CN101516860A - 可用作janus激酶抑制剂的苯并唑和唑并吡啶 - Google Patents

可用作janus激酶抑制剂的苯并唑和唑并吡啶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及以右给出的式I的2，7－二取代的苯并噁唑和2，4－二取代的噁唑并[5，4－c]吡啶化合物及其盐、其制备方法、其在治疗人体或动物体的方法中的应用、用于治疗(包括预防)动物体、尤其是人体(尤其是就增殖性疾病而言)的这些化合物、其单独或与一种或多种其它具有药物活性的化合物组合在治疗尤其是蛋白酪氨酸激酶介导的疾病(例如肿瘤疾病)中或者在制备用于治疗这类疾病的药物制剂中的用途、治疗这类疾病的方法以及用于治疗如提到的疾病的药物制剂。该化合物具有式I结构，其中各符号如说明书中所定义。该化合物抑制例如JAK2和JAK3。

Description

可用作JANUS激酶抑制剂的苯并唑和唑并吡啶
本发明涉及以下给出的式I的2，7-二取代的苯并噁唑和2，4-二取代的噁唑并[5，4-c]吡啶化合物及其盐、其制备方法、其在治疗人体或动物体的方法中的应用、用于治疗(包括预防)动物体、尤其是人体(尤其是就增殖性疾病而言)的这些化合物、其单独或与一种或多种其它具有药物活性的化合物组合在治疗尤其是蛋白酪氨酸激酶介导的疾病(例如肿瘤疾病)中或者在制备用于治疗这类疾病的药物制剂中的用途、治疗这类疾病的方法以及用于治疗如提到的疾病的药物制剂。
Janus激酶(JAK)形成具有4个成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的细胞内蛋白酪氨酸激酶家族。这些激酶在介导可引起包括细胞增殖、分化和细胞凋亡在内的多种生物反应的细胞因子受体信号传导中是重要的。在小鼠中的敲除实验已经表明JAK在血细胞生成中是尤其重要的。此外，还表明JAK2参与骨髓增生性疾病和癌症。已经在血液学恶性疾病以及某些实体瘤中观察到了经由染色体重排和/或丧失负JAK/STAT(STAT＝信号转导和活化因子)途径调节剂的JAK2激活。
现在已经发现，以下描述的式I的2，7-取代的苯并噁唑和2，4-二取代的噁唑并[5，4-c]吡啶化合物具有有利的药理学性质，它们抑制例如Janus激酶如JAK2激酶和/或JAK3-(还有JAK-1-)激酶的酪氨酸激酶活性。因此，式I化合物例如适用于治疗依赖于JAK2(和/或JAK3)激酶的酪氨酸激酶活性的疾病，尤其是增殖性疾病，例如肿瘤疾病、白血病、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和骨髓纤维化伴骨髓外化生。通过抑制JAK-3激酶，本发明的化合物还具有作为免疫抑制剂的功效，例如用于治疗疾病如器官移植排斥、红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、皮炎、节段性回肠炎、1型糖尿病和1型糖尿病并发症。
本发明涉及式I化合物或其盐，
其中：
X是N或CR5，其中R5是卤代基、氰基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；
R1是未取代或取代的芳基或者是未取代或取代的杂环基；且
R2是未取代或取代的芳基或者是未取代或取代的杂环基，它通过环碳原子(与式I中苯并噁唑环的7位上的碳或者(如果X是N的话)与式I的噁唑并吡啶环中4位上的碳)结合；
R3是氰基、羟基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；且
R4是羟基、氨基或者优选是氢。
优选本发明涉及如下定义的式I化合物或其可药用盐，其中：
X是CR5或N，其中R5是卤代基、氰基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；
R1是未取代或取代的芳基或者是未取代或取代的杂环基，R1尤其是苯基、萘基、茚满基、吡啶基、氧代-1H-吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基或氧代-二氢吲哚基，其各自通过环碳原子结合并且是未取代的或被1至3个独立地选自如下的部分所取代：C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吗啉代基-C1-C7-烷基、硫吗啉代基-C1-C7-烷基、S-单-或S，S-二氧代-硫吗啉代基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷子基、氧代-吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代基、硫吗啉代基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉代基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基、吗啉-1-羰基、硫吗啉-1-羰基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷烃磺酰基、C1-C7-烷烃亚磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基；
R2是苯基、萘基、茚满基、吡啶基、氧代-1H-吡啶基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、氧代-二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基或1H-苯并咪唑基，其各自通过环碳原子结合并且是未取代的或者被1至3个独立地选自如下的部分所取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷酰基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、氧代-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-羰基-C1-C7-烷基、哌啶-1-羰基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷基、吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、硫吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基或C3-C10-环烷基)-氧代-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吗啉代基-C1-C7-烷基、硫吗啉代基-C1-C7-烷基、S-单-或S，S-二氧代-硫吗啉代基-C1-C7-烷基、咪唑-1-基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷子基、氧代-吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代基、硫吗啉代基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉代基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基、吗啉-1-羰基、硫吗啉-1-羰基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷烃磺酰基、C1-C7-烷烃亚磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、S-氧代-硫吗啉代基磺酰基、S，S-二氧代硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基；优选在间位、(更优选取代一次)在间位(优选取代最多一次)和对位或在对位被取代；
R3是氰基、羟基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；且
R4是羟基、氨基或者优选是氢。
还优选本发明涉及如下定义的式I化合物或其可药用盐，其中：
X是CR5或N，其中R5是卤代基、氰基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；
R1是未取代或取代的芳基或者是未取代或取代的杂环基；
R2是苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基或1H-苯并咪唑基，其各自通过环碳原子结合并且是未取代的或者被1至3个独立地选自如下的部分所取代：C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基、磺基、C1-C7-烷烃磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基；优选在间位、(更优选取代一次)在间位(优选取代最多一次)和对位或在对位被取代；
R3是氰基、羟基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；且
R4是羟基、氨基或者优选是氢。
更优选本发明涉及如下定义的式I化合物或其可药用盐，其中：
X是CR5或N，其中R5是卤代基、氰基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；
R1是未取代或取代的芳基或者是未取代或取代的杂环基；
R2是苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基或1H-苯并咪唑基，其各自通过环碳原子结合并且是未取代的或被1至3个独立地选自如下的部分所取代：C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基、磺基、C1-C7-烷烃磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基；
R3是氰基、羟基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；且
R4是羟基、氨基或者优选是氢。
本发明非常尤其涉及式I化合物或其可药用盐，其中：
X是CH或N；
R1是苯基、(尤其是3，4，5-)三甲氧基苯基＊、(尤其是3，4-或3，5-)二甲氧基苯基＊、(尤其是4-)吗啉代基苯基、(尤其是4-)N-(2-甲氧基乙基)-氨甲酰基苯基＊或(尤其是4-)N，N-(2-二甲基氨基-乙基)-氨甲酰基苯基＊、(尤其是4-)二甲基氨基羰基-(尤其是3-)甲基-苯基＊、(尤其是4-)-(优选4-)-(2-甲氧基-乙基-哌嗪-(尤其是1-)基-(尤其是3-)-甲基-苯基、(尤其是4-)吡咯烷-1-羰基-(尤其是3-)甲基-苯基＊、(尤其是3-)甲基-(尤其是4-)-4-甲基哌嗪-1-羰基-苯基、(尤其是3-或4-)4-甲基-哌嗪-1-基-苯基＊、(尤其是4-)-4-乙基-哌嗪-1-基-(尤其是3-)甲基-苯基＊、(尤其是4-)-4-甲基-哌嗪-1-基-(尤其是3-)氰基-苯基、(尤其是4-)-哌嗪-1-基-苯基、(尤其是4-)-4-环丙基-哌嗪-1-基-苯基、(尤其是4-)-4-(2-二甲基氨基乙基)-哌嗪-1-基-(尤其是3-)甲基-苯基＊、(尤其是4-)4-异丙基-哌嗪-1-基)-(尤其是3-)甲基-苯基＊、(尤其是4-)N，N-二乙基氨基羰基-(尤其是3-)甲基-苯基＊、(尤其是4-)4-乙基哌嗪-1-羰基-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是4-)-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是4-)N-甲基氨基羰基-(尤其是3-)甲基苯基、(尤其是4-)-4-(3，3，3-三氟丙基)-哌嗪-1-基-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是4-)-4-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基-氨基羰基-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是4-)-甲磺酰基-苯基＊、(尤其是4-)[(尤其是2-)-氧代-吡咯烷-1-基]-苯基、(尤其是4-)N，N-二乙基氨基羰基-(尤其是3-)甲氧基苯基、(尤其是3-)-4-甲基哌嗪-1-基-(尤其是4-)甲基-苯基、(尤其是3-)-4-甲基哌嗪-1-基-(尤其是4-)甲氧基-苯基＊、(尤其是3-或4-)-吗啉代基甲基-(尤其是4-或3-)甲基-苯基、(尤其是2-)乙酰基氨基-茚满-(尤其是5-)基、(尤其是2-)氧代-2，3-二氢吲哚-(尤其是5-)基、(尤其是4-)甲基亚磺酰基苯基、(尤其是4-)甲氧基苯基、(尤其是4-)甲基-(尤其是3-)甲氧基苯基、(尤其是4-)-N-(2-甲氧基乙基)-氨基羰基-苯基、(尤其是4-)N，N-二甲基氨甲酰基-苯基、(尤其是3-)甲磺酰基氨基-苯基、(尤其是4-)甲氧基羰基-(尤其是3-)甲氧基-苯基、(尤其是4-)N，N-二甲基氨甲酰基-(尤其是3-)甲氧基-苯基、(尤其是4-)-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(尤其是3-)甲基-苯基＊、(尤其是4-)-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基乙基)-N-甲基-氨甲酰基-(尤其是3-)甲基-苯基＊、1，3-二甲基-氧代-1H-吡啶-5-基、(尤其是3-或4-)吗啉代基-(尤其是4-或3-)甲基-苯基＊、(尤其是4-)吗啉代基甲基-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是4-)吗啉-1-羰基-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是4-)-N-2-(甲氧基乙基)氨基羰基-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是4-)-N-(3-N’，N’-二甲基氨基丙基)氨基-羰基-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是5-)-甲基-(尤其是6-)甲氧基-吡啶-3-基、(尤其是4-)二甲基氨甲酰基-(尤其是3，5-)二甲基-苯基、(尤其是4-)二甲基氨甲酰基-(尤其是3-)乙基-苯基、(尤其是4-(4-)N，N-二甲基氨甲酰基-(尤其是3-)甲基-苯基或(尤其是4-)吗啉代基-(尤其是3-)氰基-苯基；
R2是苯基、(尤其是4-)甲基苯基、(尤其是3-)甲基苯基、(尤其是2-)甲基苯基、(尤其是4-)-羟基甲基-苯基、(尤其是4-)氨基甲基-苯基、(尤其是3-)氨基甲基-苯基、(尤其是4-)乙酰基氨基甲基-苯基＊、(尤其是4-)甲磺酰基氨基甲基-苯基、(尤其是3-)乙酰基氨基甲基-苯基、(尤其是3-)甲磺酰基氨基甲基-苯基＊、(尤其是4-)甲磺酰基氨基甲基-苯基、(尤其是4-)(N-甲基氨甲酰基)-甲基苯基＊、(尤其是4-)甲基亚磺酰基甲基苯基、(尤其是4-)甲磺酰基甲基苯基、(尤其是3-)氯苯基、(尤其是3-)羟基苯基、(尤其是4-)甲氧基苯基、(尤其是3-)甲氧基苯基＊、(尤其是2-)甲氧基苯基、(尤其是4-)氨基苯基、(尤其是3-)氨基苯基、(尤其是2-)氨基苯基、(尤其是3-)N-甲基氨基-苯基、(尤其是4-)N，N-二甲基氨基-苯基＊、(尤其是4-)乙酰基氨基-苯基、(尤其是3-)乙酰基氨基-苯基、(尤其是4-)甲磺酰基氨基-苯基＊、(尤其是4-)甲磺酰基氨基-苯基、(尤其是3-)甲磺酰基氨基-苯基＊、(尤其是4-)氨甲酰基苯基、(尤其是3-)氨甲酰基苯基、(尤其是4-)(N-甲基-氨甲酰基)-苯基、(尤其是4-)(N，N-二甲基-氨甲酰基)-苯基、(尤其是4-)甲磺酰基苯基＊、(尤其是3-)甲磺酰基苯基、(尤其是4-)氨磺酰基苯基＊、(尤其是4-)(N-甲基氨磺酰基)-苯基＊、(尤其是4-)[N，N-(二甲基)-氨磺酰基]-苯基、(尤其是4-)吗啉代基磺酰基苯基、(尤其是4-)氰基苯基、(尤其是3-)氰基苯基、(尤其是3-)硝基苯基、(尤其是3-)氨基-4-甲基-苯基、(尤其是3-)氨基-4-甲氧基苯基、(尤其是3-)氨基-4-氯苯基、(尤其是4-)甲氧基-3-硝基苯基、(尤其是4-)吗啉-4-基甲基-苯基、(尤其是3-)甲基-(尤其是4-)吗啉-4-基甲基-苯基＊、(尤其是3-)氟-(尤其是4-)吗啉-4-基甲基-苯基＊、(尤其是4-)S，S-二氧代-硫吗啉-4-基甲基苯基＊、(尤其是3，5-)二氟-(尤其是4-)吗啉-4-基甲基-苯基、(尤其是3-)氟-(尤其是4-)S，S-二氧代硫吗啉-4-基甲基-苯基＊、(尤其是3，5-)二氟-(尤其是4-)S，S-二氧代硫吗啉-4-基甲基-苯基＊、(尤其是3-)三氟甲基-(尤其是4-)吗啉-4-基甲基-苯基、(尤其是3，5-)二氟-(尤其是4-)[(优选4-)乙酰基-哌嗪-1-基]甲基-苯基、(尤其是3，5-)二氟-(尤其是4-)(优选4-)哌嗪-1-基]甲基-苯基、(尤其是4-)[(优选4-)甲基-哌嗪-1-基]甲基-苯基、(尤其是3，5-)二氟-(尤其是4-)[(尤其是3-)氧代-哌嗪-1-基]甲基-苯基(尤其是3，5-)二氟-(尤其是4-)[(优选4-)甲基-(尤其是3-)氧代-哌嗪-1-基]甲基-苯基、(尤其是4-)咪唑-1-基甲基-苯基、(尤其是4-)-4-甲基哌嗪-1-羰基-苯基、(尤其是4-)吗啉-4-羰基-苯基＊、(尤其是2-或3-)氟-(尤其是4-)吗啉-4-羰基-苯基＊、(尤其是3-)甲基-(尤其是4-)吗啉-4-羰基-苯基＊、(尤其是3，5-)二氟-(尤其是4-)吗啉-4-羰基-苯基、(尤其是4-)S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基-苯基、(尤其是3-)-氟-(尤其是4-)S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基-苯基＊、(尤其是4-)吗啉-4-羰基甲基-苯基＊、(尤其是3-)氟-(尤其是4-)吗啉-4-羰基甲基-苯基＊、[(尤其是4-)吗啉-4-羰基-(1，1，二甲基)-甲基]-苯基、(尤其是4-)S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基甲基-苯基＊、(尤其是3-)氟-(尤其是4-)S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基甲基-苯基＊、2H-吡唑-(尤其是3-)基、(尤其是5-)N-甲基氨甲酰基-噻吩基、(尤其是4-)吡啶基、(尤其是3-)吡啶基、(尤其是2-)吡啶基、(尤其是6-)甲氧基-吡啶-(尤其是3-)基、1H-苯并咪唑-(尤其是5-)基、喹啉-(尤其是6-)基或异喹啉-(尤其是4-)基，(其中标有星号(＊)的部分是尤其优选的，正如其中在“尤其是”后给出位置的部分那样)，且
R3和R4各自是氢。
本发明尤其还涉及式I化合物或其可药用盐，其中：
X是CH或N；
R1是(尤其是3，4，5-)三甲氧基苯基、(尤其是3，4-或3，5-)二甲氧基苯基、(尤其是4-)吗啉代基苯基、(尤其是4-)N-(2-甲氧基乙基)-氨甲酰基苯基或(尤其是4-)N，N-(2-二甲基氨基-乙基)-氨甲酰基苯基；
R2是苯基、(尤其是4-)甲基苯基、(尤其是3-)甲基苯基、(尤其是2-)甲基苯基、(尤其是4-)氨基甲基-苯基、(尤其是3-)氨基甲基-苯基、(尤其是4-)乙酰基氨基甲基-苯基＊、(尤其是4-)甲磺酰基氨基甲基-苯基、(尤其是3-)乙酰基氨基甲基-苯基、(尤其是3-)甲磺酰基氨基甲基-苯基、(尤其是4-)甲磺酰基氨基甲基-苯基、(尤其是4-)(N-甲基氨甲酰基)-甲基苯基、(尤其是4-)甲基亚磺酰基甲基苯基、(尤其是4-)甲磺酰基甲基苯基、(尤其是3-)氯苯基、(尤其是3-)羟基苯基、(尤其是4-)甲氧基苯基、(尤其是3-)甲氧基苯基＊、(尤其是2-)甲氧基苯基、(尤其是4-)氨基苯基、(尤其是3-)氨基苯基、(尤其是2-)氨基苯基、(尤其是3-)N-甲基氨基-苯基、(尤其是4-)N，N-二甲基氨基-苯基、(尤其是4-)乙酰基氨基-苯基、(尤其是3-)乙酰基氨基-苯基、(尤其是4-)甲磺酰基氨基-苯基＊、(尤其是4-)甲磺酰基氨基-苯基、(尤其是3-)甲磺酰基氨基-苯基＊、(尤其是4-)氨甲酰基苯基、(尤其是3-)氨甲酰基苯基、(尤其是4-)(N-甲基-氨甲酰基)-苯基、(尤其是4-)(N，N-二甲基-氨甲酰基)-苯基、(尤其是4-)甲磺酰基苯基＊、(尤其是3-)甲磺酰基苯基、(尤其是4-)氨磺酰基苯基＊、(尤其是4-)(N-甲基氨磺酰基)-苯基、(尤其是4-)[N，N-(二甲基)-氨磺酰基]-苯基、(尤其是4-)吗啉代基磺酰基苯基、(尤其是4-)氰基苯基、(尤其是3-)氰基苯基、(尤其是3-)硝基苯基、(尤其是3-)氨基-4-甲基-苯基、(尤其是3-)氨基-4-甲氧基苯基、(尤其是3-)氨基-4-氯苯基、(尤其是4-)甲氧基-3-硝基苯基、2H-吡唑-(尤其是3-)基、(尤其是5-)N-甲基氨甲酰基-噻吩基、(尤其是4-)吡啶基、(尤其是3-)吡啶基、(尤其是2-)吡啶基、(尤其是6-)甲氧基-吡啶-(尤其是3-)基、1H-苯并咪唑-(尤其是5-)基、喹啉-(尤其是6-)基或异喹啉-(尤其是4-)基，(其中标有星号(＊)的部分是尤其优选的，正如其中在“尤其是”后给出位置的部分那样)，且
R3和R4各自是氢。
本发明尤其涉及实施例中给出的式I化合物以及其中描述的制备方法。
上下文中所用的通用术语优选在本公开内容的上下文中具有以下含义，另有说明除外(其中在上文或下文被描述为优选的实施方案中的一个或多个直至所有更通用的表述可以被更具体的定义所替换，由此分别产生本发明的更优选的实施方案)：
当使用复数形式(例如多种化合物、盐)时，这包括单数(例如单一化合物、单一盐)。“化合物”不排除(例如在药物制剂中)存在一种以上的式I化合物(或其盐)。
任意不对称碳原子(例如在带有具有不对称碳原子的取代基的式I化合物中)可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型、优选以(R)-或(S)-构型而存在。因此化合物可以作为异构体的混合物或作为纯异构体、优选作为对映异构纯的非对映异构体而存在。
当互变异构形式是可能的时，本发明还涉及互变异构体。
前缀“低级”或“C1-C7”表示具有最多且包括最大值7个碳原子、尤其是最多且包括最大值4个碳原子的基团，所述基团是直链的或者是具有一个或多个分支的支链。
C1-C7-烷基优选是具有1至7个且包括1和7个、优选具有1至4个且包括1和4个的烷基，并且是直链或支链的；优选低级烷基是丁基如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、丙基如正丙基或异丙基、乙基或优选甲基。
卤素(或卤代基)尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
杂环基通过环碳原子结合表示它不通过氮原子与式I分子的剩余部分结合(即，与中心苯并噁唑环的7位结合，或者如果X是N的话则与中心噁唑并吡啶环的4位结合)。
在未取代或取代的芳基中，芳基优选是具有6至14个环碳原子、更优选具有6至10个环碳原子的芳香族部分，例如苯基或萘基，它是未取代的或被一个或多个、优选最多3个、更优选最多2个独立地选自如下的取代基所取代：如下所述的未取代或取代的杂环基，尤其是吡咯烷基如吡咯烷子基、氧代吡咯烷基如氧代吡咯烷子基、C1-C7-烷基-吡咯烷基、2，5-二-(C1-C7烷基)吡咯烷基如2，5-二-(C1-C7烷基)-吡咯烷子基、四氢呋喃基、噻吩基、C1-C7-烷基吡唑烷基、吡啶基、C1-C7-烷基哌啶基、哌啶子基，被如下基团取代的哌啶子基：氨基或者N-单-或N，N-二-[低级烷基、苯基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-低级烷基]-氨基，通过环碳原子结合的未取代或N-低级烷基取代的哌啶基，哌嗪子基、低级烷基哌嗪子基、吗啉代基、硫吗啉代基、S-氧代-硫吗啉代基或S，S-二氧代硫吗啉代基；C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、单-至三-[C1-C7-烷基、卤代和/或氰基]-苯基或单-至三-[C1-C7-烷基、卤代和/或氰基]-萘基；C3-C8-环烷基、单-至三-[C1-C7-烷基和/或羟基]-C3-C8-环烷基；卤代基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、(低级烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低级烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、萘甲酰基氧基、甲酰基(CHO)、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基，例如，苯基-或萘基-低级烷氧基羰基如苄氧基羰基；C1-C7-烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨甲酰基如N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基，其中取代基选自低级烷基、(低级烷氧基)-低级烷基和羟基-低级烷基；脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-低级烷硫基、低级烷基-苯硫基、低级烷基-萘硫基、卤素-低级烷硫基、磺基(-SO3H)、低级烷烃磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基-磺酰基如三氟甲磺酰基；磺酰氨基(sulfonamido)、苯并磺酰氨基(benzosulfonamido)、叠氮基、叠氮基-C1-C7-烷基且尤其是叠氮基甲基、C1-C7-烷烃磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基；其中以上提到的苯基或萘基(还有在苯氧基或萘氧基中的苯基或萘基)作为取代的烷基(或还有本文提到的取代的芳基、杂环基等)的取代基或取代基的一部分各自本身是未取代的或被一个或多个、例如最多3个、优选1或2个独立地选自如下的取代基所取代：卤代基且尤其是氟、氯、溴或碘、卤代-低级烷基如三氟甲基、羟基、低级烷氧基、叠氮基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基和/或C1-C7-烷酰基)-氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。
在优选的实施方案中，取代的芳基的取代基是最多3个独立地选自如下的取代基：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基或C3-C10-环烷基)-氧代-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吗啉代基-C1-C7-烷基、硫吗啉代基-C1-C7-烷基、S-单-或S，S-二氧代-硫吗啉代基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷酰基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、氧代-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、咪唑-1-基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-羰基-C1-C7-烷基、哌啶-1-羰基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷基、吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、硫吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷子基、氧代-吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代基、硫吗啉代基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉代基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基、吗啉-1-羰基、硫吗啉-1-羰基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷烃磺酰基、C1-C7-烷烃亚磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、S-氧代-硫吗啉代基磺酰基、S，S-二氧代硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基。
对于R1，未取代或取代的芳基优选是苯基、萘基或茚满基，其各自是未取代的或被1至3个独立地选自如下的部分所取代：C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吗啉代基-C1-C7-烷基、硫吗啉代基-C1-C7-烷基、S-单-或S，S-二氧代-硫吗啉代基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷子基、氧代-吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代基、硫吗啉代基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉代基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基、吗啉-1-羰基、硫吗啉-1-羰基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷烃磺酰基、C1-C7-烷烃亚磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基；例如，它可以优选是被一个或多个、尤其是1至4个独立地选自如下的取代基所取代的苯基或萘基：C1-C7-烷氧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、N-单-或N，N-二-{[未取代的、N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-取代的]-氨甲酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、哌啶子基、哌嗪子基、N-C1-C7-烷基哌嗪子基、吗啉代基、硫吗啉代基、S-氧代硫吗啉代基和S，S-二氧代硫吗啉代基，对于R2，未取代或取代的芳基优选是未取代的或者被一个或多个、尤其是最多3个、更尤其是最多2个取代基所取代的苯基或萘基，优选不在邻位取代，更优选被不多于一个取代基在间位取代，最优选被一个取代基在间位和/或一个取代基在对位取代，最优选被一个取代基在间位或尤其是一个取代基在对位取代，其中取代基独立地选自：C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基、C1-C7-烷烃磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基-磺酰基、氰基和硝基。
对于未取代或取代的芳基R2，R2优选是未取代的或者被1至3个独立地选自如下的部分所取代的苯基：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷酰基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、氧代-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-羰基-C1-C7-烷基、哌啶-1-羰基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷基、吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、硫吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基或C3-C10-环烷基)-氧代-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吗啉代基-C1-C7-烷基、硫吗啉代基-C1-C7-烷基、S-单-或S，S-二氧代-硫吗啉代基-C1-C7-烷基、咪唑-1-基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷子基、氧代-吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代基、硫吗啉代基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉代基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基、吗啉-1-羰基、硫吗啉-1-羰基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷烃磺酰基、C1-C7-烷烃亚磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、S-氧代-硫吗啉代基磺酰基、S，S-二氧代硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基；优选在间位、(更优选取代一次)在间位(优选取代最多一次)和对位或在对位取代。
在未取代或取代的杂环基中，杂环基优选是不饱和的(＝环中带有最高可能数目的共轭双键)、饱和的或部分饱和的杂环基团并且优选是单环或者在本发明的更广泛的方面是二环或三环；具有3至24个、更优选4至16个、最优选4至10个且最优选6个环原子；其中一个或多个、优选1至4个、尤其是1或2个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所替换，键合环优选具有4至12个、尤其是5至7个环原子；该杂环基团(杂环基)是未取代的或被一个或多个、尤其是1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自以上对取代的烷基所定义的取代基；并且其中杂环基尤其是选自如下的杂环基：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮丙啶基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫吗啉基、吲嗪基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、尤其是1，4-二氮杂环庚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl(香豆基)、吲唑基、***基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基、色满基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基，这些基团各自是未取代的或被一个或多个、优选最多3个选自以上对取代的芳基所提到的那些和/或选自氧代基的取代基所取代。
对于R1，未取代或取代的杂环基优选是吡咯基、氧代-吡咯基、2，3-二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢吲哚基或1H-吡啶-2-酮基，其各自是未取代的或被1至3个独立地选自以上对未取代或取代的芳基R1所提到的那些的取代基所取代。
对于R2，未取代或取代的杂环基优选是吡啶基、吡唑基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基或1H-苯并咪唑基，其各自是未取代的或被1至3个部分所取代，所述的部分独立地选自以上作为芳基R2的取代基所提到的那些，或者尤其选自C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基、C1-C7-烷烃磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基。
X优选是CH(尤其是对于式I的JAK2抑制剂而言)或优选是N(尤其是对于式I的JAK3抑制剂而言)。
在R2中，优选在邻位和在间位有不多于一个取代基(如果根本存在取代基的话)存在。即，取代基优选在对位存在并且不多于一个在邻位-和间位存在。
作为R3和R4，分别尤其优选氢。
“治疗”既包括预防性治疗、也包括治疗性治疗。
蛋白酪氨酸激酶(尤其是JAK2和/或JAK3激酶)介导的疾病尤其是以有益的方式(例如改善一种或多种症状、延缓疾病发作、直至从疾病中暂时或完全治愈)对抑制蛋白酪氨酸激酶、尤其是抑制JAK(优选JAK2和/或JAK3)激酶或TYK2、更尤其是抑制JAK2激酶(其中在所治疗的疾病中，尤其是增殖性疾病、例如肿瘤疾病、白血病、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和骨髓纤维化伴骨髓外化生可以被提到)和/或JAK3激酶(其中可以作为优选项提到的优选是诸如器官移植排斥、红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、皮炎、节段性回肠炎、1型糖尿病和1型糖尿病并发症的疾病的治疗(例如通过免疫抑制))有响应的这类紊乱。
盐(它(由“或其盐”表示)可以单独或与游离式I化合物混合而存在)优选是可药用盐。
这类盐由具有碱性氮原子的式I化合物优选用有机或无机酸来形成，例如形成酸加成盐，尤其是可药用盐。适宜的无机酸例如有氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如有羧酸或磺酸如富马酸或甲磺酸。
对于分离或纯化目的，也有可能使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅采用可药用盐或游离化合物(当可以药物制剂的形式应用时)，因此这些是优选的。
鉴于游离形式的新化合物和其盐形式(包括例如在新化合物的纯化或鉴定中可以用作中间体的那些盐)的新化合物之间的密切关系，上下文中对游离化合物的任何称谓可以适宜和有利地理解为还指相应的盐。
其式I化合物具有如上下文所述的有价值的药理学性质。
它们抑制多种蛋白酪氨酸激酶，尤其是JAK2和/或JAK3-受体酪氨酸激酶。
本发明的化合物作为JAK2-受体酪氨酸激酶活性的抑制剂的效能可以证明如下(“实施例中所给试验的供选方法”)：
包含JAK2蛋白的氨基酸结构域ASP751-VAL1129的杆状病毒可由ProQinase(弗莱堡，德国)得到。病毒如下放大规模：从转染的细胞培养物收集含病毒的培养基并用于感染以提高其滴度。将两轮感染后得到的含病毒的培养基用于大规模蛋白表达。对于大规模蛋白表达，将100cm2圆形组织培养板以5×107个细胞/板接种，用1mL含病毒的培养基(约5MOI)感染。3天后，从板上刮取细胞并以500rpm离心5min。将从10-20块100cm2板得到的细胞沉淀物重新混悬于50mL冰冷的裂解缓冲液(25mMTris-HCl，pH7.5，2mM EDTA，1％NP-40，1mM DTT，1mMP MSF)中。将细胞在冰上搅拌15min，然后以5000rpm离心20min。蛋白质通过将离心的细胞裂解物装载至2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱并用10mL的25mM Tris-HCl，pH7.5，2mMEDTA，1mM DTT，200mM NaCl洗涤三次进行纯化。然后将GST-标记蛋白通过应用10次(每次1mL)25mM Tris-HCl，pH7.5，10mM还原型谷胱甘肽，100mM NaCl，1mM DTT，10％甘油洗脱出，于-70℃储存。
在有或无抑制剂的存在下，测定33P从[γ33P]ATP向适当底物中的掺入来测定JAK2的活性[Garcia-Echeverria C，Pearson MA，Marti A等人(2004)一种新的强效选择性IGF-IR激酶抑制剂NVP-AEW541的体内抗肿瘤活性，Cancer Cell；5：231-239]。将受试化合物溶于DMSO(10mM)中并贮存于-20℃。用DMSO新鲜制备系列稀释液，所述系列稀释液比试验溶液浓1000倍(“预稀释板”)。将它们进一步用纯水稀释以得到“主平板”，其含有在3％DMSO中的3倍浓缩试验溶液。测定的最终体积是30μL，其包含10-试验溶液(1％DMSO)、10μL包含Garcia-Echeverria(2004)及以下部分中描述的测定组分的测定混合物以及10μL酶。移取步骤可在MultiPROBE Iix、MultiPROBE IILx或HamiltonSTAR自动机在96孔板中程序化地进行。
蛋白激酶测定按照Garcia-Echeverria详细描述的方法(见上文)进行。JAK2的测定是在96孔板中于环境温度进行10min(滤膜结合试验)或30min(闪烁板(flash palte))，在30μL的最终体积中包括以下组分：300ngGST-JAK2、20mM Tris-HCl，pH7.5，1.0mM MnCl2，10mM MgCl2，1mMDTT，3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1，1％DMSO和1.0μM ATP(γ-[33P]-ATP0.1μCi)；通过加入20μl的125mM EDTA终止测定。用滤膜结合试验测定的磷酸化肽的捕获如下进行：将40μl的反应混合物转移至预先用甲醇浸泡5分钟的Immobilon-PVDF膜上，用水冲洗，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟，安装在切断真空源的真空歧管上。全部样品点样后，连接真空，用200μl0.5％H3PO4冲洗各孔。取出游离膜，在振荡器上用1.0％H3PO4洗涤4次，用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥后将膜装在Packard TopCount 96-孔架上并加入10μl/孔的Microscint对膜进行计数。最后将板密封，在微量板闪烁计数器上计数(TopCount NXT，TopCount NXT HTS，珀金埃尔默公司(PerkinElmer)，布鲁塞尔，比利时)。
闪烁板法测定是在总体积30μL在RT下在常规的96-孔闪烁板中进行的。反应在30分钟后通过加入20μl 125mM EDTA停止。然后将测定板用PBS洗涤三次，在室温下干燥。将板密封并在微量板闪烁计数器上计数(TopCount NXT，TopCount NXT HTS)。通过对化合物一式两份、以四个浓度(通常为0.01、0.1、1和10μM)或作为8个单点(IC50从10μM开始然后进行1∶3稀释)测得的抑制百分数进行线性回归分析计算得IC50值。采用本发明的化合物，可以发现式I化合物的IC50值在5nM至5μM的范围内。
或者进行以下试验：
1.JAK激酶试验(“lance试验”)
使用时间分辨荧光能量转移技术测定JAK-2或JAK-3酶活性。使用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体和链霉抗生物素-别藻蓝蛋白对合成生物素化肽底物(GGEEEEYFELVKKKK，SEQ ID NO：3)在ATP存在下通过JAK-2或JAK-3的磷酸化进行定量。这些试验中所用的JAK-2和JAK-3酶均含有全长蛋白质的激酶结构域(JH-1结构域)并用作谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合蛋白。
将抑制剂溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。用90％DMSO制备稀释物，然后照所需的那样进行另外的稀释步骤以进行8点浓度响应。
反应混合物包括5μL稀释的化合物、10μL试验缓冲液和5μL酶稀释物。于室温孵育60分钟后，加入EDTA使反应终止。为了检测产物，加入抗磷酸酪氨酸抗体和链霉抗生物素-APC，60分钟后在EnVision 2102Multilabel读数器(珀金埃尔默公司，Wellesley，MA，USA，在下文称为“珀金埃尔默”)中以320nm的激发波长和665nm的发射波长来测定样品。
或者，激酶试验按照Garcia-Echeverria等人[(2004)，Cancer Cell；5：231-239]详细描述的方法在96孔板中于环境温度进行10分钟(滤膜结合法)或30分钟(闪烁板)，在30μL的最终体积中包括以下组分：GST-JAK-2或GST-JAK-3，20mM Tris-HCl，pH7.5，0-1.0mM MnCl2，1-10mM MgCl2，1mM二硫苏糖醇(DTT)，3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1，1％DMSO和1.0μM ATP(γ-[33P]-ATP 0.1μCi)；加入20μl 125mM乙二胺四乙酸盐(EDTA)终止测定。用滤膜结合试验测定的磷酸化肽的捕获如下进行：将40μL反应混合物转移至预先用甲醇浸泡5分钟的Immobilon-PVDF膜上，用水冲洗，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟，安装在切断真空源的真空歧管上。所有样品点样后，连接真空，用200μl 0.5％H3PO4冲洗各孔。取出游离膜，在振荡器上用1.0％H3PO4洗涤4次，用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥后将膜装在PackardTopCount 96-孔架(现在为珀金埃尔默)上并加入10μl/孔的Microscint(珀金埃尔默)对膜进行计数。最后将板密封，在微量板闪烁计数器(TopCountNXT，TopCount NXT HTS，珀金埃尔默，布鲁塞尔，比利时)中计数。
在这些试验中，本发明的化合物具有的IC50值约为0.1-1000nM。
2.JAK-2和JAK-3试验(滤膜结合/闪烁板激酶试验)：
酶活性：通过将10μL 3倍浓缩的化合物溶液与10μL相应的底物混合物(肽底物、ATP和[γ33P]ATP)混合来测定酶活性，分别加入10μL 3倍浓缩的GST-JAK-2和GST-JAK-3在试验缓冲液中的溶液引发反应。加入20μL125mM EDTA使酶反应终止。通过滤膜结合(FB)或闪烁板(FP)法来定量33P向底物中的掺入。
激酶反应：试验在96孔板中于室温进行10分钟(FB)，在30μL的终体积中包括以下组分：
JAK-2：200ng GST-JAK-2，20mM Tris-HCl，pH7.5，10mM MgCl2，1.0mM MnCl2，1mM DTT，3μg/mL聚-EY，1％DMSO和1.0μM ATP(γ-[33P]-ATP 0.1μCi)；
JAK-3：15ng GST-JAK-3，20mM Tris-HCl，pH7.5，10mM MgCl2，1mM DTT，1％DMSO，3μg/mL聚-EY和3.0μM ATP(γ-33P]-ATP0.1μCi)；
滤膜结合法：通过FB法捕获磷酸化肽进行如下：将40μL终止的反应混合物转移到预先用甲醇浸泡5分钟的Immobilon-PVDF(密理博公司(Millipore)，Eschborn，德国)膜上，用水冲洗，用0.5％H3PO4浸泡5分钟，安装在切断真空源的真空歧管上。点样后，连接真空，用200μL 0.5％H3PO4冲洗各孔。取出游离膜，在振荡器上用1％H3PO4洗涤4次，用乙醇洗涤一次。干燥后将膜装在Packard TopCount 96-孔架上并加入10μl/孔的Microscint TM对膜进行计数。最后将板密封，在微量板闪烁计数器(TopCount NXT，TopCount NXT HTS)中计数。
闪烁板法：为了捕获磷酸化底物(60分钟，室温)，使用96孔标准FPs(即其中各孔内部永久性地涂有以聚苯乙烯为载体的闪烁薄层的聚苯乙烯微量板)。然后将试验板用PBS洗涤3次，于室温干燥。将板密封，在微量板闪烁计数器(TopCount NXT，TopCount NXT HTS)中计数。
IC50的计算：使用4参数逻辑方程计算各化合物在8个浓度(通常为10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010和0.003μM)下的抑制百分数的IC50值(IDBSXLfit)。
优选使用如在实施例186中描述的试验***。
优选在以上提到的试验***中可以发现IC50值的范围为0.1nM至10μM、例如从在3nM以下至5μM、最优选从0.1nM至1000nM。
还可以在体内测定式I化合物的活性：
体内JAK-2
可以按照G.Wernig，T.Mercher，R.Okabe，R.L.Levine，B.H.Lee，D.G.Gilliland，Blood第一版论文，2006年2月14日在线出版；DOI 10，1182/blood-2005-12-4824描述的方法进行试验。
根据这些研究，本发明的式I化合物显示出尤其是对抗依赖于蛋白激酶的紊乱、尤其是由JAK2激酶活性所介导的增殖性疾病的治疗效能。
此外，本发明的化合物还可以抑制另外的蛋白激酶，例如Tyk 2、c-src、Flt-3、KDR及其它，这些蛋白激酶各自的试验***是本领域已知的。
应用于温血动物的活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学病症；所治疗病症的严重性；施用途径；患者的肝肾功能；以及所用的具体化合物。具有普通技能的医师、临床医师或兽医可容易地确定和开出药物预防、对抗或阻止病症进程所需的有效量。在产生功效而没有毒性的范围内获得药物浓度的最佳精密度要求基于药物对靶位的可达到性的动力学的方法。这包括考虑药物的分布、平衡和消除。式I化合物或其可药用盐施用于温血动物、例如体重约70kg的人的剂量优选为每人每天约3mg至约5g，更优选约10mg至约1.5g，分为优选1至3个可以例如是相同大小的单剂量。通常，儿童接受成人剂量的一半。
式I化合物可以单独或与一种或多种其它治疗剂组合施用，可能的组合治疗采取固定组合的形式或本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂交错或相互独立施用的形式，或者固定组合与一种或多种其它治疗剂的组合施用。此外或另外地，式I化合物可以与化疗法、放射疗法、免疫疗法、手术介入或这些方法的联合组合用于尤其是肿瘤治疗。长期治疗同样是可能的，如同上文所述的其它治疗策略的背景中的辅助疗法那样。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的治疗，或者甚至是化学预防性治疗，例如在处危患者中。
式I化合物也可以有利地与其它抗增殖剂组合使用。这类抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂；抗***药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活化化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸类；生物应答调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(来自康福玛治疗学公司(Conforma Therapeutics))；替莫唑胺
Figure A20078003399000471
驱动蛋白纺锤蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921，或来自康姆纳托公司(CombinatoRx)的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂如来自艾瑞生物制药公司(Array PioPharma)的ARRY142886、来自阿斯利康公司(AstraZeneca)的AZD6244、来自辉瑞公司(Pfizer)的PD181461、亚叶酸、EDG结合剂、抗白血病的化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖抗体或其它化学治疗化合物。此外，可选择地或另外地，它们可以与其它肿瘤治疗方法、包括手术、电离放射、光动力治疗、植入物如含皮质类固醇的植入物、含激素的植入物组合使用，或者它们可以用作放射增敏剂。此外，在抗炎和/或抗增殖治疗中，还包括与抗炎药的组合。与抗组胺药物物质、支气管扩张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂的组合也是可能的。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制***产生、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和***的化合物。该术语包括但不限于类固醇类、特别是阿他美坦、依西美坦和福美坦，以及特别是非类固醇类、特别是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可例如以其市售形式如在商标AROMASIN下施用。福美坦可例如以其市售形式如在商标LENTARON下施用。法倔唑可例如以其市售形式如在商标AFEMA下施用。阿那曲唑可例如以其市售形式如在商标ARIMIDEX下施用。来曲唑可例如以其市售形式如在商标FEMARA或FEMAR下施用。氨鲁米特可例如以其市售形式如在商标ORIMETEN下。包含芳香酶抑制剂作为化疗剂的本发明组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗***药”涉及在***受体水平对抗***作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可例如以其市售形式如在商标NOLVADEX下施用。盐酸雷洛昔芬可例如以其市售形式如在商标EVISTA下施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的方法来配制或者其可例如以其市售形式如在商标FASLODEX下施用。包含抗***药作为化疗剂的本发明组合特别可用于治疗***受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能够抑制雄性激素生物学效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，它例如可以如US4,636,505所述配制。
本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中被公开并且可例如以其市售形式如在商标ZOLADEX下施用。阿巴瑞克可以如US 5,843,901中所公开的方法来配制。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可例如以其市售形式如在商标CAMPTOSAR下施用。托泊替康可例如以其市售形式如在商标HYCAMTIN下施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类抗生素，例如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼脂素(podophilltoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可例如以其市售形式如在商标ETOPOPHOS下施用。替尼泊苷可例如以其市售形式如在商标VM 26-BRISTOL下施用。多柔比星可例如以其市售形式如在商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN下施用。表柔比星可例如以其市售形式如在商标FARMORUBICIN下施用。伊达比星可例如以其市售形式如在商标ZAVEDOS下施用。米托蒽醌可例如以其市售形式如在商标NOVANTRON下施用。
术语“微管活化化合物”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱类，如长春花碱且特别是硫酸长春花碱、长春花新碱且特别是硫酸长春花新碱，以及长春瑞滨、discodermolide、秋水仙碱和埃坡霉素类及其衍生物如埃坡霉素B或D及其衍生物。紫杉醇可例如以其市售形式如在商标TAXOL下施用。多西他赛可例如以其市售形式如在商标TAXOTERE下施用。硫酸长春花碱可例如以其市售形式如在商标VINBLASTIN R.P.下施用。硫酸长春花新碱可例如以其市售形式如在商标FARMISTIN下施用。discodermolide例如可以如US 5,010,099所述得到。还包括埃坡霉素衍生物，它们公开在WO 98/10121、US 6,194,181、WO98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中。尤其优选埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可例如以其市售形式如在商标CYCLOSTIN下施用。异环磷酰胺可例如以其市售形式如在商标HOLOXAN下施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。进一步尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU；卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化化合物，例如5-氮杂胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤；和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可例如以其市售形式如在商标XELODA下施用。吉西他滨可例如以其市售形式如在商标GEMZAR下施用。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺氯氨铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可例如以其市售形式如在CARBOPLAT商标下施用。奥沙利铂可例如以其市售形式如在ELOXATIN商标下施用。
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物”或“靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物”或“其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂激酶抑制剂，例如：
a)靶向于、降低或抑制血小板源生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向于、降低或抑制***受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，例如WO 02/092599中公所开的那些化合物；或者靶向于IGF-I受团体或其生长因子的胞外结构域的抗体；
d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；
e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；
h)靶向于、降低或抑制c-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；或来自派德公司(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；
j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK，SRC，JAK，FAK，PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例例如包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公开的那些；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)和AT7519(CDK抑制剂)；
k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。tyrphostin优选是低分子量(Mr＜1500)化合物，或其可药用盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自如下的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；
l)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，为均或杂二聚物)及其突变体的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是概括地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO97/38983、尤其是WO 96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HerpetinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和
m)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向于c-Met的胞外结构域或与HGF结合的抗体。
其它抗血管生成化合物包括具有另一种活性机理的化合物，例如与蛋白激酶或脂激酶抑制作用无关的机理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸与衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)、鲁米考昔(lumiracoxib)。
本文所用的术语“双膦酸类”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIATM市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司
Figure A20078003399000521
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物应答调节剂”指淋巴因子或干扰素如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(所述同工型例如有H-Ras、K-Ras或N-Ras)指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin(替莫美他汀)。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide(比格麦德)或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(马他司他)(NSC 683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-***呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
术语“靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林(一种星孢素衍生物)、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；经由遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)-一种格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、埃罗替尼(erlotinib)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗
Figure A20078003399000541
PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
术语“抗白血病的化合物”包括例如嘧啶类似物Ara-C，它是脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括嘌呤类似物次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
靶向于、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称为FR901228)、曲古抑菌素A和US6,552,065中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐，尤其是乳酸盐。
如本文所用的促生长素抑制素受体拮抗剂指靶向于、降低或处置或抑制促生长素抑制素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230。
肿瘤细胞损害手段是指诸如电离放射等手段。上下文中所提及的术语“电离放射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式发生的电离放射。电离放射是在放射疗法中提供的，但是不限于此，它是本领域已知的。参见：Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principlesand Practice of Oncology，Devita等人编辑，第4版，第1卷，248-275页(1993)。
如本文所用的术语“EDG结合剂”指调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂类，如FTY720。
术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)；6-硫鸟嘌呤；5-氟尿嘧啶；克拉屈滨；6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C组合用于抗ALL)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
如本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。
还包括特别是WO98/35958中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或者在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947中公开的那些；如下述文献中所述的那些：Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci U S A，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；WO00/37502和WO94/10202；血管抑素(ANGIOSTATIN)，O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)中所述；内皮抑素(ENDOSTATIN)，O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)中所述；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的“光动力疗法”指采用某些被称为光敏化合物的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用诸如维替泊芬(VISUDYNE)和卟吩姆钠的化合物进行的治疗。
如本文所用的“抑制血管的类固醇类”指阻断或抑制血管发生的化合物，如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-epihydrocotisol、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和***。
含有皮质类固醇的植入物指诸如氟轻松和***的化合物。
“其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物应答调节剂、优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物(miscellaneous compounds)或具有其它作用机理或未知作用机理的化合物。
本发明的化合物也可用作共同治疗化合物用于与其它药物物质组合使用，如抗炎、支气管扩张或抗组胺药物物质，特别是用于治疗炎性疾病，例如上文所述的那些疾病，例如作为该类药物治疗活性的增效剂或者作为降低该类药物所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的化合物可以在固定药物组合物中与其它药物物质混合，或者可以在其它药物物质之前、同时或之后被独立地施用。因此，本发明包括上文所述的本发明的化合物与抗炎或抗组胺药物物质的组合，所述的本发明的化合物和所述的药物物质在相同或不同的药物组合物中。
适宜的抗炎药物包括类固醇类，特别是糖皮质激素类如布***、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或莫米松糠酸酯，或下述文献中所述的类固醇类：WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592，非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，如下述文献中所述的那些：WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，如西洛司特(
Figure A20078003399000571
葛兰素史克)、罗氟司特(百克顿公司(BykGulden))、V-11294A(纳普公司(Napp))、BAY19-8004(拜尔公司(bayer))、SCH-351591(先灵-葆雅公司)、阿罗茶碱(艾美罗医用药物有限公司(Almirall  Prodesfarma))、PD189659/PD 168787(帕克戴维公司(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达药厂(Asta Medica))、CDC-801(赛基公司(Celgene))、SelCID(TM)CC-10004(赛基公司(Celgene))、VM554/UM565(维纳利斯(Vernalis)公司)、T-440(田边公司(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo))和下述文献中所述的那些：WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805；A2a激动剂，如下述文献中所述的那些：EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083；A2b拮抗剂，如WO02/42298中所述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗及其可药用盐，以及WO0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，该文献引入本文作为参考，优选其实施例的化合物，尤其是下式化合物及其可药用盐：
Figure A20078003399000581
以及WO04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)和WO04/033412的化合物。
适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(凯西(Chiesi)公司)，和格隆铵，还有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的那些。
适宜的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮
Figure A20078003399000582
斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP2004107299中所公开的那些。
本发明化合物与抗炎药的其它有用组合是与趋化因子受体拮抗剂的组合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特别是CCR-5的拮抗剂，如先灵-葆雅公司的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、武田公司(Takeda)的拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚三烯-8-基]羰基]氨基]苯基]甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和以下文献中所述的CCR-5拮抗剂：US6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
用于可能组合的治疗剂尤其是一种或多种抗增殖性、细胞抑制或细胞毒性化合物，例如一种或数种选自下组物质，所述组包括但不限于多胺生物合成抑制剂，蛋白激酶抑制剂，尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶如蛋白激酶C抑制剂，或酪氨酸蛋白激酶抑制剂如EGF受体酪氨酸激酶抑制剂如
Figure A20078003399000591
VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如PTK787或或PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂如STI571
Figure A20078003399000593
细胞因子，负生长调节剂如TGF-β或IFN-β，芳香酶抑制剂如来曲唑
Figure A20078003399000594
或阿那曲唑，SH2结构域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂，抗***药，拓扑异构酶I抑制剂如伊立替康，拓扑异构酶II抑制剂，微管活化剂如紫杉醇或埃坡霉素，烷化剂，抗增殖抗代谢物如吉西他滨或卡培他滨，铂化合物如卡铂或顺铂，双膦酸类如
Figure A20078003399000595
或
Figure A20078003399000596
以及单克隆抗体、例如抗HER2单克隆抗体如曲妥单抗。
由代码、通用名或商品名确定的活性剂的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)获得。其相应的内容由此引入本文作为参考。
上述可以与式I化合物组合使用的化合物可以如现有技术、例如上文所引用的文献中所描述的那样进行制备和施用。
“组合”意指一种剂量单位形式的固定组合，或者用于组合施用的成套药盒，其中式(I)化合物和组合组分可以在同一时间独立地施用或者以一定的时间间隔分别施用，所述时间间隔尤其允许各组合组分显示出合作作用、例如协同作用。
本发明还提供了药物制剂，其包含本文所定义的式I化合物或这类化合物的可药用盐或其水合物或溶剂合物以及至少一种可药用载体。
本发明的化合物可以通过任意常规途径来施用，特别是经胃肠道外如以可注射的溶液或混悬液的形式、经肠如口服、例如以片剂或胶囊剂的形式、经局部如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式或以鼻或栓剂形式施用。局部施用例如是施用于皮肤。局部施用的另外的形式是施用于眼。包含本发明的化合物以及至少一种可药用的载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方式、通过与可药用的载体或稀释剂混合来制备。
本发明还涉及包含有效量、尤其是有效治疗以上提到的疾病(＝紊乱)之一的量的式I化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体的药物组合物，所述的载体适于局部、经肠如口服或直肠或者胃肠道外施用，并且可以是无机或有机的、固体或液体的。包含活性成分和稀释剂如乳糖、葡萄糖、甘露醇和/或甘油和/或润滑剂和/或聚乙二醇的片剂或明胶胶囊剂尤其可以用于口服施用。片剂还可以包含粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉如玉米淀粉、小麦淀粉或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及如果需要的话，还包含崩解剂如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠和/或泡腾合剂或吸收剂、染剂、矫味剂和甜味剂。还有可能使用可经胃肠道外施用的组合物形式或者输注溶液形式的本发明的具有药理活性的化合物。药物组合物可以是灭菌的和/或可以包含赋形剂如防腐剂、稳定剂、润湿性化合物和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本发明的药物组合物如果需要的话可以包含其它具有药理活性的物质，其可以以本身已知的方法、例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冷冻干燥方法来制备，包含约1％至99％、尤其是约1％至约20％的活性成分。
此外，本发明还提供了在治疗人体或动物体的方法中使用的、尤其是在治疗本文所述疾病的方法中使用的、最尤其是在需要这类治疗的患者中使用的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体或这类化合物的可药用盐。
而且，本发明还涉及治疗对抑制JAK-2和/或Jak-3激酶有响应的疾病的方法，该方法包括将式I化合物或其可药用盐、尤其是有效对抗所述疾病的量的式I化合物或其可药用盐施用于需要这类治疗的温血动物，其中基团和符号具有如上定义的含义。
而且，本发明还涉及用于在温血动物、包括人中治疗疾病、例如实体瘤或液体瘤疾病的药物组合物，其包含有效治疗所述疾病的剂量的如上所述的式I化合物或这类化合物的可药用盐以及可药用载体(＝载体材料)。
制备方法
式I化合物可以通过本身已知的方法(虽然迄今没有应用于本发明的新化合物，它们由此形成新方法)来制备：优选制备式I化合物的方法包括：
a)使式II化合物在铃木(Suzuki)偶联条件下与式III硼酸或其反应活性衍生物反应，
Figure A20078003399000611
其中X、R1、R3和R4如式I化合物中所定义且Hal是卤代基、尤其是溴，
R2-B(OH)2            (III)
其中R2如式I化合物中所定义，
或者
b)使式II化合物在斯提勒(Stille)偶联条件下与式III＊有机锡化合物反应，
Figure A20078003399000612
其中X、R1、R3和R4如式I化合物中所定义且Hal是卤代基、尤其是溴，
R2-Sn(alk)3            (III＊)
其中R2如式I化合物中所定义且alk是烷基、优选C1-C7-烷基，以及，如果需要的话，将可得到的式I化合物转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为其不同的盐，将可得到的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体从一种或多种不同的可得到的式I异构体中分离出。
反应a)优选在铃木(-Miyaura)条件下、即通过钯催化的有机硼烷交叉偶联、通过使带有卤代基的式II化合物与式III硼酸或其反应活性衍生物反应而进行。
式III硼酸的反应活性衍生物优选是其中在硼原子上存在芳基、链烯基或尤其是烷基部分代替羟基的那些或者其中OH基团以桥连形式存在、例如与硼原子一起形成式(A)基团的那些：
反应优选在如下条件下进行：在极性疏质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃与水的混合物中，在交叉偶联催化剂、尤其是贵金属催化剂、优选钯催化剂、例如钯(II)复合物如双(三苯膦)二氯化钯(II)的存在下，在碱如碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠的存在下，在60℃至130℃范围的优选温度下、例如在约80℃下；或者按照另一种优选的方法在如下条件下进行：在醚溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，在交叉偶联催化剂、尤其是贵金属催化剂、优选钯(0)复合物如三(双苯亚甲基丙酮)-二钯(0)或四(三苯膦)钯(0)的存在下，在碱如氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠的存在下，如果需要的话在适当配体如2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(SPhos)的存在下，在60至150℃、优选70至110℃范围的优选温度下；酌情使反应在密闭容器(例如密闭反应器)中进行，如果超出反应混合物的沸点和尤其是如果加热通过微波激发实现的话。优选排出氧气，例如通过惰性气体如氮气或尤其是氩气的存在而排出。
其中在式III＊中alk是烷基、优选C1-C7-烷基、更优选甲基的以上给出的反应b)优选在斯提勒偶联条件下或在与之类似的条件下进行，优选在适当的极性溶剂如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺、醚如四氢呋喃或二甲氧基乙烷和/或两种或更多种这类溶剂的混合物中，在钯催化剂、尤其是钯(0)复合物如四(三苯基)钯的存在下，例如在80至160℃范围的温度下，酌情使反应在密闭容器(例如密闭反应器)中进行，如果超出反应混合物的沸点和/或尤其是如果(作为优选的实施方案)加热通过微波激发实现的话。
当温度在上文或下文中给出时，必须加上“约”，因为来自所给数值的小偏差、例如±10％的变异是可容许的。
保护基团
如果在式II或III原料或者任意其它前体中有一个或多个其它官能团如羧基、羟基、氨基、巯基等将被保护或需要被保护(因为它们不应当参与反应或干扰反应)，则这些是通常用于合成肽化合物、还有头孢菌素类和青霉素类以及核酸衍生物和糖的这类基团。保护基团是一旦它们被除去后在最终化合物中就不再存在的基团，而作为取代基剩余的基团不是本文所用含义上的保护基团，本文所用含义上的保护基团是在原料或中间体阶段加入并被除去以得到最终化合物的基团。而且，对于式I化合物向不同式I化合物的转化而言，如果有用或需要的话可以引入和除去保护基团。
保护基团可以已经存在于前体中，它们应当保护有关官能团避免发生不希望的继发反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解和类似反应。保护基团的特征是它们易于被释放出，即，不发生不希望的继发反应，通常通过醋解、质子分解、溶剂解、还原、光解或者还有通过酶活性来除去，例如在类似于生理条件的条件下，并且特征是它们不存在于终产物中。专业人员知晓或能够容易地确立哪些保护基团适于上下文所提及的反应。
这类保护基团对这类官能团的保护、保护基团自身以及它们的除去反应在例如标准参考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry)，普莱姆出版社(PlenumPress)，伦敦和纽约1973；T.W.Greene，“有机合成中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis)中，第3版，Wiley，纽约1999；“肽”(The Peptides)，第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，学术出版社(Academic Press)，伦敦和纽约1981；“有机化学方法”(Methoden derorganischen Chemie)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“氨基酸、肽、蛋白质”(
Figure A20078003399000631
Peptide，Proteine)，Verlag Chemie，Weinheim，DeerfieldBeach和Basel 1982；和Jochen Lehmann，“碳水化合物化学：单糖和衍生物”(Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate)，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974。
任选的反应和转化
式I化合物可以转化为不同的式I化合物。
例如，在其中R1或尤其是R2带有氨基或氨基-C1-C7-烷基取代基的式I化合物中，氨基可以如下转化为酰基氨基如C1-C7-烷酰基氨基或C1-C7-烷烃磺酰基氨基：在叔氮碱如三乙胺或吡啶的存在下、在有或无适当溶剂如二氯甲烷的存在下、例如在-20至50℃范围的温度下、例如在约室温下与相应的C1-C7-烷酰基卤化物或C1-C7-烷烃磺酰基卤化物如相应的氯化物反应。
在其中R1或尤其是R2带有氰基取代基的式I化合物中，氰基可以转化为氨基甲基，例如通过在适当的金属催化剂如阮内镍或阮内钴的存在下、在适当溶剂如低级链烷醇如甲醇和/或乙醇中、例如在-20至50℃范围的温度下、例如在约室温下进行氢化。
在其中R1或尤其是R2带有羧基(COOH)取代基的式I化合物中，羧基可以如下转化为酰氨基如N-C1-C7-烷基-氨甲酰基：与相应的胺例如在原位形成优选的羧基反应活性衍生物的偶联剂的存在下反应，所述的偶联剂例如有二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并***(DCC/HOBT)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N‘，N‘-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、O-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、(苯并***-1-基氧基)-三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(1H-6-氯苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并***或/1-羟基-7-氮杂苯并***(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或HOAt，其单独或与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺一起。对于一些其它可能的偶联剂的综述，例如参见：Klauser；Bodansky，Synthesis(1972)，453-463。优选在约-20至50℃之间、尤其是0℃至30℃之间的温度下、例如在室温下将反应混合物搅拌。
在其中R1或尤其是R2带有两个邻位氨基的式I化合物中，两个氨基的两个氮原子可以通过-CH＝基团桥连，由此与结合原氨基的两个碳原子以及原氨基之间的键一起形成与R1或R2稠合的1H-咪唑并环；例如，按照该方法，(邻位二氨基)-苯基可以转化为苯并咪唑基。该反应优选如下进行：首先使带有两个邻位氨基的式I化合物与甲酸反应，例如在如前段提到的偶联剂如EDC盐酸盐、碱如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和优选在适当溶剂如二氯甲烷的存在下、例如在-20至50℃范围的温度下、例如在约室温下进行该反应，由此邻位氨基之一(尤其是对位)被转化为甲酰氨基。在第二步中，然后通过在酸、尤其是乙酸的存在下、例如在50至110℃范围的温度下、例如在约100℃下加热使氨基和甲酰氨基反应形成-N＝C-N-。
注意，具有可通过前段中第一步反应得到的甲酰氨基的中间体也是式I化合物，因此该第一步反应也是本发明的转化反应。
具有成盐基团的式I化合物的盐可以以本身已知的方法来制备。由此式I化合物的酸加成盐可以通过用酸或用适宜的阴离子交换试剂来获得。具有两个酸分子的盐(例如式I化合物的二卤化物)也可以转化为每化合物具有一个酸分子的盐(例如单卤化物)；这可以通过加热熔融来进行，例如通过在高真空下、在升高温度如130至170℃加热固体，每分子式I化合物释放出一个酸分子。
盐通常可以转化为游离化合物，例如通过用适宜的碱性化合物、例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物、通常是碳酸钾和氢氧化钠进行处理。
立体异构混合物如非对映异构体的混合物可通过本身已知的方法通过适宜的分离方法分离为它们相应的异构体。非对映异构体混合物例如可以通过分步结晶、色谱法、溶剂分配和类似方法分离为它们的单一非对映异构体。该分离可以在原料化合物水平或者在式I化合物本身的水平上发生。对映异构体可以通过形成非对映异构的盐来分离，例如通过与对映异构纯的手性酸形成盐，或者通过采用具有手性配体的色谱底物的色谱法如HPLC来分离。
应当强调，与本章中提到的转化类似的反应也可以在适当中间体的水平上进行(，由此可用于制备相应的原料)。
原料
式II和III的原料以及本文例如下文提到的其它原料可以按照或类似于本领域已知的方法来制备，这些原料是本领域已知的和/或可市售得到。新的原料及其制备方法同样是本发明的实施方案。在优选的实施方案中，使用这类原料并选择所选反应以能够得到优选的化合物。
在原料(包括中间体)(当适当和有利时也可以作为盐来使用和/或得到)中，R1、R2、R3、R4和X优选如式I化合物中所定义。Hal是卤素，尤其是氯或溴。
式II化合物可以例如通过使式IV硫脲化合物在有机磺酰氯如甲苯-4-磺酰氯的存在下、在适当溶剂如环状醚如四氢呋喃中、在水和碱如氢氧化钠的存在下、在-20至50℃范围的温度下、例如在约室温下历经环化进行反应而得到：
Figure A20078003399000661
式IV硫脲化合物可以例如由式V氨基苯酚通过使其与式VI异硫氰酸酯反应、例如在适当溶剂如环状醚如四氢呋喃中、在例如-20至50℃范围的温度下、例如在约室温下反应来制备：
Figure A20078003399000662
R1-N＝C＝S    (VI)。
式V化合物可以例如通过使式VII硝基化合物还原、例如用氢在催化剂如阮内镍(Ra-Ni)或阮内钴等的存在下、在适当溶剂如醇如甲醇和/或环状醚如四氢呋喃中、在例如-20至50℃范围的温度下、例如在约室温下还原来制备：
Figure A20078003399000671
或者，式II化合物可以通过使式VIII甲硫基化合物与式IX胺反应、例如不使用溶剂(例如在熔融下或通过将式VIII化合物溶解在式IX胺中)、在升高温度如50至150℃、例如约100℃的升高温度下反应来制备：
Figure A20078003399000672
R1NH--        (IX)
该反应可以优选在能够将噁唑环上的甲硫基氧化为甲基亚磺酰基的物质的存在下、例如在过氧化物如间氯过苯甲酸和适当溶剂如二氯甲烷的存在下、优选在0至50℃的温度下、例如在约室温下进行。
式VIII化合物可以例如通过使式X硫羟化合物与甲基卤化物如甲基碘在适当溶剂如二烷基羧酸酰胺如二甲基甲酰胺中、在碱如碱金属(例如钾)碳酸盐的存在下、在例如-20至50℃的温度下、例如在约室温下反应来制备：
Figure A20078003399000673
式X化合物可以例如由上述(和如上可得到的)式V化合物通过使其与乙基碱金属黄原酸盐如乙基黄原酸钾在适当溶剂如醇如乙醇中、优选在升高温度、例如50℃至反应混合物的回流温度范围内的升高温度下、例如在回流下反应来制备。
式III＊化合物可以例如由式XI化合物通过与六烷基锡、尤其是六-C1-C7-烷基-锡如六甲基锡在适当溶剂如甲苯和常规的贵金属催化剂如四(三苯膦)钯中、优选在升高温度如50至150℃的升高温度下反应来制备：
R2-Hal        (XI)
其中Hal是卤代基、尤其是溴。
其它原料、例如式VI、VII、IX、X和XI的那些是本领域已知的，它们可以按照或类似于本领域已知的方法或者类似于在实施例中描述的方法来制备，和/或它们可市售得到。
以下实施例用于说明本发明而非限制其范围。
如果没有另外说明，反应在室温下进行。所用的缩写为：
Ac      乙酸酯
Ahx     氨基己酸
苄泽35  聚氧乙烯(23)-月桂基醚(ICI Americas，Inc.的商标)
BSA     牛血清白蛋白
DMAP    N，N-二甲基氨基吡啶
DMF     二甲基甲酰胺
DTT     硫苏糖醇
DMSO    二甲基亚砜
EDC     1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
EDTA    乙二胺四乙酸盐
Et3N    三乙胺
EtOAc   乙酸乙酯
FITC    异硫氰酸荧光素衍生的荧光素部分
h       小时
Hepes   4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOBT    1-羟基苯并***
MeOH    甲醇
min     分钟
MS      质谱测定法
Ra-Ni   阮内镍
Rt      保留时间
RT      室温
sat.    饱和的(于室温)
TFA     乙酸
THF     四氢呋喃
吐温20  聚氧乙烯(20)-脱水山梨醇单月桂酸酯(ICI Americas，Inc.)
实施例1：(7-间甲苯基-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Figure A20078003399000691
将0.12g(0.316mmol)(7-溴-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺和0.048g(0.353mmol)3-甲苯基硼酸溶解在4ml 1，2-二甲氧基-乙烷中，加入0.1g(0.95mmol)Na2CO3(在0.5ml水中)的溶液，将氩气流通入该混合物中以将氧气从反应混合物中排除。加入四(三苯膦)钯(76mg，0.064mmol)，于100℃将反应混合物搅拌3h。然后，将反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc＝3∶1＝＞1∶1)进行纯化，得到灰白色固态的标题化合物，m.p.153-155℃。Rt＝2.54min(WatersSymmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min).MS：391(M+1)+；m.p.155-158℃。
原料可以如下制备：
a)(7-溴-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
向0.798mg(1.93mmol)1-(3-溴-2-羟基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-硫脲在8ml THF中的混悬液中加入0.197g(4.8mmol)NaOH(在5ml水中)和0.419g(2.12mmol)甲苯-4-磺酰氯。于室温将该反应混合物搅拌1.5h。然后将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入EtOAc和饱和NaCl溶液，分离各层。将水层用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物在***中搅拌，过滤，干燥，得到标题化合物。
b)1-(3-溴-2-羟基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-硫脲
于室温将0.376g(2.0mmol)2-氨基-6-溴-苯酚和0.46g(2.0mmol)异硫氰酸(3，4，5-三甲氧基苯基)酯在10ml THF中的混合物搅拌约20h。将反应混合物真空浓缩，然后加入甲苯，浓缩。甲苯的加入和蒸发再重复1次，得到褐色固态的标题化合物。
c)2-氨基-6-溴-苯酚
在0.1g Ra-Ni(B113W EtOH，Degussa)的存在下在100ml THF∶MeOH＝1∶1中将5g(22.9mmol)2-硝基-6-溴-苯酚(Fluka 67211)氢化4h。将该反应混合物过滤(使用2个玻璃纤维滤器)，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc＝2∶1)进行纯化，得到微红色油状的标题化合物，其缓慢固化。
使用与实施例1中所述相同的合成方法，使(7-溴-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺与适当的硼酸衍生物反应，产生以下实施例：
实施例2：(7-苯基-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝2.47min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：377(M+1)+；m.p.182-185℃
实施例3：(7-吡啶-3-基-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝1.80min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：378(M+1)+；m.p.165-170℃
实施例4：[7-(3-甲氧基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝2.45min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：407(M+1)+；m.p.167-170℃。
实施例5：[7-(2-甲氧基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝2.40min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：407(M+1)+；m.p.185-187℃。
实施例6：[7-(3-羟基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝2.22min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：393(M+1)+.
实施例7：[7-(4-甲氧基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝2.44min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：407(M+1)+；m.p.179-182℃。
实施例8：(7-异喹啉-4-基-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝1.90min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：428(M+1)+；m.p.201-203℃。
实施例9：[7-(3-氯-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝2.60min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：411(M+1，35Cl)+；m.p.199-201℃。
实施例10：[7-(3-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝1.88min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：392(M+1)+；m.p.145-170℃。
实施例11：[7-(4-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝1.86min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：392(M+1)+；m.p.192-196℃。
实施例12：[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)- 胺
Rt＝2.31min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：408(M+1)+；m.p.192-193℃。
实施例13：[7-(3-氨基-4-甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)- 胺
Rt＝1.94min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：406(M+1)+；m.p.188-190℃。
实施例14：[7-(2-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝2.06min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：392(M+1)+
实施例15：(7-喹啉-6-基-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝1.91min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：428(M+1)+；m.p.187-190℃。
实施例16：4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯甲酰胺
Rt＝2.08min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：420(M+1)+；m.p.＞280℃。
实施例17：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝2.26min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：455(M+1)+；m.p.205-207℃。
实施例18：4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯磺酰胺
Rt＝2.16min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：456(M+1)+；m.p.247-252℃。
实施例19：4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苄腈
Rt＝2.42min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：402(M+1)+；m.p.222-223℃。
实施例20：[7-(2H-吡唑-3-基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝2.00min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：367(M+1)+；m.p.185-189℃。
实施例21：N-甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯磺酰 胺
Rt＝2.26min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：470(M+1)+；m.p.260-262℃。
实施例22：N，N-二甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯 磺酰胺
Rt＝2.39xmin(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：484(M+1)+；m.p.230-233℃。
实施例23：{7-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯 基)-胺
Rt＝2.36min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：526(M+1)+；m.p.201-203℃。
实施例24：N-甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯甲酰 胺
Rt＝2.13min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：434(M+1)+；m.p.258-259℃。
实施例25：N，N-二甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯 甲酰胺
Rt＝2.19min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：448(M+1)+；m.p.＞280℃。
实施例26：N-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-甲磺 酰胺
于室温将0.12g(0.307mmol)[7-(4-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(实施例11)和0.041g(0.36mmol)甲磺酰氯在6ml吡啶中的混合物搅拌1.5h。然后将该反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用0.1N NaOH溶液和水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过从二氯甲烷/***中结晶进行纯化，得到灰白色结晶的标题化合物。Rt＝2.22min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：470(M+1)+；m.p.222-225℃。
实施例27：N-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-乙酰 胺
于室温将0.075g(0.1927mmol)[7-(4-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(实施例11)、0.027ml三乙胺和0.016g(0.199mmol)乙酰氯在4ml二氯甲烷中的混合物搅拌1h。然后将该反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，EtOAc)进行纯化，得到橙色结晶的标题化合物。Rt＝2.16min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：434(M+1)+；m.p.265-270℃。
使用相同的反应条件，由[7-(3-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(实施例10)制备以下实施例：
实施例28：N-{3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-乙酰 胺
Rt＝2.21min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：434(M+1)+；m.p.170-172℃。
实施例29：[7-(4-氨基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
向0.117g(0.291mmol)4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苄腈(实施例19)在5ml MeOH(MeOH含有5％NH3)中的溶液中加入5mlTHF和30mg Ra-Ni(B113W EtOH，Degussa)。然后于室温在常压下将该混合物氢化20h。将反应混合物过滤(使用2个玻璃纤维滤器)，将滤液真空浓缩。将残余物通过从二氯甲烷/***中结晶进行纯化，得到淡灰色固态的标题化合物。Rt＝1.85min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：406(M+1)+；m.p.208-211℃。
实施例30：N-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苄基}-乙酰 胺
于室温将0.070g(0.173mmol)[7-(4-氨基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(实施例29)、1ml吡啶和0.016g(0.199mmol)乙酰氯的混合物搅拌1.5h。然后将该反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用水和0.1N NaOH溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，用甲苯共蒸发2次。将残余物通过从二氯甲烷/***中结晶进行纯化，得到淡褐色固态的标题化合物。Rt＝2.12min(Waters SymmetryC8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：448(M+1)+；m.p.237-239℃。
实施例31：N-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苄基}-甲磺 酰胺
于室温将0.10g(0.247mmol)[7-(4-氨基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(实施例29)和0.037g(0.32mmol)甲磺酰氯在4ml吡啶中的混合物搅拌1.5h。然后将该反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用0.1N NaOH溶液和水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，用甲苯共蒸发2次。将残余物通过从二氯甲烷中结晶进行纯化，得到灰白色结晶的标题化合物。Rt＝2.20min(WatersSymmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：474(M+1)+
使用实施例29和30中描述的合成方法制备以下实施例：
实施例32：[7-(3-氨基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝1.86min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：406(M+1)+；m.p.145-150℃。
实施例33：N-{3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苄基}-乙酰 胺
Rt＝2.16min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：448(M+1)+；m.p.203-204℃。
实施例34：4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-噻吩-2-甲酸甲 基酰胺
于室温将0.04g(0.083mmol)4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-噻吩-2-甲酸、0.025g(0.127mmol)EDC-HCl、0.016g(0.128mmol)DMAP、0.83ml(1.7mmol)甲胺THF溶液(2M)、0.012g(0.088mmol)HOBt和4ml二氯甲烷的混合物搅拌72h。然后将EtOAc加入到该反应混合物中，将有机层用水洗涤(2×)，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc＝1∶2)、然后通过从二氯甲烷/***中结晶进行纯化，得到灰白色结晶的标题化合物。Rt＝2.15min(WatersSymmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：440(M+1)+；m.p.260-262℃。
原料4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-噻吩-2-甲酸由2-羧基噻吩-4-硼酸频哪醇酯、按照实施例1中描述的方法制得。
实施例35：[7-(1H-苯并咪唑-5-基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
于100℃将0.182g(0.243mmol)N-{2-氨基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-甲酰胺在3ml乙酸中的溶液搅拌1h。然后将EtOAc加入到该反应混合物中，将有机层用4N NaOH溶液(2×)和水(2×)洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，EtOAc＝＞EtOAc∶MeOH＝95∶5)进行纯化，得到橙色固态的标题化合物。Rt＝1.86min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：417(M+1)+；m.p.150-156℃。
原料N-{2-氨基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-甲酰胺如下制备：
于室温将0.16g(0.228mmol)4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯-1，2-二胺、0.068g(0.346mmol)EDC-HCl、0.043g(0.345mmol)DMAP、0.012g(0.27mmol)甲酸和7ml二氯甲烷的混合物搅拌20h。然后将该反应混合物真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，EtOAc∶MeOH＝9∶1)进行纯化，得到约标题化合物。
4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯-1，2-二胺由4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯-1，2-二胺、按照实施例1中描述的方法制得。
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯-1，2-二胺由可市售得到的2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺、使用实施例1(步骤c)中描述的Ra-Ni催化的硝基还原法制得。
实施例36：[4-(4-氨基-苯基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)- 胺
将0.082g(0.209mmol)(4-溴-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺和0.04g(0.22mmol)(4-氨基苯基)硼酸溶解在3ml 1，2-二甲氧基-乙烷中，加入0.044g(0.425mmol)Na2CO3(在0.6ml水中)的溶液，将氩气流通入该混合物中以将氧气从反应混合物中排除。加入四(三苯膦)钯(0.0259g，0.021mmol)，于100℃将反应混合物搅拌83h。然后，将反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，己烷＝＞EtOAc)和从二氯甲烷/***中重结晶进行纯化，得到标题化合物。Rt＝1.70min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：393(M+1)+；m.p.148-151℃。
原料可以如下制备：
a)(4-溴-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
将0.6g(2.61mmol)4-溴-2-甲硫基-噁唑并[5，4-c]吡啶于100℃加热直至其液化，然后在搅拌下分小批加入0.977g(5.23mmol)3，4，5-三甲氧基苯胺。继续搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，通过色谱法(硅胶，己烷＝＞EtOAc)进行纯化，得到标题化合物。
b)4-溴-2-甲硫基-噁唑并[5，4-c]吡啶
于室温将1.21g(5.24mmol)4-溴-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-硫醇、0.8g(5.76mmol)K2CO3、0.9g(6.28mmol)MeI在12ml DMF中的混合物搅拌1h。然后将该反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到定量产量的标题化合物。
c)4-溴-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-硫醇
将1.34g(7.09mmol)4-氨基-2-溴-吡啶-3-醇溶解在13ml EtOH中，加入1.86g(11.3mmol)乙基黄原酸钾。于回流温度将该混合物搅拌18h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，加入5ml水。通过加入乙酸调节pH为5。产物开始结晶，将其过滤，用水洗涤2次，干燥，得到标题化合物。
d)4-氨基-2-溴-吡啶-3-醇
在0.5g Pt/C(5％，安格(Engelhard)4709)的存在下将5.3g(22.7mmol)2-溴-4-硝基-吡啶-3-醇在100ml MeOH∶THF＝1∶2中的溶液氢化。将该反应混合物过滤(使用2个玻璃纤维滤器)，将滤液真空浓缩，得到褐色固态的粗标题化合物。
e)2-溴-4-硝基-吡啶-3-醇
于0℃向13g(73.2mmol)2-溴-3-吡啶醇(Fluka 18292)在40ml浓硫酸中的溶液中加入5.1ml(74mmol)硝酸(65％)。于0℃将该反应混合物搅拌12h，然后倒在水上，用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，EtOAc)进行纯化，得到5.3g 2-溴-4-硝基-吡啶-3-醇和2g 2-溴-6-硝基-吡啶-3-醇。
使用与实施例36中所述相同的合成方法，使(4-溴-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺与适当的硼酸衍生物反应，产生以下实施例：
实施例37：[4-(3-氨基-苯基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)- 胺
Rt＝1.63min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：393(M+1)+；m.p.120-126℃。
实施例38：4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-苯磺酰 胺
Rt＝1.71min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：457(M+1)+；m.p.＞280℃。
在实施例1(步骤b)描述的合成方法中使用适当被取代的异硫氰酸酯衍生物，得到以下衍生物：
实施例39：[7-(3-甲氧基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(来自异硫氰酸4-吗啉代基苯基酯)
Rt＝2.14min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：402(M+1)+；m.p.180-182℃。
实施例40：[7-(4-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(来自异硫氰酸4-吗啉代基苯基酯)
Rt＝1.65min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：387(M+1)+；m.p.241-243℃。
实施例41：N-{4-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-甲磺酰胺(来自异硫氰酸4-吗啉代基苯基酯)
Rt＝1.94min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：387(M+1)+；m.p.258-265℃。
实施例42：[7-(3-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺(来自4-(5-异氰硫基-吡啶-2-基)-吗啉)
Rt＝1.576min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：388(M+1)+；m.p.235-237℃。
以下化合物按照类似于本文描述的方法制得：
实施例43：[7-(3-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺
Figure A20078003399000811
Rt＝1.66min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：387(M+1)+
实施例44：(7-邻甲苯基-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Rt＝2.53min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：391(M+1)+
实施例45：3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苄腈
Figure A20078003399000822
Rt＝2.43min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：402(M+1)+
实施例46：(7-吡啶-2-基-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Figure A20078003399000823
Rt＝1.87min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：378(M+1)+
实施例47：3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯甲酰胺
Figure A20078003399000824
Rt＝2.12min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：420(M+1)+
实施例48：[7-(3-硝基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Figure A20078003399000831
Rt＝2.49min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：422(M+1)+
实施例49：[7-(3-甲磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Figure A20078003399000832
Rt＝2.28min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：455(M+1)+
实施例50：N-甲基-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯磺酰 胺
Figure A20078003399000833
Rt＝2.29min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：470(M+1)+
实施例51：[7-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯 基)-胺
Figure A20078003399000841
Rt＝2.45min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：452(M+1)+
实施例52：[7-(3-氨基-4-氯-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
Figure A20078003399000842
Rt＝2.4min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：426(M+1)+
实施例53：[7-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯 基)-胺
Figure A20078003399000843
Rt＝1.91min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：422(M+1)+
实施例54：[7-(4-二甲基氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)- 胺
Figure A20078003399000851
Rt＝1.98min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：420(M+1)+
实施例55：N-{3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-甲磺 酰胺
Figure A20078003399000852
Rt＝2.24min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：470(M+1)+
以下实施例按照类似于上述方法制得：
实施例56：N-(2-甲氧基-乙基)-4-[7-(4-氨磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]- 苯甲酰胺
Figure A20078003399000861
Rt＝2.00min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：467(M+1)+
实施例57：N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[7-(4-氨磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨 基]-苯甲酰胺
Figure A20078003399000862
Rt＝1.77min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：480(M+1)+
实施例58：4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯磺酰胺
Figure A20078003399000863
Rt＝2.07min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：426(M+1)+
实施例59：4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-N-甲基-苯磺酰胺
Figure A20078003399000871
Rt＝2.19min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：440(M+1)+
实施例60：4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯磺酰胺
Figure A20078003399000872
Rt＝2.26min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：426(M+1)+
实施例61：N-甲基-2-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯 基}-乙酰胺
Figure A20078003399000873
Rt＝2.11min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：448(M+1)+
实施例62：N-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-苄 基}-甲磺酰胺
Figure A20078003399000881
Rt＝1.73min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：485332(M+1)+
实施例63：[7-(4-甲基亚磺酰基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基- 苯基)-胺
Figure A20078003399000882
Rt＝2.08min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：453(M+1)+
实施例64：4-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2，N，N-三 甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399000883
将0.1g(0.267mmol)4-(7-溴-苯并噁唑-2-基氨基)-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺和0.17g(0.305mmol)4-(2-氟-4-三甲基锡烷基-苄基)-吗啉溶解在2ml 1，2-二甲氧基-乙烷中，将氩气流通入该混合物中以将氧气从反应混合物中排除。加入四(三苯膦)钯(0.020g，0.016mmol)，于150℃将反应混合物搅拌1h。然后，将反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，EtOAc∶MeOH＝95∶5；柱色谱法、然后厚层色谱法)进行纯化，得到标题化合物。Rt＝1.67min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：375(M+1)+
原料的制备：
a)4-(7-溴-苯并噁唑-2-基氨基)-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺
向0.49g(2.01mmol)7-溴-2-甲硫基-苯并噁唑在30ml二氯甲烷中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(0.494g，2.01mmol)。于室温将该混合物搅拌1h。然后，加入0.325g(1.82mmol)4-氨基-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺，将反应混合物加热到40℃，同时继续搅拌20h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc＝1∶1＝＞1∶4)进行纯化，得到灰白色结晶固态的标题化合物。
b)7-溴-2-甲硫基-苯并噁唑
于室温将6g(26.1mmol)7-溴-苯并噁唑-2-硫醇、7.28g(52.2mmol)K2CO3、4.1g(28.7mmol)MeI在80ml DMF中的混合物搅拌1h。然后将反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到标题化合物。
c)7-溴-苯并噁唑-2-硫醇
将5g(26.6mmol)2-氨基-6-溴-苯酚溶解在20ml EtOH中，加入6.52g(39.9mmol)乙基黄原酸钾。于回流温度将该混合物搅拌6h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，加入50ml水。通过加入乙酸调节pH为5。产物开始结晶，将其过滤，用水洗涤2次，干燥，得到标题化合物。
d)2-氨基-6-溴-苯酚
在0.2g Ra-Ni(在EtOH中，Degussa B113W)的存在下将5.3g(22.7mmol)2-溴-6-硝基-苯酚在100ml MeOH∶THF＝1∶1中的溶液氢化。将该反应混合物过滤(使用2个玻璃纤维滤器)，将滤液真空浓缩，得到粗标题化合物。
f)4-氨基-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺
在0.2g 10％Pd/C(Fluka 75990)的存在下将1.7g(8.16mmol)2，N，N-三甲基-4-硝基-苯甲酰胺在45ml MeOH∶THF＝1∶1中的溶液氢化。将该反应混合物过滤(使用2个玻璃纤维滤器)，将滤液真空浓缩，得到粗标题化合物。
g)2，N，N-三甲基-4-硝基-苯甲酰胺
于RT将2g(10.7mmol)2-甲基-4-硝基-苯甲酸、1.32ml(11.8mmol)N-甲基-吗啉、2.36g(12mmol)EDC-HCl和2.36g(12mmol)HOBt在50ml二氯甲烷中的溶液搅拌45min，然后加入二甲胺溶液(5.9ml，在EtOH中的33％溶液)，将该反应混合物加热到40℃，在该温度下搅拌20h。加入另外的1.32ml(11.8mmol)N-甲基-吗啉、2.36g(12mmol)EDC-HCl和2.36g(12mmol)HOBt(羟基-苯并***)，搅拌45min，再次加入二甲胺溶液(5.9ml，在EtOH中的33％溶液)，于40℃将反应混合物搅拌35h。然后将反应混合物冷却至RT，倒到EtOAc/水上。将有机层用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc＝1∶1＝＞EtOAc)进行纯化，得到淡黄色油状的标题化合物。
h)4-(2-氟-4-三甲基锡烷基-苄基)-吗啉：
制备1g(3.65mmol)4-(4-溴-2-氟-苄基)-吗啉和0.95ml(4.56mmol)六甲基二锡在15ml甲苯中的溶液，将氩气流通入该混合物中以将氧气从反应混合物中排除。加入四(三苯膦)钯(0.221g，0.185mmol)，于110℃将反应混合物搅拌5h。使反应混合物冷却至RT，通过Hyflo层过滤。将滤液真空浓缩，另外在高真空下干燥20h，得到淡黄色油状的标题化合物。
实施例65：4-{7-[4-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑 -2-基氨基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399000911
将0.1g(0.267mmol)4-(7-溴-苯并噁唑-2-基氨基)-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺、0.114g(0.294mmol)4-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-硫吗啉1，1-二氧化物和174mg K3PO4的溶液溶解在5ml1，2-二甲氧基-乙烷中，加入水(0.1ml)，将氩气流通入该混合物中以将氧气从反应混合物中排除。加入四(三苯膦)钯(0.0095g，0.0082mmol)，于100℃将反应混合物搅拌8h。然后，将反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，EtOAc)、然后通过从***/甲醇中重结晶进行纯化，得到白色结晶的标题化合物。Rt＝2.13min(WatersSymmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：555(M+1)+
原料的制备：
a)4-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-硫吗 啉1，1-二氧化物：
将1.02g(3.0mmol)4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-硫吗啉1，1-二氧化物在4ml二甲基乙酰胺中的溶液(用氩气脱气)加入到0.855g(3.3mmol)联硼酸频那醇酯(bis-(pinacolato)-diboron)和0.594g(6.0mmol)无水KOAc在4ml二甲基乙酰胺中的溶液(用氩气脱气)中。然后加入0.076g(0.092mmol)Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2。将反应混合物加热到80℃，在该温度下搅拌4h。然后将反应混合物冷却至室温，倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到深褐色油状的标题化合物。
注意：在一些情况下可发生(部分)水解为游离硼酸衍生物，但是，这不会产生问题，因为游离硼酸(或游离硼酸与四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷衍生物的混合物)在铃木偶联反应中同样很好地起作用。
b)4-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-硫吗啉1，1-二氧化物：
于室温将3.8g(11.3mmol)5-溴-2-溴甲基-1，3-二氟-苯、1.83g(13.6mmol)硫吗啉二氧化物和1.88ml(13.6mmol)三乙胺在40ml二氯甲烷中的溶液搅拌20h。然后将反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物加入到***中，剧烈搅拌，过滤后得到白色结晶固态的标题化合物。
c)5-溴-2-溴甲基-1，3-二氟-苯：
在搅拌下向冷却(0℃)的4g(17.6mmol)4-溴-2，6-二氟苯甲醇在50mlTHF中的溶液中加入7g(26.4mmol)三苯基膦和8.83g(26.4mmol)四溴化碳。于0℃继续搅拌10min，于室温搅拌1h。然后将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，己烷)进行纯化，得到淡黄色油状的标题化合物。
实施例66：[4-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基氨基}-苯并噁 唑-7-基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮
标题化合物由(7-溴-苯并噁唑-2-基)-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-胺和[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮、使用实施例65的制备中描述的方法制得。得到灰白色泡沫状的标题化合物。Rt＝2.00min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：570(M+1)+
原料的制备：
a)(7-溴-苯并噁唑-2-基)-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-胺
标题化合物由4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯胺和7-溴-2-甲硫基-苯并噁唑、使用实施例64的制备中描述的方法制得。
b)4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯胺
在0.2g 10％Pd/C(安格4505)的存在下将0.85g(3.04mmol)1-(2-甲氧基-乙基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪在20ml MeOH∶THF＝1∶1中的溶液氢化。将该反应混合物过滤(使用2个玻璃纤维滤器)，将滤液真空浓缩，得到油状的标题化合物。
c)1-(2-甲氧基-乙基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪：
于120℃将0.95g(6.06mmol)2-氟-5-硝基甲苯和0.99g(6.67mmol)1-(2-甲氧基乙基)哌嗪在10ml二甲基乙酰胺中的溶液搅拌20h。然后将该反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，EtOAc)进行纯化，得到油状的标题化合物。
d)(4-溴-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
将10.6ml(47mmol)草酰氯在30ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入到冰冷的5.21g(23.5mmol)4-溴-2-甲基-苯甲酸和0.0087ml DMF在100ml CH2Cl2中的溶液中。全部加入后，移去冷却浴，于RT保持搅拌2h。将溶剂蒸发至干，将残余物真空干燥，将其溶解在100ml二氯甲烷中，加入8.21ml N-乙基-二异丙胺。向该溶液中缓慢加入2.5ml(28mmol)吗啉。继续搅拌0.5h，然后将该反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到标题化合物，将其未经进一步纯化用于下一步骤。
e)[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吗啉-4- 基-甲酮
将3.0g(10.6mmol)(4-溴-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮在15ml二甲基乙酰胺中的溶液(用氩气脱气)加入到3.01g(11.6mmol)联硼酸频那醇酯和2.09g(21.1mmol)无水KOAc在15ml二甲基乙酰胺中的溶液(用氩气脱气)中。然后加入0.261g(0.317mmol)Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2。将反应混合物加热到80℃，在该温度下搅拌4h。然后将反应混合物冷却至室温，倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，在高真空下进一步干燥，得到深褐色油状的标题化合物。
使用对先前所列实施例的制备所描述的反应条件、尤其是如实施例64、65和66中描述的那样，可以制备以下实施例。原料可市售得到或者可以由可市售得到的试剂、使用如在实施例64、65和66的“原料的制备”中描述的合成方法制得：
实施例67：{4-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2-甲基- 苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮
Figure A20078003399000941
Rt＝1.96min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：515(M+1)+
实施例68：4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨 基]-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399000942
Rt＝1.90min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：507(M+1)+
实施例69：2，N，N-三甲基-4-{7-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}- 苯甲酰胺
Figure A20078003399000951
Rt＝1.87min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：485(M+1)+
实施例70：2，N，N-三甲基-4-{7-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-苯并噁唑 -2-基氨基}-苯甲酰胺
Figure A20078003399000952
Rt＝1.896min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：499(M+1)+
实施例71：4-[7-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-N，N-二甲基-苯 甲酰胺
Rt＝1.89min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：450(M+1)+
实施例72：2-(4-{2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7- 基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure A20078003399000962
Rt＝1.855min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：554(M+1)+
实施例73：2-(2-氟-4-{2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-苯并噁 唑-7-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure A20078003399000963
Rt＝1.697min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：572(M+1)+
实施例74：2-(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯 基)-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure A20078003399000971
Rt＝1.65min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：512(M+1)+
实施例75：(2-氟-4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯 基)-吗啉-4-基-甲酮
Rt＝1.90min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：516(M+1)+
实施例76：4-{7-[2-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-2，N，N-三 甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399000981
Rt＝1.892min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：503(M+1)+
实施例77：4-(7-{4-[2-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-苯基}- 苯并噁唑-2-基氨基)-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399000982
Rt＝1.88min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：547(M+1)+
实施例78：4-{7-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基-2，N，N-三 甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399000983
Rt＝1.935min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：503(M+1)+
实施例79：4-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-苯并噁唑-2- 基氨基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399000991
Rt＝1.71min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：519(M+1)+
实施例80：(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基)-(2-氟-4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯基)-甲酮
Figure A20078003399000992
Rt＝1.64min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：564(M+1)+
实施例81：4-[7-(4-甲基亚磺酰基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2，N，N-三 甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001001
Rt＝1.79min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：448(M+1)+
实施例82：(2-甲基-4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯 基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure A20078003399001002
Rt＝1.88min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：512(M+1)+
实施例83：4-(7-{4-[2-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-3-氟-苯 基}-苯并噁唑-2-基氨基)-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001003
Rt＝1.924min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：565(M+1)+
实施例84：4-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-苯并噁 唑-2-基氨基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺
Rt＝1.786min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：537(M+1)+
实施例85：2，N，N-三甲基-4-{7-[3-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基 氨基}-苯甲酰胺
Figure A20078003399001012
Rt＝1.914min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：499(M+1)+
实施例86：2，N，N-三甲基-4-[7-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-苯并噁唑 -2-基氨基]-苯甲酰胺
Figure A20078003399001021
Rt＝1.75min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：539(M+1)+
实施例87：[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯 基)-苯并噁唑-2-基]-胺
Figure A20078003399001022
Rt＝1.57min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：530(M+1)+
实施例88：{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-苯并噁 唑-2-基}-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-胺
Figure A20078003399001023
Rt＝1.64min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：578(M+1)+
实施例89：{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-苯并噁唑-2- 基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Rt＝1.52min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：532(M+1)+
实施例90：5-{7-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基-2-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-苄腈：
Figure A20078003399001032
Rt＝1.76min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：1.76(M+1)+
实施例91：{2-氟-4-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-吗啉-4- 基-甲酮
Figure A20078003399001041
Rt＝1.89min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：502(M+1)+
实施例92：[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-苯并 噁唑-2-基]-胺
Rt＝2.00min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：491(M+1)+
实施例93：4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯磺酰胺
Figure A20078003399001043
Rt＝1.81min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：464(M+1)+
实施例94：(4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2- 氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure A20078003399001051
Rt＝2.00min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：544(M+1)+
实施例95：{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并 噁唑-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure A20078003399001052
Rt＝1.50min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：568(M+1)+
实施例96：(4-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯 并噁唑-2-基氨基}-2-甲基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮
Figure A20078003399001061
Rt＝2.20min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：581(M+1)+
实施例97：(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2-甲基- 苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure A20078003399001062
Rt＝2.00min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：538(M+1)+
实施例98：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-[4-(4-乙基- 哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-胺
Figure A20078003399001063
Rt＝1.58min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：548(M+1)+
实施例99：{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2-甲 基-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮
Rt＝1.96min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：533(M+1)+
实施例100：{4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-[7-(4-甲磺 酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-胺
Rt＝1.86min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：534(M+1)+
实施例101：{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并 噁唑-2-基}-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-胺
Figure A20078003399001081
Rt＝2.02min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：610(M+1)+
实施例102：[4-(2-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基氨基}- 苯并噁唑-7-基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮
Figure A20078003399001082
Rt＝1.86min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：583(M+1)+
实施例103：4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-N，N- 二乙基-2-甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001083
Rt＝2.04min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：535(M+1)+
实施例104：{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2- 甲基-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure A20078003399001091
Rt＝1.71min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：576(M+1)+
实施例105：[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-苯 并噁唑-2-基]-胺
Figure A20078003399001092
Rt＝2.04min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：505(M+1)+
实施例106：(4-{2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7- 基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Rt＝2.01min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：554(M+1)+
实施例107：{4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-{7-[4-(1，1- 二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基}-胺
Rt＝1.87min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：639(M+1)+
实施例108：{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并 噁唑-2-基}-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-胺
Rt＝2.01min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：626(M+1)+
实施例109：(4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7- 基}-2，6-二氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Rt＝2.04min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：562(M+1)+
实施例110：{2-甲基-4-[7-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨 基]-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮
Rt＝1.98min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：511(M+1)+
实施例111：2-(4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7- 基}-苯基)-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙烷-1-酮
Figure A20078003399001121
Rt＝2.08min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：568(M+1)+
实施例112：4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}- 苯磺酰胺
Rt＝1.92min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：492(M+1)+
实施例113：[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-苯并噁唑 -2-基]-胺
Figure A20078003399001123
Rt＝1.95min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：489(M+1)+
实施例114：[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉 -4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基}-胺
Rt＝1.95min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：594(M+1)+
实施例115：[7-(4-甲磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌 嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-胺
Rt＝2.02min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：521(M+1)+
实施例116：(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基)-(4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3- 甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯基)-甲酮
Figure A20078003399001141
Rt＝1.94min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：574(M+1)+
实施例117：4-{7-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2- 基氨基}-N，N-二乙基-2-甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001142
Rt＝2.014min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：576(M+1)+
实施例118：4-[7-(3，5-二氟-4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-N，N- 二乙基-2-甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001143
Rt＝1.96min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：534(M+1)+
实施例118由4-{4-[2-(4-二乙基氨甲酰基-3-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-2，6-二氟-苄基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯如下制得：
于室温将0.146g(0.224mmol)4-{4-[2-(4-二乙基氨甲酰基-3-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-2，6-二氟-苄基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、2ml三氟乙酸和10ml二氯甲烷的混合物搅拌2h。然后，将反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，100％EtOAc＝＞EtOAc∶MeOH＝1∶1+1％三乙胺)进行纯化，得到0.04g白色固态的标题化合物。
实施例119：(4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7- 基}-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure A20078003399001151
Rt＝1.85min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：558(M+1)+
用于制备实施例119的1-乙基-4-(2-甲基-4-硝基-苄基)-哌嗪如下制备：
a)(2-甲基-4-硝基-苯基)-甲醇：
于0℃向5.08g(27.2mmol)2-甲基-4-硝基苯甲酸在50ml无水THF中的溶液中逐滴加入41ml(41mmol)甲硼烷-THF复合物(在THF中的1M溶液)。甲硼烷加入完成后，于室温将反应混合物搅拌20h。然后在搅拌下缓慢加入K2CO3溶液(1.33g，在49ml水中)。然后，将反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物加入到***中，剧烈搅拌，过滤后得到黄色结晶固态的标题化合物。
b)1-溴甲基-2-甲基-4-硝基-苯：
于0℃向4.55g(27.2mmol)(2-甲基-4-硝基-苯基)-甲醇的溶液中加入10.8g(40.8mmol)三苯基膦和13.7g(40.8mmol)四溴化碳。于室温将该反应混合物搅拌1h。然后将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，100％己烷＝＞100％EtOAc)进行纯化，得到油状的标题化合物。
c)1-乙基-4-(2-甲基-4-硝基-苄基)-哌嗪：
于室温将1g(3.78mmol)1-溴甲基-2-甲基-4-硝基-苯、0.539ml(4.16mmol)1-乙基哌嗪和0.63ml(4.54mmol)三乙胺在15ml二氯甲烷中的溶液搅拌0.5h。然后，将反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，100％EtOAc＝＞EtOAc∶MeOH＝7∶3)进行纯化，得到固态的标题化合物。
实施例120：4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2，N- 二甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001161
Rt＝1.83min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：493(M+1)+
实施例121：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-{3-甲基 -4-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-胺
Rt＝1.90min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：616(M+1)+
实施例122：4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨 基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001172
Rt＝1.71min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：550(M+1)+
实施例123：4-(7-{4-[2-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-苯基}- 苯并噁唑-2-基氨基)-N，N-二乙基-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001181
Rt＝2.02min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：591(M+1)+
实施例124：2-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-1-吗啉-4- 基-乙酮
Figure A20078003399001182
Rt＝1.97min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：492(M+1)+
实施例125：1-(4-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]- 苯并噁唑-2-基氨基}-苯基)-吡咯烷-2-酮
Figure A20078003399001183
Rt＝2.144min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：553(M+1)+
实施例126：1-{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]- 苯基}-吡咯烷-2-酮
Figure A20078003399001191
Rt＝1.93min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：505(M+1)+
实施例127：(4-{2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7- 基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure A20078003399001192
Rt＝1.92min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：542(M+1)+
实施例128：{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并 噁唑-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure A20078003399001201
Rt＝1.94min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：568(M+1)+
实施例129：(2-甲基-4-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}- 苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure A20078003399001202
Rt＝1.94min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：512(M+1)+
实施例130：{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并 噁唑-2-基}-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure A20078003399001203
Rt＝1.92min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：598(M+1)+
实施例131：{2-氟-4-[2-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]- 苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Rt＝1.95min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：531(M+1)+
按照实施例119中描述的方法、通过使用吗啉代替1-乙基-哌嗪制得在实施例131的制备中所用的4-(2-甲基-4-硝基-苄基)-吗啉。
实施例132：N-{5-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-茚满 -2-基}-乙酰胺
Figure A20078003399001212
Rt＝1.64min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：501(M+1)+
实施例133：N-(5-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-苯并噁 唑-2-基氨基}-茚满-2-基)-乙酰胺
Figure A20078003399001221
Rt＝1.67min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：530(M+1)+
实施例134：5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-1，3- 二氢-吲哚-2-酮
Figure A20078003399001222
Rt＝1.78min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：477(M+1)+
实施例135：2-{4-[2-(4-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-1-吗 啉-4-基-乙酮
Rt＝1.82min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：476(M+1)+
制备实施例135所需要的4-甲基亚磺酰基-苯胺可以按照由C.Almansa等人在“Journal of Medicinal Chemistry(2003)，46(16)，3463-3475”中描述的方法制得。
实施例136：[7-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯 基)-胺
Figure A20078003399001232
Rt＝1.93min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：457(M+1)+
实施例137：{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯并噁唑-2-基}-(3，4，5-三甲 氧基-苯基)-胺
Figure A20078003399001233
Rt＝1.80min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：489(M+1)+
实施例138：[7-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯 基)-胺
Rt＝1.904min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：476(M+1)+
实施例139：4-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-N-甲基-苯磺酰胺
Figure A20078003399001242
Rt＝2.28min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：410(M+1)+
实施例140：1-吗啉-4-基-2-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]- 苯基}-乙酮
Figure A20078003399001251
Rt＝2.186min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：504(M+1)+
实施例141：吗啉-4-基-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯 基}-甲酮
Rt＝2.176min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：490(M+1)+
实施例142：(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑 -7-基]-苯基}-甲酮
Figure A20078003399001253
Rt＝1.87min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：503(M+1)+
实施例143：{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-甲醇：
Figure A20078003399001261
Rt＝2.16min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：407(M+1)+
实施例144：4-[2-(3-甲氧基-4-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-N-甲基-苯磺 酰胺
Figure A20078003399001262
Rt＝2.44min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：424(M+1)+
实施例145：N-(2-甲氧基-乙基)-4-{7-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基 氨基}-苯甲酰胺
Rt＝2.035min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：501(M+1)+
实施例146：N，N-二甲基-4-[7-(4-氨磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-苯甲 酰胺
Figure A20078003399001272
Rt＝2.02min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：437(M+1)+
实施例147：N-(2-甲氧基-乙基)-4-{7-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-苯 并噁唑-2-基氨基}-苯甲酰胺
Figure A20078003399001273
Rt＝2.04min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：515(M+1)+
实施例148：N-(3-{7-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-苯基)-甲磺 酰胺
Figure A20078003399001281
Rt＝2.07min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：493(M+1)+
实施例149：2-甲氧基-4-{7-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-苯甲 酸甲酯：
Figure A20078003399001282
Rt＝2.04min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：488(M+1)+
实施例150：2-甲氧基-N，N-二甲基-4-{7-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2- 基氨基}-苯甲酰胺
Figure A20078003399001283
Rt＝1.87min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：501(M+1)+
实施例151：2-甲基-2-(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7- 基}-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烷-1-酮
Figure A20078003399001291
Rt＝2.06min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：540(M+1)+
实施例152：[4-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-2- 基]-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-胺
Rt＝1.58min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：549(M+1)+
实施例153：{4-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-噁唑 并[5，4-c]吡啶-2-基}-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-胺
Rt＝1.71min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：597(M+1)+
实施例154：[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ - 硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基}-胺
Figure A20078003399001302
Rt＝2.02min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：608(M+1)+
实施例155：(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7- 基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure A20078003399001303
Rt＝2.01min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：552(M+1)+
实施例156：(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7- 基}-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure A20078003399001311
Rt＝2.01min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：556(M+1)+
实施例157：2-(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7- 基}-苯基)-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙烷-1-酮
Figure A20078003399001312
Rt＝2.11min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：580(M+1)+
实施例158：4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨 基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2，N-二甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001321
Rt＝1.72min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：564(M+1)+
实施例159：N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基 甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-2，N-二甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001322
Rt＝1.91min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：612(M+1)+
实施例160：[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基 甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-胺
Figure A20078003399001323
Rt＝1.82min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：560(M+1)+
实施例161：5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-1，3- 二甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure A20078003399001331
Rt＝1.72min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：467(M+1)+
制备标题化合物所需要的5-氨基-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮如下：
a)5-氨基-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮
在0.18g 10％Pd/C(安格4505)的存在下将1.0g(5.77mmol)1，3-二甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮在40ml MeOH∶THF＝1∶1中的溶液氢化。将该反应混合物过滤(使用2个玻璃纤维滤器)，将滤液真空浓缩，得到油状的粗标题化合物。
b)1，3-二甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮
于室温将1g(6.49mmol)1-羟基-3-甲基-5-硝基吡啶、0.197g(7.8mmol)NaH和0.61ml(9.73mmol)MeI在20ml DMF中的混合物搅拌20h。然后，将反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到灰白色结晶的标题化合物。
实施例162：(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7- 基}-2-甲基-苯基)-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基)-甲酮
Figure A20078003399001341
Rt＝2.03min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：600(M+1)+
实施例163：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3-甲基-4- 吗啉-4-基-苯基)-胺
Rt＝1.92min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：521(M+1)+
实施例164：{7-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并 噁唑-2-基}-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺
Figure A20078003399001343
Rt＝2.02min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：569(M+1)+
实施例165：(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基)-{4-[2-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基 -苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-甲酮
Figure A20078003399001351
Rt＝1.89min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：561(M+1)+
实施例166：{2-甲基-4-[2-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-7- 基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure A20078003399001352
Rt＝1.92min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：527(M+1)+
实施例167：2-甲基-2-{4-[2-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-7- 基]-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烷-1-酮
Rt＝2.06min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：555(M+1)+
实施例168：4-{4-[4-(1，1-二氧代-1λ ＊ 6 ＊ -硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-噁 唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001362
Rt＝1.80min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测210-250nM，在2min内由5％至100％CH3CN在H2O中的溶液+0.05％TFA，流速1.0ml/min)；MS：556(M+1)+
实施例169：4-{7-[3，5-二氟-4-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯并噁唑-2-基 氨基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001363
实施例170：4-{2，6-二氟-4-[2-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-苯并噁唑-7- 基]-苄基}-哌嗪-2-酮
Figure A20078003399001371
实施例171：4-(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7- 基}-2，6-二氟-苄基)-哌嗪-2-酮
Figure A20078003399001372
实施例172：4-{7-[3，5-二氟-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯并噁 唑-2-基氨基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001373
实施例173：4-{2，6-二氟-4-[2-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-苯并噁唑-7- 基]-苄基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
Figure A20078003399001381
实施例174：4-(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7- 基-2，6-二氟-苄基)-1-甲基-哌嗪-2-酮
Figure A20078003399001382
实施例175：4-[7-(4-甲基亚磺酰基甲基-3-甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨 基]-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001383
实施例176：[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-[7-(4-甲磺酰基甲基-3-甲 基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-胺
Figure A20078003399001384
实施例177：[7-(4-甲基亚磺酰基甲基-3-甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(4-甲基 -3-吗啉-4-基-苯基)-胺
Figure A20078003399001391
实施例178：{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2- 甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure A20078003399001392
实施例179：4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨 基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001393
实施例180：4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨 基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-2-甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001401
实施例181：[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(6-甲氧基 -5-甲基-吡啶-3-基)-胺
Figure A20078003399001402
实施例182：4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨 基]-2，6，N，N-四甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001403
实施例183：4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2-乙 基-N，N-二甲基-苯甲酰胺
Figure A20078003399001404
实施例184：4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨 基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2，N-二甲基-苯甲酰胺
实施例185：4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2-吗 啉-4-基-苄腈：
Figure A20078003399001412
实施例186：软胶囊剂
如下制得5000粒软明胶胶囊，每粒胶囊包含作为活性成分的0.05g前述实施例任一项中提到的式I化合物之一：
组成
活性成分            250g
Lauroglycol         2升
制备方法：将粉碎的活性成分混悬于Lauroglykol＊(月桂酸丙二醇酯，佳法赛公司(GattefosséS.A.)，Saint Priest，法国)中，在湿粉碎机中研磨至粒度为约1至3μm。然后使用胶囊填充机将0.419g份的混合物装入软明胶胶囊中。
实施例187：EPK JAK/TYK-激酶家族性质试验
本发明的化合物作为JAK/TYK激酶活性抑制剂的效能可以如下证明：
使用JAK/TYK-激酶家族的所有4种激酶作为含有活性激酶结构域的纯化的重组GST-融合蛋白。表达GST-JAK1(866-1154)、GST-JAK3(811-1124)和GST-TYK2(888-1187)并通过亲和色谱法纯化。GST-JAK2(808-1132)购自英杰(Invitrogen)公司(Carlsbad，美国，#4288)。
激酶试验以使用LabChip 3000***的Caliper迁移率变动分析为基础。该技术类似于毛细管电泳，它使用微流芯片中底物和产物的电荷传动分离。
所有激酶反应均在384孔微量滴定板中进行，总反应体积为18μl。如“化合物稀释物的制备”部分中所述制备每孔含有0.1μl适当试验浓度的受试化合物的试验板。通过将9μl底物混合物(包含肽和ATP)和9μl激酶稀释物合并引发反应。将反应物于30℃孵育60分钟，加入70μl终止缓冲液(100mMHepes，5％DMSO，0.1％涂布试剂(Coating reagent)，10mM EDTA，0.015％苄泽35)终止反应。
在所有反应中均使用荧光标记的合成肽作为底物。衍生自IRS-1的序列的肽(IRS-1肽，FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2(SEQ ID NO：1)；参见：J.Biol.Chem.268(33)，25146-51(1993))用于JAK1和TYK2，称为JAK3肽的肽(FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2(SEQ ID NO：2)；Upstate(密理博公司)，Temecula，加利福尼亚州，美国))用于JAK2和JAK3。具体的试验条件描述于表1中：
GGEEEYFELVKKKK
表1：各激酶试验的试验条件
Figure A20078003399001421
Figure A20078003399001431
将终止的反应物转移到Caliper LabChip 3000读数器(卡立普生命科学公司(Caliper Life Siciences)，Mountain View，加利福尼亚州，美国)中，通过测定底物/产物之比测定各反应的周转(turnover)。
化合物稀释物的制备
将受试化合物溶解在DMSO(10mM)中，将其转移到通过各化合物插孔带有独特的2D矩阵芯片的1.4mL平底或V形Matrix管中。这些芯片的编号有针对地与各化合物识别编号联系。如果不立即使用，则将储备液于一20℃保存。对于试验操作，将小瓶解冻并通过扫描仪识别，由此产生指导随后工作步骤的工作图。
化合物稀释物在96孔板中制备。该模式能够进行8种浓度(单点)、最多40份的各受试化合物、包括4份参考化合物的试验。稀释方案包括制备预稀释板、主平板和试验板：
预稀释板：使用96孔聚丙烯板作为预稀释板。制备总共4块预稀释板，包括各自在板A1-A10位置上的10份受试化合物、在A11上的一份标准化合物和在A12上的一份DMSO对照。所有稀释步骤在Hamilton STAR自动机(汉密尔顿(Hamilton)公司，里诺，NV，USA)上进行。
主平板：将4块“预稀释板”的100μL各化合物稀释物、包括标准化合物和对照转移到384孔“主平板”中，分别包括在90％DMSO中的以下浓度：1’820、564、182、54.6、18.2、5.46、1.82和0.546μM。
试验板：然后通过将主平板的100nL各化合物稀释物吸取到384孔“试验板”中制备等同的试验板。下面，将化合物与9μL试验组分+9μL酶混合对应1∶181稀释步骤混合，使得最终浓度分别为10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.03、0.01和0.003μM。主平板的制备通过Matrix PlateMate Plus自动机(赛默飞世尔科学公司(Thermo Fisher Scientific)，Handforth，柴郡，英国)操作，试验板的复制通过HummingBird自动机(Genomic Solutions公司，Ann Arbor，密歇根州，美国)操作。
根据这些研究，本发明的化合物显示出尤其是对抗依赖于蛋白激酶的紊乱、尤其是由JAK/TYK激酶活性所介导的增殖性疾病的治疗效能。
所示例的化合物显示出JAK2酶抑制活性，其IC50值为0.1至1000nM，如下 表所示：
Figure A20078003399001451
Figure A20078003399001461
Figure A20078003399001471
Figure A20078003399001481
Figure A20078003399001491
Figure A20078003399001501
Figure A20078003399001511
Figure A20078003399001521
Figure A20078003399001531
序列表
<110>诺瓦提斯公司
<120>可用作JANUS激酶抑制剂的苯并噁唑和噁唑并吡啶
<130>50422A
<160>3
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>14
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>FITC-标记的胰岛素受体激酶底物IRS-1衍生物(哺乳动物)，参见J.Biol.Chem.268(33)，125146-51(1993)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>C-末端的X是FITC-标记的氨基己酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>N-末端的X是甘氨酰氨基(Gly-NH2)
<400>1
Xaa Lys Lys Ser Arg Gly Asp Tyr Met Thr Met Gln Ile Xaa
1               5                   10
<210>2
<211>15
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>JAK2和JAK的FITC-标记的肽底物，卡立普生命科学公司(Caliper Sciences)，Mountain View，加利福尼亚，USA
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>C-末端的X是FITC标记的甘氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>N-末端的X是赖氨酰氨基(Lys-NH2)
<400>2
Xaa Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Xaa
1               5                   10                  15
<210>3
<211>15
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>JAK2和JAK3的肽底物
<400>3
Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Lys
1               5                   10                  15

Claims (16)

1.式I化合物或其盐，
Figure A2007800339900002C1
其中：
X是N或CR5，其中R5是卤代基、氰基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；
R1是未取代或取代的芳基或者是未取代或取代的杂环基；且
R2是未取代或取代的芳基或者是未取代或取代的杂环基，它通过环碳原子结合；
R3是氰基、羟基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；且
R4是羟基、氨基或者优选是氢。
2.根据权利要求1的式I化合物或其(优选可药用)盐，其中，如果提到的话，
未取代或取代的芳基是具有6至14个环碳原子、更优选具有6至10个环碳原子的芳香族部分，例如苯基或萘基，它是未取代的或被一个或多个、优选最多3个、更优选最多2个独立地选自如下的取代基所取代：如下所述的未取代或取代的杂环基，尤其是吡咯烷基如吡咯烷子基、氧代吡咯烷基如氧代吡咯烷子基、C1-C7-烷基-吡咯烷基、2，5-二-(C1-C7烷基)吡咯烷基如2，5-二-(C1-C7烷基)-吡咯烷子基、四氢呋喃基、噻吩基、C1-C7-烷基吡唑烷基、吡啶基、C1-C7-烷基哌啶基、哌啶子基，被如下基团取代的哌啶子基：氨基或者N-单-或N，N-二-[低级烷基、苯基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-低级烷基]-氨基，通过环碳原子结合的未取代的或N-低级烷基取代的哌啶基、哌嗪子基、低级烷基哌嗪子基、吗啉代基、硫吗啉代基、S-氧代-硫吗啉代基或S，S-二氧代硫吗啉代基；C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、单-至三-[C1-C7-烷基、卤代和/或氰基]-苯基或单-至三-[C1-C7-烷基、卤代和/或氰基]-萘基；C3-C8-环烷基、单-至三-[C1-C7-烷基和/或羟基]-C3-C8-环烷基；卤代基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、(低级烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低级烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基、低级烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、萘甲酰基氧基、甲酰基(CHO)、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基，例如，苯基-或萘基-低级烷氧基羰基如苄氧基羰基；C1-C7-烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨甲酰基如N-单-或N，N-二-取代的氨甲酰基，其中取代基选自低级烷基、(低级烷氧基)-低级烷基和羟基-低级烷基；脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-低级烷硫基、低级烷基-苯硫基、低级烷基-萘硫基、卤素-低级烷硫基、磺基、低级烷烃磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基磺酰基如三氟甲磺酰基；磺酰氨基、苯并磺酰氨基、叠氮基、叠氮基-C1-C7-烷基、尤其是叠氮基甲基、C1-C7-烷烃磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基；其中以上提到的苯基或萘基(还有在苯氧基或萘氧基中的苯基或萘基)作为取代的烷基(或还有本文提到的取代的芳基、杂环基等)的取代基或取代基的一部分各自本身是未取代的或被一个或多个、例如最多3个、优选1或2个独立地选自如下的取代基所取代：卤代基、尤其是氟、氯、溴或碘、卤代-低级烷基如三氟甲基、羟基、低级烷氧基、叠氮基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基和/或C1-C7-烷酰基)-氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、氰基和/或氨磺酰基；
未取代或取代的杂环基是不饱和的(＝环中带有最高可能数目的共轭双键)、饱和的或部分饱和的杂环基团并且优选是单环或者在本发明的更广泛的方面是二环或三环；具有3至24个、更优选4至16个、最优选4至10个且最优选6个环原子；其中一个或多个、优选1至4个、尤其是1或2个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所替换，键合环优选具有4至12个、尤其是5至7个环原子；该杂环基团(杂环基)是未取代的或被一个或多个、尤其是1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自以上对取代的烷基所定义的取代基；并且其中杂环基尤其是选自如下的杂环基：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮丙啶基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫吗啉基、吲嗪基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、尤其是1，4-二氮杂环庚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基、吲唑基、***基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、
Figure A2007800339900004C1
啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基、色满基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基，这些基团各自是未取代的或被一个或多个、优选最多3个选自以上对取代的芳基所提到的那些的取代基所取代；
以及X、R3和R4如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中，如果提到的话，
未取代或取代的芳基是未取代的或被1至3个独立地选自如下的取代基所取代的苯基、萘基或茚满基：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基或C3-C10-环烷基)-氧代-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吗啉代基-C1-C7-烷基、硫吗啉代基-C1-C7-烷基、S-单-或S，S-二氧代-硫吗啉代基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷酰基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、氧代-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、咪唑-1-基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-羰基-C1-C7-烷基、哌啶-1-羰基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷基、吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、硫吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷子基、氧代-吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代基、硫吗啉代基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉代基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基、吗啉-1-羰基、硫吗啉-1-羰基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷烃磺酰基、C1-C7-烷烃亚磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、S-氧代-硫吗啉代基磺酰基、S，S-二氧代硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基；
以及未取代或取代的杂环基优选是吡咯基、氧代-吡咯基、2，3-二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢吲哚基或1H-吡啶酮基，其各自是未取代的或被1至3个独立地选自刚才对取代的芳基所提到的那些的部分所取代。
4.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中：
X是CR5或N，其中R5是卤代基、氰基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；
R1是未取代或取代的芳基或者是未取代或取代的杂环基，R1尤其是苯基、萘基、茚满基、吡啶基、氧代-1H-吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基或氧代-二氢吲哚基，其各自通过环碳原子结合并且是未取代的或被1至3个独立地选自如下的部分所取代：C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吗啉代基-C1-C7-烷基、硫吗啉代基-C1-C7-烷基、S-单-或S，S-二氧代-硫吗啉代基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷子基、氧代-吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代基、硫吗啉代基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉代基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基、吗啉-1-羰基、硫吗啉-1-羰基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷烃磺酰基、C1-C7-烷烃亚磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基；
R2是苯基、萘基、茚满基、吡啶基、氧代-1H-吡啶基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、氧代-二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基或1H-苯并咪唑基，其各自通过环碳原子结合并且是未取代的或者被1至3个独立地选自如下的部分所取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷酰基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、氧代-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-羰基-C1-C7-烷基、哌啶-1-羰基-C1-C7-烷基、哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷基、吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、硫吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基或C3-C10-环烷基)-氧代-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、吗啉代基-C1-C7-烷基、硫吗啉代基-C1-C7-烷基、S-单-或S，S-二氧代-硫吗啉代基-C1-C7-烷基、咪唑-1-基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷子基、氧代-吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基、4-[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代基、硫吗啉代基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉代基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’-单-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-(C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基、吗啉-1-羰基、硫吗啉-1-羰基、S-氧代-或S，S-二氧代硫吗啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷烃磺酰基、C1-C7-烷烃亚磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、S-氧代-硫吗啉代基磺酰基、S，S-二氧代硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基；优选在间位、(更优选取代一次)在间位(优选取代最多一次)和对位或在对位被取代；
R3是氰基、羟基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；且
R4是羟基、氨基或者优选是氢。
5.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中：
X是CR5或N，其中R5是卤代基、氰基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；
R1是未取代或取代的芳基或者是未取代或取代的杂环基；
R2是苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基或1H-苯并咪唑基，其各自通过环碳原子结合并且是未取代的或被1至3个独立地选自如下的部分所取代：C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基、磺基、C1-C7-烷烃磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基；
R3是氰基、羟基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；且
R4是羟基、氨基或者优选是氢。
6.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中：
X是CR5或N，其中R5是卤代基、氰基、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；
R1是未取代或取代的芳基或者是未取代或取代的杂环基；
R2是苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基或1H-苯并咪唑基，其各自通过环碳原子结合并且是未取代的或者被1至3个独立地选自如下的部分所取代：C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷烃磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷烃磺酰基-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷烃磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基、磺基、C1-C7-烷烃磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫吗啉代基磺酰基、氰基和硝基；优选在间位、间位和对位或者对位被取代；
R3是氰基、羟基、C1-C7-烷基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基或者优选是氢；且
R4是羟基、氨基或者优选是氢。
7.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中：
X是CH或N；
R1是(尤其是3，4，5-)三甲氧基苯基或者是4-吗啉代基苯基、(尤其是3，4-或3，5)-二甲氧基苯基、(尤其是4-)N-(2-甲氧基乙基)-氨甲酰基苯基或(尤其是4-)-N，N-(2-二甲基氨基-乙基)-氨甲酰基苯基；
R2是苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氨基甲基-苯基、3-氨基甲基-苯基、4-乙酰基氨基甲基-苯基、4-甲磺酰基氨基甲基-苯基、3-乙酰基氨基甲基-苯基、3-甲磺酰基氨基甲基-苯基、4-甲磺酰基氨基甲基-苯基、4-(N-甲基氨甲酰基)甲基-苯基、4-甲基亚磺酰基甲基-苯基、4-甲磺酰基甲基-苯基、3-氯苯基、3-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氨基苯基、3-氨基苯基、2-氨基苯基、3-N-甲基氨基-苯基、4-N，N-二甲基氨基-苯基、4-乙酰基氨基-苯基、3-乙酰基氨基-苯基、4-甲磺酰基氨基-苯基、4-甲磺酰基氨基-苯基、3-甲磺酰基氨基-苯基、4-氨甲酰基苯基、3-氨甲酰基苯基、4-(N-甲基-氨甲酰基)-苯基、4-(N，N-二甲基-氨甲酰基)-苯基、4-甲磺酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、4-氨磺酰基苯基＊、4-(N-甲基氨磺酰基)-苯基、4-[N，N-(二甲基)-氨磺酰基]-苯基、4-吗啉代基磺酰基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、3-硝基苯基、3-氨基-4-甲基-苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-氯苯基、4-甲氧基-3-硝基苯基、2H-吡唑-3-基、5-N-甲基氨甲酰基-噻吩基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、6-甲氧基-吡啶-3-基、1H-苯并咪唑-5-基、喹啉-6-基或异喹啉-4-基，且
R3和R4各自是氢。
8.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中：
X是CH或N；
R1是苯基、(尤其是3，4，5-)三甲氧基苯基＊、(尤其是3，4-或3，5-)二甲氧基苯基＊、(尤其是4-)吗啉代基苯基、(尤其是4-)N-(2-甲氧基乙基)-氨甲酰基苯基＊或(尤其是4-)N，N-(2-二甲基氨基-乙基)-氨甲酰基苯基＊、(尤其是4-)二甲基氨基羰基-(尤其是3-)甲基-苯基＊、(尤其是4-)-(优选4-)-(2-甲氧基-乙基-哌嗪-(尤其是1-)基-(尤其是3-)-甲基-苯基、(尤其是4-)吡咯烷-1-羰基-(尤其是3-)甲基-苯基＊、(尤其是3-)甲基-(尤其是4-)-4-甲基哌嗪-1-羰基-苯基、(尤其是3-或4-)4-甲基-哌嗪-1-基-苯基＊、(尤其是4-)-4-乙基-哌嗪-1-基-(尤其是3-)甲基-苯基＊、(尤其是4-)-4-甲基-哌嗪-1-基-(尤其是3-)氰基-苯基、(尤其是4-)-哌嗪-1-基-苯基、(尤其是4-)-4-环丙基-哌嗪-1-基-苯基、(尤其是4-)-4-(2-二甲基氨基乙基)-哌嗪-1-基-(尤其是3-)甲基-苯基＊、(尤其是4-)4-异丙基-哌嗪-1-基)-(尤其是3-)甲基-苯基＊、(尤其是4-)N，N-二乙基氨基羰基-(尤其是3-)甲基-苯基＊、(尤其是4-)4-乙基哌嗪-1-羰基-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是4-)-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是4-)N-甲基氨基羰基-(尤其是3-)甲基苯基、(尤其是4-)-4-(3，3，3-三氟丙基)-哌嗪-1-基-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是4-)-4-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基-氨基羰基-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是4-)-甲磺酰基-苯基＊、(尤其是4-)[(尤其是2-)-氧代-吡咯烷-1-基]-苯基、(尤其是4-)N，N-二乙基氨基羰基-(尤其是3-)甲氧基苯基、(尤其是3-)-4-甲基哌嗪-1-基-(尤其是4-)甲基-苯基、(尤其是3-)-4-甲基哌嗪-1-基-(尤其是4-)甲氧基-苯基＊、(尤其是3-或4-)-吗啉代基甲基-(尤其是4-或3-)甲基-苯基、(尤其是2-)乙酰基氨基-茚满-(尤其是5-)基、(尤其是2-)氧代-2，3-二氢吲哚-(尤其是5-)基、(尤其是4-)甲基亚磺酰基苯基、(尤其是4-)甲氧基苯基、(尤其是4-)甲基-(尤其是3-)甲氧基苯基、(尤其是4-)-N-(2-甲氧基乙基)-氨基羰基-苯基、(尤其是4-)N，N-二甲基氨甲酰基-苯基、(尤其是3-)甲磺酰基氨基-苯基、(尤其是4-)甲氧基羰基-(尤其是3-)甲氧基-苯基、(尤其是4-)N，N-二甲基氨甲酰基-(尤其是3-)甲氧基-苯基、(尤其是4-)-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(尤其是3-)甲基-苯基＊、(尤其是4-)-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基乙基)-N-甲基-氨甲酰基-(尤其是3-)甲基-苯基＊、1，3-二甲基-氧代-1H-吡啶-5-基、(尤其是3-或4-)吗啉代基-(尤其是4-或3-)甲基-苯基＊、(尤其是4-)吗啉代基甲基-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是4-)吗啉-1-羰基-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是4-)-N-2-(甲氧基乙基)氨基羰基-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是4-)-N-(3-N’，N’-二甲基氨基丙基)氨基-羰基-(尤其是3-)甲基-苯基、(尤其是5-)-甲基-(尤其是6-)甲氧基-吡啶-3-基、(尤其是4-)二甲基氨甲酰基-(尤其是3，5-)二甲基-苯基、(尤其是4-)二甲基氨甲酰基-(尤其是3-)乙基-苯基、(尤其是4-(4-)N，N-二甲基氨甲酰基-(尤其是3-)甲基-苯基或(尤其是4-)吗啉代基-(尤其是3-)氰基-苯基；
R2是苯基、(尤其是4-)甲基苯基、(尤其是3-)甲基苯基、(尤其是2-)甲基苯基、(尤其是4-)-羟基甲基-苯基、(尤其是4-)氨基甲基-苯基、(尤其是3-)氨基甲基-苯基、(尤其是4-)乙酰基氨基甲基-苯基＊、(尤其是4-)甲磺酰基氨基甲基-苯基、(尤其是3-)乙酰基氨基甲基-苯基、(尤其是3-)甲磺酰基氨基甲基-苯基＊、(尤其是4-)甲磺酰基氨基甲基-苯基、(尤其是4-)(N-甲基氨甲酰基)-甲基苯基＊、(尤其是4-)甲基亚磺酰基甲基苯基、(尤其是4-)甲磺酰基甲基苯基、(尤其是3-)氯苯基、(尤其是3-)羟基苯基、(尤其是4-)甲氧基苯基、(尤其是3-)甲氧基苯基＊、(尤其是2-)甲氧基苯基、(尤其是4-)氨基苯基、(尤其是3-)氨基苯基、(尤其是2-)氨基苯基、(尤其是3-)N-甲基氨基-苯基、(尤其是4-)N，N-二甲基氨基-苯基＊、(尤其是4-)乙酰基氨基-苯基、(尤其是3-)乙酰基氨基-苯基、(尤其是4-)甲磺酰基氨基-苯基＊、(尤其是4-)甲磺酰基氨基-苯基、(尤其是3-)甲磺酰基氨基-苯基＊、(尤其是4-)氨甲酰基苯基、(尤其是3-)氨甲酰基苯基、(尤其是4-)(N-甲基-氨甲酰基)-苯基、(尤其是4-)(N，N-二甲基-氨甲酰基)-苯基、(尤其是4-)甲磺酰基苯基＊、(尤其是3-)甲磺酰基苯基、(尤其是4-)氨磺酰基苯基＊、(尤其是4-)(N-甲基氨磺酰基)-苯基＊、(尤其是4-)[N，N-(二甲基)-氨磺酰基]-苯基、(尤其是4-)吗啉代基磺酰基苯基、(尤其是4-)氰基苯基、(尤其是3-)氰基苯基、(尤其是3-)硝基苯基、(尤其是3-)氨基-4-甲基-苯基、(尤其是3-)氨基-4-甲氧基苯基、(尤其是3-)氨基-4-氯苯基、(尤其是4-)甲氧基-3-硝基苯基、(尤其是4-)吗啉-4-基甲基-苯基、(尤其是3-)甲基-(尤其是4-)吗啉-4-基甲基-苯基＊、(尤其是3-)氟-(尤其是4-)吗啉-4-基甲基-苯基＊、(尤其是4-)S，S-二氧代-硫吗啉-4-基甲基苯基＊、(尤其是3，5-)二氟-(尤其是4-)吗啉-4-基甲基-苯基、(尤其是3-)氟-(尤其是4-)S，S-二氧代硫吗啉-4-基甲基-苯基＊、(尤其是3，5-)二氟-(尤其是4-)S，S-二氧代硫吗啉-4-基甲基-苯基＊、(尤其是3-)三氟甲基-(尤其是4-)吗啉-4-基甲基-苯基、(尤其是3，5-)二氟-(尤其是4-)[(优选4-)乙酰基-哌嗪-1-基]甲基-苯基、(尤其是3，5-)二氟-(尤其是4-)(优选4-)哌嗪-1-基]甲基-苯基、(尤其是4-)[(优选4-)甲基-哌嗪-1-基]甲基-苯基、(尤其是3，5-)二氟-(尤其是4-)[(尤其是3-)氧代-哌嗪-1-基]甲基-苯基(尤其是3，5-)二氟-(尤其是4-)[(优选4-)甲基-(尤其是3-)氧代-哌嗪-1-基]甲基-苯基、(尤其是4-)咪唑-1-基甲基-苯基、(尤其是4-)-4-甲基哌嗪-1-羰基-苯基、(尤其是4-)吗啉-4-羰基-苯基＊、(尤其是2-或3-)氟-(尤其是4-)吗啉-4-羰基-苯基＊、(尤其是3-)甲基-(尤其是4-)吗啉-4-羰基-苯基＊、(尤其是3，5-)二氟-(尤其是4-)吗啉-4-羰基-苯基、(尤其是4-)S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基-苯基、(尤其是3-)-氟-(尤其是4-)S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基-苯基＊、(尤其是4-)吗啉-4-羰基甲基-苯基＊、(尤其是3-)氟-(尤其是4-)吗啉-4-羰基甲基-苯基＊、[(尤其是4-)吗啉-4-羰基-(1，1，二甲基)-甲基]-苯基、(尤其是4-)S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基甲基-苯基＊、(尤其是3-)氟-(尤其是4-)S，S-二氧代硫吗啉-4-羰基甲基-苯基＊、2H-吡唑-(尤其是3-)基、(尤其是5-)N-甲基氨甲酰基-噻吩基、(尤其是4-)吡啶基、(尤其是3-)吡啶基、(尤其是2-)吡啶基、(尤其是6-)甲氧基-吡啶-(尤其是3-)基、1H-苯并咪唑-(尤其是5-)基、喹啉-(尤其是6-)基或异喹啉-(尤其是4-)基，(其中标有星号(＊)的部分是尤其优选的，正如其中在“尤其是”后给出位置的部分那样)，且
R3和R4各自是氢。
9.根据权利要求1至8任一项的式I化合物或其可药用盐，所述化合物选自具有以下名称的化合物集合：
(7-间甲苯基-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
(7-苯基-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
(7-吡啶-3-基-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(3-甲氧基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(2-甲氧基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(3-羟基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(4-甲氧基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
(7-异喹啉-4-基-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(3-氯-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(3-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(4-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(3-氨基-4-甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(2-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
(7-喹啉-6-基-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯甲酰胺；
7-(4-甲磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯磺酰胺；
4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苄腈；
[7-(2H-吡唑-3-基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
N-甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯磺酰胺；
N，N-二甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯磺酰胺；
{7-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
N-甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯甲酰胺；
N，N-二甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯甲酰胺；
N-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-乙酰胺；
[7-(4-氨基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
N-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苄基}-乙酰胺；
N-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苄基}-甲磺酰胺；
[7-(3-氨基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
N-{3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苄基}-乙酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-噻吩-2-甲酸甲基酰胺；
[7-(1H-苯并咪唑-5-基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[4-(4-氨基-苯基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[4-(3-氨基-苯基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-苯磺酰胺；
[7-(3-甲氧基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
[7-(4-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
N-{4-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-甲磺酰胺；
[7-(3-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺；
N-(2-甲氧基-乙基)-4-[7-(4-氨磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-苯甲酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[7-(4-氨磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯磺酰胺；
4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-N-甲基-苯磺酰胺；
4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯磺酰胺；
N-甲基-2-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苄基}-甲磺酰胺；和
[7-(4-甲基亚磺酰基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[4-(4-氨基-苯基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
(7-邻甲苯基-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苄腈；
(7-吡啶-2-基-苯并噁唑-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯甲酰胺；
[7-(3-硝基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(3-甲磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
N-甲基-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯磺酰胺；
[7-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(3-氨基-4-氯-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(4-二甲基氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
N-{3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-甲磺酰胺。
10.根据权利要求1至9任一项的式I化合物或其可药用盐，所述化合物选自具有以下名称的化合物集合：
[7-(3-氨基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
N-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-苄基}-甲磺酰胺；
4-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
4-{7-[4-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
[4-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基氨基}-苯并噁唑-7-基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
{4-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮；
4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
2，N，N-三甲基-4-{7-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-苯甲酰胺；
2，N，N-三甲基-4-{7-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-苯甲酰胺；
4-[7-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-(4-{2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
2-(2-氟-4-{2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
2-(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
(2-氟-4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；
4-{7-[2-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
4-(7-{4-[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-苯并噁唑-2-基氨基)-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
4-{7-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
4-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基)-(2-氟-4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯基)-甲酮；
4-[-(4-甲基亚磺酰基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
(2-甲基-4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；
4-(7-{4-[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-3-氟-苯基}-苯并噁唑-2-基氨基)-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
4-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
2，N，N-三甲基-4-{7-[3-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-苯甲酰胺；
2，N，N-三甲基-4-[7-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-苯甲酰胺；
[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-胺；
{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-苯并噁唑-2-基}-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-胺；
{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-苯并噁唑-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；
5-{7-[3-氟-4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈；
{2-氟-4-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-胺；
4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯磺酰胺；
(4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；
{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；
(4-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-2-甲基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮；
(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；
[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-胺；
{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮；
{4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-胺；
{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基}-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-胺；
[4-(2-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基氨基}-苯并噁唑-7-基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-N，N-二乙基-2-甲基-苯甲酰胺；
{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-胺；
(4-{2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；
{4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基}-胺；
{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基}-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-胺；
(4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2，6-二氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；
{2-甲基-4-[7-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮；
2-(4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯基)-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙烷-1-酮；
4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯磺酰胺；
[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-[7-(4-甲磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-胺；
[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ*6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基}-胺；
[7-(4-甲磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-胺；
(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基)-(4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯基)-甲酮；
4-{7-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-N，N-二乙基-2-甲基-苯甲酰胺；
4-[7-(3，5-二氟-4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-N，N-二乙基-2-甲基-苯甲酰胺；
(4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；
4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2，N-二甲基-苯甲酰胺；
[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-{3-甲基-4-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-胺；
4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲基-苯甲酰胺；
4-(7-{4-[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-苯并噁唑-2-基氨基)-N，N-二乙基-2-甲氧基-苯甲酰胺；
2-{4-[2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-1-吗啉-4-基-乙酮；
1-(4-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-苯基)-吡咯烷-2-酮；
1-{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-苯基}-吡咯烷-2-酮；
(4-{2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；
{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；
(2-甲基-4-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；
{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基}-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；
{2-氟-4-[2-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮；
N-{5-[7-(3-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-茚满-2-基}-乙酰胺；
N-(5-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-茚满-2-基)-乙酰胺；
5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
2-{4-[2-(4-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-1-吗啉-4-基-乙酮；
[7-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯并噁唑-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
[7-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；
4-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-N-甲基-苯磺酰胺；
1-吗啉-4-基-2-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-乙酮；吗啉-4-基-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-甲酮；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-甲酮；
{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-甲醇；
4-[2-(3-甲氧基-4-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-N-甲基-苯磺酰胺；
N-(2-甲氧基-乙基)-4-{7-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-苯甲酰胺；
N，N-二甲基-4-[7-(4-氨磺酰基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-苯甲酰胺；
N-(2-甲氧基-乙基)-4-{7-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-苯甲酰胺；
N-(3-{7-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
2-甲氧基-4-{7-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-苯甲酸甲酯；
2-甲氧基-N，N-二甲基-4-{7-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-苯甲酰胺；
2-甲基-2-(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯基)-1-吗啉-4-基-丙烷-1-酮；
[4-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基]-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-胺；
{4-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基}-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-胺；
[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基}-胺；
(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；
(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；
2-(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-苯基)-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙烷-1-酮；
4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2，N-二甲基-苯甲酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-2，N-二甲基-苯甲酰胺；
[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-胺；
5-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮；
(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2-甲基-苯基)-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基)-甲酮；
[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
{7-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基]-苯并噁唑-2-基}-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺；
(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基)-{4-[2-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-甲酮；
{2-甲基-4-[2-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮；
2-甲基-2-{4-[2-(3-甲基-4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苯基}-1-吗啉-4-基-丙烷-1-酮；
4-{4-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫吗啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
4-{7-[3，5-二氟-4-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
4-{2，6-二氟-4-[2-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苄基}-哌嗪-2-酮；
4-(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2，6-二氟-苄基)-哌嗪-2-酮；
4-{7-[3，5-二氟-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯并噁唑-2-基氨基}-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
4-{2，6-二氟-4-[2-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-苯并噁唑-7-基]-苄基}-1-甲基-哌嗪-2-酮；
4-(4-{2-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2，6-二氟-苄基)-1-甲基-哌嗪-2-酮；
4-[7-(4-甲基亚磺酰基甲基-3-甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基]-[7-(4-甲磺酰基甲基-3-甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-胺；
[7-(4-甲基亚磺酰基甲基-3-甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(4-甲基-3-吗啉-4-基-苯基)-胺；
{4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2-甲基-苯基}-吗啉-4-基-甲酮；
4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-苯甲酰胺；
4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-2-甲基-苯甲酰胺；
[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基]-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-胺；
4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2，6，N，N-四甲基-苯甲酰胺；
4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2-乙基-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2，N-二甲基-苯甲酰胺；
4-[7-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噁唑-2-基氨基]-2-吗啉-4-基-苄腈。
11.用于治疗动物体、尤其是人体的用途的权利要求1至10任一项的式I化合物。
12.根据权利要求11的式I化合物，其中所述用途是治疗JAK2和/或Jak3激酶介导的疾病。
13.药物组合物，包含权利要求1至10任一项的化合物和可药用载体材料。
14.用于治疗JAK2和/或JAK3激酶介导的疾病的权利要求13的药物组合物。
15.权利要求1至10任一项的式I化合物在制备用于治疗JAK2-和/或JAK3-激酶介导的疾病的药物制剂中的用途。
16.制备权利要求1至10任一项的式I化合物的方法，该方法包括：
a)使式II化合物在铃木偶联条件下与式III硼酸或其反应活性衍生物反应，
Figure A2007800339900023C1
其中X、R1、R3和R4如在权利要求1或权利要求2至7的任意一项或多项中式I化合物中所定义且Hal是卤代基、尤其是溴，
R2-B(OH)2    (III)
其中R2如式I化合物中所定义，
或者
b)使式II化合物在斯提勒偶联条件下与式III＊有机锡化合物反应，
Figure A2007800339900024C1
其中X、R1、R3和R4如式I化合物中所定义且Hal是卤代基、尤其是溴，
R2-Sn(alk)3    (III＊)
其中R2如式I化合物中所定义且alk是烷基、优选C1-C7-烷基，以及，如果需要的话，将可得到的式I化合物转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为其不同的盐，将可得到的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体从一种或多种不同的可得到的式I异构体中分离出。
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