ejemplo 145: N-(2-Metoxi-etil)-4-(7-r4-(morfolin-4-carbonil)-fenil1-benzo-oxazol-2-il-amino)-benzamida: Rt = 2.035 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 501 (M + 1)+ . Ejemplo 146: N,N-Dimetil-4-r7-(4-sulfamoil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-benzamida: R, = 2.02 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 437 (M + 1)+ . Ejemplo 147: N-(2-Metoxi-etil)-4-(7-r4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fen¡H-benzo-oxazol-2-il-amino)-benzam¡da: Rt = 2.04 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 515 (M + 1)+ . Ejemplo 148: N-(3-(7-r4-(Morfol¡n-4-carbon¡l)-feniH-benzo-oxazol-2-il-amino)-fenil)-metan-sulfonamida: Rt = 2.07 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 493 (M + 1)+ . Ejemplo 149: etil-éster del ácido 2-metoxi-4-(7-r4-(morfolin-4- carbon¡l)-fen¡H-benzo-oxazol-2-¡l-amino)-benzoico: Rt = 2.04 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 488 (M + 1)+ . Ejemplo 150: 2-Metoxi-N.N-dimetil-4-{7-r4-(morfolin-4-carbonil)- fenil1-benzo-oxazol-2-il-amino)-benzamida: Rt = 1 87 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 501 (M + 1)+ .
Ejemplo 151: 2-Metil-2-(4-(2-r4-(4-metil-piperazin-1 -ih-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-il>-fenil)-1-morfolin-4-il-propan-1-ona: Rt = 2.06 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 540 (M + 1)+ . Ejemplo 152: r4-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-oxazolo-r5,4-cl-piridin-2-il1-r4-(4-etil-piperaz¡n-1 -il)-3-metil-feniH-amina: Rt = 1.58 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 549 (M + 1)+ . Ejemplo 153: (4-G4-(1 ,1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil>-3.5-difluoro-fenin-oxazolo-r5.4-c1-piridin-2-il r4-(4-etil- piperazin-1 -M)-3-metil-fenil1-amina: Rt = 1.71 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 597 (M + 1)+ . Ejemplo 154: T4-(4-C icio propil -piperazin-1 -il)-3-metil-fen¡n-{ 7-G4-? ,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3.5-difluoro-fen¡n-benzo-oxazol-2-il)-amina: Rt = 2.02 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 608 (M + 1)+ . Ejemplo 155: (4-f 2-r4-(4-Ciclopropil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-il>-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona: R, = 2.01 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 552 (M + 1)+ . Ejemplo 156: (4-(2-r4-(4-Cicloprop¡l-piperazin-1 -ih-3-metil-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-il>-2-fluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona: Rt = 2.01 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 556 (M + 1)+ Ejemplo 157: 2-(4-f 2-r4-(4-Ciclopropil-piperazin-1 -ih-3-metil-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-il)-fenil)-2-metil-1 -morfolin-4-il-propan-1 -ona: Rt = 2.11 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 580 (M + 1)+ . Ejemplo 158: 4-r7-(3.5-Difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-N-(2-dimetil-amino-etil)-2,N-dimetil-benzamida: Rt = 1.72 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 564 (M + 1)+ . Ejemplo 159: N-(2-Dimetil-amino-etil)-4-f 7-G4-? .1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3.5-difluoro-fenin-benzo-oxazol-2-M-amino)-2,N-dimet¡l-benzamida: Rt = 1.91 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 612 (M + 1)+ . Ejemplo 160: r4-(4-Ciclopro il-piperazin-1 -il)-3-metil-fenin-r7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-¡H-amina: Rt = 1.82 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 560 (M + 1)+ . Ejemplo 161: 5-r7-(3.5-Difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-1 ,3-dimetil-1 H-piridin-2-ona: R, = 1.72 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 467 (M + 1)+ . La 5-amino-1 ,3-dimetil-1 H-piridin-2-ona necesaria para la preparación del compuesto del título es como sigue: a) 5-Amino- ,3-dimetil-1 H-piridin-2-ona: Una solución de 1.0 gramos (5.77 milimoles) de 1 ,3-dimetil-5-nitro- 1 H-piridin-2-ona en 40 mililitros de MeOH:THF = 1:1, se hidrogena en la presencia de 0.18 gramos de Pd/C al 10 por ciento (Engelhard 4505). La mezcla de reacción se filtra (se utilizan 2 filtros de fibra de vidrio) y el filtrado se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título crudo como un aceite. b) 1 ,3-Dimetil-5-nitro-1 H-piridín-2-ona: Una mezcla de 1 gramo (6.49 milimoles) de 1 -hidroxi-3-metil-5-nitro-piridina, 0.197 gramos (7.8 milimoles) de NaH, y 0.61 mililitros (9.73 milimoles) de Mel en 20 mililitros de dimetil-formamida, se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran, y el filtrado se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como cristales grisáceos. Ejemplo 162: (4-{2-r4-(4-Ciclopropil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenil-amino1-benzo-oxazol-7-il)-2-metil-fenil)-(1 ,1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-in-metanona: Rt = 2.03 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 600 (M + 1)+ . Ejemplo 163: r7-(3.5-Difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-in-(3-metil-4-morfolin-4-il-fen¡l)-amina: R, = 1.92 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 521 (M + 1)+ . Ejemplo 164: (7-G4-? .1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenin-benzo-oxazol-2-il>-(3-metil-4-morfolin-4-¡l-fenil)-amina: Rt = 2.02 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 569 (M + 1)+ . Ejemplo 165: (1 ,1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-¡l)-{4-r2-(3-met¡l-4-morfolin-4-il-met¡l-fen¡l-am¡no)-benzo-oxazol-7-¡n-fenil>-metanona: R, = 1.89 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 561 (M + 1)+ . Ejemplo 166: (2-Metil-4-r2-(3-metil-4-morfolin-4-il-metil-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il1-fenil)-morfolin-4-il-metanona: Rt = 1.92 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 527 (M + 1)+ . Ejemplo 167: 2-Metil-2-H-r2-(3-metil-4-morfolin-4-il-metil-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-in-fenil)-1 -morfolin-4-il-propan-1 -ona: Rt = 2.06 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanómetros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 555 (M + 1)+ .
Ejemplo 168: 4-?-G4-? ,1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-met¡l)-3,5-difluoro-fenin-oxazolo-r5.4-c1-piridin-2-il-amino -2.N,N-trimetil-benzamida: Rt = 1.80 minutos (Waters Symmetry C8, 2.1 x 50 milímetros, detección a 210-250 nanometros, 5 por ciento a 100 por ciento de CH3CN en H20 en 2 minutos + ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, velocidad de flujo de 1.0 mililitros/minuto); MS: 556 (M + 1)+ . Ejemplo 169: 4-f 7-r3.5-Difluoro-4-(3-oxo-piperaz¡n-1 -il-metil)-fenin-benzo-oxazol-2-il-amino>-2,N.N-trimetil-benzamida: Ejemplo 170: 4-f 2.6-Difluoro-4-r2-(3-metil-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-in-bencil)-p¡perazin-2-ona: Ejemplo 171: 4-(4-f 2-r4-(4-Ciclopropil-piperazin- -¡?-3-metil-fenil-am¡no1-benzo-oxazol-7-il)-2,6-difluoro-bencil)-p¡perazin-2-ona: Ejemplo 172: 4-f 7-r3.5-Difluoro-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1 -i I ¦ metil)-fenill-benzo-oxazol-2-il-amino>-2.N,N-tr¡metil-benzamida: Ejemplo 173: A-i 2.6-Difluoro-4-r2-(3-metil-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-¡n-benc¡l -1-met¡l-piperaz¡n-2-ona: Ejemplo 174: 4-(4-(2-r4-(4-Ciclopropil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenil-aminoT-benzo-oxazol-7-il)-2,6-difluoro-bencil)-1 -metil-piperazin-2-ona: Ejemplo 175: 4-r7-(4-Metan-sulfinil-metil-3-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-aminoT-2,N,N-trimetil-benzamida: Ejemplo 176: r4-(4-Ciclopropil-piperazin-1 -il)-3-metil-fen¡n-r7-(4-metan-sulfonil-metil-3-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-iH-amina: Ejemplo 177: r7-(4-Metan-sulfinil-metil-3-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il1-(4-metil-3-morfolin-4-il-fenil)-amina: Ejemplo 178; (4-r7-(3.5-Difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-2-metil-fenil)-morfol¡n-4-¡l-metanona: Ejemplo 179: 4-r7-(3,5-D¡fluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-N-(2-metoxi-etil)-2-metil-benzamida: Ejemplo 180: 4-r7-(3.5-Dif luoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-N-(3-dimetil-amino-propil)-2-metil-benzamida: Ejemplo 181: r7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-in-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-amina: Ejemplo 182: 4-r7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-2,6,N,N-tetrametil-benzamida: Ejemplo 183: 4-r7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-2-etil-N,N-dimetil-benzamida: Ejemplo 184: 4-r7-(3,5-Dtfluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-aminoT-N-(2-metoxi-etil)-2,N-dimetil-benzamida: Ejemplo 185: 4-G7-(3.5-??? luoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino1-2-morfolin-4-il-benzonitrilo: Ejemplo 186: Cápsulas Blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, comprendiendo cada una, como ingrediente activo, 0.05 gramos de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los Ejemplos anteriores, como sigue: Composición Ingrediente activo 250 gramos Lauroglicol 2 litros Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Entonces se introducen porciones de 0.419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina llenadora de cápsulas. Ejemplo 187: Ensayos de perfilación de la familia de cinasa EPK JAK/TYK La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de cinasa JAK/TYK se puede demostrar como sigue: Se utilizan las cuatro cinasas de la familia de cinasa JAK/TYK como proteínas de fusión con GST recombinantes purificadas, que contienen los dominios activos de cinasa. Se expresan GST-JAK1(866-1154), GST-JAK3(811-1124), y GST-TYK2(888-1187), y se purifican mediante cromatografía por afinidad. GST-JAK2(808-1132) se adquiere en Invitrogen (Carlsbad, EUA, #4288). Los ensayos de cinasa se basan en el ensayo de cambio de movilidad de Caliper utilizando los sistemas LabChip 3000. Esta tecnología es similar a la electroforesis capilar y utiliza separación del sustrato y el producto impulsada por la carga en un chip microfluídico.
Todas las reacciones de cinasa se llevan a cabo en placas de microtitulación de 384 pozos en un volumen de reacción total de 18 microlitros. Las placas de ensayo se preparan con 0.1 microlitros por pozo del compuesto de prueba en la concentración de prueba apropiada, como se describe bajo la sección "Preparación de diluciones de compuestos". Las reacciones se inician mediante la combinación de 9 microlitros de mezcla de sustrato (consistente en péptido y ATP) con 9 microlitros de dilución de cinasa. Las reacciones se incuban durante 60 minutos a 30°C y se detienen mediante la adición de 70 microlitros de regulador de paro (Hepes 100 mM, sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento, reactivo de recubrimiento al 0.1 por ciento, EDTA 10 mM, Brij 35 al 0.015 por ciento). Se utilizan péptidos sintéticos fluorescentemente marcados como sustratos en todas las reacciones. Se utiliza un péptido derivado a partir de la secuencia de IRS-1 (péptido IRS-1, FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2 (SEQ ID NO. 1); véase J. Biol. Chem. 268(33), 25146-51 (1993)) para JAK1 y TYK2, y un péptido denominado como JAK3tide (FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2 (SEQ ID NO: 2); Upstate (Millipore), Temecula, California, EUA)) para JAK2 y JAK3. Las condiciones específicas del ensayo se describen en la Tabla 1 : GGEEEYFELVKKKK Tabla 1: Condiciones de ensayo de los ensayos de cinasas individuales Las reacciones terminadas se transfieren a un lector Caliper LabChip 3000 (Caliper Life Siciences, Mountain View, California, EUA) y se mide el cambio de cada reacción mediante la determinación de la proporción de sustrato/producto. Preparación de diluciones de compuestos Los compuestos de prueba se disuelven en sulfóxido de dimetilo (10 mM) y se transfieren a tubos de matriz en forma de V o de fondo plano de 1.4 mililitros que llevan un chip de matriz bidimensional único, mediante mazas de compuestos individuales. Los números de estos chips están distintivamente ligados a los números de identificación de los compuestos individuales. Las soluciones de suministro se almacenan a -20°C si no se utilizan inmediatamente. Para el procedimiento de prueba, los frascos se descongelan y se identifican mediante un escáner, mediante lo cual se genera una hoja de trabajo que guía los siguientes pasos de trabajo. Las diluciones de compuestos se hacen en placas de 96 pozos.
Este formato hizo posible el ensayo de máximo 40 compuestos de prueba individuales en 8 concentraciones (puntos individuales) incluyendo 4 compuestos de referencia. El protocolo de dilución incluye la producción de placas de pre-dilución, placas maestras, y placas de ensayo: Placas de pre-dilución: Se utilizan placas de polipropileno de 96 pozos como las placas de pre-dilución. Se prepara un total de 4 placas de pre-dilución, incluyendo 10 compuestos de prueba, cada uno en las posiciones de las placas A1-A10, un compuesto estándar en A11, y un control de sulfóxido de dimetilo en A12. Todos los pasos de dilución se hacen en un robot Hamilton STAR (Hamilton, Co.., Reno, NV, EUA). Placas maestras: 100 microlitros de las diluciones de compuestos individuales, incluyendo el compuesto estándar y los controles de las 4 "placas de pre-dilución", se transfieren a una "placa maestra" de 384 pozos, incluyendo las siguientes concentraciones: 1'820, 564, 182, 54.6, 18.2, 5.46, 1.82 y 0.546 µ?, respectivamente, en el 90 por ciento de sulfóxido de dimetilo. Placas de ensayo: Entonces se preparan placas de ensayo idénticas pasando por pipeta 100 nanolitros de cada una de las diluciones de compuestos de las placas maestras, a las "placas de ensayo" de 384 pozos. En lo siguiente, los compuestos se mezclan con 9 microlitros de los componentes de ensayo más 9 microlitros de enzima, correspondientes a los pasos de dilución a 1.181 que hacen posible las concentraciones finales de 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01 y 0.003 µ?, respectivamente. La preparación de las placas maestras es manejada por el robot Matrix PlateMate Plus (Thermo Fisher Scientific, Handforth, Cheshire, Reino Unido) y la réplica de las placas de ensayo por el robot HummingBird (Genomic Solutions, Inc., Ann Arbor, Michigan, EUA). Con base en estos estudios, un compuesto de la invención muestra eficacia terapéutica en especial contra los trastornos dependientes de la cinasa de proteina, en especial enfermedades proliferativas mediadas por la actividad de cinasa JAK/TYK.
Los compuestos ejemplificados muestran las actividades inhibidoras de la enzima JAK2 con valores ICsn de 0.1 a 1,000 nM, como se muestra en la siguiente tabla: IC50 con prueba en descripción general (denominada como "método alternativo al que se da IC50 con Prueba en el Ejemplo presente Ejemplo en los Ejemplos") (micromoles/litro) (micromoles/litro) ("placa de evaporación instantánea") 1 0.3366667 2 0.29625 3 0.5833333 4 0.099 5 0.15 6 0.1782 7 0.21 8 0.368 9 0.59 10 0.1316667 11 0.1474 12 0.67 13 0.174 IC50 con prueba en descripción general (denominada como IC50 con Prueba en el "método alternativo al que se da Ejemplo presente Ejemplo en los Ejemplos") (micromoles/litro) (micromoles/litro) ("placa de evaporación instantánea") 14 0.61 15 0.57 16 0.035 0.093 17 0.012 0.04 18 0.01 0.01 19 0.17 20 1 21 0.019 0.016 22 0.14 23 0.19 24 0.019 0.079 25 0.14 26 0.052 27 0.2 28 0.31 29 0.066 0.25 IC50 con prueba en descripción general (denominada como IC50 con Prueba en el "método alternativo al que se da Ejemplo presente Ejemplo en los Ejemplos") (micromoles/litro) (micromoles/litro) ("placa de evaporación instantánea") 30 0.021 0.041 31 0.01 62333 0.0605 32 0.27 33 0.29 34 0.54 35 0. 1 2 36 0.1 2 37 0.24 38 0.31 0.45 39 1 .2 40 1 .1 41 0.41 42 1 .2 43 1 .9 44 0.93 45 0.95 IC50 con prueba en descripción general (denominada como "método alternativo al que se da IC50 con Prueba en el Ejemplo en los Ejemplos") presente Ejemplo (micromoles/litro) (micromoles/litro) ("placa de evaporación instantánea") 46 0.35 47 0.5933333 48 0.7 49 0.52 50 0.61 51 0.45 52 0.1 5 53 0.5566667 54 0.35 55 0.42 56 0.051 0.1 1 57 0.037 0.1 5 58 0.037 0.041 5 59 0.041 60 0.1 7 0.16 61 0.087 IC50 con prueba en descripción general (denominada como IC50 con Prueba en el "método alternativo al que se da Ejemplo presente Ejemplo en los Ejemplos") (micromoles/litro) (micromoles/litro) ("placa de evaporación instantánea") 62 0.01 6 0.23 63 64 0.0042 65 0.00825 66 0.00645 67 0.014 68 0.01 9 69 0.0079 70 0.0062 71 0.01 5 72 0.01 7 73 0.0051 5 74 0.005 IC50 con prueba en descripción general (denominada como "método alternativo al que se da IC50 con Prueba en el Ejemplo presente Ejemplo en los Ejemplos") (micromoles/litro) (micromoles/litro) ("placa de evaporación instantánea") 75 0.0065 76 0.01 3 77 0.0033 78 0.0045 79 < 0.003 80 0.0062 81 0.01 7 82 0.0048 83 < 0.003 84 < 0.003 85 0.0093 86 0.079 87 0.0048 88 < 0.003 IC50 con prueba en descripción general (denominada como "método alternativo al que se da IC50 con Prueba en el Ejemplo presente Ejemplo en los Ejemplos") (micromoles/litro) (micromoles/litro) ("placa de evaporación instantánea") 89 0.06 90 0.0565 91 0.064 92 0.01 01 93 0.052 94 0.0069 95 0.00685 96 0.00435 97 0.021 5 98 0.0052 99 0.01 92 1 00 0.01 65 IC50 con prueba en descripción general (denominada como IC50 con Prueba en el "método alternativo al que se da Ejemplo presente Ejemplo en los Ejemplos") (micromoles/litro) (micromoles/litro) ("placa de evaporación instantánea") 101 0.0036 102 0.00565 103 0.014 104 0.015 105 0.02 106 0.00615 107 0.0043 108 0.0103 109 0.011 110 0.088 111 0.0165 112 0.0175 IC50 con prueba en descripción general (denominada como "método alternativo al que se da IC50 con Prueba en el Ejemplo presente Ejemplo en los Ejemplos") (micromoles/litro) (micromoles/litro) ("placa de evaporación instantánea") 113 0.27 114 0.01415 1 5 0.039 116 0.015 117 0.0295 118 0.043 119 0.0195 120 0.039 121 0.21 122 0.01115 123 0.0054 124 0.0052 125 0.0705 126 0.165 IC50 con prueba en descripción general (denominada como "método alternativo al que se da IC50 con Prueba en el Ejemplo presente Ejemplo en los Ejemplos") (micromoles/litro) (micromoles/litro) ("placa de evaporación instantánea") 127 0.03 128 0.019 129 0.045 130 0.00655 131 0.0195 132 0.021 133 0.014 134 0.098 135 0.018 136 0.018 137 0.16 138 0.014 IC50 con prueba en descripción general (denominada como "método alternativo al que se da IC50 con Prueba en el Ejemplo en los Ejemplos") presente Ejemplo (micromoles/litro) (micromoles/litro) ("placa de evaporación instantánea") 139 0.12 0.4 140 0.0037 0.14 141 0.0081 0.22 142 0.0585 0.7 143 0.0165 144 0.725 145 0.055 146 0.0195 147 0.028 148 0.05 149 0.062 150 0.025 151 0.0275 IC50 con prueba en descripción general (denominada como IC50 con Prueba en el "método alternativo al que se da Ejemplo en los Ejemplos") presente Ejemplo (micromoles/litro) (micromoles/litro) ("placa de evaporación instantánea") 152 0.18 153 0.026 154 0.0033 155 0.0135 156 0.0205 157 0.01175 158 0.021 159 0.0062 160 0.018 161 0.08 162 0.0089 163 0.01155 IC50 con prueba en descripción general (denominada como "método alternativo al que se da IC50 con Prueba en el en los Ejemplos") Ejemplo presente Ejemplo (micromoles/litro) (micromoles/litro) ("placa de evaporación instantánea") 164 0.00725 165 0.011 166 0.01115 167 0.014 168 0.13

Claims (7)

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I: en donde: X es N o CR5, en donde R5 es halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; R1 es arilo insustituido o sustituido o es heterociclilo insustituido o sustituido; y R2 es arilo insustituido o sustituido o es heterociclilo insustituido o sustituido, el cual está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo; R3 es ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o ?,?-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; y R4 es hidroxilo, amino o de preferencia hidrógeno; o sales del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, si se menciona, arilo insustituido o sustituido es una fracción aromática con 6 a 14 átomos de carbono del anillo, más preferiblemente con 6 a 10 átomos de carbono del anillo, tal como fenilo o naftilo, que está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, más preferiblemente hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en heterociclilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial pirrolidinilo, tal como pirrolidino, oxopirrolidinilo, tal como oxo-pirrolidino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-pirrolidinilo, 2,5-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirrolidinilo, tal como 2,5-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirrolidino, tetrahidrofuranilo, tiofenilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-pirazolidinilo, piridinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperidinilo, piperidino, piperidino sustituido por amino o N-mono- o N , -di-[alquilo inferior, fenilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil-alquilo inferior)-amino, piperidinilo insustituido o sustituido por N-alquilo inferior enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo, piperazino, alquilo inferior-piperazino, morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino o S,S-dioxo-tiomorfolino; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, mono- a tri-[alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y/o ciano]-fenilo o mono- a tri-[alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y/o ciano]-naftilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, mono- a tri -[a Iq u i I o de 1 a 7 átomos de carbono y/o hidroxi]-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, (alcoxilo inferior)-alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo inferior; amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, naftoiloxilo, formilo (CHO), amino, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo, fenil- o naftil-alq uilo inferior-carbonilo, tal como benciloxi-carbonilo; alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como acetilo, benzoílo, naftoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o ?,?-disustituido, tal como carbamoílo N-mono- o N,N-disustituido en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de alquilo inferior, (alcoxilo inferior)-alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior; amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-tiofenilo, alquilo inferior-tionaftilo, halo-alquilo inferior-mercapto, sulfo, alcano inferior-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, fenil- o naftil-alquilo inferior-sulfonilo, alquil-fenil-sulfonilo, halo-alquilo inferior-sulfonilo, tal como trifluoro-metan-sulfonilo; sulfonamido, benzo- sulfonamido, azido, azido-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial azidometilo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N , N -d i -(a I q u i I o de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro; en donde cada fenilo o naftilo (también en fenoxilo o naftoxilo) mencionado anteriormente como sustituyente o parte de un sustituyente de alquilo sustituido (o también de arilo sustituido, heterociclilo etc. mencionados en la presente) está él mismo insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres, de preferencia 1 ó 2, sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, en especial flúor, cloro, bromo o yodo, halo-alquilo inferior, tal como trifluoro-metilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, azido, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior y/o alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, nitro, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo carbamoílo, ciano y/o sulfamoílo; heterociclilo insustituido o sustituido es un radical heterocíclico que está insaturado (= que lleva el número más alto posible de dobles enlaces conjugados en el(los) anillo(s)), saturado o parcialmente saturado, y es de preferencia un anillo monocíclico o, en un sentido más amplio de la invención, bicíclico o tricíclico; y tiene de 3 a 24, más preferiblemente de 4 a 16, más preferiblemente de 4 a 10, y de una manera muy preferible 6 átomos del anillo; en donde uno o más, de preferencia uno a cuatro, en especial uno o dos átomos de carbono del anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, teniendo el anillo de enlace de preferencia de 4 a 12, en especial de 5 a 7 átomos del anillo; cuyo radical heterocíclico (heterociclilo) está insustituido o substituido por uno o más, en especial 1 a 3, sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente para alquilo sustituido; y en donde el heterociclilo es en especial un radical de heterociclilo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxiranilo, azirinilo, aziridinilo, 1 ,2-oxatiolanilo, tienilo (= tiofenilo), furanilo, tetrahidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzo-furanilo, benzo-furanilo, cromenilo, 2 H - p i r r o I i I o , pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, (S-oxo o S,S-dioxo)-tiomorfolinilo, indolizinilo, azepanilo, diazepanilo, en especial 1 ,4-diazepanilo, i s o i n d o I i I o , 3H-indolilo, i n d o I ? I o , bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahidro-quinolilo, tetrahidro-isoquinolilo, decahidro-quinolilo, octahidro-isoquínolilo, benzo-furanilo, dibenzo-furanilo, benzo-tiofenilo, dibenzo-tiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo, cromanilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo y 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, estando cada uno de estos radicales insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, sustituyentes seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para arilo sustituido, y X, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1. o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. 3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, si se menciona, arilo insustituido o sustituido es fenilo, naftilo o indanilo que está insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de
1 a 7 átomos de carbono, 4-[N-mono- o N , N-d¡-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-oxo-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, S-mono- o S,S-dioxo-tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, imidazol-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-{a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono- o N , N -d i-(alq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N , N -d i -(a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, pirrolidino, oxo-pirrolidino, piperidino, piperazin-1 -ilo, 4-(alqu¡lo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-[N-mono- o N , N-di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin-1 -ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (N'-mono- o N',N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, pirrolidin-1 -carbonilo, piperidin-1 -carbonilo, piperazin-1 -carbonilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -carbonilo, morfolin-1 -carbonilo, tiomorfolin-1 -carbonilo, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolin-1 -carbonilo, sulfo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, ti o -morfolino-sulfonilo, S-oxo-tiomorfolino-sulfonilo, S,S-dioxo-tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro; y heterociclilo insustituido o sustituido es de preferencia pirrolilo, oxo-pirrolilo, 2,3-dihidro-indolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-indolilo o 1 H-piridinonilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por una a tres fracciones independientemente seleccionadas a partir de aquéllas justamente mencionadas para arilo sustituido, o una sal del mismo. 4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es CR5 o N, en donde R5 es halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; R1 es arilo insustituido o sustituido o es heterociclilo insustituido o sustituido, en especial R1 es fenilo, naftilo, indanilo, piridilo, oxo-1H-piridilo, indolilo, dihidro-indolilo u oxo-dihidro-indolilo, cada uno de los cuales está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo y está insustituido o sustituido por una a tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-[N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, S-mono- o S,S-d¡oxo-tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono-o ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, pirrolidino, oxo-pirrolidino, piperidino, piperazin-1 -ilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-(am¡no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-[N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin-1 -ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (N'-mono- o N',N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, pirrolidin-1 -carbonilo, piperidin-1-carbonilo, piperazin-1 -carbonilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de ca rbono)-pipe ra zin-1 -carbonilo, mo rf o lin-1 -carbonilo, tiomorfolin-1-carbonilo, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolin-1 -carbonilo, sulfo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro, R2 es fenilo, naftilo, indanilo, piridilo, oxo-1 H-piridilo, pirazolilo, tiofenilo, indolilo, dihidro-indolilo, oxo-dihidro-indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo o 1 H-benzo-imidazolilo, cada uno de los cuales está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo y está insustituido o sustituido por una a tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1-il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-[N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidin- -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperidin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolin-1 -carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolin-1-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-oxo-piperazin-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, S-mono- o S,S-dioxo-tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ¡midazol-1 -il-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-aiquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, pirrolidino, oxo-pirrolidino, piperidino, piperazin-1 -ilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-(amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -ilo, 4-[N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-piperazin-1 -ilo, morfolino, tiomorfolino, S-oxo- o S,S-dioxo-tiomorfolino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbamoilo, N-mono- o N , -di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (N'-mono- o N',N'-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alqui!o de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, pirrolidin-1 -carbonilo, piperidin-1-carbonilo, piperazin-1 -carbonilo, 4-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-piperazin-1 -carbonilo, mo rf o lin-1 -carbonilo, tiomorfolin-1 -carbonilo, S-oxo- o S ,S-dioxo-tiomorfolin-1 -carbonilo, sulfo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, S-oxo-tiomorfolino-sulfonilo, S,S-dioxo-t¡omorfolino-sulfonilo, ciano y nitro, de preferencia en la posición meta, (más preferiblemente una vez) en la posición meta (de preferencia hasta una vez) y en la posición para; R3 es ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; y R4 es hidroxilo, amino o de preferencia hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es CR5 o N, en donde R5 es halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; R1 es arilo insustituido o sustituido o es heterociclilo insustituido o sustituido, R2 es fenilo, naftilo, piridilo, pirazolilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo o 1 H-benzo-imidazolilo, cada uno de los cuales está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo y está insustituido o sustituido por una a tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N , -di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-am ¡no, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, sulfo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro, R3 es ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; y R4 es hidroxilo, amino o de preferencia hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es CR5 o N, en donde R5 es halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; R1 es arilo insustituido o sustituido o es heterociclilo insustituido o sustituido, R2 es fenilo, naftilo, piridilo, pirazolilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo o H-benzo-imidazolilo, cada uno de los cuales está enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo y está insustituido o sustituido por una a tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, sulfo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino- sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro, de preferencia en la posición meta, en la posición meta y para, o en la posición para; R3 es ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno; y R4 es hidroxilo, amino o de preferencia hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es CH o N; R es (en especial 3,4,5-)trimetoxi-fenilo o es 4-morfolino-fenilo, (en especial 3,4- o 3,5)-dimetoxi-fenilo, (en especial 4-) N-(2-metoxi-etil)-carbamoil-fenilo, o (en especial 4-)-N ,N-(2-dimetil-amino-etil)-carbamoil-fenilo; R2 es fenilo, 4-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 2-metil-fenilo, 4-amino-metil-fenilo, 3-amino-metil-fenilo, 4-acetil-amino-metil-fenilo, 4-metan-sulfonil-amino-metil-fenilo, 3-acetil-amino-metil-fenilo, 3-metan-sulfonil-amino-metil-fenilo, 4-metan-sulfonil-amino-metil-fenilo, 4-(N-metil-carbamoil)-metil-fenilo, 4-metan-sulfinil-metil-fenilo, 4-metan-sulfonil-metil-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-amino-fenilo, 3-amino-fenilo, 2-amino-fenilo, 3-N-metil-amino-fenilo, 4-N,N-dimetil-amino-fenilo, 4-acetil-amino-fenilo, 3-acetil-amino-fenilo, 4-metan-sulfonil-amino-fenilo, 4-metan-sulfonil-amino-fenilo, 3-metan-sulfonil-amino-fenilo, 4-carbamoil-fenilo, 3-carbamoil-fenilo, 4-(N-metil-carba- moil)-fenilo, 4-(N,N-dimetil-carbamoil)-fenilo, 4-metan-sulfonil-fenilo, 3- metan-sulfonil-fenilo, 4-sulfamoil-fenilo*, 4-(N-metil-sulfamoil)-fenilo, 4-[N,N-(dimetil)-sulfamoil]-fenilo, 4-morfolino-sulfonil-fenilo, 4-ciano-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3-nitro-fenilo, 3-amino-4-metil-fenilo, 3-amino-4-metoxi-fenilo, 3-amino-4-cloro-fenilo, 4-metoxi-3-nitro-fenilo, 2H-pirazol-3-ilo, 5-N-metil-carbamoil-tiofenilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 2-piridilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 1 H-benzo-imidazol-5-ilo, quinolin-6-ilo o ¡soquinolin-4-ilo, y cada uno de R3 y R4 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es CH o N; R1 es fenilo, (en especial 3,4,5-)trimetoxi-fenilo*, (en especial 3,4- o 3,5-)dimetoxi-fenilo*, (en especial 4-)morfolino-fenilo, (en especial 4-) N-(2-metoxi-etil)-carbamoil-fenilo*, o (en especial 4- )N ,N-(2-dimetil-amino-etil)-carbamoil-fenilo*, (en especial 4-)dimetil-amino-carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo*, (en especial 4-)-(de preferencia 4-)-(2-metoxi-etil-piperazin-(en especial 1-)il-(en especial 3-)-metil-fenilo, (en especial 4-)pirrolidin-1 -carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo*, (en especial 3-)metil-(en especial 4-)-4-metil-piperazin-1 -carbonil-fenilo, (en especial 3- o 4-)4-metil-piperazin-1 -il-fenilo*, (en especial 4-)-4-etil-piperazin-1 -il-(en especial 3-)metil-fenilo*, (en especial 4-)-4-metil-piperazin-1 -il-(en especial 3-)ciano-fenilo, (en especial 4-)-piperazin- -il-fenilo, (en especial 4-)-4-ciclopropil-piperazin-1 -il-fenilo, (en especial 4-)-4-(2-dimetil-amino-etil)-piperazin-1 -il-(en especial 3-)metil-fenilo*, (en especial 4-)4-isopropil-piperazin-1 -il)-(en especial 3-)metil-fenilo*, (en especial 4-)N,N-dietil-amino-carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo*, (en especial 4-)4-etil-piperazin-1 -carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)N-metil-amino-carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)-4-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperazin-1 -il-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)-4-(2-(N',N'-dimetil-amino)etil-amino-carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)-metan-sulfonil-fenilo*, (en especial 4-)[(en especial 2-)-oxo-pirrolidin-1 - i I] -fe n i I o , (en especial 4-)N,N-dietil-amino-carbonil-(en especial 3-)metoxi-fenilo, (en especial 3-)-4-metil-piperazin-1 -il-(en especial 4-)metil-fenilo, (en especial 3-)-4-metil-piperazin-1 -il-(en especial 4-)metoxi-fenilo*, (en especial 3- o 4-)-morfolino-met¡l-(en especial 4- o 3-)metil-fenilo, (en especial
2- )acetil-amino-indan-(en especial 5 - ) i I o , (en especial 2-)oxo-2,3-dihidro-indol-(en especial 5-)ilo, (en especial 4-)metil-sulfinil-fenilo, (en especial 4-)metoxi-fenilo, (en especial 4-)metil-(en especial 3-)metoxi-fenilo, (en especial 4-)-N-(2-metoxi-etil)-amino-carbonil-fenilo, (en especial 4-)N,N-dimetil-carbamoil-fenilo, (en especial
3- )metan-sulfonil-amino-fenilo, (en especial 4-)metoxi-carbonil-(en especial 3-)metoxi-fenilo, (en especial 4-) , N-dimetil-carbamoil-(en especial 3-)metoxi-fenilo, (en especial 4-)-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-(en especial 3-)metil-fenilo*, (en especial 4-)-N-(2-(N',N'-dimetil- amino-et¡l)-N-metil-carbamoil-(en especial 3-)metil-fenilo*, 1,3-dimetil-oxo-1 H-piridin-5-ilo, (en especial 3- o 4-)morfolino-(en especial 4- o 3-)metil-fenilo*, (en especial 4-)morfolino-metil-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)morfolin-1 -carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)-N-2-(metoxi-etil)amino-carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 4-)-N-(3-N'.N'-dimetil-amino-propil)-amino-carbonil-(en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 5-)-metil-(en especial 6-)metoxi-piridin-3-ilo, (en especial 4-)d¡metil-carbamoil-(en especial 3,5-)dimetil-fenilo, (en especial 4-)dimetil-carbamo¡l-(en especial 3-)etil-fenilo, (en especial 4-(4-)N,N-dimetil-carbamoil-(en especial 3-)metil-fenilo o (en especial 4-)morfolino-(en especial 3-)ciano-fenilo; R2 es fenilo, (en especial 4-)metil-fenilo, (en especial 3-)metil-fenilo, (en especial 2-)metil-fenilo, (en especial 4-)-hidroxi-metil-fenilo, (en especial 4-)amino-metil-fenilo, (en especial 3-)amino-metil-fenilo, (en especial 4-)acetil-amino-metil-fenilo*, (en especial 4-)metan-sulfonil-amino-metil-fenilo, (en especial 3-)acetil-amino-metil-fenilo, (en especial 3-)metan-sulfonil-amino-metil-fenilo*, (en especial 4-)metan-sulfonil-amino-metil-fenilo, (en especial 4-)(N-metil-carbamoil)-metil-fenilo*, (en especial 4-)metan-sulfinil-metil-fenilo, (en especial 4-)metan-sulfonil-metil-fenilo, (en especial 3-)cloro-fenilo, (en especial 3-)hidroxi-fenilo, (en especial 4-)metoxi-fenilo, (en especial 3-)metoxi-fenilo*, (en especial 2-)metoxi-fenilo, (en especial 4-)amino-fenilo, (en especial 3-)amino-fenilo, (en especial 2-)amino-fenilo, (en especial 3-)N-metil-amino-fenilo, (en especial 4-)N,N-dimetil-amino-fenilo*, (en especial 4-)acetil-amino-fenilo, (en especial 3-)acetil-amino-fenilo, (en especial 4-)metan-sulfonil-amino-fenilo*, (en especial 4-)metan-sulfonil-amino-fenilo, (en especial 3-) metan-sulfonil-amino-fenilo*, (en especial 4-)carbamoil-fenilo, (en especial 3-)carbamoil-fenilo, (en especial 4-)(N-metil-carbamoil)-fenilo, (en especial 4-)-(N , N-dimetil-carbamoil)-fenilo, (en especial 4-)metan-sulfonil-fenilo*, (en especial 3-)metan-sulfonil-fenilo, (en especial 4-)sulfamoil-fenilo*, (en especial 4-)(N-metil-sulfamoil)-fenilo*, (en especial 4-)-[N ,N-(dimetil)-sulfamoil]-fenilo, (en especial 4-)morfolino-sulfonil-fenilo, (en especial 4-)ciano-fenilo, (en especial 3-)ciano-fenilo, (en especial 3-)nitro-fenilo, (en especial 3-)amino-4-metil-fenilo, (en especial 3-)amino-4-metoxi-fenilo, (en especial 3-)amino-4-cloro-fenilo, (en especial 4-)metoxi-3-nitro-fenilo, (en especial 4-)morfolin-4-il-metil-fenilo, (en especial 3-)metil-(en especial 4-)morfolin-4-il-metil-fenilo*, (en especial 3-)fluoro-(en especial 4-)morfolin-4-il-metil-fenilo*, (en especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-il-metil-fenilo*, (en especial 3,5-)difluoro-(en especial 4-) morfolin-4-il-metil-fenilo, (en especial 3-)fluoro-(en especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-il-metil-fenilo*, (en especial 3,5-)difluoro-(en especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-¡l-metil-fenilo* , (en especial 3-)trifluoro-metil-(en especial 4-)morfolin-4-il-metil-fenilo, (en especial 3,5-)difluoro-(en especial 4-)-[(de preferencia 4-)acetil-piperazin-1 -il]-metil-fenilo, (en especial 3,5-)difluoro-(en especial 4-)(de preferencia 4-)-piperazin-1 -il]-metil-fenilo, (en especial 4-)-[(de preferencia 4-)metil-piperazin-1 -il]-metil- fenilo, (en especial 3,5-)difluoro-(en especial 4-)[(en especial 3-)oxo-piperazin-1 -il]-meti l-fen ito (en especial 3,5-)difluoro-(en especial 4-)-[(de preferencia 4-)metil-(en especial 3-)oxo-piperazin-1 -i I ] - m eti I -fenilo, (en especial 4-)imidazol-1 -il-metil-fenilo, (en especial 4-)-4-metil-piperazin-1 -carbonil-fenilo, (en especial 4-)morfolin-4-carbonil-fenilo*, (en especial 2- o 3-)fluoro-(en especial 4-)morfolin-4-carbonil-fenilo*, (en especial 3-)metil-(en especial 4-)morfolin-4-carbonil-fenilo*, (en especial 3,5-)difluoro-(en especial 4-)morfolin-4-carbonil-fenilo, (en especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonil-fenilo, (en especial 3-)-fluoro-(en especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonil-fenilo*, (en especial 4-)morfolin-4-carbonil-metil-fenilo*, (en especial 3-)fluoro-(en especial 4-)morfolin-4-carbonil-metil-fenilo*, [(en especial 4-)morfolin-4-carbonil-(1 , 1 ,dimetil)-metil]-fenilo, (en especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonil-metil-fenilo*, (en especial 3-)fluoro-(en especial 4-)S,S-dioxo-tiomorfolin-4-carbonil-metil-fenilo*, 2H-pirazol-(en especial 3 -) i I o , (en especial 5-)N-metil-carbamoil-tiofenilo, (en especial 4-)piridilo, (en especial 3-)piridilo, (en especial 2-)piridilo, (en especial 6-)metoxi-piridin-(en especial 3 - ) i I o , 1 H-benzo-imidazol-(en especial 5-)¡lo, quinolin-(en especial 6 - ) i I o o isoquinolin-(en especial - ) i I o , (en donde se prefieren especialmente las fracciones marcadas con un asterisco (*), así como las fracciones en donde se da la posición después de "en especial"), y cada uno de R3 y R4 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, seleccionado a partir del grupo de compuestos con los siguientes nombres: (7-m-tolil-benzo-oxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; (7-fenil-benzo-oxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; (7-piridin-3-il-benzo-oxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(3-metoxi-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(2-metoxi-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(3-hidroxi-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(4-metoxi-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; (7-isoquinolin-4-il-benzo-oxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(3-cloro-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(3-amino-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(4-amino-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(6-metoxi-piridin-3-il)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(3-amino-4-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(2-amino-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; (7-quinolin-6-il-benzo-oxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-benzamida; 7-(4-metan-sulfonil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-bencen-sulfonamida; 4-[2-(3,4,5-trimetox¡-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-benzonitrilo; [7-(2H-pirazol-3-il)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; N-metil-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-bencen-sulfonamida; N,N-dimetil-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-bencen-sulfonamida; {7-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il}-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; N-metil-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-benzamida; N,N-dimetil-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-benzamida; N-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-metan-sulfonamida; N-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-acetamida; N-{3-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-acetamida; [7-(4-amino-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; N-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-bencil}-acetamida; N-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-bencil}- metan-sulfonamida; [7-(3-amino-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)- amina; N-{3-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-bencil}-acetamida; metil-amida del ácido 2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-tiofen-2-carboxílico; [7-(1 H-benzo-imidazol-5-il)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [4-(4-amino-fenil)-oxazolo-[5,4-c]-piridin-2-¡l]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [4-(3-amino-fenil)-oxazolo-[5,4-c]-piridin-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; 4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-oxazolo-[5,4-c]-piridin-4-il]-bencen-sulfonamida; [7-(3-metoxi-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina; [7-(4-amino-fen¡l)-benzo-oxazol-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-am¡na; N-{4-[2-(4-morfolin-4-il-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-metan-sulfonamida; [7-(3-amino-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amina; N-(2-metoxi-etil)-4-[7-(4-sulfamoil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-benzamida; N-(2-dimetil-amino-etil)-4-[7-(4-sulfamoil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-benzamida; 4-[2-(3,4-dimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-bencen-sulfonamida; 4-[2-(3,4-dimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-N-metil-bencen-sulfonamida; 4-[2-(3,5-dimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-bencen-sulfonamida; N-metii-2-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-acetamida; N-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-bencil}-metan-sulfonamida; y [7-(4-metan-sulfinil-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [4-(4-Amino-fenil)-oxazolo-[5,4-c]-piridin-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; (7-o-tolil-benzo-oxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; 3-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-benzonitrilo: (7-Piridin-2-il-benzo-oxazol-2-il)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; 3-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-benzamida: [7-(3-Nitro-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(3-Metan-sulfonil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetox'i-fenil)-amina; N-Metil-3-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-bencen-sulfonamida; [7-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(3-Amino-4-cloro-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(3-Amino-4-metoxi-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(4-Dimetil-amino-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; N-{3-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-metan-sulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, seleccionado a partir del grupo de compuestos con los siguientes nombres: [7-(3-amino-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina; N-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-oxazolo-[5,4-c]-piridin-4-il]-bencil}-metan-sulfonamida; 4-[7-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-2,N,N-trimetil-benzamida; 4-{7-[4-(1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-2,N,N-trimetil-benzamida; [4-(2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-3-metil-fenil-amino}-benzo-oxazol-7-il)-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona; {4-[7-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-2-metil-fenil}-pirrolidtn-1-il-metanona; 4-[7-(3,5-Difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-2,N,N-trimetil-benzamida; 2,N,N-trimetil-4-{7-[4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-benzamida; 2,N,N-trimetil-4-{7-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-benzamida; 4-[7-(4-metan-sulfonil-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-N,N-dimetil-benzamida; 2-(4-{2-[3-metil-4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil)-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-fenil)-1 - morfolin-4-il-etanona; 2-(2-fluoro-4-{2-[3-metil-4-(4-metil-piperazin-1 -carbonil)-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-fenil)-1 -morfolin-4-il-etanona; 2-(4-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-M)-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-fe n i I )- 1 - morfolin-4-il-etanona; (2-fluoro-4-{2-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-fenil)-morfolin-4-il-metanona ; 4-{7-[2-fluoro-4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-2,N,N-trimetil-benzamida; 4-(7-{4-[2-(1 ,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etil]-fenil}-benzo-oxazol-2-il-amino)-2,N,N-trimetil-benzamida; 4-{7-[3-fluoro-4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-2,N,N-trimetil-benzamida; 4-{7-[4-(1 , 1 -d i oxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ii-metil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-2,N,N-trimetil-benzamida; (1 ,1-d ioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-(2-fluoro-4-{2-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-fenil)-metanona; 4-[7-(4-metan-sulfinil-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-2,N,N-trimetil-benzamida; (2-metil-4-{2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-benzo-oxazol-7- il}-fenil)-morfolin-4-il-metanona; 4-(7-{4-[2-(1 ,1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-¡l)-2-oxo-etil]-3-fluoro-fen¡l}-benzo-oxazol-2-il-amino)-2,N,N-trimet'il-benzam'ida; 4- {7-[4-(1 , 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-met¡l)-3-fluoro-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-2,N,N-tr¡met¡l-benzam¡da; 2,N,N-tr¡metil-4-{7-[3-metil-4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-benzamida; 2,N,N-trimetil-4-[7-(4-morfolin-4-il-met¡l-3-tr¡f!uoro-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-¡l-amino]-benzamida; [4-(4-etil-pipe razin-1 -il)-3-metil-fenil]-[7-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-amina; {7-[4-(1 , 1 -dioxo-1 la m bda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3-fluoro-fenil]-benzo-oxazol -2 -il}-[4- (4 -e til-pipe razin-1 -il) -3 -metil-fenil]-amina; {7-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-fen¡l]-benzo-oxazol-2-il}-[4-(4-metil-p¡perazin-1-¡l)-fenil]-amina; 5- {7-[3-fluoro-4-(morfolin-4-caronil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzonitrilo; {2-fluoro-4-[2-(4-piperazin-1-il-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona; [4-(4-etil-pi pe razin-1 -il)-3-metil-fenil]-[7-(4-metan-sulfonil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-amina; 4-{2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-bencen-sulfonamida¦, (4-{2-[4-(4-eti l-pipe razin-1 -i l)-3-metil-fen il-am ino]-benzo-oxazol-7-il}-2-fluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona; {7-[4-(1 ,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-benzo-oxazol-2-il}-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amina; (4-{7-[4-(1 ,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-2-metil-fenil)-pirrolidin-1 - il-metanona; (4-{2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona; [7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenil]-amina; {4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-2-metil-fenil}-pirrolidin-1-il-metanona; {4-[4-(2-dimetil-amino-etil)-piperazin-1 -il]-3-metil-fenil}-[7-(4-metan-sulfonil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-amina; {7-[4-(1 , 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-benzo-oxazol-2-il}-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-3-metil-fenil]-amina; [4-(2-{4-[4-(2-dimetil-amino-etil)-piperazin-1 -il]-3-metil-fenH-amino}-benzo-oxazol-7-il)-2-metil-fenil]-morfolin-4-il-metanona; 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-N,N-dietil-2-metil-benzamida; {4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-2-metil-fenil}-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona; [4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenil]-[7-(4-metan-sulfonil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-amina; (4-{2-[4-(4-isopropil-piperazin-1 -ii)-3-metil-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona; {4-[4-(2-dimetil-amino-etil)-piperazin-1-il]-3-metil-fenil}-{7-[4-(1 ,1- di o o-1 lambda*6*-t¡omorfol¡n-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-benzo-oxazol-2-il}-amina; {7-[4-(1 ,1-d ¡oxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-¡l-metil)-3,5-d¡fluoro-fen¡l]-benzo-oxazol-2-il}-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperaz¡n-1 -il]-3-metil-fenil}-amina; (4-{2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-metil-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-2,6-difluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona; {2-metil-4-[7-(3-metil-4-morfolin-4-¡l-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-fenil}-pirrolidin-1-il-metanona; 2-(4-{2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-fenil)-2-metil-1 - morfolin-4-il-propan-1 -ona; 4-{2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-metil-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-bencen-sulfon amida; [4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-fenil]-[7-(4-metan-sulfonil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-amina; [4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-fenil]-{7-[4-(1,1-dioxo- lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-benzo-oxazol-2-il}-amina; [7-(4-metan-sulfonil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 - il]-3-metil-fenil}-amina; (1 , 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-(4-{2-[4-(4-etil-piperazin-1 -il)- 3- metil-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-fenil)-met anona; 4- {7-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-N,N-dietil-2-metil-benzamida; 4-[7-(3,5-difluoro-4-piperazin-1 -il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-aminol-N,N-dietil-2-metil-benzamida; (4-{2-[4-(4-etil-piperazin-1-il-metil)-3-metil-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-2-fluoro-fen i l)-morfolin-4-¡ l-meta nona; 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-2,N-dimetil-benzamida; [7-(3,5-dif!uoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-{3-metil-4-[4-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperazin-1 -il]-fenil}-amina; 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-N-(2-dimetil-amino-etil)-2-metil-benzamida; 4-(7-{4-[2-(1 ,1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etil]-fenil}-benzo-oxazol-2-ii-amino)-N,N-dietil-2-metoxi-benzamida; 2-{4-[2-(4-metan-sulfonil-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-1 -morfolin-4-il-etanona 1 -(4-{7-[4-(1 , 1 -dtoxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-fenil)-pirrolidin-2-ona; 1 -{4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-fenil}-pirrolidin-2-ona; (4-{2-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona; {7-[4-(1 ,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-benzo-o azol-2-il}-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amina; (2-metil-4-{2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-fenil)-morfolin-4-il-metanona; {7-[4-(1 ,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-benzo-oxazol-2-il}-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amina; {2-fluoro-4-[2-(3-metil-4-morfolin-4-il-metil-fenil-amino)-benzo-oxazol- 7-¡l]-fenil}-morfol¡n-4-il-metanona; N-{5-[7-(3-fluoro-4-morfoiin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-¡ndan-2-ilJ-acetamida; N-(5-{7-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-indan-2-il)-acetamida; 5-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 2-{4-[2-(4-metan-sulfinil-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-1-morfolin-4-il-etanona; [7-(4-imidazol-1-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; {7-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il}-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; [7-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina; 4-[2-(4-metoxi-fenil-amino)-benzo-oxazo!-7-il]-N-metil-bencen-sulfonamida; 1 - morfolin-4-il-2-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-etanona; morfolin-4-il-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-metanona; (4-metil-piperazin-1 -il)-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-metanona; {4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-metanol; 4-[2-(3-metoxi-4-metil-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-N-metil- bencen-sulfonamida; N-(2-metoxi-etil)-4-{7-[4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-benzamida; N,N-dimetil-4-[7-(4-sulfamoil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-benzamida; N-(2-metoxi-etil)-4-{7-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-benzamida; N-(3-{7-[4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-fenil)-metan-sulfonamida; metil-éster del ácido 2-metoxi-4-{7-[4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-benzo-oxazol -2 -il-amino}- benzoico; 2-metoxi-N,N-dimetil-4-{7-[4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-benzamida; 2-metil-2-(4-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-fenil)-1 - morfolin-4-il-propan-1 -ona; [4-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-oxazolo-[5,4-c]-piridin-2-il]-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-metil-fenil]-amina; {4-[4-( , 1 - d i oxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-oxazolo-[5,4-c]-piridin-2-il}-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-metil-fenil]-amina; [4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenil]-{7-[4-(1 , 1 -dioxo- 1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-benzo-oxazol-2-il}-amina; (4-{2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-3-metii-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona; (4-{2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-2-fluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona; 2-(4-{2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenil-am'ino]-benzo-oxazol-7-il}-fenil)-2-metil-1 - morfolin-4-il-propan-1 -ona; 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-N-(2-dimetil-amino-etil)-2,N-dimetil-benzamida; N-(2-dimetil-amino-etil)-4-{7-[4-(1 , 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-2,N-dimetil-benzamida; [4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenil]-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-amina; 5-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona; (4-{2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-metil-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-2-metit-fenil)-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-metanona; [7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(3-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amina; {7-[4-(1 , 1 -di oxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-benzo-oxazol-2-'il}-(3-metil-4-morfolin-4-'il-fen'il)-amina; (1 , 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-{4-[2-(3-metil-4-morfolin-4-il-metil-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-fenil}-metanona; {2-metil-4-[2-(3-metil-4-morfolin-4-il-metil-fenil-amino)-benzo-oxazol- 7-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona; 2-metil-2-{4-[2-(3-metil-4-morfolin-4-il-metil-fenil-amino)-benzo- oxazol-7-il]-fenil}-1 -morfol¡n-4-¡l-propan-1 -ona; 4-{4-[4-(1 ,1 -d ioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il-metil)-3,5-difluoro-fenil]-oxazolo-[5,4-c]-piridin-2-il-amino}-2,N,N-trimetil-benzamida; 4-{7-[3,5-difluoro-4-(3-oxo-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-2,N ,N-tr¡ metil-benz amida; 4-{2,6-difluoro-4-[2-(3-metil-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-bencil}-piperazin-2-ona; 4-(4-{2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-2,6-difluoro-bencil)-piperazin-2-ona; 4-{7-[3,5-difluoro-4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il-metil)-fenil]-benzo-oxazol-2-il-amino}-2,N,N-trimetil-benzamida; 4 -{2 ,6-difluoro-4-[2-(3-metil-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-benzo-oxazol-7-il]-bencil}-1-metil-piperazin-2-ona; 4-(4-{2-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-metil-fenil-amino]-benzo-oxazol-7-il}-2,6-difluoro-bencil)-1-metil-piperazin-2-ona; 4-[7-(4-metan-sulfinil-metil-3-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-2,N,N-trimetil-benzamida; [4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-3-metil-fenil]-[7-(4-metan-sulfonil-metil-3-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-amina; [7-(4-metan-sulfinil-metil-3-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(4-metil-3-morfolin-4-il-fenil)-amina; {4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-2-metil-fenil}-morfolin-4-il-metanona; 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]- N-(2-metoxi-etil)-2-metil-benzamida;
4-[7-(3,
5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-N-(3-dimetil-amino-propil)-2-metil-benzamida; [7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il]-(
6-metoxi-5-metil-piridin-3-il)-amina; 4-[
7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-2,6,N,N-tetrametil-benzamida; 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-2-etil-N,N-dimetil-benzamida; 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-N-(2-metoxi-etil)-2,N-dimetil-benzamida; 4-[7-(3,5-difluoro-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-benzo-oxazol-2-il-amino]-2-morfolin-4-il-benzonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 11. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para utilizarse en el tratamiento del cuerpo del animal, en especial humano. 12. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el uso es en el tratamiento de una enfermedad mediada por cinasa JA 2 y/o JA 3. 13. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un material de vehículo farmacéuticamente aceptable. 14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad mediada por cinasa JAK2 y/o JAK3. 15. El uso de un compuesto de la fórmula l de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de una preparación farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad mediada por cinasa JAK2 y/o JAK3. 16. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, el cual comprende cualquiera de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde X, R\ R3 y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en la reivindicación 1 o en cualquiera o más de las reivindicaciones 2 a 7, y Hal es halógeno, en especial bromo, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico de la fórmula III: R2-B(OH)2 (III) en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I, o un derivado reactivo del mismo, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde X, R1, R3 y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y Hal es halógeno, en especial bromo, bajo condiciones de acoplamiento de Stille, con un compuesto de organoestaño de la fórmula III*: R2-Sn(alk)3 (III*) en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I, y alk es alquilo, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y, si se desea, convertir un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en un compuesto diferente de la fórmula I, convertir una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I en una sal diferente del mismo, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar un isómero que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I de uno o más isómeros diferentes que se puedan obtener de la fórmula I.
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