JP5325105B2 - ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なベンゾオキサゾールおよびオキサゾロピリジン - Google Patents

ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なベンゾオキサゾールおよびオキサゾロピリジン Download PDF

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Description

本発明は、下記式（Ｉ）の２，７−ジ置換ベンゾオキサゾールおよび２，４−ジ置換オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン化合物およびその塩、その製造方法、ヒトまたは動物の体の処置方法におけるその適用、（とりわけ増殖性疾患に関する）動物、とりわけヒトの体の処置（予防を含む）に使用するためのこれらの化合物、とりわけプロテインチロシンキナーゼ介在性疾患（例えば腫瘍疾患）の処置のための、または当該疾患の処置用医薬製剤の製造のためのその単独での、または１種以上の薬学的に活性な化合物との組合せにおける使用、かかる疾患の処置方法、および上記疾患の処置用医薬製剤に関する。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、４つのメンバー、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を有する細胞内プロテインチロシンキナーゼのファミリーを形成する。これらのキナーゼは、細胞増殖、分化およびアポトーシスを含む様々な生物学的応答を誘導するサイトカイン受容体シグナル伝達の仲介に重要である。マウスにおけるノックアウト実験によって、ＪＡＫが造血に特に重要であることが示されている。さらに、ＪＡＫ２は骨髄増殖性疾患およびがんに関与することが示された。染色体再配列および／または負のＪＡＫ／ＳＴＡＴ（ＳＴＡＴ＝シグナル変換および活性化因子）経路レギュレーターによるＪＡＫ２活性化が、血液学的悪性腫瘍およびある種の固形腫瘍において観察されている。
本発明において、下記式（Ｉ）の２，７−ジ置換ベンゾオキサゾールおよび２，４−ジ置換オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン化合物が有利な薬理学的特徴を有しており、そして例えばＪＡＫ２キナーゼおよび／またはＪＡＫ３−（ＪＡＫ−１−も）キナーゼのチロシンキナーゼ活性を阻害することが見出された。したがって、式（Ｉ）の化合物は、例えばＪＡＫ２（および／またはＪＡＫ３）キナーゼのチロシンキナーゼ活性に依存する疾患、とりわけ増殖性疾患、例えば腫瘍疾患、白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および骨髄化生を伴う骨髄線維症の処置における使用に好適である。ＪＡＫ−３キナーゼの阻害によって、本発明の化合物はまた、例えば、臓器移植拒絶、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、皮膚炎、クローン病、１型糖尿病および１型糖尿病の合併症のような疾患の処置のための免疫抑制剤として有用である。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0005325105
 〔式中、
ＸはＮまたはＣＲ５であり、ここでＲ５はハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは好ましくは水素であり；
Ｒ１は置換もしくは非置換アリールであるか、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ２は置換もしくは非置換アリールであるか、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、これは環炭素原子を介して（式（Ｉ）のベンゾオキサゾール環の７位で炭素と、または（ＸがＮであるとき）式（Ｉ）のオキサゾロピリジン環の４位で炭素と）結合しており；
Ｒ３はシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは好ましくは水素であり；そして
Ｒ４Ｒ４はヒドロキシル、アミノまたは好ましくは水素である〕
の化合物またはその塩に関する。
好ましくは、本発明は
ＸがＣＲ５またはＮであり、ここでＲ５はハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは好ましくは水素であり；
Ｒ１が置換もしくは非置換アリールであるか、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
とりわけＲ１がフェニル、ナフチル、インダニル、ピリジル、オキソ−１Ｈ−ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリルまたはオキソ−ジヒドロインドリルであり、これらは各々環炭素原子を介して結合しており、かつ非置換であるか、または下記群から独立して選択される１〜３個の基で置換されており：Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−モノ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ、
Ｒ２がフェニル、ナフチル、インダニル、ピリジル、オキソ−１Ｈ−ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、インドリル、ジヒドロインドリル、オキソ−ジヒドロインドリル、キノリニル、イソキノリニルまたは１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり、これらは各々環炭素原子を介して結合しており、かつ非置換であるか、または好ましくはメタ位で、（より好ましくは１回）メタ位（好ましくは１回まで）およびパラ位で、またはパラ位で、下記群から独立して選択される１〜３個の基で置換されており：Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−モノ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イミダゾール−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリノスルホニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ、
Ｒ３がシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは好ましくは水素であり；そして
Ｒ４がヒドロキシル、アミノまたは好ましくは水素である；
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
また好ましくは、本発明は、
ＸがＣＲ５またはＮであり、ここでＲ５はハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは好ましくは水素であり；
Ｒ１が置換もしくは非置換アリールであるか、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ２がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニルまたは１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり、これらは各々環炭素原子を介して結合しており、かつ非置換であるか、または好ましくはメタ位で、（より好ましくは１回）メタ位（好ましくは１回まで）およびパラ位で、またはパラ位で、下記群から独立して選択される１〜３個の基で置換されており：Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ、
Ｒ３がシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは好ましくは水素であり；そして
Ｒ４がヒドロキシル、アミノまたは好ましくは水素である；
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
より好ましくは、本発明は
ＸがＣＲ５またはＮであり、ここでＲ５はハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは好ましくは水素であり；
Ｒ１が置換もしくは非置換アリールであるか、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ２がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニルまたは１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり、これらは各々環炭素原子を介して結合しており、かつ非置換であるか、または下記群から独立して選択される１〜３個の基で置換されており：Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ、
Ｒ３がシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは好ましくは水素であり；そして
Ｒ４がヒドロキシル、アミノまたは好ましくは水素である；
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、極めてとりわけ、
ＸがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１がフェニル、（とりわけ３，４，５−）トリメトキシフェニル＊、（とりわけ３，４−もしくは３，５−）ジメトキシフェニル＊、（とりわけ４−）モルホリノフェニル、（とりわけ４−）Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルフェニル＊、または（とりわけ４−）Ｎ，Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイルフェニル＊、（とりわけ４−）ジメチルアミノカルボニル−（とりわけ３−）メチル−フェニル＊、（とりわけ４−）−（好ましくは４−）−（２−メトキシ−エチル−ピペラジン−（とりわけ１−）イル−（とりわけ３−）−メチル−フェニル、（とりわけ４−）ピロリジン−１−カルボニル−（とりわけ３−）メチル−フェニル＊、（とりわけ３−）メチル−（とりわけ４−）−４−メチルピペラジン−１−カルボニル−フェニル、（とりわけ３−もしくは４−）４−メチル−ピペラジン−１−イル−フェニル＊、（とりわけ４−）−４−エチル−ピペラジン−１−イル−（とりわけ３−）メチル−フェニル＊、（とりわけ４−）−４−メチル−ピペラジン−１−イル−（とりわけ３−）シアノ−フェニル、（とりわけ４−）−ピペラジン−１−イル−フェニル、（とりわけ４−）−４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル−フェニル、（とりわけ４−）−４−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン−１−イル−（とりわけ３−）メチル−フェニル＊、（とりわけ４−）４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（とりわけ３−）メチル−フェニル＊、（とりわけ４−）Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル−（とりわけ３−）メチル−フェニル＊、（とりわけ４−）４−エチルピペラジン−１−カルボニル−（とりわけ３−）メチル−フェニル、（とりわけ４−）−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−（とりわけ３−）メチル−フェニル、（とりわけ４−）Ｎ−メチルアミノカルボニル−（とりわけ３−）メチルフェニル、（とりわけ４−）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピペラジン−１−イル−（とりわけ３−）メチル−フェニル、（とりわけ４−）−４−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル−アミノカルボニル−（とりわけ３−）メチル−フェニル、（とりわけ４−）−メタンスルホニル−フェニル＊、（とりわけ４−）［（とりわけ２−）−オキソ−ピロリジン−１−イル］−フェニル、（とりわけ４−）Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル−（とりわけ３−）メトキシフェニル、（とりわけ３−）−４−メチルピペラジン−１−イル−（とりわけ４−）メチル−フェニル、（とりわけ３−）−４−メチルピペラジン−１−イル−（とりわけ４−）メトキシ−フェニル＊、（とりわけ３−もしくは４−）−モルホリノメチル−（とりわけ４−もしくは３−）メチル−フェニル、（とりわけ２−）アセチルアミノ−インダン−（とりわけ５−）イル、（とりわけ２−）オキソ−２，３−ジヒドロインドール−（とりわけ５−）イル、（とりわけ４−）メチルスルフィニルフェニル、（とりわけ４−）メトキシフェニル、（とりわけ４−）メチル−（とりわけ３−）メトキシフェニル、（とりわけ４−）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−アミノカルボニル−フェニル、（とりわけ４−）Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−フェニル、（とりわけ３−）メタンスルホニルアミノ−フェニル、（とりわけ４−）メトキシカルボニル−（とりわけ３−）メトキシ−フェニル、（とりわけ４−）Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−（とりわけ３−）メトキシ−フェニル、（とりわけ４−）−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（とりわけ３−）メチル−フェニル＊、（とりわけ４−）−Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイル−（とりわけ３−）メチル−フェニル＊、１，３−ジメチル−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、（とりわけ３−もしくは４−）モルホリノ−（とりわけ４−もしくは３−）メチル−フェニル＊、（とりわけ４−）モルホリノメチル−（とりわけ３−）メチル−フェニル、（とりわけ４−）モルホリン−１−カルボニル−（とりわけ３−）メチル−フェニル、（とりわけ４−）−Ｎ−２−（メトキシエチル）アミノカルボニル−（とりわけ３−）メチル−フェニル、（とりわけ４−）−Ｎ−（３−Ｎ’．Ｎ’−ジメチルアミノプロピル）アミノ−カルボニル−（とりわけ３−）メチル−フェニル、（とりわけ５−）−メチル−（とりわけ６−）メトキシ−ピリジン−３−イル、（とりわけ４−）ジメチルカルバモイル−（とりわけ３，５−）ジメチル−フェニル、（とりわけ４−）ジメチルカルバモイル−（とりわけ３−）エチル−フェニル、（とりわけ４−（４−）Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−（とりわけ３−）メチル−フェニルまたは（とりわけ４−）モルホリノ−（とりわけ３−）シアノ−フェニルであり；
Ｒ２がフェニル、（とりわけ４−）メチルフェニル、（とりわけ３−）メチルフェニル、（とりわけ２−）メチルフェニル、（とりわけ４−）−ヒドロキシメチル−フェニル、（とりわけ４−）アミノメチル−フェニル、（とりわけ３−）アミノメチル−フェニル、（とりわけ４−）アセチルアミノメチル−フェニル＊、（とりわけ４−）メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、（とりわけ３−）アセチルアミノメチル−フェニル、（とりわけ３−）メタンスルホニルアミノメチル−フェニル＊、（とりわけ４−）メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、（とりわけ４−）（Ｎ−メチルカルバモイル）−メチルフェニル＊、（とりわけ４−）メタンスルフィニルメチルフェニル、（とりわけ４−）メタンスルホニルメチルフェニル、（とりわけ３−）クロロフェニル、（とりわけ３−）ヒドロキシフェニル、（とりわけ４−）メトキシフェニル、（とりわけ３−）メトキシフェニル＊、（とりわけ２−）メトキシフェニル、（とりわけ４−）アミノフェニル、（とりわけ３−）アミノフェニル、（とりわけ２−）アミノフェニル、（とりわけ３−）Ｎ−メチルアミノ−フェニル、（とりわけ４−）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル＊、（とりわけ４−）アセチルアミノ−フェニル、（とりわけ３−）アセチルアミノ−フェニル、（とりわけ４−）メタンスルホニルアミノ−フェニル＊、（とりわけ４−）メタンスルホニルアミノ−フェニル、（とりわけ３−）メタンスルホニルアミノ−フェニル＊、（とりわけ４−）カルバモイルフェニル、（とりわけ３−）カルバモイルフェニル、（とりわけ４−）（Ｎ−メチル−カルバモイル）−フェニル、（とりわけ４−）（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−フェニル、（とりわけ４−）メタンスルホニルフェニル＊、（とりわけ３−）メタンスルホニルフェニル、（とりわけ４−）スルファモイルフェニル＊、（とりわけ４−）（Ｎ−メチルスルファモイル）−フェニル＊、（とりわけ４−）［Ｎ，Ｎ−（ジメチル）−スルファモイル］−フェニル、（とりわけ４−）モルホリノスルホニルフェニル、（とりわけ４−）シアノフェニル、（とりわけ３−）シアノフェニル、（とりわけ３−）ニトロフェニル、（とりわけ３−）アミノ−４−メチル−フェニル、（とりわけ３−）アミノ−４−メトキシフェニル、（とりわけ３−）アミノ−４−クロロフェニル、（とりわけ４−）メトキシ−３−ニトロフェニル、（とりわけ４−）モルホリン−４−イルメチル−フェニル、（とりわけ３−）メチル−（とりわけ４−）モルホリン−４−イルメチル−フェニル＊、（とりわけ３−）フルオロ−（とりわけ４−）モルホリン−４−イルメチル−フェニル＊、（とりわけ４−）Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチルフェニル＊、（とりわけ３，５−）ジフルオロ−（とりわけ４−）モルホリン−４−イルメチル−フェニル、（とりわけ３−）フルオロ−（とりわけ４−）Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル−フェニル＊、（とりわけ３，５−）ジフルオロ−（とりわけ４−）Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル−フェニル＊、（とりわけ３−）トリフルオロメチル−（とりわけ４−）モルホリン−４−イルメチル−フェニル、（とりわけ３，５−）ジフルオロ−（とりわけ４−）［（好ましくは４−）アセチル−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、（とりわけ３，５−）ジフルオロ−（とりわけ４−）（好ましくは４−）ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、（とりわけ４−）［（好ましくは４−）メチル−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、（とりわけ３，５−）ジフルオロ−（とりわけ４−）［（とりわけ３−）オキソ−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル（とりわけ３，５−）ジフルオロ−（とりわけ４−）［（好ましくは４−）メチル−（とりわけ３−）オキソ−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、（とりわけ４−）イミダゾール−１−イルメチル−フェニル、（とりわけ４−）−４−メチルピペラジン−１−カルボニル−フェニル、（とりわけ４−）モルホリン−４−カルボニル−フェニル＊、（とりわけ２−もしくは３−）フルオロ−（とりわけ４−）モルホリン−４−カルボニル−フェニル＊、（とりわけ３−）メチル−（とりわけ４−）モルホリン−４−カルボニル−フェニル＊、（とりわけ３，５−）ジフルオロ−（とりわけ４−）モルホリン−４−カルボニル−フェニル、（とりわけ４−）Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル−フェニル、（とりわけ３−）−フルオロ−（とりわけ４−）Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル−フェニル＊、（とりわけ４−）モルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル＊、（とりわけ３−）フルオロ−（とりわけ４−）モルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル＊、［（とりわけ４−）モルホリン−４−カルボニル−（１，１，ジメチル）−メチル］−フェニル、（とりわけ４−）Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル＊、（とりわけ３−）フルオロ−（とりわけ４−）Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル＊、２Ｈ−ピラゾール−（とりわけ３−）イル、（とりわけ５−）Ｎ−メチルカルバモイル−チオフェニル、（とりわけ４−）ピリジル、（とりわけ３−）ピリジル、（とりわけ２−）ピリジル、（とりわけ６−）メトキシ−ピリジン−（とりわけ３−）イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−（とりわけ５−）イル、キノリン−（とりわけ６−）イルまたはイソキノリン−（とりわけ４−）イル
（ここで、アスタリスク（＊）で印を付けた基が、その基が「とりわけ」の後の位置にあるならば、とりわけ好ましい）であり、そして
Ｒ３およびＲ４が各々水素である；
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明はまた、とりわけ、
ＸがＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が（とりわけ３，４，５−）トリメトキシフェニル、（とりわけ３，４−もしくは３，５−）ジメトキシフェニル、（とりわけ４−）モルホリノフェニル、（とりわけ４−）Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルフェニルまたは（とりわけ４−）Ｎ，Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイルフェニルであり、
Ｒ２がフェニル、（とりわけ４−）メチルフェニル、（とりわけ３−）メチルフェニル、（とりわけ２−）メチルフェニル、（とりわけ４−）アミノメチル−フェニル、（とりわけ３−）アミノメチル−フェニル、（とりわけ４−）アセチルアミノメチル−フェニル＊、（とりわけ４−）メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、（とりわけ３−）アセチルアミノメチル−フェニル、（とりわけ３−）メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、（とりわけ４−）メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、（とりわけ４−）（Ｎ−メチルカルバモイル）−メチルフェニル、（とりわけ４−）メタンスルフィニルメチルフェニル、（とりわけ４−）メタンスルホニルメチルフェニル、（とりわけ３−）クロロフェニル、（とりわけ３−）ヒドロキシフェニル、（とりわけ４−）メトキシフェニル、（とりわけ３−）メトキシフェニル＊、（とりわけ２−）メトキシフェニル、（とりわけ４−）アミノフェニル、（とりわけ３−）アミノフェニル、（とりわけ２−）アミノフェニル、（とりわけ３−）Ｎ−メチルアミノ−フェニル、（とりわけ４−）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、（とりわけ４−）アセチルアミノ−フェニル、（とりわけ３−）アセチルアミノ−フェニル、（とりわけ４−）メタンスルホニルアミノ−フェニル＊、（とりわけ４−）メタンスルホニルアミノ−フェニル、（とりわけ３−）メタンスルホニルアミノ−フェニル＊、（とりわけ４−）カルバモイルフェニル、（とりわけ３−）カルバモイルフェニル、（とりわけ４−）（Ｎ−メチル−カルバモイル）−フェニル、（とりわけ４−）（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−フェニル、（とりわけ４−）メタンスルホニルフェニル＊、（とりわけ３−）メタンスルホニルフェニル、（とりわけ４−）スルファモイルフェニル＊、（とりわけ４−）（Ｎ−メチルスルファモイル）−フェニル、（とりわけ４−）［Ｎ，Ｎ−（ジメチル）−スルファモイル］−フェニル、（とりわけ４−）モルホリノスルホニルフェニル、（とりわけ４−）シアノフェニル、（とりわけ３−）シアノフェニル、（とりわけ３−）ニトロフェニル、（とりわけ３−）アミノ−４−メチル−フェニル、（とりわけ３−）アミノ−４−メトキシフェニル、（とりわけ３−）アミノ−４−クロロフェニル、（とりわけ４−）メトキシ−３−ニトロフェニル、２Ｈ−ピラゾール−（とりわけ３−）イル、（とりわけ５−）Ｎ−メチルカルバモイル−チオフェニル、（とりわけ４−）ピリジル、（とりわけ３−）ピリジル、（とりわけ２−）ピリジル、（とりわけ６−）メトキシ−ピリジン−（とりわけ３−）イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−（とりわけ５−）イル、キノリン−（とりわけ６−）イルまたはイソキノリン−（とりわけ４−）イル（ここで、アスタリスク（＊）で印を付けた基が、その基が、「とりわけ」の後の位置にあるならば、とりわけ好ましい）であり、そして
Ｒ３およびＲ４が各々水素である；
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明はとりわけ、実施例に記載の式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載のその製造方法に関する。
本明細書において用いられている一般的な用語は、そうでないと断らない限り、好ましくは本明細書の文脈の範囲内において下記意味を有する（ここで、１個以上全てまでのより一般的な表現を、本明細書において好ましいと特徴付けられている態様において、より具体的な定義と置換することができ、したがって、本発明のより好ましい態様をそれぞれ導くことができる）：
複数形（例えば複数の化合物、複数の塩）を用いるとき、これは単数（例えば１個の化合物、１個の塩）を含む。「化合物」は、１個以上の式（Ｉ）の化合物（またはその塩）が（例えば医薬組成物において）存在することを除外するものではない。
不斉炭素原子（例えば不斉炭素原子を有する置換基を担持する式（Ｉ）の化合物において）は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在し得る。化合物はしたがって、異性体の混合物として、または純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマー純粋なジアステレオマーとして存在していてもよい。
本発明はまた、互変異性型が可能であるとき、互変異性体に関する。
接頭語「低級」または「Ｃ１−Ｃ７」は最大７個まで、とりわけ最大４個までの炭素原子を有する基を意味し、当該基は直鎖または１個もしくは複数個の分岐を有する分枝鎖である。
Ｃ１−Ｃ７−アルキルは、直鎖または分枝鎖である好ましくは１〜７個、好ましくは１〜４個を有するアルキルであり；好ましくは、低級アルキルはブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたは好ましくはメチルである。
ハロゲン（またはハロ）は、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素または臭素である。
ヘテロシクリルは環炭素原子を介して結合しているということは、式Ｉの分子の残余と（すなわち、中心ベンゾオキサゾール環の７位と、またはＸがＮであるとき、中心オキサゾロピリジン環の４位と）窒素原子を介して結合していないということを意味する。
置換もしくは非置換アリールにおいて、アリールは好ましくは６〜１４個の環炭素原子、より好ましくは６〜１０個の環炭素原子を有する芳香族性基、例えばフェニルまたはナフチルであり、これは非置換であるか、または下記群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個まで、より好ましくは２個までの置換基で置換されている：下記置換もしくは非置換ヘテロシクリル、とりわけピロリジニル、例えばピロリジノ、オキソピロリジニル、例えばオキソピロリジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロリジニル、２，５−ジ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）ピロリジニル、例えば２，５−ジ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−ピロリジノ、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、ピリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル、ピペリジノ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［低級アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル）−アミノで置換されたピペリジノ、環炭素原子を介して結合した非置換もしくはＮ−低級アルキル置換ピペリジニル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ〜トリ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ］−フェニルまたはモノ〜トリ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ］−ナフチル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、モノ〜トリ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシ］−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級−アルコキシ−低級アルコキシ、（低級−アルコキシ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、低級−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ホルミル（ＣＨＯ）、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば；フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、例えばＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイル（ここで、当該置換基は低級アルキル、（低級−アルコキシ）−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択される）；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、スルホ（−ＳＯ３Ｈ）、低級アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−スルホニル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アジド、アジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけアジドメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ；ここで、置換アルキル（または本明細書に記載の置換アリール、ヘテロシクリル等）の置換基または置換基の一部として上記の各フェニルまたはナフチルは、それ自体非置換であるか、またはハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アジド、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルカノイル）−アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立して選択される１個以上、例えば３個まで、好ましくは１もしくは２個の置換基で置換されている。
好ましい態様において、置換アリールの置換基は下記群から独立して選択される３個までの置換基である：Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−モノ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イミダゾール−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリノスルホニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ。
Ｒ１の場合、置換もしくは非置換アリールは好ましくは
フェニル、ナフチルまたはインダニルであり、これらは各々非置換であるか、または下記群から独立して選択される１〜３個の基で置換されている：Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−モノ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ；
例えば、これは好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−｛［非置換Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−置換］−カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソチオモルホリノおよびＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノから成る群から独立して選択される１個以上、とりわけ１〜４個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであってよく、Ｒ２の場合、置換もしくは非置換アリールは非置換であるか、または１個以上、とりわけ３個まで、よりとりわけ２個までの置換基で、好ましくはオルト位以外で、より好ましくはメタ位で１個以下の置換基で、最も好ましくはメタ位で１個の置換基および／またはパラ位で１個の置換基で、最も好ましくはメタ位で１個の置換基で、またはとりわけパラ位で１個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルであり、ここで当該置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノ−スルホニル、シアノおよびニトロから成る群から独立して選択される。
置換もしくは非置換アリールＲ２の場合、Ｒ２は好ましくはフェニルであり、これは非置換であるか、または好ましくはメタ位で、（より好ましくは１回）メタ位（好ましくは１回まで）およびパラ位で、またはパラ位で、下記群から独立して選択される１〜３個の基で置換されている：Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−モノ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イミダゾール−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリノスルホニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ。
置換もしくは非置換ヘテロシクリルにおいて、ヘテロシクリルは好ましくはヘテロ環式基であり、これは不飽和（＝環内に可能な最高数の共役二重結合を担持する）、飽和または部分飽和であり、かつ好ましくは単環式、またはより広い本発明の局面において二環式もしくは三環式環である；そして３〜２４、より好ましくは４〜１６、最も好ましくは４〜１０、最も好ましくは６個の環原子を有しており；ここで１個以上、好ましくは１〜４、とりわけ１または２個の炭素環原子が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されており、結合環は好ましくは４〜１２個、とりわけ５〜７個の環原子を有し；当該ヘテロ環式基（ヘテロシクリル）は非置換であるか、または１個以上、とりわけ１〜３個の置換アルキルについて上記定義の置換基から成る群から独立して選択される置換基で置換されており；そしてここで、ヘテロシクリルはとりわけオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１，２−オキサチオラニル、チエニル（＝チオフェニル）、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｓ−オキソまたはＳ，Ｓ−ジオキソ）−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、とりわけ１，４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルから成る群から選択されるヘテロシクリル基であり、これらの基は各々非置換であるか、または置換アリールについて上記のものおよび／またはオキソから選択される、１個以上、好ましくは３個までの置換基で置換されている。
Ｒ１の場合、置換もしくは非置換ヘテロシクリルは好ましくはピロリル、オキソ−ピロリル、２，３−ジヒドロインドリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロインドリルまたは１Ｈ−ピリジン−２−オニルであり、これらは各々非置換であるか、または置換もしくは非置換アリールＲ１について上記のものから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ２の場合、置換もしくは非置換ヘテロシクリルは好ましくはピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニルまたは１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり、これらは各々非置換であるか、またはアリールＲ２についての置換基として上記のものまたはとりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されている。
Ｘは好ましくはＣＨ（とりわけ式（Ｉ）のＪＡＫ２阻害剤について）または好ましくはＮ（とりわけ式（Ｉ）のＪＡＫ３阻害剤について）である。
Ｒ２において、好ましくは１個以下の置換基が（もし置換基が存在するならば）オルト位およびメタ位に存在する。すなわち、当該置換基または複数の置換基が好ましくはパラ位に存在し、１個以下のものがオルトおよびメタ位に存在する。
Ｒ３およびＲ４について、それぞれ水素がとりわけ好ましい。
「処置」は予防的および治療的処置のいずれもを含む。
プロテインチロシンキナーゼ（とりわけＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３キナーゼ）介在性疾患は、プロテインチロシンキナーゼの阻害、とりわけＪＡＫ（好ましくはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３）キナーゼまたはＴＹＫ２の阻害、よりとりわけＪＡＫ２キナーゼの阻害（処置する疾患について、とりわけ増殖性疾患、例えば腫瘍疾患、白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および骨髄化生を伴う骨髄線維症が記載され得る）および／またはＪＡＫ３キナーゼ（好ましくは臓器移植拒絶、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、皮膚炎、クローン病、１型糖尿病および１型糖尿病の合併症のような疾患の（例えば免疫抑制による）処置が好ましいとして記載される）の阻害に有利な方法で（例えば１個以上の症状の改善、疾患発症の遅延、一時的または完全な疾患の治癒まで）応答するような障害である。
塩（「またはその複数の塩」もしくは「またはその塩」により意味されるそれは、単独でまたは遊離形の式（Ｉ）の化合物との混合物で存在していてもよい）は、好ましくは薬学的に許容される塩である。
かかる塩を、例えば酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩として、好ましくは有機酸もしくは無機酸で、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から形成する。好適な無機酸は例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。好適な有機酸は、例えばカルボン酸またはスルホン酸、例えばフマル酸またはメタンスルホン酸である。
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を用いることも可能である。治療的使用のためには、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され（医薬製剤の形態で適用可能であるとき）、したがってこれらが好ましい。
遊離形の新規化合物と、例えば新規化合物の精製または同定における中間体として使用可能な塩を含むその塩形の密接な関係から、本明細書の遊離化合物に関するあらゆる記載は、適当かつ便宜であるとき、対応する塩についても記載されているものと理解される。
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載のとおり、有用な薬理学的特徴を有する。
それらは様々なプロテインチロシンキナーゼ、とりわけとりわけＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３受容体チロシンキナーゼを阻害する。
本発明の化合物のＪＡＫ２受容体チロシンキナーゼ活性阻害剤としての効果を、下記の通りに示すことができる（“実施例に記載されているものの別法”）：
ＪＡＫ２タンパク質のアミノ酸ドメインＡＳＰ７５１−ＶＡＬ１１２９を含むバキュロウイルスをProQinase, Freiburg, Germanyから得ることができる。このウイルスを下記の通りスケールアップする：ウイルス含有培地をトランスフェクト細胞培地から回収し、力価を増加させるための感染に用いる。感染の２ラウンド後に得られたウイルス含有培地を、大スケールタンパク質発現に用いる。大スケールタンパク質発現のために、１００ｃｍ２丸底組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートで播種し、ウイルス含有培地１ｍＬで感染させる（約５ＭＯＩ）。３日後、細胞をプレートから掻き出し、５００ｒｐｍで５分間遠心分離する。１０−２０、１００ｃｍ２プレート由来の細胞ペレットを氷***解バッファー（２５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭＰ ＭＳＦ）５０ｍＬに再懸濁する。細胞を氷上で１５分間撹拌し、次に５０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。遠心分離した細胞溶解物を２ｍＬグルタチオン−セファロースカラムにロードし、タンパク質をＴ２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２００ｍＭ ＮａＣｌの１０ｍＬで３回洗浄する。ＧＳＴタグ化タンパク質を２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ 還元グルタチオン、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロールの１０回適用（各１ｍＬ）で溶出させて、−７０℃で貯蔵する。
ＪＡＫ２の活性を、阻害剤の存在下または非存在下で［γ３３Ｐ］ＡＴＰ由来の３３Ｐの適切な基質への導入を測定してアッセイする［Garcia-Echeverria C, Pearson MA, Marti A, et al (2004) In vivo antitumor activity of NVP-AEW541 - A novel, potent, and selective inhibitor of the IGF-IR kinase. Cancer Cell; 5: 231-239］。試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解させ、−２０℃で貯蔵する。連続希釈をＤＭＳＯで新たに調製し、これは試験溶液の１０００倍濃縮されている（希釈前プレート）。これをさらに純水で希釈して、３％ＤＭＳＯ中３倍濃縮試験溶液を含む「マスタープレート」を得る。該アッセイの最終体積は、試験溶液１０μＬ（１％ ＤＭＳＯ）、Garcia-Echeverria (2004)および下記セクションに記載のアッセイ成分を含むアッセイ混合物１０μＬおよび酵素１０μＬを含む３０μＬである。ピペッティング工程をプログラムし、MultiPROBE Iix, MultiPROBE IILx またはHamiltonSTAR ロボットで、９６ウェルフォーマットで行うことができる。
プロテインキナーゼアッセイをGarcia-Echeverria（上記参照）に詳細に記載されている通りに行う。ＪＡＫ２のアッセイは、９６ウェルプレート中、周囲温度で１０分間（フィルター結合法）または３０分間（フラッシュプレート）、最終体積３０μＬ（３００ｎｇ ＧＳＴ−ＪＡＫ２、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１．０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、３μｇ／ｍＬ ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１％ ＤＭＳＯおよび１．０μＭ ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ ０．１μＣｉ）を含む）で行う；該アッセイを１２５ｍＭ ＥＤＴＡ２０μＬを加えて終了する。フィルター結合法によるリン酸化ペプチドの捕捉を下記の通りに行う：反応混合物４０μＬを、予めメタノールで５分間浸漬し、水で濯ぎ、０．５％ Ｈ３ＰＯ４で５分間浸漬し、そして真空源を取り外した真空マニフォールドにマウントしたImmobilon-PVDF膜に移す。全サンプルをスポットした後、真空を取り付け、各ウェルを０．５％ Ｈ３ＰＯ４ ２００μｌで濯ぐ。自由膜を除去し、シェーカー上で、１．０％ Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount９６ウェルフレームにマウントし、そしてMicroscint １０μｌ／ウェルを加えた後、膜を計測する。最終的にプレートを密封し、そしてマイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXT, TopCount NXT HTS, PerkinElmer, Brussels, Belgium）で計測する。
フラッシュプレート法によるアッセイを、全体積３０μＬ、ＲＴで、常套の９６ウェルフラッシュプレート中で行う。３０分後に、１２５ｍＭ ＥＤＴＡ２０μＬを加えて反応を停止する。該アッセイプレートをＰＢＳで３回洗浄し、室温で乾燥させる。プレートを密封し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXT, TopCount NXT HTS）で計測する。４つの濃度（通常０．０１、０．１、１および１０μＭ）での各化合物の阻害率の直線回帰分析（２連）によって、または１０μＭで開始し、その後１：３希釈する８つの点のＩＣ５０として、ＩＣ５０値を計算する。本発明の化合物について、５ｎＭ〜５μＭの範囲のＩＣ５０値が式（Ｉ）の化合物で見出すことができる。
あるいは、下記アッセイを行う：
１．ＪＡＫキナーゼアッセイ（ランスアッセイ）
ＪＡＫ−２またはＪＡＫ−３酵素活性を、時間分解蛍光エネルギー移動技術を用いて測定する。合成的にビオチニル化したペプチド基質（GGEEEEYFELVKKKK、配列番号３）の、ＡＴＰ存在下、ＪＡＫ−２またはＪＡＫ−３によるリン酸化を、ユーロピウム標識化抗ホスホチロシン抗体およびストレプトアビジン−アロフィコシアニンを用いて定量する。これらのアッセイに用いるＪＡＫ−２およびＪＡＫ−３酵素のいずれもが、全長タンパク質のキナーゼドメイン（ＪＨ−１ドメイン）を含み、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質として用いる。
阻害剤をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させる。希釈物を９０％ ＤＭＳＯ中で製造し、その後８点濃度応答を行うのに必要なさらなる希釈工程を行う。
反応混合物は希釈化合物５μＬ、アッセイバッファー１０μＬおよび酵素希釈物５μＬから成る。６０分間室温でインキュベーションした後、該反応をＥＤＴＡの添加によって停止する。生成物の検出のために、抗ホスホチロシン抗体およびストレプトアビジン−ＡＰＣを加え、６０分後に当該サンプルをEnVision 2102 Multilabel Reader （Perkin Elmer, Inc., Wellesley, MA, USA、以後、「PerkinElmer」と称する）で、励起波長３２０ｎｍ、放出波長６６５ｎｍで測定する。
あるいは、該キナーゼアッセイをGarcia-Echeverria et al [(2004), Cancer Cell; 5: 231-239]に詳細に記載のとおり、９６ウェルプレート中、周囲温度で１０分間（フィルター結合法）または３０分間（フラッシュプレート）、最終体積３０μＬ（ＧＳＴ−ＪＡＫ−２またはＧＳＴ−ＪＡＫ−３、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０−１．０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１−１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、３μｇ／ｍＬ ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１％ ＤＭＳＯおよび１．０μＭ ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ ０．１μＣｉ）を含む）で行う；該アッセイを１２５ｍＭ エチレンジアミンテトラアセテート（ＥＤＴＡ）２０μＬを加えて終了する。フィルター結合法によるリン酸化ペプチドの捕捉を下記の通りに行う：反応混合物４０μＬを、予めメタノールで５分間浸漬し、水で濯ぎ、０．５％ Ｈ３ＰＯ４で５分間浸漬し、そして真空源を取り外した真空マニフォールドにマウントしたImmobilon-PVDF膜に移す。全サンプルをスポットした後、真空を取り付け、各ウェルを０．５％ Ｈ３ＰＯ４ ２００μｌで濯ぐ。自由膜を除去し、シェーカー上で、１．０％ Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount９６ウェルフレーム（現在のPerkinElmer）にマウントし、そしてMicroscint（PerkinElmer）１０μｌ／ウェルを加えた後、膜を計測する。最終的にプレートを密封し、そしてマイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXT, TopCount NXT HTS, PerkinElmer, Brussels, Belgium）で計測する。
これらのアッセイにおいて、本発明の化合物は約０．１−１０００ｎＭのＩＣ５０値を有する。
２．ＪＡＫ−２およびＪＡＫ−３アッセイ（フィルター結合／フラッシュプレートキナーゼアッセイ）：
酵素活性：３倍濃縮化合物溶液１０μＬと対応する基質混合物（ペプチド基質、ＡＴＰおよび［γ３３Ｐ］ＡＴＰ）１０μＬを混合して酵素活性を測定し、そしてアッセイバッファー中ＧＳＴ−ＪＡＫ−２およびＧＳＴ−ＪＡＫ−３の３倍濃縮溶液１０μＬをそれぞれ加えて反応を開始する。１２５ｍＭ ＥＤＴＡ２０μＬを加えて酵素反応を停止する。基質への３３Ｐの取り込みを、フィルター結合（ＦＢ）またはフラッシュプレート（ＦＰ）法によって定量する：
キナーゼ反応：該アッセイを、９６ウェルプレート中、室温で１０分間（ＦＢ）、最終体積３０μＬ（ＪＡＫ−２：２００ｎｇ ＧＳＴ−ＪＡＫ−２、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、３μｇ／ｍＬ ポリ−ＥＹ、１％ ＤＭＳＯおよび１．０μＭ ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ ０．１μＣｉ）；
ＪＡＫ−３：１５ｎｇ ＧＳＴ−ＪＡＫ−３、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１％ ＤＭＳＯ、３μｇ／ｍＬ ポリ−ＥＹおよび３．０μＭ ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ ０．１μＣｉ）を含む）で行う：
フィルター結合法：ＦＢ法によるリン酸化ペプチドの捕捉を下記の通りに行う：停止した反応混合物４０μＬを予めメタノールで５分間浸漬し、水で濯ぎ、０．５％ Ｈ３ＰＯ４で５分間浸漬し、そして真空源を取り外した真空マニフォールドにマウントしたImmobilon-PVDF（Millipore, Eschborn, Germany）膜に移した。スポットした後、真空を取り付け、各ウェルを０．５％ Ｈ３ＰＯ４ ２００μｌで濯ぐ。自由膜を除去し、シェーカー上で、１．０％ Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount９６ウェルフレームにマウントし、そしてMicroscint（商標）１０μｌ／ウェルを加えた後、膜を計測する。最終的にプレートを密封し、そしてマイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXT, TopCount NXT HTS）で計測する。
フラッシュプレート法：リン酸化基質の捕捉のために（６０分、ＲＴ）、９６ウェル標準ＦＰ（すなわち、各ウェルの内部が恒久的にポリスチレンベースシンチラントで被覆されているポリスチレンマイクロプレート）を用いる。該アッセイプレートをＰＢＳで３回洗浄し、室温で乾燥させる。プレートを密封し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXT, TopCount NXT HTS）で計測する。
ＩＣ５０の計算：４パラメーターロジスティック方程式を用いて、各化合物の８濃度（通常１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３０，０．０１０および０．００３μＭ）での阻害率のＩＣ５０値（ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔ）を計算する。
好ましくは、実施例１８６に記載の試験系を用いる。
好ましくは、０．１ｎＭ〜１０μＭ、例えば３ｎＭ未満〜５μＭ、最も好ましくは０．１ｎＭ〜１０００ｎＭのＩＣ５０値が、上記試験系において見出される。
式（Ｉ）の化合物の活性をインビボで測定することもできる：
ＪＡＫ−２インビボ
該アッセイを、２００６年２月１４日にオンラインで公開されたG. Wernig, T. Mercher, R. Okabe, R.L. Levine, B. H. Lee, D.G. Gilliland, Blood First Edition paper；DOI 10, 1182/blood-2005-12-4824に記載の通りに行うことができる。
これらの試験に基づいて、本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけプロテインキナーゼに依存する障害、とりわけＪＡＫ２キナーゼ活性によって介在される増殖性疾患に対する治療効果を示す。
さらに、さらなるプロテインキナーゼ、例えばＴｙｋ２、ｃ−ｓｒｃ、Ｆｌｔ−３、ＫＤＲおよび他のもの（これらの各々についての試験系は当該技術分野において既知である）は、本発明の化合物によって阻害され得る。
温血動物に適用する有効成分の用量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置する状態の重症度；投与経路；患者の腎および肝機能；および使用する具体的な化合物を含む様々な因子に基づく。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、状態の予防、反転または進行の停止に必要な薬剤の有効量を容易に決定および予測することができる。毒性なしに効果を得る薬剤の濃度範囲を達成する最適な予測には、標的部位に対する薬剤の利用能の動態に基づくレジメンが必要である。これは薬剤の分散、平衡および排出の検討を含む。温血動物、例えば体重約７０ｋｇのヒトに投与するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約３ｍｇ〜約５ｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１．５ｇ／ヒト／日であり、好ましくは同じサイズであり得る１〜３回の単用量に分割する。通常、小児には成人の用量の半分を投与する。
式（Ｉ）の化合物を、単独で、または１種以上の他の治療剤との組合せで投与することができ、可能な組合せ療法は固定された組合せ剤の形態、または本発明の化合物と１種以上の他の治療剤を交互にまたは互いに独立して投与する形態、または固定された組合せ剤と１種以上の他の治療剤の組合せ投与の形態を取り得る。とりわけ腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入またはこれらの組合せとの組合せにおいて、さらにまたはそれらの加えて、式（Ｉ）の化合物を投与することができる。上記のとおり他の処置戦略の流れにおけるアジュバント治療としての長期治療が等しく可能である。他の可能性のある処置は、例えばリスクのある患者における腫瘍退縮後の患者の状態の維持療法、または、化学予防治療でさえある。
したがって、式（Ｉ）の化合物を他の抗増殖性化合物との組合せにおいて有利に使用することができる。かかる抗増殖性化合物には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：アロマターゼインヒビター；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物性代謝拮抗剤；プラチナ化合物；プロテインまたは脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインまたは脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がん遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に用いる化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、Conforma TherapeuticsのＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えばGlaxoSmithKlineのＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１、またはCombinatoRxのペンタミジン／クロルプロマジン；ＭＥＫ阻害剤、例えばArray PioPharmaのＡＲＲＹ１４２８８６、AstraZenecaのＡＺＤ６２４４、PfizerのＰＤ１８１４６１、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物。さらに、あるいはもしくは加えて、それらを他の腫瘍処置アプローチ、例えば手術、電離放射線、光線力学療法、例えばコルチコステロイドを含むインプラント、ホルモンとの組合せで使用することができ、またはそれらを放射線増感剤として使用することができる。また、抗炎症性および／または抗増殖性処置において、抗炎症剤との組合せが含まれる。組合せはまた、抗ヒスタミン剤物質、気管支拡張剤、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体のアンタゴニストとも可能である。
「アロマターゼインヒビター」なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲン生産を阻害し、すなわち基質のアンドロステンジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへのそれぞれの変換を阻害する化合物に関する。かかる用語には、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタン、およびとりわけ非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれるが、これらに限定されない。エキセメスタンは例えば、ＡＲＯＭＡＳＩＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ホルメスタンは例えば、ＬＥＮＴＡＲＯＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ファドロゾールは例えば、ＡＦＥＭＡの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。アナストロゾールは例えば、ＡＲＩＭＩＤＥＸの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。レトロゾールは例えば、ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。アミノグルテチミドは例えば、ＯＲＩＭＥＴＥＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。アロマターゼインヒビターである化学療法剤を含む本発明の組合せ剤が、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳がんの処置にとりわけ有用である。
「抗エストロゲン剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果と拮抗する化合物に関する。かかる用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。タモキシフェンは例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ラロキシフェン塩酸塩は例えば、ＥＶＩＳＴＡの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。フルベストラントは、US 4,659,516に記載の通りに製剤することができるか、または例えば、ＦＡＳＬＯＤＥＸの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。抗エストロゲン剤である化学療法剤を含む本発明の組合せ剤が、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳がんの処置にとりわけ有用である。
「抗アンドロゲン剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害することができるあらゆる物質に関し、例えばUS 4,636,505に記載のとおりに製剤することができるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を含むが、これに限定されない。
「ゴナドレリンアゴニスト」なる用語は、本明細書において使用するとき、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリン酢酸塩を含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはUS 4,100,274に記載されており、例えばＺＯＬＡＤＥＸの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。アバレリクスは例えば、US 5,843,901に記載のとおりに製剤することができる。
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」なる用語には、本明細書において使用するとき、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）が含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンは例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。トポテカンは例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）の商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」なる用語には、本明細書において使用するとき、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤を含む、例えばＣＡＥＬＹＸ）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン、エトポシド、およびテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。エトポシドは例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。テニポシドは例えば、ＶＭ ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ドキソルビシンは例えば、ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。エピルビシンは例えば、ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。イダルビシンは例えば、ＺＡＶＥＤＯＳの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ミトキサントロンは例えば、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。
「微小管活性化化合物」なる用語は、微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビン、ディスコデルモリド、コヒチンおよびエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢおよびＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは例えば、ＴＡＸＯＬの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ドセタキセルは例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は例えば、ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ．の商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は例えば、ＦＡＲＭＩＳＴＩＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ディスコデルモリドは例えば、US 5,010,099に記載のとおりに得ることができる。また、WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461 および WO 00/31247に記載のエポチロン誘導体が含まれる。エポチロンＡおよび／またはＢが特に好ましい。
「アルキル化化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア（BCNUまたはGliadel）が含まれるが、これらに限定されない。シクロホスファミドは例えば、ＣＹＣＬＯＳＴＩＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。イフォスファミドは例えば、ＨＯＬＯＸＡＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、WO 02/22577に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩を含む。これはさらに、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。
「抗新生物代謝拮抗剤」なる用語には、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよび葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキシドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンを例えば、ＸＥＬＯＤＡの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ゲムシタビンを例えば、ＧＥＭＺＡＲの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。
「プラチナ化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。
「プロテインまたは脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物」；または「プロテインまたは脂質ホスファターゼ活性」；または「さらなる抗血管形成化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、プロテインチロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば下記のものを含むが、これらに限定されない：
ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；
ｃ）インシュリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばWO 02/092599に記載の化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的とする抗体；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ）Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合生成物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子生成物の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ParkeDavisのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）
ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけUS 5,093,330に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例には、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；イルモフォシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物、例えばWO 00/09495に記載のもの；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる；
ｋ）プロテインチロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばプロテインチロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチンを含む。チルホスチンは好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物またはその薬学的に許容される塩、とりわけ化合物のベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリル、もしくは２基質キノリンクラスから選択される化合物、よりとりわけチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物である；
ｌ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ−またはヘテロダイマーとしてのＥＧＦ−Ｒ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮細胞増殖因子ファミリーまたはそれらの変異体の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、とりわけWO97/02266の例えば実施例３９に、またはEP0 564 409、WO99/03854、EP0520722、EP0 566 226、EP0 787 722、EP0 837 063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983およびとりわけWO96/30347(例えばＣＰ３５８７７４として知られている化合物）、WO96/33980（例えば化合物ＺＤ１８３９）およびWO95/03283（例えば化合物ＺＭ１０５１８０）に一般的かつ具体的に記載されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；ＷＯ０３／０１３５４１に記載されている、例えばトラスツヅマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、およびWO 03/013541に記載の７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体である；および
ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするか、またはＨＧＦと結合する抗体。
さらなる抗血管形成化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係ある、それらの活性について他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
プロテインまたは脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化プロセスを誘導する化合物は、例えばレチン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロールα−γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤なる用語は、本明細書において使用するとき、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
「ビスホスホネート」なる用語は、本明細書において使用するとき、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。「エトリドン酸」は、例えばＤＩＤＲＯＮＥＬの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。「クロドロン酸」は、例えばＢＯＮＥＦＯＳの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。「チルドロン酸」は、例えばＳＫＥＬＩＤの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。「パミドロン酸」は、例えばＡＲＥＤＩＡ（商標）の商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。「アレンドロン酸」は、例えばＦＯＳＡＭＡＸの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。「イバンドロン酸」は、例えばＢＯＮＤＲＡＮＡＴの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。「リセドロン酸」は、例えばＡＣＴＯＮＥＬの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。「ゾレドロン酸」は、例えばＺＯＭＥＴＡの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる
「ｍＴＯＲ阻害剤」なる用語は、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
「ヘパラナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ヘパリン硫酸塩分解を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。当該用語には、限定されないが、ＰＩ８８が含まれる。
「生物応答修飾」なる用語は、本明細書において使用するとき、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを意味する。
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓのような「Ｒａｓ発がん遺伝子アイソフォーム阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｒａｓの発がん遺伝子活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えば「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を意味する。
「テロメラーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
「プロテアソーム阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物には、例えばボルテゾミド（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ阻害剤」）なる用語は、本明細書において使用するとき、コラーゲンペプチド模倣性および非模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤、バチマスタットおよびその経口的に生物学的に利用可能なアナログ、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
「血液学的悪性腫瘍の処置に用いる薬剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
「ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物”なる用語は、とりわけＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
「ＨＳＰ９０阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアーゼ経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解するか、標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
「抗増殖性抗体」なる用語は、本明細書において使用するとき、トラスツヅマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツヅマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシヅマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、そのままのポリクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種のそのままの抗体から形成した複数種の抗体、および所望の生物学的活性を示す長さの抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、式（Ｉ）の化合物を標準的な白血病治療との組合せで、とりわけＡＭＬの処置に使用する治療との組合せで、使用することができる。とりわけ、式（Ｉ）の化合物を例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２との組合せで使用することができる。
「抗白血病化合物」なる用語は、例えばＡｒａ−Ｃ、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログを含む。また、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびフルダラビンホスフェートのプリンアナログも含まれる。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばナトリウムブチレートおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして知られている酵素の活性を阻害する。ＨＤＡＣ特異的阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前のＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡおよびUS 6,552,065に記載の化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩が含まれる。
ソマトスタチン受容体アンタゴニストは、本明細書において使用するとき、ソマトスタチン受容体を標的とするか、処置するかまたは阻害する化合物、例えばオクトレオチドおよびＳＯＭ２３０を意味する。
腫瘍細胞損傷アプローチは、例えば電離放射線アプローチを意味する。「電離放射線」なる用語は、本明細書において使用するとき、電磁波（例えばＸ線およびガンマ線）または粒子（例えばアルファ粒子およびベータ粒子）として生じる電離放射線を意味する。電離放射線は放射線療法において提供されるが、これに限定されず、そして当該技術分野において既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照。
「ＥＤＧ結合剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラス、例えばＦＴＹ７２０を意味する。
「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」なる用語は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけＡＬＬに対するａｒａ−Ｃとの組合せにおいて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを意味するが、これらに限定されない。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤はとりわけ、ヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)に記載のＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、US 5,461,076に記載の化合物を含むが、これらに限定されない。
また特に、WO 98/35958に記載のＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、またはWO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819 および EP 0 769 947に記載のもの；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999）；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996）；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998）；および Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)に記載のもの；WO 00/37502 および WO 94/10202に記載のもの；O’Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)に記載のANGIOSTATIN；O’Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)に記載のENDOSTATIN；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシヅマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばＭａｃｕｇｏｎ；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧ１抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシヅマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が含まれる。
光線力学療法は、本明細書において使用するとき、がんを処置または予防するための光感作化合物として知られている化学物質を用いる治療を意味する。光線力学療法の例には、化合物、例えばＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウムでの処置が含まれる。
血管形成阻害ステロイドは、本明細書において使用するとき血管新生を阻止または阻害する化合物、例えばアネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを意味する。
コルチコステロイドを含むインプラントは、化合物、例えばフルオシノロン、デキサメタゾンを意味する。
「他の化学療法化合物」は、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または他のもしくは未知の作用機構を有するその他の化合物を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、他の薬剤物質、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤との組合せにおいて、とりわけ炎症性疾患、例えば本明細書に記載のものの処置における、例えば当該薬剤の治療活性の増強剤として、または当該薬剤の必要な投与量もしくは潜在的な副作用を減少させるための手段として使用するための共治療化合物としても、有用である。本発明の化合物を固定された医薬組成物において他の薬剤物質と混合することができ、あるいは他の薬剤と別個に、前に、同時にまたは後に投与することができる。したがって、本発明は上記本発明の化合物と抗炎症剤または抗ヒスタミン剤との組合せ剤を含み、当該本発明の化合物と当該薬剤物質は同一または異なる医薬組成物中に存在する。
好適な抗炎症剤には、下記のものが含まれる：ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはWO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679 （とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のもの）、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592に記載のステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばWO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229に記載のもの；
ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７およびUS 5451700に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）、GlaxoSmithKline）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（商標）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（Tanabe）、ＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）、およびWO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/ 018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607 および WO 04/037805に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばEP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、 WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、 WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、 WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/ 039762、WO 04/039766、WO 04/045618 および WO 04/046083に記載のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばWO 02/42298に記載のもの；
およびベータ−２アドレノセプターアゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、および特にフォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、ならびにWO 0075114（当該文献を出典明示により本明細書の一部とする）の式Ｉの化合物（遊離形または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
Figure 0005325105
 の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにWO 04/16601の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、ならびにWO 04/033412の化合物。
好適な気管支拡張剤は、抗コリン化合物または抗ムスカリン化合物、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Chiesi）、およびグリコピロレート、またはWO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495 および WO 04/018422に記載のものを含む。
好適な抗ヒスタミン剤は、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、クレマスタチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにWO 03/099807、WO 04/026841 および JP 2004107299に記載のものを含む。
他の有用な本発明の化合物と抗炎症剤の組合せは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Takeda アンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミン−イウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、およびUS 6166037（特に請求項１８および１９）、WO 00/66558 （特に請求項８）、WO 00/66559 （特に請求項９）、WO 04/018425 および WO 04/026873に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
組合せる可能性のある治療剤は、とりわけ１種以上の抗増殖性化合物、細胞増殖抑制化合物または細胞毒性化合物、例えばポリアミン生合成阻害剤、プロテインキナーゼ、とりわけセリン／スレオニンプロテインキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣ、またはチロシンプロテインキナーゼ、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばイレッサ（登録商標）、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばＰＴＫ７８７またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）、またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばＳＴＩ５７１（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、サイトカイン、ネガティブな増殖レギュレーター、例えばＴＧＦ−βもしくはＩＦＮ−β、アロマターゼインヒビター、例えばレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））またはアナストロゾール、ＳＨ２ドメインとリン酸化タンパク質の相互作用の阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、例えばパクリタキセルまたはエポチロン、アルキル化剤、抗増殖性代謝拮抗剤、例えばゲムシタビンまたはカペシタビン、プラチナ化合物、例えばカルボプラチンまたはシスプラチン、ビスホスホネート、例えばＡＲＥＤＩＡ（登録商標）またはＺＯＭＥＴＡ（登録商標）、および例えばＨＥＲ２に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツヅマブを含むが、これらに限定されない群から選択される１種または数種の薬剤である。
コード番号、一般名または商品名によって同定される化合物の構造は、標準的な概説書“The Merck Index”の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から入手することができる。その対応する内容を参照により本明細書の一部とする。
式（Ｉ）の化合物との組み合わせで使用することができる上記化合物を、文献、例えば上記文献に記載のとおりに製造および投与することができる。
「組合せ」は、１個の単位用量形態の固定された組合せか、または組合せ投与のための、式（Ｉ）の化合物と組合せ成分を独立して同時に、または別個に、とりわけ組合せ成分が協同の、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で、あるいはそのいずれかの組合せで投与することができるパーツのキットを意味する。
本発明はまた、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物または当該化合物の薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬製剤を提供する。
本発明の化合物を、あらゆる常套の経路で、とりわけ非経腸的に、例えば注射液または懸濁液の形態で、経腸的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻もしくは座薬形態で、投与することができる。局所投与は例えば、皮膚に対してである。局所投与のさらなる形態は、目に対してである。本発明の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種の担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を、常套の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合して製造することができる。
本発明はまた、医薬組成物であって、有効量、とりわけ上記疾患（＝障害）の１個の処置に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、局所、経腸、例えば経口もしくは直腸、または非経腸投与に適した１種以上の薬学的に許容される、無機もしくは有機、固体もしくは液体担体を含む医薬組成物に関する。経口投与のために、有効成分と、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトールおよび／またはグリセロール、および／または滑沢剤および／またはポリエチレングリコールを含む錠剤またはゼラチンカプセルを用いることができる。錠剤はまた、結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプンもしくはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および所望により、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または発泡性混合物、またはアドソルベント、染料、風味剤および甘味剤を含んでいてもよい。非経腸投与組成物の形態または輸液の形態で本発明の薬理学的に活性化化合物を用いることも可能である。医薬組成物は滅菌することができ、そして／または賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤化合物および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を制御するための塩および／またはバッファーを含んでいてもよい。所望により他の薬理学的活性な物質を含んでいてもよい本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、例えば常套の混合、造粒、コンフェクション、溶解または凍結乾燥プロセスによって製造し、そしてこれは有効成分約１％〜９９％、とりわけ約１％〜約２０％を含む。
さらに、本発明は、ヒトまたは動物の体を処置する方法に使用するための、とりわけ本明細書に記載の疾患の処置のための、最もとりわけかかる処置を必要とする患者における、式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、または当該化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
さらにまた、本発明は、ＪＡＫ−２および／またはＪａｋ−３キナーゼの阻害に応答する疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする温血動物に、とりわけ当該疾患に対して有効な量で、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、基および記号は上記定義の意味を有する）を投与することを含む方法に関する。
さらにまた、本発明は、ヒトを含む温血動物における疾患、例えば固形または液性腫瘍の処置用医薬組成物であって、当該疾患の処置に有効量の上記式（Ｉ）の化合物または当該化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体（＝担体物質）を含む医薬組成物に関する。
製造方法
式（Ｉ）の化合物は、これまでは本発明の新規化合物には適用されておらず、したがって新規な方法を形成するが、自体公知である方法によって製造することができる：好ましくは、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、
ａ）式（ＩＩ）
Figure 0005325105
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物について定義のとおりであり、そしてＨａｌはハロ、とりわけブロモである〕
の化合物を鈴木カップリング条件下で式（ＩＩＩ）
Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２ （ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物について定義のとおりである〕
のボロン酸またはその反応性誘導体と反応させること、または
ｂ）式（ＩＩ）
Figure 0005325105
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物について定義のとおりであり、そしてＨａｌはハロ、とりわけブロモである〕
の化合物をStilleカップリング条件下で式（ＩＩＩ＊）
Ｒ２−Ｓｎ（ａｌｋ）３ （ＩＩＩ＊）
〔式中、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物について定義のとおりであり、ａｌｋはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルである〕
の有機スズ化合物と反応させること、
および所望により、得られた式（Ｉ）の化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に変換すること、得られた式（Ｉ）の化合物の塩を異なるその塩に変換すること、得られた遊離形の式（Ｉ）の化合物をその塩に変換すること、および／または得られた式（Ｉ）の化合物の１個の異性体を１個以上の異なる得られた式Ｉの異性体から分離すること；
を含む。
反応ａ）は好ましくは、鈴木（−宮浦）条件下で、すなわちハロを担持する式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）のボロン酸またはその反応性誘導体と反応させて、有機ボランのパラジウム触媒クロスカップリングによって行う。
式（ＩＩＩ）のボロン酸の反応性誘導体は、好ましくはホウ素原子のヒドロキシル基に代えてアリール、アルケニルまたはとりわけアルキル基が存在するか、または該ＯＨ基が架橋形態で、例えばホウ素原子と一体となって式（Ａ）
Figure 0005325105
 の基を形成するものである。
この反応は好ましくは、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフランと水の混合物中、クロスカップリングのための触媒、とりわけ貴金属触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばパラジウム（ＩＩ）複合体、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドの存在下、塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、６０℃〜１３０℃、例えば約８０℃の好ましい温度で行うか；または他の好ましい方法に従って、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン中、クロスカップリングのための触媒、とりわけ貴金属触媒、好ましくはパラジウム（０）複合体、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、所望により適切なリガンド、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）の存在下、６０〜１５０℃、好ましくは７０〜１１０℃の好ましい温度で行い；所望により、反応混合物の沸点を超えるとき、およびとりわけ加熱をマイクロウェーブ励起により達成するとき、該反応を密封容器（例えば密封反応器）中で行う。好ましくは、酸素を不活性ガス、例えば窒素または特にアルゴンの存在によって除去する。
上記反応ｂ）（式中、式（ＩＩＩ＊）においてａｌｋがアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはメチルである）は、好ましくはStille カップリング条件下またはそれと同様に、好ましくは適切な極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジメトキシ−エタン、および／または当該溶媒の２種以上の混合物中、パラジウム触媒、とりわけパラジウム（０）複合体、例えばテトラキストリフェニルパラジウムの存在下、例えば８０〜１６０℃の温度で行い、所望により、反応混合物の沸点を超えるとき、およびとりわけ（好ましい態様として）加熱をマイクロウェーブ励起により達成するとき、該反応を密封容器（例えば密封反応器またはマイクロウェーブ容器）中で行う。
本明細書に温度が記載されているとき、記載の数値からのわずかな変化、例えば±１０％の変化が可能であるために、「約」を付すべきである。
保護基
反応に参加するべきではないか、または反応を妨害するため、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の出発物質または他の前駆体において、１個以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、スルホヒドリル等を保護するかまたは保護する必要があるとき、これらはペプチド化合物、あるいはセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に有用であるそのような基のとおりである。保護基は一旦除去されると最終化合物には存在しない基であるが、置換基として残る基は、出発物質または中間体段階で加えられ、最終化合物を得るために除去される基である本明細書で用いる意味においての保護基ではない。また、式（Ｉ）の化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に変換する場合、有用または必要であれば、保護基を導入および除去することができる。
保護基は前駆体に既に存在していてもよく、望ましくない２次的反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応に関連する官能基を保護するべきである。保護基はそれ自体容易に、すなわち望ましくない２次的反応なしに、典型的にはアセトリシス、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性によって、例えば生理的条件に類似した条件下で、除去することができ、そして最終生成物には存在しないという特徴を有する。本明細書に記載の反応にどの置換基が好適であるかを、当業者は知っているか、または容易に確立することができる。
保護基によるかかる官能基の保護、保護基それ自体、およびその除去反応は、例えば標準的な文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: Monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
所望の反応および変換
式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
例えば、Ｒ１またはとりわけＲ２がアミノまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換基を担持している式（Ｉ）の化合物において、該アミノを、対応するＣ１−Ｃ７−アルカノイルハロゲニドまたはＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルハロゲニド、例えば対応するクロライドと、３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、適切な溶媒、例えば塩化メチレンの存在または非存在下、例えば−２０〜５０℃、例えばおよそ室温で反応させて、アシルアミノ、例えばＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノまたはＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノに変換することができる。
Ｒ１またはとりわけＲ２がシアノ置換基を担持する式（Ｉ）の化合物において、該シアノを、例えば適切な金属触媒、例えばラネーニッケルまたはラネーコバルトの存在下、適切な溶媒、例えば低級アルカノール、例えばメタノールおよび／またはエタノール中、例えば−２０〜５０℃、例えばおよそ室温で水素化して、アミノメチル基に変換することができる。
Ｒ１またはとりわけＲ２がカルボキシル（ＣＯＯＨ）置換基を担持する式（Ｉ）の化合物において、後者を対応するアミンと、例えばインサイチュでカルボキシル基の好ましい反応性誘導体を形成するカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロライド（ＢＯＰＣｌ）；Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ）またはＨＯＡｔ単独の存在下で反応させて、または（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミンと反応させて、アミド基、例えばＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルバモイル基に変換することができる。他の可能なカップリング剤の概説については、例えば Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463を参照のこと。反応混合物を好ましくは、約−２０〜５０℃、とりわけ０℃〜３０℃、例えば室温で撹拌する。
Ｒ１またはとりわけＲ２が２個の隣接アミノ基を担持する式（Ｉ）の化合物において、該２個のアミノ基の２個の窒素原子を−ＣＨ＝基によって架橋することができる（したがって、元のアミノ基が結合している２個の炭素原子およびそれらの間の結合と共に、Ｒ１またはＲ２と縮合した１Ｈ−イミダゾロ環を形成する）；例えば、（隣接ジアミノ）−フェニルをこの方法によってベンゾイミダゾールに変換することができる。当該方法は好ましくは、第１に、２個の隣接アミノ基を担持する式（Ｉ）の化合物をギ酸と、例えば前の段落に記載のカップリング剤、例えばＥＤＣヒドロクロライド、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と、好ましくは適切な溶媒、例えば塩化メチレンの存在下、例えば−２０〜５０℃で反応させて、これによって隣接アミノ基の一方（とりわけパラ位のもの）をホルミルアミノ基に変換することによって行う。第２の工程において、該アミノおよびホルミル基を、酸、とりわけ酢酸の存在下、例えば５０〜１１０℃、例えば約１００℃で加熱して−Ｎ＝Ｃ−Ｎ−に反応させる。
前の段落の第１の反応によって得られるホルミルアミノ基を有する中間体も式（Ｉ）の化合物であり、この第１の反応も本発明の変換反応であることに注意する。
塩形成基を有する式（Ｉ）の過誤部鬱の塩を、自体公知の方法で製造することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を、酸または好適なアニオン交換剤での処理によって得ることができる。２個の酸分子を有する塩（例えば式（Ｉ）の化合物のジハロゲニド）はまた、化合物あたり１個の酸分子を有する塩（例えばモノハロゲニド）に変換することができ；これは加熱融解によって、または例えば固体として高真空下、高温、例えば１３０〜１７０℃で加熱して、式（Ｉ）の化合物１分子あたり酸分子１個を除去することによって行うことができる。
例えば好適な塩基性化合物で、例えばアルカリ金属カルボネート、アルカリ金属炭化水素、またはアルカリ金属ヒドロキシド、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することによって、塩を遊離化合物に変換することが通常可能である。
立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、自体公知の方法で、好適な分離方法によって、それらの対応する異性体に分割することができる。ジアステレオマー混合物は例えば、分画結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分配および同様の方法によって個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は、出発化合物のレベルで、または式（Ｉ）の化合物それ自体において行うことができる。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成によって、例えばエナンチオマー純粋なキラル酸での塩形成によって、またはクロマトグラフィーによって、例えばキラルリガンドを有するクロマトグラフ基質を用いたＨＰＬＣによって分離することができる。
この章に記載の変換と類似の反応を、適切な中間体のレベルで行うこともできる（そしてしたがって、対応する出発物質の製造に有用である）ことを強調するべきである。
出発物質：
下記式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の出発物質、ならびに本明細書に記載の、例えば下記出発物質は、当該技術分野において既知の方法によって、またはそれと同様に製造することができ、当該技術分野において既知であり、そして／または商業的に入手可能である。新規出発物質およびその製造方法は、同様に本発明の態様である。好ましい態様において、好ましい化合物が得られるように当該出発物質を用い、そして選択的反応を選択する。
適当かつ便宜であるとき、塩として使用および／または入手することができる出発物質（中間体を含む）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは好ましくは、式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。Ｈａｌはハロゲン、とりわけクロロまたはブロモである。
式（ＩＩ）の化合物は例えば、式（ＩＶ）
Figure 0005325105
 のチオウレアを環化下、有機スルホニルクロライド、例えばトルエン−４−スルホニルクロライドの存在下、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、水および塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、−２０〜５０℃、例えばおよそ室温で、反応させて得ることができる。
式（ＩＶ）のチオウレア化合物を、例えば式（Ｖ）
Figure 0005325105
 のアミノフェノールから、式（ＶＩ）
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （ＶＩ）
のイソチオシアネートと、例えば適当な溶媒、例えば環状エーテル、例えばテトロヒドロフラン中、例えば−２０〜５０℃、例えばおよそ室温で、反応させて製造することができる。
式（Ｖ）の化合物を例えば、式（ＶＩＩ）
Figure 0005325105
 のニトロ化合物を例えば水素で、触媒、例えばラネーニッケル（Ｒａ−Ｎｉ）またはラネーコバルト等の存在下、適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、および／または環状エーテル、例えばテトロヒドロフラン中、例えば−２０〜５０℃、例えばおよそ室温で還元して製造することができる。
あるいは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）
Figure 0005325105
 のメチルスルファニル化合物を式（ＩＸ）
Ｒ１ＮＨ−− （ＩＸ）
のアミンと、例えば溶媒の非存在下（例えば融解物において、または式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）のアミンに溶解させて）、高温、例えば５０〜１５０℃、例えば約１００℃で反応させて製造することができる。この反応は好ましくは、メタンスルファニルをオキサゾール環でメタンスルフィニルに酸化することができる薬剤の存在下、例えばペルオキシド、例えばｍ−クロロ過安息香酸と、適切な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下、好ましくは０〜５０℃、例えばおよそ室温で行うことができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば式（Ｘ）
Figure 0005325105
 のチオール化合物を適切な溶媒、例えばジアルキルカルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミドの存在下、塩基、例えばアルカリ金属（例えばカリウム）カルボネートの存在下、例えば−２０〜５０℃、例えばおよそ室温で、ハロゲン化メチル、例えばヨウ化メチルと反応させて製造することができる。
式（Ｘ）の化合物を例えば、上記式（Ｖ）の化合物（上記の通り得ることができる）をアルカリ金属エチルキサントゲネート、例えばカリウムエチルキサントゲネートと、適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中、好ましくは高温、例えば５０〜反応混合物の還流温度、例えば還流下で反応させて製造することができる。
式（ＩＩＩ＊）の化合物は例えば、式（ＸＩ）
Ｒ２−Ｈａｌ （ＸＩ）
〔式中、Ｈａｌはハロ、とりわけブロモである〕
の化合物から、ヘキサ−アルキルスズ、とりわけヘキサ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スズ、例えばヘキサメチルスズと、適切な溶媒、例えばトルエン中で、常套の貴金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと、好ましくは高温、例えば５０〜１５０℃で反応させて製造することができる。
他の出発物質、例えば式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）のものは当該技術分野において既知であるか、当該技術分野において既知の方法に従ってもしくはそれと同様に、または実施例に記載の方法と同様に製造することができ、そして／または商業的に入手可能である。
下記実施例を、本発明の説明のために、その範囲を限定することなく供する。
反応は、特に断らない限り、室温で行う。使用する略語は下記のとおりである：
Figure 0005325105
実施例１：（７−ｍ−トリル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Figure 0005325105
 （７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン ０．１２ｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）および３−トリルボロン酸 ０．０４８ｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシ−エタン ４ｍｌに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（水０．５ｍｌ中）０．１ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流で混合物をバブリングして、酸素を反応混合物から除去する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。その後反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１＝＞１：１）、表題化合物をオフホワイト固体として得る（m.p. １５３−１５５℃）。Rt = 2.54 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM、5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA、流速 1.0ml/min). MS: 391 (M+1)+ ; m.p. 155-158℃.
出発物質を下記の通り製造する：
ａ）（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
１−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−チオウレア ０．７９８ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ８ｍｌ懸濁液に、ＮａＯＨ（水５ｍｌ中）０．１９７ｇ（４．８ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホニルクロライド ０．４１９ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。残渣にＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＣｌ溶液を加え、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、乾燥させて表題化合物を得る。
ｂ）１−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−チオウレア．
２−アミノ−６−ブロモ−フェノール ０．３７６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシ−イソチオシアネート ０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍｌ混合物を、室温でおよそ２０時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンを加え、濃縮する。トルエンの添加および蒸発を１回以上反復して、表題化合物を褐色固体として得る。
ｃ）２−アミノ−６−ブロモ−フェノール．
２−ニトロ−６−ブロモ−フェノール（Fluka 67211）５ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）をＲａ−Ｎｉ（B113W EtOH, Degussa）０．１ｇの存在下、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ＝１：１ １００ｍｌ中で４時間水素化する。反応混合物を濾過し（２個のガラスファイバーフィルターを用いる）、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）、表題化合物を赤色油状物として得て、これをゆっくりと固化する。
実施例１と同じ合成方法を用いて、（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミンと適切なボロン酸誘導体の反応によって、下記実施例を導く：
実施例２：（７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 2.47 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS: 377 (M+1)+ ; m.p. 182-185℃.
実施例３：（７−ピリジン−３−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 1.80 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS: 378 (M+1)+ ; m.p. 165-170℃.
実施例４：［７−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 2.45 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :407 (M+1)+ ; m.p. 167-170℃.
実施例５：［７−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 2.40 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :407 (M+1)+ ; m.p. 185-187℃.
実施例６：［７−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 2.22 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :393 (M+1)+.
実施例７：［７−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 2.44 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :407 (M+1)+ ; m.p. 179-182℃.
実施例８：（７−イソキノリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 1.90 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :428 (M+1)+ ; m.p. 201-203℃.
実施例９：［７−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 2.60 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :411 (M+1, 35Cl)+ ; m.p. 199-201℃.
実施例１０：［７−（３−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 1.88 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :392 (M+1)+ ; m.p. 145-170℃.
実施例１１：［７−（４−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 1.86 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :392 (M+1)+ ; m.p. 192-196℃.
実施例１２：［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 2.31 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :408 (M+1)+ ; m.p. 192-193℃.
実施例１３：［７−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 1.94 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :406 (M+1)+ ; m.p. 188-190℃.
実施例１４：［７−（２−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 2.06 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :392 (M+1)+
実施例１５：（７−キノリン−６−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 1.91 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :428 (M+1)+ ; m.p. 187-190℃.
実施例１６：４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンズアミド．
Rt = 2.08 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :420 (M+1)+ ; m.p. >280℃.
実施例１７：［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 2.26 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :455 (M+1)+ ; m.p. 205-207℃.
実施例１８：４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド．
Rt = 2.16 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :456 (M+1)+ ; m.p. 247-252℃.
実施例１９：４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゾニトリル．
Rt = 2.42 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :402 (M+1)+ ; m.p. 222-223℃.
実施例２０：［７−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 2.00 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :367 (M+1)+ ; m.p. 185-189℃.
実施例２１：Ｎ−メチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド．
Rt = 2.26 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :470 (M+1)+ ; m.p. 260-262℃.
実施例２２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド．
Rt = 2.39x min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :484 (M+1)+ ; m.p. 230-233℃.
実施例２３：｛７−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 2.36 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :526 (M+1)+ ; m.p. 201-203℃.
実施例２４：Ｎ−メチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンズアミド．
Rt = 2.13 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :434 (M+1)+ ; m.p. 258-259℃.
実施例２５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンズアミド．
Rt = 2.19 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :448 (M+1)+ ; m.p. >280℃.
実施例２６：Ｎ−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド．
［７−（４−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン（実施例１１） ０．１２ｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロライド ０．０４１ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のピリジン ６ｍｌ混合物を１．５時間室温で撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化して精製して、表題化合物をオフホワイト結晶として得る。Rt = 2.22 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :470 (M+1)+ ; m.p. 222-225℃.
実施例２７：Ｎ−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−アセトアミド．
［７−（４−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン（実施例１１）０．０７５ｇ（０．１９２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン ０．０２７ｍｌおよびアセチルクロライド ０．０１６ｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン ４ｍｌ混合物を１時間室温で撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を橙色結晶として得る。Rt = 2.16 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :434 (M+1)+ ; m.p. 265-270℃.
同じ反応条件を用いて、下記実施例を［７−（３−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン（実施例１０）から製造する：
実施例２８：Ｎ−｛３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−アセトアミド．
Rt = 2.21 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :434 (M+1)+ ; m.p. 170-172℃.
実施例２９：［７−（４−アミノメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゾニトリル（実施例１９）０．１１７ｇ（０．２９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５％ ＮＨ３含有ＭｅＯＨ）５ｍｌ溶液に、ＴＨＦ ５ｍｌおよびＲａ−Ｎｉ（B113W EtOH, Degussa）３０ｍｇを加える。この混合物を、標準圧下で２０時間、室温で水素化する。該反応混合物を濾過し（２個のガラスファイバーフィルターを用いる）、濾液を真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化して精製して、表題化合物を明灰色固体として得る。Rt = 1.85 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :406 (M+1)+ ; m.p. 208-211℃.
実施例３０：Ｎ−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンジル｝−アセトアミド．
［７−（４−アミノメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン（実施例２９）０．０７０ｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）、ピリジン １ｍｌおよびアセチルクロライド ０．０１６ｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間室温で撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合併した有機層を水および０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、トルエンと２回共沸させる。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化して精製して、表題化合物を明褐色固体として得る。Rt = 2.12 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :448 (M+1)+ ; m.p. 237-239℃.
実施例３１：Ｎ−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド．
［７−（４−アミノメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン（実施例２９）０．１０ｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド ０．０３７ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のピリジン ４ｍｌ混合物を１．５時間室温で撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、トルエンと２回共沸させる。残渣をジクロロメタンから結晶化して精製して、表題化合物をオフホワイト結晶として得る。Rt = 2.20 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :474 (M+1)+.
実施例２９および３０に記載の合成方法を用いて、下記実施例を製造する：
実施例３２：［７−（３−アミノメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 1.86 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :406 (M+1)+ ; m.p. 145-150℃.
実施例３３：Ｎ−｛３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンジル｝−アセトアミド．
Rt = 2.16 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :448 (M+1)+ ; m.p. 203-204℃.
実施例３４：４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルアミド．
４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−チオフェン−２−カルボン酸 ０．０４ｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ ０．０２５ｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ ０．０１６ｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）、メチルアミン ０．８３ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２Ｍ）、ＨＯＢｔ ０．０１２ｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン ４ｍｌの混合物を、室温で７２時間撹拌する。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、有機層を水で洗浄し（２ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）、次にジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化して表題化合物をオフホワイト結晶として得る。Rt = 2.15 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :440 (M+1)+ ; m.p. 260-262℃.
出発物質４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−チオフェン−２−カルボン酸を、実施例１に記載のとおり２−カルボキシチオフェン−４−ボロン酸ピナコールエステルから製造する。
実施例３５：［７−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Ｎ−｛２−アミノ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−ホルムアミド ０．１８２ｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）の酢酸 ３ｍｌ溶液を、１００℃で１時間撹拌する。ＥｔＯＡｃを該反応混合物に加え、有機層を４Ｎ ＮａＯＨ溶液（２ｘ）および水（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ＝＞ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）、表題化合物を橙色固体として得る。Rt = 1.86 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :417 (M+1)+ ; m.p. 150-156℃.
出発物質Ｎ−｛２−アミノ−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−ホルムアミドを下記の通りに製造する：
４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン ０．１６ｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ ０．０６８ｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ ０．０４３ｇ（０．３４５ｍｍｏｌ）、ギ酸 ０．０１２ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン ７ｍｌの混合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）、略表題化合物を得る。
４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミンを実施例１に記載のとおり、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンから製造する。
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンを実施例１（工程ｃ）に記載のとおり、商業的に入手可能な２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンから、Ｒａ−Ｎｉ触媒ニトロ還元法を用いて製造する。
実施例３６：［４−（４−アミノ−フェニル）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
（４−ブロモ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン ０．０８２ｇ（０．２０９ｍｍｏｌ）と（４−アミノフェニル）ボロン酸 ０．０４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシ−エタン ３ｍｌに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（水０．６ｍｌ中）０．０４４ｇ（０．４２５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流で混合物をバブリングして、酸素を反応混合物から除去する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２５９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で８３時間撹拌する。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、ヘキサン＝＞ＥｔＯＡｃ）、ジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶化して、表題化合物を得る。Rt = 1.70 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :393 (M+1)+ ; m.p. 148-151℃.
出発物質を下記の通りに製造することができる：
ａ）（４−ブロモ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
４−ブロモ−２−メチルスルファニル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン ０．６ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を液化するまで１００℃に加熱し、３，４，５−トリメトキシアニリン ０．９７７ｇ（５．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ、撹拌下加える。撹拌を２時間続ける。反応混合物を室温に冷却し、クロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、ヘキサン＝＞ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を得る。
ｂ）４−ブロモ−２−メチルスルファニル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
４−ブロモ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−チオール １．２１ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３ ０．８ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ ０．９ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １２ｍｌ混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合併した有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物を定量的収率で得る。
ｃ）４−ブロモ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−チオール
４−アミノ−２−ブロモ−ピリジン−３−オール １．３４ｇ（７．０９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ １３ｍｌに溶解させ、カリウムエチルキサントゲネート １．８６ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１８時間、還流温度で撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、水５ｍｌを加える。酢酸を加えて、ｐＨ５に調節する。生成物が結晶化を開始し、これを濾取し、水で２回洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
ｄ）４−アミノ−２−ブロモ−ピリジン−３−オール
２−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン−３−オール ５．３ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ＝１：２ １００ｍｌ溶液を、Ｐｔ／Ｃ（５％、Engelhard 4709）０．５ｇの存在下で水素化する。反応混合物を濾過し（２個のガラスファイバーフィルターを用いる）、濾液を真空下で濃縮して、粗表題化合物を褐色固体として得る。
ｅ）２−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン−３−オール
２−ブロモ−３−ピリジノール（Fluka 18292）１３ｇ（７３．２ｍｍｏｌ）の濃硫酸４０ｍｌ溶液に、硝酸（６５％）５．１ｍｌ（７４ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を０℃で１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合併した有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）、２−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン−３−オール ５．３ｇおよび２−ブロモ−６−ニトロ−ピリジン−３−オール ２ｇを得る。
実施例３６に記載のものと同じ合成方法を用いて、（４−ブロモ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミンと適切なボロン酸誘導体の反応によって、下記実施例を導く：
実施例３７：［４−（３−アミノ−フェニル）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン．
Rt = 1.63 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :393 (M+1)+ ; m.p. 120-126℃.
実施例３８：４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド．
Rt = 1.71 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :457 (M+1)+ ; m.p. >280℃.
実施例１（工程ｂ）に記載の合成方法において、適切な置換イソチオシアネート誘導体を用いて、下記誘導体を得る：
実施例３９：［７−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン． （４−モルホリノフェニル−イソチオシアネートから）
Rt = 2.14 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :402 (M+1)+ ; m.p. 180-182℃.
実施例４０：［７−（４−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン． （４−モルホリノフェニル−イソチオシアネートから）
Rt = 1.65 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :387 (M+1)+ ; m.p. 241-243℃.
実施例４１：Ｎ−｛４−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−メタン−スルホンアミド． （４−モルホリノフェニル−イソチオシアネートから）
Rt = 1.94 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :387 (M+1)+ ; m.p. 258-265℃.
実施例４２：［７−（３−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン． （４−（５−イソチオシアナート−ピリジン−２−イル）−モルホリンから）
Rt = 1.576 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :388 (M+1)+ ; m.p. 235-237℃.
下記化合物を本明細書に記載の方法と同様に製造する：
実施例４３：［７−（３−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.66 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :387 (M+1)+.
実施例４４：（７−ｏ−トリル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
Rt = 2.53 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :391 (M+1)+.
実施例４５：３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゾニトリル：
Figure 0005325105
 Rt = 2.43 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :402 (M+1)+.
実施例４６：（７−ピリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.87 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :378 (M+1)+.
実施例４７：３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.12 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :420 (M+1)+.
実施例４８：［７−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.49 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :422 (M+1)+.
実施例４９：［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.28 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :455 (M+1)+.
実施例５０：Ｎ−メチル−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.29 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :470 (M+1)+.
実施例５１：［７−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.45 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :452 (M+1)+.
実施例５２：［７−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.4 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :426 (M+1)+.
実施例５３：［７−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.91 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :422 (M+1)+.
実施例５４：［７−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.98 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :420 (M+1)+.
実施例５５：Ｎ−｛３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.24 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :470 (M+1)+.
下記実施例を、上記方法と同様に製造する：
実施例５６：Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−［７−（４−スルファモイル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.00 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :467 (M+1)+.
実施例５７：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−［７−（４−スルファモイル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.77 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :480 (M+1)+.
実施例５８：４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.07 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :426 (M+1)+.
実施例５９：４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.19 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :440 (M+1)+.
実施例６０：４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.26 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :426 (M+1)+.
実施例６１：Ｎ−メチル−２−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−アセトアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.11 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :448 (M+1)+.
実施例６２：Ｎ−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.73 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :485332 (M+1)+.
実施例６３：［７−（４−メタンスルフィニルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.08 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :453 (M+1)+.
実施例６４：４−［７−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 ４−（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド ０．１ｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロ−４−トリメチルスタナニル−ベンジル）−モルホリン ０．１７ｇ（０．３０５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシ−エタン ２ｍｌに溶解させ、アルゴン気流で混合物をバブリングして、酸素を反応混合物から除去する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１５０℃で１時間撹拌する。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５；カラムクロマトグラフィー、次に薄層クロマトグラフィー）、表題化合物を得る。Rt = 1.67 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :375 (M+1)+.
出発物質の製造：
ａ）４−（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
７−ブロモ−２−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾール ０．４９ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン ３０ｍｌ溶液に、３−クロロ過安息香酸（０．４９４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１時間室温で撹拌する。次に４−アミノ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド ０．３２５ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で、撹拌を続けながら、２０時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１＝＞１：４）、表題化合物をオフホワイト結晶固体として得る。
ｂ）７−ブロモ−２−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾール：
７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−チオール ６ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３ ７．２８ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ ４．１ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ８０ｍｌ混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合併した有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物を得る。
ｃ）７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−チオール：
２−アミノ−６−ブロモ−フェノール ５ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ２０ｍｌに溶解させ、カリウムエチルキサントゲネート ６．５２ｇ（３９．９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を６時間、還流温度で撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、水５０ｍｌを加える。酢酸を加えて、ｐＨを５に調節する。該生成物が結晶化を開始し、これを濾取し、水で２回洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
ｄ）２−アミノ−６−ブロモ−フェノール：
２−ブロモ−６−ニトロ−フェノール ５．３ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ＝１：１ １００ｍｌ溶液を、Ｒａ−Ｎｉ（ＥｔＯＨ中、Degussa B113W）０．２ｇの存在下で水素化する。反応混合物を濾過し（２個のガラスファイバーフィルターを用いる）、濾液を真空下で濃縮して、粗表題化合物を得る。
ｆ）４−アミノ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−ニトロ−ベンズアミド １．７ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ＝１：１ ４５ｍｌ溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（Fluka 75990）０．２ｇの存在下で水素化する。反応混合物を濾過し（２個のガラスファイバーフィルターを用いる）、濾液を真空下で濃縮して、粗表題化合物を得る。
ｇ）２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−ニトロ−ベンズアミド：
２−メチル−４−ニトロ−安息香酸 ２ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−モルホリン １．３２ｍｌ（１１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ ２．３６ｇ（１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ２．３６ｇ（１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン ５０ｍｌ溶液を、ＲＴで４５分間撹拌し、次にジメチルアミン溶液（５．９ｍｌ、ＥｔＯＨ中３３％）を加え、反応混合物を４０℃に加熱し、この温度で２０時間撹拌する。さらにＮ−メチル−モルホリン １．３２ｍｌ（１１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ ２．３６ｇ（１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（ヒドロキシル−ベンゾトリアゾール） ２．３６ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、４５分間撹拌し、再度ジメチルアミン溶液（５．９ｍｌ、ＥｔＯＨ中３３％）を加え、反応混合物を４０℃で３５時間撹拌する。その後反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ／水に注ぐ。有機層を飽和ＮＡＨＣＯ３溶液と水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１＝＞ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を黄色油状物として得る。
ｈ）４−（２−フルオロ−４−トリメチルスタナニル−ベンジル）−モルホリン：
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−モルホリン １ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジスズ ０．９５ｍｌ（４．５６ｍｍｏｌ）のトルエン １５ｍｌ溶液を製造し、アルゴン気流で混合物をバブリングして、酸素を反応混合物から除去する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２２１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却させ、Ｈｙｆｌｏの層で濾過する。濾液を真空下で濃縮し、さらに高真空下で２０時間乾燥させて、表題化合物を黄色油状物として得る。
実施例６５：４−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 ４−（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド ０．１ｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）、４−［２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−チオモルホリン１，１−ジオキシド ０．１１４ｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４ １７４ｍｇを１，２−ジメトキシ−エタン ５ｍｌに溶解させ、水（０．１ｍｌ）を加え、アルゴン気流で混合物をバブリングして、酸素を反応混合物から除去する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００９５ｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で８時間撹拌する。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）、次にジエチルエーテル／メタノールから再結晶化して、表題化合物を白色結晶として得る。Rt = 2.13 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :555 (M+1)+.
出発物質の製造：
ａ）４−［２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−チオモルホリン１，１−ジオキシド：
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド １．０２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド ４ｍｌ溶液（アルゴンで脱気した）を、ビス−（ピナコレート）−ジボロン ０．８５５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）および無水ＫＯＡｃ ０．５９４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド ４ｍｌ溶液（アルゴンで脱気した）に加える。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２ ０．０７６ｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌する。次に、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を暗褐色油状物として得る。
注記：いくつかの場合、遊離ボロン酸誘導体への（部分的）加水分解が起こるが、遊離ボロン酸とテトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン誘導体が鈴木カップリング反応において等しく良好に働くため、これは問題ではない。
ｂ）４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド：
５−ブロモ−２−ブロモメチル−１，３−ジフルオロ−ベンゼン ３．８ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、チオモルホリンジオキシド １．８３ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン １．８８ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン ４０ｍｌ溶液を、室温で２０時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をジエチルエーテル中に取り、激しく撹拌し、濾過した後に表題化合物を白色結晶固体として得る。
ｃ）５−ブロモ−２−ブロモメチル−１，３−ジフルオロ−ベンゼン：
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジルアルコール ４ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ５０ｍｌ溶液に、冷温（０℃）で、トリフェニルホスフィン ７ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）および四臭化炭素 ８．８３ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）を撹拌下で加える。１０分間０℃で、そして１時間室温で撹拌を続ける。その後、反応混合物を濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、ヘキサン）、表題化合物を黄色油状物として得る。
実施例６６：［４−（２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−７−イル）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 表題化合物を実施例６５の製造に記載の方法論を用いて、（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−アミンと［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノンから製造する。表題化合物はオフホワイト泡状物として得る Rt = 2.00 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :570 (M+1)+.
出発物質の製造：
ａ）（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−アミン：
表題化合物を、実施例６４の製造に記載の方法論を用いて、４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニルアミンと７−ブロモ−２−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾールから製造する。
ｂ）４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニルアミン：
１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン ０．８５ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ＝１：１ ２０ｍｌ溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（Engelhard 4505）０．２ｇの存在下で水素化する。反応混合物を濾過し（２個のガラスファイバーフィルターを用いる）、濾液を真空下で濃縮して表題化合物を油状物として得る。
ｃ）１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン：
２−フルオロ−５−ニトロトルエン ０．９５ｇ（６．０６ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシエチル）ピペラジン ０．９９ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド １０ｍｌ溶液を１２０℃で２０時間撹拌する。その後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を油状物として得る。
ｄ）（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
塩化オキサリル １０．６ ｍｌ（４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン ３０ｍｌ溶液を、４−ブロモ−２−メチル−安息香酸 ５．２１ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ ０．００８７ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌ氷***液に滴下する。添加の完了後、冷却浴を取り外し、撹拌を２時間ＲＴで続ける。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を真空下で乾燥させ、ジクロロメタン １００ｍｌに溶解させ、そしてＮ−エチル−ジイソプロピルアミン ８．２１ｍｌを加える。この溶液にモルホリン ２．５ｍｌ（２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。撹拌を０．５時間続け、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
ｅ）［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン：
（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン ３．０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド １５ｍｌ溶液（アルゴンで脱気した）を、ビス−（ピナコレート）−ジボロン ３．０１ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）および無水ＫＯＡｃ ２．０９ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド １５ｍｌ溶液（アルゴンで脱気した）に加える。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２ ０．２６１ｇ（０．３１７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌する。その後、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、さらに高真空下で乾燥させて、表題化合物を暗褐色油状物として得る。
上に列挙した実施例、とりわけ実施例６４、６５および６６に記載の反応条件を用いて、下記実施例を製造することができる。出発物質は商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な薬剤から実施例６４、６５および６６の「出発物質の製造」に記載の合成方法論を用いて製造することができる：
実施例６７：｛４−［７−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.96 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :515 (M+1)+.
実施例６８：４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.90 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :507 (M+1)+.
実施例６９：２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−｛７−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.87 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :485 (M+1)+.
実施例７０：２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−｛７−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.896 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :499 (M+1)+.
実施例７１：４−［７−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.89 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :450 (M+1)+.
実施例７２：２−（４−｛２−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.855 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :554 (M+1)+.
実施例７３：２−（２−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.697 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :572 (M+1)+.
実施例７４：２−（４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.65 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :512 (M+1)+.
実施例７５：（２−フルオロ−４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.90 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :516 (M+1)+.
実施例７６：４−｛７−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.892 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :503 (M+1)+.
実施例７７：４−（７−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.88 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :547 (M+1)+.
実施例７８：４−｛７−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.935 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :503 (M+1)+.
実施例７９：４−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.71 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :519 (M+1)+.
実施例８０：（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−（２−フルオロ−４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.64 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :564 (M+1)+.
実施例８１：４−［７−（４−メタンスルフィニルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.79 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :448 (M+1)+.
実施例８２：（２−メチル−４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.88 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :512 (M+1)+.
実施例８３：４−（７−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ−フェニル｝−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.924 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :565 (M+1)+.
実施例８４：４−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３−フルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.786 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :537 (M+1)+.
実施例８５：２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−｛７−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.914 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :499 (M+1)+.
実施例８６：２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−［７−（４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.75 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :539 (M+1)+.
実施例８７：［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［７−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.57 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :530 (M+1)+.
実施例８８：｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３−フルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.64 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :578 (M+1)+.
実施例８９：｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.52 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :532 (M+1)+.
実施例９０：５−｛７−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル：
Figure 0005325105
 Rt = 1.76 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :1.76 (M+1)+.
実施例９１：｛２−フルオロ−４−［２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.89 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :502 (M+1)+.
実施例９２：［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.00 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :491 (M+1)+.
実施例９３：４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−ベンゼンスルホンアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.81 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :464 (M+1)+.
実施例９４：（４−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.00 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :544 (M+1)+.
実施例９５：｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.50 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :568 (M+1)+.
実施例９６：（４−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.20 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :581 (M+1)+.
実施例９７：（４−｛２−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.00 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :538 (M+1)+.
実施例９８：［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.58 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :548 (M+1)+.
実施例９９：｛４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.96 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :533 (M+1)+.
実施例１００：｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.86 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :534 (M+1)+.
実施例１０１：｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.02 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :610 (M+1)+.
実施例１０２：［４−（２−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−７−イル）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.86 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :583 (M+1)+.
実施例１０３：４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.04 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :535 (M+1)+.
実施例１０４：｛４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.71 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :576 (M+1)+.
実施例１０５：［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.04 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :505 (M+1)+.
実施例１０６：（４−｛２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.01 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :554 (M+1)+.
実施例１０７：｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.87 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :639 (M+1)+.
実施例１０８：｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.01 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :626 (M+1)+.
実施例１０９：（４−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２，６−ジフルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.04 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :562 (M+1)+.
実施例１１０：｛２−メチル−４−［７−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.98 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :511 (M+1)+.
実施例１１１：２−（４−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.08 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :568 (M+1)+.
実施例１１２：４−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−ベンゼンスルホンアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.92 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :492 (M+1)+.
実施例１１３：［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.95 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :489 (M+1)+.
実施例１１４：［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.95 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :594 (M+1)+.
実施例１１５：［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.02 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :521 (M+1)+.
実施例１１６：（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−（４−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.94 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :574 (M+1)+.
実施例１１７：４−｛７−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.014 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :576 (M+1)+.
実施例１１８：４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.96 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :534 (M+1)+.
実施例１１８を４−｛４−［２−（４−ジエチルカルバモイル−３−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、下記の通りに製造する：
４−｛４−［２−（４−ジエチルカルバモイル−３−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ０．１４６ｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸 ２ｍｌおよびジクロロメタン １０ｍｌを室温で２時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、１００％ ＥｔＯＡｃ＝＞ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１＋１％ トリエチルアミン）、表題化合物０．０４ｇを白色固体として得る。
実施例１１９：（４−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.85 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :558 (M+1)+.
実施例１１９の製造に用いる１−エチル−４−（２−メチル−４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジンを下記の通りに製造する：
ａ）（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−メタノール：
２−メチル−４−ニトロ安息香酸 ５．０８ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ ５０ｍｌ溶液に、ボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）４１ｍｌ（４１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。ボラン添加の完了後、反応混合物を室温で２０時間撹拌する。その後、Ｋ２ＣＯ３溶液（水４９ｍｌ中１．３３ｇ）をゆっくりと、撹拌下で加える。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をジエチルエーテル中に取り、激しく撹拌し、濾過して表題化合物を黄色結晶固体として得る。
ｂ）１−ブロモメチル−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン：
（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−メタノール ４．５５ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン １０．８ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）および四臭化炭素 １３．７ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、１００％ ヘキサン＝＞１００％ ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を油状物として得る。
ｃ）１−エチル−４−（２−メチル−４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン：
１−ブロモメチル−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン １ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン ０．５３９ｍｌ（４．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ０．６３ｍｌ（４．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン １５ｍｌ溶液を、室温で０．５時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、１００％ ＥｔＯＡｃ＝＞ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７：３）、表題化合物を固体として得る。
実施例１２０：４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.83 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :493 (M+1)+.
実施例１２１：［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−｛３−メチル−４−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.90 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :616 (M+1)+.
実施例１２２：４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−メチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.71 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :550 (M+1)+.
実施例１２３：４−（７−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシ−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.02 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :591 (M+1)+.
実施例１２４：２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.97 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :492 (M+1)+.
実施例１２５：１−（４−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−２−オン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.144 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :553 (M+1)+.
実施例１２６：１−｛４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.93 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :505 (M+1)+.
実施例１２７：（４−｛２−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.92 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :542 (M+1)+.
実施例１２８：｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.94 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :568 (M+1)+.
実施例１２９：（２−メチル−４−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.94 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :512 (M+1)+.
実施例１３０：｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.92 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :598 (M+1)+.
実施例１３１：｛２−フルオロ−４−［２−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.95 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :531 (M+1)+.
実施例１３１の製造に用いる４−（２−メチル−４−ニトロ−ベンジル）−モルホリンは、実施例１１９に記載のとおりに、１−エチル−ピペラジンに代えてモルホリンを使用して製造する。
実施例１３２：Ｎ−｛５−［７−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−インダン−２−イル｝−アセトアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.64 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :501 (M+1)+.
実施例１３３：Ｎ−（５−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−インダン−２−イル）−アセトアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.67 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :530 (M+1)+.
実施例１３４：５−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.78 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :477 (M+1)+.
実施例１３５：２−｛４−［２−（４−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.82 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :476 (M+1)+.
実施例１３５の製造に必要な４−メタンスルフィニル−フェニルアミンを、C. Almansa et al.のJournal of Medicinal Chemistry (2003), 46(16), 3463-3475に記載のとおりに製造することができる。
実施例１３６：［７−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.93 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :457 (M+1)+.
実施例１３７：｛７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.80 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :489 (M+1)+.
実施例１３８：［７−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.904 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :476 (M+1)+.
実施例１３９：４−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.28 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :410 (M+1)+.
実施例１４０：１−モルホリン−４−イル−２−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−エタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.186 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :504 (M+1)+.
実施例１４１：モルホリン−４−イル−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.176 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :490 (M+1)+.
実施例１４２：（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.87 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :503 (M+1)+.
実施例１４３：｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−メタノール：
Figure 0005325105
 Rt = 2.16 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :407 (M+1)+.
実施例１４４：４−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.44 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :424 (M+1)+.
実施例１４５：Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−｛７−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.035 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :501 (M+1)+.
実施例１４６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［７−（４−スルファモイル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.02 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :437 (M+1)+.
実施例１４７：Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−｛７−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.04 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :515 (M+1)+.
実施例１４８：Ｎ−（３−｛７−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 2.07 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :493 (M+1)+.
実施例１４９：２−メトキシ−４−｛７−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−安息香酸メチルエステル：
Figure 0005325105
 Rt = 2.04 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :488 (M+1)+.
実施例１５０：２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛７−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.87 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :501 (M+1)+.
実施例１５１：２−メチル−２−（４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.06 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :540 (M+1)+.
実施例１５２：［４−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.58 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :549 (M+1)+.
実施例１５３：｛４−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.71 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :597 (M+1)+.
実施例１５４：［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.02 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :608 (M+1)+.
実施例１５５：（４−｛２−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.01 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :552 (M+1)+.
実施例１５６：（４−｛２−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.01 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :556 (M+1)+.
実施例１５７：２−（４−｛２−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.11 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :580 (M+1)+.
実施例１５８：４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.72 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :564 (M+1)+.
実施例１５９：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.91 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :612 (M+1)+.
実施例１６０：［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.82 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :560 (M+1)+.
実施例１６１：５−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.72 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :467 (M+1)+.
表題化合物の製造に必要な５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンは下記のとおりである：
ａ）５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
１，３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン １．０ｇ（５．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ＝１：１ ４０ｍｌ溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（Engelhard 4505）０．１８ｇの存在下で水素化する。反応混合物を濾過し（２個のガラスファイバーフィルターを用いる）、濾液を真空下で濃縮して、粗表題化合物を油状物として得る。
ｂ）１，３−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
１−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロピリジン １ｇ（６．４９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ ０．１９７ｇ（７．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ ０．６１ｍｌ（９．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ２０ｍｌ混合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合併した有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物をオフホワイト結晶として得る。
実施例１６２：（４−｛２−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−メチル−フェニル）−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−メタノン：
Figure 0005325105
Rt = 2.03 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :600 (M+1)+.
実施例１６３：［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.92 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :521 (M+1)+.
実施例１６４：｛７−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.02 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :569 (M+1)+.
実施例１６５：（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−｛４−［２−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.89 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :561 (M+1)+.
実施例１６６：｛２−メチル−４−［２−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
 Rt = 1.92 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :527 (M+1)+.
実施例１６７：２−メチル−２−｛４−［２−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン：
Figure 0005325105
 Rt = 2.06 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :555 (M+1)+.
実施例１６８：４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
 Rt = 1.80 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :556 (M+1)+.
実施例１６９：４−｛７−［３，５−ジフルオロ−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
実施例１７０：４−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンジル｝−ピペラジン−２−オン：
Figure 0005325105
実施例１７１：４−（４−｛２−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−２−オン：
Figure 0005325105
実施例１７２：４−｛７−［３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
実施例１７３：４−｛２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンジル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オン：
Figure 0005325105
実施例１７４：４−（４−｛２−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−ピペラジン−２−オン：
Figure 0005325105
実施例１７５：４−［７−（４−メタンスルフィニルメチル−３−メチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
実施例１７６：［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［７−（４−メタンスルホニルメチル−３−メチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン：
Figure 0005325105
実施例１７７：［７−（４−メタンスルフィニルメチル−３−メチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（４−メチル−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン：
Figure 0005325105
実施例１７８：｛４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン：
Figure 0005325105
実施例１７９：４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
実施例１８０：４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−メチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
実施例１８１：［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−アミン：
Figure 0005325105
実施例１８２：４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２，６，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
実施例１８３：４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
実施例１８４：４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド：
Figure 0005325105
実施例１８５：４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル：
Figure 0005325105
実施例１８６：軟カプセル剤
各々上記実施例に記載の式（Ｉ）の化合物の１個 ０．０５ｇを有効成分として含む、５０００個の軟ゼラチンカプセル剤を下記の通りに製造する：
組成
有効成分 ２５０ｇ
Lauroglycol ２リットル
製造方法：微粉化した有効成分をＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）中に懸濁し、湿潤粉砕機で粒子サイズ約１〜３μｍに摩砕する。混合物０．４１９ｇを軟ゼラチンカプセルに、カプセル充填機を用いて導入する。
実施例１８７：ＥＰＫ ＪＡＫ／ＴＹＫ−キナーゼファミリープロファイリングアッセイ
本発明の化合物のＪＡＫ／ＴＹＫキナーゼ活性阻害剤としての効果を、下記の通りに示すことができる：
ＪＡＫ／ＴＹＫ−キナーゼファミリーの全部で４つのキナーゼを、活性キナーゼドメインを含む精製組換えＧＳＴ−融合タンパク質として用いる。ＧＳＴ−ＪＡＫ１（８６６−１１５４）、ＧＳＴ−ＪＡＫ３（８１１−１１２４）、およびＧＳＴ−ＴＹＫ２（８８８−１１８７）を発現させ、そしてアフィニティークロマトグラフィーによって精製する。ＧＳＴ−ＪＡＫ２（８０８−１１３２）はInvitrogen（Carlsbad, USA, #4288）から購入する。
キナーゼアッセイはLabChip 3000システムを用いたキャピラリー移動度シフトアッセイに基づく。この技術はキャピラリー電気泳動に類似であり、マイクロ流体チップ中の基質および生成物の電荷誘導性分離を用いる。
全てのキナーゼ反応を３８４ウェルマイクロタイタープレート中で、総反応体積１８μｌで行う。アッセイプレートを、下記「化合物希釈物の製造」に記載のとおり、適切な試験濃度の試験化合物０．１μｌ／ウェルで製造する。基質混合物（ペプチドとＡＴＰから成る）９μｌとキナーゼ希釈物９μｌを混合して、該反応を開始する。反応を６０分間、３０℃でインキュベートし、停止バッファー（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、５％ ＤＭＳＯ、０．１％ コーティング剤、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５）７０μｌを加えて停止する。
蛍光によって標識化された合成ペプチドを全ての反応において基質として用いる。ＩＲＳ−１の配列（ＩＲＳ−１ペプチド、ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ−ＮＨ２（配列番号１）；J. Biol. Chem. 268(33), 25146-51 (1993)参照）由来のペプチドをＪＡＫ１およびＴＹＫ２について用い、ＪＡＫ３ｔｉｄｅ（ＦＩＴＣ−ＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ−ＮＨ２（配列番号２）；Ｕｐｓｔａｔｅ（Millipore）、Temecula, California, USA)）と称するペプチドをＪＡＫ２およびＪＡＫ３について用いる。具体的なアッセイ条件は表１に記載されている：
ＧＧＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ
Figure 0005325105
終了した反応物を、Caliper LabChip 3000リーダー（Caliper Life Siciences, Mountain View, California, USA）に移し、各反応のターンオーバーを基質／生成物比を測定することによって測定する。
化合物希釈物の製造
試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解させ、１．４ｍＬ平底または各化合物ハブによって固有の２Ｄマトリックスチップを担持するＶ型マトリックスチューブに移す。これらのチップの数は、それぞれの化合物同定数と示差的にリンクする。すぐに使用しないとき、原液を−２０℃で保存する。試験進行のために、該バイアルを解凍しスキャナーによって同定して、続く作業工程を支配するワーキングシートを作成する。
化合物希釈物を９６ウェルプレート中で製造する。このフォーマットによって、最大４つのレファレンス化合物を含む４０種類の試験化合物、８濃度（１点）のアッセイが可能である。希釈プロトコルは、希釈前プレート、マスタープレートおよびアッセイプレートの製造を含む：
希釈前プレート：９６ポリプロピレンウェルプレートを希釈前プレートとして用いる。１０種の試験化合物を各Ａ１−Ａ１０プレート位置に、１種の標準化合物をＡ１１で、そして１種のＤＭＳＯ対照をＡ１２で含む合計４つの希釈前プレートを製造する。全ての希釈工程をHamilton STAR ロボット（Hamilton, Co.., Reno, NV, USA）で行う。
マスタープレート：４つの「希釈前プレート」の標準化合物および対照を含む各化合物希釈物１００μｌを、９０％ＤＭＳＯ中、下記濃度：１８２０、５６４、１８２、５４．６、１８．２、５．４６、１．８２および０．５４６μＭをそれぞれ含む３８４「マスタープレート」に移す。
アッセイプレート：同一のアッセイプレートを、マスタープレートの化合物希釈物各１００μｌを３８４−ウェル「アッセイプレート」にピペッティングして、製造する。その後、化合物をアッセイ成分９μｌと１：１８１希釈工程に対応する酵素９μｌとを混合し、最終濃度をそれぞれ１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３、０．０１および０．００３μＭとする。マスタープレートの製造をMatrix PlateMate Plus ロボット（Thermo Fisher Scientific, Handforth, Cheshire, United Kingdom）によって、アッセイプレートの複製をHummingBirdロボット（Genomic Solutions, Inc., Ann Arbor, Michigan, USA）によって操作する。
これらの試験に基づいて、本発明の化合物は、特にプロテインキナーゼに依存する障害、とりわけＪＡＫ／ＴＹＫキナーゼ活性によって介在される増殖性疾患に対する治療効果を示す。
実施例の化合物は、下記表に示すとおり、０．１〜１０００ｎＭのＩＣ５０値でＪＡＫ２酵素阻害活性を示す：
Figure 0005325105
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Figure 0005325105
Figure 0005325105
Figure 0005325105
Figure 0005325105

Claims (8)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005325105
     〔式中、
    ＸはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ１はフェニル、トリメトキシフェニル、ジメトキシフェニル、モルホリノフェニル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルフェニル、またはＮ，Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイルフェニル、ジメチルアミノカルボニル−メチル−フェニル、（２−メトキシ−エチル−ピペラジン−イル−メチル−フェニル、ピロリジン−１−カルボニルメチル−フェニル、メチル−−４−メチルピペラジン−１−カルボニル−フェニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−フェニル、４−エチル−ピペラジン−１−イル−メチル−フェニル、４−メチル−ピペラジン−１−イルシアノ−フェニル、ピペラジン−１−イル−フェニル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル−フェニル、４−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メチル−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−メチル−フェニル、４−エチルピペラジン−１−カルボニル−メチル−フェニル、Ｎ−メチルアミノカルボニル−メチルフェニル、４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピペラジン−１−イル−メチル−フェニル、メタンスルホニル−フェニル、［オキソ−ピロリジン−１−イル］−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−メトキシフェニル、４−メチルピペラジン−１−イル−メチル−フェニル、４−メチルピペラジン−１−イル−メトキシ−フェニル、モルホリノメチル−メチル−フェニル、アセチルアミノ−インダン−イル、オキソ−２，３−ジヒドロインドール−イル、メチルスルフィニルフェニル、メトキシフェニル、メチル−メトキシフェニル、メタンスルホニルアミノ−フェニル、メトキシカルボニル−メトキシ−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−メトキシ−フェニル、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メチル−フェニル、Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイル−メチル−フェニル、１，３−ジメチル−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、またはモルホリノメチル−メチル−フェニルであり；
    Ｒ２はフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、アミノメチル−フェニル、アセチルアミノメチル−フェニル、メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、（Ｎ−メチルカルバモイル）−メチルフェニル、メタンスルフィニルメチルフェニル、メタンスルホニルメチルフェニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、アセチルアミノ−フェニル、メタンスルホニルアミノ−フェニル、カルバモイルフェニル、（Ｎ−メチル−カルバモイル）−フェニル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−フェニル、メタンスルホニルフェニル、スルファモイルフェニル、（Ｎ−メチルスルファモイル）−フェニル、［Ｎ，Ｎ−（ジメチル）−スルファモイル］−フェニル、モルホリノスルホニルフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、アミノ−４−メチル−フェニル、アミノ−４−メトキシフェニル、アミノ−４−クロロフェニル、メトキシ−３−ニトロフェニル、モルホリン−４−イルメチル−フェニル、メチル−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、フルオロ−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチルフェニル、３，５−ジフルオロ−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、フルオロ−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル−フェニル、トリフルオロメチル−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−［アセチル−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、［メチル−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、イミダゾール−１−イルメチル−フェニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル−フェニル、モルホリン−４−カルボニル−フェニル、フルオロ−モルホリン−４−カルボニル−フェニル、メチル−モルホリン−４−カルボニル−フェニル、３，５−ジフルオロ−モルホリン−４−カルボニル−フェニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル−フェニル、フルオロ−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル−フェニル、モルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、フルオロ−モルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、［モルホリン−４−カルボニル−（１，１，ジメチル）−メチル］−フェニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、フルオロ−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、２Ｈ−ピラゾール−イル、Ｎ−メチルカルバモイル−チオフェニル、ピリジル、メトキシ−ピリジン−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾル−イル、キノリン−イルまたはイソキノリン−イルであり；
    Ｒ３は水素であり；そして
    Ｒ４は水素である〕
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１がトリメトキシフェニル、４−モルホリノフェニル、ジメトキシフェニル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルフェニル、またはＮ，Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイルフェニルであり；
    Ｒ２がフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、４−アミノメチル−フェニル、３−アミノメチル−フェニル、４−アセチルアミノメチル−フェニル、４−メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、３−アセチルアミノメチル−フェニル、３−メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、４−メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチル−フェニル、４−メタンスルフィニルメチル−フェニル、４−メタンスルホニルメチル−フェニル、３−クロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、２−アミノフェニル、３−Ｎ−メチルアミノ−フェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、４−アセチルアミノ−フェニル、３−アセチルアミノ−フェニル、４−メタンスルホニルアミノ−フェニル、４−メタンスルホニルアミノ−フェニル、３−メタンスルホニルアミノ−フェニル、４−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−（Ｎ−メチル−カルバモイル）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−フェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−スルファモイルフェニル、４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−フェニル、４−［Ｎ，Ｎ−（ジメチル）−スルファモイル］−フェニル、４−モルホリノスルホニルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノ−４−メチル−フェニル、３−アミノ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−４−クロロフェニル、４−メトキシ−３−ニトロフェニル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−Ｎ−メチルカルバモイル−チオフェニル、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、キノリン−６−イルまたはイソキノリン−４−イルである；
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ １がフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−または３，５−ジメトキシフェニル、４−モルホリノフェニル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルフェニル、Ｎ，Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニル−３−メチル−フェニル、４−（２−メトキシ−エチル−ピペラジン−１−イル−３−メチル−フェニル、４−ピロリジン−１−カルボニル−３−メチル−フェニル、３−メチル−４−４−メチルピペラジン−１−カルボニル−フェニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−フェニル、４−エチル−ピペラジン−１−イル−３−メチル−フェニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−３−シアノ−フェニル、４−ピペラジン−１−イル−フェニル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル−フェニル、４−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン−１−イル３−メチル−フェニル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル−３−メチル−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−３−メチル−フェニル、４−エチルピペラジン−１−カルボニル−３−メチル−フェニル、４−Ｎ−メチルアミノカルボニル−３−メチルフェニル、４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピペラジン−１−イル−３−メチル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、［２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−フェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−３−メトキシフェニル、４−メチルピペラジン−１−イル−４−メチル−フェニル、４−メチルピペラジン−１−イル−４−メトキシ−フェニル、（３−または４−）−モルホリノメチル−（４−または３−）メチル−フェニル、２−アセチルアミノ−インダン−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−５−イル、４−メチルスルフィニルフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチル−３−メトキシフェニル、３−メタンスルホニルアミノ−フェニル、４−メトキシカルボニル−３−メトキシ−フェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−３−メトキシ−フェニル、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル、４−Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイル−３−メチル−フェニル、１，３−ジメチル−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、４−モルホリノメチル−３−メチル−フェニルであり；
    Ｒ２がフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、４−ヒドロキシメチル−フェニル、４−アミノメチル−フェニル、３−アミノメチル−フェニル、４−アセチルアミノメチル−フェニル、４−メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、３−アセチルアミノメチル−フェニル、３−メタンスルホニルアミノ−メチル−フェニル、４−メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−メチルフェニル、４−メタンスルフィニルメチルフェニル、４−メタンスルホニルメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、２−アミノフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、４−アセチルアミノ−フェニル、３−アセチルアミノ−フェニル、４−メタンスルホニルアミノ−フェニル、４−メタンスルホニルアミノ−フェニル、３−メタンスルホニルアミノ−フェニル、４−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−（Ｎ−メチル−カルバモイル）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−フェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−スルファモイルフェニル、４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−フェニル、４−［Ｎ，Ｎ−（ジメチル）−スルファモイル］−フェニル、４−モルホリノスルホニルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノ−４−メチル−フェニル、３−アミノ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−４−クロロフェニル、４−メトキシ−３−ニトロフェニル、４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、４−Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチルフェニル、３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、３−フルオロ−４−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−４−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−４−［４−アセチル−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル、４−［４−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル−フェニル、４−モルホリン−４−カルボニル−フェニル、（２−または３−）フルオロ−４−モルホリン−４−カルボニル−フェニル、３−メチル−４−モルホリン−４−カルボニル−フェニル、３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−カルボニル−フェニル、４−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル−フェニル、３−フルオロ−４−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル−フェニル、４−モルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、３−フルオロ−４−モルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、［４−モルホリン−４−カルボニル−（１，１，ジメチル）−メチル］−フェニル、４−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、３−フルオロ−４−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−Ｎ−メチルカルバモイル−チオフェニル、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル、キノリン−６−イルまたはイソキノリン−４−イルである；
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 下記化合物名：
    （７−ｍ−トリル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    （７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    （７−ピリジン−３−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    （７−イソキノリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（３−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（４−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（２−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    （７−キノリン−６−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンズアミド；
    ［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゾニトリル；
    ［７−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    Ｎ−メチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
    ｛７−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    Ｎ−メチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンズアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンズアミド；
    Ｎ−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
    ［７−（４−アミノメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    Ｎ−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンジル｝−アセトアミド；
    Ｎ−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド；
    ［７−（３−アミノメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    Ｎ−｛３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンジル｝−アセトアミド；
    [２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルアミド；
    ［７−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［４−（４−アミノ−フェニル）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［４−（３−アミノ−フェニル）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
    ［７−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
    ［７−（４−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
    Ｎ−｛４−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−メタン−スルホンアミド；
    ［７−（３−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン；
    Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−［７−（４−スルファモイル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−［７−（４−スルファモイル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ベンズアミド；
    ４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−メチル−２−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
    ［７−（４−メタンスルフィニルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    （７−ｏ−トリル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゾニトリル；
    （７−ピリジン−２−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンズアミド；
    ［７−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    Ｎ−メチル−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
    ［７−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    Ｎ−｛３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
    の化合物群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 下記化合物名：
    ［７−（３−アミノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
    Ｎ−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド；
    ４−［７−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド；
    ４−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド；
    ［４−（２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−７−イル）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ｛４−［７−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
    ４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド；
    ２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−｛７−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド；
    ２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−｛７−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド；
    ４−［７−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
    ２−（４−｛２−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
    ２−（２−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
    ２−（４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
    （２−フルオロ−４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ４−｛７−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド；
    ４−（７−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド；
    ４−｛７−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド；
    ４−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド；
    （１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−（２−フルオロ−４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−メタノン；
    ４−［７−（４−メタンスルフィニルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド；
    （２−メチル−４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ４−（７−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ−フェニル｝−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド；
    ４−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３−フルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド；
    ２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−｛７−［３−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド；
    ２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−［７−（４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ベンズアミド；
    ［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［７−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
    ｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３−フルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−アミン；
    ｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン；
    ５−｛７−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
    ｛２−フルオロ−４−［２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
    ４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    （４−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン；
    （４−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン；
    （４−｛２−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−アミン；
    ｛４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
    ｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
    ｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−アミン；
    ［４−（２−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−７−イル）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−ベンズアミド；
    ｛４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
    （４−｛２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アミン；
    ｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−アミン；
    （４−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２，６−ジフルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ｛２−メチル−４−［７−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
    ２−（４−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；
    ４−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    ［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
    ［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アミン；
    ［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−アミン；
    （１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−（４−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−メタノン；
    ４−｛７−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−ベンズアミド；
    ４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−ベンズアミド；
    （４−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
    ［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−｛３−メチル−４−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミン；
    ４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−メチル−ベンズアミド；
    ４−（７−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシ−ベンズアミド；
    ２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
    １−（４−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−ピロリジン−２−オン；
    １−｛４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン；
    （４−｛２−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン；
    （２−メチル−４−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン；
    ｛２−フルオロ−４−［２−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
    Ｎ−｛５−［７−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−インダン−２−イル｝−アセトアミド；
    Ｎ−（５−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−インダン−２−イル）−アセトアミド；
    ５−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
    ２−｛４−［２−（４−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
    ［７−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ｛７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ［７−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
    ４−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    １−モルホリン−４−イル−２−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−エタノン；
    モルホリン−４−イル−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−メタノン；
    （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−メタノン；
    ｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−メタノール；
    ４−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−｛７−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［７−（４−スルファモイル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ベンズアミド；
    Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−｛７−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−｛７−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−４−｛７−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−安息香酸メチルエステル；
    ２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛７−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−ベンズアミド；
    ２−メチル−２−（４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；
    ［４−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−アミン；
    ｛４−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−アミン；
    ［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−アミン；
    （４−｛２−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    （４−｛２−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ２−（４−｛２−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；
    ４−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
    ［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニル］−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
    ５−［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    （４−｛２−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−メチル−フェニル）−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン；
    ［７−（３，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
    ｛７−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
    （１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−｛４−［２−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−メタノン；
    ｛２−メチル−４−［２−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ２−メチル−２−｛４−［２−（３−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イル］−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；および
    ４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド
    の化合物群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. ヒトを含む動物の体の処置に使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体物質を含む医薬組成物。
  8. 請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ａ）式（ＩＩ）
    Figure 0005325105
     〔式中、ＸはＮまたはＣＨ、Ｒ１ はフェニル、トリメトキシフェニル、ジメトキシフェニル、モルホリノフェニル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルフェニル、またはＮ，Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイルフェニル、ジメチルアミノカルボニル−メチル−フェニル、２−メトキシ−エチル−ピペラジン−イル−メチル−フェニル、ピロリジン−１−カルボニルメチル−フェニル、メチル−−４−メチルピペラジン−１−カルボニル−フェニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−フェニル、４−エチル−ピペラジン−１−イル−メチル−フェニル、４−メチル−ピペラジン−１−イルシアノ−フェニル、ピペラジン−１−イル−フェニル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル−フェニル、４−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル−メチル−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−メチル−フェニル、４−エチルピペラジン−１−カルボニル−メチル−フェニル、Ｎ−メチルアミノカルボニル−メチルフェニル、４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピペラジン−１−イル−メチル−フェニル、メタンスルホニル−フェニル、［オキソ−ピロリジン−１−イル］−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−メトキシフェニル、４−メチルピペラジン−１−イル−メチル−フェニル、４−メチルピペラジン−１−イル−メトキシ−フェニル、モルホリノメチル−メチル−フェニル、アセチルアミノ−インダン−イル、オキソ−２，３−ジヒドロインドール−イル、メチルスルフィニルフェニル、メトキシフェニル、メチル−メトキシフェニル、メタンスルホニルアミノ−フェニル、メトキシカルボニル−メトキシ−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−メトキシ−フェニル、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メチル−フェニル、Ｎ−２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイル−メチル−フェニル、１，３−ジメチル−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、またはモルホリノメチル−メチル−フェニル、Ｒ３およびＲ４は水素であり、そしてＨａｌはハロである〕
    の化合物を鈴木カップリング条件下で式（ＩＩＩ）
    Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２ （ＩＩＩ）
    〔式中、Ｒ２はフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、アミノメチル−フェニル、アセチル−アミノメチル−フェニル、メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、（Ｎ−メチルカルバモイル）−メチルフェニル、メタンスルフィニルメチルフェニル、メタンスルホニルメチルフェニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、アセチルアミノ−フェニル、メタンスルホニルアミノ−フェニル、カルバモイルフェニル、（Ｎ−メチル−カルバモイル）−フェニル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−フェニル、メタンスルホニルフェニル、スルファモイルフェニル、（Ｎ−メチルスルファモイル）−フェニル、［Ｎ，Ｎ−（ジメチル）−スルファモイル］−フェニル、モルホリノスルホニルフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、アミノ−４−メチル−フェニル、アミノ−４−メトキシフェニル、アミノ−４−クロロフェニル、メトキシ−３−ニトロフェニル、モルホリン−４−イルメチル−フェニル、メチル−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、フルオロ−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチルフェニル、３，５−ジフルオロ−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、フルオロ−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル−フェニル、トリフルオロメチル−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−［アセチル−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、［メチル−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、イミダゾール−１−イルメチル−フェニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル−フェニル、モルホリン−４−カルボニル−フェニル、フルオロ−モルホリン−４−カルボニル−フェニル、メチル−モルホリン−４−カルボニル−フェニル、３，５−ジフルオロ−モルホリン−４−カルボニル−フェニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル−フェニル、フルオロ−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル−フェニル、モルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、フルオロ−モルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、［モルホリン−４−カルボニル−（１，１，ジメチル）−メチル］−フェニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、フルオロ−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、２Ｈ−ピラゾール−イル、Ｎ−メチルカルバモイル−チオフェニル、ピリジル、メトキシ−ピリジン−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾル−イル、キノリン−イルまたはイソキノリン−イルである〕
    のボロン酸またはその反応性誘導体と反応させること、または
    ｂ）式（ＩＩ）
    Figure 0005325105
     〔式中、Ｘ、Ｒ１ はフェニル、トリメトキシフェニル、ジメトキシフェニル、モルホリノフェニル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルフェニル、またはＮ，Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイルフェニル、ジメチルアミノカルボニル−メチル−フェニル、（２−メトキシ−エチル−ピペラジン−イル−メチル−フェニル、ピロリジン−１−カルボニルメチル−フェニル、メチル−−４−メチルピペラジン−１−カルボニル−フェニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−フェニル、４−エチル−ピペラジン−１−イル−メチル−フェニル、４−メチル−ピペラジン−１−イルシアノ−フェニル、ピペラジン−１−イル−フェニル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル−フェニル、４−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メチル−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−メチル−フェニル、４−エチルピペラジン−１−カルボニル−メチル−フェニル、Ｎ−メチルアミノカルボニル−メチルフェニル、４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピペラジン−１−イル−メチル−フェニル、メタンスルホニル−フェニル、［オキソ−ピロリジン−１−イル］−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−メトキシフェニル、４−メチルピペラジン−１−イル−メチル−フェニル、４−メチルピペラジン−１−イル−メトキシ−フェニル、モルホリノメチル−メチル−フェニル、アセチルアミノ−インダン−イル、オキソ−２，３−ジヒドロインドール−イル、メチルスルフィニルフェニル、メトキシフェニル、メチル−メトキシフェニル、メタンスルホニルアミノ−フェニル、メトキシカルボニル−メトキシ−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−メトキシ−フェニル、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−メチル−フェニル、Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイル−メチル−フェニル、１，３−ジメチル−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、モルホリノメチル−メチル−フェニルであり、Ｒ３およびＲ４ は水素であり、そしてＨａｌはハロである〕
    の化合物をStilleカップリング条件下で式（ＩＩＩ*）
    Ｒ２−Ｓｎ（ａｌｋ）３ （ＩＩＩ*）
    〔式中、Ｒ２はフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、アミノメチル−フェニル、アセチル−アミノメチル−フェニル、メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、（Ｎ−メチルカルバモイル）−メチルフェニル、メタンスルフィニルメチルフェニル、メタンスルホニルメチルフェニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、アセチルアミノ−フェニル、メタンスルホニルアミノ−フェニル、カルバモイルフェニル、（Ｎ−メチル−カルバモイル）−フェニル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−フェニル、メタンスルホニルフェニル、スルファモイルフェニル、（Ｎ−メチルスルファモイル）−フェニル、［Ｎ，Ｎ−（ジメチル）−スルファモイル］−フェニル、モルホリノスルホニルフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、アミノ−４−メチル−フェニル、アミノ−４−メトキシフェニル、アミノ−４−クロロフェニル、メトキシ−３−ニトロフェニル、モルホリン−４−イルメチル−フェニル、メチル−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、フルオロ−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチルフェニル、３，５−ジフルオロ−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、フルオロ−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル−フェニル、トリフルオロメチル−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−［アセチル−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、［メチル−ピペラジン−１−イル］メチル−フェニル、イミダゾール−１−イルメチル−フェニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル−フェニル、モルホリン−４−カルボニル−フェニル、フルオロ−モルホリン−４−カルボニル−フェニル、メチル−モルホリン−４−カルボニル−フェニル、３，５−ジフルオロ−モルホリン−４−カルボニル−フェニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル−フェニル、フルオロ−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル−フェニル、モルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、フルオロ−モルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、［モルホリン−４−カルボニル−（１，１，ジメチル）−メチル］−フェニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、フルオロ−Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニルメチル−フェニル、２Ｈ−ピラゾール−イル、Ｎ−メチルカルバモイル−チオフェニル、ピリジル、メトキシ−ピリジン−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾル−イル、キノリン−イルまたはイソキノリン−イルであり、ａｌｋはＣ １ −Ｃ ７ −アルキルである〕
    の有機スズ化合物と反応させること、
    および所望により、得られた式（Ｉ）の化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に変換すること、得られた式（Ｉ）の化合物の塩を異なるその塩に変換すること、得られた遊離形の式（Ｉ）の化合物をその塩に変換すること、および／または得られた式（Ｉ）の化合物の１個の異性体を１個以上の異なる得られた式Ｉの異性体から分離すること；
    を含む方法。
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