RU2439067C2 - Производные 1-[4-[бензоил(метил)амино]-3-(фенил)бутил]азетидина для лечения желудочно-кишечных расстройств - Google Patents
Производные 1-[4-[бензоил(метил)амино]-3-(фенил)бутил]азетидина для лечения желудочно-кишечных расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2439067C2 RU2439067C2 RU2008149927/04A RU2008149927A RU2439067C2 RU 2439067 C2 RU2439067 C2 RU 2439067C2 RU 2008149927/04 A RU2008149927/04 A RU 2008149927/04A RU 2008149927 A RU2008149927 A RU 2008149927A RU 2439067 C2 RU2439067 C2 RU 2439067C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- strong
- azetidin
- compound according
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 title claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 title claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims 2
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 5
- OFWACLABIZNOCB-HSZRJFAPSA-N n-[(2s)-4-[3-[4-(azetidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(4-fluorophenyl)butyl]-3-bromo-n-methyl-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=C(C=C(Br)C=1)C(F)(F)F)C=1C=CC(F)=CC=1)CN(C1)CC1N(CC1)CCC1C(=O)N1CCC1 OFWACLABIZNOCB-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001354 painful effect Effects 0.000 claims description 5
- OFVBQTLXMWFHII-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-n,n-dimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N(C)C)CCN1C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 OFVBQTLXMWFHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLTBXJDMKCQGPN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 XLTBXJDMKCQGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MQKDZDDFEYMJLU-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-n,n-dimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N(C)C)CCN1C1CNC1 MQKDZDDFEYMJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FIXPGIFCAQDJQF-UHFFFAOYSA-N [1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)piperidin-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1COCCN1C(=O)C(CC1)CCN1C(C1)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FIXPGIFCAQDJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJAQZHOAPPQNAK-UHFFFAOYSA-N [1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1COCCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1CNC1 IJAQZHOAPPQNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MNHOGCGLTKEWMC-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CCN1C(=O)C1CCNCC1 MNHOGCGLTKEWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HPNCHLRKPTUFQG-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C(C1)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HPNCHLRKPTUFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AATQMDRYCJBPMP-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl]methanone Chemical compound C1CCN1C(=O)C(CC1)CCN1C1CNC1 AATQMDRYCJBPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 4
- JGTDDPZXRFQITN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(azetidine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(=O)N1CCC1 JGTDDPZXRFQITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LNLGPSFXCOZJQB-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1C1CNC1 LNLGPSFXCOZJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- MDLMVYVDPBAMQF-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)piperidine-4-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C(=O)N)CCN1C1CNC1 MDLMVYVDPBAMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QENYTNUOJQSVNN-XMMPIXPASA-N 3-bromo-n-[(2s)-2-(4-fluorophenyl)-4-[3-[4-(morpholine-4-carbonyl)piperidin-1-yl]azetidin-1-yl]butyl]-n-methyl-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=C(C=C(Br)C=1)C(F)(F)F)C=1C=CC(F)=CC=1)CN(C1)CC1N(CC1)CCC1C(=O)N1CCOCC1 QENYTNUOJQSVNN-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YTWIPFTXSGLNMH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CC1CC(C(N)=O)CCN1C YTWIPFTXSGLNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 24
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- -1 azetidinylalkyl lactam Chemical class 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 11
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 7
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 7
- UNMVUHSNHPGTPH-CYBMUJFWSA-N 3-bromo-n-[(2s)-2-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]-n-methyl-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1([C@H](CC=O)CN(C)C(=O)C=2C=C(C=C(Br)C=2)C(F)(F)F)=CC=C(F)C=C1 UNMVUHSNHPGTPH-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 6
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- AVUDXLOVIBJFQA-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-one Chemical compound C1C(=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVUDXLOVIBJFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 4
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 4
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 4
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 3
- YCAIKTAEILVPKH-HXUWFJFHSA-N 1-[1-[(3s)-4-[[3-bromo-5-(trifluoromethyl)benzoyl]-methylamino]-3-(4-fluorophenyl)butyl]azetidin-3-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=C(C=C(Br)C=1)C(F)(F)F)C=1C=CC(F)=CC=1)CN(C1)CC1N1CCC(C(N)=O)CC1 YCAIKTAEILVPKH-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- LDSNYMXLQWETFV-CQSZACIVSA-N 3-bromo-n-[(2s)-2-(4-fluorophenyl)pent-4-enyl]-n-methyl-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1([C@H](CC=C)CN(C)C(=O)C=2C=C(C=C(Br)C=2)C(F)(F)F)=CC=C(F)C=C1 LDSNYMXLQWETFV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 3
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 3
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 3
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDLRXWPZSXACS-LLVKDONJSA-N (2s)-2-(4-fluorophenyl)-n-methylpent-4-en-1-amine Chemical compound CNC[C@@H](CC=C)C1=CC=C(F)C=C1 IKDLRXWPZSXACS-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N (z)-4-hydroperoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(O)=O KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOVRGGFIEZQYFN-JOCHJYFZSA-N 1-[1-[(3s)-4-[[3-bromo-5-(trifluoromethyl)benzoyl]-methylamino]-3-(4-fluorophenyl)butyl]azetidin-3-yl]-n,n-dimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N(C)C)CCN1C1CN(CC[C@H](CN(C)C(=O)C=2C=C(C=C(Br)C=2)C(F)(F)F)C=2C=CC(F)=CC=2)C1 XOVRGGFIEZQYFN-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- AMZBKZQMAZWIJM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC(C(F)(F)F)=C1 AMZBKZQMAZWIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010052402 Gastrointestinal hypermotility Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000655188 Homo sapiens Tachykinin-3 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100033009 Tachykinin-3 Human genes 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000028938 Urination disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 108010076089 accutase Proteins 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- UVDVXQHUTBCRKT-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1COCCN1C(=O)C1CCNCC1 UVDVXQHUTBCRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- IVTHAPWFCZUPEF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dichlorophenyl)-4-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C)CC(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CCN(C1)CC1N1CCOCC1 IVTHAPWFCZUPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVZFXQJYPFYIPS-UHFFFAOYSA-N n-butylpiperidin-1-amine Chemical class CCCCNN1CCCCC1 KVZFXQJYPFYIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002743 neurokinin 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I)
где каждый R1 и R2 независимо выбран из водорода, метила, этила, или R1 и R2 образуют четырех-, пяти- или шестичленное кольцо вместе с амидным азотом, причем указанное кольцо необязательно содержит атом кислорода; Х представляет собой бром или хлор; а также к их фармацевтически и фармакологически приемлемым солям и энантиомерам соединения формулы I и их солям. Изобретение также относится к применению соединения по любому из пп.1-21, к фармацевтической композиции, а также к соединениям, выбранным из группы. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении рецептора NK1/NK2/NK3. 6 н. и 21 з.п. ф-лы.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений в терапии. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I.
Предпосылки создания изобретения
Нейрокинины, также известные как тахикинины, составляют класс пептидных нейротрансмиттеров, которые найдены в периферической и центральной нервной системах. Тремя главными тахикининами являются Субстанция Р (SP), Нейрокинин А (NKA) и Нейрокинин В (NKB). По меньшей мере три типа рецепторов известны для этих трех главных тахикининов. На основании их относительной селективности с предпочтением к агонистам SP, NKA и NKB рецепторы классифицируют как рецепторы нейрокининов 1 (NK1), рецепторы нейрокининов 2 (NK2) и рецепторы нейрокининов 3 (NK3) соответственно.
Имеется необходимость в орально активном антагонисте рецептора NK для лечения, например, респираторных, сердечно-сосудистых, неврологических, болезненных, онкологических, воспалительных и/или желудочно-кишечных расстройств. Для повышения терапевтического индекса такой терапии желательно получить такое соединение, не обладающее токсичностью или обладающее минимальной токсичностью, а также селективное к указанным рецепторам NK. Кроме того, считают необходимым, чтобы указанный медикамент имел благоприятные фармакокинетические и метаболические свойства, тем самым обеспечивая улучшенный терапевтический и безопасный профиль с более низкой способностью ингибировать ферменты печени.
Хорошо известно, что определенные соединения могут нежелательным образом влиять на реполяризацию сердца у человека, что наблюдается как удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ). В крайних обстоятельствах это удлинение интервала QT, индуцированное лекарственным средством, может приводить к типу сердечной аритмии, называемому пируэтной аритмией («Torsades de Pointes», TdP; Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend и foe. (К+-каналы hERG: друг и враг) Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246), в крайних случаях приводя к фибрилляции желудочков и внезапной смерти. Первичным явлением в этом синдроме является ингибирование быстрого компонента замедленного выпрямляющего калиевого тока (delayed rectifying potassium current, IKr) этими соединениями. Эти соединения связываются с белковыми альфа-субъединицами, формирующими пору канала, проводящего этот ток. Альфа-субъединицы, образующие эту пору, кодируются геном, обозначаемым как «human ether-a-go-go-related gene» (hERG). Поскольку IKr играет ключевую роль в реполяризации потенциала действия в сердце, его ингибирование замедляет реполяризацию, и это проявляется удлинением интервала QT. Хотя удлинение интервала QT само по себе не опасно, оно несет риск побочных сердечно-сосудистых эффектов, и у небольшой части людей оно может приводить к TdP с перерождением в фибрилляцию желудочков.
В частности, желательно, чтобы антагонист рецептора NK имел приемлемый баланс фармакодинамических и фармакокинетических свойств, который делал бы его терапевтически полезным. В дополнение к обладанию достаточной и селективной активностью, антагонист рецептора NK должен быть сбалансированным в отношении важных фармакокинетических свойств. Так, необходимо, чтобы антагонист рецептора NK имел: а) достаточно высокое сродство к различным рецепторам NK, b) фармакокинетические свойства (характеристики абсорбции, распределения и элиминации), которые делают лекарственное средство способным действовать на NK-рецепторы-мишени главным образом на периферии. Например, антагонист рецептора NK должен обладать достаточно высокой метаболической стабильностью, с) достаточно низким сродством к другим ионным каналам, таким как кодируемый hERG калиевый канал, для получения приемлемого профиля безопасности, и d) низким уровнем ингибирования ферментов печени (таких как CYP3A4) для предупреждения межлекарственных взаимодействий.
Кроме того, для повышения эффективности антагониста рецептора NK выгодно иметь антагонист NK с длительным конкурентным действием на рецептор.
EP 0625509, EP 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15961, WO 96/24582, WO 00/02859, WO 00/20003, WO 00/20389, WO 00/25766, WO 00/34243, WO 02/51807 и WO 03/037889 раскрывают производные пиперидинилбутиламида, которые являются антагонистами тахикининов.
"4-Амино-2-(арил)-бутилбензамиды и их конформационно заторможенные аналоги. Сильные антагонисты человеческого рецептора нейрокинина-2 (NK2)" Roderick MacKenzie, A., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13, 2211-2215, раскрывает соединение N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(3-морфолин-4-илазетидин-1-ил)бутил]-N-метилбензамид, который, как было найдено, обладает антагонистическими свойствами в отношении функционального рецептора NK2.
WO 96/05193, WO 97/27185 и EP 0962457 раскрывают производные азетидинилалкиллактама с активностью антагонистов тахикининов.
EP 0790248 раскрывает азетидинилалкилазапиперидоны и азетидинилалкилоксапиперидоны, которые, как утверждают, являются антагонистами тахикининов.
WO 99/01451 и WO 97/25322 раскрывают производные азетидинилалкилпиперидина, про которые заявлено, что они являются антагонистами тахикининов.
EP 0791592 раскрывает азетидинилалкилглутаримиды с антагонистическими свойствами в отношении тахикининов.
WO 2004/110344 A2 раскрывает двойные антагонисты NK1,2 и их применение.
Целью настоящего изобретения было создание новых антагонистов нейрокининов, применимых в терапии. Следующей целью было создание новых соединений, имеющих хорошо сбалансированные фармакокинетические и фармакодинамические свойства.
Описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет соединение общей формулы (I)
где
каждый R1 и R2 независимо выбран из водорода, метила, этила, или R1 и R2 образуют четырех-, пяти- или шестичленное кольцо вместе с амидным азотом, причем указанное кольцо необязательно содержит атом кислорода;
X представляет собой бром или хлор;
а также их фармацевтически и фармакологически приемлемые соли и энантиомеры соединения формулы I и их соли.
В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют морфолиновое кольцо.
В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют азетидиновое кольцо.
В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют пирролидиновое кольцо.
В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют изоксазолидиновое кольцо.
В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют оксазолидиновое кольцо.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, а также к его солям. Соли для применения в фармацевтических композициях будут фармацевтически приемлемыми солями, но для получения соединений формулы I могут быть полезными другие соли.
Соединения настоящего изобретения способны образовывать соли с различными неорганическими и органическими кислотами, и такие соли также входят в объем настоящего изобретения. Примеры таких кислотно-аддитивных солей включают ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклогексилсульфамат, этансульфонат, фумарат, глутамат, гликолат, полусульфат, 2-гидроксиэтилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидроксималеат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, нитрат, оксалат, пальмоат, персульфат, фенилацетат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, хинат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанилат, сульфат, тартрат, тозилат (п-толуолсульфонат) и ундеканоат.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из соответствующих кислот традиционным образом. Соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, могут быть полезными в качестве промежуточных соединений и как таковые являются другим аспектом настоящего изобретения.
Кислотно-аддитивные соли могут быть также в форме полимерных солей, таких как полимерные сульфонаты.
Соли могут быть образованы традиционными средствами, такими как реакция свободной основной формы продукта с одним или более эквивалентов соответствующей кислоты в растворителе или среде, в которой соль плохо растворима, или в растворителе, таком как вода, который удаляют в вакууме или лиофилизацией, или обменом анионов существующей соли на другой анион на приемлемой ионообменной смоле.
Соединения формулы I имеют один хиральный центр, и следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все оптические изомеры и энантиомеры. Соединения по формуле (I) могут быть в форме отдельных стереоизомеров, т.е. отдельного энантиомера (R-энантиомера или S-энантиомера). Соединения по формуле (I) могут также быть в форме рацемической смеси, т.е. эквимолярной смеси энантиомеров.
Эти соединения могут также существовать в виде смеси конформационных изомеров. Соединения настоящего изобретения включают как индивидуальные конформационные изомеры, так и их смеси.
Фармацевтические композиции
Согласно одному аспекту настоящего изобретения создают фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I в виде отдельного энантиомера, рацемата или их смеси, в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли, для применения при предупреждении и/или лечении респираторных, сердечно-сосудистых, неврологических, болезненных, онкологических, воспалительных и/или желудочно-кишечных расстройств.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения вводят стандартным образом для состояния заболевания, которое желают лечить, например пероральным, местным, парентеральным, буккальным, интраназальным, интравагинальным или ректальным введением или ингаляцией или вдуванием. Для этих целей соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены средствами, известными в данной области, например, в форме таблеток, гранул, капсул, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, гелей, интраназальных аэрозолей, суппозиториев, тонко измельченных порошков или аэрозолей или распыленных материалов для ингаляции и стерильных водных или масляных растворов или суспензий или стерильных эмульсий для парентерального применения (включая внутривенное, внутримышечное или инфузию).
В дополнение к соединениям настоящего изобретения фармацевтическая композиция настоящего изобретения может также содержать или ее можно вводить (одновременно или последовательно) вместе с одним или более фармакологических агентов, способных терапевтически воздействовать на одно или более состояний заболеваний, указанных в настоящем документе.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно нормально вводить людям в дневной дозе соединения формулы I от 0,01 до 25 мг/кг массы тела. В качестве альтернативы вводят дневную дозу соединения формулы I от 0,1 до 5 мг/кг массы тела. Эту дневную дозу можно при необходимости давать разделенными дозами, причем точное количество вводимого соединения и путь введения зависят от массы тела, возраста и пола пациента, принимающего лечение, и от конкретного состояния заболевания, подвергающегося лечению по правилам, известным в данной области.
Типичные единичные дозированные формы будут содержать примерно от 1 мг до 500 мг соединения настоящего изобретения. Например, таблетка или капсула для перорального введения может содержать до 250 мг (обычно 5-100 мг) соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В другом примере, для введения ингаляцией, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в диапазоне дневных доз от 5 до 100 мг в одной дозе или разделенным на две-четыре дневные дозы. В следующем примере, для введения внутривенной или внутримышечной инъекцией или инфузией, можно применять стерильный раствор или суспензию, содержащую до 10% по массе (обычно 5% по массе) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Медицинское и фармацевтическое применение
Настоящее изобретение предоставляет способ лечения или предупреждения состояния заболевания, при котором полезен антагонизм в отношении тахикининов, действующих на рецепторы NK, причем этот способ включает в себя введение субъекту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении медикамента для применения при состоянии заболевания, при котором полезен антагонизм в отношении тахикининов, действующих на рецепторы NK.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты можно применять для изготовления медикамента для применения при предупреждении или лечении респираторных, сердечно-сосудистых, неврологических, болезненных, онкологических и/или желудочно-кишечных расстройств.
Примерами таких расстройств являются астма, аллергический ринит, заболевания легких, кашель, простуда, воспаление, хроническое обструктивное заболевание легких, реактивность дыхательных путей, крапивница, гипертензия, ревматоидный артрит, отек, ангиогенез, боль, мигрень, головная боль при повышенном давлении, психозы, депрессия, тревожность, болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Гентингтона, гипермотильность мочевого пузыря, недержание мочи, расстройства пищевого поведения, маниакальная депрессия, зависимость от психоактивных веществ, расстройство движения, расстройство сознания, ожирение, стрессовые расстройства, расстройства мочеиспускания, мания, гипомания и агрессивность, биполярное расстройство, рак, карцинома, фибромиалгия, некардиогенная боль в груди, желудочно-кишечная гипермотильность, желудочная астма, болезнь Крона, расстройства опорожнения желудка, язвенный колит, синдром раздраженной толстой кишки (IBS), воспалительная болезнь кишечника (IBD), рвота, желудочная астма, расстройства мотильности желудка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD) или функциональная диспепсия.
Способы получения
В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ получения соединения формулы (I) или его солей, включающий в себя:
а) реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III):
где R1, R2 и X определены выше в настоящем документе; и условия такие, что восстановительное алкилирование соединения формулы (II) образует связь N-C между атомом азота соединения формулы (II) и атомом углерода альдегидной группы соединения формулы (III); или
b) реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (IV):
где X определен выше в настоящем документе; и L является такой группой, что алкилирование соединения формулы (II) образует связь N-C между атомом азота азетидиновой группы соединения формулы (II) и атомом углерода соединений формулы (IV), который является соседним с группой L; или
c) реакцию соединения формулы (V) с соединением формулы (VI):
где R1, R2 и X определены выше в настоящем документе; и L' является уходящей группой; и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формул (II) и (III) реагируют в условиях восстановительного алкилирования. Эту реакцию обычно проводят при неэкстремальной температуре, например при 0-10°С, в существенно инертном растворителе, например дихлорметане. Типичные восстановители включают боргидриды, такие как цианоборгидрид натрия.
Соединения формул (II) и (IV) реагируют в условиях алкилирования. Обычно в соединениях формулы (IV) L является уходящей группой, такой как галоген или алкилсульфонилоксигруппа. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре, например 30-130°С, в существенно инертном растворителе, например DMF.
Соединения формулы (II) можно получить традиционным образом, например по реакции соединения формулы VII:
с соединением формулы (VIII):
где R1 и R2 определены выше в настоящем документе; и L" является такой группой, что алкилирование соединения формулы (VII) образует связь N-C между атомом азота пиперидиновой группы соединения формулы (VII) и атомом углерода соединения формулы (VIII), который является соседним к группе L"; и последующим удалением защитной группы (-CH(Ph)2), например, реакцией каталитического гидрирования.
Соединения формулы (III) можно получить, например, по реакции соединения формулы (IX) с соединением формулы (VI):
где R1 определен выше в настоящем документе, в обычных условиях ацилирования.
Соединения формулы (IV) можно получить, например, по реакции соединения формулы (VI) с соединением формулы (Х):
где L определена выше в настоящем документе, в обычных условиях ацилирования.
Соединения формул (V) и (VI) могут реагировать в обычных условиях ацилирования, где
является кислотой или активированным производным кислоты. Такие активированные производные кислоты хорошо известны в литературе. Они могу быть образованы in situ из кислоты или их можно получить, выделить и затем ввести в реакцию. Обычно L' является хлором и поэтому образует кислый хлорид. Обычно реакцию ацилирования проводят в присутствии ненуклеофильного основания, например N,N-диизопропилэтиламина, в существенно инертном растворителе, таком как дихлорметан, при неэкстремальной температуре.
Соединения формул (VII) и (VIII) известны или могут быть получены традиционным образом.
Примеры
Следует подчеркнуть, что соединения настоящего изобретения чаще всего показывают сложные спектры ЯМР вследствие существования конформационных изомеров. Считают, что это является результатом медленного вращения вокруг амидной и/или арильной связи. При представлении данных ЯМР этих соединений использованы следующие сокращения: с - синглет; д - дублет; т - триплет; квт - квартет; квн - квинтет; м - мультиплет; шир. - широкий; слож. м - сложный мультиплет, который может включать в себя широкие пики.
Следующие примеры описывают, но не ограничивают настоящее изобретение.
В экспериментальной части применяли следующие сокращения: DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), TBTU (тетрафторборат N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урония), DMF (N,N-диметилформамид), THF (тетрагидрофуран) и RT (room temperature, комнатная температура).
Пример 1
N-[(2S)-4-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-ил]азетидин-1-ил}-2-(4-фторфенил)бутил]-3-бром-N-метил-5-(трифторметил)бензамид
3-Бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамид (см. способ 1; 0,16 г, 0,36 ммоль) и 1-азетидин-3-ил-4-(азетидин-1-илкарбонил)пиперидин (см. способ 2; 0,10 г, 0,47 ммоль) растворяли в метиленхлориде (10 мл) вместе с небольшим количеством сухого метанола (0,2 мл). К полученному раствору добавляли DIPEA (0,14 г, 1,08 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,15 г, 0,72 ммоль). Смесь 4 ч перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь разбавляли метиленхлоридом и дважды промывали насыщенным водным NaHCO3 и затем раствором соли. Органическую фазу фильтровали через фазоразделитель и растворитель удаляли выпариванием. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (метанол-метиленхлорид, 10:1). Получено 0,14 г (59%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого пенообразного вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,4-1,8 (слож.м, 6H), 2,1 (м, 1H) 2,2 (квн, 2H), 2,3-2,4 (слож.м, 2H), 2,5-3,5 (слож.м, 14H), 3,6 (д, 1H), 3,9 (т, 2H), 4,1 (т, 2H), 6,8-7,4 (слож.м, 6H), 7,7 (с, 1H); LCMS: m/z 654 (M+1)+.
Пример 2
Диформиат 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида
Смесь 3-бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамида (см. способ 1; 0,178 г, 0,40 ммоль), 1-азетидин-3-ил-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида (см. способ 3; 0,084 г, 0,40 ммоль), уксусной кислоты (0,3 мл), цианоборгидрида (полистирилметил)триметиламмония (0,098 г, 0,52 ммоль) и метанола 6 ч перемешивали при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали метанолом. Растворитель фильтрата удаляли выпариванием и продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией (С8), применяя ацетонитрил и водный раствор формиата аммония с муравьиной кислотой (0,1 M NH4CO2H, 0,1 M HCO2H, pH 4) в качестве элюента. Получено 0,23 г (77%) соединения, указанного в заголовке. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 1,6-2,0 (слож.м, 6H), 2,6-4,2 (слож.м, 24H), 7,0-8,0 (слож.м, 6H), 8,4 (с, 1H); LCMS: m/z 642 (M+1)+.
Пример 3
1-{1-[(3S)-4-[[3-Бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамид
3-Бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамид (см. способ 1; 1,00 г, 2,24 ммоль) и 1-азетидин-3-илпиперидин-4-карбоксамид (см. способ 4; 0,49 г, 2,69 ммоль) и триэтиламин (1,24 мл, 9,0 ммоль) растворяли в метиленхлориде (30 мл) вместе с метанолом (5 мл). К полученному раствору добавляли цианоборгидрид натрия (0,21 г, 3,36 ммоль) и смесь 20 мин перемешивали при комнатной температуре. Растворитель удаляли выпариванием и остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным водным NaHCO3. Органическую фазу фильтровали через фазоразделитель и растворитель удаляли выпариванием. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (смесь метанола, насыщенного аммиаком, и метиленхлорида, 1-20% метанола). Получено 0,24 г (17%), соединения, указанного в заголовке. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,4-3,8 (слож.м, 23H), 5,7 (шир., 1H), 5,8 (шир., 1H), 6,8-7,4 (слож.м, 6H), 7,7 (с, 1H); LCMS: m/z 614 (M+1)+.
Пример 3a
Для получения дополнительной информации о существующей твердой форме провели суспензионную кристаллизацию при комнатной температуре в различных растворителях. Спустя приблизительно 2 недели твердую форму исследовали с помощью XRPD. Образцы, суспендированные в метаноле, этаноле, изопропаноле, ацетоне и хлороформе, показывают очень сходные картины при XRPD, отличные от исходного образца. Новая форма обладает заметно лучшей кристалличностью. Материал, суспендированный в этилметилкетоне, показывает совершенно уникальную картину. Высокотемпературные XRPD, проведенные на образце, суспендированном в изопропаноле, показывают, что порошковая рентгенограмма изменяется выше 120°С. Новая картина также отлична от исходного образца.
Малеатная соль 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида
1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамид (2,0 г, 3,26 ммоль) растворяли в горячем ацетоне (20 мл). Малеиновую кислоту (0,74 г, 6,4 ммоль) растворяли в горячем метаноле (4 мл) и этот раствор затем добавляли к первому раствору. Объединенные растворы оставляли при комнатной температуре на ночь, однако не смогли выделить никакого полезного осадка. Смесь разбавляли метанолом и растворитель удаляли выпариванием. Остаток прибавляли к смеси толуола (17 мл) и 2-пропанола (50 мл). Добавляли метанол (20 мл) и смесь нагревали до получения прозрачного раствора. Раствор охлаждали до комнатной температуры и затем выдерживали в холодильнике в течение ночи. Белый осадок выделяли фильтрацией и затем сушили при пониженном давлении в течение 48 ч. Получено 2,4 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка. 1H-ЯМР-анализ продукта показывает, что образец состоит из приблизительно 1,5-2 молей малеиновой кислоты на моль 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида. 1H ЯМР (500 МГц, D2O): δ 1,2 (д, 1,6 H), 1,8-2,2 (слож.м, 5,8H), 2,6-2,7 (м, 1H), 2,7 (с, 1H), 2,8-3,2 (слож.м, 5,1H), 3,2-3,3 (м, 1H), 3,3-3,5 (слож.м, 2,3H), 3,5-3,8 (м, 1,4H), 3,9-4,1 (м, 0,6H), 4,2-4,7 (слож.м, 4,6H), 6,3 (с, 2,9H), 6,9-7,3 (м, 4,2H), 7,4 (м, 1H), 8,0 (с, 0,6H).
Малеатная соль 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида характеризуется тем, что она дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую существенно следующие главные пики со значениями d (значение d - расстояние между последовательными параллельными hkl-плоскостями в кристаллической решетке):
Исходная форма малеатной соли | |||||
Значение d (Å) | Относительная интенсивность | Значение d (Å) | Относительная интенсивность | Значение d (Å) | Относительная интенсивность |
18,72 | Очень сильное | 5,48 | Очень сильное | 3,42 | Очень сильное |
9,49 | Очень сильное | 4,92 | Очень сильное | 3,27 | Очень сильное |
9,23 | Очень сильное | 4,77 | Очень сильное | 3,21 | Очень сильное |
8,05 | Очень сильное | 4,45 | Очень сильное | 3,19 | Очень сильное |
5,72 | Очень сильное | 3,69 | Очень сильное |
Пики, идентифицированные по значениям d, рассчитанным по формуле Брэгга, и интенсивностям, вычитали из дифрактограммы малеата 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида. Относительные интенсивности менее надежны, и вместо численных значений применяли следующие определения:
% относительной интенсивности* | Определение |
25-100 | очень сильное |
10-25 | сильное |
3-10 | среднее |
1-3 | слабое |
* Относительные интенсивности рассчитывали по дифрактограммам, измеренным с переменной шириной щели. |
Исходную форму также получали суспендированием в воде, н-гептане, ацетонитриле, изооктане, THF и метилизобутилкетоне при комнатной температуре.
Форма малеатной соли 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамид после суспендирования
Образцы, суспендированные в метаноле, этаноле, изопропаноле, ацетоне и хлороформе, показывают очень сходные картины при XRPD, которые отличаются от исходного образца. Эта форма характеризуется тем, что она дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую существенно следующие главные пики со значениями d (значение d - расстояние между последовательными параллельными hkl-плоскостями в кристаллической решетке):
Форма, полученная после суспендирования в изопропаноле | |||||
Значение d (Å) | Относительная интенсивность | Значение d (Å) | Относительная интенсивность | Значение d (Å) | Относительная интенсивность |
19,1 | сильное | 4,94 | Очень сильное | 3,35 | Очень сильное |
10,5 | Очень сильное | 4,91 | Очень сильное | 3,28 | Очень сильное |
10,3 | сильное | 4,75 | Очень сильное | 3,19 | Очень сильное |
9,55 | Очень сильное | 4,49 | Очень сильное | 3,11 | сильное |
8,09 | Очень сильное | 4,43 | Очень сильное | 3,02 | сильное |
7,75 | Очень сильное | 4,36 | сильное | 2,91 | сильное |
7,26 | сильное | 4,20 | Очень сильное | ||
6,73 | сильное | 4,09 | Очень сильное | ||
6,36 | сильное | 4,05 | Очень сильное | ||
6,14 | сильное | 3,90 | Очень сильное | ||
5,86 | Очень сильное | 3,84 | сильное | ||
5,72 | Очень сильное | 3,64 | сильное | ||
5,41 | сильное | 3,58 | Очень сильное | ||
5,26 | сильное | 3,51 | Очень сильное | ||
5,16 | сильное | 3,42 | Очень сильное |
Пики, идентифицированные по значениям d, рассчитанным по формуле Брэгга, и интенсивностям, вычитали из дифрактограммы малеата 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида. Относительные интенсивности менее надежны, и вместо численных значений применяли следующие определения:
% относительной интенсивности* | Определение |
25-100 | очень сильное |
10-25 | сильное |
3-10 | среднее |
1-3 | слабое |
* Относительные интенсивности рассчитывали по дифрактограммам, измеренным с переменной шириной щели. |
Форма малеата 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида после высокотемпературной XRPD
XRPD, проведенные на образце, суспендированном в изопропаноле, показывают, что порошковая рентгенограмма изменяется выше 120°С. Новая картина также отлична от исходного образца.
Эта форма характеризуется тем, что она дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую существенно следующие главные пики со значениями d (значение d - расстояние между последовательными параллельными hkl-плоскостями в кристаллической решетке):
Форма, полученная после суспендирования в изопропаноле, - повышенная температура | |||||
Значение d (Å) | Относительная интенсивность | Значение d (Å) | Относительная интенсивность | Значение d (Å) | Относительная интенсивность |
17,4 | сильное | 7,04 | Очень сильное | 4,56 | Очень сильное |
10,8 | сильное | 6,58 | Очень сильное | 4,04 | Очень сильное |
9,65 | сильное | 4,98 | Очень сильное | 3,65 | Очень сильное |
8,72 | сильное | 4,81 | Очень сильное | 3,43 | Очень сильное |
7,36 | Очень сильное | 4,76 | Очень сильное | 3,34 | Очень сильное |
Пики, идентифицированные по значениям d, рассчитанным по формуле Брэгга, и интенсивностям, вычитали из дифрактограммы малеата 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида после высокотемпературной XRPD. Относительные интенсивности менее надежны, и вместо численных значений применяли следующие определения:
% относительной интенсивности* | Определение |
25-100 | очень сильное |
10-25 | сильное |
3-10 | среднее |
1-3 | слабое |
* Относительные интенсивности рассчитывали по дифрактограммам, измеренным с переменной шириной щели. |
Форма малеата 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида после суспендирования в метилэтилкетоне
Следующая форма 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида была получена после суспендирования в метилэтилкетоне. Эта форма характеризуется тем, что она дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую существенно следующие главные пики со значениями d (значение d - расстояние между последовательными параллельными hkl-плоскостями в кристаллической решетке):
Форма, полученная после суспендирования в метилэтилкетоне | |||||
Значение d (Å) | Относительная интенсивность | Значение d (Å) | Относительная интенсивность | Значение d (Å) | Относительная интенсивность |
10,5 | Очень сильное | 5,28 | Очень сильное | 4,10 | Очень сильное |
8,47 | Очень сильное | 5,16 | Очень сильное | 3,75 | Очень сильное |
7,49 | Очень сильное | 4,75 | Очень сильное | 3,53 | Очень сильное |
6,87 | Очень сильное | 4,64 | Очень сильное | 3,33 | Очень сильное |
6,38 | Очень сильное | 4,49 | Очень сильное | 3,07 | Очень сильное |
6,20 | Очень сильное | 4,31 | Очень сильное | 2,99 | Очень сильное |
5,85 | Очень сильное | 4,21 | Очень сильное | 2,89 | Очень сильное |
Пики, идентифицированные по значениям d, рассчитанным по формуле Брэгга, и интенсивностям, вычитали из дифрактограммы малеата 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида после суспендирования в метилэтилкетоне. Относительные интенсивности менее надежны, и вместо численных значений применяли следующие определения:
% относительной интенсивности* | Определение |
25-100 | очень сильное |
10-25 | сильное |
3-10 | среднее |
1-3 | слабое |
* Относительные интенсивности рассчитывали по дифрактограммам, измеренным с переменной шириной щели. |
Рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD)
Эксперименты с XRPD проводили на дифрактометре D8 Advance (Bruxer AXS GmbH, Karlsruhe, Германия) с геометрией Брэгга-Брентано, оснащенном позиционно-чувствительным детектором (PSD) VANTEC-1. Применяли Kα-излучение Cu, отфильтрованное никелем. Образцы, приблизительно 10 мг, помещали на держатель с нулевым фоном (кристалл кремния). Данные собирали, применяя режим непрерывного сканирования в диапазоне 1-50° 2θ с угловым шагом в 0,017° и временным шагом в 0,5 с. Применяли переменную (V20) вертикальную щель и приемную щель 12 мм, соответствующую окну детектора шириной 3,47°.
Высокотемпературную XRPD проводили на приборе, описанном выше, применяя сходные настройки, с MRI-камерой (Bruxer AXS GmbH, Karlsruhe, Германия), соединенной с контроллером температуры Ansyco.
Пример 4
3-Бром-N-((2S)-2-(4-фторфенил)-4-{3-[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-ил]азетидин-1-ил}бутил)-N-метил-5-(трифторметил)бензамид
3-Бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамид (см. способ 1; 0,14 г, 0,31 ммоль) и 4-[(1-азетидин-3-илпиперидин-4-ил)карбонил]морфолин (см. способ 5; 0,11 г, 0,42 ммоль) растворяли в метиленхлориде (10 мл) вместе с сухим метанолом (0,2 мл). К полученному раствору добавляли DIPEA (0,12 г, 0,94 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,13 г, 0,63 ммоль). Смесь 4 ч перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь разбавляли метиленхлоридом и дважды промывали насыщенным водным NaHCO3 и затем раствором соли. Органическую фазу фильтровали через фазоразделитель и растворитель удаляли выпариванием. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (метанол-метиленхлорид, 10:1). Получено 0,11 г (53%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого пенообразного вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,4-3,8 (слож.м, 32H), 6,8-7,4 (слож.м, 6H), 7,7 (с, 1H); LCMS: m/z 684 (M+1)+.
Получение исходных материалов
Исходные материалы для вышеописанных примеров являются либо коммерчески доступными, либо могут быть легко получены стандартными способами из известных материалов. Например, следующие реакции являются иллюстрацией, но не ограничением, некоторых из исходных материалов.
Способ 1
3-Бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамид
(a) 3-Бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)пент-4-ен-1-ил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамид
К раствору [(2S)-2-(4-фторфенил)пент-4-ен-1-ил]метиламина (см. Bioorg. Med. Chem. Lett; 2001; 265-270; 0,54 г, 2,8 ммоль) и 3-бром-5-трифторметилбензойной кислоты (0,81 г, 3,0 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли TBTU (0,96 г, 3,0 ммоль) и DIPEA (1,41 г, 10,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяли между этилацетатом и водным раствором NaHCO3. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические растворы трижды промывали водой и затем осушали на колонке фазоразделителя. Растворитель удаляли выпариванием и продукт очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат-гептан от 10% до 17%). Получено 0,86 г (68%) 3-бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)пент-4-ен-1-ил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамида. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 2,1-3,8 (слож.м, 8H), 4,9-5,1 (м, 2H), 5,5-5,8 (м, 1H), 6,8-7,4 (слож.м, 6H), 7,8 (с, 1H). LCMS: m/z 445 (M+1)+.
(b) 3-Бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамид
К раствору 3-бром-N-[(2S)-2-(4-фторфенил)пент-4-ен-1-ил]-N-метил-5-(трифторметил)бензамида (0,86 г, 1,9 ммоль) в ацетоне (45 мл) добавляли OsO4 (2,5% в трет-бутиловом спирте, 0,49 мл, 0,039 ммоль) и 4-метилморфолин-4-оксид (0,41 г, 3,5 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи и затем добавляли водный раствор NaHSO3 (39%, 45 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, разбавляли водой и затем дважды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические растворы разделяли с помощью колонки фазоразделителя, растворитель удаляли выпариванием. Остаток (1,08 г) растворяли в THF (18 мл) и воде (4,5 мл) и к полученному раствору добавляли NaIO4 (0,73 г, 3,4 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре. Смесь распределяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом и затем объединенные органические растворы промывали раствором соли и отделяли с помощью колонки фазоразделителя. Растворитель удаляли выпариванием. Получено 0,78 г (90%) соединения, указанного в заголовке. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 2,4-4,4 (слож.м, 8H), 6,2-8,2 (слож.м, 7H), 9,8 (с, 1H); LCMS: m/z 447 (M+1)+.
Способ 2
1-Азетидин-3-ил-4-(азетидин-1-илкарбонил)пиперидин
(a) трет-Бутил-4-(азетидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (0,40 г, 1,75 ммоль) растворяли в сухом DMF (5 мл) и к раствору добавляли DIPEA (1,22 мл, 7,0 ммоль), TBTU (0,67 г, 2,1 ммоль) и азетидин (0,12 г, 2,1 ммоль). Реакционную смесь 12 ч перемешивали при комнатной температуре. Смесь разбавляли метиленхлоридом и затем промывали водным раствором HCl (2 M) и затем насыщенным водным раствором NaHCO3. Фазы разделяли с помощью колонки фазоразделителя и растворитель удаляли выпариванием. Получено 0,50 г (100%) трет-бутил-4-(азетидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата в виде неочищенного твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 1,4-1,5 (с, 9H), 1,6-1,9 (м, 5H), 2,2-2,4 (м, 3H), 2,6-2,8 (м, 2H), 3,9-4,2 (м, 5H).
(b) 4-(Азетидин-1-илкарбонил)пиперидин
трет-Бутил-4-(азетидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (0,50 г, 1,86 ммоль) растворяли в метиленхлориде (10 мл) и к раствору добавляли трифторуксусную кислоту (2,12 г, 18,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем растворитель удаляли выпариванием. Остаток растворяли в небольшом количестве метанола и THF и раствор затем загружали на катионообменный сорбент (Isolute® SCX-2; 10 г). Колонку дважды промывали THF и затем продукт элюировали метанолом, насыщенным аммиаком. Растворитель удаляли выпариванием. Получено 0,32 г (100%) 4-(азетидин-1-илкарбонил)пиперидина. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 1,4-1,5 (м, 4H), 2,0-2,2 (м, 3H), 2,4-2,5 (м, 2H), 2,9-3,0 (д, 2H), 3,7-3,8 (т, 2H), 3,9 (с, 1H), 4,0 (т, 2H).
(c) 4-(Азетидин-1-илкарбонил)-1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин
К смеси 4-(азетидин-1-илкарбонил)пиперидина (0,34 г, 2,0 ммоль) и 1-(дифенилметил)азетидин-3-она (см. Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194, 0,37 г, 1,6 ммоль), метанола (5 мл) и уксусной кислоты (0,1 мл) добавляли цианоборгидрид (полистирилметил)триметиламмония (4,1 ммоль/г, 0,61 г). Реакционную смесь 10 мин нагревали при 120°С, применяя микроволновое одноузловое нагревание, и затем фильтровали через фазоразделитель. Растворитель удаляли выпариванием и продукт очищали хроматографией на силикагеле (метанол-метиленхлорид, 5:95). Получено 0,42 г (70%) 4-(азетидин-1-илкарбонил)-1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидина в виде бесцветного пенообразного вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 1,6-1,7 (м, 2H), 1,7-1,8 (м, 4H), 2,0-2,1 (м, 1H), 2,2 (квн, 2H), 2,7-2,8 (м, 2H), 2,8-3,0 (м, 3H), 3,4 (т, 2H), 4,0 (т, 2H), 4,1 (т, 2H), 4,4 (с, 1H), 7,1-7,2 (т, 2H), 7,2-7,3 (т, 4H), 7,4 (д, 4H); LCMS: m/z 390 (M+1)+.
(d) 1-Азетидин-3-ил-4-(азетидин-1-илкарбонил)пиперидин
4-(Азетидин-1-илкарбонил)-1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин (0,42 г, 1,1 ммоль) растворяли в этаноле и к полученному раствору добавляли гидроксид палладия на углероде (0,15 г) и формиат аммония (0,28 г, 4,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали 4 мин при 120°С, применяя микроволновое одноузловое нагревание. Катализатор отфильтровывали с помощью фазоразделителя и осадок на фильтре промывали этанолом. Растворитель удаляли выпариванием и остаток растворяли в метаноле (1 мл) и THF (10 мл). Раствор загружали на катионообменный сорбент (Isolute® SCX-2; 10 г). Колонку промывали THF и затем продукт элюировали метанолом, насыщенным аммиаком. Растворитель удаляли выпариванием, получая 0,25 г соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): 2,0-2,2 (м, 4H), 2,3-2,4 (м, 2H), 2,6-2,8 (м, 3H), 3,2-3,3 (д, 2H), 3,8 (квн, 1H), 4,3 (т, 2H), 4,4 (м, 2H), 4,5 (м, 2H), 4,6 (т, 2H); LCMS: m/z 224 (M+1)+.
Способ 3
1-Азетидин-3-ил-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамид
(a) 1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота
К смеси пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,13 г, 1,0 ммоль) и 1-(дифенилметил)азетидин-3-она (см. Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194, 0,24 г, 1,0 ммоль), метанола (3 мл) и уксусной кислоты (0,3 мл) добавляли цианоборгидрид (полистирилметил)триметиламмония (4,1 ммоль/г, 0,25 г). Реакционную смесь нагревали 5 мин при 120°С, применяя микроволновое одноузловое нагревание. Добавляли метанол и затем отфильтровывали смолу. Растворитель удаляли выпариванием. Получено 0,35 г (100%) 1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 1,6-1,8 (м, 2H), 1,9-2,0 (м, 4H), 2,3-2,4 (м, 1H), 2,7-2,8 (м, 2H), 2,9-3,0 (м, 3H), 3,4 (т, 2H), 4,4 (с, 1H), 7,2 (т, 2H), 7,2-7,3 (т, 4H), 7,4 (д, 4H); LCMS: m/z 351 (M+1)+.
(b) 1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамид
1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-карбоновую кислоту (0,35 г, 0,9 ммоль) растворяли в DMF (8 мл) и к раствору добавляли TBTU (0,39 г, 1,2 ммоль), DIPEA (0,21 мл, 1,2 ммоль) и раствор диметиламина (3,0 мл, 2M в THF, 6 ммоль). Смесь 14 ч перемешивали при комнатной температуре. Добавляли водный раствор NaHCO3 и смесь три раза экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали раствором соли и осушали над MgSO4. Растворитель удаляли выпариванием и продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией (С8), применяя ацетонитрил и водный раствор ацетата аммония (0,1 М) в качестве элюента. Получено 0,20 г (59%) 1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,6-2,0 (сл.м, 6H), 2,4-2,5 (м, 1H), 2,8 (м, 2H), 2,9-3,0 (м, 5H), 3,1 (с, 3H), 3,4 (т, 2H), 4,4 (с, 1H), 7,2 (т, 2H), 7,3 (т, 4H), 7,4 (д, 4H); LCMS: m/z 378 (M+1)+.
(c) 1-Азетидин-3-ил-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамид
Гидроксид палладия на угле (0,10 г) помещали в 5-мл флакон, предназначенный для микроволнового синтеза. Добавляли 1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамид (0,20 г, 0,53 ммоль), растворенный в метаноле (3 мл) и уксусной кислоте (0,3 мл). Смесь перемешивали четыре дня в атмосфере водорода (1,6 бар) при комнатной температуре. Смесь фильтровали через слой Celite®. Растворитель удаляли выпариванием, получая 0,11 г (53%) соединения, указанного в заголовке.
Способ 4
1-Азетидин-3-илпиперидин-4-карбоксамид
(a) 1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-карбоксамид
К смеси пиперидин-4-карбоксамида (1,05 г, 8,2 ммоль), 1-(дифенилметил)азетидин-3-она (см. Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194, 1,94 г, 8,2 ммоль), метанола (30 мл) и уксусной кислоты (3 мл) добавляли цианоборгидрид (полистирилметил)триметиламмония (4,1 ммоль/г, 1,9 г). Реакционную смесь нагревали 5 мин при 120°С, применяя микроволновое одноузловое нагревание. Смолу отфильтровывали и растворитель удаляли выпариванием. Получено 2,85 г (99%) 1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-карбоксамида. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 1,6-1,9 (м, 6H), 2,1-2,2 (м, 1H), 2,7-2,8 (д, 2H), 2,9-3,0 (м, 3H), 3,4 (т, 2H), 4,4 (с, 1H), 5,7-5,8 (шир, 1H), 6,2 (шир, 1H), 7,2 (т, 2H), 7,2-7,3 (т, 4H), 7,4 (д, 4H); LCMS: m/z 350 (M+1)+.
(b) Дигидрохлорид 1-азетидин-3-илпиперидин-4-карбоксамида
1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-карбоксамид (1,4 г, 4,1 ммоль), формиат аммония (0,77 г, 12 ммоль) и этанол (15 мл) загружали в 25-мл флакон, предназначенный для микроволнового синтеза. Добавляли гидроксид палладия на угле (0,55 г) и реакционную смесь 2 мин нагревали при 120°С, применяя микроволновое одноузловое нагревание. Смесь, которая все еще содержала исходный материал, фильтровали и к фильтрату добавляли другую порцию гидроксида палладия на угле вместе со смесью уксусной кислоты и этанола (1:10). Реакционную смесь перемешивали 4 ч в атмосфере водорода (5 бар) при комнатной температуре и затем фильтровали через слой Celite®. Растворитель удаляли выпариванием и остаток распределяли между толуолом и разбавленной соляной кислотой. Водную фазу высушивали из замороженного состояния и липкий остаток выпаривали вместе с толуолом, повторно растворяли в воде и затем высушивали из замороженного состояния. Получено 1,35 г (65%) соединения, указанного в заголовке. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 1,6-2,0 (сл.м, 6H), 2,2-2,3 (м, 1H), 2,8 (м, 2H), 3,4 (м, 1H), 3,9-4,1 (м, 4H).
Способ 5
4-[(1-Азетидин-3-илпиперидин-4-ил)карбонил]морфолин
(a) 4-({1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)морфолин
4-(Пиперидин-4-илкарбонил)морфолин (0,30 г, 1,26 ммоль) и 1-(дифенилметил)азетидин-3-он (см. Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194, 0,30 г, 1,5 ммоль) растворяли в смеси метанола (5 мл) и уксусной кислоты (0,1 мл). Добавляли цианоборгидрид (полистирилметил)триметиламмония (4,1 ммоль/г, 0,38 г) и реакционную смесь нагревали 10 мин при 120°С, применяя микроволновое одноузловое нагревание. Смесь фильтровали через фазоразделитель и смолу промывали метанолом. Растворитель удаляли выпариванием и остаток растворяли в метиленхлориде. Раствор дважды промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу фильтровали через фазоразделитель и растворитель удаляли выпариванием. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (метанол/метиленхлорид, 5% метанола). Получено 0,44 г (83%) 4-({1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)морфолина в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 1,6-1,7 (м, 2H), 1,7-1,9 (м, 4H), 2,2 (м, 1H), 2,7-2,8 (м, 2H), 2,8-3,0 (м, 4H), 3,3-3,5 (м, 3H), 3,5-3,7 (м, 6H), 4,4 (с, 1H), 7,1-7,2 (т, 2H), 7,2-7,3 (т, 4H), 7,4 (д, 4H); LCMS: m/z 420 (M+1)+.
(b) 4-[(1-Азетидин-3-илпиперидин-4-ил)карбонил]морфолин
4-({1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)морфолин (0,44 г, 1,0 ммоль) растворяли в метаноле и к полученному раствору добавляли гидроксид палладия на угле (0,15 г) и формиат аммония (0,27 г, 4,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали 2 мин при 120°С, применяя микроволновое одноузловое нагревание. Катализатор отфильтровывали с помощью фазоразделителя и осадок на фильтре промывали этанолом. Растворитель удаляли выпариванием и остаток растворяли в метаноле (1 мл) и THF (10 мл). Раствор загружали на катионообменный сорбент (Isolute® SCX-2; 10 г). Колонку промывали THF и затем продукт элюировали метанолом, насыщенным аммиаком. Растворитель собранных фракций удаляли выпариванием, получая 0,11 г соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): 1,7-1,8 (м, 4H), 1,9-2,0 (м, 2H), 2,6-2,9 (м, 4H), 3,3-3,4 (м, 1H), 3,5-3,7 (м, 8H), 3,8-4,0 (м, 3H); LCMS: m/z 254 (M+1)+.
Фармакология
Трансфекция и культивирование клеток, применяемых в исследованиях FLIPR и связывания
Клетки яичника китайского хомячка (СНО) K1 (полученные из ATCC), стабильно трансфецировали человеческим рецептором NK2 (кДНК hNK2R в pRc/CMV, Invitrogen) или человеческим рецептором NK3 (hNK3R в пкДНК 3,1/Hygro (+)/IRES/CD8, вектор Invitrogen модифицированный в AstraZeneca EST-Bio UK, Alderley Park). Клетки затем трансфецировали катионным липидным реагентом LIPOFECTAMINETM (Invitrogen) и проводили отбор с генетицином (G418, Invitrogen) при 1 мг/мл для hNK2R-трансфецированных клеток и с гигромицином (Invitrogen) при 500 мкг/мл для hNK3R-трансфецированных клеток. Отдельные клеточные клоны собирали с помощью Fluorescence Activated Cell Sorter (FACS), проверенного на функциональность в тесте FLIPR (см. ниже), размножали в культуре и сохраняли в замороженном виде для будущего применения. Клетки CHO, стабильно трансфецированные человеческими рецепторами NK1 происходят из AstraZeneca R&D, Wilmington USA. кДНК человеческого рецептора NK1 (полученная из РНК-ПЦР из ткани легкого) субклонировали в pRcCMV (Invitrogen). Трансфекцию проводили с фосфатом кальция, и отбор выполняли с 1 мг/мл G418.
Клетки CHO, стабильно трансфецированные hNK1R, hNK2R и hNK3R, культивировали во влажном инкубаторе в атмосфере 5% CO2, в Nut Mix F12 (HAM) с глутамаксом I, 10% фетальной коровьей сыворотки (FBS), 1% пенициллина/стрептомицина (PEST) с добавлением 200 мкг/мл генетицина для клеток, экспрессирующих hNK1R и hNK2R, и 500 мкг/мл гигромицина для клеток, экспрессирующих hNK3R. Клетки выращивали во флаконах T175, с пассажем при 70-80% конфлюэнтности, до 20-25 пассажей.
Оценка активности избранных испытуемых соединений при ингибировании активации человеческих рецепторов NK
1
/NK
2
/NK
3
(FLIPR-тест)
Активность соединения настоящего изобретения при ингибировании активации рецепторов NK1/NK2/NK3, измеренной как опосредуемое NK1/NK2/NK3 увеличение внутриклеточного Са2+, оценивали, применяя следующую процедуру:
Клетки CHO, стабильно трансфецированные человеческими рецепторами NK1, NK2 или NK3, высевали в 96-луночные планшеты (Costar 3904), лунки которых имели черные стенки и прозрачное дно, в количестве 3,5×104 клеток на лунку и выращивали приблизительно 24 ч в нормальных ростовых средах при 37°С в CO2-инкубаторе.
Перед FLIPR-тестом клетки каждого 96-луночного планшета нагружали Ca2+-чувствительным красителем Fluo-3 (TEFLABS 0116) при 4 мкМ в нагрузочных средах, состоящих из Nut Mix F12 (HAM) с глутамаксом I, 22 мМ HEPES, 2,5 мМ пробеницида (Sigma P-8761) и 0,04% плюроника F-127 (Sigma P-2443) в течение 1 ч в темноте при 37°C в CO2-инкубаторе. Затем клетки три раза промывали тестовым буфером (сбалансированный солевой раствор Хэнкса, содержащий 20 мМ HEPES, 2,5 мМ пробеницида и 0,1% БСА), применяя многоканальную пипетку и оставляя их в 150 мкл в конце последней промывки. Серийные разбавления испытываемых соединений в тестовом буфере (конечную концентрацию ДМСО поддерживали ниже 1%) автоматически пипетировали с помощью FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, флуориметрического планшет-ридера) в каждую тестируемую лунку и записывали интенсивность флуоресценции (возбуждение при 488 нм, испускание при 530 нм) камерой FLIPR CCD в течение 2-мин периода преинкубации. 50 мкл раствора агониста - субстанции Р (NK1-специфичной), NKA (NK2-специфичного) или Pro-7-NKB (NK3-специфичного) - (в конечной концентрации, эквивалентной приблизительной концентрации EC60) добавляли с помощью FLIPR в каждую лунку, уже содержавшую 200 мкл тестового буфера (содержавшего испытываемое соединение или плацебо), и проводили непрерывный мониторинг в течение следующих 2 мин. Измеряли реакцию в виде относительной флуоресценции пика после добавления агониста и рассчитывали значения IC50 по десятиточечным кривым «концентрация-ответ» для каждого соединения. Значения IC50 затем переводили в значения pKB по следующей формуле:
KB = IC50 / 1+ (конц. EC60 агониста, применявшегося в тесте / EC50 агониста)
pKB = -log KB
Определение константы диссоциации (Ki) соединений для человеческих рецепторов NK
1
/NK
2
/NK
3
(исследование связывания)
Мембраны получали из клеток СНО, стабильно трансфецированных человеческими рецепторами NK1, NK2 или NK3 следующим способом.
Клетки снимали раствором Accutase®, центрифугированием собирали в PBS, содержавшем 5% фетальной коровьей сыворотки, дважды промывали в PBS и ресуспендировали в концентрации 1×108 клеток/мл в 50 мМ Трис-HCl, 300 мМ KCl, 10 мМ EDTA-N2, pH 7,4 (4°C). Суспензии клеток гомогенизировали в UltraTurrax 30 с при 12000 об/мин. Гомогенаты центрифугировали при 38000×g (4°C) и осадок ресуспендировали в 50 мМ Трис-HCl, pH 7,4. Гомогенизацию повторяли один раз, и гомогенаты 45 мин инкубировали на льду. Гомогенаты опять центрифугировали как описано выше и ресуспендировали в 50 мМ Трис-HCl, pH 7,4. Эту стадию центрифугирования повторяли всего 3 раза. После последней стадии центрифугирования осадок ресуспендировали в 50 мМ Трис-HCl и гомогенизировали 10 ударами Dual Potter до получения гомогенного раствора, аликвоту которого удаляли для определения белка. Мембраны разделяли на аликвоты и замораживали при -80°С до применения.
Исследование связывания радиоактивного лиганда проводили при комнатной температуре в 96-луночных микротитрационных планшетах (планшеты с несвязывающей поверхностью, No-binding Surface Plates, Coming 3600) в конечном объеме 200 мкл буфера инкубации в лунке (50 мМ Трис-буфер (pH 7,4 при комнатной температуре), содержавший 0,1% БСА, 40 мг/л бацитрацина, таблетки свободного от ЭДТА набора ингибиторов протеаз (20 гранул на литр, Roche) и 3 мМ MnCl2). Кривые конкурентного связывания строили, добавляя возрастающие количества испытываемого соединения. Испытываемые соединения растворяли и серийно разбавляли в ДМСО при 1,5% конечной концентрации ДМСО в тесте. Для измерения неспецифического связывания добавляли 50 мкл немеченого ZD 6021 (неселективный антагонист NK, в конечной концентрации 10 мкМ). Для общего связывания применяли 50 мкл 1,5% ДМСО (конечная концентрация). В экспериментах по связыванию на hNK1r применяли 4 нМ (конечная концентрация) [3H-Sar,Met(O2)-субстанции P]. В экспериментах по связыванию на hNK2r применяли 3 нМ (конечная концентрация) [3H-SR48968], а в экспериментах по связыванию на hNK3r применяли 3 нМ (конечная концентрация) [3H-SR142801]. 50 мкл радиолиганда, 3 мкл испытываемого соединения, разбавленного в ДМСО, и 47 мкл буфера инкубации, смешивали с 5-10 мкг клеточных мембран в 100 мкл буфера инкубации и 30 мин инкубировали при комнатной температуре на микропланшетном шейкере.
Затем мембраны собирали быстрой фильтрацией на Filtermat B (Wallac), предварительно пропитанном 0,1% БСА и 0,3% полиэтиленимина (Sigma P-3143), применяя Micro 96 Harvester (Skatron Instruments, Норвегия). Фильтры промывали в последнем аппарате ледяным холодным буфером промывки (50 мМ Трис-HCl, pH 7,4 при 4°C, содержащий 3 мМ MnCl2) и 30-60 мин сушили при 50°C. Сцинтилляционные пластины Meltilex расплавляли на фильтрах, применяя Microsealer (Wallac, Finland), и фильтры просчитывали в жидкостном β-сцинтилляционном счетчике (1450 Microbeta, 30 Wallac, Финляндия).
Значение Ki для немеченого лиганда рассчитывали, применяя уравнение Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973): L является концентрацией радиоактивного лиганда и Ki является сродством радиоактивного лиганда к рецептору, определенным при насыщающем связывании.
Данные аппроксимировали четырехпараметрическим уравнением с применением Excel Fit.
Ki = IC50/(1+(L/Kd))
Результаты
В общем случае испытанные соединения настоящего изобретения демонстрировали статистически достоверную антагонистическую активность в отношении рецептора NK1 в диапазоне 7-8 для pKB. Для рецептора NK2 диапазон для pKB был 7-9. Обычно антагонистическая активность в отношении рецептора NK3 составляла 7-9 для pKB.
В общем случае испытанные соединения настоящего изобретения демонстрировали статистически достоверное ингибирование CYP3A4 на низком уровне. Значения IC50, определенные согласно Bapiro et al.; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001), обычно были больше 10 мкМ.
Активность против hERG
Активность соединений формулы I против кодируемого hERG калиевого канала можно определять согласно Kiss L, et al. Assay Drug Dev Technol. 1 (2003), 127-35: "High throughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp" («Высокопроизводительная фармакология ионных каналов: вольт-кламп, основанный на планарном массиве»).
В общем случае испытанные соединения настоящего изобретения демонстрировали статистически достоверную активность hERG на низком уровне. Значения IC50, определенные как описано выше, обычно были больше 8 мкМ.
Метаболическая стабильность
Метаболическую стабильность соединения формулы I можно определить как описано ниже:
Скорость биотрансформации можно измерить либо как образование метаболита (одного или более), либо как скорость исчезновения исходного соединения. Схема эксперимента включает инкубацию при низких концентрация субстрата (обычно 1,0 мкМ) с микросомами печени (обычно 0,5 мг/мл) и отбор аликвот в различные моменты времени (обычно 0,5, 10, 15, 20, 30, 40 мин). Испытываемое соединение обычно растворяют в ДМСО. Концентрация ДМСО в инкубационной смеси обычно составляет 0,1% или менее, поскольку большее количество растворителя может резко понизить активности некоторых форм CYP450. Инкубации проводят в 100 мМ калий-фосфатном буфере, pH 7,4, при 37°C. Для остановки реакции применяют ацетонитрил или метанол. Исходное соединение анализируют с помощью ВЭЖХ-МС. По рассчитанным значениям времени полужизни, t1/2, оценивают собственный клиренс, Clint, учитывая концентрацию микросомального белка и массу печени.
В общем случае, соединения настоящего изобретения in vitro показывали высокий уровень метаболической стабильности. Значения собственного клиренса, определенные как указано выше, обычно были менее 25 мкл/мин на мг белка.
Следующая таблица иллюстрирует свойства соединений настоящего изобретения:
N-[(2S)-4-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-ил]азетидин-1-ил}-2-(4-фторфенил)бутил]-3-бром-N-метил-5-(трифторметил)бензамид (Пример 1):
pKB | pKB | pKB | IC50 | IC50 | CLint |
(NK1) | (NK2) | (NK3) | (hERG) | (CYP3A4) | (HLM) |
7,7 | 8,6 | 8,4 | 11,0 мкМ | 13,5 мкМ | 23 мкл/мин/мг |
Биологическая оценка
Стук лап песчанки (NK1-специфичный модельный тест)
Самцов монгольских песчанок (60-80 г) приобретали у Charles River, Германия. После поступления их размещали группами по десять особей со свободным доступом к корму и воде в комнатах с контролируемой температурой и влажностью. Животным давали не менее 7 дней для акклиматизации к условиям жизни до экспериментов. Каждое животное использовали только однократно и непосредственно после эксперимента подвергали эвтаназии посредством сердечной пункции или летальной дозой пентобарбитала натрия.
Песчанок анестезировали изофлураном. Потенциально проникающие в ЦНС антагонисты рецептора NK1 вводили внутрибрюшинно, внутривенно или подкожно. Соединения вводили в различные моменты времени (обычно за 30-120 минут) до стимуляции агонистом.
Песчанкам давали легкую анестезию изофлуораном и делали небольшой разрез кожи над брегмой. Интрацеребровентрикулярно вводили 10 пмоль ASMSP, селективного агониста рецептора NK1, в объеме 5 мкл, применяя гамильтоновский шприц с иглой длиной 4 мм. Рану зажимали, животное помещали в небольшую пластмассовую клетку и давали пробудиться. Клетку помещали на кусок пластмассовой трубки, заполненной водой и соединенной с компьютером через датчик давления. Записывали количество ударов лап.
Хромодакриорейная модель (NK1-специфичный модельный тест)
Действие антагонистов на периферийные рецепторы NK1 можно оценить in vivo на песчанках, используя так называемую хромодакриорейную модель (Bristow LJ, Young L. Chromodacryorrhea and repetitive hind paw tapping: models of peripheral and central tachykinin NK1 receptor activation in gerbils (Хромодакриорея и повторные удары задних лап: модели активации периферических и центральных тахикининовых рецепторов NK1 у песчанок). Eur J Pharmacol 1994; 253: 245-252). В кратком изложении: системное (внутривенное) введение агонистов рецепторов NK1 анестезированным песчанкам приводит к профузной секреции красных или коричневых слез вследствие секреции порфирина из гардериановой железы. Антагонисты рецептора NK1 блокируют хромодакриорею, вызванную агонистом NK1.
Выделение фекального пеллета (NK2-специфичный модельный тест)
Эффект in vivo (NK2) соединения формулы I можно определить, измеряя выделение фекального пеллета, индуцированного агонистом рецептора NK2, у песчанок, как описано, например, в The Journal of Pharmacology и Experimental Therapeutics (2001), pp.559-564.
Модель с колоректальным растяжением
Колоректальное растяжение (CRD) у песчанок проводили, как описано ранее для крыс и мышей (Tammpere A, Brusberg M, Axenborg J, Hirsch I, Larsson H, Lindstrom E. Evaluation of pseudo-affective responses to noxious colorectal distension in rats by manometric recordings (Оценка псевдо-аффективной реакции на патологическое колоректальное растяжение у крыс по манометрическим данным). Pain 2005; 116: 220-226; Arvidsson S, Larsson M, Larsson H, Lindstrom E, Martinez V. Assessment of visceral pain-related pseudo-affective responses to colorectal distension in mice by intracolonic manometric recordings (Оценка висцеральной болезненной псевдо-аффективной реакции на колоректальное растяжение у мышей по внутритолстокишечным манометрическим данным). J Pain 2006; 7: 108-118), с небольшими изменениями. В кратком изложении: песчанок приучали к клеткам Боллманна по 30-60 минут ежедневно в течение трех последовательных дней до экспериментов, чтобы уменьшить двигательные артефакты, обусловленные стрессом ограниченной иммобилизации. Полиэтиленовый баллон размером 2 см (собственного изготовления) с соединительным катетером вводили в дистальный отдел толстой кишки, в 2 см от основания баллона до ануса, под легкой анестезией изофлураном (Forene®, Abbott Scandinavia AB, Solna, Швеция). Катетер лентой фиксировали на хвосте. Баллоны соединяли с датчиками давления (P-602, CFM-k33, 100 мм ртутного столба, Bronkhorst HI-TEC, Veenendal, Нидерланды). Песчанкам давали успокоиться после помещения в клетки Боллманна в течение 15 минут до начала экспериментов.
Специально изготовленный баростат (AstraZeneca, Molndal, Швеция) использовали для управления подачей воздуха и регулирования давления в баллоне. Специально разработанную компьютерную программу (PharmLab on-line 4.0), выполнявшуюся на стандартном компьютере, применяли для управления баростатом и сбора данных. Применявшаяся модель растяжения состоит из 12 повторных фазовых растяжений при 80 мм ртутного столба, с продолжительностью пульса, равной 30 с, и с пятиминутными интервалами. Соединения или соответствующее плацебо вводили внутрибрюшинными инъекциями до CRD эксперимента. Каждая песчанка получает как плацебо, так и соединение в различные моменты с интервалами между экспериментами длительностью не менее двух дней. Таким образом, каждая песчанка служит своим собственным плацебо-контролем.
Аналоговые входные каналы дискретизировали с индивидуальными частотами дискретизации и сигналы подвергали цифровой фильтрации. Сигналы давления в баллоне дискретизировали при частоте 50 значений в секунду. Для отделения изменений давления, вызванных сокращениями, от медленно меняющегося давления, создаваемого баростатом, применяли фильтр верхних частот на 1 Гц. Сопротивление в потоке воздуха между компрессором и датчиком давления дополнительно повышает колебания давления, вызванные брюшными сокращениями животного. Специально разработанную компьютерную программу (PharmLab off-line 4.0) применяли для расчета величины сигналов давления баллона после фильтрации верхних частот. Среднее по модулю значение (ARV) сигналов давления баллона после фильтрации верхних частот рассчитывали для 30 с до пульса (базальная реакция) и для продолжительности пульса. При расчете величины сигналов давления баллона после фильтрации верхних частот из каждого пульса исключали первую и последнюю секунду, поскольку они отражают сигналы-артефакты, производимые баростатом при нагнетании и выпуске воздуха и не исходят от животного.
Claims (27)
1. Соединение формулы (I)
где каждый R1 и R2 независимо выбран из водорода, метила, этила, или R1 и R2 образуют четырех-, пяти- или шестичленное кольцо вместе с амидным азотом, причем указанное кольцо необязательно содержит атом кислорода;
Х представляет собой бром или хлор;
а также их фармацевтически и фармакологически приемлемые соли и энантиомеры соединения формулы I и их соли.
где каждый R1 и R2 независимо выбран из водорода, метила, этила, или R1 и R2 образуют четырех-, пяти- или шестичленное кольцо вместе с амидным азотом, причем указанное кольцо необязательно содержит атом кислорода;
Х представляет собой бром или хлор;
а также их фармацевтически и фармакологически приемлемые соли и энантиомеры соединения формулы I и их соли.
2. Соединение по п.1, где R1 является водородом.
3. Соединение по п.1, где R1 является метилом.
4. Соединение по п.1, где R1 является этилом.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R2 является водородом.
6. Соединение по любому из пп.1-4, где R2 является метилом.
7. Соединение по любому из пп.1-4, где R2 является этилом.
8. Соединение по п.1, где R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют морфолиновое кольцо.
9. Соединение по п.1, где R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют азетидиновое кольцо.
10. Соединение по п.1, где R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют пирролидиновое кольцо.
11. Соединение по п.1, где R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют изоксазолидиновое кольцо.
12. Соединение по п.1, где R1 и R2 вместе с амидным азотом образуют оксазолидиновое кольцо.
13. Соединение по п.1, где соединение является (S)-энантиомером.
14. Соединение по п.1, являющееся малеатом 1-{1-[(3S)-4-[[3-бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида.
15. Соединение по п.14, характеризующееся тем, что дает картину порошковой рентгеновской дифракции, демонстрирующей существенно следующие главные пики со значениями d:
Исходная форма малеатной соли
Значение d (Å) Относительная интенсивность
5,48 Очень сильная
4,92 Очень сильная
4,77 Очень сильная
4,45 Очень сильная
3,69 Очень сильная
3,42 Очень сильная
3,21 Очень сильная
16. Соединение по п.14, являющееся сольватом изопропанола.
17. Соединение по п.16, характеризующееся тем, что дает картину порошковой рентгеновской дифракции, демонстрирующей существенно следующие главные пики со значениями d:
Форма, полученная после суспендирования в изопропаноле
Значение d (Å) Относительная интенсивность
9,55 Очень сильная
8,09 Очень сильная
5,86 Очень сильная
4,75 Очень сильная
4,43 Очень сильная
3,90 Очень сильная
3,58 Очень сильная
3,42 Очень сильная
18. Соединение по п.14, характеризующееся тем, что дает картину порошковой рентгеновской дифракции, демонстрирующей существенно следующие главные пики со значениями d:
Форма, полученная после суспендирования в изопропаноле - повышенная температура
Значение d (Å) Относительная интенсивность
4,98 Очень сильная
4,81 Очень сильная
4,76 Очень сильная
4,56 Очень сильная
4,04 Очень сильная
3,65 Очень сильная
19. Соединение по п.14, являющееся сольватом метилэтилкетона.
20. Соединение по п.19, характеризующееся тем, что дает картину порошковой рентгеновской дифракции, демонстрирующей существенно следующие главные пики со значениями d:
Форма, полученная после суспендирования в метилэтилкетоне
Значение d (Å) Относительная интенсивность
10,5 Очень сильная
7,49 Очень сильная
5,28 Очень сильная
5,16 Очень сильная
4,75 Очень сильная
4,64 Очень сильная
4,31 Очень сильная
4,21 Очень сильная
3,75 Очень сильная
3,53 Очень сильная
21. Соединение по п.1, выбранное из
N-[(2S)-4-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-ил]азетидин-1-ил}-2-(4-фторфенил)бутил]-3-бром-N-метил-5-(трифторметил)бензамида;
1-{1-[(3S)-4-[[3-Бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида;
1-{1-[(3S)-4-[[3-Бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида; и
3-Бром-N-((2S)-2-(4-фторфенил)-4-{3-[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-ил]азетидин-1-ил}бутил)-N-метил-5-(трифторметил)бензамида.
N-[(2S)-4-{3-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-ил]азетидин-1-ил}-2-(4-фторфенил)бутил]-3-бром-N-метил-5-(трифторметил)бензамида;
1-{1-[(3S)-4-[[3-Бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида;
1-{1-[(3S)-4-[[3-Бром-5-(трифторметил)бензоил](метил)амино]-3-(4-фторфенил)бутил]азетидин-3-ил}пиперидин-4-карбоксамида; и
3-Бром-N-((2S)-2-(4-фторфенил)-4-{3-[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-1-ил]азетидин-1-ил}бутил)-N-метил-5-(трифторметил)бензамида.
22. Соединение по п.1 для применения при предупреждении или лечении респираторного, сердечно-сосудистого, неврологического, болезненного, онкологического, воспалительного и/или желудочно-кишечного расстройства.
23. Применение соединения по любому из пп.1-21 для получения лекарственного средства для лечения функционального желудочно-кишечного расстройства.
24. Применение соединения по любому из пп.1-21 для получения лекарственного средства для лечения синдрома раздраженной толстой кишки.
25. Применение соединения по любому из пп.1-21 для получения лекарственного средства для лечения функциональной диспепсии.
26. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора NK1/NK2/NK3, содержащая соединение по любому из пп.1-21 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
27. Соединение, выбранное из
1-Азетидин-3-ил-4-(азетидин-1-илкарбонил)пиперидина;
трет-Бутил-4-(азетидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата;
4-(Азетидин-1-илкарбонил)пиперидина;
4-(Азетидин-1-илкарбонил)-1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидина;
1-Азетидин-3-ил-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида;
1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида;
1-Азетидин-3-илпиперидин-4-карбоксамида;
1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-карбоксамида;
1-Азетидин-3-илпиперидин-4-карбоксамид дигидрохлорида;
4-[(1-Азетидин-3-илпиперидин-4-ил)карбонил]морфолина и
4-({1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)морфолина.
1-Азетидин-3-ил-4-(азетидин-1-илкарбонил)пиперидина;
трет-Бутил-4-(азетидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-карбоксилата;
4-(Азетидин-1-илкарбонил)пиперидина;
4-(Азетидин-1-илкарбонил)-1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидина;
1-Азетидин-3-ил-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида;
1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида;
1-Азетидин-3-илпиперидин-4-карбоксамида;
1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-карбоксамида;
1-Азетидин-3-илпиперидин-4-карбоксамид дигидрохлорида;
4-[(1-Азетидин-3-илпиперидин-4-ил)карбонил]морфолина и
4-({1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]пиперидин-4-ил}карбонил)морфолина.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80157706P | 2006-05-18 | 2006-05-18 | |
US60/801,577 | 2006-05-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008149927A RU2008149927A (ru) | 2010-06-27 |
RU2439067C2 true RU2439067C2 (ru) | 2012-01-10 |
Family
ID=38723558
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008149927/04A RU2439067C2 (ru) | 2006-05-18 | 2007-05-16 | Производные 1-[4-[бензоил(метил)амино]-3-(фенил)бутил]азетидина для лечения желудочно-кишечных расстройств |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8106208B2 (ru) |
EP (1) | EP2024354B1 (ru) |
JP (1) | JP5196381B2 (ru) |
KR (1) | KR101429779B1 (ru) |
CN (1) | CN101472910B (ru) |
AR (1) | AR060956A1 (ru) |
AT (1) | ATE525355T1 (ru) |
AU (1) | AU2007253666B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0712405A2 (ru) |
CA (1) | CA2652443C (ru) |
DK (1) | DK2024354T3 (ru) |
ES (1) | ES2373335T3 (ru) |
HK (1) | HK1121758A1 (ru) |
IL (1) | IL195197A (ru) |
MX (1) | MX2008014686A (ru) |
MY (1) | MY147474A (ru) |
NO (1) | NO20084674L (ru) |
PL (1) | PL2024354T3 (ru) |
PT (1) | PT2024354E (ru) |
RU (1) | RU2439067C2 (ru) |
TW (1) | TW200813006A (ru) |
UY (1) | UY30356A1 (ru) |
WO (1) | WO2007136324A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200809909B (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR057828A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
US20100168103A1 (en) * | 2006-09-14 | 2010-07-01 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers |
RU2480453C2 (ru) | 2007-03-08 | 2013-04-27 | Альбирео Аб | Новые соединения |
JP5780954B2 (ja) * | 2008-05-08 | 2015-09-16 | エヴォテック・アクチエンゲゼルシャフト | ヒスタミンh3受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン類及びシクロブタン類 |
CN103260703A (zh) * | 2010-10-22 | 2013-08-21 | 詹森药业有限公司 | 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的哌啶-4-基-氮杂环丁烷二酰胺 |
EP2760861A1 (en) * | 2011-09-30 | 2014-08-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Crystalline hydrochloride salt of (1- (4 -fluorophenyl) - 1h - indol - 5 - yl) - (3- (4- (thiazole - 2 - carbonyl) piperazin- 1 - yl) az etidin- 1 -yl) methanone and its use in the treatment of pain and metabolic disorders |
CN104529833B (zh) * | 2014-12-10 | 2016-04-20 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的环丁烷羧酸类化合物及其用途 |
KR102476938B1 (ko) | 2017-12-07 | 2022-12-13 | 기초과학연구원 | 핫전자 기반의 산화물-금속 하이브리드 역촉매 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9310066D0 (en) | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Alkyl substituted heterocycles |
GB9310713D0 (en) | 1993-05-24 | 1993-07-07 | Zeneca Ltd | Aryl substituted heterocycles |
GB9317104D0 (en) | 1993-08-17 | 1993-09-29 | Zeneca Ltd | Therapeutic heterocycles |
GB9322643D0 (en) | 1993-11-03 | 1993-12-22 | Zeneca Ltd | Lactam derivatives |
GB9325074D0 (en) | 1993-12-07 | 1994-02-02 | Zeneca Ltd | Bicyclic heterocycles |
TW432061B (en) | 1994-08-09 | 2001-05-01 | Pfizer Res & Dev | Lactams |
GB9502644D0 (en) | 1995-02-10 | 1995-03-29 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
GB9600235D0 (en) | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9601202D0 (en) | 1996-01-22 | 1996-03-20 | Pfizer Ltd | Piperidones |
GB9601697D0 (en) | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9601680D0 (en) | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9714129D0 (en) | 1997-07-04 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Azetidines |
GB9812037D0 (en) | 1998-06-04 | 1998-07-29 | Pfizer Ltd | Piperidones |
BR9912013A (pt) | 1998-07-10 | 2001-04-10 | Astrazeneca Ab | Composto, composição farmacêutica, método de tratar uma condição de doença, e, processo para preparar um composto |
GB9922521D0 (en) | 1998-10-07 | 1999-11-24 | Zeneca Ltd | Compounds |
GB9922519D0 (en) | 1998-10-07 | 1999-11-24 | Zeneca Ltd | Compounds |
GB9924141D0 (en) | 1998-10-30 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Treatment of gastric asthma |
GB9826941D0 (en) | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Zeneca Pharmaceuticals | Compounds |
SE0004827D0 (sv) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
SE0103795D0 (sv) | 2001-11-02 | 2001-11-02 | Astrazeneca Ab | Compounds and method for the treatment of överactive bladder |
TW200508221A (en) | 2003-06-13 | 2005-03-01 | Astrazeneca Ab | New azetidine compounds |
WO2006137790A1 (en) * | 2005-06-23 | 2006-12-28 | Astrazeneca Ab | New azetidine derivatives as neurokinin receptor antagonists for the treatment of gastrointestinal diseases |
JP2008546768A (ja) * | 2005-06-23 | 2008-12-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 胃腸疾患を治療するためのニューロキニン受容体アンタゴニストとしての新規なアゼチジン誘導体 |
AR057828A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
AR056087A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-09-19 | Astrazeneca Ab | Derivados de azetidina como antagonistas de receptores de neuroquina nk |
-
2007
- 2007-05-11 US US11/747,322 patent/US8106208B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-14 TW TW096117067A patent/TW200813006A/zh unknown
- 2007-05-16 AU AU2007253666A patent/AU2007253666B2/en not_active Ceased
- 2007-05-16 WO PCT/SE2007/000482 patent/WO2007136324A1/en active Application Filing
- 2007-05-16 PL PL07748146T patent/PL2024354T3/pl unknown
- 2007-05-16 EP EP07748146A patent/EP2024354B1/en not_active Not-in-force
- 2007-05-16 DK DK07748146.3T patent/DK2024354T3/da active
- 2007-05-16 RU RU2008149927/04A patent/RU2439067C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-16 AR ARP070102113A patent/AR060956A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-16 ES ES07748146T patent/ES2373335T3/es active Active
- 2007-05-16 AT AT07748146T patent/ATE525355T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-05-16 BR BRPI0712405-8A patent/BRPI0712405A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-05-16 KR KR1020087029057A patent/KR101429779B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-05-16 CN CN200780022773.8A patent/CN101472910B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-16 PT PT07748146T patent/PT2024354E/pt unknown
- 2007-05-16 CA CA2652443A patent/CA2652443C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-16 JP JP2009510922A patent/JP5196381B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-16 MX MX2008014686A patent/MX2008014686A/es active IP Right Grant
- 2007-05-16 UY UY30356A patent/UY30356A1/es unknown
-
2008
- 2008-11-06 NO NO20084674A patent/NO20084674L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-11-10 IL IL195197A patent/IL195197A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-11-11 MY MYPI20084521A patent/MY147474A/en unknown
- 2008-11-20 ZA ZA200809909A patent/ZA200809909B/xx unknown
-
2009
- 2009-02-23 HK HK09101710.8A patent/HK1121758A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UY30356A1 (es) | 2008-01-02 |
AU2007253666B2 (en) | 2012-03-15 |
MX2008014686A (es) | 2009-02-10 |
US8106208B2 (en) | 2012-01-31 |
DK2024354T3 (da) | 2012-01-16 |
IL195197A (en) | 2013-10-31 |
CA2652443C (en) | 2014-01-14 |
AR060956A1 (es) | 2008-07-23 |
IL195197A0 (en) | 2009-08-03 |
AU2007253666A1 (en) | 2007-11-29 |
PT2024354E (pt) | 2011-12-19 |
HK1121758A1 (en) | 2009-04-30 |
US20070270398A1 (en) | 2007-11-22 |
NO20084674L (no) | 2009-01-29 |
PL2024354T3 (pl) | 2012-02-29 |
CA2652443A1 (en) | 2007-11-29 |
CN101472910B (zh) | 2014-03-26 |
JP5196381B2 (ja) | 2013-05-15 |
EP2024354A1 (en) | 2009-02-18 |
MY147474A (en) | 2012-12-14 |
JP2009537516A (ja) | 2009-10-29 |
CN101472910A (zh) | 2009-07-01 |
EP2024354B1 (en) | 2011-09-21 |
EP2024354A4 (en) | 2009-11-11 |
RU2008149927A (ru) | 2010-06-27 |
BRPI0712405A2 (pt) | 2012-10-16 |
TW200813006A (en) | 2008-03-16 |
ES2373335T3 (es) | 2012-02-02 |
WO2007136324A1 (en) | 2007-11-29 |
KR20090018926A (ko) | 2009-02-24 |
ATE525355T1 (de) | 2011-10-15 |
KR101429779B1 (ko) | 2014-08-19 |
ZA200809909B (en) | 2009-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5139985B2 (ja) | 機能性胃腸障害、ibs及び機能性消化不良の処置において有用な新規アゼチジン化合物 | |
RU2439067C2 (ru) | Производные 1-[4-[бензоил(метил)амино]-3-(фенил)бутил]азетидина для лечения желудочно-кишечных расстройств | |
JP2009501144A (ja) | 胃腸疾患を治療するためのニューロキニン受容体アンタゴニストとしての新規なアゼチジン誘導体 | |
NO332109B1 (no) | Nye azetidinforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og mellomprodukter, anvendelse derav, samt farmasoytiske formuleringer med slike forbindelser | |
JP2008546768A (ja) | 胃腸疾患を治療するためのニューロキニン受容体アンタゴニストとしての新規なアゼチジン誘導体 | |
WO2007037742A1 (en) | Novel azetidine compounds useful in the treatment of functional gastrointestinal disorders, ibs and functional dyspepsia | |
US20080146538A1 (en) | Compounds 614 | |
WO2008076042A1 (en) | Azetidinpiperazine derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use. | |
MX2008004263A (en) | Novel azetidine compounds useful in the treatment of functional gastrointestinal disorders, ibs and functional dyspepsia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170517 |