MX2008014686A

MX2008014686A - Derivados de 1-[(4-[benzoil(metil)amino]-3-(fenil)butil] azetidina para el tratamiento de trastornos gastrointestinales 1.

Info

Publication number: MX2008014686A
Application number: MX2008014686A
Authority: MX
Inventors: Anders Johansson; Johan Johansson; Carl-Gustav Sigfridsson
Original assignee: Albireo Ab
Priority date: 2006-05-18
Filing date: 2007-05-16
Publication date: 2009-02-10
Also published as: UY30356A1; AU2007253666B2; US8106208B2; DK2024354T3; RU2439067C2; IL195197A; CA2652443C; AR060956A1; IL195197A0; AU2007253666A1; PT2024354E; HK1121758A1; US20070270398A1; NO20084674L; PL2024354T3; CA2652443A1; CN101472910B; JP5196381B2; EP2024354A1; MY147474A

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula I (ver fórmula (I)) en donde R1, R2 y X son como se define en la descripción, así como a sales y enantiómeros de los mismos. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y al uso de los compuestos en terapia, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos gastrointestinales. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos. Los compuestos son antagonistas del receptor de neurocinina (NK).

Description

DERIVADOS DE 1- [ (4- [BENZOIL (METIL) AMINO] -3- (FENIL) BUTIL] AZETIDINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS GASTROINTESTINALES 1 DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula I, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de los compuestos en terapia. La presente invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I. Las neurocininas , también conocidas como las taquicininas , comprenden una clase de neurotransmisores péptidos que se encuentran en los sistemas nerviosos periférico y central. Las tres taquicininas principales son Sustancia P (SP) , Neurocinina A (NKA) y Neurocinina B (NKB) . Al menos tres tipos de receptores se conocen para las tres principales taquicininas. Con base en sus selectividades relativas que favorecen a los antagonistas SP, NKA y NKB, los receptores se clasifican como receptores de neurocinina 1 (???) , neurocinina 2 (NK2) y neurocinina 3 (NK3) , respectivamente. Existe la necesidad de un antagonista del receptor NK oralmente activo para el tratamiento de, por ejemplo, trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos , dolor, oncología, inflamatorios y/o gastrointestinales. Para incrementar el índice terapéutico de esta terapia es deseable REF. : 195051 obtener un cqmpuesto que posea ninguna o mínima toxicidad asi como sea selectivo para los receptores NK. Más aún, se considera necesario que el medicamento tiene propiedades farmacocinéticas y metabólicas favorables proporcionando así un perfil terapéutico y de seguridad mejorado tal como propiedades inhibidoras de enzimas hepáticas más bajas. Se sabe bien que ciertos compuestos pueden causar efectos indeseables en repolarización cardiaca en el hombre, observados como una prolongación del intervalo QT en electrocardiogramas (ECG) . En circunstancias extremas, esta prolongación inducida por fármaco del intervalo QT puede llevar a un tipo de arritmia cardiaca llamada Torsades de Pointes (TdP; Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22:240-246), llevando finalmente a fibrilación ventricular y muerte súbita. El evento primario en este síndrome es inhibición del componente rápido de la corriente de potasio de rectificación retrasada (IKr) por estos compuestos. Los compuestos se unen a la sub-unidades alfa formadoras de aberturas de la proteína de canal que lleva esta corriente. Las sub-unidades alfa formadoras de aberturas son codificadas por el gen relacionado con éter a-go-go humano (hERG) . Ya que IKr juega un papel clave en la repolarización del potencial de acción cardiaca, su inhibición hace más lenta la repolarización y esto se manifiesta como una prolongación del intervalo KT . Aunque la prolongación del intervalo QT no es una preocupación de seguridad per se, porta un riesgo de efectos adversos cardiovasculares y en un porcentaje pequeño de personas puede llevar a TdP y degeneración en fibrilación ventricular. En particular, es deseable que el antagonista del receptor NK tenga un equilibrio adecuado de propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas para hacerlo terapéuticamente útil. Además de tener potencia suficiente y selectiva, el antagonista del receptor NK tiene que ser equilibrado con respecto a propiedades de fármaco cinética relevantes. Asi, es necesario que el antagonista de NK tenga: a) afinidades suficientemente altas en los diferentes receptores NK, b) propiedades farmacocinéticas (propiedades de absorción, distribución y eliminación) que hagan posible que el fármaco actúe en los receptores NK seleccionados principalmente en la periferia. Por ejemplo, el antagonista del receptor NK tiene que tener estabilidad metabólica suficientemente alta, c) afinidades sustancialmente bajas para diferentes canales iónicos, tales como el canal de potasio codificado por hERG para entonces obtener un perfil de seguridad tolerable y d) propiedades inhibidoras de enzimas hepáticas (tales como CYP3A4) a un bajo nivel para evitar interacciones fármaco-fármaco. Más aún, para incrementar la eficacia del antagonista del receptor NK, es benéfico tener el antagonista de NK con un modo de acción competitivo de larga duración en el receptor. EP 0625509, EP 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, O 95/15961, WO 96/24582, WO 00/02859, WO 00/20003, WO 00/20389, WO 00/25766, WO 00/34243, WO 02/51807 y WO 03/037889 describen derivados de piperidinilbutilamida, los cuales son antagonistas de taquicinina. "4-Amino-2- (aryl ) -butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK2 Receptor", Roderick MacKenzie, A., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13, 2211-2215, describe el compuesto N- [2- (3, 4-diclorofenil) -4- (3-morfolin-4-ilazetidin-l-il) butil] -N-metilbenzamida el cual se encontró que poseía propiedades antagonistas del receptor NK2 funcional. WO 96/05193, WO 97/27185 y EP 0962457 describen derivados de azetidinilalquillactama con actividad antagonista de taquicinina. EP 0790248 describe azetidinilalquilazapiperidonas y azetidinilalquiloxapiperidonas, las cuales se indica que son antagonistas de taquicinina. WO 99/01451 y WO 97/25322 describen derivados de azetidinilalquilpiperidina que se reclama son antagonistas de taquicinina . EP 0791592 describe azetidinilalquilglutarimidas con propiedades antagonistas de taquicinina. WO2004/110344 A2 describe antagonistas de NK1, 2 dobles y el uso de los mismos. Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos antagonistas de neurocinina útiles en terapia. Un objetivo más es proporcionar compuestos nuevos que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas bien equilibradas . La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general (I) (I) en donde Rl y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo, etilo o Rl y R2 forman un anillo de cuatro, cinco o seis miembros junto con el nitrógeno de amida, el anillo contiene opcionalmente un átomo de oxigeno; X es bromo o cloro; asi como sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables del mismo, y enantiómeros del compuesto de la fórmula I y sales del mismo. En una modalidad, Rl y R2, junto con el nitrógeno de amida, forman un anillo de morfolina. En una modalidad, Rl y R2, junto con el nitrógeno de amida, forman un anillo de azetidina. En una modalidad, Rl y R2, junto con el nitrógeno de amida, forman un anillo de pirrolidina. En una modalidad, Rl y R2, junto con el nitrógeno de amida, forman un anillo de isoxazolidina . En una modalidad, Rl y R2, junto con el nitrógeno de amida, forman un anillo de oxazolidina. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos arriba asi como a sales de los mismos. Las sales para usarse en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales podrían ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos y estas sales también están dentro del alcance de esta invención. Ejemplos de estas sales de adición con ácidos incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclohexil sulfamato, etansulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nitrato, oxalato, palmoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluensulfonato) y undecanoato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir del ácido correspondiente de manera convencional. Las sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como intermediarios y de esta manera son otro aspecto de la presente invención. Las sales de adición con ácidos también pueden estar en forma de sales poliméricas tales como sulfonatos poliméricos . Las sales pueden formarse mediante medios convencionales, tales como al hacer reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido adecuado en un solvente o medio en el cual la sal sea deficientemente soluble, o en un solvente tal como agua, la cual se remueve al vacio o mediante liofilización o mediante intercambio de los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada. Los compuestos de la fórmula I tienen un centro quiral, y se debe entender que la invención abarca todos los isómeros y enantiomeros ópticos. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I pueden estar en forma de los estereoisómeros individuales, es decir, el enantiómero individual (el enantiómero fi o el enantiómero S ) . Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) también pueden estar en forma de una mezcla racémica, es decir una mezcla equimolar de enantiomeros. Los compuestos pueden existir como una mezcla de isómeros conformacionales . Los compuestos de esta invención comprenden tanto mezclas de, como isómeros individuales y conformacionales . Formulaciones farmacéuticas De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, como un enantiómero individual, un racemato o una mezcla del mismo como una base libre o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para usarse en la prevención y/o tratamiento de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos , dolor, oncológicos, inflamatorios y/o gastrointestinales. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse de manera estándar para la condición o enfermedad que se desee tratar, por ejemplo mediante administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o mediante inhalación o insuflación. Para estos propósitos los compuestos de esta invención pueden formularse por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, tabletas, gránulos, cápsulas, soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, sprays nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalación, y para uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión) emulsiones, soluciones o suspensiones estériles acuosas o aceitosas. Además de los compuestos de la presente invención la composición farmacéutica de esta invención también puede contener, o ser coadministrada (simultáneamente o secuencialmente ) con, uno o más agentes farmacológicos de valor para tratar una o más condiciones de enfermedad mencionadas en la presente. Las composiciones farmacéuticas de esta invención normalmente se administrarán a humanos en una dosis diaria de un compuesto de la fórmula I de 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal. Como alternativa, se administra una dosis diaria del compuesto de la fórmula I de 0.1 a 5 mg/kg de peso corporal. Esta dosis diaria se puede dar en dosis divididas según sea necesario, la cantidad precisa del compuesto administrado y la ruta de administración dependiendo en el peso, edad y sexo del paciente que esté siendo tratado y de la condición de enfermedad particular que esté siendo tratada de acuerdo con principios conocidos en la técnica.

Las formas de dosis única típicamente contendrán alrededor de 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención. Por ejemplo una tableta o cápsula para administración oral puede contener convenientemente hasta 250 mg (y típicamente 5 a 100 mg) de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro ejemplo, para administración por inhalación, un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en una escala de dosis diaria de 5 a 100 mg, en una sola dosis o dividida en dos a cuatro dosis diarias. En un ejemplo más, para administración por inyección o infusión intravenosa o intramuscular, una solución o suspensión estéril que contiene hasta 10% p/p (y típicamente 5% p/p) de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser usada. Uso médico y farmacéutico La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una condición de enfermedad en donde el antagonismo de las taquicininas que actúan en los receptores NK es benéfico, el cual comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para usarse en una condición de enfermedad en la que sea benéfico el antagonismo de taquicininas que actúan en los receptores NK. Los compuestos de la fórmula (I) o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo pueden usarse en la fabricación de un medicamento para usarse en la prevención o tratamiento de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos , de dolor, oncológicos y/o gastrointestinales. Ejemplos de estos trastornos son asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares, tos, frió, inflamación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, reactividad de vías aéreas, urticaria, hipertensión, artritis reumatoide, edema, angiogénesis , dolor, migraña, dolor de cabeza por tensión, psicosis, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, hipermotilidad de vejiga, incontinencia urinaria, trastorno alimenticio, depresión maniaca, dependencia de sustancias, trastorno de movimiento, trastorno cognitivo, obesidad, trastornos de estrés, trastornos de micturición, mania, hipomania y agresión, trastorno bipolar, cáncer, carcinoma, fibromialgia, dolor de pecho no cardiaco, hipermotilidad gastrointestinal, asma gástrico, enfermedad de Crohn, trastornos de vaciado gástrico, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), tmesis, asma gástrico, trastornos de motilidad gástrica, enfermedad de reflujo gastro-esofágico (GERD) o dispepsia funcional.

Métodos de preparación En otro aspecto la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) o sales del mismo, procedimiento que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III): en donde Rl, R2 y X son como se definió anteriormente en la presente; y las condiciones son tales que la alquilación reductiva del compuesto de la fórmula (II) forma un enlace N-C entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina del compuesto de la fórmula (II) y el átomo de carbono del grupo aldehido de los compuestos de la fórmula (III); o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (IV) : en donde X es como se definió anteriormente en la presente y L es un grupo tal que la alquilación del compuesto de la fórmula (II) forma un enlace N-C entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina del compuesto de la fórmula (II) y el átomo de carbono de los compuestos de la fórmula (IV) que sea adyacente al grupo L o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) : en donde Rl, R2 y X son como se definió anteriormente en la presente y L' es un grupo saliente; y forman opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de las fórmulas (II) y (III) se hacen reaccionar bajo condiciones de alquilación reductora. La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura no extrema, por ejemplo 0-10°C, en un solvente sustancialmente inerte por ejemplo diclorometano . Los agentes reductores típicos incluyen borohidruros tales como cianoborohidruro de sodio. Los compuestos de las fórmulas (II) y (IV) se hacen reaccionar bajo condiciones de alquilación. Típicamente en los compuestos de la fórmula (IV) L es un grupo saliente tal como halógeno o alquilsulfoniloxi . La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura elevada, por ejemplo 30-130°C, en un solvente sustancialmente inerte por ejemplo DMF. Los compuestos de la fórmula (II) pueden prepararse de manera convencional, por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII: con un compuesto de la fórmula (VIII ] en donde Rl y R2 son como se definió anteriormente en la presente y L" es un grupo tal que la alquilación del compuesto de la fórmula (VII) forma un enlace N-C entre el átomo de nitrógeno del grupo piperidina del compuesto de la fórmula (VII) y el átomo de carbono de los compuestos de la fórmula (VIII) que sea adyacente al grupo L"; y subsecuentemente remover el grupo protector (-CH(Ph)2) como por ejemplo mediante una reacción de hidrogenación catalítica. Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) con un compuesto de la fórmula (VI) : (IX) en donde Rl es como se definió anteriormente bajo condiciones de acilación convencionales. Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (X) : (X) en donde L es como se definió anteriormente en la presente bajo condiciones de acilación convencionales. Los compuestos de las fórmulas (V) y (VI) se pueden reaccionar bajo condiciones de acilación convencionales es un ácido o un derivado de ácido activado. Estos derivados de ácido activados se conocen bien en la literatura. Se pueden formar ín situ a partir del ácido o se pueden preparar, aislar y subsecuentemente reaccionar. Típicamente L' es cloro formando así el cloruro de ácido. Típicamente la reacción de acilación se lleva a cabo en presencia de una base no nucleofílica, por ejemplo ?,?-diisopripiletilamina, en un solvente sustancialmente inerte tal como diclorometano a una temperatura no extrema. Los compuestos de las fórmulas (VII) y (VIII) se conocen o pueden prepararse de manera convencional.

E emplos Se debe enfatizar que los compuestos de la presente invención muy comúnmente muestran espectros de RMN altamente complejos debido a la existencia de isómeros conformacionales . Esto se cree que es un resultado de la lenta rotación alrededor del enlace de amida y/o arilo. Las siguientes abreviaturas se usan en la presentación de los datos de RMN de los compuestos: s-singulete; d-doblete; t-triplete; qt-cuarteto; qn-quinteto; m-multiplete; b-ancho; cm-multiplete complejto, los cuales pueden incluir picos amplios. Los siguientes ejemplos describirán, pero no limitarán, la invención. Se usan las siguientes abreviaturas en los datos experimentales: DIPEA (N,N-diisopropiletilamina) , TBTU (tetrafluoroborato de ?,?,?' ,?'-tetrametilO- (benzotriazol-l-il) uronio, DMF (N,N-dimetilformamida) , THF ( tetrahidrofurano) y RT (temperatura ambiente) . Ejemplo 1 N- [ (2S) -4- { 3- [4- (azetidin-l-ilcarbonil) piperidinl-il] azetidin- l-il}-2- (4-fluorofenil)butil] -3-bromo-N-metil-5- (triflúororne i1) benzamida 3-Bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5-• (trifluorometil)benzamida (véase método 1; 0.16 g, 0.36 mmoles) y 1- azetidin-3-il-4- (azetidin-l-ilcarbonil) piperidina (véase método 2; 0.10 g, 0.47 mmoles) se disolvieron en cloruro de metileno (10 mL) junto con una pequeña cantidad de metanol seco (0.2 mL) . A la solución resultante se le añadieron DIPEA (0.14 g, 1.08 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.15 g, 0.72 mmoles). La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó dos veces con NaHC03 acuoso saturado y luego con salmuera. La fase orgánica se filtró a través de un separador de fases y el solvente se removió por evaporación. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol- cloruro de metileno, 10:1). Se obtuvo 0.14 g (59%) del compuesto del título como una espuma blanca. H RMN (500 MHz, CDC13) : d 1.6-2.0 (cm, 6H), 2.6-4.2 (cm, 24H) , 7.0-8.0 (cm, 6H) , 8.4 (s, 1H) ; LCMS: m/z 642 (M+l)+. Ejemplo 2 Diformiato de !-{!-[ (3S)-4-[ [3-bromo-5- (trifluorometil) benzoil] (metil) amino] -3- (4- fluorofenil) bu il] azetidin-3-il} -N,N-dimetilpiperidin-4- carboxamida Una mezcla de 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] --V-metil-5- (trifluorometil) benzamida (véase método 1; 0.178 g, 0.40 mmoles) , l-azetidin-3-il- ,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida (véase método 3; 0.084 g, 0.40 mmoles), ácido acético (0.3 mL) , cianoborohidruro de (poliestirilmetil) trimetilamonio (0.098 g, 0.52 mmoles) y metanol se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La resina se filtró y se lavó con metanol. El solvente del filtrado se removió por evaporación y el producto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C8) usando acetonitrilo y solución acuosa de formiato de amonio/ácido fórmico (0.1 M de NH4C02H, 0.1 M de HC02H, pH 4) como eluyente. Se obtuvieron 0.23 g (77%) del compuesto del título. XH RMN (500 MHz , CD3OD) : d 1.6-2.0 (m, 6H) , 2.6-4.2 (cm, 24H) , 7.0-8.0 (cm, 6H) , 8.4 (s, 1H) ; LCMS : m/z 642 (M+l)+. Ejemplo 3 !-{!-[ (3S) -4- [ [3-Bromo-5- (trifluorometil) benzoil] (metil) amino] -3- (4- fluorofenil) butil] azetidin-3-il }piperidin-4-carboxamida -Bromo-N- [ (2S) -2- ( 4-fluorofenil ) -4 -oxobutil ] metil-5- (trifluorometil ) benzamida (véase método 1; 1.00 g, 2.24 mmoles) y l-azetidin-3-ilpiperidin-4-carboxamida (véase método 4; 0.49 g, 2.69 mmoles) y trietilamina (1.24 mL, 9.0 mmoles) fueron disueltos en cloruro de metileno (30 mL) junto con metanol (5 mL) . A la solución resultante se le añadió cianoborohidruro de sodio (0.21 g, 3.36 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El solvente se removió por evaporación y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se filtró a través de un separador de fases y el solvente se removió por evaporación. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol saturado con amoniaco/cloruro de metileno, 1-20% de metanol). Se obtuvieron 0.24 g (17%) del compuesto del título. 1ti RMN (500 MHz, CDC13) : d 1.4-3.8 (cm, 23H) , 5.7 (b, 1H) , 5.8 (b, 1H) , 6.8-7.4 (cm, 6H) , 7.7 (s, 1H) ; LCMS : m/z 614 (M+l)+. Ejemplo 3a Para obtener información adicional que se refiera a la forma sólida existente, se llevó a cabo cristalización en suspensión a temperatura ambiente en diferentes solventes. Luego de aproximadamente 2 semanas la forma sólida se revisó con XRPD. Las muestras suspendidas en metanol, etanol, i-propanol, . acetona y cloroformo presentan patrones muy similares en XRPD, los cuales difieren de aquellos de la muestra original. La cristalinidad es notablemente mejor para la nueva forma. El material suspendido en etil metil cetona presenta un patrón completamente único. XRPD en fase caliente llevada a cabo en la muestra suspendida en i-propanol muestra que el patrón en polvo de rayos X es cambiado sobre 120°C. El nuevo patrón también es diferente de aquél de la muestra original . Sal maleato de 1- { 1- [ ( 35) -4- [ [3-bromo-5- ( trif luorometil ) benzoil] (metil) amino] -3- (4-f luorof enil ) butil ] azetidin-3-il }piperidin-4-carboxamida 1-{1- [ (3S) -4- [ [3-bromo-5- ( trif luorometil) benzoil] (metil) amino] -3- (4-f luorof enil ) butil ] azetidin-3-il}piperidin-4-carboxamida (2.0 g, 3.26 mmoles) se disolvió en acetona caliente (20 mL) . Ácido maleico (0.74 g, 6.4 mmoles) se disolvió en metanol caliente (4 mL) y esta solución se añadió después a la solución anterior. Las soluciones combinadas se dejaron a temperatura ambiente durante la noche pero ningún precipitado útil pudo aislarse. La mezcla se diluyó con metanol y el solvente se removió por evaporación. El residuo se añadió a una mezcla de tolueno (17 mL) y 2-propanol (50 mL) . Metanol (20 mL) se añadió y la mezcla fue calentada hasta que se obtuviera una solución transparente. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y luego se mantuvo en un congelador durante la noche. Un precipitado blanco se aisló mediante filtración y luego se secó a presión reducida durante 48 horas. Se obtuvieron 2.4 g del compuesto del titulo como un polvo blanco. El análisis 1H RMSI del producto muestra que la muestra consiste en aproximadamente 1.5 a 2 moles de ácido maleico por mol de 1-{1-[(3S)-4- [ [3-bromo-5- (trifluorometil) benzoil] (metil) amino] -3- (4-fluorofenil)butil]azetidin-3-il}piperidin-4-carboxamida. ¾ R N (500 MHz, I¼0) : d 1.2 (d, 1.6 H) , 1.8-2.2 (cm, 5.8H), 2.6-2.7 (m, 1H) , 2.7 (s, 1H), 2.8-3.2 (cm, 5.1H), 3.2-3.3 (m, 1H) , 3.3-3.5 (cm, 2.3H), 3.5-3.8 (m, 1.4H), 3.9-4.1 (m, 0.6H), 4.2-4.7 (cm, 4.6H), 6.3 (s, 2.9H), 6.9-7.3 (m, 4.2H), 7.4 (m, 1H) , 8.0 (s, 0.6H). La sal maleato de l-{l-[ (3S)-4-[ [3-bromo-5-(trifluorometil) benzoil] (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) butil] azetidin-3-il}piperidin-4-carboxamida se caracteriza porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X, que exhibe sustancialmente los siguientes picos principales con valores-d (valor d: la separación entre planos hkl paralelos sucesivos en una retícula cristalina) : Los picos, identificados con valores-d calculados a partir de la fórmula de Bragg e intensidades, han sido extraídos del difractograma de maleato de 1-{1- [ (3S) -4- [ [3-bromo-5- (trifluorometil ) benzoil] (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) butil ] azetidin-3-il} piperidin-4-carboxamida . Las intensidades relativas son menos confiables y en lugar de valores numéricos se usan las siguientes definiciones: *Las intensidades relativas se derivan de difractogramas medidos con ranuras variables. La forma original también se obtuvo después de formar una suspensión en agua, n-heptano, acetonitrilo, isooctano, THF y metil isobutil cetona a temperatura ambiente. Forma de sal maleato de 1- { 1- [ ( 35) -4- [ [3-bromo-5- ( trifluorometil ) benzoil] (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) butil] azetidin-3-il }piperidin-4-carboxamida después de la suspensión Las muestras suspendidas en metanol, etanol, i-propanol, acetona y cloroformo presentan patrones muy similares en XRPD, los cuales difieren de aquél de la muestra original. Esta forma se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X, que exhibe sustancialmente los siguientes picos con valores de (valor d la separación entre planos hkl paralelos sucesivos en un retícula cristalina) : I Forma obtenida después de la suspensión en isopropanol I valor-d Intensidad valor-d Intensidad valor-d Intensidad (A) relativa (A) relativa (A) relativa 19.1 s 4.94 vs 3.35 vs 10.5 vs 4.91 vs 3.28 vs 10.3 s 4.75 vs 3.19 vs 9.55 vs 4.49 vs 3.11 s 8.09 vs 4.43 vs 3.02 s 7.75 vs 4.36 s 2.91 s 7.26 s 4.20 vs 6.73 s 4.09 vs 6.36 s 4.05 vs 6.14 s 3.90 vs 5.86 vs 3.84 s 5.72 vs 3.64 s 5.41 s 3.58 vs 5.26 s 3.51 vs 5.16 s 3.42 vs Los picos, identificados con valores-d calculados a partir de la fórmula de Bragg e intensidades, han sido extraídos del difractograma de la forma obtenida de maleato de 1-{1- [ (3S) -4- [ [3-bromo-5-( t r i f luorome t i 1 ) ben zoi 1 ] ( met i 1 ) amino ] - 3 - ( 4 -fluorofenil) butil] azetidin-3-il}piperidin-4-carboxamida . Las intensidades relativas son menos confiables y en lugar de valores numéricos se usan las siguientes definiciones: *Las intensidades relativas se derivan de di f ra ct og rama s medidos con ranuras variables. Forma de maleato de 1 - { 1 - [ ( 3 S ) - 4 - [ [ 3 -b rorno - 5 - (trifluorometil) benzoil] (metil) amino] -3 - ( 4 -f luorofenil) butil] azetidin-3-il}piperidin-4-carboxamida después de XRPD en etapa caliente XRPD llevada a cabo en la muestra suspendida en i-propanol demuestra que el patrón en polvo de rayos X es cambiado sobre 120°C. El nuevo patrón también es diferente de aquél de la muestra original. Esta forma se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X, que exhibe sustancialmente los siguientes picos principales con valores-d (valor d: la separación entre planos hkl paralelos sucesivos en una retícula cristalina) : Forma obtenida después de la suspensión en isopropanol-temp incrementada Valor-d Intensidad Valor-d Intensidad Valor-d Intensidad (A) relativa (A) relativa (A) relativa 17.4 s 7.04 vs 4.56 vs 10.8 s 6.58 vs 4.04 vs 9.65 s 4.98 vs 3.65 vs 8.72 s 4.81 vs 3.43 vs 7.36 s 4.76 vs 3.34 vs Los picos, identificados con valores-d calculados a partir de la fórmula de Bragg e intensidades, han sido extraídos del difractograma de la forma obtenida de maleato de l-{ 1- [ (3S) -4- [ [3-bromo-5- (trifluorometil) benzoil] (metil) -amino] -3- (4-fluorofenil) butil] azetidin-3-il } piperidin-4-carboxamida después de XRPD en etapa caliente. Las intensidades relativas son menos confiables y en lugar de valores numéricos se usan las siguientes definiciones: % Intensidad Relativa* Definición 25-100 vs (muy fuerte) 10-25 s (fuerte) 3-10 m (media) 1 -3 w (débil) *Las intensidades relativas se derivan de difractogramas medidos con ranuras variables. Forma de maleato de l-{ 1- [ (3S) -4- [ [3-bromo-5-(trifluorometil) benzoil] (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) butil] azetidin-3-il }piperidin-4-carboxamida después de suspensión en metil etil cetona Una forma adicional de l-{ 1- [ (3S) -4- [ [3-bromo-5-(trifluorometil) benzoil] (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) butil] azetidin-3-il}piperidin-4-carboxamida fue obtenida después de la suspensión en metil etil cetona. Esta forma se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X, que exhibe sustancialmente los siguientes picos principales con valores-d (valor d: la separación entre planos hkl paralelos sucesivos en una retícula cristalina) : Forma obtenida después de la suspensión en metil etil cetona valor-d Intensidad valor-d Intensidad valor-d Intensidad (A) relativa (A) relativa (A) relativa .5 Vs 5.28 Vs 4.10 Vs 8.47 Vs 5.16 Vs 3.75 Vs 7.49 Vs 4.75 Vs 3.53 Vs 6.87 Vs 4.64 Vs 3.33 Vs 6.38 Vs 4.49 Vs 3.07 Vs 6.20 Vs 4.31 Vs 2.99 Vs .85 Vs 4.21 Vs 2.89 vs Los picos, identificados con valores-d calculados a partir de la fórmula de Bragg e intensidades, han sido extraídos del difractograma de la forma obtenida de maleato de l-{l-[(3S)-4-[ [3-bromo-5- (trifluorometil) benzoil] (metil) -amino] -3- (4-fluorofenil) butil] azetidin-3-il}piperidin-4-carboxamida después de suspensión en metil etil cetona. Las intensidades relativas son menos confiables y en lugar de valores numéricos se usan las siguientes definiciones: *Las intensidades relativas se derivan de difractogramas medidos con ranuras variables. Difractometría en polvo de rayos X (XRPD) Se llevaron a cabo experimentos XRPD en un difractómetro D8 Advance (Bruxer AXS GMBH, Karlsruhe, Alemania) con geometría de Bragg-Brentano, equipado con un detector sensible de posición VÁNTEC-1 (PSD) . Se usó radiación de Cu Ka filtrada con níquel. Las muestras, aproximadamente 10 mg, se montaron en un sostenedor de cero fondo (cristal de silicio) . Los datos fueron acabados usando modo de barrido continuo en la escala 1-50° 2T, con un tamaño de etapa de 0.017° y un tiempo de etapa de 0.5 seg. Una ranura de divergencia variable (V20) y una ranura de detector de 12 mm, que correspondía a una ventana detectora de 3.47° de ancho, fueron aplicadas. La XRPD en etapa caliente se llevó a cabo en el instrumento descrito arriba, usando escenarios similares con una cámara MRI acompañante (Bruxer AXS GMBH, Karlsrube, Alemania), conectada a un controlador de temperatura Ansyco. Ejemplo 4 3-Bromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- {3- [4- (morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-l-il] azetidin-l-il}butil) -N-metil-5- ( rifluorometil) benzamida 3-Bromo-N- [ (2S) -2- ( 4-fluorofenil ) -4-oxobutil] -N-metil-5- (trifluorometil ) benzamida (véase método I; 0.14 g, 0.31 mmoles) y 4- [ ( l-azetidin-3-ilpiperidin-4-il ) carbonil ] morfolina (véase método 5; 0.11 g, 0.42 mmoles) fueron disueltos en cloruro de metileno (10 mL) junto con metanol seco (0. mL) . A la solución resultante se le añadieron DIPEA (0.12 g, 0.94 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.13 g, 0.63 mmoles). La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó dos veces con NaHC03 acuoso saturado y luego con salmuera. La fase orgánica se agitó a filtró a través de un separador de fases y el solvente se removió por evaporación. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol-cloruro de metileno, 10:1). Se obtuvieron 0.11 g (53%) del compuesto del título como una espuma blanca. XH RMN (500 MHz , CDC13) : d 1.4- 3.8 (cm, 32H), 6.8-7.4 (cm, 6H) , 7.7 (s, 1H) ; LCMS : m/z 684 (M+l) +. Preparación de materiales de partida Los materiales de partida' para los ejemplos anteriores están ya sea disponibles comercialmente o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, más no una limitación, de algunos de los materiales de partida. Método 1 3-Bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5- (trifluorornetil) benzamida (a) 3-Bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil)pent-4-en-l- il] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida A una solución de [ (2S) -2- (4-fluorofenil) pent-4-en-1-il] metilamina (véase Bioorg. Med. Chem. Lett; 2001; 265-270; 0.54 g, 2.8 mmoles) y ácido 3-bromo-5-trifluorometilbenzoico (0.81 g, 3.0 mmoles) en DMF (7 mL) se le añadieron TBTU (0.96 g, 3.0 mmoles) y DI PEA (1.41 g, 10.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche a temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa de NaHC03. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua y luego se secaron mediante una columna separadora de fases. El solvente se removió por evaporación y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-heptano 10% a 17%). Se obtuvieron 0.86 g (68%) de 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) pent-4-en-l-il ] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida. XH RMN (500 MHz , CDC13) : 2.1-3.8 (cm, 8H) , 4.9-5.1 (m, 2H) , 5.5-5.8 (m, 1H) , 6.8-7.4 (cm, 6H) , 7.8 (s, 1H) . LCMS: m/z 445 (M+l)+. (b) 3-Bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida A una solución de 3-bromo-A/- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) pent-4-en-l-il] -N-metil-5- ( trifluorometil ) benzamida (0.86 g, 1.9 mmoles) en acetona (45 mL) se le añadieron Os04 (2.5% en alcohol t-butílico, 0.49 mL, 0.039 mmoles) y 4-óxido de 4-metilmorfolina (0.41g, 3.5 mmoles) . La solución se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche y después se añadió una solución acuosa de NaHS03 (39%, 45 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas, se diluyó con agua y luego se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las soluciones orgánicas combinadas se separaron por medio de una columna separadora de fases y el solvente se removió por evaporación. El residuo (1.08 g) se disolvió en THF (18 mL) y agua (4.5 mL) y a la solución resultante se le añadió NaI04 (0.73 g, 3.4 mmoles). La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y agua. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno y después las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se separaron por medio de una columna separadora de fases. El solvente se removió por evaporación. Se obtuvieron 0.78 g (90%) del compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, CDCI3) : 2.4-4.4 (cm, 8H), 6.2-8.2 (cm, 7H) , 9.8 (s, 1H) ; LCMS : m/z 447 (M+l) . Método 2 l-Azetidin-3-il-4- (azetidin-l-ilcarbonil) piperidina (a) 4- (Azetidín-l-ilcarbonil)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Ácido 1- ( ter-butoxicarbonil ) piperidin-4-carboxilico (0.40 g, 1.75 mmoles) se disolvió en D F seca (5 mL) y a la solución se le añadieron DIPEA (1.22 mL, 7.0 mmoles), TBTU (0.67 g, 2.1 mmoles) y azetidina (0.12 g, 2.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y después se lavó con una solución acuosa de HC1 (2M) y después con una solución acuosa de NaHC03 (sat.). Las fases se separaron por medio de una columna separadora de fases y el solvente se removió por evaporación. Se obtuvieron 0.50 g (100%) de 4- (azetidin-l-ilcarbonil ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo como un sólido crudo. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 1.4-1.5 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 5H) , 2.2-2.4 (m, 3H) , 2.6-2.8 (m, 2H) , 3.9-4.2 (m, 5H) . (b) 4- (Azetidin-l-ilcarbonil)piperidina 4- (Azetidin-l-ilcarbonil ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.50 g, 1.86 mmoles) se disolvieron en cloruro de metileno (10 mL) y a la solución se le añadió ácido trifluoroacético (2.12 g, 18.6 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después el solvente se removió por evaporación. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de metanol y THF y la solución se cargó después en un solvente de intercambio catiónico (Isolute® SCX- 2; 10 g) . La columna se lavó con THF y el producto se eluyó después con metanol saturado en amoniaco. El solvente se removió por evaporación. Se obtuvieron 0.32 g (100%) de 4-(azetidin-l-ilcarbonil) piperidina. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 1.4-1.5 (m, 4H), 2.0-2.2 (m, 3H) , 2.4-2.5 (m, 2H) , 2.9-3.0 (d, 2H) , 3.7-3.8 (t, 2H) , 3.9 (s, 1H) , 4.0 (t, 2H) . (c) 4- (Azetidin-l-ilcarbonil) -1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il]piperidina A una mezcla de 4- (azetidin-l-ilcarbonil ) piperidina (0.34 g, 2.0 moles) y 1- (difenilmetil ) azetidin-3-ona (véase Bioorg. Med. Chem. Lett . ; 13; 2003; 2191-2194, 0.37 g, 1.6 mmoles), metanol (5 mL) y ácido acético (0.1 mL) se le añadió cianoborohidruro de (poliestirilmetil ) trimetilamonio (4.1 mmoles/g, 0.61 g) . La mezcla de reacción se calentó durante 10 minutos a 120°C usando calentamiento por nodo individual de microondas y luego se filtró a través de un separador de fases. El solvente se removió por evaporación y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol-cloruro de metileno, 5:95). Se obtuvieron 0.42 g (70%) de 4- (azetidin-l-ilcarbonil) -1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] piperidina como una espuma incolora. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 1.6-1.7 (m, 2H) , 1.7-1.8 (m, 4H) , 2.0-2.1 (m, 1H) , 2.2 (qn, 2H) , 2.7-2.8 (m, 2H) , 2.8-3.0 (m, 3H) , 3.4 (t, 2H) , 4.0 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 4.4 (s, 1H) , 7.1-7.2 (t, 2H) , 7.2-7.3 (t, 4H), 7.4 (d, 4H) ; LCMS : m/z 390 (M+l)+. (d) l-Azetidin-3-il-4- (azetidin-1-ilcarbonil)piperidina (Azetidin-1-ilcarbonil ) (difenilmetil) azetidin-3-il] piperidina (0.42 g, 1.1 mmoles) se disolvió en etanol y a la solución resultante se le añadió hidróxido de paladio sobre carbón (0.15 g) y formiato de amonio (0.28 g, 4.4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó durante 4 minutos a 120°C usando calentamiento por nodo individual de microondas. El catalizador se filtró por medio de un separador de fases y la torta del filtro se lavó con etanol. El solvente se removió por evaporación y el residuo se disolvió en metanol (1 mL) y THF (10 mL) . La solución se cargó en un sorbente de intercambio catiónico (Isolute® SCX-2; 10 g) . La columna se lavó con THF y el producto se eluyó después con metanol saturado en amoniaco. El solvente se removió por evaporación y se obtuvieron 0.25 g del compuesto del titulo como aceite incoloro. XH RMN (500 Hz, CD3OD: 2.0-2.2 (m, 4H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.6-2.8 (m, 3H) , 3.2-3.3 (d, 2H) , 3.8 (qn, 1H) , 4.3 (t, 2H) , 4.4 (m, 2H) , 4.5 (m, 2H) , 4.6 (t, 2H) ; LCMS: m/z 224 (M+l)+. Método 3 l-Azetidin-3-il-y/-V-dimetilpiperidin-4-carboxamida (a) Ácido 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il ]piperídin-4-carboxílico A una mezcla de ácido piperidin-4-carboxílico (0.13 g, 1.0 mmoles) y 1- (difenilmetil) azetidin-3-ona (véase Bioorg. Med. Chem. Lett . ; 13; 2003; 2191-2194, 0.24 g, 1.0 mmoles), metanol (3 mL) y ácido acético (0.3 mL) se le añadió cianoborohidruro (poliestirilmetil ) trimetilamonio (4.1 mmoles/g, 0.25 g). La mezcla de reacción se calentó durante 5 minutos a 120°C usando calentamiento por nodo individual de microondas. Se añadió metanol y luego la resina se filtró. El solvente se removió por evaporación. Se obtuvieron 0.35 g (100%) de ácido 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il ] piperidin-4-carboxilico. XH RMN (500 MHz, CDCI3) : 1.6-1.8 (m, 2H) , 1.9-2.0 (m, 4H), 2.3-2.4 (m, 1H) , 2.7-2.8 (m, 2H) , 2.9-3.0 (m, 3H), 3.4 (t, 2H), 4.4 (s, 1H) , 7.2 (t, 2H) , 7.2-7.3 (t, 4H) , 7.4 (d, 4H) ; LCMS : m/z 351 (M+l)+. (b) 1- [1- (Difenilmetil) azetidin-3-il] -N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida Ácido 1- [ 1- (difenilmetil ) azetidin-3-il] piperidin-4-carboxilico (0.35 g, 0.9 mmoles) se disolvió en DMF (8 mL) y a la solución se le añadieron TBTU /0.39 g, 1.2 mmoles), DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmoles) y una solución de dimetilamina (3.0 mL, 2M en THF, 6 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió una solución acuosa de NaHC03 y la mezcla se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSC^. El solvente se removió por evaporación y el producto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C8) usando acetonitrilo y solución acuosa de acetato de amonio (0.1 M) como eluyente. Se obtuvieron 0.20 g (59%) de 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il ] -N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida. ? RMN (500 MHz, CDC13) : 1.6-2.0 (cm, 6H) , 2.4-2.5 (m, 1H) , 2.8 (m, 2H) , 2.9-3.0 (m, 5H) , 3.1 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 4.4 (s, 1H) , 7.2 (t, 2H) , 7.3 (t, 4H) , 7.4 (d, 4H) ; LCMS: m/z 378 (M+l)+. ( c ) 1 -Azetidin-3-íl-N, N-dimetilpiperidin-4-carboxamida Hidróxido de paladio sobre carbón (0.10 g) se puso en un frasco de 5 mL diseñado para síntesis en microondas. 1-[1- ( Difenilmetil) azetidin-3-il] -N/Af-dimetilpiperidin-4-carboxamida (0.20 g, 0.53 mmoles) disuelto en metanol (3 mL) y ácido acético (0.3 mL) fue añadía. La mezcla se agitó bajo nitrógeno (1.6 bar) a RT durante cuatro días. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite®. El solvente se removió mediante evaporación y se obtuvieron 0.11 g (53%) del compuesto del título. Método 4 l-Azetidin-3-ilpiperidin-4-carboxamida (a) 1- [1- (Difenilmetil) azetidin-3-il ]piperidin-4-carboxamida A una mezcla de piperidin-4-carboxamida (1.05 g, 8.2 mmoles) , 1- (difenilmetil) azetidin-3-ona (véase Bioorg. Med. Chem. Lett., 13; 2003; 2191-2194, 1.94 g, 8.2 mmoles), metanol (30 mL) y ácido acético (3 mL) se le añadió cianoborohidruro de (poliestirilmetil ) trimetilamonio (4.1 mmoles/g, 1.9 g) . La mezcla de reacción se calentó durante 5 minutos a 120°C usando calentamiento por nodo individual de microondas. La resina se filtró y el solvente se removió por evaporación. Se obtuvieron 2.85 g (99%) de 1- [ 1- (difenilmetil ) azetidin-3-il]piperidin-4-carboxamida. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 1.6-1.9 (m, 6H), 2.1-2.2 (m, 1H) , 2.7-2.8 (d, 2H) , 2.9-3.0 (m, 3H) , 3.4 (t, 2H), 4.4 (s, 1H), 5.7-5.8 (b, 1H) , 6.2 (b, 1H) , 7.2 (t, 2H) , 7.2-7.3 (t, 4H) , 7.4 (d, 4H) ; LCMS : m/z 350 ( +l)+. (b) Clorhidrato de l-azetidin-3-ilpiperidin-4-carboxamida 1- [1- (Difenilmetil) azetidin-3-il] piperidin-4-carboxamida (1.4 g, 4.1 mmoles), formiato de amonio (0.77 g, 12 mmoles) y etanol (15 mL) se cargaron en un frasco de 25 mL diseñado para síntesis de microondas. Hidróxido de paladio sobre carbón (0.55 g) se añadió y la mezcla de reacción se calentó durante 2 minutos a 120 °C usando calentamiento por nodo individual de microondas. La mezcla, la cual aún contenía material de partida, se filtró y al filtrado se le añadió otra porción de hidróxido de paladio sobre carbón junto con una mezcla de ácido acético y etanol (1:10). La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno (5 bar) a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se filtró a través de un tapón de Celite®. El solvente se removió por evaporación y el residuo se dividió entre tolueno y ácido clorhídrico diluido. La fase acuosa fue liofilizada y el residuo pegajoso fue después co-evaporado con tolueno, vuelto a disolver en agua y después liofilizado. Se obtuvieron 1.35 g (65%) del compuesto del título. XH RMN (500 MHz, CD3OD) : d 1.6-2.0 (cm, 6H) , 2.2-2.3 (m, 1H) , 2.8 (m, 2H) , 3.4 (m, 1H) , 3.9-4.1 (m, 4H) . Método 5 4- [ (l-Azetidin-3-ilpiperidin-4-il) carbonil]morfolina (a) 4- ( {1- [1- (Difenilmetil) azetidin-3-íl]piperidin-4-il } carbonil) morf'olina 4- (Piperidin-4-ilcarbonil)morfolina (0.30 g, 1.26 mmoles) y 1- (difenilmetil) azetidin-3-ona (véase Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194, 0.30 g, 1.5 mmoles) se disolvieron en una mezcla de metanol (5 mL) y ácido acético (0.1 mL) . Se añadió cianoborohidruro de (poliestirilmetil ) trimetilamonio (4.1 mmoles/g, 0.38 g) y la mezcla de reacción se calentó durante 10 minutos a 120°C usando calentamiento de nodo individual por microondas. La mezcla se filtró a través de un separador de fases y la resina se lavó con metanol. El solvente se removió por evaporación y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución se lavó dos veces con una solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se filtró a través de un separador de fases y el solvente se removió mediante evaporación. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloruro de metileno, 5% de metanol). Se obtuvieron 0.44 g (83%) de 4- ( { 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il ] piperidin-4-il } carbonil ) morfolina como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 1.6-1.7 (m, 2H) , 1.7-1.9 (m, 4H) , 2.2 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 2H) , 2.8-3.0 (m, 4H) , 3.3-3.5 (m, 3H) , 3.5-3.7 (m, 6H), 4.4 (s, 1H) , 7.1-7.2 (t, 2H) , 7.2-7.3 (t, 4H) , 7.4 (d, 4H) ; LCMS : m/z 420 (M+l)+. (b) 4-[ (l-Azetidin-3-ilpiperidin-4-il) carbonil ]morfolina 4- ( { 1- [ 1- ( Difenilmetil ) azetidin-3-il] piperidin-4-il } carbonil ) morfolina (0.44 g, 1.0 mmoles) se disolvió en etanol y a la solución resultante se le añadió hidróxido de paladio sobre carbón (0.15 g) y formiato de amonio (0.27 g, 4.2 moles) . La mezcla de reacción se calentó durante 2 minutos a 120°C usando calentamiento de nodo individual por microondas. El catalizador se filtró por medio de un separador de fases y la torta del filtro se lavó con etanol.

El solvente se removió por evaporación y el residuo se disolvió en metanol (1 mL) y THF (10 mL) . La solución se cargó en un sorbente de intercambio catiónico (Isolute® SCX-2; 10 g) . La columna se lavó con THF y el producto se eluyó después con metanol saturado en amoniaco. El solvente de las fracciones recogidas se removió por evaporación y se obtuvieron 0.11 g del compuesto del titulo como aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz , CD3OD) : 1.7-1.8 (m, 4H) , 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.6-2.9 (m, 4H) , 3.3-3.4 (m, 1H) , 3.5-3.7 (m, 8H) , 3.8-4.0 (m, 3H) ; LCMS : m/z 254 (M+l)+. Farmacología Transfección y cultivo de células usadas en ensayos FLIPR y de unión Células Kl de Ovario de Hámster Chino (CHO) (obtenidas de ATCC) fueron transfectadas establemente con el receptor de NK2 humana (hNK2R cDNA en pRc/CMV, Invitrogen) o el receptor de NK3 humana (hNK3R en vector pcdDNA 3.1/Hygro (+) /IRES/CD8 , Invitrogen modificado en AstraZeneca EST-Bio UK, Alderley Park. ) . Las células fueron transfectadas con un reactivo de lípidos catiónicos LIPOFECTAMINE™ (Invitrogen) y se llevó a cabo la selección con Geneticin (G418, Invitrogen) a 1 mg/ml para las células transfectadas con hNK2R y con higromicina (Invitrogen) a 500 µg/ml para las células transfectadas con hNK3R. Clones de células individuales fueron recolectados con la ayuda de un clasificador de células activado por fluorescencia (FACS), probadas para funcionalidad en un ensayo FLIPR (véase abajo) , expandidas en cultivo y criopreservadas para uso futuro. Células CHO que fueron transíectadas establemente con receptores de ?? humana se originan de AstraZeneca R&D, Wilmington E.U.A.. ADNc del receptor de ??? humana (obtenido de ARN-PCR de tejido pulmonar) fue subclonado en pRcCMV ( Invitrogen) . La transfección se llevó a cabo mediante fosfato de calcio y selección con 1 mg/ml de G418. Las células CHO transíectadas establemente con hNKiR, hNK2R y hNK3R se cultivaron en una incubadora humidificada bajo 5% de C02, en Nut Mix F12 (HAM) con Glutamax I, 10% de Suero Bovino Fetal ( FBS ) , 1% de Penicilina/Estreptomicina (PEST) complementada con 200 g/ml de Geneticina para las células que expresaban hNKiR y hNK2R y 500 g/ml de Higromicina para las células que expresaban hNK3R. Las células fueron cultivadas en matraces T175 y pasadas rutinariamente cuando 70-80% confluentes durante hasta 20-25 pasajes. Evaluación de la actividad de compuestos de prueba seleccionados para inhibir la activación del receptor de NKi/NK2/NK3 humanas (ensayo FLIPR) La actividad de un compuesto de la invención para inhibir la activación del receptor de NKi/NK2/NK3, medida como incremento mediado por receptor de NKi/NK2/NK3 en Ca2+ intracelular fue evaluada mediante el siguiente procedimiento: Células CHO transíectadas establemente con receptores NKi, NK2, o NK3 humanos fueron plaqueadas en placas de 96 pocilios de paredes negras/fondo transparente (Costar 3904) a 3.5xl04 células por pocilio y cultivadas durante aproximadamente 24 horas en medio de crecimiento normal en una incubadora de C02 a 37 °C. Antes del ensayo FLIPR las células de cada placa de 96 pocilios fueron cargadas con el colorante sensible a Ca2+ Fluo-3 (TEFLABS 0116) a 4 µ? en un medio de carga que consistía en Nut Mix F12 (HAM) con Glutamax I, 22mM de HEPES, 2.5 mM de Probenicid (Sigma P-8761) y 0.04% Pluronic F-127 (Sigma P-2443) durante 1 hora se mantuvieron en la oscuridad en una incubadora de C02 a 37 °C. Las células fueron lavadas tres veces en regulador de pH de ensayo (solución salina equilibrada de Hank (HBSS) que contenía 20mM de HEPES, 2.5 mM de Probenicid y 0.1% de BSA) usando una pipeta de varios canales dejándolos en 150 µ? al final del último lavado. Diluciones en serie de un compuesto de prueba en regulador de pH de ensayo (concentración de DMSO final mantenida debajo de 1%) se pipetearon automáticamente por FLIPR (Lector de Placa de Formación de Imágenes Fluorométricas ) en cada pocilio de prueba y la intensidad de fluorescencia fue registrada (excitación 488 nm y emisión 530 nm) por la cámara FLIPR CCD durante un periodo de pre-incubación de 2 minutos. 50 µ? de la solución agonista de Sustancia P (especifica de NKi) , NKA (especifico de NK2) o Pro-7-??? (especifico de NK3) (concentración final equivalente a una concentración EC6 aproximada) se añadieron después mediante FLIPR en cada pocilio que ya contenia 200 µ? de regulador de pH de ensayo (que contenia el compuesto de prueba o vehículo) y la fluorescencia se monitoreó continuamente durante otros 2 minutos. La respuesta se midió como la fluorescencia relativa pico después de la adición de agonista y las IC50s fueron calculadas a partir de curvas de respuesta a concentración de 10 puntos para cada compuesto. Las ICsos fueron luego convertidas en valores pKB con la siguiente fórmula : KB=IC5o/l+ (EC6 concentración de agonista usado en ensayo/agonista de EC50) pKB=-log KB Determinación de la constante de disociación (Ki) de los compuestos para receptores de NK!/NK2/NK3, humanas (ensayo de unión) Se prepararon membranas de células CHO establemente transíectadas con receptores de NKi, NK2, o NK3 humanas de acuerdo con el siguiente método. Las células fueron desprendidas con solución Accutase®, cosechadas en PBS que contenía 5% de FBS por centrifugación, lavadas dos veces en PBS y resuspendidas hasta una concentración de lxlO8 células/ml en Tris-HCl 50 mM, KC1 300 mM, EDTA-N2 10 mM, pH 7.4 (4°C). Las suspensiones de células fueron homogeneizadas con un UltraTurrax 30 s 12.000 rpm. Los homogenados fueron centrifugados a 38,000 x g (4°C) y la pelotilla se resuspendió en Tris-HCl 50 mM, pH 7.4. La homogeneización se repitió una vez y los homogenados fueron incubados sobre hielo durante 45 min. Los homogenados fueron de nuevo centrifugados como se describió arriba y resuspendidos en Tris-HCl 50mM, pH 7.4. Esta etapa de centrifugación se repitió 3 veces en total. Después de la última etapa de centrifugación la pelotilla fue resuspendida en Tris-HCl 50 mM y homogeneizada con Dual Potter, 10 carreras hasta una solución homogénea, se removió una alícuota para determinación de proteínas. Las membranas se hicieron alícuotas y se congelaron a -80°C hasta usarse. El ensayo de unión a radioligando se lleva a cabo a temperatura ambiente en placas de microtitulación de 96 pocilios (Placas de No Superficie de Unión, Corning 3600) con un volumen de ensayo final de 200 µ?/pocillo en regulador de pH de incubación (50 mM de regulador de pH Tris (pH 7.4 RT) que contenía 0.1% de BSA, 40 mg/L de Bacitracina, tabletas de cóctel de inhibidor de proteasa libre-EDTA 20 píldoras/L (Roche) y 3mM de MnCl2) . Curvas de unión por competencia se llevaron a cabo al añadir cantidades cada vez más grandes del compuesto de prueba. Los compuestos de prueba fueron disueltos y diluidos en serie en DMSO, la concentración de DMSO final 1.5% en el ensayo. 50 µ? de ZD 6021 no marcado (un antagonista de NK no selectivo, ??µ? concentración final) se añadieron para la medición de unión no específica . Para unión ¦ total, 50 µ? de 1.5% de DMSO (concentración final) en regulador de pH de incubación fueron usados. [3H-Sar, Met (02) -Sustancia P] (4 nM de concentración final) se usó en experimentos de unión en hNKxr. [3H-SR48968] (3nM de concentración final) para hNK2r y [3H-SR142801 ] (3nM de concentración final) para experimentos de unión en hNK3r. 50 µ? de radioligando, 3 µ? de compuesto de prueba diluido en DMSO y 47 µ? de regulador de pH de incubación se mezclaron con 5-10 µg membranas celulares en 100 µ? de regulador de pH de incubación y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente en un agitador de microplaca. Las membranas se recogieron después mediante filtración rápida en Filtermat B( allac), fueron prerremojadas en 0.1% de BSA y 0.3% de plietilenimina (Sigma P-3143) , usando un Micro 96 Harvester (Skatron Instruments, Norway) . Los filtros se lavaron por el cosechador con regulador de pH de lavado helado (50mM de Tris-HCl, pH 7.4 a 4°C, que contenia 3mM de MnCl2) y se secaron a 50°C durante 30-60 min. Láminas centellantes Meltilex se fundieron sobre filtros usando un Microsealer (Wallac, Finlandia) y los filtros se contaron en un contador por centelleo ß-liquido (1450 Microbeta, Wallac, Finlandia) .

El valor Ki para el ligando no marcado se calculó usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973): en donde L es la concentración del ligando radioactivo usado y Kd es la afinidad del ligando radioactivo para el receptor, determinado por unión de saturación . Los datos se ajustaron a una ecuación de cuatro parámetros usando Excel Fit. Ki = IC50/l+(L/Kd) ) Resultados En general, los compuestos de la invención, los cuales fueron probados, demostraron actividad antagonista estadísticamente significativa en el receptor de NKi dentro de la escala de 7-8 para el pKB. Para el receptor de NK2 la escala para el pKB fue 7-9. En general, la actividad antagonista en el receptor de NK3 fue de 7-9 para el pKB. En general, los compuestos de la invención, los cuales fueron probados, demostraron inhibición de CYP3A4 estadísticamente significativa a un bajo nivel. Los valores IC50 probados de acuerdo con Papiro et al.; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001) fueron generalmente mayores de 10 µ?. Actividad contra hERG La actividad de los compuestos de acuerdo con la fórmula I contra el canal de potasio codificado por hERG puede determinarse de acuerdo con Kiss L, et al. Assay Drug Dev Technol . 1 (2003), 127-35: "High throughput ion-channel pharmacology : planar-array-based voltage clamp". En general, los compuestos de la invención, los cuales fueron probados, demostraron actividad hERG estadísticamente significativa a un bajo nivel. Los valores IC50 probados como se describió arriba fueron generalmente mayores que 8 µ?. Estabilidad Metabólica La estabilidad metabólica de los compuestos de acuerdo con la fórmula I puede determinarse como se describe a continuación : La velocidad de biotransformación puede medirse ya sea como formación de metabolitos o la velocidad de desaparición del compuesto progenitor. El diseño experimental implica la incubación de bajas concentraciones de substrato (normalmente 1.0 µ?) con microsomas de hígado (usualmente 0.5 mg/ml) y sacar alícuotas en puntos de tiempo variables (usualmente 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40 min.). El compuesto de prueba se disuelve usualmente en DIVISO. La concentración de DMSO en la mezcla de incubación es normalmente de 0.1% o menos toda vez que más solvente puede reducir drásticamente las actividades de algunos CYP450s. Las incubaciones se llevan a cabo en 100 mM de regulador de pH de fosfato de potasio, pH 7.4 y a 37°C. Acetonitrilo o metanol se usa para detener la reacción. El compuesto progenitor se analiza mediante HPLC- S . A partir de la vida media calculada, ti/2, la depuración intrínseca, Clint, se calcula al · tomar la concentración, de proteínas microsómicas y el peso del hígado en cuenta. En general, los compuestos de la invención tuvieron estabilidad metabólica in vitro a un alto nivel. Los valores de depuración intrínseca aprobados como arriba fueron generalmente más bajos que 25 µ?/min/mg de proteína. La siguiente tabla ilustra las propiedades de los compuestos de la presente invención: N-[ (2S) -4-{3- [4- (Azetidin-l-ilcarbonil)piperidin-l-il ] azetidin-l-il } -2- (4-fluorofenil)butil ] -3-bromo-N-metil-5- (trifluorometil)benzamida (Ej . 1) : Evaluación biológica Inclinación de Pie de jerbo (modelo de prueba específico de NK1) Jerbos mongoles macho (60-80g) se compran de Charles River, Alemania. Después de su llegada, son alojados en grupos de diez, con alimento y agua ad libitum en habitaciones de retención de temperatura y humedad controladas. Los animales se permiten al menos 7 días aclimatar a las condiciones de alojamiento antes de los experimentos. Cada animal se usa sólo una vez y se somete a eutanasia inmediatamente después del experimento mediante punción cardiaca o una sobredosis letal de pentobarbital sódico. Los jerbos se anestesian con isoflurano.

Antagonistas del receptor NK1 permeables a CNS potenciales se administran intraperitonealmente, intravenosamente o subcutáneamente. Los compuestos se dan en varios puntos de tiempo (típicamente 30-120 minutos) antes de la estimulación con agonista. Los jerbos se anestesian ligeramente usando isofluorano y una pequeña incisión se hace en la piel sobre bregma. 10 pmol de ASMSP, un agonista del receptor NK1 selectivo, se administra icv en un volumen de 5 µ? usando una jeringa Hamilton con una aguja de 4 mm de largo. La herida se cierra con pinzas y el animal se pone en una jaula de plástico pequeña y se le deja despertar. La jaula se pone sobre una pieza de tubo de plástico llenada con agua y se conecta a una computadora por medio de un transductor de presión. Se registra el número de toqueteos de pata trasera. Modelo de cromodacriorrea (modelo de prueba específico de NK1) Las acciones de antagonistas en receptores NK1 periféricos pueden evaluarse en jerbos in vivo usando el llamado modelo de cromodacriorrea (Bristol LJ, Young L.

Chromodacryorrhea and repetitive hind paw tapping: models of peripheral and central tachykinin NK1 receptor activation in gerbils. Eur J Pharmacol 1994; 253:245-252). Brevemente, administración sistémica (intravenosa) de agonistas del receptor NK1 a jerbos anestesiados da como resultado una profusa secreción de lágrimas rojo/café en los ojos debido a secreción de porfirina de la glándula Harderiana. Los antagonistas del receptor NK1 bloquean cromodiacriorrea evocada por agonista de NK1. Salida. de pelotilla fecal (modelo de prueba específico de NK2) El efecto in vivo (NK2) de los compuestos de la fórmula 1 puede determinarse al medir la salida de pelotilla fecal inducida por agonista del receptor de NK2 usando jerbos como se describe en, por ejemplo, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2001), págs. 559-564. Modelo de distensión colorrectal La distensión colorrectal (CRD) en jerbos se lleva a cabo como se describió previamente en ratas y ratones (Tampere A, Brusberg M, Axenborg J, Hirsch I, Larsson H, Lindstrom E. Evaluation of pseudos-affective responses to noxious colorectal distensión in rats by manometric recordings. Pain 2005; 116:220-226; Arvidsson S, Larsson , Larsson H, Lindstrom E, Martínez V. Assessment of visceral pain-related pseudos-affective responses to colorectal distensión in mice by intracolonic manometric recordings. J. Pain 2006; 7:108-118) con ligeras modificaciones. Brevemente, los jerbos son habituados a jaulas Bollmann 30-60 minutos al día durante 3 días consecutivos antes de los experimentos para reducir artefactos de movimiento debido a estrés restrictivo. Un globo de polietileno de 2 cm (hecho en casa) con catéter de conexión se inserta en el colon distal, 2 cm a partir de la base del globo hasta el ano, durante anestesia con isoflurano ligera (Forene®, Abbott Scandinavia AB, Solna, Suecia) . El catéter se fija a la cola con cinta. Los globos se conectan a transductores de presión (P-602, CFM-k33, 100 mmHg, Bronkhorst HI-TEC, Veenendal, Holanda). Los jerbos se dejan recuperar de la sedación en las jaulas Bollmann durante al menos 15 minutos antes del inicio de los experimentos. Un barostato a la medida (AstraZeneca, Mólndal, Suiza) se usa para manejar la inflación de aire y el control de presión del globo. Un software de computadora a la medida (PharmLab on-line 4.0) que corre en una computadora estándar se usa para controlar el barostato y para llevar a cabo recolección de datos. El paradigma de distensión usado consiste en 12 distensiones fásicas repetidas a 80 mmHg, con una duración de pulso de 30 seg. a intervalos de 5 min. Los compuestos o su vehículo respectivo se administran como inyecciones intraperitoneales (i.p.) antes del paradigma CRD. Cada jerbo recibe tanto vehículo como compuesto en diferentes ocasiones con al menos dos dias entre los experimentos. Por consiguiente, cada jerbo sirve como su propio control de vehículo . Los canales de entrada análogos son muestreados con velocidades de muestreo individuales, y se lleva a cabo la filtración digital en las señales. Las señales de presión del globo se muestrean a 50 muestras/s. Un filtro de paso alto a 1 Hz se usa para separar los cambios de presión inducidos por contracción a partir de la presión variable lenta generada por el barostato. Una resistencia en el flujo de aire entre el generador de presión y el transductor de presión incrementa más las variaciones de presión inducidas por contracciones abdominales del animal. Un software de computadora a la medida (PharmLab off-line 4.0) se usa para cuantificar la magnitud de señales de presión de globo filtradas por paso alto. El valor rectificado promedio (ARV) de las señales de presión del globo filtradas por paso alto se calcula durante 30 s antes del pulso (es decir, respuesta de línea de base) y durante la duración del pulso. Cuando se calcula la magnitud de las señales de presión del globo filtrado por paso alto, el primero y último segundos de cada pulso son excluidos toda vez que éstos reflejan señales de artefacto producidas por el barostato durante la inflación y deflación y no se originan del animal. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) (0 caracterizado porque Rl y R2 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, etilo o Rl y R2 forman un anillo de cuatro, cinco o seis miembros junto con el nitrógeno de amida, el anillo contiene opcionalmente un átomo de oxigeno; X es bromo o cloro; asi como sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables del mismo, y enantiómeros del compuesto de la fórmula I y sales del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es hidrógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es metilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es etilo.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R2 es metilo.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R2 es etilo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl y R2, junto con el nitrógeno de amida, forman un anillo de morfolina.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl y R2 , junto con el nitrógeno de amida, forman un anillo de azetidina.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl y R2, junto con el nitrógeno de amida, forman un anillo de pirrolidina.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl y R2, junto con el nitrógeno de amida, forman un anillo de isoxazolidina .
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl y R2, junto con el nitrógeno de amida, forman un anillo de oxazolidina.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el compuesto es el enantiómero (S).
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es maleato de 1-{1- [ (3S) -4- [ [3-bromo-5- (trifluorometil) benzoil] (metil) amino] -3-( 4-fluorofenil ) butil] azetidin-3-il }piperidin-4-carboxamida .
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X que exhibe sustancialmente los siguientes picos principales con valores-d:
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es un solvato de isopropanol .
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X que exhibe sustancialmente los siguientes picos principales con valores-d:
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X que exhibe sustancialmente los siguientes picos principales con valores-d: Forma original después de suspensión en isopropanol - temp. Incrementada valor-d Intensidad relativa (A) 4.98 vs 4.81 vs 4.76 vs 4.56 vs 4.04 vs 3.65 vs
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es un solvato de metil etil cetona. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X que exhibe sustancialmente los siguientes picos principales con valores-d:
Forma original después de suspensión en metil etil cetona valor-d Intensidad relativa (A) 10.5 vs 7.49 vs 5.28 vs 5.16 vs 4.75 s 4.64 vs 4.31 vs 4.21 vs 3.75 vs 3.53 vs
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N- [ (2S) -4-{3- [4- (azetidin-l-ilcarbonil) piperidin-1-il] azetidin-l-il}-2- (4-fluorofenil) butil] -3-bromo-N-metil-5-( trifluorometil ) benzamida ; l-{ 1- [ (3S) -4- [ [3-bromo-5-( trifluorometil ) benzoil] (metil) amino] -3- (4-fluorofenil ) butil] azetidin-3-il } -N, N-dimetilpiperidin-4-carboxamida ; l-{ 1- [ (3S) -4- [ [3-bromo-5-( trifluorometil) benzoil] (metil) amino] -3- (4-fluorofenil) butil] azetidin-3-il }piperidin-4-carboxamida y 3-bromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{3- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) piperidin-l-il] azetidin-l-il }butil) -N-metil-5-(trifluorometil ) benzamida .
22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque es para usarse en terapia.
23. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional.
24. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de IBS.
25. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dispepsia funcional.
26. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 como ingrediente activo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
27. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: l-azetidin-3-il-4- (azetidin-l-ilcarbonil ) piperidina ; 4- (azetidin-l-ilcarbonil ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo; 4- (azetidin-l-ilcarbonil) piperidina; 4- (azetidin-l-ilcarbonil) -1- [1- (difenilmetil ) azetidin-3-il] piperidina; l-azetidin-3-il-4- (azetidin-l-ilcarbonil) piperidina; 1-azetidin-3-il-N, N-dimetilpiperidin-4-carboxamida; ácido 1-[1- (difenilmetil ) azetidin-3-il] piperidin- -carboxilico; 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il ] -N, redimetilpiperidin-4 -carboxamida; l-azetidin-3-il-N, N-dimetilpiperidin-4-carboxamida ; l-azetidin-3-ilpiperidin-4-carboxamida; 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] piperidin-4-carboxamida ; clorhidrato de l-azetidin-3-ilpiperidin-4-carboxamida ; 4-[ ( l-azetidin-3-ilpiperidin-4-il) carbonil]morfolina; 4- ( { 1- [1- (difenilmetil ) azetidin-3-il ] piperidin-4-il } carbonil ) morfolina y 4-[ ( l-azetidin-3-ilpiperidin-4-il) carbonil ] morfolina .